RU2655919C2 - Производные аминоциклобутана, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств - Google Patents
Производные аминоциклобутана, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств Download PDFInfo
- Publication number
- RU2655919C2 RU2655919C2 RU2015126104A RU2015126104A RU2655919C2 RU 2655919 C2 RU2655919 C2 RU 2655919C2 RU 2015126104 A RU2015126104 A RU 2015126104A RU 2015126104 A RU2015126104 A RU 2015126104A RU 2655919 C2 RU2655919 C2 RU 2655919C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- trans
- diethyl
- amino
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N cyclobutanamine Chemical class NC1CCC1 KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 151
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 24
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 20
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 15
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 10
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 5
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 229940099433 NMDA receptor antagonist Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 238000005642 Gabriel synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 67
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 59
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 49
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 22
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 claims description 18
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 14
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 11
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 11
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 9
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 238000003800 Staudinger reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 57
- 239000000047 product Substances 0.000 description 51
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 31
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 23
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 13
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 10
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 9
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 9
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 8
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 8
- 230000006977 prepulse inhibition Effects 0.000 description 8
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 7
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 7
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 7
- -1 low self-esteem Diseases 0.000 description 7
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 6
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 5
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 5
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100022630 Glutamate receptor ionotropic, NMDA 2B Human genes 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 5
- 102000034570 NR1 subfamily Human genes 0.000 description 5
- 108020001305 NR1 subfamily Proteins 0.000 description 5
- 108010038912 Retinoid X Receptors Proteins 0.000 description 5
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 5
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 4
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 4
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FKCRTRYQHZHXES-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-difluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC(F)=CC=C1F FKCRTRYQHZHXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RPTRFSADOICSSK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1F RPTRFSADOICSSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RERINLRFXYGZEE-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dichlorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 RERINLRFXYGZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LBGHWXGWKTZILK-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloro-2-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(Cl)=C1F LBGHWXGWKTZILK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFPMUFXQDKMVCO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 WFPMUFXQDKMVCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YEAUYVGUXSZCFI-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(F)=C1 YEAUYVGUXSZCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LEGPZHPSIPPYIO-UHFFFAOYSA-N 3-Methoxyphenylacetic acid Chemical compound COC1=CC=CC(CC(O)=O)=C1 LEGPZHPSIPPYIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- 206010053555 Arthritis bacterial Diseases 0.000 description 3
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 3
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 3
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 3
- 102000014649 NMDA glutamate receptor activity proteins Human genes 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 3
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 201000001223 septic arthritis Diseases 0.000 description 3
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHVHEDNLONERHY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-5-methylsulfanylphenyl)-1-methyl-1-(3-methylsulfanylphenyl)guanidine Chemical compound CSC1=CC=CC(N(C)C(N)=NC=2C(=CC=C(SC)C=2)Cl)=C1 JHVHEDNLONERHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGGNSAVLXJKCNH-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-difluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 IGGNSAVLXJKCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNXMNKGBHYVNNE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-cyanophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(C#N)=C1 ZNXMNKGBHYVNNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HABROHXUHNHQMY-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-[[2,3,5,6-tetrafluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]methylamino]benzoic acid Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(NCC=2C(=C(F)C(=C(F)C=2F)C(F)(F)F)F)=C1 HABROHXUHNHQMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJMPSRSMBJLKKB-UHFFFAOYSA-N 3-methylphenylacetic acid Chemical compound CC1=CC=CC(CC(O)=O)=C1 GJMPSRSMBJLKKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOPFEAKWYAWMHA-UHFFFAOYSA-N 4-(2,5-difluorophenyl)-2-oxabicyclo[2.1.1]hexan-3-one Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)F)C12C(OC(C1)C2)=O IOPFEAKWYAWMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UADNRNQELFCXPJ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloro-2-fluorophenyl)-2-oxabicyclo[2.1.1]hexan-3-one Chemical compound FC1=C(Cl)C=CC=C1C1(C(O2)=O)CC2C1 UADNRNQELFCXPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 4-[1-hydroxy-2-[4-(phenylmethyl)-1-piperidinyl]propyl]phenol Chemical compound C1CC(CC=2C=CC=CC=2)CCN1C(C)C(O)C1=CC=C(O)C=C1 UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AADQIJUJZCNTJJ-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C12C(OC(C1)C2)=O Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C12C(OC(C1)C2)=O AADQIJUJZCNTJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMEVHKACIGCUHK-UHFFFAOYSA-N CC=1C=C(C=CC1)C12C(OC(C1)C2)=O Chemical compound CC=1C=C(C=CC1)C12C(OC(C1)C2)=O OMEVHKACIGCUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USTCFRFXYFIWEI-UHFFFAOYSA-N COc1cccc(c1)C12CC(C1)OC2=O Chemical compound COc1cccc(c1)C12CC(C1)OC2=O USTCFRFXYFIWEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGCHVDQQPHKXSB-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=CC1)C12C(OC(C1)C2)=O Chemical compound ClC=1C=C(C=CC1)C12C(OC(C1)C2)=O YGCHVDQQPHKXSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFOSGBNUAZJSHZ-UHFFFAOYSA-N Clc1cc(Cl)cc(c1)C12CC(C1)OC2=O Chemical compound Clc1cc(Cl)cc(c1)C12CC(C1)OC2=O KFOSGBNUAZJSHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBVSTOUHFMMDTQ-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=CC=C1)C12C(OC(C1)C2)=O Chemical compound FC1=C(C=CC=C1)C12C(OC(C1)C2)=O CBVSTOUHFMMDTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCIFRQXFSXJGKA-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC1)C12C(OC(C1)C2)=O Chemical compound FC=1C=C(C=CC1)C12C(OC(C1)C2)=O MCIFRQXFSXJGKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 2
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037039 Monarthritis Diseases 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 2
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTXXOHPHLNROBN-UHFFFAOYSA-N dimiracetam Chemical compound N1C(=O)CN2C1CCC2=O XTXXOHPHLNROBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 2
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- WKGXYQFOCVYPAC-UHFFFAOYSA-N felbamate Chemical compound NC(=O)OCC(COC(N)=O)C1=CC=CC=C1 WKGXYQFOCVYPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical compound OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGZQTTHDGQBLBT-UHFFFAOYSA-N neramexane Chemical compound CC1(C)CC(C)(C)CC(C)(N)C1 OGZQTTHDGQBLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N phenylethanolamine Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1 ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 2
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 2
- 230000036278 prepulse Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- BUAJNGPDPGKBGV-UHFFFAOYSA-N 1-(1-phenylcyclohexyl)piperidin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1CCCC[NH+]1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 BUAJNGPDPGKBGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJYMYJRAQYREBT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)sulfonylimidazole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C=NC=C1 YJYMYJRAQYREBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKGRZLGAQZPEHO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-fluorophenyl)methyl]piperidin-1-yl]-2-oxo-n-(2-oxo-3h-1,3-benzoxazol-6-yl)acetamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC1CCN(C(=O)C(=O)NC=2C=C3OC(=O)NC3=CC=2)CC1 GKGRZLGAQZPEHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OJBLXSPBJMGZDN-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(difluoromethyl)-4-fluorophenyl]-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]pyridazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC1=NC=CN1CC1=CC(C=2C=C(C(F)=CC=2)C(F)F)=CN=N1 OJBLXSPBJMGZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000144927 Aloe barbadensis Species 0.000 description 1
- 235000002961 Aloe barbadensis Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241001535291 Analges Species 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 241000269350 Anura Species 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- FTEDXVNDVHYDQW-UHFFFAOYSA-N BAPTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)C1=CC=CC=C1OCCOC1=CC=CC=C1N(CC(O)=O)CC(O)=O FTEDXVNDVHYDQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010064012 Central pain syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N D-Cycloserine Chemical compound N[C@@H]1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N D-Cycloserine Natural products NC1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 229930195711 D-Serine Natural products 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 241000208680 Hamamelis mollis Species 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010027940 Mood altered Diseases 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Natural products OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 206010029412 Nightmare Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- BDABGOLMYNHHTR-UHFFFAOYSA-N Perzinfotel Chemical compound OP(O)(=O)CCN1CCCNC2=C1C(=O)C2=O BDABGOLMYNHHTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 206010065016 Post-traumatic pain Diseases 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010040030 Sensory loss Diseases 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 208000006045 Spondylarthropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 241000269368 Xenopus laevis Species 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- 235000011399 aloe vera Nutrition 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- WOLHOYHSEKDWQH-UHFFFAOYSA-N amantadine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1C(C2)CC3CC2CC1([NH3+])C3 WOLHOYHSEKDWQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003255 anti-acne Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 239000010477 apricot oil Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- AXSIIYFPGZWYLL-UHFFFAOYSA-N bis(propan-2-yloxycarbonyl)azaniumylideneazanide Chemical compound CC(C)OC(=O)[N+](=[N-])C(=O)OC(C)C AXSIIYFPGZWYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- RECBFDWSXWAXHY-IAGOWNOFSA-N cerc-301 Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1COC(=O)N1C[C@@H](F)[C@@H](CNC=2N=CC=CN=2)CC1 RECBFDWSXWAXHY-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000037326 chronic stress Effects 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- MFNYBOWJWGPXFM-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCC1 MFNYBOWJWGPXFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001930 cyclobutanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- MKXZASYAUGDDCJ-NJAFHUGGSA-N dextromethorphan Chemical compound C([C@@H]12)CCC[C@]11CCN(C)[C@H]2CC2=CC=C(OC)C=C21 MKXZASYAUGDDCJ-NJAFHUGGSA-N 0.000 description 1
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229950002911 dimiracetam Drugs 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000063 excitotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229960003472 felbamate Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- AXCBHWGTRNNXKG-UHFFFAOYSA-N fluorochlorane oxide Chemical compound FCl=O AXCBHWGTRNNXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229960003998 ifenprodil Drugs 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 150000002468 indanes Chemical class 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 230000001057 ionotropic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 208000018937 joint inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229940039412 ketalar Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000005226 mechanical processes and functions Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000007510 mood change Effects 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229950004543 neramexane Drugs 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007996 neuronal plasticity Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000966 norepinephrine reuptake Effects 0.000 description 1
- 210000004248 oligodendroglia Anatomy 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002917 oxazolidines Chemical class 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid propyl ester Natural products CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008533 pain sensitivity Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229940100460 peg-100 stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 description 1
- 229950006454 perzinfotel Drugs 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229950006768 phenylethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008288 physiological mechanism Effects 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical group CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001107 psychogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002385 psychotomimetic effect Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 230000003238 somatosensory effect Effects 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000000475 sunscreen effect Effects 0.000 description 1
- 239000000516 sunscreening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- CLOXAWYNXXEWBT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-oxocyclopentyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCC(=O)C1 CLOXAWYNXXEWBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229940118846 witch hazel Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/14—Preparation of carboxylic acid amides by formation of carboxamide groups together with reactions not involving the carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к производным аминоциклобутана общей формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли, где X1 представляет собой атом водорода или атом фтора; Х2 представляет собой атом водорода, или атом фтора, или атом хлора; R1 представляет собой атом водорода, или атом фтора, или атом хлора, или метильную группу, или метоксигруппу, или цианогруппу; R2 представляют собой, независимо или оба, метильную группу или этильную группу. Соединения общей формулы (1) получают путем взаимодействия вторичного амина формулы (R2)2NH с соединением формулы (С) с получением соединения формулы (D), затем соединение формулы (D) превращают в азид формулы (Е), а затем азидогруппу соединения формулы (Е) восстанавливают до первичного амина с получением соединения формулы (1). Также соединения общей формулы (1) получают путем превращения соединения формулы (D) в амин формулы (1) путем синтеза Габриэля через промежуточный фталимид формулы (F). Изобретение относится к промежуточным соединениям формулы (D) или формулы (С), где R1, R2, X1 и Х2 являются такими, как определено для соединения общей формулы (1). Соединение формулы (1) предназначено для применения в качестве антагониста NMDA-рецепторов. 6 н. и 11 з.п. ф-лы, 3 табл., 1 ил, 10 пр.
