WO2004106290A1 - アミノアルコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途 - Google Patents

アミノアルコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途 Download PDF

Info

Publication number
WO2004106290A1
WO2004106290A1 PCT/JP2004/006757 JP2004006757W WO2004106290A1 WO 2004106290 A1 WO2004106290 A1 WO 2004106290A1 JP 2004006757 W JP2004006757 W JP 2004006757W WO 2004106290 A1 WO2004106290 A1 WO 2004106290A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
lower alkyl
alkyl group
acceptable salt
ethyl
Prior art date
Application number
PCT/JP2004/006757
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Takehiro Ishikawa
Hideyuki Muranaka
Tetsuya Nakamura
Junichi Kobayashi
Ritsu Suzuki
Tomonaga Ozawa
Tetsuro Tamai
Satoshi Akahane
Original Assignee
Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to JP2005506464A priority Critical patent/JPWO2004106290A1/ja
Publication of WO2004106290A1 publication Critical patent/WO2004106290A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/47—Y being a hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom

Definitions

  • the present invention relates to a novel amino alcohol derivative having a 3 -adrenoceptor stimulating activity, a pharmaceutical composition containing the same and a use thereof.
  • Adrenergic receptors are mainly present in the heart, and stimulation via these receptors causes an increase in heart rate and cardiac contractility.
  • 32 2 -Adrenergic receptors are mainly present in blood vessels, bronchi and uterine smooth muscle, and stimulation via these receptors results in dilation of blood vessels and bronchi, and suppression of uterine contraction, respectively. So far many / S - adrenoceptor stimulated agents and ⁇ 3 2 - adrenoceptor stimulants have been developed, cardiotonic, is subjected to medical as bronchodilators and threatened flow-preventing preterm delivery agent I have.
  • Non-Patent Document 1 Non-Patent Documents 2 and 3, Non-patent document 4
  • stimulation by the receptor causes fat-decomposing action, heat-promoting action, hypoglycemic action; anti-hyperlipidemic action (triglyceride lowering action, cholesterol lowering action, HD L-cholesterol)
  • fat-decomposing action heat-promoting action
  • hypoglycemic action anti-hyperlipidemic action
  • antidepressant action eg., Non-patent Document 2, Non-patent Document 5, Non-patent Document 6, Non-patent Document 7 See).
  • -adrenergic receptor agonists are used as therapeutic or preventive agents for obesity, diabetes, hyperlipidemia, depression, diseases caused by increased biliary motility, dysuria, or diseases caused by increased gastrointestinal function.
  • 3 -adrenoceptor agonists especially anti-obesity diabetic drugs, are being actively conducted, but many of them are related to increased heart rate, muscle tremor, and low calorie blood.
  • 3 1 and have a function of derived from stimulation of the receptor and / or / 3 2 receptor, such as diseases, there is a problem in terms of side effects.
  • the 3 3 receptor is confirmed that there is species differences, conventionally, be a compound / 3 receptor stimulating effect in the moon Harui such rats is confirmed, weak in humans It has been reported that only a stimulating effect is observed (for example, see Non-Patent Document 8). From this point of view, human / 3 3 - Adorenarin have potent stimulating effect on receptor, beta i receptor and beta 2 of less side-effects resulting from stimulation of the receptor new i3 3 - Adorenarin receptor The development of physical agonists is desired.
  • Cox D.A. et al. Increased myocardial contractility and are useful as a therapeutic agent for congestive heart failure.
  • R A and R B each represent hydrogen or a hydroxyl group
  • R c and R D each represent a hydrogen or lower alkyl group
  • R E represents a hydrogen, a halogen, a lower alkyl or a lower alkoxy group.
  • R F represents an acylamino group, a lower alkoxycarbonylamino group, an amoyl group or a ureido group
  • a represents an integer of 0 to 4
  • Z 2 represents a bond, oxygen, sulfur or imino (For example, see Patent Document 2), but nothing is described about the stimulating action of human / 3 3 -adrenergic receptor.
  • human jS 3 - shows a potent stimulus effect on adrenergic receptors, preferably i- and Z or / 3 2 - was reduced adrenoceptor stimulating effects, intensively for new compounds result of extensive research, ⁇ amino alcohol derivative represented by the general formula (I) is surprisingly] 3 i-and Z or / 3 2 - adrenergic phosphate receptor potent than the human 3 - adrenoceptor They have found that they have a body stimulating action, and have completed the present invention.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I):
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a halo-lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, a cyano group, a nitro group, an amino group, a mono- or di-lower alkylamino group , Lumbamoyl group, Is a di-lower alkyl radical or a lower acylamino group;
  • R 3 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a lower alkyl group substituted with a group selected from the group consisting of: a carboxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group and a mono- or di-lower alkylcarbamoyl group. ;
  • R 4 , R 5 and R 6 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocycloalkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group , Di-lower alkylamino group, cyclic amino group, di-lower alkylamino lower alkyl group, aryl group, aryloxy group, aralkyloxy group, heteroaryl group, cyano group, lower acetyl group, lower alkylsulfanyl group, lower alkylsulfonyl group Group, one C (0) R 7 , one A 1 — C (0) R 7 , one 0 — A 2 — C ( ⁇ ) R 7 , one NH C ( ⁇ ) R 8 , or one NH C ( ⁇ ) NHR 9 and
  • R 7 is a hydroxyl group, a lower alkoxy group, an aralkyloxy group, an amino group, a mono- or di-lower alkylamino group, or a cyclic amino group,
  • a 1 is a lower alkylene group or a lower alkenylene group
  • a 2 is a lower alkylene group
  • R 8 is a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group
  • R 9 is lower alkyl, cycloalkyl, or cycloalkyl lower alkyl
  • X is a bond or an oxygen atom
  • n is an integer of 2 to 5)
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to an obesity, diabetes, hyperlipidemia, depression, dysuria containing a compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to a therapeutic or prophylactic agent for a disease caused by gallstones and hyperbiliary hypermotility, or a disease caused by increased digestive tract function.
  • the present invention in yet another aspect, the expressed or compounds by formula (I) and its pharmacologically acceptable salt,] 3 3 - Adorenarin anti fertilizer Mankusuri other than receptor agonists,
  • the present invention relates to a medicament comprising a combination of at least one selected from an antidiabetic agent, an antihyperlipidemic agent and a therapeutic agent for dysuria.
  • the present invention relates to the treatment of obesity, diabetes, hyperlipidemia, depression, dysuria, a disease derived from gallstones and hyperbiliary hyperactivity, or a disease derived from gastrointestinal dysfunction.
  • the present invention also relates to the use of a compound represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for producing a therapeutic or prophylactic agent.
  • the present invention provides a method for treating or preventing obesity, diabetes, hyperlipid iftL disease, depression, dysuria, a disease derived from gallstone and hyperbiliary motility, or a disease derived from hypergastrointestinal function.
  • the method includes a step of administering an effective amount of the compound represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the following terms have the following meanings unless otherwise specified.
  • Halogen atom represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • the halogen atom in R 1 and R 2 is preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and more preferably a chlorine atom.
  • the halogen atom in R 4 , R 5 and R 6 is preferably a bromine atom or an iodine atom, and more preferably a bromine atom.
  • “Lower alkyl group” means a straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group. Group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, iert-pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,2-dimethylpropyl group, hexyl group, isohexyl group, etc. No.
  • the lower alkyl group in R 1 R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 is preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and more preferably a methyl group.
  • Halo lower alkyl group means a lower alkyl group substituted with 1 to 3 same or different halogen atoms, such as trifluoromethyl group, 2-chloroethyl group, and 2-fluoroethyl. 2,2,2—Trifluoroethyl group, 2,2, Examples thereof include a 2-trichloromethyl group, and a trifluoromethyl group is preferable.
  • “Hydroxy lower alkyl group” means a lower alkyl group substituted with a hydroxyl group, for example, hydroxymethyl group, 2-hydroxyethyl group, 1-hydroxyethyl group, 3-hydroxypropyl group, 4-hydroxybutyl group. And the like.
  • Cycloalkyl group means a saturated cyclic hydrocarbon group having 3 to 7 carbon atoms, and examples include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group.
  • Cycloalkyl lower alkyl group means a lower alkyl group substituted with a cycloalkyl group, such as 2-cyclopentylethyl group, 3-cyclobutylpropyl group, 3-cyclopentylpropyl group, and 3-cycloalkyl.
  • a xylpropyl group is a lower alkyl group substituted with a cycloalkyl group, such as 2-cyclopentylethyl group, 3-cyclobutylpropyl group, 3-cyclopentylpropyl group, and 3-cycloalkyl.
  • Heterocycloalkyl group means a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group containing a hetero atom selected from an oxygen atom and a sulfur atom in the ring, such as a tetrahydrofuryl group, a tetrahydrophenyl group, And a tetrahydrobiranyl group.
  • “Lower alkoxy group” means a straight-chain or branched-chain alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, for example, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group, sec- Butoxy group, tert-butoxy group, pentoxy group, hexoxy group and the like.
  • lower alkylamino group means an amino group substituted with a lower alkyl group, such as a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, an isopropylamino group, a butylamino group, a pentylamino group, and a hexylamino group.
  • Di-lower alkylamino group means an amino group disubstituted with a lower alkyl group, and includes, for example, a dimethylamino group and a getylamino group.
  • “Di-lower alkylamino lower alkyl group” means a lower alkyl group substituted with a di-lower alkylamino group, and includes, for example, a dimethylaminomethyl group.
  • “Cyclic amine or cyclic amino group” means a 5- to 7-membered saturated cyclic amino group which may contain an oxygen atom in the ring, and includes, for example, a pyrrolidyl group, a piperidyl group and a morpholinyl group.
  • “Lower alkyl group” means a group represented by 1 C (O) —NH (lower alkyl), for example, N-methylcarbamoyl group, N-ethylcarbamoyl group and the like.
  • “Di-lower alkyl group rubamoyl group” means a group represented by —C (O) -N (lower alkyl) 2 , for example, N, N-dimethylcarbamoyl group, N, N-diethylcarbamoyl group And the like.
  • “Lower acetyl group” means a group represented by (lower alkyl) 1 C ( ⁇ ) 1 and includes, for example, acetyl group, propionyl group, butyryl group, isoptyryl group, pivaloyyl group, valeryl group, isovaleryl group And the like.
  • “Lower acylamino” means a group represented by (lower alkyl) —C (0) NH—, for example, acetylamino, propionylamino, ptyrylamino, isoptyrylamino, isopyrylamino, and vivaloylamino. Groups, a norrelylamino group, an isovalerylamino group, a hexanoylamino group and the like.
  • “Lower alkylsulfanyl group” means a group represented by (lower alkyl) 1 S—, for example, methylsulfanyl group, ethylsulfanyl group, propylsulfanyl group, isopropylsulfanyl group, butylsulfanyl group, pentylsulfanyl And a hexylsulfanyl group.
  • “Lower alkylsulfonyl group” means a group represented by (lower alkyl) 1 so 2 —, for example, methanesulfonyl group, ethanesulfonyl group, propanesulfonyl group, butanesulfonyl group, pentanesulfonyl group, Xansulfonyl group and the like.
  • “Lower alkoxycarbonyl” means a group represented by (lower alkoxy) 1 C ( ⁇ ) 1, and is, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, hydroxypropylcarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxy. Carbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, etc. And preferably a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, or a butoxycarbonyl group.
  • Aryl group is independently selected from the group consisting of unsubstituted or the following: halogen atom, lower alkyl group, halo-lower alkyl group, lower alkoxy group, hydroxyl group, carboxy group and lower alkoxycarbonyl group Means an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms, which is substituted with 1 to 3 groups, such as phenyl, 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 2-chlorophenyl group, 3,5-dichlorophenyl group, 4-methylphenyl group, 4-trifluoromethylphenyl group, 2-methoxyphenyl group, 4-methoxyphenyl group, 4-methoxyphenyl group, 4-hydroxyphenyl group, 4-hydroxyphenyl group Examples thereof include a carboxyphenyl group, a 4-methoxycarbonyl phenyl group, a naphthyl group, an anthryl group, and a phenanthryl group
  • the “aryloxy group” means a group represented by (aryl) 1 O—, for example, a phenoxy group, a 2-fluorophenoxy group, a 3_fluorophenoxy group, and a 4-fluoro Phenoxy group, 2-chlorophenoxy group, 4-chlorophenoxy group, 3,5-dichlorophenoxy group, 4-methylphenoxy group, 4-trifluoromethylphenoxy group, 2-methoxyphenoxy group, 4- Examples thereof include a methoxyphenoxy group, a 2-hydroxyphenoxy group, a four-pot lipoxyphenoxy group, a 4-methoxycarboxyphenoxy group, a naphthyloxy group, an anthroxy group, and a phenanthroxy group.
  • Alkyloxy group means a lower alkoxy group substituted with an aryl group, such as a benzyloxy group, a phenethyloxy group, a 3-phenylpropyloxy group, a 2-fluorobenzyloxy group, or a 3-fluorobenzoyl group.
  • Heteroaryl group is a group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur A 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing 1-4 heteroatoms independently selected from the group consisting of an adjacent oxygen atom and a Z or sulfur atom Not included.
  • Specific examples of heteroaryl groups include, for example, pyrrolyl, furanyl, chenyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,4-triazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, And a pyrimidyl group.
  • aromatic heterocyclic groups are possible (eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, etc.).
  • aromatic heterocycles may be, if necessary, halogen atom, lower alkyl group, halo-lower alkyl group, cycloalkyl group, cycloalkyl lower alkyl group, lower alkoxy group, hydroxyl group, carboxy group, lower alkoxycarbonyl group or the like.
  • oxo groups can be substituted with 1 to 3 groups independently selected from the group consisting of Examples of such a substituted heteroaryl group include a 3-cyclopentylpropyl-15-oxo-14,5-dihydrotetrazol-1-yl group.
  • the "lower alkylene group” means a divalent saturated hydrocarbon chain straight or branched chain having 1 to 4 carbon atoms, e.g., - CH 2 -, -CH 2 CH 2 -, one CH (CH 3 ) ⁇ , one CH 2 CH 2 CH 2 _, — CH (CH 3 ) CH 2 —, one CH 2 CH (CH 3 ) one, one C (CH 3 ) 2- , one CH (CH 2 CH 3 ) And —CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 — and the like, and preferably 1 CH 2 —.
  • the present invention relates to a compound in which each asymmetric carbon atom has an R configuration, a compound having an S configuration, And any combination thereof. Racemic compounds, racemic mixtures, single enantiomers, and diastereomeric mixtures thereof are also included in the scope of the present invention.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention has geometrical isomerism, the present invention relates to any of the geometrical isomers. Include. Further, the compound represented by the general formula (I) of the present invention also includes a solvate with a pharmaceutically acceptable solvent such as hydrated ethanol.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention can exist in the form of a salt.
  • Such salts include addition salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluene Addition to organic acids such as sulfonic acid, propionic acid, cunic acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, butyric acid, oxalic acid, malonic acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, carbonic acid, glumic acid, and aspartic acid Salts with inorganic bases such as salts, sodium salts, potassium salts and calcium salts, and salts with organic bases such as triethylamine, piperidine, morpholine and lysine can be mentioned.
  • prodrug means a compound which is converted in vivo into a compound represented by the above general formula (I), and such a prodrug is also within the scope of the present invention.
  • Various forms of prodrugs are well-known in the art.
  • a hydrogen atom of the carboxy group and the following group a lower alkyl group (for example, a methyl group Ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, tert-butyl group, etc.); lower acetyloxymethyl group (for example, pivaloxyloxymethyl group, etc.); 11 (lower acetyloxy) ethyl group (for example, 11 ( Pivaloyloxyethyl group, etc.); lower alkoxycarbonyloxymethyl group (eg, tert-butoxycarbonyloxymethyl group); 1- (lower alkoxycarbonyloxy) ethyl group (eg, 11- (tert-butoxycarbonyloxy) Or an ester formed by substitution with a 3-phthalidyl group. I can do it.
  • a lower alkyl group for example, a methyl group Ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, ter
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention has a hydroxyl group, as a prodrug, a hydrogen atom of the hydroxyl group and a lower group such as a lower acyl group (for example, an acetyl group, a propionyl group)
  • a lower alkoxycarbonyl group for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, etc.
  • Succinoyl group lower acyloxymethyl group (E.g., pivaloyloxymethyl group); 11- (lower-acyloxy) ethyl group (e.g., 11- (pivaloyloxy) ethyl group, etc.); or lower-alkoxyl-ponyloxymethyl group (e.g., tert-butoxy)
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention has an amino group such as —NH or —NH 2 , a hydrogen atom of the amino group and a group such as A lower acetyl group (for example, an acetyl group, a propionyl group, a petryl group, an isoptyryl group, a piperyl group, etc.); or a lower alkoxycarboxy group (for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, And the like.
  • prodrug compounds are prepared by a method known per se, for example, TWGreen and PGH Wuts, rprotective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, and a compound represented by the general formula (I) according to the references described therein. Can be manufactured from In the compound represented by the general formula (I),
  • R 1 and R 2 are each independently, preferably a hydrogen atom, a lower alkyl group was a halogen atom or, more preferably hydrogen atom, a halogen atom or _ 4 alkyl group, even more preferably A hydrogen atom, a chlorine atom or a methyl group;
  • R 3 is preferably a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a lower alkyl group substituted with a group selected from the group consisting of: a carbonyl group and a lower alkoxycarbonyl group, and still more preferably A hydrogen atom or a lower alkyl group, most preferably a hydrogen atom;
  • R 4 and R 5 are each independently preferably a hydrogen atom, a genogen atom or a lower alkyl group, more preferably a hydrogen atom;
  • R 6 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a heteroaryl group, —C (O) R 7 , — ⁇ CH 2 C (O) R 7 , —NHC (O) R 8 , or —N HC (O) is NHR 9, even more favorable halogen atom, one C (0) R 7 or - NHC (O) is NHR 9, more suitably Note - C (0) is R 7, Wherein R 7 is preferably a hydroxyl group or a lower alkoxy group, R 8 is preferably a lower alkyl group, and R 9 is preferably a lower alkyl group;
  • n is preferably 2 or 3, more preferably 2;
  • n is preferably 2 or 3, and more preferably 2.
  • a preferred embodiment of the compound represented by the general formula (I) is a compound wherein X is a bond, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Further preferred embodiments of the compound represented by the general formula (I),
  • R 1 and R 2 are a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkyl group
  • R 3 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a group selected from the group consisting of: a carboxy group and a lower alkoxycarbonyl group.
  • R 4 and R 5 are hydrogen atoms
  • R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a heteroaryl group, one C (O) R 7 , one CH 2 C (O) R 7 , -NHC ( ⁇ ) R 8 , or — NHC (O) NHR 9 and
  • R 7 is a hydroxyl group, a lower alkoxy group or an aralkyloxy group
  • R 8 is a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group
  • R 9 is a lower alkyl group
  • Still further preferred embodiments of the compound represented by the general formula (I) include: X is a bond,
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkyl group, preferably a hydrogen atom or a halogen atom; more preferably, R 1 is a hydrogen atom; 2 is a rho or logen atom,
  • R 3 , R 4 and R 5 are hydrogen atoms
  • R 6 is a halogen atom, one C ( ⁇ ) R 7 , or —NHC (O) NHR 9 , preferably one C (O) R 7 ,
  • R 7 is a hydroxyl group or a lower alkoxy group, preferably a hydroxyl group
  • R 9 is a lower alkyl group
  • n 2 or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Specific examples of preferred compounds of the present invention are compounds selected from the group consisting of or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • RR 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , X and n are as defined above, and Y 1 is a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methanesulfonyloxy group or Represents a leaving group such as a ruenesulfonyloxy group
  • An amino acid derivative (X) and an alkylating agent (XI) are combined with a base (eg, ⁇ , ⁇ -diisopropylethylamine, ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -dimethylformamide, acetonitrile, etc.) in an inert solvent.
  • a base eg, ⁇ , ⁇ -diisopropylethylamine, ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -dimethylformamide, acetonitrile, etc.
  • the compound represented by the general formula (I) can be obtained by condensing in the presence or absence of triethylamine.
  • Compound (I) having a carboxylic acid ester group in R 4 , R 5 , and R 6 can be treated by hydrolysis with an aqueous alkaline solution in a suitable solvent (for example, ethanol, etc.), if necessary.
  • a suitable solvent for example, ethanol, etc.
  • Compound (I) having a carboxy group in R 4 , R 5 and R 6 can be prepared by using a condensing agent (eg, diphenyl) in an inert solvent (eg, tetrahydrofuran, methylene chloride, N, N-dimethylformamide, etc.).
  • a condensing agent eg, diphenyl
  • an inert solvent eg, tetrahydrofuran, methylene chloride, N, N-dimethylformamide, etc.
  • Step 2-1 (Wherein, RR 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , X and n are as defined above) Step 2-1
  • solvents that can be used in this reductive amination reaction include, for example, tetrahydrofuran, ethers such as 1,4-dioxane, halogenated carbons such as methylene chloride, organic carboxylic acids such as acetic acid, and hydrocarbons such as toluene. , Methanol, alcohols such as ethanol, and acetonitrile. If necessary, two or more of these solvents can be used in combination.
  • Is a reducing agent for example, NaBH 4, NaBH 3 CN, NaBH (OAc) 3 alkali metal borohydrides such as, BH 3 ⁇ pyridine, BH 3 ⁇ N, etc. Pollan such as N- Jechiruaniri emissions are No.
  • This reaction can be carried out, if necessary, by adding an acid such as acetic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, sulfuric acid or hydrochloric acid.
  • a catalytic amount of a metal catalyst for example, 5 to 10% palladium ion, Raney nickel, platinum oxide, palladium black, 10% platinum ion (sulfur poisoning)