Description
Настоящее изобретение касается производных аминоциклобутана, а также способа их получения и их применения для лечения человека.
Глутаматные NMDA-рецепторы (N-метил-D-аспартатные) являются ионотропными рецепторами, в основном проницаемыми для ионов Са++. Физиологически их активация вызывает открытие ионного канала и продукцию входящего тока, который только медленно инактивируется. Стимуляция этого рецептора требует одновременного присутствия глутамата (эндогенного агониста) и глицина или D-серина (эндогенных со-агонистов), а также деполяризации плазматической мембраны, инициируемой не-NMDA токами. NMDA-рецепторы широко распространены по всей центральной нервной системе, а также присутствуют на периферии. Они обнаружены в нейронах, астроцитах и олигодендроцитах (Karadottir et al., 2005, Nature, 438, 1162-1166). На уровне нейронов они находятся, в основном, в пост-синапсе, но также и в экстра-синаптических областях вдоль аксонов. NMDA-рецепторы играют ключевую роль в коммуникации и нейронной пластичности, а также в эксайтотоксичности.
Физиологическая активность NMDA-рецепторов имеет важное значение для нормального функционирования нейронов (Chen and Lipton, 2006, J. Neurochem., 97, 1611-1626). С другой стороны, сверхактивация этих рецепторов вовлечена как в острые нервные расстройства, например инсульты или черепные травмы, так и в состояния хронического стресса, например нейродегенеративные расстройства. Она также является одной из основных причин, вызывающих сильное возбуждение, приводящее к эпилептическим припадкам. Существуют многочисленные патологии, которые считают связанными с гиперактивностью NMDA-рецепторов и, следовательно, потенциально чувствительными к антагонистам NMDA. В качестве примеров можно привести следующее: эпилепсия, нейродегенеративные расстройства, такие как болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, инсульт, боковой амилотрофический склероз или рассеянный склероз, СПИД-деменции, тревога, депрессия и болевые синдромы.
В настоящем изобретении заявитель обращает особое внимание на антидепрессантные и анальгетические свойства антагонистов NMDA-рецепторов формулы (1).
В контексте настоящего изобретения термин «хроническая боль» означает болевые симптомы, которые прогрессируют в течение периода времени более трех месяцев, но тяжесть которых может изменяться с течением времени. С другой стороны, термин «острая боль» означает боль, которая длится менее трех месяцев.
В рамках настоящего изобретения боль определена как ненормальный, неприятный, даже мучительный, чувствительный и эмоциональный опыт, который воспринимается и является интегрированным на самом высоком уровне коры головного мозга, которая придает ему эмоциональную и аффективную природу. Под "аналгезией" подразумевают уменьшение интенсивности боли, которую чувствуют в ответ на болезненный раздражитель. Под "анальгетическим лекарственным средством" (или "анальгетиком») подразумевают лекарственное средство, которое снимает или подавляет боль, не приводя к потере чувствительности или сознания.
Боль различной этиологии требует различных терапевтических стратегий. В общем, есть несколько категорий боли в зависимости от вовлеченных механизмов:
- боль из-за чрезмерной ноцицепции результате повреждений или возбуждения (например воспаления) периферических или висцеральных тканей;
- невропатическая (или нейрогенная) боль связана с повреждением, либо с дисфункцией или нарушением соматосенсорной системы; она отличается от ноцицептивной боли тем, что имеет другую симптоматику;
- психогенная (или идиопатическая) боль, которая существует в отсутствие повреждений. Физиологические механизмы этого типа боли четко не определены. Она, как правило, устойчива к анальгетикам.
Тем не менее, некоторые типы боли имеют характеристики, которые являются общими для нескольких типов боли. Например, это имеет место при боли нижней части спины или раковой боли, которая присутствует в виде боли, вызванной чрезмерной ноцицепцией, или в виде невропатической боли или, в большинстве случаев, в виде комбинации того и другого.
Депрессия определяется в психиатрии как расстройство настроения. Она характеризуется потерей мотивации, связанной или не связанной с различными симптомами, такими как безысходность, низкая самооценка, беспокойство, боль и, в крайних случаях, галлюцинации. Она часто является многофакторной и, в целом, имеет несколько причин.
Сообщается, что около 7% европейцев страдают от депрессии и треть из них устойчива к клинически используемым антидепрессантам. Затраты на депрессию в 15-44-летней возрастной группе общества являются одними из самых высоких из всех известных патологий. Одна из задач настоящего изобретения заключается в раскрытии новых антагонистов NMDA, которые обладают полезными свойствами для такого назначения, для которого существующие способы лечения не являются полностью удовлетворительными.
Было показано на мышах, что постоянное введение антидепрессантов, которые имеют разные механизмы действия (ингибиторы моноаминоксидазы, три цикл и ки, ингибиторы обратного захвата серотонина (ИОЗС) или смешанные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина), изменяет распределение и плотность NMDA-рецепторов. У крыс однократное внутрибрюшинное введение кетамина, антагониста NMDA-рецепторов, уменьшает время неподвижности в тесте принудительного плавания, признанной доклинической модели для определения молекул с антидепрессантной активностью. Кроме того, недавние исследования показывают, что кетамин имеет свойства антидепрессанта у людей. Таким образом, введение одной субанестетической дозы кетамина внутривенно пациентам с резистентной депрессией значительно улучшает их состояние, и это всего через 2 часа после инъекции. Достигнутые антидепрессантные эффекты продолжались более недели (Zarate et al., 2006, Arch. Gen. Psychiatry, 63, 856-864). Быстрота этого действия контрастирует со временем, необходимым для ответа, которое требуется для обычных антидепрессантов, другими словами, трицикликов первого поколения и ИОЗС или ИОЗН, которые требуют нескольких недель лечения для достижения любого положительного эффекта. Таким образом, представляется, что антагонисты NMDA-рецепторов и, в частности кетамин, эффективны в лечении депрессии, особенно в лечении депрессии, устойчивой к существующим лекарствам.
Терапевтические требования лечения боли значительны. На самом деле, неисчислимое количество людей страдает от острой боли и более одной пятой взрослых в Европе и в Соединенных Штатах страдает от хронической боли (Johannes et al., 2010, J. Pain, 11, 1230-1239). Задачей настоящего изобретения является раскрытие выгодных обезболивающих свойств, которыми обладают соединения формулы (I), и терапевтических перспектив, которые они открывают в лечении острой и хронической боли.
Многие исследования на животных и людях показали, что антагонисты NMDA-рецепторов, такие как кетамин, могут облегчить боль многих типов этиологии, такую как, например, невропатическая, послеоперационная или раковая боль (Cohen et al., 2011, Adv. Psychosom. Med., 30, 139-161). Таким образом, кетамин, вводимый внутривенно, уменьшает невропатическую боль у пациентов, резистентных к лечению обычными антидепрессантами. Он также улучшает аллодинию и повышенную чувствительность к боли у пациентов с КРБС (комплексным региональным болевым синдромом) (Finch et al., 2009, Pain, 146, 18-25). Периоперационное введение низкой дозы кетамина в качестве адъюванта снижает потребность в анальгетиках и ограничивает острую толерантность к морфину после операции (Elia et Tramer, 2005, Pain, 113, 61-70). В качестве профилактического лечения кетамин и декстрометорпан (другой антагонист NMDA) улучшают контроль послеоперационной боли (Muir, 2006, Current Opinion in Pharmacology, 6, 53-60). Также оказывается, что кетамин предотвращает возникновение хронической послеоперационной боли (Wilder-Smith et al., 2002, Pain, 97, 189-194). Результаты, полученные с другими антагонистами NMDA, такими как амантадин или МК-81, при невропатической боли, тем не менее, не являются окончательными (Muir, 2006, см. выше).
Открытие каналов NMDA приводит к увеличению внутриклеточного кальция, который активирует, в частности, NO-синтетазу и циклооксигеназу II типа, что приводит к синтезу простагландинов (ПГ). Ингибируя ПГ, особенно ПГЕ2, антагонисты NMDA, таким образом, имеют прямое влияние на регулирование воспалительных состояний (Beloeil et al., 2009, Anesth. Analg., 109, 943-950). Эта дополнительная противовоспалительная активность антагонистов NMDA может быть выгодной в лечении острой или хронической боли воспалительного происхождения. Аналогичным образом, NMDA-рецепторы экспрессируются в хондроцитах и способствуют механической функции клеток (Salter et al., 2004, Biorheology, 41, 273-281). В частности, оказывается, что они вовлечены в их пролиферацию и воспаление, ведущее к разрушению суставного хряща (Piepoli et al., 2009, Osteoarthritis and Cartilage, 17, 1076-1083). Поскольку суставной хрящ не регенерируется у взрослых, использование антагониста NMDA, следовательно, представляется особенно выгодным для предотвращения или замедления разрушения суставного хряща, которое сопровождает некоторые патологические состояния, такие как, например, воспалительный моноартрит, ревматоидный артрит, септический артрит, остеоартрит, ревматоидный артрит, подагра, спондилоартрит, острый внесуставной ревматизм.
Тем не менее, клиническое применение антагонистов NMDA у людей ограничено их нежелательными эффектами, в частности, на центральную нервную систему, и в особенности при повторном лечении. Среди побочных эффектов антагонистов NMDA можно привести, например, галлюцинации, спутанность сознания, расстройства личности, кошмары, тревожное возбуждение, отсутствие концентрации, изменения настроения, судороги, торможение, сонливость, тошноту (Aarts et Tymianski, 2003, Biochem. Pharmacol., 66, 877-886). Эти побочные эффекты связаны с тем, что антагонисты NMDA блокируют не только чрезмерную активацию системы глутамат/NMDA, но и нарушают ее нормальное физиологическое функционирование. Поэтому представляется существенным на практике улучшить соотношение риск-польза клинически доступных антагонистов NMDA.
Когда тип боли, подлежащий лечению, является подходящим, например в случае артрита, соотношение риск-польза антагонистов NMDA может быть улучшено путем ограничения его действия на центральную нервную систему, например путем местного введения. Концентрация соединения в ткани-мишени, следовательно, является более высокой, чем его концентрация в крови, тем самым снижая риск токсичности. Поэтому исследовали эпидуральное и местное введение некоторых антагонистов NMDA. Было показано, что вводимый местно кетамин является эффективным при лечении невропатической боли, которая не проходила с помощью обычных лекарств. Также были изучены различные комбинации антагониста NMDA с одним или более других анальгетических средств при местном введении. Например, кетамин или другие антагонисты NMDA комбинировали с антидепрессантами или гипотензивными средствами (US 6387957), антиэпилептическими средствами (WO 03/061656, WO 98/07447, WO 99/12537, US 20040204366, WO 2010036937), адренэргическими антагонистами (US 20040101582) или опиоидами (WO 2000003716).