  • a metal catalyst for example, 5 to 10% palladium ion, Raney nickel, platinum oxide, palladium black, 10% platinum ion (sulfur poisoning)
  • the reaction can be carried out under a hydrogen atmosphere in the presence of
  • an amide derivative represented by the general formula (XIV) is obtained.
  • the condensing agent that can be used in this amidation reaction include diphenylphosphoryl azide, getyl cyanophosphate, 1,3-dicyclohexylcarboimide, and 1- [3- (dimethylamino) propyl] -13-ethylcarboimide hydrochloride.
  • the amide derivative (XIV) is obtained by converting the carboxylic acid derivative (XI II) into an active ester (eg, 412-trophenyl ester, 2,5-dioxapyrrolidine ester, etc.) based on a conventional method. It can also be obtained by reacting with an amino alcohol derivative (X).
  • an active ester eg, 412-trophenyl ester, 2,5-dioxapyrrolidine ester, etc.
  • This compound (XIV) is converted into an inert solvent (eg, tetrahydrofuran or the like) using a reducing agent such as diporane, polan'tetrahydrofuran complex, polan'dimethylsulfide complex, polan-pyridine complex, or sodium borohydride / acetic acid.
  • a reducing agent such as diporane, polan'tetrahydrofuran complex, polan'dimethylsulfide complex, polan-pyridine complex, or sodium borohydride / acetic acid.
  • the compound represented by the general formula (I) is obtained by reduction.
  • R 1 R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , X and n are as defined above, Ac represents an acetyl group, and Boc represents a tert-butoxycarbonyl group.
  • An aniline derivative (XV) and a benzenesulfonyl chloride derivative (XVI) are reacted with a base (eg, pyridine, N, N-diisopropylethylamine, triethylamine) in an inert solvent (eg, tetrahydrofuran, methylene chloride, etc.).
  • a base eg, pyridine, N, N-diisopropylethylamine, triethylamine
  • an inert solvent eg, tetrahydrofuran, methylene chloride, etc.
  • a benzenesulfonamide derivative represented by the general formula (XVII) is obtained.
  • the compound represented by the general formula (I) is obtained by removing the Boc group and the acetyl group of the compound (XVII) using an acid or a base according to a conventional method.
  • RR 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 8 , X, n, Ac and Boc are as defined above, Y 2 is a chlorine atom, one OC ( ⁇ ) OR 1, or a hydroxyl group. And R 1Q is a lower alkyl group)
  • the aniline derivative (XX) and the compound (XXI) are reacted with a base and an inert solvent in an inert solvent.
  • a compound represented by the general formula (XXI I) is obtained.
  • the inert solvent used in this reaction include N, N-dimethylformamide, methylene chloride, tetrahydrofuran, and acetonitrile.
  • Examples of the condensing agent include diphenylphosphoryl azide, getyl cyanophosphate, 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, 11- [3- (dimethylamino) propyl] -13-ethylcarbodiimide hydrochloride, and benzotriazo.
  • the reaction can be carried out by adding an activating agent (for example, N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole, etc.), if necessary, for example, to include 11-yloxytris (dimethylamino) phosphoniumhexafluorophosphate. it can.
  • Examples of the base include pyridine, N, N-diisopropylethylamine, and triethylamine.
  • the compound represented by the general formula (la) is obtained by removing the Boc group and the acetyl group of the compound (XXI I) in the same manner as in Step 4-2.
  • the compound (lb) in which R 6 is —NH C (0) NH R 9 can also be produced by the method shown in Scheme 6.
  • the amino alcohol derivative (X) is reacted with an alkylating agent (XXV), an aldehyde derivative (XXVI) or a carboxylic acid derivative (XXVII) in the same manner as in Schemes 1-3.
  • XXVI II a compound represented by the general formula (XXVI II) is obtained.
  • the amino group of this compound ⁇ ) is tert-butoxycarbonylated with di-tert-butyl dicarbonate in an inert solvent (eg, tetrahydrofuran), and then the phenolic hydroxyl group is converted to an acetylation reagent (eg, , Acetic anhydride, etc.) to give the compound represented by the general formula (XXIX).
  • an inert solvent eg, tetrahydrofuran
  • an acetylation reagent eg, Acetic anhydride, etc.
  • the aniline derivative (XV) is obtained.
  • a suitable solvent eg, methanol, ethanol, etc.
  • a metal catalyst eg, palladium carbon
  • the aniline derivative (XV) may be added to a base (for example, N, N-diisopropylethylamine, carbonated lithium) in an inert solvent (for example, N, N-dimethylformamide).
  • an alkylating agent R 3 — Y 1 is an alkylating agent R 3 — Y 1 .
  • Alkylation can also be performed by performing a reductive amination reaction in the same manner as in Step 2-1 using a corresponding aldehyde instead of the alkylating agent.
  • the alkylating agent (XI) used in Scheme 1 can be produced by the method shown in Scheme 8.
  • R 1 R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , X, n and Y 1 are as defined above, and P 1 represents a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group
  • the compound (XXXII) is reacted with a sulfonyl halide in an inert solvent (eg, methylene chloride, chloroform, etc.) in the presence of a halogenating reagent or base (eg, N, N-diisopropylethylamine).
  • a halogenating reagent eg, N, N-diisopropylethylamine.
  • a halogenating reagent include, for example, thionyl chloride, phosphorus tribromide, triphenylphosphine Z tetrabrominated carbon and the like.
  • sulfonyl chloride examples include methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride and the like.
  • the aldehyde derivative (XI I) used in Scheme 2 can be produced by the method shown in Scheme 9.
  • the aniline derivative (XXXIV) and the benzenesulfonyl chloride derivative (XVI) are condensed in the same manner as in Step 41-1, and the acetal group of the resulting sulfonamide derivative is hydrolyzed using an acid according to a conventional method.
  • an aldehyde derivative represented by the general formula (XII) is obtained.
  • aldehyde derivative ( ⁇ ) is prepared by converting the compound ( ⁇ ) into an acid in the same manner as in step 9-11. Can also be obtained.
  • the carboxylic acid derivative used in Scheme 3 (XI ID can be produced by the method shown in Scheme 10.
  • the aniline derivative represented by the general formula (XXXVI) is obtained by reducing the nitro group of the compound (XV) in the same manner as in Step 7-3 and alkylating as necessary.
  • the compound (XXXVI) and the benzenesulfonyl chloride derivative (XVI) are condensed in the same manner as in step 41-1, and the resulting ester group of the sulfonamide derivative is dissolved in a suitable solvent (for example, ethanol or the like) in an alkaline aqueous solution.
  • a suitable solvent for example, ethanol or the like
  • Alkylating agent (XXV), aldehyde derivative ( ⁇ ) and carboxylic acid derivative (XXVI I) used in Scheme 7, and alcohol derivative (XXX) and alkoxycarbonyl derivative (XXXV) used in schemes 8-10 Can be synthesized using commercially available reagents or according to a conventional method.
  • compounds (XXVa), (XXVla), (XXVIla), (XXXa) and (XXXVa) wherein X is an oxygen atom can be produced by the methods shown in Schemes 11 to 13.
  • RR 2 , Y 1 and n are as defined above, and Y 3 represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom
  • an inert solvent eg, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, acetonitrile, tetrahydrofuran, etc.
  • a base sodium hydride, potassium carbonate, cesium carbonate, etc.
  • Compound (XXVIa) can also be obtained by oxidizing alcohol derivative (XXXa) in the same manner as in Step 911. '
  • a phenol derivative (XXXVI I) and an alkylating agent (XL) are reacted with a base (sodium hydride, potassium carbonate, cesium carbonate, etc.) in an inert solvent (eg, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, tetrahydrofuran, etc.).
  • a base sodium hydride, potassium carbonate, cesium carbonate, etc.
  • an inert solvent eg, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, tetrahydrofuran, etc.
  • a compound represented by the general formula (XXXVa) is obtained.
  • the ester group of this compound (XXXVa) is hydrolyzed using an aqueous alkali solution in a suitable solvent (eg, ethanol, etc.) according to a conventional method to give a carboxylic acid represented by the general formula (XXVIla).
  • a derivative is obtained.
  • Compound (XXVI Ia) is prepared by converting compound (XXXa) to an oxidizing agent (for example, ruthenium (IV) oxide / sodium periodate) in an inert solvent (for example, an aqueous mixture of acetonitrile and carbon tetrachloride). It can also be obtained by oxidizing and using.
  • oxidizing agent for example, ruthenium (IV) oxide / sodium periodate
  • an inert solvent for example, an aqueous mixture of acetonitrile and carbon tetrachloride. It can also be obtained by oxidizing and using.
  • Benzenesulfonyl chloride derivatives (XVI) and (XVI II) are commercially available reagents. It can be used or can be synthesized by a conventional method, for example, by reacting a benzene derivative with chlorosulfonic acid.
  • the amino alcohol derivative (X) used in the above scheme can be obtained by optically resolving a commercially available enantiomer mixture according to a conventional method, or by a method described in the literature (for example, “J. Med. Chem. J 1977, vol. No., p. 978-981).
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention and the intermediate used for producing the conjugate may, if necessary, be isolated and purified by a person skilled in the art. Isolation and purification can be performed by procedures such as solvent extraction, crystallization, recrystallization, chromatography, and preparative high-performance liquid chromatography.
  • the compound of the present invention thus produced has a fat decomposing action and a Z or heat production promoting action, and thus is useful as an agent for treating or preventing obesity.
  • the compounds of the present invention may optionally, 0 3 - in combination with a adrenergic receptor agonists other anti-obesity agents can be used. Such antiobesity agents include, for example, appetite suppressants.
  • Examples of the appetite suppressant include a monoamine reuptake inhibitor, a serotonin agonist, a dopamine agonist, a neuropeptide Y antagonist, lebutin, or CCK-A (cholecystokinin_A) agonist.
  • Monoamine reuptake inhibitors used in combination with the compounds of the present invention include, for example, sibutramine, milnacipran, duloxetine and benlafaxine.
  • Serotonin agonists used in combination with the compounds of the present invention include, for example, fenfluramine and dexfenfluramine.
  • a dopamine agonist used in combination with a compound of the present invention is, for example, promocribtin.
  • Neuropeptide Y antagonists used in combination with the compounds of the present invention include, for example, CP-67906-01 and [-115814]. Used in combination with compounds of the present invention 7
  • lebutin to be treated examples include human recombinant lebutin.
  • CCK-A agonists used in combination with the compounds of the present invention include, for example, GW-7178 and SR-146131.
  • the compound of the present invention has a hypoglycemic action and further has an insulin resistance improving action, and thus is useful as an agent for treating or preventing diabetes, particularly type II diabetes, and diseases caused by diabetes.
  • the compound of the present invention can be used in combination with an antidiabetic agent other than a ⁇ 3 -adrenergic receptor agonist, if necessary.
  • antidiabetic agents include, for example, glycosidase inhibitors, insulin sensitivity enhancers, insulin preparations, insulin secretagogues, biguanides, glucagon-like peptide 11, DPPIV inhibitors, and SGLT inhibitors.
  • a-glycosidase inhibitor used in combination with the compound of the present invention include, for example, acarpose, miglitol and voglipose.
  • insulin sensitivity enhancers used in combination with the compounds of the present invention include, for example, peodarisuzone, rosiglitazone, englitazone, dalglitazone, isaglitazone, MCC-555, GI-262570, and JTT-501.
  • Examples of the insulin preparation used in combination with the compound of the present invention include, for example, human insulin synthesized by genetic engineering, and insulin extracted from the genitalia and bush of the rat.
  • insulin secretagogues used in combination with the compounds of the present invention include, for example, toluptamide, chlorpropamide, tolazamide, acetohexamide, dalibenclamide, sulfonylprea agents such as dalipicid and gliclside, and mitiglinide (KAD -12 29), nateglinide (AY-4166) and glimepiride (Hoe490).
  • biguanides used in combination with the compounds of the present invention include, for example, phenformin, metformin, and butformin.
  • Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) used in combination with the compound of the present invention includes, for example, GLP-11-36) amide, GLP-1 (7-36) amide and GLP-1 (7- 37).
  • DPPIV dipti dyl peptidase IV
  • Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) used in combination with the compound of the present invention includes, for example, GLP-11-36) amide, GLP-1 (7-36) amide and GLP-1 (7- 37).
  • DPPIV dipti dyl peptidase IV
  • SGLT (Na-de) used in combination with the compound of the present invention pendent glucose cotransporter) inhibitors include, for example, W001 / 16147, W001 / 6 8660, SGLT inhibitors disclosed in W002 / 68439, W002 / 68440, W002 / 98893, EP850948, JPl / 080041, JPl1 / 21243, JP09 / 188625.
  • the compound of the present invention has a serum triglyceride lowering effect and a Z or cholesterol lowering effect, and thus is useful as an agent for treating or preventing hyperlipidemia.
  • the compounds of the present invention if necessary, 3 3 - in combination with a adrenergic receptor agonists other than anti-high month hypertriglyceridemia dosage may be used.
  • antihyperlipidemic agents include HMG-CoA reductase inhibitors, anion exchange resins, fibrates, MTP inhibitors, CETP inhibitors and ACAT inhibitors.
  • HMG-CoA reductase inhibitor used in combination with the compound of the present invention include, for example, plapas-tin, simbas-tin, flubas-tin, atova-basin, cerivastatin and Nisbass evening chin and the like.
  • Specific examples of the anion exchange resin used in combination with the compound of the present invention include, for example, cholestyramine and colestipol.
  • Specific examples of the fibrate agent used in combination with the compound of the present invention include, for example, bezafibrate, fenofibrate, gemfibu-mouthed jill, simfibrate, ciprofibrate and clinofibrate. .
  • Examples of the MTP (microsomal triglyceride transfer protein) inhibitor used in combination with the compound of the present invention include BMS-201038, BMS-212122, and R-103757.
  • Specific examples of the cholesteryl ester transfer protein (CETP) inhibitor used in combination with the compound of the present invention include, for example, CETi-1, JTT-705, and CP-5294414.
  • Specific examples of the AC AT (acyl-CoA: cholesterol 0-acyl transferase) inhibitor used in combination with the compound of the present invention include, for example, Abashimibe (CI-1011) and Eflushimibe (F-12511) Is mentioned.
  • the compounds of the present invention, / 3 3 in the brain - is useful as a therapeutic or prophylactic agent for depression exhibits antidepressant by stimulation of adrenergic receptors.
  • the compound of the present invention has an effect of relaxing the bladder detrusor muscle and increasing the bladder dose, and thus has a voiding disorder (e.g., dysuria nervosa, neuropathic bladder dysfunction, nocturia, It is useful as a therapeutic or prophylactic agent for unstable bladder, bladder spasm, chronic cystitis, chronic prostatitis, pollakiuria in prostatic hypertrophy, urinary incontinence, etc.).
  • the compounds of the present invention optionally; 3 3 - adrenoceptor agonists other dysuria treatment paired viewed together may be used.
  • Such therapeutic agents for dysuria include, for example, anticholinergic agents, hy-adrenergic receptor antagonists, ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ antagonists, and power stream channel openers.
  • Specific examples of the anticholinergic agent used in combination with the compound of the present invention include, for example, oxyptinin, propiverine, tolteridine and the like.
  • Specific examples of whey adrenergic receptor antagonists used in combination with the compounds of the present invention include, for example, muscarinic synth, perrapidyl, naphtopidyl, and silodosin (KMD-3213).
  • NK i Neurokinin 1
  • TAK-637 Specific examples of the NK i (Neurokinin 1) phantom used in combination with the compound of the present invention
  • potassium channel oven used in combination with the compound of the present invention include, for example, KW-7158.
  • the compound of the present invention has an inhibitory effect on intestinal motility, a disease derived from hyperactivity of the gastrointestinal tract (for example, esophageal acacia, gastritis, cholecystitis, tengitis, fl ⁇ menitis, infectious enteritis, ulcerative colon, Inflammation, Crohn's disease, irritable bowel syndrome, colorectal diverticulitis, simple diarrhea, etc.).
  • a disease derived from hyperactivity of the gastrointestinal tract for example, esophageal acacia, gastritis, cholecystitis, tengitis, fl ⁇ menitis, infectious enteritis, ulcerative colon, Inflammation, Crohn's disease, irritable bowel syndrome, colorectal diverticulitis, simple diarrhea, etc.
  • compositions of the present invention containing the compound represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient
  • dosage forms include, for example, powders, granules, fine granules, dry syrups, tablets, capsules, injections, solutions, ointments, suppositories, patches, and the like. It is administered parenterally.
  • compositions can be prepared using known excipients, disintegrants, binders, lubricants, diluents, buffers, isotonic agents, preservatives, and the like, in accordance with the formulation, depending on the dosage form. It can be prepared by appropriately mixing, diluting and dissolving with pharmaceutical additives such as wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, and dissolution aids.
  • the dose of the compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is appropriately determined depending on the patient's age, sex, body weight, disease, treatment level, and the like.
  • oral administration in the range of about 0.0 lmg to about 10 Omg per adult per day
  • parenteral administration in the range of about 0.003 mg to about 3 Omg per adult, It can be administered once or several times as appropriate.
  • the medicament in combination with at least one selected from therapeutic agents for disorders can be administered as a preparation containing these active ingredients together or as a preparation prepared by separately preparing each of these active ingredients.
  • the formulations can be administered separately or simultaneously.
  • they are formulated separately they can be mixed at the same time with a diluent at the time of use and administered simultaneously.
  • a compound of the general formula or a pharmacologically acceptable salt thereof represented by the general formula (I) of the present invention ⁇ 8 3 - antiobesity agents other than adrenergic receptor agonists, antidiabetic agents, antihyperlipidemic agents And at least one drug selected from drugs for treating dysuria, the dosage of the drug depends on the patient's age, gender, and weight, symptoms, symptoms, administration time, dosage form, administration method, and drug combination. It can be selected as appropriate depending on the situation.
  • Compound represented by the general formula (I) of the present invention human Bok
  • the compounds of the present invention 3 3 - adrenoceptor stimulating effects primary and ⁇ or minor beta i compared to i3 2 - Since only show adrenergic effects, obesity, diabetes, hyperlipidemia, depression It is suitable as a therapeutic or prophylactic agent for diseases caused by diseases, dysuria, gallstones and hyperbiliary motility, or diseases caused by hypergastrointestinal function.
  • the reaction solution was treated with a Chem-Elut column (manufactured by Varian) pretreated with 0.5 mo 1ZL sulfuric acid, and eluted with methylene chloride.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in methanol (2.5 mL) and pretreated with methanol.
  • SCX solid-phase extraction column manufactured by Parian, washing solvent: methanol, eluent: 2 molZmL ammonia (Methanol solution), and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • reaction solution is passed through a column of diatomaceous earth pretreated with ImolZL hydrochloric acid, and the eluate is concentrated under reduced pressure to give methanesulfonic acid 2- [4- (4-bromobenzenesulfonylamino) -12-chlorophenyl ] Ethyl (1.21 g) was obtained.
  • Test compounds are dissolved so as to be 1 0_ 2 M at 50% dimethyl sulfoxide, further D-PBS (-): The 1 X 10- 3 M at (Gibco-BRL LIFE TECHNOLOGIES Co.) and highest dose A 10-fold dilution series was prepared and used as a sample for activity measurement.
  • SK-N-MC cells American Type Culture Collection, 1 ⁇ 10 5 cel 1 / mL
  • the ratio of the maximum reaction of each test compound to the maximum reaction of isoproterenol was calculated as the internal activity (IA).
  • Isoproterenol was used as a control, and (R) _N- [4- [2-[[2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl)) described in Example 103 of WO 95/29159 as a comparative example.
  • [Ethyl] amino] ethyl] phenyl] benzenesulfonamide was similarly tested. The results are shown in Table 7.
  • both ends of the region containing the full length of human; 8-adrenergic receptor were amplified. After inserting the amplified DNA fragment into a cloning vector, it was amplified in E. coli.
  • the cloned plasmid is incorporated into pCI-neo (Promega), a protein expression vector, and plasmid DNA is extracted and purified, and used to prepare the following expression cells.
  • pCI-neo Promega
  • primers with a restriction enzyme recognition site added to the 5 'end were designed, and PCR was performed using human bladder-derived cDNA as type III and cloned. Got.
  • the clone was inserted into a pGEM-T vector, amplified as a plasmid in Escherichia coli, purified, and the sequence was determined using the 310 Genetic Analyzer (manufactured by ABI) over the entire length of the inserted sequence and before and after it. .
  • the cloned DNA fragment did not differ from the base information registered in the GenBank / EMBL database.
  • Test compounds are dissolved so as to be 10- 2 M at 50% dimethyl sulfoxide, further D-PBS (-) to 2 x 10- 4 M to create a 10-fold dilution series of the maximum dosage at which the active It was used as a sample for measurement.
  • D-PBS remove the culture solution of CH0 cells described in the previous section, wash twice with 200 L / well using D-PBS (-), then add 50 L each of 3-isobutyl-1-methylxanthine (SIGMA) ImM. After standing at room temperature for 5 minutes, In addition the body portions 50 L, and incubated 37 ° C, 5% C0 30 minutes 2 conditions.
  • the concentration of cAMP accumulated in the cells was reacted with cAMP-Screen and detected with Microplate Lumi nometer TR717.
  • the maximum response of isoproterenol which is a positive control, was defined as 100%, and the concentration of the test compound giving a 50% response was EC 5 . Calculated as a value.
  • the ratio of the maximum response of each test compound to the maximum response of isoproterenol was calculated as the internal activity (IA).
  • Compound represented by the general formula (I) of the present invention is a human / 3 3 - because it has a potent stimulus action against the adrenergic receptor, obesity, diabetes, hyperlipidemia, depression, urinary failure It is suitable as a therapeutic or prophylactic agent for diseases derived from gallstones and hyperbiliary hypermotility, or diseases derived from increased digestive tract function.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