Учитывая важную роль, которую играют NMDA-рецепторы в ряде психиатрических и неврологических расстройств, они были предметом интенсивных исследований, и было описано множество антагонистов/блокаторов/модуляторов. Они могут быть классифицированы в широком смысле на три основные группы в зависимости от их сайта действия на NMDA-рецепторе. Таким образом, они включают в себя:
1) Конкурентные антагонисты, нацеленные либо на сайт связывания глутамата, например, селфотел, перзинфотел и пролекарства (WO 2009029618), либо на сайты связывания глицина, например гавестинел, GV-196771 (Wallace et al., 2002, Neurology, 59, 1694-1700), и хинолины, раскрытые в заявке на патент WO 2010037533. Эта категория также включает частичные агонисты глициновых сайтов, такие как D-циклосерин (US 2011160260).
2) Неконкурентные (или аллостерические) антагонисты, которые действуют на многие модуляторные сайты регуляции рецепторов, такие как, например, полиаминовые и фенилэтаноламиновые сайты. Соединения, принадлежащие к этому семейству, в настоящее время наиболее клинически изучены. Один из главных претендентов является ифенпродил (23210-56-2), и его более селективные производные к NMDA-рецептору, такие как, например, траксодопил, RGH-896, MK-0657, EVT-101 и EVT-103 в настоящее время проходят клинические испытания (Mony et al., 2009, Br. J. Pharmacol., 157, 1301-1317).
3) Неконкурентные антагонисты, блокаторы пор каналов. Это семейство препаратов, которые имели наибольший клинический успех, поскольку кетамин (Ketalar®, обезболивающее/анальгетик), декстрометорфан (Atuxane®, противокашлевое), мемантин (Ebixa®, против болезни Альцгеймера), амантадин (Mantadix®, противовирусное, затем противопаркинсоническое), фелбамат (Taloxa®, противосудорожное) являются коммерчески доступными. Фенциклидин (Sernyl®), разработанный как обезболивающее, был отозван с рынка, а дизоцилпин (МК-801) не является коммерчески доступным в качестве лекарства.
Соединения согласно настоящему изобретению относятся к этому последнему семейству неконкурентных антагонистов, которые блокируют каналы NMDA-рецепторов. Основным преимуществом соединений этого типа является то, что они не блокируют канал за исключением случаев, когда он открыт; поэтому они являются тем более эффективными, чем более чрезмерна активность NMDA-рецепторов. Также можно легко увидеть, что биофизические характеристики блокатора/антагониста, который влияет на частоту и продолжительность открытия канала, будут играть решающую роль в его фармакологической активности и соотношении риск-польза. Было клинически изучено несколько соединений этого типа, таких как, например, CNS-5161 (160754-76-7), нерамексан (219810-59-0), димирацетам (126100-97-8), V-3381 (1104525-45-2), NEU-2000 (640290-67-1). Другие находятся в доклинической стадии, среди которых в качестве примеров можно привести оксазолидины, заявленные в заявке на патент WO 2009092324, инданы (WO 2009069610), диарилэтиламины (WO 2010074647), арилциклогексиламины (WO 2010142890), аналоги кетамина и фенциклидина (Zarantonello et al., 2011, Bioorg. Med. Chem. Lett., 21, 2059-2063).
Настоящее изобретение касается производных общей формулы (1):
где:
- X1 представляет собой атом водорода или атом фтора;
- Х2 представляет собой атом водорода или атом фтора, или атом хлора;
- R1 представляет собой атом водорода или атом фтора, или атом хлора, или метильную группу, или метоксигруппу, или цианогруппу;
- R2 представляют собой, независимо или оба, метильную группу или этильную группу.
Предпочтительно соединения общей формулы (1) согласно изобретению являются такими, где:
- X1 представляет собой атом водорода или атом фтора;
- Х2 представляет собой атом водорода или атом фтора, или атом хлора;
- R1 представляет собой атом водорода или атом фтора, или атом хлора, или метильную группу, или метоксигруппу, или цианогруппу;
- R2 представляет собой этильную группу.
Соединения согласно изобретению могут существовать в виде чистых диастереоизомеров или в виде смесей диастереоизомеров. Более конкретно, настоящее изобретение относится к чистым диастереоизомерам, где 1-карбоксамидная группа и 3-аминогруппа находятся с противоположных сторон от плоскости, определяемой циклобутаном. Это стереохимическое положение указанных заместителей называется в настоящем изобретении "транс". Таким образом, изобретение касается чистых транс-диастереоизомеров следующих продуктов:
- транс-3-амино-N,N-диэтил-1-фенилциклобутанкарбоксамида,
- транс-3-амино-N,N-диметил-1-фенилциклобутанкарбоксамида,
- транс-3-амино-N,N-диэтил-1-(2-фторфенил)-циклобутанкарбоксамида,
- транс-3-амино-N,N-диэтил-1-(3-метоксифенил)-циклобутанкарбоксамида,
- транс-3-амино-N,N-диэтил-1-(3-фторфенил)-циклобутанкарбоксамида,
- транс-3-амино-N,N-диэтил-1-(3-хлорфенил)-циклобутанкарбоксамида,
- транс-3-амино-N,N-диэтил-1-(3-метилфенил)-циклобутанкарбоксамида,
- транс-3-амино-N,N-диэтил-1-(3-цианофенил)-циклобутанкарбоксамида,
- транс-3-амино-N,N-диэтил-1-(2-фтор-3-хлорфенил)-циклобутанкарбоксамида,
- транс-3-амино-N,N-диэтил-1-(2,5-дифторфенил)-циклобутанкарбоксамида,
- транс-3-амино-N,N-диэтил-1-(3,5-дифторфенил)-циклобутанкарбоксамида,
- транс-3-амино-N,N-диэтил-1-(3,5-дихлорфенил)-циклобутанкарбоксамида,
а также их фармацевтически приемлемых солей.
Термин «чистые диастереоизомеры" означает, что «транс» диастереоизомер соединения общей формулы (1) содержит менее 5% «цис» диастереоизомера, то есть соединения, в котором 1-карбоксамидная группа и 3-аминогруппа находятся в одном полупространстве от плоскости, определяемой циклобутаном.
Термин "диастереоизомеры" означает в контексте настоящего изобретения стереоизомеры, которые не являются зеркальным отражением друг друга.
Термин "стереомеры" означает в контексте настоящего изобретения изомеры идентичного строения, но которые отличаются по расположению атомов в пространстве.
Наиболее близкий аналог представлен производными, описанными в заявке на патент WO 2003063797 и имеющими следующую формулу:
где:
m и p независимо равны 0, 1, 2 или 3;
пунктирная линия означает двойную связь, когда R1a отсутствует;
R1 может представлять собой группу NR6R7, где R6 и R7 могут представлять собой атом водорода;
R1a может представлять собой атом водорода;
R2 может представлять собой замещенную или незамещенную арильную группу;
J может представлять собой связь;
R3 может представлять собой группу -C(Z1)-R5, где R5 может представлять собой группу NR6aR7a;
R6a и R7a могут представлять собой замещенную или незамещенную алкильную группу, и Z1 возможно представляет собой карбонильную группу (С=O);
Rx может представлять собой одну или несколько замещенных или незамещенных групп, присоединенных ко всем доступным атомам углерода в кольце, а также атом водорода.
Следовательно, эта заявка на патент охватывает значительное количество соединений, большая часть которых относится к типу циклобутана (m=0 и p=1). В этой заявке на патент в качестве примеров представлено только четыре соединения из указанной группы соединений. Это касается соединений следующей формулы:
где G представляет собой группы NH2 или N(CH3)2, или NH(CH2CH3), или NH(CH2CHCH2).
Заявлено, что соединения этой заявки на патент являются ингибиторами тока, продуцируемого потенциал-зависимыми калиевыми каналами типа Kv1, в частности тока, продуцируемого изоформой Kv1.5.
Указано, что они полезны в широком диапазоне показаний, которые не включают лечение депрессии или боли.
Важно отметить, что соединения согласно настоящему изобретению не взаимодействуют с калиевыми каналами и, в частности, с каналами типа Kv1.5. Кроме того, обнаружено, что активность соединения согласно изобретению в качестве антагониста NMDA является очень чувствительной к структурным изменениям соединений формулы (1). Таким образом, активность антагониста NMDA подавляется, когда:
1) 1-карбоксамидная группа восстановлена в 1-аминометильную группу, как у циклобутановых соединений заявки на патент WO 2003/063797;
2) аминогруппа в положении 3 в циклобутане отличается от первичной аминогруппы (NH2). В заявке на патент WO 2003063797 3-аминогруппа замещена группой C(G)=NCN;
3) отсутствует «цис» стереохимия между 1-арильной группой и 3-аминогруппой. Фактически, когда 1-арильная группа и 3-аминогруппа находятся в «транс» положениях, соответствующие соединения не имеют сродства к NMDA-рецептору.
Уровень техники также представлен производными, описанными в заявке на патент WO 99/52848 и имеющими следующую формулу:
где:
X не является атомом водорода;
А может представлять собой группу NR7, где R7 не является атомом водорода;
R3 может представлять собой группу C(O)NR8R10, где R8 и R10 могут представлять собой С1-С4 алкильные цепи. Заявлено, что эти соединения являются селективными ингибиторами фосфодиэстераз 4 типа, полезными для лечения воспалительных и аутоиммунных заболеваний. Следовательно, соединения согласно настоящему изобретению отличаются от соединений, описанных в заявке WO 99/52848, как в смысле их химической структуры, так и в смысле их фармакологической активности.
Уровень техники также представлен производными, описанными в заявке на патент WO 2010/112597 и имеющими следующую формулу:
где:
Ar представляет собой замещенную или незамещенную фенильную группу или пиридин-3-ил, замещенный одним или более атомами галогена или алкильными группами, или алкоксидными группами, или цианогруппой;
R1 и R2 могут, независимо или оба, представлять собой С1-С6 алкильную группу.
В отличие от соединений заявки на патент WO 2010/112597 соединения согласно настоящему изобретению не имеют сродства к сайтам обратного захвата серотонина и норадреналина. Соединения формулы (1), следовательно, отличаются от описанных в заявке WO 2010/112597, не только с точки зрения их химической структуры, но также с точки зрения их фармакологической активности.
Уровень техники, наконец, также представлен соединениями, описанными в заявке на патент WO 2000/051607 и имеющими следующую формулу:
где R12 и R13 представляют собой С1-С6 алкильную группу или С2-С6 алкенильную группу, или С2-С6 алкинильную группу, замещенную или незамещенную.
Указанные производные являются модуляторами хемокинов, полезными для профилактики или лечения некоторых воспалительных или иммунных заболеваний. Здесь снова соединения согласно настоящему изобретению, таким образом, отличаются от описанных в заявке WO 2000/051607, с точки зрения их химической структуры и их фармакологической активности.
Настоящее изобретение также охватывает соли производных общей формулы (1) с фармацевтически приемлемыми органическими или минеральными кислотами. В настоящем изобретении термин "фармацевтически приемлемый" относится к молекулярным фрагментам и композициям, которые не имеют негативного или аллергического эффекта, или любой нежелательной реакции при введении человеку.