明細書 ァミノアルコール誘導体、 それを含有する医薬組成物およびそれらの用途 〔技術分野〕
本発明は、 3—アドレナリン受容体刺激作用を有する新規なァミノアルコー ル誘導体、 それを含有する医薬組成物およびそれらの用途に関する。
〔背景技術〕
交感神経の /3—アドレナリン受容体には、 い 2および /3 3として分類され る 3種類のサブタイプが存在し、 それらは特定の生体内組織に分布し、 それぞれ が特有の機能を有することが知られている。
^一アドレナリン受容体は、 主に心臓に存在し、 当該受容体を介する刺激は 心拍数の増加、 心収縮力の増強を引き起こす。 ）3 2—アドレナリン受容体は、 主 に血管、 気管支および子宮の平滑筋に存在し、 当該受容体を介する刺激は、 それ ぞれ血管および気管支の拡張、 ならびに子宮収縮の抑制をもたらす。 これまでに 多くの /S —アドレナりン受容体剌激薬および <3 2—アドレナリン受容体刺激薬 が開発されており、 強心剤、 気管支拡張剤および切迫流 ·早産防止剤として医療 に供されている。
一方、 3 _アドレナリン受容体は、 脂肪細胞、 脳、 胆嚢、 前立腺、 膀胱、 腸 管などに存在することが知られており （例えば、 非特許文献 1、 非特許文献 2、 非特許文献 3、 非特許文献 4参照） 、 当該受容体を介する刺激により、 脂肪の分 解作用、 熱産生の促進作用、 血糖降下作用；抗高脂血症作用 （トリグリセライド 低下作用、 コレステロール低下作用、 HD L—コレステロール上昇作用など） ； 抗うつ作用；膀胱の弛緩作用；腸管運動の抑制などが引き起こされることが報告 されている （例えば、 非特許文献 2、 非特許文献 5、 非特許文献 6、 非特許文献 7参照） 。 従って、 —アドレナリン受容体作動薬は、 肥満症、 糖尿病、 高脂 血症、 うつ病、 胆道運動亢進に由来する疾患、 排尿障害、 または消化管機能亢進 に由来する疾患などの治療または予防剤として有用であると考えられている。 現在、 抗肥満 '糖尿病薬を中心に、 3—アドレナリン受容体作動薬の研究開 発が盛んに行われているが、 それらの多くは、 心拍数の増加、 筋肉振戦、 低カリ ゥム血症などの ]3 1受容体および/または /3 2受容体の刺激に由来する作用を有 しており、 副作用の点で問題があった。 また、 最近、 3 3受容体には種差が存在 することが確認され、 従来、 ラットなどのげつ歯類において /3 3受容体刺激作用 が確認された化合物であっても、 ヒトにおいては弱い刺激作用しか認められない ことが報告されている （例えば、 非特許文献 8参照） 。 このような観点から、 ヒ ト /3 3—ァドレナリン受容体に対して強力な刺激作用を有し、 β i受容体および β 2受容体の刺激に由来する副作用の少ない新規な i3 3—ァドレナリン受容体作 動薬の開発が望まれている。
Fi sher MH.らは、 下記一般式：
Figure imgf000004_0001
で表される化合物が開示されているが （例えば、 特許文献 1参照） 、 ]3 3—アド レナリン受容体に対する選択性が十分ではない。
Cox D. A.らは、 心筋収縮力を増加させ、 うつ血性心不全治療薬として有用であ る、 下記一般式： '
Figure imgf000004_0002
〔式中、 RAおよび R Bは、 それぞれ水素または水酸基を表し； R cおよび R Dは 、 それぞれ水素または低級アルキル基を表し； R Eは、 水素、 ハロゲン、 低級ァ ルキルまたは低級アルコキシ基を表し； R Fは、 ァシルァミノ基、 低級アルコキ シカルポニルァミノ基、 ァモイル基またはウレイド基を表し； aは、 0〜4の整 数を表し； Z 2は、 結合、 酸素、 硫黄またはイミノを表す〕 で表される化合物を 開示しているが （例えば、 特許文献 2参照） 、 ヒト /3 3—アドレナリン受容体剌 激作用については何ら記載されていない。 非特許文献
1. Berkowitz DE.ら, 「Eur. J. Pharmacol. J , 1995年， 289巻， .223-228
2. Howe R.， rDrugs of the FutureJ ， 1993年, 18巻， 6号， .529-549
3. Ponti FD.ら， 「Pharmacology」 ， 1995年， 51巻， p.288- 297
4. Rodriguez M.ら， 「Brain Res. Mol. Brain Res. J ， 1995年， 29巻， 2号 p.369-375
5. Simiand J.ら， 「Eur. J. Pharm.J ， 1992年, 219巻， .193-201
6. Igawa Y.ら， 「日本泌尿器科学会雑誌」 ， 1997年， 88巻， 2号， p.183
7. Igawa Y.ら， 「Neurourol. Urodyn. J , 1997年， 16巻， 5号， .363-365 8. Furutani Y., 「内分泌'糖尿病科」 ， 2001年， 12巻， 4号， p.416-422 特許文献
1. 国際公開第 95 Z29159号パンフレット
2. 英国特許出願公開第 1301134号明細書 〔発明の開示〕
本発明者らは、 ヒト jS 3—アドレナリン受容体に対して強力な刺激作用を示し 、 好ましくは i—および Zまたは /32—アドレナリン受容体刺激作用の軽減さ れた、 新規な化合物について鋭意研究を重ねた結果、 一般式 (I) で表されるァ ミノアルコール誘導体が、 驚くべきことに ]3 i—および Zまたは /32—アドレナ リン受容体に比べて強力なヒト 3—アドレナリン受容体刺激作用を有すること を見出し、 本発明を完成するに至った。
すなわち、 本発明は、 一般式 （I) ：
Figure imgf000005_0001
〔式中、
R1および R2は、 それぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキ ル基、 ハロ低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 モノもしくはジ低級アルキルアミノ基、 力ルバモイル基、 モノもしく はジ低級アルキル力ルバモイル基、 または低級ァシルァミノ基であり ；
R 3は、 水素原子、 低級アルキル基、 または以下からなる群：カルポキシ基、 低級アルコキシカルポニル基、 力ルバモイル基およびモノもしくはジ低級アルキ ルカルバモイル基から選択される基で置換された低級アルキル基であり；
R 4、 R 5および R 6は、 それぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級ァ ルキル基、 ハロ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 シクロアルキル基 、 ヘテロシクロアルキル基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 ジ低級アルキルアミノ 基、 環状アミノ基、 ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、 ァリ一ル基、 ァリー ルォキシ基、 ァラルキルォキシ基、 ヘテロァリール基、 シァノ基、 低級ァシル基 、 低級アルキルスルファニル基、 低級アルキルスルホニル基、 一 C (0) R 7、 一 A 1— C (0) R 7、 一 0— A2— C (〇） R 7、 一 NH C (〇） R 8、 または一 NH C (〇） NHR 9であり、
ここで、 R 7は、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ァラルキルォキシ基、 アミノ基 、 モノもしくはジ低級アルキルアミノ基、 または環状アミノ基であり、
A 1は、 低級アルキレン基または低級アルケニレン基であり、
A 2は、 低級アルキレン基であり、
R 8は、 水素原子、 低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、
R 9は、 低級アルキル基、 シクロアルキル基、 またはシクロアルキル低級アル キル基であり；
Xは、 結合または酸素原子であり；
nは、 2〜5の整数である〕
で表される化合物またはそのプロドラッグ、 あるいはそれらの薬理学的に許容さ れる塩に関する。
また別の局面において、 本発明は、 前記一般式 ( I ) で表される化合物または その薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。 さらに別の局面において、 本発明は、 前記一般式 ( I ) で表される化合物また はその薬理学的に許容される塩を含有する肥満症、 糖尿病、 高脂血症、 うつ病、 排尿障害、 胆石および胆道運動亢進に由来する疾患、 または消化管機能亢進に由 来する疾患の治療または予防剤に関する。 さらに別の局面において、 本発明は、 前記一般式 ( I ) で表される化合物また はその薬理学的に許容される塩と、 ]3 3—ァドレナリン受容体作動薬以外の抗肥 満薬、 抗糖尿病剤、 抗高脂血症用剤および排尿障害治療薬から選択される少なく とも 1種とを組み合わせてなる医薬に関する。
さらに別の局面において、 本発明は、 肥満症、 糖尿病、 高脂血症、 うつ病、 排 尿障害、 胆石およぴ胆道運動亢進に由来する疾患、 または消化管機能宂進に由来 する疾患の治療または予防剤を製造するための前記一般式 ( I ) で表される化合 物またはその薬理学的に許容される塩の使用に関する。
さらに別の局面において、 本発明は、 肥満症、 糖尿病、 高脂 iftL症、 うつ病、 排 尿障害、 胆石および胆道運動亢進に由来する疾患、 または消化管機能亢進に由来 する疾患の治療または予防方法に関し、 該方法は、 前記一般式 （I ) で表される 化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を包含する。 本発明において、 下記の用語は、 特に断らない限り、 以下の意味を有する。 「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子を 表す。 R 1および R 2におけるハロゲン原子は、 好適にはフッ素原子または塩素 原子であり、 さらに好適には塩素原子である。 R 4、 R 5および R 6におけるハロ ゲン原子は、 好適には臭素原子またはヨウ素原子であり、 さらに好適には臭素原 子である。
「低級アルキル基」 とは、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基を 意味し、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基 、 イソブチル基、 sec-ブチル基、 ter t-ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基 、 ネオペンチル基、 iert-ペンチル基、 1一メチルブチル基、 2—メチルブチル 基、 1， 2—ジメチルプロピル基、 へキシル基、 イソへキシル基などが挙げられ る。 R 1 R 2、 R 3、 R 4、 R 5および R 6における低級アルキル基は、 好適には 炭素数 1〜 4のアルキル基であり、 さらに好適にはメチル基である。
「ハロ低級アルキル基」 とは、 1 ~ 3個の同種または異種のハロゲン原子で置 換された低級アルキル基を意味し、 例えば、 トリフルォロメチル基、 2—クロ口 ェチル基、 2—フルォロェチル基、 2 , 2 , 2—トリフルォロェチル基、 2 , 2 , 2—トリクロ口ェチル基などが挙げられ、 好適にはトリフルォロメチル基である。
「ヒドロキシ低級アルキル基」 とは、 水酸基で置換された低級アルキル基を意 味し、 例えば、 ヒドロキシメチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 1ーヒドロキシ ェチル基、 3—ヒドロキシプロピル基、 4ーヒドロキシブチル基などが挙げられ る。
「シクロアルキル基」 とは、 炭素数 3〜 7の飽和環状炭化水素基を意味し、 例 えば、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル 基、 シクロヘプチル基が挙げられる。
「シクロアルキル低級アルキル基」 とは、 シクロアルキル基で置換された低級 アルキル基を意味し、 例えば、 2—シクロペンチルェチル基、 3—シクロブチル プロピル基、 3ーシク口ペンチルプロピル基、 3一シクロへキシルプロピル基な どが挙げられる。
「ヘテロシクロアルキル基」 とは、 環内に酸素原子および硫黄原子から選択さ れるヘテロ原子を含有する 4〜 7員の飽和複素環基を意味し、 例えば、 テトラヒ ドロフリル基、 テトラヒドロチェニル基、 テトラヒドロビラニル基などが挙げら れる。
「低級アルコキシ基」 とは、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルコキシ 基を意味し、 例えば、 メトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ 基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 sec-ブトキシ基、 ter t-ブトキシ基、 ペンチ ルォキシ基、 へキシルォキシ基などが挙げられる。
「低級アルキルアミノ基」 とは、 低級アルキル基で置換されたアミノ基を意味 し、 例えば、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 プロピルアミノ基、 イソプロピ ルァミノ基、 プチルァミノ基、 ペンチルァミノ基、 へキシルァミノ基などが挙げ られる。
「ジ低級アルキルアミノ基」 とは、 低級アルキル基で二置換されたアミノ基を 意味し、 例えば、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基などが挙げられる。
「ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基」 とは、 ジ低級アルキルアミノ基で置 換された低級アルキル基を意味し、 例えば、 ジメチルァミノメチル基などが挙げ られる。 「環状ァミンまたは環状アミノ基」 とは、 環内に酸素原子を含んでもよい 5〜 7員の飽和環状アミノ基を意味し、 例えば、 ピロリジル基、 ピペリジル基、 モル ホリニル基などが挙げられる。
「低級アルキル力ルバモイル基」 とは、 一 C (O) — NH (低級アルキル） で 表される基を意味し、 例えば、 N—メチルカルバモイル基、 N—ェチルカルバモ ィル基などが挙げられる。
「ジ低級アルキル力ルバモイル基」 とは、 — C (O) 一 N (低級アルキル） 2 で表される基を意味し、 例えば、 N， N—ジメチルカルバモイル基、 N, N—ジ ェチルカルバモイル基などが挙げられる。
「低級ァシル基」 とは、 (低級アルキル) 一 C (〇） 一で表される基を意味し、 例えば、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 イソプチリル基、 ピバロイ ル基、 バレリル基、 イソバレリル基などが挙げられる。
「低級ァシルァミノ基」 とは、 （低級アルキル） — C (0) NH—で表される 基を意味し、 例えば、 ァセチルァミノ基、 'プロピオニルァミノ基、 プチリルアミ ノ基、 イソプチリルアミノ基、 ビバロイルァミノ基、 ノ レリルァミノ基、 イソバ レリルァミノ基、 へキサノィルァミノ基などが挙げられる。
「低級アルキルスルファニル基」 とは、 （低級アルキル） 一 S—で表される基 を意味し、 例えば、 メチルスルファニル基、 ェチルスルファニル基、 プロピルス ルファニル基、 イソプロピルスルファニル基、 ブチルスルファニル基、 ペンチル スルファニル基、 へキシルスルファニル基などが挙げられる。
「低級アルキルスルホニル基」 とは、 （低級アルキル） 一 s o 2—で表される 基を意味し、 例えば、 メタンスルホニル基、 エタンスルホニル基、 プロパンスル ホニル基、 ブタンスルホニル基、 ペンタンスルホニル基、 へキサンスルホニル基 などが挙げられる。
「低級アルコキシカルポニル基」 とは、 （低級アルコキシ） 一 C (〇） 一で表 される基を意味し、 例えば、 メトキシカルポニル基、 エトキシカルポニル基、 プ 口ポキシカルポニル基、 イソプロポキシカルポニル基、 ブトキシカルポニル基、 イソブトキシカルポニル基、 sec-ブトキシカルポニル基、 tert -ブトキシカルボ ニル基、 ペンチルォキシカルポニル基、 へキシルォキシカルボニル基などが挙げ られ、 好適にはメトキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 プロポキシカル ポニル基、 イソプロポキシカルポニル基、 またはブトキシカルポニル基である。
「ァリール基」 とは、 非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、 低級ァ ルキル基、 ハロ低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 カルポキシ基およ び低級アルコキシカルポニル基から独立して選択される 1〜 3個の基で置換され る、 炭素数 6〜1 4の芳香族炭化水素基を意味し、 例えば、 フエニル基、 2—つ ルオロフェニル基、 3—フルオロフェニル基、 4一フルオロフェニル基、 2—ク ロロフェニル基、 3， 5—ジクロロフェニル基、 4—メチルフエニル基、 4ート リフルォロメチルフエニル基、 2ーメトキシフエ二ル基、 4ーメトキシフエ二ル 基、 4—ヒドロキシフエニル基、 4—カルポキシフエニル基、 4ーメトキシカル ポニルフエニル基、 ナフチル基、 アントリル基、 フエナン卜リル基などが挙げら れる。
「ァリ一ルォキシ基」 とは、 （ァリール） 一 O—で表される基を意味し、 例え ば、 フエノキシ基、 2—フルオロフエノキシ基、 3 _フルオロフエノキシ基、 4 —フルオロフエノキシ基、 2—クロロフエノキシ基、 4ークロロフエノキシ基、 3 , 5—ジクロロフエノキシ基、 4一メチルフエノキシ基、 4一トリフルォロメ チルフエノキシ基、 2—メトキシフエノキシ基、 4—メトキシフエノキシ基、 2 ーヒドロキシフエノキシ基、 4一力ルポキシフエノキシ基、 4—メトキシカルポ ニルフエノキシ基、 ナフチルォキシ基、 アントリルォキシ基、 フエナントリルォ キシ基などが挙げられる。
「ァラルキルォキシ基」 とは、 ァリール基で置換された低級アルコキシ基を意 味し、 例えば、 ベンジルォキシ基、 フエネチルォキシ基、 3—フエニルプロピル ォキシ基、 2—フルォ口べンジルォキシ基、 3—フルォ口べンジルォキシ基、 4 一フルォ口べンジルォキシ基、 2—クロ口べンジルォキシ基、 3， 5—ジクロロ ベンジルォキシ基、 4一メチルベンジルォキシ基、 4一トリフルォロメチルペン ジルォキシ基、 2—メトキシベンジルォキシ基、 2—ヒドロキシベンジルォキシ 基、 4一力ルポキシベンジルォキシ基、 4—メトキシカルポ二ルペンジルォキシ 基などが举げられる。
「ヘテロァリール基」 とは、 窒素原子、 酸素原子および硫黄原子からなる群か ら独立して選択される 1〜 4個のへテロ原子を含有する 5または 6員の芳香族複 素環基を意味し、 但し、 これらの環は、 隣接する酸素原子および Zまたは硫黄原 子を含まない。 ヘテロァリール基の具体例として、 例えば、 ピロリル基、 フラニ ル基、 チェニル基、 イミダゾリル基、 ピラゾリル基、 1， 2， 4—トリァゾリル 基、 ォキサゾリル基、 イソキサゾリル基、 テトラゾリル基、 ピリジル基、 ピラジ ニル基、 ピリミジル基などが挙げられる。 これらの芳香族複素環基の全ての位置 異性体が考えられる （例えば、 2—ピリジル基、 3—ピリジル基、 4—ピリジル 基など） 。 またこれらの芳香族複素環は、 必要に応じてハロゲン原子、 低級アル キル基、 ハロ低級アルキル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキル低級アルキル 基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 カルボキシ基、 低級アルコキシカルポニル基お よびォキソ基からなる群から独立して選択される 1〜 3個の基で置換することが できる。 このような置換へテロァリ一ル基として、 例えば、 3—シクロペンチル プロピル一 5—ォキソ一4， 5—ジヒドロテトラゾールー 1—ィル基などが挙げ られる。
「低級アルキレン基」 とは、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜4の 2価の飽和 炭化水素鎖を意味し、 例えば、 — CH2—、 —CH2CH2—、 一 CH (CH3) ―、 一 CH2CH2CH2_、 — CH (CH3) CH2—、 一 CH2CH (CH3) 一、 一 C (CH3) 2 -、 一 CH (CH2CH3) 一、 — CH2CH2CH2CH2 - などの基が挙げられ、 好適には一 CH2—である。