При использовании в данном описании термин "фармацевтически приемлемый эксципиент" включает любые разбавители, адъюванты или эксципиенты, такие как консерванты, наполнители, дезинтегрирующие агенты, смачивающие агенты, эмульгаторы, диспергирующие агенты, антибактериальные или противогрибковые агенты, или даже агенты, которые помогают замедлить поглощение и резорбцию в кишечнике и пищеварительном тракте. Использование этих сред или носителей хорошо известно специалистам в данной области. Термин "фармацевтически приемлемые соли" соединения относится к солям, определенным здесь, которые обладают фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают кислотно-аддитивные соли, образованные с минеральными кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное, или образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, камфорсульфоновая кислота, лимонная кислота, этансульфоновая кислота, фумаровая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гликолевая кислота, гидроксинафтоевая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, муконовая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, пропионовая кислота, салициловая кислота, янтарная кислота, дибензоил-L-винная кислота, винная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, триметилуксусная кислота, трифторуксусная кислота и т.п.
Фармацевтически приемлемые соли также включают аддитивные формы с растворителем (сольваты) или кристаллические формы (полиморфы), такие как определено в данном описании, тех же кислотно-аддитивных солей.
Настоящее изобретение также охватывает соединения формулы (1) и их фармацевтически приемлемые соли для применения в качестве лекарственного средства.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (1) и их фармацевтически приемлемым солям для применения в качестве антагонистов NMDA-рецепторов.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (1) и их фармацевтически приемлемым солям для применения в качестве лекарственного средства для лечения и/или профилактики депрессии.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (1) и их фармацевтически приемлемым солям для применения в качестве лекарственного средства для лечения боли, особенно боли, вызванной чрезмерной ноцицепцией, невропатической боли и боли смешанного типа.
Среди типов боли, потенциально чувствительных к действию соединений общей формулы (1), можно привести, в частности, в качестве не ограничивающих примеров:
- периферийную или центральную невропатическую боль в результате нервных поражений травматического происхождения (например инсульт), метаболического происхождения (например сахарный диабет), инфекционного происхождения (например ВИЧ, опоясывающий лишай, герпес), невралгию тройничного нерва, боль из-за химиотерапии и/или лучевой терапии;
- воспалительную боль, например, ревматоидный артрит, септический артрит, остеоартрит, полиартрит, подагра, спондилоартрит, острый ревматизм, внесуставную висцеральную боль, например синдром раздраженного кишечника, болезнь Крона;
- боль из-за чрезмерной ноцицепции, такую как посттравматическая боль, послеоперационная боль, ожоги, скручивания/растяжения, почечная или печеночная колика, боль в суставах, артрит, спондилоартропатии;
- боль смешанного типа, такую как боль, вызванная раком, боль в спине и пояснице, или другие типы боли, которые трудно классифицировать, например головные боли, фибромиалгии, боли, связанные с сосудистыми/ишемическими проблемами, такими как стенокардия, болезнь Рейно.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (1) и их фармацевтически приемлемым солям для применения в качестве лекарственного средства для лечения и/или профилактики воспаления суставов. Среди видов воспаления, потенциально чувствительных к действию соединения общей формулы (1), можно привести, в частности, в качестве не ограничивающих примеров: воспалительный моноартрит, ревматоидный артрит, септический артрит, остеоартрит ревматоидный полиартрит, подагра, спондилоартрит, острый внесуставной ревматизм.
Настоящее изобретение, кроме того, относится к фармацевтической композиции, характеризующейся тем, что она содержит по меньшей мере одно соединение общей формулы (1) или одну из его фармацевтически приемлемых солей в качестве активного ингредиента.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для применения в качестве лекарственного средства для лечения и/или профилактики депрессии.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для применения в качестве лекарственного средства для лечения боли, особенно боли, вызванной чрезмерной ноцицепцией, невропатической боли и боли смешанного типа.
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть приготовлены для введения человеку. Эти композиции получают таким образом, что они могут быть введены перорально, сублингвально, подкожно, внутримышечно, внутривенно, локально, трансдермально или ректально. В этом случае активный ингредиент может быть введен в виде единичных форм введения, смешанных с обычными фармацевтическими носителями для человека. Подходящие единичные формы введения включают формы для перорального введения, такие как таблетки, капсулы, порошки, гранулы и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и буккальные формы введения, подкожные, местные, внутривенные, внутримышечные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.
Предпочтительно фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению приготовлена для введения пероральным или местным путем. Местное введение является предпочтительным способом для лечения определенных типов боли, например, такой как суставная боль.
Термин «местное введение» относится к местному введению на кожу или слизистую оболочку.
Подходящие композиции для выбранной формы введения известны специалистам в данной области и описаны, например, в издании Remington, The Science и Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995, Mack Publishing Company.
Когда готовят твердую композицию в форме таблеток, активный ингредиент смешивают с фармацевтическим носителем, таким как желатин, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, гуммиарабик, диоксид кремния или тому подобное. Таблетки могут быть покрыты сахарозой или другими подходящими материалами, или они могут быть обработаны таким образом, что они будут иметь пролонгированное или замедленное действие, и будут высвобождать заданное количество активного ингредиента в непрерывном режиме.
Композицию в форме капсулы получают путем смешивания активного ингредиента с разбавителем и выливания полученной смеси в мягкие или твердые капсулы.
Композиция в форме сиропа или эликсира может содержать активный ингредиент вместе с подсластителем и антисептиком, а также ароматизатором и подходящим красителем.
Порошки или гранулы, диспергируемые в воде, могут содержать активный ингредиент в смеси с диспергирующими агентами или смачивающими агентами, или суспендирующими агентами, а также с корригентами аромата или подсластителями.
Для ректального введения используют суппозитории, которые получают со связующими агентами, которые растворяются при ректальной температуре, например с маслом какао или полиэтиленгликолями.
Для парентерального (внутривенного, внутримышечного, внутрикожного, подкожного), интраназального или внутриглазного введения используют водные суспензии, изотонические солевые растворы или стерильные и инъекционные растворы, которые содержат диспергирующие агенты и/или фармакологически приемлемые смачивающие агенты.
Активные ингредиенты могут быть также приготовлены в виде микрокапсул, возможно с одной или более добавок-носителей, если это необходимо.
Местное введение фармацевтической композиции можно осуществить путем нанесения раствора, дисперсии, геля, лосьона, молочка, мази, мазеобразного крема, капель или другого носителя, используемого для местного нанесения и хорошо известного специалисту в данной области техники. Один возможный способ представляет собой введение фармацевтической композиции посредством аэрозоля, распыляющего мелкие капли жидкости для распределения по всей поверхности, подлежащей обработке, или наоборот для ограничения распределения по точно определенной зоне, подлежащей обработке, или в твердой форме, такой как карандаш. Другим примером является пластырь или лента, которая обеспечивает непрерывное высвобождение местной композиции. Пластырь может быть резервуаром или пористой мембраной, или твердой матрицей, хорошо известной специалисту в данной области техники. Также можно использовать другие способы введения, такие как ионофорез или электропорация.
Композиции, описанные в данном изобретении, могут также включать ингредиенты или соединения, обычно смешиваемые в таких местных композициях, например, композиции могут также включать дополнительные ингредиенты, такие как носители, увлажнители, масла, жиры, воски, поверхностно-активные вещества, загустители, антиоксиданты, стабилизаторы вязкости, хелатирующие агенты, буферы, консерванты, отдушки, красители, влагоудерживающие средства, смягчающие, диспергирующие агенты, солнцезащитные кремы с соединениями, блокирующими излучение, и особенно с УФ-блокаторами, антибактериальные, противогрибковые, дезинфицирующие средства, витамины, антибиотики или другие средства против акне, а также другие адаптированные вещества, не имеющие вредного негативного влияния на активность местной композиции. Например, можно использовать дополнительные ингредиенты, такие как кислый фосфат натрия, экстракт гамамелиса, глицерин, абрикосовое масло, кукурузное масло. В дополнение к соединениям, описанным выше, композиции согласно настоящему изобретению могут необязательно содержать другие ингредиенты. Например, можно добавлять триэтаноламин в качестве агента, образующего сетчатую структуру. Также можно добавлять консервант, такой как бутилированный гидрокситолуол. Также можно добавлять другие агенты, снижающие раздражение, включая, но не ограничиваясь глицерином. Композиции для местного введения могут содержать обычные смягчающие вещества и эмульгаторы, включая альгинаты, стеарат глицерина, ПЭГ-100-стеарат, кетиловый спирт, пропилпарабен, бутилпарабен, сорбитолы, этоксилированный ангидросорбитолмоностеарат (Tween), белый вазелин (вазелин), триэтаноламин, масло эму, алоэ вера, ланолин, масло какао и другие экстракты.
Описанные композиции можно наносить на область кожи пациента, подлежащего лечению. Частота нанесения будет зависеть от обстоятельств и пациента. Например, композиции можно наносить один раз в день, два раза в день или даже чаще.
Дозы соединения общей формулы (1) или одной из его фармацевтически приемлемых солей в композиции по изобретению можно регулировать, чтобы получить количество вещества, которое является эффективным для достижения требуемого терапевтического ответа для композиции, которая является специфичной для способа введения. Эффективная доза соединения согласно изобретению варьирует в зависимости от многих параметров, таких как, например, выбранный способ введения, вес, возраст, пол, вид заболевания, чувствительность пациента, подлежащего лечению. Следовательно, оптимальная дозировка может быть установлена специалистами в данной области в зависимости от параметров, которые специалист считает релевантными. Хотя эффективные дозы могут варьировать в широких пропорциях, суточные дозы можно масштабировать в диапазоне от 1 мг до 1000 мг за 24 ч на взрослого человека среднего веса 70 кг на одну или более разделенных доз.
Наконец, изобретение включает способ синтеза соединений общей формулы (1), а также промежуточных соединений формулы (С) и (D).
Соединения общей формулы (1) могут быть получены способом, описанным ниже на схеме реакции.
При получении соединений согласно изобретению в качестве исходного материала используют производные бензолуксусной кислоты формулы (А), которые имеются в продаже, такие как бензолуксусная кислота (RN 103-82-2); 2-фторбензолуксусная кислота (RN 451-82-1); 3-фторбензолуксусная кислота (RN 331-25-9); 3-хлорбензолуксусная кислота (RN 1878-65-5); 3-метилбензолуксусная кислота (RN 621-36-3); 3-цианобензолуксусная кислота (RN 1878-71-3); 3-метоксибензолуксусная кислота (RN 1798-09-0); 2,5-дифторбензолуксусная кислота (RN 85068-27-5); 3,5-дифторбензолуксусная кислота (RN 105184-38-1); 3,5-дихлорбензолуксусная кислота (RN 51719-65-4); 2-фтор-3-хлорбензолуксусная кислота (RN 261762-96-3). Производные формулы (А) конденсируют с эпихлоргидрином в соответствии со способом, который адаптирован, исходя из способа, описанного в заявке на патент WO 2007/038452, для получения производных формулы (В), где группы спирта и карбоновой кислоты имеют «цис» стереохимию. Указанный патент не описывает промежуточных продуктов формулы (В). Лактоны формулы (С) затем получают из производных формулы (В) с помощью обычного способа активации кислотной группы, например такого, где используют алкилхлорформиат, как описано в заявке WO 2008/092955. Открытие лактона формулы (С) затем предпочтительно проводят с использованием магниевой соли соответствующего вторичного амина согласно Williams et al. (Tetrahedron Lett., 1995, 36, 5461-5464) с получением соответствующего карбоксамида формулы (D). Введение первичной аминогруппы в положении 3 циклобутана с инверсией стереохимии может быть достигнуто через промежуточный азид формулы (Е) в соответствии с Soltani Rad et al. (Tetrahedron Lett., 2007, 48, 3445-3449). Восстановление азидогруппы в соответствующий первичный амин затем проводят или путем каталитического гидрирования, или путем реакции Штаудингера. Альтернативно превращение соединения формулы (D) в амин формулы (1) может быть осуществлено через промежуточный фталимид формулы (F) в соответствии с обычным способом Габриэля (см., например, WO 2006081179).
Следующие примеры иллюстрируют изобретение без ограничения. В примерах ниже:
i. различные кристаллические формы могут привести к различным температурам плавления; температуры плавления, приведенные в этой заявке, являются температурами плавления продуктов, полученных способами, которые описаны и не корректированы;
ii. структура продуктов, полученных согласно изобретению, подтверждена с помощью спектров ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и масс-спектрометрией; чистота конечного продукта проверена с помощью ТСХ и процентного анализа;
iii. спектры ЯМР записаны в указанном растворителе: химические сдвиги (δ) выражены в частях на миллион (ppm) относительно тетраметилсилана; мультиплетность сигналов обозначена: s - синглет; d - дублет; t - триплет; q - квадруплет; qu - квинтуплет, m - мультиплет, l - большой;
iv. различные символы для единиц измерения имеют обычный смысл: мкг (микрограмм); мг (миллиграмм); г (грамм); мл (миллилитр); мВ (милливольт); °С (градус Цельсия); ммоль (миллимоль), нмоль (наномоль); см (сантиметр); нм (нанометр); мин (минута); мс (миллисекунда), Гц (герц);
v. аббревиатуры имеют следующие значения: т.пл. (температура плавления); т.кип. (температура кипения);
vi. термин "температура окружающей среды" относится к температуре между 20°С и 25°С.
Пример 1: транс-3-амино-N,N-диэтил-1-фенилциклобутанкарбоксамид (1а1)
Стадия 1: цис-1-фенил-3-гидрокси-циклобутанкарбоновая кислота (В1)
Помещают 2,2 экв изопропилмагнийхлорида в трехгорлую колбу и охлаждают реакционную среду до 0°С. Добавляют 1 экв фенилуксусной кислоты, разведенной в ТГФ; температура должна быть между 40 и 50°С. Охлаждают среду до 20°С и добавляют 1,8 экв эпихлоргидрина; температура должна быть между 20 и 25°С, и перемешивают при этой температуре в течение 45 мин. Затем добавляют 2 экв изопропилмагнийхлорида (2М в ТГФ) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем нагревают реакционную среду до 60°С в течение 19 ч. Дают среде остыть, затем подкисляют раствором HCl (1Н) до pH 1. Добавляют дихлорметан (ДХМ) и экстрагируют. Декантируют, органическую фазу сушат над MgSO4, затем выпаривают ДХМ при пониженном давлении. Остаток очищают флэш-хроматографией со следующим элюентом: ДХМ, затем ДХМ/метанол 70:30. Продукт, указанный в заголовке, получают в виде бледно-желтого твердого вещества (выход = 70%).
С11Н12О3 (молекулярная масса (MB) = 192).
1Н-ЯМР (ДМСО d6, 400 МГц) δ (ppm): 2.50 (m, 2Н), 2.74 (t, 2Н, J=9.4 Гц), 3.32 (s, 1Н), 3.85 (qu, 1Н, J=7.2 Гц), 7.22-7.38 (m, 5Н), 12.21 (s, 1Н).
SM-ESI (масс-спектрометрия с ионизацией электрораспылением): 193.1 (МН+).
Стадия 2: 4-фенил-2-оксабицикло[2.1.1]гексан-3-он (С1)
Помещают 1 экв соединения В1) в колбу, разбавляют в ТГФ и 1,03 экв триэтиламина. Перемешивают при комнатной температуре до полного растворения, затем охлаждают реакционную среду до 0°С. Добавляют 1 экв этилхлорформиата и перемешивают при этой температуре в течение 1 ч, затем доводят до комнатной температуры и перемешивают в течение 20 ч. Выпаривают ТГФ при пониженном давлении, отбирают остаток этилацетатом (AcOEt). Декантируют, сушат ацетат над MgSO4, затем выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают флэш-хроматографией со следующим элюентом: гептан, затем гептан/этилацетат 60:40. Продукт, указанный в заголовке, получают в виде бесцветного масла (выход = 87%).
С11Н10О2 (MB = 174).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ (ppm): 2.71 (m, 2Н), 2.89 (m, 2Н), 4.97 (s, 1Н), 7.31-7.42 (m, 5Н).
SM-ESI: 175 (МН+).
Стадия 3: цис-3-гидрокси-N,N-диэтил-1-фенилциклобутанкарбоксамид (D1a)
Помещают 1 экв соединения (С1), 2 экв диэтиламина и ТГФ в трехгорлую колбу. Охлаждают реакционную среду до -20°С, затем добавляют по каплям 3 экв изопропилмагнийхлорида (2М в ТГФ), поддерживая температуру ниже -5°С. Смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре между -10 и -20°С. Гидролизуют реакционную среду насыщенным раствором NaCl, затем добавляют раствор HCl (1Н) и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией со следующей смесью в качестве элюента: ДХМ/метанол 85:15. Продукт, указанный в заголовке, получают в виде бледно-желтого твердого вещества (выход = 99%).
C15H21NO2 (MB = 247).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ (ppm): 0.63 (t, 3Н, J=7.2 Гц), 1.08 (t, 3Н, J=7.2 Гц), 2.72 (m, 2Н), 2.82 (m, 2Н), 2.90 (q, 2Н, J=7.2 Гц), 3.21 (q, 2Н, J=7.2 Гц), 4.36 (qu, 1Н, J=7.4 Гц), 7.21-7.36 (m, 5Н). Сигнал, соответствующий Н в ОН, в спектре не виден.
SM-ESI: 248 (МН+).
Стадия 4: транс-3-азидо-N,N-диэтил-1-фенилциклобутанкарбоксамид (Е1а)
Помещают 1 экв соединения (D1a), 1,5 экв N-(п-толуолсульфонил)имидазола, 2 экв триэтиламина, 0,025 экв иодида тетрабутиламмония, 3 экв азида натрия и ДМФ в колбу. Перемешивают и нагревают реакционную среду при температуре 160°С в течение 4 ч. Выливают реакционную среду на ледяную воду и экстрагируют этиловым эфиром. Органическую фазу сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией со следующей смесью в качестве элюента: гептан/AcOEt 70:30. Продукт, указанный в заголовке, получают в виде бесцветного масла (выход=65%).
C15H20N4O (MB = 272).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ (ppm): 0.52 (t, 3Н, J=7.2 Гц), 1.11 (t, 3Н, J=7.2 Гц), 2.47 (m, 2Н), 2.89 (q, 2Н, J=7.2 Гц), 3.14 (m, 2Н), 3.34 (q, 2Н, J=7.2 Гц), 3.96 (qu, 1Н, J=7.8 Гц), 7.23 (m, 3Н), 7.35 (m, 2Н).
SM-ESI: 273 (М+Н+).
Стадия 5: транс-3-амино-N,N-диэтил-1-фенилциклобутанкарбоксамид (1а1)
Растворяют 1 экв соединения (Е1а) в метаноле в колбе. Раствор дегазируют в течение 30 мин азотом, затем добавляют Pd/C (20 масс. %). Систему продувают (цикл: вакуум/газообразный Н2) и гидрируют реакционную среду в течение 3 ч при комнатной температуре при перемешивании. Катализатор отфильтровывают и выпаривают растворитель. Осадок очищают флэш-хроматографией со следующей смесью в качестве элюента: ДХМ/метанол/NH4OH: 90:9:1. Продукт, указанный в заголовке, получают в виде бесцветного масла (выход = 70%).
C15H22N2O (MB = 246).
1Н-ЯМР (ДМСО d6, 400 МГц) δ (ppm): 0.50 (t, 3Н, J=7.2 Гц), 1.10 (t, 3Н, J=7.2 Гц), 2.11 (m, 2Н), 2.92 (q, 2Н, J=6.8 Гц), 3.12 (m, 2Н), 3.32 (q, 2Н, J=6.8 Гц), 3.46 (qu, 1Н, J=8.0 Гц), 7.18-7.35 (m, 5Н). Сигнал, соответствующий Н в NH2, в спектре не виден.
SM-ESI: 247 (МН+).
Малеат соединения, указанного в заголовке
Получение соли предыдущего соединения с использованием малеиновой кислоты приводит к получению малеата соединения, указанного в заголовке, в форме белого порошка.
Т.пл.: 185°С.
1Н-ЯМР (ДМСО d6, 400 МГц) δ (ppm): 0.42 (t, 3Н, J=7.0 Гц), 1.02 (t, 3Н, J=7.0 Гц), 2.56 (m, 2Н), 2.85-2.96 (m, 4Н), 3,25 (q, 2Н, J=6.8 Гц), 3.54 (qu, 1Н, J=8.4 Гц), 6.03 (s, 2Н), 7.26 (m, 3Н), 7.39 (t, 2Н, J=7.6 Гц), 8.00 (s, 2Н). Сигнал, соответствующий Н в NH2, в спектре не виден.
13С-ЯМР (ДМСО d6, 100 МГц) δ (ppm): 12.02, 12.15, 36.93, 39.19, 40.07, 41.19, 46.61, 124.87, 126.51, 128.71, 136.02, 142.69, 167.19, 171.10.
% Теоретический: С 62.97, Н 7.23, N 7.73.
% Обнаруженный: С 63.00, Н 7.17, N 7.78.
Пример 2: транс-3-амино-N,N-диметил-1-фенилциклобутанкарбоксамид (1а2)
Стадия 3: цис-3-тдрокси-N,N-диметил-1-фенилциклобутанкарбоксамид (D1b)
Идентична стадии 3, описанной в Примере 1, при использовании диметиламина вместо диэтиламина. Продукт, указанный в заголовке, получают в виде бесцветного масла (выход = 89%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ (ppm): 2.65 (m, 2Н), 2.55 (s, 3Н), 2.95 (s, 3Н), 2.80 (m, 2H), 4.27 (qu, 1H, J=7.8 Гц), 7.19-7.35 (m, 5H). Сигнал, соответствующий Н в ОН, в спектре не виден.
Стадия 4: транс-3-азидо-N,N-диметил-1-фенилциклобутанкарбоксамид (E1b)
Идентична стадии 4, описанной в Примере 1. Продукт, указанный в заголовке, получают в виде бежевого твердого вещества (выход = 95%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ (ppm): 2.50 (m, 2Н), 2.54 (s, 3Н), 2.96 (s, 3Н), 3.18 (m, 2Н), 3.97 (qu, 1Н, J=7.8 Гц), 7.24 (m, 3Н), 7.36 (m, 2Н).
Стадия 5: транс-3-амино-N,N-диметил-1-фенилциклобутанкарбоксамид (1а2)
Идентична стадии 5, описанной в Примере 1. Продукт, указанный в заголовке, получают в виде бесцветного масла (выход = 84%).