「低級アルケニレン基」 とは、 少なくとも 1個の二重結合を有する直鎖または 分岐鎖状の炭素数 2〜4の 2価の不飽和炭化水素鎖を意味し、 例えば、 -CH = CH -、 一 C (CH3) =CH -、 一 CH=CHCH2 -、 一 CH2CH=CH - などの基が挙げられる。
本発明の前記一般式 (I) で表される化合物において 1つまたはそれ以上の不 斉炭素原子が存在する場合、 本発明は各々の不斉炭素原子が R配置の化合物、 S 配置の化合物、 およびそれらの任意の組み合せの化合物のいずれも包含する。 ま たそれらのラセミ化合物、 ラセミ混合物、 単一のェナンチォマー、 ジァステレオ マー混合物が本発明の範囲に含まれる。 本発明の前記一般式 (I) で表される化 合物において幾何学異性が存在する場合、 本発明はその幾何学異性体のいずれも 包含する。 さらに本発明の前記一般式 ( I ) で表される化合物には、 水和物ゃェ 夕ノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
本発明の前記一般式 ( I ) で表される化合物は、 塩の形態で存在することがで きる。 このような塩としては、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸などの鉱酸との付加塩、 ギ酸、 酢酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホ ン酸、 p—トルエンスルホン酸、 プロピオン酸、 クェン酸、 コハク酸、 酒石酸、 フマル酸、 酪酸、 シユウ酸、 マロン酸、 マレイン酸、 乳酸、 リンゴ酸、 炭酸、 グ ル夕ミン酸、 ァスパラギン酸等の有機酸との付加塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩 、 カルシウム塩等の無機塩基との塩、 トリェチルァミン、 ピぺリジン、 モルホリ ン、 リジン等の有機塩基との塩を挙げることができる。
本発明において 「プロドラッグ」 とは、 生体内において前記一般式 ( I ) で表 される化合物に変換される化合物を意味し、 このようなプロドラッグはまた本発 明の範囲内である。 プロドラッグの様々な形態が当該分野において周知である。 例えば、 本発明の前記一般式 ( I ) で表される化合物が力ルポキシ基を有する 場合、 プロドラッグとして、 当該カルポキシ基の水素原子と、 以下のような基： 低級アルキル基 （例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 tert-ブチル基など） ；低級ァシルォキシメチル基 （例えば、 ピバロ ィルォキシメチル基など） ； 1一 （低級ァシルォキシ） ェチル基 （例えば、 1一 (ピバロィルォキシ） ェチル基など） ；低級アルコキシカルポニルォキシメチル 基 （例えば、 tert—ブトキシカルボニルォキシメチル基など） ； 1— (低級アル コキシ力ルポニルォキシ） ェチル基 （例えば、 1一 （tert-ブトキシカルポニル ォキシ） ェチル基など） ；または 3—フタリジル基との置換により形成されるェ ステルが挙げられる。
また本発明の前記一般式 ( I ) で表される化合物が水酸基を有する場合、 プロ ドラッグとして、 当該水酸基の水素原子と、 以下のような基：低級ァシル基 （例 えば、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 イソプチリル基、 ピバロィル 基など） ；低級アルコキシカルボニル基 （例えば、 メトキシカルポニル基、 エト キシカルポニル基、 プロポキシカルボ二ル基、 イソプロポキシカルボ二ル基、 te r t -ブトキシカルポニル基など） ；スクシノィル基；低級ァシルォキシメチル基 (例えば、 ピバロィルォキシメチル基など） ； 1一 （低級ァシルォキシ） ェチル 基 （例えば、 1一 （ピバロィルォキシ） ェチル基など） ；または低級アルコキシ 力ルポニルォキシメチル基 （例えば、 tert—ブトキシカルポニルォキシメチル基 など） との置換により形成される化合物が挙げられる。
また本発明の前記一般式 (I) で表される化合物が、 — NHまたは一 NH2の ようなアミノ基を有する場合、 プロドラッグとして、 当該アミノ基の水素原子と 、 以下のような基：低級ァシル基 （例えば、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチ リル基、 イソプチリル基、 ピパロィル基など） ；または低級アルコキシカルボ二 ル基 （例えば、 メトキシカルボニル基、 エトキシカルボ二ル基、 プロポキシカル ポニル基、 イソプロポキシカルポニル基、 tert-ブトキシカルボニル基など） と の置換により形成される化合物が挙げられる。
これらのプロドラッグ化合物は、 自体公知の方法、 例えば、 T.W.Greenおよび P.G. H. Wuts, rprotective Groups in Organic Synthesis」 第 3版、 およびそこ に記載された参考文献に従って、 一般式 (I) で表される化合物から製造するこ とができる。 上記一般式 （I) で表される化合物において、
R1および R2は、 それぞれ独立して、 好ましくは水素原子、 ハロゲン原子ま たは低級アルキル基であり、 さらに好適には水素原子、 ハロゲン原子または _4アルキル基であり、 なおさらに好適には水素原子、 塩素原子またはメチル基 であり ；
R3は、 好適には水素原子、 低級アルキル基、 または以下からなる群：力ルポ キシ基および低級アルコキシカルポニル基から選択される基で置換された低級ァ ルキル基であり、 なおさらに好適には水素原子または低級アルキル基であり、 最 も好適には水素原子であり ；
R4および R5は、 それぞれ独立して、 好適には水素原子、 Λロゲン原子また は低級アルキル基であり、 さらに好適には水素原子であり ；
R6は、 好適には水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ヘテロァリール 基、 —C (O) R7、 —〇CH2C (O) R7、 — NHC (O) R8、 または— N HC (O) NHR9であり、 さらに好 にはハロゲン原子、 一 C (0) R7また は— NHC (O) NHR9であり、 なおさらに好適には— C (0) R7であり、 ここで、 R7は好適には水酸基または低級アルコキシ基であり、 R8は好適に は低級アルキル基であり、 R 9は好適には低級アルキル基であり ；
は、 一つの局面では酸素原子であり、 また別の局面では結合であり、
Xが結合である場合、 nは、 好適には 2または 3であり、 さらに好適には 2で あり、
Xが酸素原子である場合、 nは、 好適には 2または 3であり、 さらに好適には 2である。 一般式 (I) で表される化合物の好ましい実施態様は、 Xが、 結合である化合 物またはその薬理学的に許容される塩である。 一般式 (I) で表される化合物のさらに好ましい実施態様は、
Xが、 結合であり、
R1および R2が、 水素原子、 ハロゲン原子または低級アルキル基であり、 R3が、 水素原子、 低級アルキル基、 または以下からなる群：カルボキシ基お よび低級アルコキシカルポニル基から選択される基で置換された低級アルキル基 であり、
R 4および R 5が、 水素原子であり、
R6が、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ヘテロァリール基、 一 C (O) R7、 一〇CH2C (O) R7、 -NHC (〇） R8、 または— NHC (O ) NHR9であり、
R7が、 水酸基、 低級アルコキシ基、 またはァラルキルォキシ基であり、 R8が、 水素原子、 低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、
R9が、 低級アルキル基であり、
nが、 2または 3である化合物またはその薬理学的に許容される塩である。 一般式 (I) で表される化合物のなおさらに好ましい実施態様は、 Xが、 結合であり、
R1および R2が、 それぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲン原子または低級ァ ルキル基であり、 好ましくは水素原子またはハロゲン原子であり、 さらに好まし くは、 R1が水素原子であり、 R 2がノ、ロゲン原子であり、
R3、 R4および R5が、 水素原子であり、
R6が、 ハロゲン原子、 一 C (〇） R7、 または— NHC (O) NHR9であり 、 好ましくは一 C (O) R7であり、
R7が、 水酸基または低級アルコキシ基であり、 好ましくは水酸基であり、 R9が、 低級アルキル基であり、
nが、 2である化合物またはその薬理学的に許容される塩である。 本発明の好ましい化合物の具体例は、 以下からなる群から選択される化合物ま たはその薬理学的に許容される塩である：
4一 （3—クロ口一 4— {2- [ (I S, 2 R) —2—ヒドロキシ _2— (4 ーヒドロキシフエニル） 一 1ーメチルェチルァミノ] ェチル } フエニルスルファ モイル） 安息香酸；
N— （3—クロロー 4一 {2- [ (I S, 2 R) 一 2—ヒドロキシ一 2— (4 ーヒドロキシフエニル） 一 1ーメチルェチルァミノ] ェチル } フエニル） 一 4一 (3—へキシルゥレイド） ベンゼンスルホンアミド；
N- (2—クロロー 4一 {2- [ (1 S, 2 R) 一 2—ヒドロキシ一 2— (4 ーヒドロキシフエニル） 一 1—メチルェチルァミノ] ェチル } フエニル） 一 4一 (3—へキシルゥレイド） ベンゼンスルホンアミド；
4一ブロモ一N— (3—クロロー 4— {2- [ (I S, 2R) —2—ヒドロキ シー 2— (4—ヒドロキシフエニル） — 1ーメチルェチルァミノ] ェチル } フエ ニル） ベンゼンスルホンアミド；および
4一ブロモ一N— (2—クロ口— 4一 {2- [ (1 S, 2R) —2—ヒドロキ シ一 2— （4—ヒドロキシフエニル） 一 1ーメチルェチルァミノ] ェチル } フエ ニル） ベンゼンスルホンアミド。 本発明の一般式 ( I ) で表される化合物は、 スキーム 1〜4に示す方法により 製造することができる。 スキーム 1
Figure imgf000016_0001
(式中、 R R 2、 R 3、 R 4、 R 5、 R 6、 Xおよび nは前記と同義であり、 Y 1は塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 メタンスルホニルォキシ基または ρ—ト ルエンスルホニルォキシ基などの脱離基を表す）
工程 1一 1
ァミノアルコール誘導体 （X) とアルキル化剤 （XI) とを、 不活性溶媒 （例え ば、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミド、 ァセトニトリルなど） 中、 塩基 （例えば、 Ν, Ν—ジイソプロピルェチルァミン、 トリェチルァミンなど） の存在下または 非存在下に縮合させることにより、 一般式 ( I ) で表される化合物が得られる。
R 4、 R 5、 R 6中にカルボン酸エステル基を有する化合物 （I) は、 必要に応 じて、 適切な溶媒 （例えば、 エタノールなど） 中、 アルカリ水溶液を用いて加水 分解することにより対応するカルボン酸へ変換することができる。 また R 4、 R 5、 R 6中にカルボキシ基を有する化合物 （I) は、 不活性溶媒 （例えば、 テトラ ヒドロフラン、 塩化メチレン、 N， N—ジメチルホルムアミドなど） 中、 縮合剤 (例えば、 ジフエニルホスホリルアジド、 シァノリン酸ジェチル、 1— [ 3— (ジメチルァミノ） プロピル] —3—ェチルカルポジイミド塩酸塩など） の存在 下にアンモニア、 モノもしくはジ低級アルキルァミン、 または環状ァミンと反応 させることにより、 対応するカルボン酸アミドへ変換することができる。 スキーム 2
Figure imgf000017_0001
(式中、 R R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 Xおよび nは前記と同義である） 工程 2 - 1
ァミノアルコール誘導体 （X) とアルデヒド誘導体 （XII) とを、 適切な溶媒中 、 還元剤の存在下に反応させることにより、 一般式 （I) で表される化合物が得 られる。 この還元アミノ化反応に使用できる溶媒としては、 例えば、 テトラヒド 口フラン、 1， 4一ジォキサンなどのエーテル類、 塩化メチレンなどのハロゲン 化炭素類、 酢酸などの有機カルボン酸類、 トルエンなどの炭化水素類、 メタノ一 ル、 エタノール類などのアルコール類、 ァセトニトリルなどが挙げられ、 必要に 応じて、 これらの溶媒を 2種以上組み合わせて使用することができる。 還元剤と しては、 例えば、 NaBH4、 NaBH3CN、 NaBH (OAc) 3などの水素 化ホウ素アルカリ金属類、 BH3 ·ピリジン、 BH3 · N， N—ジェチルァニリ ンなどのポラン類などが挙げられる。 また本反応は、 必要に応じて酢酸、 p—ト ルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸、 硫酸、 塩酸などの酸を添加して行うこと ができる。
また本反応は、 上記還元剤を使用する代わりに、 触媒量の金属触媒 （例えば、 5〜10%パラジウム力一ボン、 ラネーニッケル、 酸化白金、 パラジウムブラッ ク、 10%白金力一ボン （硫黄被毒） など） の存在下に水素雰囲気下で反応を行 うことができる。
本還元アミノ化反応は、 化合物 （ΧΠ) 中の置換基の種類に応じて適切な還元 条件を選択して行われる。 スキーム 3
Figure imgf000018_0001
(式中、 R R 2、 R 3、 R 4、 R 5、 R 6、 Xおよび nは前記と同義である） 工程 3 - 1
ァミノアルコール誘導体 （X) とカルボン酸誘導体 （XI I I) とを、 不活性溶媒 (例えば、 テトラヒドロフラン、 塩化メチレン、 N, N—ジメチルホルムアミド など） 中、 縮合剤の存在下に反応させることにより、 一般式 (XIV) で表される アミド誘導体が得られる。 このアミド化反応に使用できる縮合剤としては、 例え ば、 ジフエニルホスホリルアジド、 シァノリン酸ジェチル、 1， 3—ジシクロへ キシルカルポジイミド、 1一 [ 3— （ジメチルァミノ） プロピル] 一 3—ェチル カルポジイミド塩酸塩、 ベンゾトリアゾールー 1一ィルォキシトリス （ジメチル ァミノ） ホスホニゥムへキサフルォロホスフェートなどが挙げられる。 また本反 応は、 必要に応じて、 N—ヒドロキシスクシンイミド、 1ーヒドロチシベンゾト リァゾールなどの活性化剤を添加して行うことができる。
またこのアミド誘導体 （XIV) は、 カルボン酸誘導体 （XI I I) を、 常法に基づ き活性エステル （例えば、 4一二トロフエニルエステル、 2， 5—ジォキサピロ リジンエステルなど） に変換した後、 ァミノアルコール誘導体 （X) と反応させ ることによつても得ることができる。
工程 3 - 2
この化合物 （XIV) を、 不活性溶媒 （例えば、 テトラヒドロフランなど） 中、 ジポラン、 ポラン'テトラヒドロフラン錯体、 ポラン'ジメチルスルフイド錯体 、 ポラン ·ピリジン錯体、 水素化ホウ素ナトリウム/酢酸などの還元剤を用いて 還元することにより、 一般式 (I) で表される化合物が得られる。 スキーム 4
Figure imgf000019_0001
(式中、 R1 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 Xおよび nは前記と同義であり、 Ac はァセチル基を、 Bocは tert-ブトキシカルボ二ル基を表す）
工程 4一 1および 4一 2
ァニリン誘導体 （XV) とベンゼンスルホニルクロリド誘導体 （XVI) とを、 不 活性溶媒 （例えば、 テトラヒドロフラン、 塩化メチレンなど） 中、 塩基 （例えば 、 ピリジン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、 トリェチルァミンなど） の 存在下に縮合させることにより、 一般式 (XVII) で表されるベンゼンスルホンァ ミド誘導体が得られる。 続いて化合物 （XVII) の Boc基およびァセチル基を、 常 法に従って、 酸おょぴンまたは塩基を用いて除去することにより、 一般式 (I) で表される化合物が得られる。 一般式 (I) で表される化合物のうち、 R6がー NHC (〇） R8である化合物 (la) は、 スキーム 5に示す方法によっても製造することができる。
スキーム 5
Figure imgf000020_0001
(式中、 R R2、 R3、 R4、 R5, R8、 X、 n、 Acおよび Bocは前記と同義 であり、 Y2は、 塩素原子、 一 OC (〇） OR1。または水酸基であり、 R1Qは低 級アルキル基である）
工程 5— 1
ァニリン誘導体 （XV) とニトロベンゼンスルホニルクロリド誘導体 (XVIII) とを、 工程 4一 1と同様にして反応させることにより、 一般式 (XIX) で表され るベンゼンスルホンアミド誘導体が得られる。
工程 5 - 2
この化合物 （XIX) のニトロ基を、 適切な溶媒 （例えば、 メタノール、 ェ夕ノ ールなど） 中、 金属触媒 （例えば、 パラジウム炭素など） の存在下、 水素雰囲気 下で還元することにより、 一般式 (XX) で表されるァニリン誘導体が得られる。 工程 5 - 3
このァニリン誘導体 （XX) と化合物 （XXI) とを、 不活性溶媒中、 塩基および Zまたは縮合剤の存在下に縮合させることにより、 一般式 (XXI I) で表される化 合物が得られる。 本反応に使用される不活性溶媒としては、 例えば、 N， N—ジ メチルホルムアミド、 塩化メチレン、 テトラヒドロフラン、 ァセトニトリルなど が挙げられる。 縮合剤としては、 例えば、 ジフエ二ルホスホリルアジド、 シァノ リン酸ジェチル、 1， 3—ジシクロへキシルカルポジイミド、 1一 [ 3— （ジメ チルァミノ） プロピル] 一 3—ェチルカルポジイミド塩酸塩、 ベンゾトリアゾ一 ルー 1一ィルォキシトリス （ジメチルァミノ） ホスホニゥムへキサフルォロホス フェートなどが挙げられ、 必要に応じて、 活性化剤 （例えば、 N—ヒドロキシス クシンイミド、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾールなど） を添加して反応を行う ことができる。 塩基としては、 例えば、 ピリジン、 N, N—ジイソプロピルェチ ルァミン、 トリェチルァミンなどが挙げられる。
工程 5—4
この化合物 （XXI I) の Boc基およびァセチル基を、 工程 4— 2と同様にして除 去することにより、 一般式 (la) で表される化合物が得られる。 一般式 (I) で表される化合物のうち、 R 6がー NH C (0) NH R 9である化 合物 （lb) は、 スキーム 6に示す方法によっても製造することができる。
スキー厶 6
脱保護 工程 6-2
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0002
(式中、 R1 R2、 R3、 R4、 R5、 R9、 X、 n、 A cおよび Bocは前記と同義 である）
工程 6—1および 6— 2
ァニリン誘導体 （Π) とイソシアナ一ト誘導体 (XXIII) とを、 不活性溶媒 ( 例えば、 塩化メチレン、 テトラヒドロフランなど） 中で縮合させることにより、 一般式 （XXIV) で表されるゥレア誘導体が得られる。 続いてこのウレァ誘導体 ( XXIV) の Boc基およびァセチル基を、 工程 4一 2と同様にして除去することによ り、 一般式 (lb) で表される化合物が得られる。 スキーム 4および 5において用いられるァニリン誘導体 (XV) は、 スキーム 7 に示す方法により製造することができる。 スキーム 7 工程 7 - 1
Figure imgf000022_0001
(式中、 R R2、 R3、 X、 n、 Y1, Acおよび iBocは前記と同義である） 工程 7 - 1
アミノアルコ一ル誘導体 (X) と、 アルキル化剤 （XXV) 、 アルデヒド誘導体 ( XXVI) またはカルボン酸誘導体 （XXVII) とを、 スキーム 1〜3と同様にして反 応させることにより、 一般式 (XXVI I I) で表される化合物が得られる。
工程, 7 - 2
この化合物 απιπ) のァミノ基を、 不活性溶媒 （例えば、 テトラヒドロフラ ンなど） 中、 二炭酸ジ- tert-ブチルを用いて ter t-ブトキシカルボニル化し、 続 いてフエノール性水酸基を、 ァセチル化試薬 （例えば、 無水酢酸など） を用いて ァセチル化すると一般式 (XXIX) で表される化合物が得られる。
工程 7 - 3