C13H18N2O (MB = 218).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ (ppm): 2.13 (m, 2Н), 2.55 (s, 3Н), 2.95 (s, 3Н), 3.15 (m, 2Н), 3.47 (qu, 1Н, J=7.8 Гц), 7.19-7.35 (m, 5Н). Сигнал, соответствующий в NH2, в спектре не виден.
SM-ESI: 219 (МН+).
Малеат соединения, указанного в заголовке
Получение соли предыдущего соединения с использованием малеиновой кислоты приводит к получению малеата соединения, указанного в заголовке, в форме белого порошка.
Т.пл.: 163°С.
1Н-ЯМР (ДМСО d6, 400 МГц) δ (ppm): 2.51 (m, 5Н), 2.86 (s, 3Н), 2.98 (m, 2Н), 3.36 (s, 1Н), 3.53 (qu, 1Н, J=8.4 Гц), 6.03 (s, 2Н), 7.26 (m, 3Н), 7.39 (t, 2Н, J=7.6 Гц), 8.05 (s, 3Н).
13С-ЯМР (ДМСО d6, 100 МГц) δ (ppm): 35.80, 37.20, 37.34, 39.91, 46.54, 124.94, 126.59, 128.72, 136.00, 142.43, 167.15, 171.68.
% Теоретический: С 61.07, Н 6.63, N 8.38.
% Обнаруженный: С 60.73, Н 6.43, N 8.15.
Пример 3: транс-3-амино-N,N-диэтил-1-(2-фторфенил)-циклобутанкарбоксамид (1b)
Стадия 1: цис-3-гидрокси-1-(2-фторфенил)-циклобутанкарбоновая кислота (В2)
Идентична стадии 1, описанной в Примере 1, при использовании 2-фторфенилуксусной кислоты в качестве исходного продукта. Продукт, указанный в заголовке, получают в виде белого твердого вещества (выход = 49%).
C11H11FO3 (MB = 210).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ (ppm): 2.80 (m, 2Н), 2.97 (m, 2Н), 4.29 (qu, 1Н, J=6.4 Гц), 7.04-7.23 (m, 4Н). Сигналы, соответствующие Н в ОН в спирте и кислоте, в спектре не видны.
SM-ESI: 211 (МН+).
Стадия 2: 4-(2-фторфенил)-2-оксабицикло[2.1.1]гексан-3-он (С2)
Идентична стадии 2, описанной в Примере 1. Продукт, указанный в заголовке, получают в виде бесцветного масла (выход = 81%).
C11H9FO2 (MB = 192).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ (ppm): 2.75 (m, 2Н), 2.99 (m, 2Н), 5.01 (s, 1Н), 7.07-7.42 (m, 4Н).
SM-ESI: = 193 (МН+).
Стадия 3: цис-3-гидрокси-N,N-диэтил-1-(2-фторфенил)-циклобутанкарбоксамид (D2a)
Идентична стадии 3 Примера 1. Продукт, указанный в заголовке, получают в виде белого твердого вещества (выход = 85%).
C15H20NO2F (MB = 265).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ (ppm): 0.47 (t, 3Н, J=6.8 Гц), 1.10 (t, 3Н, J=6.8 Гц), 2.77-2.89 (m, 4Н), 2.95 (m, 2Н), 3.31 (m, 2Н), 4.32 (qu, 1Н, J=6.8 Гц), 7.04 (t, 1Н, J=7.8 Гц), 7.15 (t, 1Н, J=7.8 Гц), 7.26 (m, 1Н), 7.37 (t, 1Н, J=7.8 Гц). Сигнал, соответствующий Н в ОН, в спектре не виден.
SM-ESI: 266 (МН+).
Стадия 4: транс-3-азидо-N,N-диэтил-1-(2-фторфенил)-циклобутанкарбоксамид (Е2а)
Идентична стадии 4, описанной в Примере 1. Продукт, указанный в заголовке, получают в виде бесцветного масла (выход = 75%).
C15H19N4OF (MB = 290).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ (ppm): 0.42 (t, 3Н, J=7.0 Гц), 1.10 (t, 3Н, J=7.0 Гц), 2.55 (m, 2Н), 2.98 (q, 2Н, J=7.0 Гц), 3.19 (m, 2Н), 3.31 (q, 2Н, J=7.0 Гц), 4.02 (qu, 1Н, J=8.0 Гц), 7.03 (m, 1Н), 7.14-7.29 (m, 3Н).
SM-ESI: 291 (МН+).
Стадия 5: транс-3-амино-N,N-диэтил-1-(2-фторфенил)-циклобутанкарбоксамид (1b)
Идентична стадии 5, описанной в Примере 1. Продукт, указанный в заголовке, получают в виде бесцветного масла (выход = 90%).
C15H21N2OF (MB = 264).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ (ppm): 0.42 (t, 3Н, J=6.8 Гц), 1.10 (t, 3Н, J=6.8 Гц), 2.19 (m, 2Н), 3.00 (q, 2H, J=6.8 Гц), 3.17 (m, 2H), 3.31 (q, 2H, J=6.8 Гц), 3.53 (qu, 1H, J=8.0 Гц), 7.00 (m, 1H), 7.11-7.31 (m, 3Н). Сигнал, соответствующий Н в NH2, в спектре не виден.
SM-ESI: 265 (МН+).
Малеат соединения, указанного в заголовке.
Получение соли предыдущего соединения с использованием малеиновой кислоты приводит к получению малеата соединения, указанного в заголовке, в форме белого порошка.
Т.пл.: 193°С.
1Н-ЯМР (ДМСО d6, 400 МГц) δ (ppm): 0.01 (t, 3Н, J=6.8 Гц), 0.77 (t, 3Н, J=6.8 Гц), 2.36 (m, 2Н), 2.72 (m, 4Н), 2.97 (q, 2Н, J=6.8 Гц), 3.22 (s, 1Н), 3.38 (qu, 1Н, J=8.0 Гц), 5.81 (s, 2Н), 6.94 (m, 1Н), 7.04-7.14 (m, 2Н), 7.33 (m, 1Н), 7.75 (s, 3Н).
13С-ЯМР (ДМСО d6, 100 МГц) δ (ppm): 12.00, 12.20, 36.14, 39.97, 40.60, 41.19, 43.60, 115.71 (d, 2JC-F = 21 Гц), 124.64 (d, 4JC-F = 4 Гц), 128.00 (d, 3JC-F = 5 Гц), 128.80 (d, 3FC-F = 8 Гц), 130.07 (d, 2JC-F = 13 Гц), 136.04, 158.52, 160.96, 167.14, 169.93.
% Теоретический: С 59.99, H 6.62, N 7.36.
% Обнаруженный: С 60.15, Н 6.48, N 7.20.
Пример 4: транс-3-аминс-N,N-диэтил-1-(3-фторфенил)-циклобутанкарбоксамид (1с)
Стадия 1: цис-3-гидрокси-1-(3-фторфенил)-циклобутанкарбоновая кислота (В3)
Идентична стадии 1 Примера 1 при использовании 3-фторфенилуксусной кислоты в качестве исходной кислоты. Продукт, указанный в заголовке, получают в виде белого твердого вещества (выход = 52%).
C11H11FO3 (MB = 210).
1Н-ЯМР (ДМСО d6, 400 МГц) δ (ppm): 2.50 (m, 2Н), 2.75 (m, 2Н), 3.86 (qu, 1Н, J=7.2 Гц), 5.18 (s, 1Н), 7.07-7.21 (m, 3Н), 7.40 (m, 1Н), 12.40 (s, 1Н).
SM-ESI: 211 (МН+).
Стадия 2: 4-(3-фторфенил)-2-оксабицикло[2.1.1]гексан-3-он (С3)
Идентична стадии 2, описанной в Примере 1. Продукт, указанный в заголовке, получают в виде бесцветного масла (выход = 91%).
C11H9O2F (MB = 192).
1Н-ЯМР (ДМСО d6, 400 МГц) δ (ppm): 2.83 (s, 4Н), 5.09 (s, 1Н), 7.15-7.22 (m, 3Н), 7.38-7.47 (m, 1Н).
SM-ESI: 193 (МН+).
Стадия 3: цис-3-гидрокси-N,N-диэтил-1-(3-фторфенил)-циклобутанкарбоксамид (D3a)
Идентична стадии 3 Примера 1. Продукт, указанный в заголовке, получают в виде белого твердого вещества (выход = 92%).
C15H20NO2F (MB = 265).
1Н-ЯМР (ДМСО d6, 400 МГц) δ (ppm): 0.62 (t, 3Н, J=7.2 Гц), 0.97 (t, 3Н, J=7.2 Гц), 2.50 (m, 2Н), 2.66 (m, 2Н), 2.86 (q, 2Н, J=7.2 Гц), 3.19 (q, 2Н, J=7.2 Гц), 4.05 (m, 1Н), 5.12 (d, 1Н, J=6.8 Гц), 7.04-7.15 (m, 3Н), 7.39 (m, 1Н).
SM-ESI: 266 (МН+).
Стадия 4: транс-3-азидо-N,N-диэтил-1-(3-фторфенил)-циклобутанкарбоксамид (Е3а)
Идентична стадии 4, описанной в Примере 1. Продукт, указанный в заголовке, получают в виде бесцветного масла (выход = 72%).
1Н-ЯМР (ДМСО d6, 400 МГц) δ (ppm): 0.59 (t, 3Н, J=7.2 Гц), 1.00 (t, 3Н, J=7.2 Гц), 2.40 (m, 2Н), 2.86 (q, 2Н, J=7.2 Гц), 3.04 (m, 2Н), 3.24 (q, 2Н, J=7.2 Гц), 4.07 (m, 1Н), 7.04-7.15 (m, 3Н), 7.39 (m, 1Н).
Стадия 5: транс-3-амино-N,N-диэтил-1-(3-фторфенил)-циклобутанкарбоксамид (1с)
Идентична стадии 5, описанной в Примере 1. Продукт, указанный в заголовке, получают в виде бесцветного масла (выход = 93%).
C15H21N2OF (MB = 264).
SM-ESI: 265 (МН+).
Малеат соединения, указанного в заголовке
Получение соли предыдущего соединения с использованием малеиновой кислоты приводит к получению малеата соединения, указанного в заголовке, в форме белого порошка.
Т.пл.: 174°С.
1Н-ЯМР (ДМСО d6, 400 МГц) δ (ppm): 0.49 (t, 3Н, J=7.0 Гц), 1.02 (t, 3Н, J=7.0 Гц), 2.56 (m, 2Н), 2.91 (m, 4Н), 3.26 (q, 2Н, J=7.0 Гц), 3.35 (s, 1Н), 3.53 (qu, 1Н, J=8.4 Гц), 6.03 (s, 2Н), 7.01 (d, 1Н, J=8.0 Гц), 7.09-7.20 (m, 2Н), 7.42 (m, 1Н), 7.99 (s, 3Н).
13С-ЯМР (ДМСО d6, 100 МГц) δ (ppm): 12.10, 36.93, 39.23, 39.91, 41.18, 46.40, 111.03 (d, 2JC-F = 22 Гц), 113.39 (d, 2JC-F = 21 Гц), 121.11 (d, 4JC-F = 2 Гц), 130.77 (d, 3JC-F = 9 Гц), 136.02, 145.55 (d, 3JC-F = 7 Гц), 161.21, 163.64, 167.14, 170.60.
% Теоретический: С 59.99, Н 6.62, N 7.36.
% Обнаруженный: С 59.11, Н 6.40, N 7.07.
Пример 5: транс-3-амино-N,N-диэтил-1-(3-метоксифенил)-циклобутанкарбоксамид (1d)
Стадия 1: цис-3-гидрокси-1-(3-метоксифенил)-циклобутанкарбоновая кислота (В4)
Идентична стадии 1 Примера 1 при использовании 3-метоксифенилуксусной кислоты вместо фенилуксусной кислоты. Продукт, указанный в заголовке, получают в виде белого твердого вещества (выход = 50%).
C12H14O4 (MB = 222).
1Н-ЯМР (ДМСО d6, 400 МГц) δ (ppm): 2.50 (m, 2Н), 2.73 (m, 2Н), 3.75 (s, 3Н), 3.86 (qu, 1Н, J=7.2 Гц), 5.14 (s, 1Н), 6.82 (dd, 1Н, J=8.0 Гц и J=2.0 Гц), 6.87 (s, 1Н), 6.93 (d, 1Н, J=8.0 Гц), 7.26 (t, 1Н, J=8.0 Гц), 12.23 (s, 1Н).
SM-ESI: 222.
Стадия 2: 4-(3-метоксифенил)-2-оксабицикло[2.1.1]гексан-3-он (С4)
Идентична стадии 2, описанной в Примере 1. Продукт, указанный в заголовке, получают в виде бесцветного масла (выход = 85%).
C12H12O2 (MB = 188).
1Н-ЯМР (ДМСО d6, 400 МГц) δ (ppm): 2.80 (m, 4Н), 3.76 (s, 3Н), 5.06 (s, 1Н), 6.87-6.91 (m, 3Н), 7.30 (t, 1Н, J=8.0 Гц).
SM-ESI: 189 (МН+).
Стадия 3: цис-3-гидрокси-N,N-диэтил-1-(3-метоксифенил)-циклобутанкарбоксамид (D4a)
Идентична стадии 3, описанной для Примера 1. Продукт, указанный в заголовке, получают в виде белого твердого вещества (выход = 92%).
C16H23NO3 (MB = 277).
1Н-ЯМР (ДМСО d6, 400 МГц) δ (ppm): 0.62 (t, 3Н, J=6.8 Гц), 0.97 (t, 3Н, J=6.8 Гц), 2.50 (m, 2Н), 2.64 (m, 2Н), 2.86 (q, 2Н, J=6.8 Гц), 3.19 (q, 2Н, J=6.8 Гц), 3.73 (s, 3Н), 4.06 (se, 1Н, J=7.6 Гц), 5.08 (d, 1Н, J=7.2 Гц), 6.81 (m, 2Н), 6.89 (d, 1Н, J=7.6 Гц), 7.27 (m, 1Н).
SM-ESI: 278 (МН+).
Стадия 4: транс-3-азидо-N,N-диэтил-1-(3-метоксифенил)-циклобутанкарбоксамид (Е4а)
Идентична стадии 4, описанной для Примера 1. Продукт, указанный в заголовке, получают в виде бесцветного масла (выход = 82%).
C16H22N4O2 (MB = 302).
1Н-ЯМР (ДМСО d6, 400 МГц) δ (ppm): 0.59 (t, 3Н, J=6.8 Гц), 1.00 (t, 3Н, J=6.8 Гц), 2.40 (m, 2Н), 2.86 (q, 2Н, J=6.8 Гц), 3.05 (m, 2Н), 3.24 (q, 2H, J=6.8 Гц), 3.74 (s, 3Н), 3.95 (qu, 1H, J=7.6 Гц), 6.76 (m, 1H), 6.83 (m, 2H), 7.30 (m, 1H).
SM-ESI: 303 (MH+).
Стадия 5: транс-3-амино-N,N-диэтил-1-(3-метоксифенил)-циклобутанкарбоксамид (1d)
Идентична стадии 5, описанной для Примера 1. Продукт, указанный в заголовке, получают в виде бесцветного масла (выход = 88%).
C16H24N2O2 (MB = 276).
1Н-ЯМР (ДМСО d6, 400 МГц) δ (ppm): 0.50 (t, 3Н, J=7.0 Гц), 1.00 (t, 3Н, J=7.0 Гц), 2.02 (m, 2Н), 2.83 (m, 4Н), 3.10 (qu, 1Н, J=8.0 Гц), 3.23 (q, 2Н, J=7.2 Гц), 3.33 (s, 2Н), 3.73 (s, 3Н), 6.73-6.79 (m, 3Н), 7.25 (t, 1Н, J=8.0 Гц).
SM-ESI: 277 (МН+).
Малеат соединения, указанного в заголовке
Получение соли предыдущего соединения с использованием малеиновой кислоты приводит к получению малеата соединения, указанного в заголовке, в форме белого порошка.
Т.пл.: 156°С.
1Н-ЯМР (ДМСО d6, 400 МГц) δ (ppm): 0.47 (t, 3Н, J=6.8 Гц), 1.02 (t, 3Н, J=6.8 Гц), 2.55 (m, 2Н), 2.89 (m, 4Н), 3.26 (q, 2Н, J=6.8 Гц), 3.35 (s, 1Н), 3.52 (qu, 1Н, J=8.4 Гц), 3.75 (s, 3Н), 6.03 (s, 2Н), 6.78-6.86 (m, 3Н), 7.31 (t, 1Н, J=8.0 Гц), 7.98 (s, 3Н).
13С-ЯМР (ДМСО d6, 100 МГц) δ (ppm): 12.11, 36.98, 39.23, 39.99, 41.23, 46.57, 55.03, 111.05, 111.54, 117.12, 129.89, 136.03, 144.22, 159.54, 167.12, 171.02.
% Теоретический: С 61.21, Н 7.19, N 7.14.
% Обнаруженный: С 61.38, Н 7.09, N 6.98.
Пример 6: транс-3-амино-N,N-диэтил-1-(3-хлорфенил)-циклобутанкарбоксамид (1е)
Стадия 1: цис-3-гидрокси-1-(3-хлорфенил)-циклобутанкарбоновая кислота (В5)
Идентична стадии 1, описанной в Примере 1, при использовании 3-хлорфенилуксусной кислоты в качестве исходной кислоты. Соединение, указанное в заголовке, получают в виде белого твердого вещества (выход = 52%).
C11H11O3Cl (MB = 226.5).
1Н-ЯМР (ДМСО d6, 400 МГц) δ (ppm): 2.50 (m, 2Н), 2.75 (m, 2Н), 3.86 (qu, 1Н, J=7.2 Гц), 5.19 (s, 1Н), 7.31-7.40 (m, 4Н), 12.44 (s, 1Н).
Стадия 2: 4-(3-хлорфенил)-2-оксабицикло[2.1.1]гексан-3-он (С5)
Идентична стадии 2, описанной в Примере 1. Продукт, указанный в заголовке, получают в виде бесцветного масла (выход = 78%).
C11H9O2Cl (MB = 208).
1Н-ЯМР (ДМСО d6, 400 МГц) δ (ppm): 2.84 (m, 4Н), 5.09 (s, 1Н), 7.29-7.45 (m, 4Н).
SM-ESI: 209 (МН+).
Стадия 3: цис-3-гидрокси-N,N-диэтил-1-(3-хлорфенил)-циклобутанкарбоксамид (D5a)
Идентична стадии 3, описанной в Примере 1. Соединение, указанное в заголовке, получают в виде белого твердого вещества (выход = 99%).
C15H20NO2Cl (MB = 281.5).
1Н-ЯМР (ДМСО d6, 400 МГц) δ (ppm): 0.63 (t, 3Н, J=6.8 Гц), 0.96 (t, 3Н, J=6.8 Гц), 2.51 (m, 2Н), 2.66 (m, 2Н), 2.86 (q, 2Н, J=6.8 Гц), 3.19 (q, 2Н, J=6.8 Гц), 4.05 (qu, 1Н, J=7.6 Гц), 5.13 (s, 1Н), 7.29-7.41 (m, 4Н).
SM-ESI: 282.1 (МН+).
Стадия 4: транс-3-(диоксоизоиндолин-2-ил)-N,N-диэтил-1-(3-хлорфенил)-циклобутанкарбоксамид (F5a).
В колбу в атмосфере азота добавляют 1 экв соединения (D5A), 1,1 экв трифенилфосфина, 1,05 экв фталимида и ТГФ. Затем добавляют 1,2 экв диизопропилдиазодикарбоксилата (ДИАД) по каплям и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляют воду и экстрагируют ДХМ. Органическую фазу сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией со следующей смесью в качестве элюента: гептан/AcOEt: 80:20. Продукт, указанный в заголовке, получают с выходом 77%.
C23H23N2O3Cl (MB = 410.5).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ (ppm): 0.67 (t, 3Н, J=7.2 Гц), 1.18 (t, 3Н, J=7.2 Гц), 2.91 (q, 2Н, J=7.2 Гц), 3.11 (m, 2Н), 3.35 (m, 2Н), 3.42 (q, 2Н, J=7.2 Гц), 4.79 (qu, 1Н, J=8.8 Гц), 7.23 (m, 1Н), 7.32 (m, 2Н), 7.41 (s, 1Н), 7.73 (m, 2Н), 7.83 (m, 2Н).
SM-ESI: 411.1 (МН+).
Стадия 5: транс-3-амино-N,N-диэтил-1-(3-хлорфенил)-циклобутанкарбоксамид (1е)
Помещают производное (F5A) в растворе в этаноламине в колбу. Нагревают реакционную среду при температуре 60°С в течение 1 ч 30 мин. Добавляют смесь льда и воды, перемешивают в течение 15 мин и экстрагируют этилацетатом. Промывают органическую фазу насыщенным раствором NaCl и декантируют. Органическую фазу сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией со следующей смесью в качестве элюента: ДХМ/метанол/NH4OH: 90:9:1. Продукт, указанный в заголовке, получают с выходом 40%.
C15H21N2OCl (MB = 280.5).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ (ppm): 0.58 (t, 3Н, J=7.2 Гц), 1.10 (t, 3Н, J=7.2 Гц), 2.08 (m, 2Н), 2.91 (q, 2Н, J=7.2 Гц), 3.11 (m, 2Н), 3.34 (q, 2Н, J=7.2 Гц), 3.46 (qu, 1Н, J=8,0 Гц), 7.12 (dd, 1Н, J=7.6 Гц и J=1.2 Гц), 7.19 (m, 2Н), 7.26 (m, 1Н). Сигнал, соответствующий Н в NH2, в спектре не виден.
SM-ESI: 281.1 (МН+).
Малеат соединения, указанного в заголовке
Получение соли предыдущего соединения с использованием малеиновой кислоты приводит к получению малеата соединения, указанного в заголовке, в форме белого порошка.
Т.пл.: 167°С.
1Н-ЯМР (ДМСО d6, 400 МГц) δ (ppm): 0.50 (t, 3Н, J=6.8 Гц), 1.02 (t, 3Н, J=6.8 Гц), 2.56 (m, 2Н), 2.86-2.95 (m, 4Н), 3.26 (m, 2Н), 3.34 (s, 1Н), 3.54 (qu, 1Н, J=8.0 Гц), 6.03 (s, 2Н), 7.15 (d, 1Н, J=7.6 Гц), 7.34-7.44 (m, 3Н), 8.00 (s, 3Н).