この化合物 （XXIX) のニトロ基を、 適切な溶媒 （例えば、 メタノール、 ェタノ ールなど） 中、 金属触媒 （例えば、 パラジウム炭素など） の存在下、 水素雰囲気 下で還元することにより、 ァニリン誘導体 (XV) が得られる。 このァニリン誘導 体 （XV) は、 必要に応じて、 不活性溶媒 （例えば、 N, N—ジメチルホルムアミ ドなど） 中、 塩基 （例えば、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、 炭酸力リウ ムなど） の存在下にアルキル化剤 R 3— Y 1を用いてアルキル化することができ る。 またアルキル化剤の代わりに対応するアルデヒドを用い、 工程 2—1と同様 にして還元アミノ化反応を行うことによつても、 アルキル化することができる。 スキーム 1において用いられるアルキル化剤 （XI) は、 スキーム 8に示す方法 により製造することができる。
スキーム 8
Figure imgf000023_0001
2) 二卜口基の還元
3) 必要に応じて N-アルキル化
Figure imgf000023_0002
(式中、 R 1 R 2、 R 3、 R 4、 R 5、 R 6、 X、 nおよび Y 1は前記と同義であり 、 P 1は水素原子または水酸基の保護基を表す）
工程 8 - 1および 8 _ 2
化合物 （XXX) の水酸基を、 必要に応じて、 適切な保護基 （例えば、 ァセチル 基など） を用いて保護した後、 工程 7— 3と同様にして、 ニトロ基の還元、 およ び必要に応じてアルキル化を行うことにより、 一般式 (XXXI) で表される化合物 が得られる。 この化合物 （XXXI) とベンゼンスルホエルクロリド誘導体 （XVI) とを、 工程 4—1と同様にして縮合させ、 さらに必要に応じて、 水酸基の保護基 を除去 （例えば、 アルカリ加水分解により） することにより、 一般式 (XXXI I) で表される化合物が得られる。
工程 8 - 3
この化合物 （XXXI I) を、 不活性溶媒 （例えば、 塩化メチレン、 クロ口ホルム など） 中、 ハロゲン化試薬、 または塩基 （例えば、 N, N—ジイソプロピルエヂ ルァミンなど） の存在下にスルホニルハライドと反応させることにより、 一般式 (XI) で表される化合物が得られる。 このようなハロゲン化試薬としては、 例え ば、 塩化チォニル、 三臭化リン、 トリフエニルホスフィン Z四臭ィ匕炭素などが挙 げられる。 スルホニルクロリドとしては、 例えば、 メタンスルホニルクロリド、 p—トルエンスルホニルクロリドなどが挙げられる。 スキーム 2において用いられるアルデヒド誘導体 （XI I) は、 スキーム 9に示 す方法により製造することができる。
スキー厶 9
Figure imgf000025_0001
(XXXII) (XII)
(式中、 R R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R1G、 Xおよび nは前記と同義であ る）
工程 9—1および 9一 2
化合物 （XXX) を、 不活性溶媒 （例えば、 塩化メチレンなど） 中、 適切な酸化 剤 （例えば、 ォキサリルクロリド /ジメチルスルホキシド、 または 1, 1, 1一 トリァセトキシー 1， 1ージヒドロー 1， 2—ベンズョ一ドキソ一ルー 3 (1H ) 一オンなど） を用いて酸化することによりアルデヒド誘導体が得られる。 この アルデヒド誘導体を、 酸触媒の存在下に、 R1QOHと反応させることにより、 一般式 （XXXIII) で表されるァセタール誘導体が得られる。 この化合物 αχχπι
) のニトロ基を、 工程 7— 3と同様にして還元し、 必要に応じてアルキル化する ことにより、 一般式 (XXXIV) で表されるァニリン誘導体が得られる。
工程 9一 3
このァニリン誘導体 (XXXIV) とベンゼンスルホニルクロリド誘導体 (XVI) と を、 工程 4一 1と同様にして縮合させ、 得られるスルホンアミド誘導体のァセタ ール基を、 常法に基づき、 酸を用いて加水分解することにより、 一般式 （XII) で表されるアルデヒド誘導体が得られる。
工程 9一 4
またアルデヒド誘導体 （ΧΠ) は、 化合物 （ΠΧΙΙ) を、 工程 9一 1と同様に酸 化することによつても得ることができる。 スキーム 3において用いられるカルボン酸誘導体 （XI I D は、 スキーム 1 0 示す方法により製造することができる。 スキーム 1 0
Figure imgf000026_0001
2) 必要に応じて N-アルキル化
Figure imgf000026_0002
2) 加水分解
(式中、 R R 2、 R 3、 R 4、 R 5、 R 6、 R 1 0、 Xおよび nは前記と同義であ る）
工程 1 0 - 1および 1 0— 2
化合物 （ XV) のニトロ基を、 工程 7— 3と同様にして還元し、 必要に応じて アルキル化することにより、 一般式 (XXXVI) で表されるァニリン誘導体が得ら れる。 この化合物 （XXXVI) とベンゼンスルホニルクロリド誘導体 (XVI) とを、 工程 4一 1と同様にして縮合させ、 得られるスルホンアミド誘導体のエステル基 を、 適切な溶媒 (例えば、 エタノールなど）中、 アルカリ水溶液を用いて加水分解 することにより、 一般式 (XI I I) で表されるカルボン酸誘導体が得られる。 スキーム 7において用いられるアルキル化剤 (XXV)、 アルデヒド誘導体 (Πνΐ) およびカルボン酸誘導体 （XXVI I) 、 ならびにスキ一ム 8〜1 0において用いら れるアルコール誘導体 （XXX) およびアルコキシカルポニル誘導体 （XXXV) は、 市販の試薬を使用するか、 または常法に従って合成することができる。 例えば、 Xが酸素原子である化合物 （XXVa) 、 (XXV la) 、 (XXVI la) 、 (XXXa) および (XXXVa) は、 スキーム 1 1〜 1 3に示す方法により製造することができる。
Figure imgf000027_0001
(式中、 R R2、 Y1および nは前記と同義であり、 Y3は塩素原子、 臭素原子 またはヨウ素原子を表す）
工程 11一 1および 11一 2
フエノール誘導体 （XXXVII) とアルキル化剤 （ XVIII) とを、 不活性溶媒 （ 例えば、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミド、 ァセトニトリル、 テトラヒドロフラン など） 中、 塩基 （水素化ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウムなど） の存在 下に縮合させることにより、 一般式 (XXXa) で表されるアルコール誘導体が得ら れる。 この化合物 （XXXa) を、 工程 8— 3と同様にして、 ハロゲン化試薬または スルホニル八ライドと反応させることにより、 一般式 (XXVa) で表されるアルキ ル化剤が得られる。 スキーム 1 2
Figure imgf000027_0002
(式中、 R R2、 R1D、 Y3および nは前記と同義である）
工程 12— 1〜 12 - 3
フエノール誘導体 （XXXVII) とアルキル化剤 （XXXIX) とを、 不活性溶媒 （例 えば、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミド、 ァセトニトリル、 テトラヒドロフランな ど） 中、 塩基 （水素化ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウムなど） の存在下 に縮合させることにより、 一般式 (XXXII la) で表されるァセタール誘導体が得 られる。 この化合物 （XXXI I I a) を、 常法に基づき、 酸を用いて加水分解するこ とにより、 一般式 (XXVI a) で表されるアルデヒド誘導体が得られる。
また化合物 （XXVIa) は、 アルコール誘導体 （XXXa) を、 工程 9一 1と同様に して酸化することによつても得ることができる。 '
Figure imgf000028_0001
(式中、 R R 2、 R 1 Q、 Y 3および nは前記と同義である）
工程 1 3 - 1および 1 3 - 2
フエノール誘導体 (XXXVI I) とアルキル化剤 (XL) とを、 不活性溶媒 （例えば 、 N， N—ジメチルホルムアミド、 ァセトニトリル、 テトラヒドロフランなど） 中、 塩基 （水素化ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウムなど） の存在下に縮 合させることにより、 一般式 (XXXVa) で表される化合物が得られる。 この化合 物 （XXXVa) のエステル基を、 常法に基づき、 適切な溶媒 （例えば、 エタノール など） 中、 アルカリ水溶液を用いて加水分解することにより、 一般式 (XXVI la) で表されるカルボン酸誘導体が得られる。
工程 1 3 - 3
また化合物 （XXVI Ia) は、 化合物 （XXXa) を、 不活性溶媒 （例えば、 ァセトニ トリルノ四塩化炭素ノ水混液など） 中、 酸化剤 （例えば、 酸化ルテニウム （IV) /過ヨウ素酸ナトリウムなど） を用いて酸ィ匕することによつても得ることができ る。 ベンゼンスルホニルクロリド誘導体 (XVI) および （XVI I I) は、 市販の試薬を 使用するか、 または常法に基づき、 例えばベンゼン誘導体とクロロスルホン酸と を反応させることにより合成することができる。
上記スキームにおいて用いられるァミノアルコール誘導体 （X) は、 市販のェ ナンチォマ一混合物を常法に従って光学分割するか、 文献記載の方法 （例えば、 「J. Med. Chem. j 1977年， 20巻 7号， p. 978- 981) に従って合成することができ る。
上記に示したスキームは、 本発明の化合物またはその製造中間体を製造するた めの方法のいくつかの例示であり、 当業者には容易に理解され得るようにこれら のスキームの様々な改変が可能である。
本発明の一般式 ( I ) で表される化合物、 および当該ィ匕合物を製造するために 使用される中間体は、 必要に応じて、 当該分野の当業者には周知の単離 ·精製手 段である溶媒抽出、 結晶化、 再結晶、 クロマトグラフィー、 分取高速液体クロマ トグラフィ一などの操作を行うことにより、 単離 ·精製することができる。 このようにして製造される本発明の化合物は、 脂肪の分解作用および Zまたは 熱産生促進作用を有するので肥満症の治療または予防剤として有用である。 また 、 本発明の化合物は、 必要に応じて、 0 3—アドレナリン受容体作動薬以外の抗 肥満薬と組み合わせて使用することができる。 このような抗肥満薬としては、 例 えば、 食欲抑制剤が挙げられる。 当該食欲抑制剤としては、 例えば、 モノアミン 再取り込み阻害剤、 セロトニン作動薬、 ド一パミン作動薬、 ニューロペプチド Y アンタゴニスト、 レブチン、 または C CK一 A (コレシストキニン _ A) ァゴニ ストが挙げられる。 本発明の化合物と組み合わせて使用されるモノアミン再取り 込み阻害剤としては、 例えば、 シブトラミン、 ミルナシプラン、 デュロキセチン およびベンラフアキシンなどが挙げられる。 本発明の化合物と組み合わせて使用 されるセロトニン作動薬としては、 例えば、 フェンフルラミンおよびデキスフエ ンフルラミンなどが挙げられる。 本発明の化合物と組み合わせて使用されるドー パミン作動薬は、 例えば、 プロモクリブチンなどである。 本発明の化合物と組み 合わせて使用されるニューロペプチド Yアン夕ゴニストとしては、 例えば、 CP- 6 71906- 01および； [-115814などが挙げられる。 本発明の化合物と組み合わせて使用 7
28 されるレブチンとしては、 例えば、 ヒト遺伝子組換え型レブチンなどが挙げられ る。 本発明の化合物と組み合わせて使用される C C K一 Aァゴニストとしては、 例えば、 GW-7178および SR- 146131などが挙げられる。
また、 本発明の化合物は、 血糖降下作用を有し、 さらにはインスリン抵抗性改 善作用を有するので糖尿病、 特に I I型糖尿病、 および糖尿病に起因する疾患の 治療または予防剤として有用である。 また、 本発明の化合 は、 必要に応じて、 β 3—ァドレナリン受容体作動薬以外の抗糖尿病薬と組み合わせて使用すること ができる。 このような抗糖尿病薬としては、 例えば、 ーグリコシダ一ゼ阻害剤 、 インスリン感受性増強剤、 インスリン製剤、 インスリン分泌促進剤、 ビグアナ イド、 グルカゴン様ペプチド一 1、 DPPIV阻害剤、 および SGLT阻害剤が挙げられ る。 本発明の化合物と組み合わせて使用される a—グリコシダーゼ阻害剤の具体 例としては、 例えば、 ァカルポース、 ミグリトールおよびボグリポースなどが挙 げられる。 本発明の化合物と組み合わせて使用されるィンスリン感受性増強剤の 具体例としては、 例えば、 ピオダリ夕ゾン、 ロジグリタゾン、 エングリタゾン、 ダルグリタゾン、 ィサグリタゾン、 MCC- 555、 GI-262570, および JTT- 501などが 挙げられる。 本発明の化合物と組み合わせて使用されるィンスリン製剤としては 、 例えば、 遺伝子工学的に合成されたヒトインスリン、 およびゥシ、 ブ夕の勝臓 から抽出されたィンスリンなどが挙げられる。 本発明の化合物と組み合わせて使 用されるインスリン分泌促進剤の具体例としては、 例えば、 トルプタミド、 クロ ルプロパミド、 トラザミド、 ァセトへキサミド、 ダリベンクラミド、 ダリピシド およびグリクラシドなどのスルホニルゥレア剤、 ならびにミチグリニド （KAD - 12 29) 、 ナテグリニド （AY- 4166) およびグリメピリド （Hoe490) などが挙げられ る。 本発明の化合物と組み合わせて使用されるビグアナィドの具体例としては、 例えば、 フェンホルミン、 メトホルミンおよびブトホルミンなどが挙げられる。 本発明の化合物と組み合わせて使用されるグルカゴン様ペプチド— 1 (GLP-1) としては、 例えば、 GLP—1 1 - 36)アミド、 GLP- 1 (7 - 36)アミドおよび GLP- 1 (7- 37) などが挙げられる。 本発明の化合物と組み合わせて使用される D P P I V (dipep t i dyl pept idase IV)阻害剤の具体例としては、 例えば、 P - 32/98、 および NVP- D PP- 728などが挙げられる。 本発明の化合物と組み合わせて使用される SGLT (Na-de pendent glucose cotransporter)阻害剤としては、 例えば、 W001/16147, W001/6 8660、 画 1/27128、 W001/74834, W001/74835, W002/28872, W002/44192, W002/5 3573、 W002/64606, W002/68439、 W002/68440, W002/98893, EP850948, JPl 2/080 041、 JPl 1/21243、 JP09/188625に開示された SGLT阻害剤が挙げられる。
また、 本発明の化合物は、 血清トリグリセリド低下作用および Zまたはコレス テロール低下作用を有するので高脂血症の治療または予防剤として有用である。 本発明の化合物は、 必要に応じて、 33—アドレナリン受容体作動薬以外の抗高 月 血症用剤と組み合わせて使用することができる。 このような抗高脂血症用剤と しては、 例えば、 HMG— C o A還元酵素阻害剤、 陰イオン交換樹脂、 フイブレ —ト剤、 MTP阻害剤、 CETP阻害剤および AC AT阻害剤が挙げられる。 ま た、 本発明の化合物と組み合わせて使用される HMG— C o A還元酵素阻害剤の 具体例としては、 例えば、 プラパス夕チン、 シンバス夕チン、 フルバス夕チン、 アト口バス夕チン、 セリバスタチンおよびニスバス夕チンなどが挙げられる。 本 発明の化合物と組み合わせて使用される陰イオン交換樹脂の具体例としては、 例 えば、 コレスチラミンおよびコレスチポールなどが挙げられる。 本発明の化合物 と組み合わせて使用されるフイブレート剤の具体例としては、 例えば、 ベザフィ ブラ一ト、 フエノフイブラート、 ゲムフイブ口ジル、 シンフイブラート、 シプロ フィブラ一トおよびクリノフイブラートなどが挙げられる。 本発明の化合物と組 み合わせて使用される MTP (microsomal triglyceride transfer protein)阻害剤とし ては、 例えば、 BMS-201038, BMS - 212122、 および R - 103757などが挙げられる。 本 発明の化合物と組み合わせて使用される CETP (cholesteryl ester transfer protein)阻害剤の具体例としては、 例えば、 CETi- 1、 JTT-705 および CP— 5 2 94 14などが挙げられる。 本発明の化合物と組み合わせて使用される AC A T (acyl-CoA:cholesterol 0-acyl transferase)阻害剤の具体例としては、 例え ば、 アバシミべ （CI- 1011) 、 およびエフルシミベ (F- 12511)などが挙げられる。 また、 本発明の化合物は、 脳における /33—アドレナリン受容体の刺激により 抗うつ作用を示すのでうつ病の治療または予防剤として有用である。
また、 本発明の化合物は、 膀胱排尿筋を弛緩させ、膀胱用量を増加させる作用を 有するので排尿障害 (例えば、神経性頻尿症、神経因性膀胱機能障害、夜間頻尿症、 不安定膀胱、膀胱痙攣、慢性膀胱炎、慢性前立腺炎、前立腺肥大などにおける頻尿 症、尿失禁など）の治療または予防剤として有用である。 また、 本発明の化合物 は、 必要に応じて、 ；3 3—アドレナリン受容体作動薬以外の排尿障害治療薬と組 み合わせて使用することができる。 このような排尿障害治療薬としては、 例え ば、 抗コリン剤、 ひェ—アドレナリン受容体アン夕ゴニスト、 ΝΚ^アン夕ゴニ ストおよび力リゥムチャネルオープナーが挙げられる。 本発明の化合物と組み合 わせて使用される抗コリン剤の具体例としては、 例えば、 ォキシプチニン、 プロ ピベリン、 トルテリジンなどが挙げられる。 本発明の化合物と組み合わせて使用 されるひェ—アドレナリン受容体アン夕ゴニストの具体例としては、 例えば、 夕 ムス口シン、 ゥラピジル、 ナフトピジルおよびシロドシン （KMD- 3213) などが挙 げられる。 本発明の化合物と組み合わせて使用される NK i (Neurokinin 1) ァ ン夕ゴニス卜の具体例としては、 例えば、 TAK-637などが挙げられる。 本発明の 化合物と組み合わせて使用されるカリウムチャネルォーブナ一の具体例として は、 例えば、 KW- 7158などが挙げられる。
また、 本発明の化合物は、 腸管運動の抑制作用を有するので消化管機能亢進に 由来する疾患 （例えば、 食道ァカラシァ、 胃炎、 胆嚢炎、 滕炎、 fl复膜炎、 感染性 腸炎、 潰瘍性大腸炎、 クロ一ン病、 過敏性腸症候群、 大腸憩室炎、 単純性下痢な ど） の治療または予防剤として有用である。
本発明の前記一般式 ( I ) で表される化合物またはその薬理学的に許容される 塩を有効成分として含有する医薬組成物は、 用法に応じ種々の剤型のものが使用 される。 このような剤型としては例えば、 散剤、 顆粒剤、 細粒剤、 ドライシロッ プ剤、 錠剤、 カプセル剤、 注射剤、 液剤、 軟膏剤、 坐剤、 貼付剤などを挙げるこ とができ、 経口または非経口的に投与される。
これらの医薬組成物は、 その剤型に応じ製剤学的に公知の手法により、 適切な 賦形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢剤、 希釈剤、 緩衝剤、 等張化剤、 防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤、 溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希 釈 ·溶解することにより調剤することができる。
一般式 ( I ) で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の投与量は 患者の年齢、 性別、 体重、 疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、 経 口投与の場合成人 1日当たり約 0. 0 l m g〜約 1 0 O mgの範囲で、 非経口投 与の場合は、 成人 1日当たり約 0. 0 0 3 m g〜約 3 O mgの範囲で、 一回また は数回に分けて適宜投与することができる。
本発明の一般式 ( I ) で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、 _アドレナリン受容体作動薬以外の抗肥満薬、 抗糖尿病剤、 抗高脂血症用剤 および排尿障害治療薬から選択される少なくとも 1種とを組み合わせてなる医薬 は、 これらの有効成分を一緒に含有する製剤、 またはこれらの有効成分の各々を 別々に製剤化した製剤として投与することができる。 別々に製剤化した場合、 そ れらの製剤を別々にまたは同時に投与することができる。 また、 別々に製剤化し た場合、 それらの製剤を使用時に希釈剤などを用いて混合し、 同時に投与するこ とができる。
本発明の一般式 ( I ) で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と 、 ι8 3—アドレナリン受容体作動薬以外の抗肥満薬、 抗糖尿病剤、 抗高脂血症用 剤および排尿障害治療薬から選択される少なくとも 1種とを組み合わせてなる医 薬において、 薬剤の投与量は、 患者の年齢、 性別、 および体重、 症状、 投与時間 、 剤形、 投与方法、 薬剤の組み合わせなどにより、 適宜選択することができる。 本発明の一般式 ( I ) で表される化合物は、 ヒ卜 |3 3—アドレナリン受容体に 対して強力な刺激作用を有する。 さらに本発明の化合物は、 3 3—アドレナリン 受容体刺激作用に比べて軽微な β i一および Ζまたは i3 2—アドレナリン受容体 刺激作用しか示さないので、 肥満症、 糖尿病、 高脂血症、 うつ病、 排尿障害、 胆 石および胆道運動亢進に由来する疾患、 または消化管機能亢進に由来する疾患の 治療または予防剤として好適である。
〔発明を実施するための最良の形態〕
本発明の内容を以下の参考例、 実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、 本発明はこれらの内容に限定されるものではない。 参考例 1
3— (4—二トロフエノキシ） プロパン一 1一オール 3—ブロモプロパノール （1. 8g) 、 p—ニトロフエノール （1. 5 g) と 炭酸カリウム （2. 24 g) の N， N—ジメチルホルムアミド （40mL) 混合 物を 60°Cにて 3時間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルと水で分配後、 有機層 を水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下 に溶媒を留去し、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出 溶媒： n—へキサン Z酢酸ェチル =1ノ2) にて精製し、 表題化合物 （1. 09 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ p pm： 2.09 (2H, septet, J=6.0Hz), 3.88 (2 H, dd, J=6.0, 8.5Hz), 4.22 (2H, t, J=6.0Hz), 6.97 (2H, d， J=9.3Hz), 8.20 (2H, d， J=9.3Hz) 参考例 2
4- { (1R， 2 S) 一 1ーヒドロキシー 2— [3— （4一二トロフエノキシ） プロピルァミノ] プロピル } フエノール
3— （4一二トロフエノキシ） プロパン一 1一ォ一ル （1. 09 g) とトリエ チルァミン （0. 839 g) の酢酸ェチル （10mL) 溶液に、 氷冷撹拌下、 メ タンスルホニルクロリド （0. 697 g) を加え、 同温度にて 30分間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルと水で分配後、 有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 クルードのメタ ンスルホン酸 3— （4一二トロフエノキシ） プロピル （1. 3g) を得た。
続いて、 メタンスルホン酸 3— (4—二トロフエノキシ） プロピル （1. 3 g) 、 4— ( (1R, 2 S) 一 2—ァミノ一 1—ヒドロキシプロピル） フエノー ル （0. 79 g) と N, N—ジイソプロピルアミン （0. 993mL) の N， N ージメチルホルムアミド （10mL) 混合物を 60°Cにて終夜撹拌した。 反応混 合物を酢酸ェチルと水で分配後、 有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：塩化メチレン/メタノール =1 / 1) にて精製し、 表題化合物 (1. 34g) を得た。
^-NMR (DMSO— d6) δ p pm： 0.95 (3H, d, J=6.6Hz), 2.10-2.2 5 (2H, m), 3.10-3.25 (2H，m), 3.30-3.45 (1H, m)， 4.20-4.30 (2H， m), 4.97 (1H， br), 6.76 (2H, d, J=8.5Hz), 7.10-7.20 (4H, m), 8.24 (2H, d, J=9.1Hz ), 9.37 (1H, s) 参考例 3
4一 { (1R, 2 S) 一 1—ヒドロキシー 2— [3— （4一二トロフエニル） ブ チルァミノ] プロピル } フエノール
4- (4一二トロフエニル） ブタン一 1一オールを用い、 参考例 2と同様にし て、 表題化合物を得た。
^-NMR (DMSO— d6) δ p pm： 0.92 (3H, d, J=6.6Hz), 1.60-1.7
5 (4H, m), 2.70-2.85 (2H, m), 2.90-3.05 (2H, m), 4.90-5.00 (1H, i), 5.92 (1H, d, J=3.8Hz), 6.75 (2H, d， J=8.7Hz), 7.16 (2H， d， J=8.7Hz),7.53 (2H
， d， J=8.8Hz), 8.15-8.45 (4H, m), 9.37 (1H， s) 参考例 4
4- { (1 R, 2 S) 一 1ーヒドロキシー 2— [2— （4一二トロフエノキシ） ェチルァミノ] プロピル } フエノール
4一 ( (1 R, 2 S) —2—ァミノ一 1ーヒドロキシプロピル） フエノール (1. 128 g) 、 （4一二トロフエノキシ） 酢酸 （1. 33 g) 、 1一ェチル 一 3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩 (1. 94g) お よび 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール （1. 55 g) の N， N—ジメチルホル ムアミド （10mL) 混合物を室温下に 2時間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチ ルと lmo 1/L塩酸で分配後、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （溶出溶媒： n—へキサン/酢酸ェチル =1ノ 2) にて精製 し、 N—[ (I S, 2R) —2—ヒドロキシ一 2— （4ーヒドロキシフエニル） . 一 1—メチルェチル ]— 3— （4—ニトロフエノキシ） プロピオン酸アミド （2. 61 g) を得た。
続いて、 N—[ (1 S， 2R) 一 2—ヒドロキシー 2— （4—ヒドロキシフエ ニル） 一 1一メチルェチル ]—3— （4一二トロフエノキシ） プロピオン酸アミ ド （2. 61 ) のテトラヒドロフラン （25mL) 溶液にポランジメチルスル フイド錯体 (3. 76mL) を加え、 加熱還流下に 3時間撹拌した。 反応混合物 にトリエタノールァミン （1 1. 2 g) を加え、 更に加熱還流下に 1時間撹拌し た。 反応混合物を酢酸ェチルと水で分配後、 有機層を水および飽和食塩水で順次 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 表題化合物 (1. 9 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) 8 p pm： 0.95 (3H, d, J=6.5Hz), 2.90-3.00 (1 H, m), 3.00-3.10 (1H, m), 3.15-3.25 (1H, m), 4.70 (2H， d, J=4.5Hz), 6.80 (2H, d, J=8.3Hz), 6.95 (2H, d， J=9.5Hz), 7.20 (2H, d, J=8.3Hz)， 8.22 (2 H, d, J=9.5Hz) 参考例 5
4— { (1 R, 2 S) 一 1ーヒドロキシー2— [2- (4一二トロフエニル） ェ チルァミノ] プロピル） フエノール
(4一二トロフエニル） 酢酸を用い、 参考例 4と同様にして、 表題化合物を得 た。
XH-NMR (DMSO— d6) d pm： 0.82 (3H, d, J=6.2Hz), 1.28 (IE br s), 2.60-2.90 (5H， m)， 4.30-4.40 (1H， m), 4.88 (1H, d, J=4.4Hz) , 6.6 5 (2H, d, J=9.2Hz), 7.05 (2H, d, J=8.6Hz), 7.43 (2H, d, J=9.2Hz), 8.11 (2H, d, J=8.6Hz), 9.17 (1H, br) 参考例 6
酢酸 4一 ( (1R, 2 S) 一 2— { [2— (4—アミノフエノキシ） ェチル] 一 t e r t—ブトシキカルボニルァミノ } — 1ーヒドロキシプロピル） フエニル 4一 { (1 R, 2 S) 一 1ーヒドロキシ一2— [2 - (4一二トロフエノキ シ） ェチルァミノ] プロピル } フエノール （1. 9 g) と二炭酸ジー t e r t— ブチル （1. 87 g) のテトラヒドロフラン （10mL) 溶液を室温下に終夜撹 拌した。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （溶出溶媒： n—へキサン/酢酸ェチル ==1Z1) にて精製し、 [ (1 S, 2 R) 一 2—ヒドロキシー 2—（4ーヒドロキシフエニル）一 1ーメチルェチ ル]一 [2— （4一二トロフエノキシ） ェチル]力ルバミン酸 t e r t—ブチル (1. 36 g) を得た。
次いで、 [ (1 S， 2R) 一 2—ヒドロキシ— 2—（4ーヒドロキシフエニル） — 1ーメチルェチル]一 [2— （4—ニトロフエノキシ） ェチル]力ルバミン酸 t e r t—プチル （1. 36 g) と炭酸カリウム （0. 652 g) の N， N—ジメ チルホルムアミド （15mL) 混合物に無水酢酸 (0. 353 g) を加え、 室温 下に 2時間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルと水で分配後、 有機層を水および 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下に溶媒を留 去し、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： n— へキサン/酢酸ェチル =2 1) にて精製し、 酢酸 4一 ( (1R, 2 S) —2— t e r t—ブトシキカルポニル [2— （4一二トロフエノキシ） ェチル]ァミノ） 一 1—ヒドロキシプロピル） フエニル （1. 3 g) を得た。
続いて、 酢酸 4一 （ （1 R, 2 S) — 2— t e r t—ブトシキカルポニル [2 一 （4—ニトロフエノキシ） ェチル]ァミノ） 一 1ーヒドロキシプロピル） フエ ニル （1. 3 g) と 10%パラジウム炭素 （0. 2 g) のエタノール （1 5m L) 混合物を室温水素雰囲気下に 1時間撹拌した。 触媒をろ去後、 減圧下に溶媒 を留去し、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： n—へキサン 酢酸ェチル =1Z1) にて精製し、 表題化合物 （1. 12g) を 得た。
'H-NMR (CDC 13) 6 p pm： 1.43 (9H, s), 1.50-1.60 (2H, m), 1. 80-1.95 (2H, m), 2.28 (3H, s), 3.00-3.60 (4H, m), 3.80-3.90 (2H， m)， 4.6 5-4.80 (1H, m)， 4.90-5.10 (1H, m), 6.63 (2H， d, J=8.8Hz), 6.71 (2H, d, J =8.8Hz), 7.03 (2H, d, J=8.8Hz), 7.38 (2H, d， J=8.8Hz) 参考例 7〜 9
対応するニトロベンゼン誘導体を用い、 参考例 6と同様にして、 以下の化合物 を得た。 〔表 1〕
Figure imgf000038_0001
参考例 10
(4一クロロスルホエルフエノキシ） 酢酸ェチル
クロロスルホン酸 （6. 64mL) に、 氷冷撹拌下、 フエノキシ酢酸ェチル (2 g) を加え、 同温度にて 30分間撹拌した。 反応混合物を氷水中に注ぎ、 酢 酸ェチルにて抽出後、 有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 表題化合物（0. 984g)を得た。 XH-NMR (CDC 13) 6 ppm: 1.32 (3H, t, J=7.1Hz), 4.30 (2H, q ， J=7.1Hz), 4.73 (2H, s)， 7.05 (2H, d, J=9.3Hz), 7.99 (2H， d, J=9.3Hz) 参考例 11
[4- (2— { C (I S, 2 R) -2- (4ーァセトキシフエ二ル） 一 2—ヒド 口キシー 1ーメチルェチル] - t e r t—ブトキシカルポニルァミノ } ェチル） フエニルァミノ] 酢酸ェチル
酢酸 4一 [ (1R, 2S) -2- { [2- (4ーァミノフエニル） ェチル] ― t e r t—ブトキシカルポニルァミノ } 一 1ーヒドロキシプロピル] フエニル (0. 20 g) の N, N—ジメチルホルムアミド （1. OmL) 溶液に、 炭酸力 リウム （0. 097 g) およびブロモ酢酸ェチル （0. 062mL) を加え、 室 温下に 3. 5時間撹拌した。 反応混合物を塩化メチレンで希釈し、 水で前処理し たケムェルートカラム （バリアン社製） で処理した。 カラムをさらに塩化メチレ ンで溶出し、 減圧下に溶媒を濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （溶出溶媒： n—へキサン/酢酸ェチル ,にて精製し、 表題化合 物 （0. 075 g) を得た。
1H— NMR (CDC 13) δ p pm： 1.22 (3H, d, J=6.5Hz), 1.29 (3H, t, J=7.1Hz), 1.46 (9H， s), 2.28 (3H, s), 2.55-2.80 (2H, m), 3.10-3.35 (2H, m), 3.45-3.55 (1H, m), 3.87 (2H, d, J=4.0Hz), 4.15-4.40 (3H, m), 4.68 ( 1H, br), 4.92 (1H， br)， 6.55 (2H, d, J=8.5Hz), 6.95-7.05 (4H, m), 7.32 ( 2H， d, J=8.0Hz) 参考例 12
酢酸 4— ( (1 R， 2S) -2- i t e r t一ブトキシカルポ二ルー [2— (4 一プチルァミノフエニル） ェチル] アミノ} 一 1ーヒドロキシプロピル) フエ二 ル
酢酸 4一 ( (1R, 2 S) 一 2— { [2- (4ーァミノフエニル） ェチル] 一 t e r t—ブトキシカルポニルァミノ } — 1ーヒドロキシプロピル） フエニル (0. 07 g) 、 プロピオンアルデヒド （0. 012 g) および 10%パラジゥ ム炭素 （0. O l g) のテトラヒドロフラン （2mL) 混合物を室温水素雰囲気 下に終夜撹拌した。 触媒をろ去後、 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： n—へキサンノ酢酸ェチル =2 /1) にて精製し、 表題化合物 （0. 046 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ppm : 0.95 (3H, t, J=7.4Hz), 1.22 (3H, d: J=6.6Hz), 1.37-1.49 (13H, m), 1.55-1.63 (2H, m), 2.28 (3H, s)， 2.55-2.7 5 (2H, m), 3.06-3.18 (3H, m)， 3.25-3.37 (1H, m)， 3.43-3.60 (1H, m), 4.6 5-4.85 (1H, br), 4.85-5.00 (1H, m)， 6.52-6.57 (2H, m), 6.93-6.99 (2H, m), 7.02 (2H, d, J=8.5Hz)， 7.32 (2H， d, J=8.5Hz) 参考例 13
酢酸 4一 { (1R, 2S) -2- [ (t e r t一ブトキシカルポ二ルー {2— [4- (2—二トロベンゼンスルホニルァミノ） フエニル] ェチル } ァミノ） 一 1—ヒドロキシプロピル] フエニル
酢酸 4一 [ (1R, 2 S) —2— { [2- (4ーァミノフエニル） ェチル] 一 t e r t—ブトキシカルボニルァミノ } 一 1ーヒドロキシプロピル] フエニル (0. 20 g) の塩化メチレン （2. 5mL) 溶液に、 2—二トロベンゼンスル ホニルクロリド （0. 124 g) およびピリジン （0. 075mL) を加え、 室 温下に 6時間撹拌した。 反応液を 0. 5 mo 1ZL硫酸で前処理したケムエルー トカラム （バリアン社製） で処理し、 塩化メチレンで溶出した。 減圧下に溶媒を 濃縮し、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： n 一へキサン Z酢酸ェチル =2/1— 1Z1) で精製し、 表題化合物 （0. 273 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ p pm： 1.11 (3H, d, J=5.9Hz)， 1.45 (9H, s)，
2.29 (3H, s), 2.60-2.85 (2H， m)， 3.10-3.35 (2H, in), 3.40-3.50 (1H， m), 4.38 (1H, br), 4.82 (1H, br), 7.03 (2H， d， J=8.1Hz), 7.06 (2H, d， J=8.1 Hz), 7.10-7.15 (2H, m)， 7.21 (1H， br), 7.30 (2H, d, J=8.1Hz)， 7.49-7.54 (1H, m), 7.62-7.67 (1H, m), 7.75-7.85 (2H, m) 参考例 14
対応するベンゼンスルホニルクロリドを用い、 参考例 13と同様にして、 以下 の化合物を得た。
酢酸 4一 { (1 R, 2 S) -2- [ (t e r t一ブトキシカルポ二ルー {2—
[4一 （3—ニトロベンゼンスルホニルァミノ） フエニル] ェチル } ァミノ） 一 1ーヒドロキシプロピル] フエニル
^-NMR (CDC 13) δ p pm： 1.17 (3H, d, J=6.9Hz), 1.45 (9H, s),
2.30 (3H, s), 2.60-2.80 (2H, m), 3.10-3.35 (2H, m), 3.45-3.55 (1H， m), 4.36 (1H， br), 4.86 (1H, br), 6.56 (1H, br), 6.98 (2H, d, J=8.4Hz), 7.0 0-7.10 (4H, in), 7.30 (2H, d, J=8.4Hz), 7.60-7.50 (1H, m), 8.01
=8.2Hz)， 8.35-8.40 (1H, m), 8.55-8.60 (1H, m) 酢酸 4一 { (1 R， 2 S) 一 2— [ ( t e r t一ブトキシカルポ二ルー {2—
[4— (4一二トロベンゼンスルホニルァミノ） フエニル] ェチル } ァミノ） 一 1ーヒドロキシプロピル] フエニル
^-NMR (CDC 13) δ p m： 1.18 (3H, d， J=6.6Hz), 1.45 (9H, s), 2.30 (3H, s), 2.60-2.80 (2H, m)， 3.05-3.30 (2H, m), 3.45-3.55 (1H, m),
4.85 (1H， br), 6.50-6.60 (1H, m), 6.90-7.10 (6H, m)， 7.30-7.35 (2H, m)， 7.89 (2H, d, J=8.8Hz), 8.26 (2H， d, J=8.8Hz) 参考例 15
4—ブロモー N— [3—クロ口一 4一 （2—ヒドロキシェチル） フエニル] ベン ゼンスルホンアミド
2— (4ーァミノ一 2—クロ口フエニル） エタノール （0. 5 g) とピリジン (0. 35 g) のテトラヒドロフラン （5mL) 溶液に、 氷冷撹拌下、 4一プロ モベンゼンスルホニルクロリド （0. 82 g) を加え、 同温度にて 30分間撹拌 した。 反応混合物を酢酸ェチルと 1 mo 1ZL塩酸で分配後、 有機層を水および 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下に溶媒を留 去し、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： n— へキサンノ酢酸ェチル =2/1) にて精製し、 表題化合物 （1. 06 g) を得た。 XH-NMR (CDC 13) 6 p pm： 2.94 (2H, t， J=6.7Hz), 3.85 (2H, dd , J=6.7, 11.7Hz), 6.70-6.80 (1H， m), 6.90 (1H, dd, J=2.2, 8.2Hz), 7. i3 ( 1H, d, J=2.2Hz), 7.17 (1H, d, J=8.2Hz), 7.60(2H, d, J=9.0Hz), 7.64 (2H, d , J=9.0Hz) 参考例 16〜 20
対応するベンゼンスルホニルクロリドを用い、 参考例 15と同様にして、 以下 の化合物を得た。 ) ^(zz-^ ( : 口/: ψ口 — " C一 {ί^^Λί-^ ί^-^ ^- -ΐ 3 ^ 一 [ΊΓΐ ( ^^^ ^ - ) -Ζ] } -Ζ - (S Ζ Ή Τ) ) - ΜΜ
ェ 7^0 (^ -^- Mf^ェ [ ミ ェ ^^一" [一 ( Γ"^ S 乙く、 ψ口 — ） -Ζ-^ ^ -Ζ - (¾2 'S O ] - Z] - ) -N
Figure imgf000042_0001
o
"ん 900/tOO df/ェ: W 06Z90l/^00Z OAV 0. 15 g) とピリジン （0. 0415g) の塩化メチレン （4mL) 溶液に p 一トルエンスルホニルクロリド （0. 0667 g) を加え、 室温下に 30分間撹 拌した。 反応混合物に lmo 1/L塩酸 (2mL) を加え、 数分間撹拌した後、 有機層を lmo 1ZL塩酸 (lmL) で前処理されたケイソゥ土カラムに通し、 溶出物を減圧下に濃縮し、 [2— （4ーァミノフエニル） ェチル]— [ (1 S, 2 R) 一 2—ヒドロキシ一 2— （4—ヒドロキシフエニル） 一 1ーメチルェチル] カルバミン酸 t e r t—ブチル （0. 287 g) を得た。
工程 2
[2— （4ーァミノフエニル） ェチル]一 [ (I S, 2R) 一 2—ヒドロキシ一 2— （4ーヒドロキシフエニル） — 1ーメチルェチル]力ルバミン酸 t e r t— ブチル （0. 287 g) に 50%トリフルォロ酢酸—塩化メチレン溶液 （4mL ) を加え、 室温下に 30分間撹拌した。 反応混合物を減圧下に濃縮し、 得られた 残留物に 4mo 1/Lアンモニアメタノ一ル溶液 （5mL) を加え、 室温下に 2 時間撹拌した。 反応混合物を減圧下に濃縮し、 得られた残留物をメタノール （3 mL) に溶かし、 メタノール （3mL) で前処理した S CXイオン交換カラム （ ァルゴノート社製、 洗浄溶媒：メタノール、 溶出溶媒： 2 mo 1/Lアンモニア メタノール溶液） で処理した。 更に逆相分取カラムクロマトグラフィー （資生堂 社製 CAPCELL PAK C 18 ODS、 5 xm、 120 A, 20X 5 Omm、 リニアグラージェント、 0. 1%ギ酸水溶液 Zァセトニトリル =90Z 10— 60Z40) で精製し、 表題化合物 （0. 0293 g) を得た。
XH-NMR (DMSO-d6) δ p pm： 0.82 (3H， d, J=6.5Hz), 2.60-2.8 0 (5H, m)， 4.50-4.60 (1H， m)， 6.69 (2H， d, J=8.5Hz), 7.00 (2H, d, J=8.5H z), 7.06 (2H, d, J=8.5Hz), 7.08 (2H, d， J=8.5Hz), 7.32 (2H， d, J=8.5Hz) , 7.62 (2H, d, J=8.5Hz), 8.32 (1H, br) 実施例 2
対応するァニリン誘導体とスルホニルクロリド誘導体を用い、 実施例 1とほぼ 同様にして、 以下の化合物を得た。
Figure imgf000044_0001
LSL900/P00Zdr/13d 06Z90T/tO0Z O/A
Figure imgf000045_0001
( ) ε拏
8
LSL900/P00Zd£/lDd 06Ζ90ΐ/ΐ700ί OAV (6 T Λ(^- Μ ^Λ(^ 二 く、 ψ口 ^l― ） 一 2—/^ ψ口 ^l—S— (H Z 'S O ] - Z ) 一，） 一 S] S ε画牽
^驟 ¾ *0)φ*¾
Figure imgf000046_0001
( ) ε拏
LSL900/P00Zdr/13d 06Ζ90Ϊ/1700Ζ OAV 工程 1
酢酸 4一 { (1R, 2S) -2- [ (t e r t—ブトキシカルポ二ルー {2— [4一 （2—二トロベンゼンスルホニルァミノ） フエニル] ェチル } ァミノ） 一 1—ヒドロキシプロピル] フエニル （0. 264g) と 10%パラジウム炭素 （ 0. 026 g) のメタノール （2mL) 混合物を、 室温水素雰囲気下に 2時間撹 拌した。 触媒をろ去後、 減圧下に溶媒を留去し、 {2— [4— （2—ァミノべンゼ ンスルホニルァミノ） フエニル]ェチリレ}一 [2—ヒドロキシー 2— （4—ヒドロ キシフエニル） — 1—メチルェチル]力ルバミン酸 t e r t一ブチル （0. 23 7 g) を得た。
工程 2
{2— [4一 （2—ァミノベンゼンスルホニルァミノ） フエニル]ェチル }ー[2 ーヒドロキシー 2— （4—ヒドロキシフエニル） 一 1ーメチルェチル]カルバミ ン酸 t e r t—ブチル （0. 035 g) の塩化メチレン （0. 6mL) 溶液に、 クロロギ酸ェチル （0. 006mL) とピリジン （0. O lmL) を加え、 室温 下に 3時間撹拌した。 反応混合物を lmo 1ZL塩酸 （0. 8 mL) で前処理し たケムェルートカラムで処理し、 塩化メチレンで溶出した。 減圧下に溶媒を留去 し、 クルードの {2— [4— (2- { t e r t一ブトシキカルボ二ルー [ (1 S， 2R) 一 2—ヒドロキシー 2— （4ーヒドロキシフエニル） 一 1—メチルェチル ]アミノ} ェチル） フエニルスルホニル]フエ二ル}力ルバミン酸ェチルを得た。 工程 3
工程 2で得られたクルードの { 2— [4一 （2— { t e r t—ブトシキカルボ二 ル— [ (1S, 2 R) 一 2—ヒドロキシ一 2— （4—ヒドロキシフエニル） 一 1 ーメチルェチル]アミノ} ェチル） フエニルスルホニル]フエ二ル}力ルバミン酸 ェチルに 50%トリフルォロ酢酸—塩化メチレン溶液 （1. OmL) を加え、 室 温下に 1時間撹拌した。 反応混合物を減圧下に濃縮し、 得られた残留物に 2mo 1ZLアンモニアメタノール溶液 (3. OmL) を加え、 室温下に 2時間撹拌し た。 反応混合物を減圧下に濃縮し、 得られた残留物をメタノール （2. 5mL) に溶かし、 メタノールで前処理した SCX固相抽出カラム （バリアン社製、 洗浄 溶媒：メタノール、 溶出溶媒： 2mo 1ZLアンモニアメタノール溶液） で精製 し、 表題化合物 （0. 022 g) を得た。
XH-NMR (DMSO— d6) δ p pm： 0.84 (3H, d, J=6.6Hz)， 1.26 (3H, t, J=7.1Hz), 2.60-2.70 (2H, m), 2.80-3.05 (3H, m), 4.13 (2H, q， J=7.1H z), 4.70 (1H, br), 6.71 (2H, d, J=8.5Hz), 6.82 (2H, d, J=8.5Hz), 6.89 (2 H, d， J=8.5Hz)， 7.00-7.05 (1H, m), 7.10 (2H, d, J=8.5Hz), 7.38 (1H, t, J =8.0Hz), 7.70-7.75 (1H, m), 8.02 (1H, d, J=8.0Hz), 9.24 (1H, br), 9.95 (1H, br)
MS (FAB, i/z)： 514 (M+H) +
実施例 4
対応するァニリン誘導体とァシルハライド誘導体を用い、 実施例 3とほぼ同様 にして、 以下の化合物を得た。
Figure imgf000049_0001
表 4 (続き)
Figure imgf000050_0001
R基中の *は結合部位を示す 実施例 5
3— (3—ェチルウレイド） — N— （4一 { 2 - [ (I S, 2R) 一 2—ヒドロ キシ— 2— （4—ヒドロキシフエニル） — 1ーメチルェチルァミノ] ェチル } フ ェニル） ベンゼンスルホンアミド （化合物 31)
工程 1
酢酸 4— { (1R, 2 S) -2- [ (t e r t一ブトキシカルボ二ルー {2— [4- (3—ニトロベンゼンスルホニルァミノ） フエニル] ェチル } ァミノ） 一 1ーヒドロキシプロピル] フエニルエステル （0. 60 g) と 10%パラジウム 炭素 （0. 060 g) のメタノール （5mL) 混合物を、 室温水素雰囲気下に 2 時間撹拌した。 触媒をろ去後、 減圧下に溶媒を留去し、 ί2— [4— （3—ァミノ ベンゼンスルホニルァミノ） フエニル]ェチル }一 [2—ヒドロキシー 2— (4- ヒドロキシフエニル） 一 1—メチルェチル]カルバンミン酸 t e r t—ブチル CO. 547 g) を得た。
工程 2
{2— [4— （3—ァミノベンゼンスルホニルァミノ） フエニル]ェチル }— [2 —ヒドロキシー 2— （4ーヒドロキシフエニル） 一 1ーメチルェチル]カルバン ミン酸 t e r t—ブチル （0. 035 g) の塩化メチレン （0. 6mL) 溶液に ェチルイソシアナート （0. 014mL) を加え、 封管中 60°Cで 2時間撹拌し た。 反応混合物を減圧下に濃縮し、 クル一ドの （2— {4一 [3— (3—ェチルゥ レイド） ベンゼンスルホニルァミノ]フエ二ル}ェチル） 一 [ (I S, 2R) -2 ーヒドロキシー 2— (4—ヒドロキシフエニル）— 1—メチルェチル]力ルバミン 酸 t e r t—ブチルを得た。 '
工程 3
工程 2で得られたクルードの （2— {4— [3— (3—ェチルウレイド） ベンゼ ンスルホニルァミノ]フエ二ル}ェチル） — [ (1 S， 2R) —2—ヒドロキシ— 2— (4—ヒドロキシフエニル）一 1ーメチルェチル]力ルバミン酸 t e r t—ブ チルに 50%トリフルォロ酢酸—塩化メチレン溶液 （1. OmL) を加え、 室温 下に 1時間撹拌した。 反応混合物を減圧下に濃縮し、 得られた残留物に 2mo 1 /mLアンモニアメタノール溶液 （3. OmL) を加え、 室温下に 2時間撹拌し た。 反応混合物を減圧下に濃縮し、 得られた残留物をメタノール （2. 5mL) に溶かし、 メタノールで前処理した SCX固相抽出カラム （パリアン社製、 洗浄 溶媒：メタノール、 溶出溶媒： 2mo lZmLアンモニアメタノール溶液） で処 理し、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残留物をプレパラティブァミノプロピ ル化シリカゲルプレート （フジシリシァ製、 展開溶媒：酢酸ェチル Zェ夕ノ一ル = 4/1) で精製し、 表題化合物 （0. 026 g) を得た。
— NMR (DMSO-d6) δ p m： 0.76 (3H, d， J=6.5Hz), 0.97 (3H, t, J=7.3Hz), 2.45-2.70 (5H, m)， 3.05-3.15 (2H, ) , 4.41 (1H, d, J=4.2H z), 6.10-6.20 (1H, m)， 6.67 (2H, d, J=8.5Hz), 6.95 (2H, d, J=8.5Hz) , 7.0 1 (2H, d, J=8.5Hz), 7.05 (2H， d, J=8.5Hz), 7.20-7.25 (1H, m), 7.33 (1H, t, J=8.1Hz), 7.40-7.50 (1H, m), 7.98 (1H, t, J=2.0Hz), 8.76 (1H, br) MS (FAB, m/z)： 513 (M+H) + 実施例 6
対応するァニリン誘導体とイソシアナ一卜誘導体を用い、 実施例 5とほぼ同様 にして、 以下の化合物を得た。
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000053_0002
R基中の *は結合部位を示す
実施例 7
4—ブロモー N— (3—クロロー 4一 {2- [ (1 S, 2 R) 一 2—ヒドロキシ - 2 - (4ーヒドロキシフエニル） 一 1ーメチルェチルァミノ] ェチル } フエ二 ル） ベンゼンスルホンアミド （化合物 37)
工程 1
4—プロモー N— [ 3—クロ口 _ 4一 （2—ヒドロキシェチル） フエニル] ベ ンゼンスルホンアミド （1. 06 g) とトリエチルァミン （0. 412 g) のテ トラヒドロフラン （50mL) 溶液に、 氷冷撹拌下、 メ夕ンスルホニルク口リド (0. 342 g) を加え、 同温度にて 15分間撹拌した。 反応溶液を Imo lZ L塩酸で前処理されたケイソゥ土カラムに通し、 溶出物を減圧下に濃縮し、 メタ ンスルホン酸 2— [4— （4一ブロモベンゼンスルホニルァミノ） 一 2—クロ口 フエニル]ェチル （1. 21 g) を得た。
工程 2
メタンスルホン酸 2— [4一 (4一ブロモベンゼンスルホニルァミノ) - 2 - クロ口フエニル]ェチル （1. 2 1 g) と 4一 ( (1 R, 2 S) —2—ァミノ一 1ーヒドロキシプロピル） フエノ一ル （0. 433 g) 、 N, N—ジイソプロピ ルァミン （0. 545mL) の N, N—ジメチルホルムアミド （10mL) 混合 物を 70°Cにて終夜撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルと水で分配後、 有機層を 水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下に 溶媒を留去し、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶 媒：塩ィヒメチレン Zメタノール =5Z1) にて精製し、 表題化合物（0. 171 g)を得た。
iH— NMR (DMSO— d6) δ p pm： 0.80 (3H, d, J=6.4Hz), 2.60-2.7 5 (2H, m), 2.75-2.95 (3H, m), 4.60-4.70 (1H, m), 6.69 (2H, d， J=8.6Hz), 6.82 (1H， dd, J=2.2, 8.6Hz) , 6.96 (1H, d, J=2.2Hz), 7.03 (1H, d, J=8.6H z), 7.08 (2H, d, J=8.6Hz), 7.63 (2H， d， J=8.8Hz), 7.68 (2H, d, J=8.8Hz) 実施例 8
対応するフエネチルアルコール誘導体を用い、 実施例 7とほぼ同様にして、 以 下の化合物を得た。
Figure imgf000055_0001
.S.900/l700Zdf/X3d 06Ζ90Ϊ請 OAV 試験例 1
ヒト ]3 -アドレナリン受容体ァゴニスト活性の測定
1. ヒト /33 -アドレナリン受容体ァゴニスト活性の測定
試験化合物を 50%ジメチルスルホキシドにて 1 0_2Mとなるよう溶解し、 さらに D-PBS (-) (Gibco-BRL:LIFE TECHNOLOGIES社製） にて 1 X 10-3Mを最 高用量とする 10倍希釈系列を作成し、 これを活性測定の検体とした。 SK- N - MC 細胞 （American Type Culture Col lection社， 1 x 105cel 1/mL) を 100 x Lずつ 96ゥエルプレートに入れて約 24時間培養した。 D- PBS (-) 40 ^ Lお よび CGP-201712A (フナコシ、 3 x 10— 6mol/L D-PBS (-) 溶液） 20 Lを 添加して 20分間反応させた。 その後、 3—イソプチルー 1ーメチルキサンチン (SIGMA, 1 x 10— 2mol/L D-PBS (-) 溶液） 20 Lと検体 20 Lを添加 して 37°C、 5 %C〇2の条件下で 30分間インキュベートした。 細胞内に蓄積 した cAMP濃度は cAMP- Screen (Applied Biosystems) にて反応させ、 Microplate LuminometerTR717 (Applied Biosystems) にて検出した。 陽性対照であるイソプ ロテレノールの最大反応を 100%とし、 その 50%の反応を与える被験化合物 の濃度を EC5。値として算出した。 またイソプロテレノールの最大反応に対する 各被験ィ匕合物の最大反応の比を内活性（I.A.)として算出した。 対照例としてイソ プロテレノ一ルを、 比較例として W〇 95/29159 実施例 103に記載の (R) _ N- [4- [2- [ [2 -ヒドロキシ- 2 - (4-ヒドロキシフエニル）ェチル]ァミノ]ェチル]フエ ニル]ベンゼンスルホンアミドを同様に試験した。 結果を表 7に示した。
2. ヒト /3 -および) 32 -アドレナリン受容体ァゴニスト活性の測定
1) ヒト -および i32 -アドレナリン受容体発現プラスミドベクターの作製 (1) ヒト —アドレナリン受容体
GenBank/EMBLデ一夕べ一スに Accession No. J03019 として登録されている DN A塩基情報を基に、 ヒト; 8ェ -アドレナリン受容体の全長を含む領域の両端を増 幅した。 増幅された DNA断片をクローニング用ベクターに挿入後、 大腸菌内で増 幅した。 クローニングされたプラスミドを蛋白質発現用べクタ一 pCI-neo (Prome ga社製） に組み込み、 プラスミド DNAを抽出精製し、 以下の発現細胞の調製に用 いた。
(2) ヒト )32—アドレナリン受容体
GenBank/EMBLデータベースに Accesion No. M15169 として登録されている塩 基情報を基に、 5' 末端に制限酵素認識部位を付加したプライマーを設計し、 ヒ ト膀胱由来 cDNAを铸型として PCRを行いクローンを得た。 そのクローンを pGEM- T vector に組込み、 プラスミドとして大腸菌で増幅した後、 精製を行い、 挿入配 列の全長とその前後に渡り 310 Genetic Analyzer (ABI 社製）を用いてシ一クェ ンスを決定した。 クロ一ニングされた DNA断片は GenB ank/EMBLデータベースに登 録された塩基情報との相違は認められなかつた。
2) ヒト i3 i -および /32 -ァドレナリン受容体発現細胞の調製
( 1 ) ヒト ]3ェ -アドレナリン受容体発現細胞の作成
10%ゥシ胎仔血清 （三光純薬） を含む DMEM培地（Gibco- BRL: LIFE TECHN0L0G IES社製）を加え懸濁した CH0細胞 5 x 1 04個あたり、 前項で得られた発現用の プラスミド 320 n gを Lipofectoamine2000(Invitrogen社）を用いてトランスフ ェクトした。 この細胞を 96ゥエルプレートに 1ゥエルあたり 5x 104個 /1 00 Lずつ分注した。 37°C、 5%C02の条件下で 24時間培養後、 測定に 用いた。
(2) ヒト ]32 -アドレナリン受容体発現細胞の作成
10 %ゥシ胎仔血清を含む DMEM培地を加え懸濁した CH0細胞 5 X 104個あた り、 前項で得られた発現用のプラスミド 8 Ongを Lipofectoamine2000を用いて トランスフエクトした。 この細胞を 96ゥエルプレートに 1ゥエルあたり 5x 1 04個ノ 1 00 Lずつ分注した。 37° (：、 5 %C〇2の条件下で 24時間培養 後、 測定に用いた。
3) ヒト ]3ェ -および32 -アドレナリン受容体ァゴニスト活性の測定
試験化合物を 50%ジメチルスルホキシドにて 10— 2Mとなるよう溶解し、 さらに D-PBS (-) にて 2 x 10—4Mを最高用量とする 10倍希釈系列を作成し、 これを活性測定の検体とした。 前項の CH0細胞の培養液を除去し、 D-PBS (-) を 用いて 1ゥエルあたり 200 Lで 2回洗浄した後、 3—イソブチル—1ーメチ ルキサンチン （SIGMA) ImMを 50 Lずつ加え、 室温下に 5分間静置後、 検 体を 50 Lずつ加え、 37°C、 5 %C02の条件下で 30分間インキュベート した。 細胞内に蓄積した cAMP濃度は cAMP- Screenにて反応させ、 Microplate Lumi nometerTR717にて検出した。 陽性対照であるイソプロテレノールの最大反応を 1 00%とし、 その 50%の反応を与える被験化合物の濃度を EC 5。値として算 出した。 またイソプロテレノールの最大反応に対する各被験化合物の最大反応の 比を内活性 （I. A. ) として算出した。
対照例としてイソプロテレノールを、 比較例として WO 95/29159 実 施例 103に記載の（R)- N- [4-[2-[[2 -ヒドロキシ -2- (4-ヒドロキシフエニル）ェチ ル]ァミノ]ェチル]フエニル]ベンゼンスルホンアミドを同様に試験した。 結果を 表 7に示した。
〔表 7〕
Figure imgf000058_0001
0 ； 10— 1DMから 2 X 10—4Mまでの全ての濃度において内活性が 50%以下を 示した。
このように比較例が、 ヒト 一アドレナリン受容体刺激作用と、 ヒト i—お よび )32—ァドレナリン受容体刺激作用との間に選択性が見られなかったのに比 ベて、 本発明の化合物は、 優れた選択的ヒト 一アドレナリン受容体刺激作用 を示した。 〔産業上の利用可能性〕
本発明の一般式 (I) で表される化合物はヒト /33—アドレナリン受容体に対 して強力な刺激作用を有するので、 肥満症、 糖尿病、 高脂血症、 うつ病、 排尿障 害、 胆石および胆道運動亢進に由来する疾患、 または消化管機能亢進に由来する 疾患の治療または予防剤として好適である。

Claims

請求の範囲
Figure imgf000059_0001
〔式中、
R1および R2は、 それぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキ ル基、 八口低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 モノもしくはジ低級アルキルアミノ基、 力ルバモイル基、 モノもしく はジ低級アルキル力ルバモイル基、 または低級ァシルァミノ基であり；
R3は、 水素原子、 低級アルキル基、 または以下からなる群：カルポキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基およびモノもしくはジ低級アルキ ルカルバモイル基から選択される基で置換された低級アルキル基であり ；
R'4、 R5および R6は、 それぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級ァ ルキル基、 ハロ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 シクロアルキル基 、 ヘテロシクロアルキル基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 ジ低級アルキルアミノ 基、 環状アミノ基、 ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、 ァリール基、 ァリー ルォキシ基、 ァラルキルォキシ基、 ヘテロァリール基、 シァノ基、 低級ァシル基 、 低級アルキルスルファニル基、 低級アルキルスルホニル基、 一 C (〇） R7、 一 A1— C (〇） R7、 _〇一A2— C (〇） R7、 -NHC (O) R8、 または一 NHC (〇） NHR9であり、
ここで、 ： 7は、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ァラルキルォキシ基、 アミノ基 、 モノもしくはジ低級アルキルアミノ基、 または環状アミノ基であり、
A1は、 低級アルキレン基または低級アルケニレン基であり、
A 2は、 低級アルキレン基であり、
R8は、 水素原子、 低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、
R9は、 低級アルキル基、 シクロアルキル基、 またはシクロアルキル低級アル キル基であり ； Xは、 結合または酸素原子であり ；
nは、 2〜5の整数である〕
で表される化合物またはそのプロドラッグ、 あるいはそれらの薬理学的に許容さ れる塩。
2. Xが、 結合である、 請求項 1に記載の化合物またはその薬理学的に許容され る塩。
3. 1ぉょび1 2が、 それぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲン原子または低級 アルキル基であり、 '
R3が、 水素原子、 低級アルキル基、 または以下からなる群：カルボキシ基お よび低級アルコキシカルボニル基から選択される基で置換された低級アルキル基 であり、
R 4および R 5が、 水素原子であり、
R6が、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ヘテロァリール基、 — C (O) R7、 一〇CH2C (〇） R7、 -NHC (O) R8、 または一 NHC (O ) NHR9であり、
R7が、 水酸基、 低級アルコキシ基、 またはァラルキルォキシ基であり、 R8が、 水素原子、 低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、
R9が、 低級アルキル基であり、
nが、 2または 3である、 請求項 2に記載の化合物またはその薬理学的に許容 される塩。
4. R3、 R 4および R 5が、 水素原子であり、
R6が、 ハロゲン原子、 一 C (O) R7または一 NHC (O) NHR9であり、 R7が、 水酸基または低級アルコキシ基であり、
R9が、 低級アルキル基であり、
nが、 2である、 請求項 3に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩
5. 以下からなる群：
4- (3—クロ口一 4一 {2- [ (1 S, 2 R) 一 2—ヒドロキシー 2— (4 —ヒドロキシフエニル） 一 1—メチルェチルァミノ] ェチル } フエニルスルファ モイル） 安息香酸；
N— （3—クロロー 4一 {2- [ (1 S, 2 R) 一 2—ヒドロキシー 2— （4 —ヒドロキシフエニル） — 1ーメチルェチルァミノ] ェチル } フエニル） 一 4一 (3—へキシルゥレイド） ベンゼンスルホンアミド；
N— (2—クロロー 4一 {2 - [ (1 S, 2 R) 一 2—ヒドロキシー 2— （4 —ヒドロキシフエニル） — 1—メチルェチルァミノ] ェチル } フエニル） —4一 (3—へキシルゥレイド） ベンゼンスルホンアミド；
4一ブロモ一N— (3—クロロー 4— { 2 - [ (1 S, 2 R) —2—ヒドロキ シ一 2— (4—ヒドロキシフエニル） — 1ーメチルェチルァミノ] ェチル } フエ ニル） ベンゼンスルホンアミド；および
4—ブロモ—N— (2—クロロー 4一 {2- [ (1 S, 2 R) —2—ヒドロキ シ—2— (4—ヒドロキシフエニル） 一 1ーメチルェチルァミノ] ェチル } フエ ニル） ベンゼンスルホンアミド、
から選択される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
6. 請求項 1〜 5のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容さ れる塩を有効成分として含有する医薬組成物。
7. 請求項 1〜 5のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容さ れる塩を有効成分として含有する、 肥満症、 糖尿病、 高脂血症、 うつ病、 排尿障 害、 胆石および胆道運動宂進に由来する疾患、 または消化管機能亢進に由来する 疾患の治療または予防剤。
8. 請求項 1〜 5のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容さ れる塩と、 i33—アドレナリン受容体作動薬以外の抗肥満薬、 抗糖尿病剤、 抗高 脂血症用剤および排尿障害治療薬から選択される少.なくとも 1種とを組み合わせ てなる医薬。
9. 肥満症、 糖尿病、 高脂血症、 うつ病、 排尿障害、 胆石および胆道運動亢進 に由来する疾患、 または消化管機能亢進に由来する疾患の治療または予防剤を製 造するための、 請求項 1〜5のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的 に許容される塩の使用。
10. 肥満症、 糖尿病、 高脂血症、 うつ病、 排尿障害、 胆石および胆道運動亢進 に由来する疾患、 または消化管機能宂進に由来する疾患の治療または予防方法で あって、 該方法は請求項 1〜 5のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学 的に許容される塩の有効量を投与する工程を包含する、 方法。
PCT/JP2004/006757 2003-05-14 2004-05-13 アミノアルコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途 WO2004106290A1 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005506464A JPWO2004106290A1 (ja) 2003-05-14 2004-05-13 アミノアルコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2003135523 2003-05-14
JP2003/135523 2003-05-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2004106290A1 true WO2004106290A1 (ja) 2004-12-09

Family

ID=33487083

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2004/006757 WO2004106290A1 (ja) 2003-05-14 2004-05-13 アミノアルコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JPWO2004106290A1 (ja)
WO (1) WO2004106290A1 (ja)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8207167B2 (en) 2008-09-19 2012-06-26 Pimco 2664 Limited Aryl-phenyl-sulfonamide-phenylene compounds and their use
US8435968B2 (en) 2008-09-19 2013-05-07 Pimco 2664 Limited Aryl-phenyl-sulfonamido-cycloalkyl compounds and their use
US8524778B2 (en) 2007-03-21 2013-09-03 Pimco 2664 Limited Biphenyl-4-yl-sulfonic acid arylamides and their use as therapeutic agents
US9624167B2 (en) 2013-06-26 2017-04-18 Pimco 2664 Limited N-(4-hydroxy-4-methyl-cyclohexyl)-4-phenyl-benzenesulfonamides and N-(4-hydroxy-4-methyl-cyclohexyl)-4-(2-pyridyl)benzenesulfonamides and their therapeutic use
US10005733B2 (en) 2014-12-17 2018-06-26 Pimco 2664 Limited N-(4-hydroxy-4-methyl-cyclohexyl)-4-phenyl-benzenesulfonamide and N-(4-hydroxy-4-methyl-cyclohexyl)-4-(2-pyridyl)-benzenesulfonamide compounds and their therapeutic use
JP2019518715A (ja) * 2016-03-22 2019-07-04 ヘルシン ヘルスケア ソシエテ アノニム ベンゼンスルホニル非対称尿素とその医学的利用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5561142A (en) * 1994-04-26 1996-10-01 Merck & Co., Inc. Substituted sulfonamides as selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
JPH09512275A (ja) * 1994-04-26 1997-12-09 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 糖尿病および肥満の治療のための選択的β▲下３▼作用物質としての置換スルホンアミド

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5561142A (en) * 1994-04-26 1996-10-01 Merck & Co., Inc. Substituted sulfonamides as selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
JPH09512275A (ja) * 1994-04-26 1997-12-09 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 糖尿病および肥満の治療のための選択的β▲下３▼作用物質としての置換スルホンアミド

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8524778B2 (en) 2007-03-21 2013-09-03 Pimco 2664 Limited Biphenyl-4-yl-sulfonic acid arylamides and their use as therapeutic agents
US9616037B2 (en) 2008-09-19 2017-04-11 Pimco 2664 Limited Aryl-phenyl-sulfonamido-cycloalkyl compounds and their use
US8435968B2 (en) 2008-09-19 2013-05-07 Pimco 2664 Limited Aryl-phenyl-sulfonamido-cycloalkyl compounds and their use
US8822507B2 (en) 2008-09-19 2014-09-02 Pimco 2664 Limited Aryl-phenyl-sulfonamido-cycloalkyl compounds and their use
US9050329B1 (en) 2008-09-19 2015-06-09 Pimco 2664 Limited Aryl-phenyl-sulfonamido-cycloalkyl compounds and their use
US9302984B2 (en) 2008-09-19 2016-04-05 Pimco 2664 Limited Aryl-phenyl-sulfonamido-cycloalkyl compounds and their use
US8207167B2 (en) 2008-09-19 2012-06-26 Pimco 2664 Limited Aryl-phenyl-sulfonamide-phenylene compounds and their use
US9624167B2 (en) 2013-06-26 2017-04-18 Pimco 2664 Limited N-(4-hydroxy-4-methyl-cyclohexyl)-4-phenyl-benzenesulfonamides and N-(4-hydroxy-4-methyl-cyclohexyl)-4-(2-pyridyl)benzenesulfonamides and their therapeutic use
US9796670B2 (en) 2013-06-26 2017-10-24 Pimco 2664 Limited N-(4-hydroxy-4-methyl-cyclohexyl)-4-phenyl-benzenesulfonamides and N-(4-hydroxy-4-methyl-cyclohexyl)-4-(2-pyridyl)benzenesulfonamides and their therapeutic use
US10029979B2 (en) 2013-06-26 2018-07-24 Pimco 2664 Limited N-(4-hydroxy-4-methyl-cyclohexyl)-4-phenyl-benzenesulfonamides and N-(4-hydroxy-4-methyl-cyclohexyl)-4-(2-pyridyl)benzenesulfonamides and their therapeutic use
US10233147B2 (en) 2013-06-26 2019-03-19 Pimco 2664 Limited N-(4-hydroxy-4-methyl-cyclohexyl)-4-phenyl-benzenesulfonamides and N-(4-hydroxy-4-methyl-cyclohexyl)-4-(2-pyridyl)benzenesulfonamides and their therapeutic use
US10005733B2 (en) 2014-12-17 2018-06-26 Pimco 2664 Limited N-(4-hydroxy-4-methyl-cyclohexyl)-4-phenyl-benzenesulfonamide and N-(4-hydroxy-4-methyl-cyclohexyl)-4-(2-pyridyl)-benzenesulfonamide compounds and their therapeutic use
JP2019518715A (ja) * 2016-03-22 2019-07-04 ヘルシン ヘルスケア ソシエテ アノニム ベンゼンスルホニル非対称尿素とその医学的利用

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2004106290A1 (ja) 2006-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6130398B2 (ja) 新規アゼチジン誘導体、その医薬組成物及び使用
JP3158436B2 (ja) 抗頻尿作用を有するエタノールアミン誘導体
US20080312237A1 (en) Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same
JP2010285433A (ja) アミノアルコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
US7888386B2 (en) 3-(phenoxyphenylmethyl)pyrrolidine compounds
JP2003514793A (ja) 消化管障害の治療に有用なアミノアルコール誘導体
SK11892001A3 (sk) Inhibítory spätného vychytávania monoamínu na liečbu chorôb CNS
TW200536524A (en) Aryloxyalkylcarbamate-type derivatives, their preparation and their application in therapy
MX2007004847A (es) Nuevos derivados de acido dicarboxilico.
TW200819132A (en) Piperidine, morpholine, and pyrrolidinyl analogs
TW200900072A (en) Soluble epoxide hydrolase inhibitors
US20130303525A1 (en) Kappa opioid receptor agonists
WO2004106290A1 (ja) アミノアルコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
JP4644601B2 (ja) アミノアルコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
NO140496B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive alkanolaminer
JPWO2004108674A1 (ja) アミノアルコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
RU2655919C2 (ru) Производные аминоциклобутана, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств
CN100371319C (zh) N-[2-(芳氧基）乙基]-2-（芳硫基）苄胺衍生物及制备方法和应用
JP2013522363A (ja) １−（２−フェノキシメチルヘテロアリール）ピペリジン化合物および１−（２−フェノキシメチルヘテロアリール）ピペラジン化合物
MX2007013274A (es) Ligandos del receptor de histamina h3 y su aplicacion terapeutica.
US9637451B2 (en) Indole compound
WO2004106283A1 (ja) アミノアルコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
US20220133892A1 (en) Chimeric Compounds and Methods of Managing Neurological Disorders or Conditions
EP1501793A1 (en) Tamsulosin derivative
JP2010126527A (ja) 新規インドール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

DPEN Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005506464

Country of ref document: JP

122 Ep: pct application non-entry in european phase