13С-ЯМР (ДМСО d6. 100 МГц) δ (ppm): 12.09, 12.12, 36.88, 39.19, 39.90, 41.14, 46.37, 123.76, 124.94, 126.61, 130.65, 133.51, 136.00, 145.09, 167.14, 170.54.
% Теоретический: С 57.50, Н 6.35, N 7.06.
% Обнаруженный: С 57.36, Н 6.26, N 6.68.
Пример 7: транс-3-амино-N,N-диэтил-1-(3-метилфенил)-циклобутанкарбоксамид (1f)
Стадия 1: цис-3-гидрокси-1-(3-метилфенил)-циклобутанкарбоновая кислота (В6)
Идентична стадии 1 Примера 1 при использовании 3-метилфенилуксусной кислоты вместо фенилуксусной кислоты. Продукт, указанный в заголовке, получают в виде белого твердого вещества (выход = 40%).
C12H14O3 (MB = 206).
1Н-ЯМР (CDCl3. 400 МГц) δ (ppm): 2.35 (s, 3Н), 2.73 (m, 2Н), 2.94 (m, 2Н), 4.21 (qu, 1Н, J=6.4 Гц), 7.08 (d, 1Н, J=7.6 Гц), 7.16 (s, 2Н), 7.24 (m, 1Н). Сигналы, соответствующие Н в ОН в спирте и кислоте, в спектре не видны.
SM-ESI: 205.
Стадия 2: 4-(3-метилфенил)-2-оксабицикло[2.1.1]гексан-3-он (С6)
Идентична стадии 2, описанной в Примере 1. Продукт, указанный в заголовке, получают в виде бесцветного масла (выход = 74%).
C12H12O2 (MB = 188).
1Н-ЯМР (ДМСО d6, 400 МГц) δ (ppm): 2.37 (s, 3Н), 2.70 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 4.96 (s, 1H), 7.09-7.30 (m, 4H).
SM-ESI: 189 (MH+).
Стадия 3: цис-3-гидрокси-N,N-диэтил-1-(3-метилфенил)-циклобутанкарбоксамид (D6a)
Идентична стадии 3, описанной в Примере 1. Продукт, указанный в заголовке, получают с выходом 77%.
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ (ppm): 0.65 (t, 3Н, J=7.2 Гц), 1.08 (t, 3Н, J=7.2 Гц), 2.69 (s, 3Н), 2.73 (m, 2Н), 2.81 (m, 2Н), 2.90 (q, 2Н, J=7.2 Гц), 3.31 (q, 2Н, J=7.2 Гц), 4.35 (qu, 1Н, J=7.4 Гц), 7.04 (m, 1Н), 7.11 (m, 2Н), 7.23 (m, 1Н). Сигнал, соответствующий Н в ОН, в спектре не виден.
Стадия 4: транс-3-азидо-N,N-диэтил-1-(3-метилфенил)-циклобутанкарбоксамид (Е6а)
Идентична стадии 4, описанной в Примере 1. Продукт, указанный в заголовке, получают с выходом 70%.
1Н-ЯМР (CDCl3. 400 МГц) δ (ppm): 0.54 (t, 3Н, J=7.2 Гц), 1.11 (t, 3Н, J=7.2 Гц), 2.34 (s, 3Н), 2.47 (m, 2Н), 2.89 (q, 2Н, J=7.2 Гц), 3.12 (m, 2Н), 3.34 (q, 2Н, J=7.2 Гц), 3.95 (qu, 1Н, J=7.8 Гц), 7.04 (m, 3Н), 7.23 (m, 1Н).
Стадия 5: транс-3-амино-N,N-диэтил-1-(3-метилфенил)-циклобутанкарбоксамид (1f)
Идентична стадии 5, описанной в Примере 1. Продукт, указанный в заголовке, получают с выходом 57%.
C16H24N2O (MB = 260).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ (ppm): 0,52 (t, 3Н, J=7,2 Гц), 1,10 (t, 3Н, J=7,2 Гц), 2,11 (m, 2Н), 2,33 (s, 3Н), 2,92 (q, 2Н, J=7,2 Гц), 3,10 (m, 2Н), 3,33 (q, 2Н, J=7,2 Гц), 3,44 (qu, 1Н, J=8,0 Гц), 7,03 (m, 3Н), 7,21 (m, 1Н). Сигнал, соответствующий Н в NH2, в спектре не виден.
SM-ESI: 261 (МН+).
Малеат соединения, указанного в заголовке
Получение соли предыдущего соединения с использованием малеиновой кислоты приводит к получению малеата соединения, указанного в заголовке, в форме белого порошка.
Т.пл.: 173°С.
1Н-ЯМР (ДМСО d6, 400 МГц) δ (ppm): 0.45 (t, 3Н, J=6.8 Гц), 1.02 (t, 3Н, J=6.8 Гц), 2.31 (s, 3Н), 2.52 (m, 2Н), 2.89 (m, 4Н), 3.25 (q, 2Н, J=6.8 Гц), 3.52 (qu, 1Н, J=8.4 Гц), 6.02 (s, 2Н), 7.05 (m, 3Н), 7.27 (t, 1Н, J=7.6 Гц), 8.00 (s, 2Н). Сигнал, соответствующий Н в NH2, в спектре не виден.
13С-ЯМР (ДМСО d6, 100 МГц) δ (ppm): 12.07, 12.13, 21.05, 36.97, 39.15, 40.09, 41.18, 46.56, 48.53, 121.99, 125.43, 127.15, 128.63, 136.07, 137.88, 142.66, 167.21, 171.19.
% Теоретический: С 63.81, Н 7.50, N 7.44.
% Обнаруженный: С 63.93, Н 7.45, N 7.27.
Пример 8: транс-3-амино-N,N-диэтил-1-(2-фтор-3-хлорфенил)-циклобутанкарбоксамид (1g)
Стадия 1: цис-3-гидрокси-1-(2-фтор-3-хлорфенил)-циклобутанкарбоновая кислота (В7)
Идентична стадии 1 Примера 1 при использовании 2-фтор-3-хлорфенилуксусной кислоты вместо фенилуксусной кислоты. Продукт, указанный в заголовке, получают в виде белого твердого вещества (выход = 30%).
C11H10FClO3 (MB = 244.5).
1Н-ЯМР (ДМСО d6, 400 МГц) δ (ppm): 2.58 (m, 2Н), 2.75 (m, 2Н), 3.93 (qu, 1Н, J=7.6 Гц), 5.33 (s, 1Н), 7.22 (m, 1Н), 7.52 (m, 2Н), 12.56 (m, 1Н).
SM-ESI: 243,0.
Стадия 2: 4-(2-фтор-3-хлорфенил)-2-оксабицикло[2.1.1]гексан-3-он (С7)
Идентична стадии 2, описанной в Примере 1. Продукт, указанный в заголовке, получают в виде бесцветного масла (выход = 66%).
C11H8O2ClF (MB = 226.5).
1Н-ЯМР (ДМСО d6, 400 МГц) δ (ppm): 2.89 (s, 4Н), 5.16 (s, 1Н), 7.22-7.29 (m, 2Н), 7.61 (m, 1Н).
SM-ESI: 227 (МН+).
Стадия 3: цис-3-гидрокси-N,N-диэтил-1-(2-фтор-3-хлорфенил)-циклобутанкарбоксамид (D7a)
Идентична стадии 3, описанной в Примере 1. Продукт, указанный в заголовке, получают с выходом 87%.
C15H19NO2ClF (MB = 299.5).
1Н-ЯМР (ДМСО d6, 400 МГц) δ (ppm): 0.35 (t, 3Н, J=7.0 Гц), 0.96 (t, 3Н, J=7.0 Гц), 2.57 (m, 2Н), 2.67 (m, 2Н), 2.87 (q, 2Н, J=7.0 Гц), 3.16 (q, 2Н, J=7.0 Гц), 4.00 (se, 1Н, J=8.0 Гц), 5.02 (d, 1Н, J=7.2 Гц), 7.27 (t, 1Н, J=8.0 Гц), 7.50 (t, 1Н, J=8.0 Гц), 7.65 (t, 1Н, J=8.0 Гц).
SM-ESI: 300 (МН+).
Стадия 4: транс-3-(диоксоизоиндолин-2-ил)-N,N-диэтил-1-(2-фтор-3-хлорфенил)-циклобутанкарбоксамид (F7a)
Идентична стадии 4, описанной для Примера 6. Продукт, указанный в заголовке, получают с выходом 45%.
C23H22FClN2O3 (MB = 428.5).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ (ppm): 0.29 (t, 3Н, J=6.8 Гц), 1.04 (t, 3Н, J=6.8 Гц), 2.94-3.04 (m, 4Н), 3.22-3.28 (m, 4Н), 4.61 (qu, 1Н, J=8.8 Гц), 7.35 (t, 1Н, J=8.0 Гц), 7.54 (t, 1Н, J=8.4 Гц), 7.62 (t, 1Н, J=7.2 Гц), 7.83 (s, 4Н).
SM-ESI: 429 (МН+).
Стадия 5: транс-3-амино-N,N-диэтил-1-(2-фтор-3-хлорфенил)-циклобутанкарбоксамид (1g)
Идентична стадии 5, описанной для Примера 6. Продукт, указанный в заголовке, получают с выходом 93%.
C15H20FClN2O (MB = 298.5).
1Н-ЯМР (ДМСО d6, 400 МГц) δ (ppm): 0.27 (t, 3Н, J=6.8 Гц), 0.97 (t, 3Н, J=6.8 Гц), 2.08 (m, 2Н), 2.88-2.94 (m, 4Н), 3.17-3.25 (m, 3Н), 7.26 (t, 1Н, J=8.0 Гц), 7.44-7.49 (m, 2Н). Сигнал, соответствующий Н в NH2, в спектре не виден.
SM-ESI: 299 (МН+).
Малеат соединения, указанного в заголовке
Получение соли предыдущего соединения с использованием малеиновой кислоты приводит к получению малеата соединения, указанного в заголовке, в форме белого порошка.
Т.пл.: 179°С.
1Н-ЯМР (ДМСО d6, 400 МГц) δ (ppm): 0.26 (t, 3Н, J=6.8 Гц), 0.99 (t, 3Н, J=6.8 Гц), 2.60 (m, 2Н), 2.91-3.00 (m, 4Н), 3.20 (q, 2Н, J=6.8 Гц), 3.34 (s, 1Н), 3.61 (qu, 1Н, J=8.4 Гц), 6.02 (s, 2Н), 7.32 (t, 1Н, J=8.0 Гц), 7.52-7.57 (m, 2Н), 7.97 (s, 3Н).
13С-ЯМР (ДМСО d6, 100 МГц) δ (ppm): 12.15, 12.21, 36.19, 40.08, 40.56, 41.16, 43.81, 120.16, 125.59, 127.11, 129.12, 132.00, 136.11, 153.74, 156.22, 167.19, 169.48.
% Теоретический: С 55.01, Н 5.83, N 6.75.
% Обнаруженный: С 54.73, Н 5.98, N 6.46.
Пример 9: транс-3-амино-N,N-диэтил-1-(2,5-дифторфенил)-циклобутанкарбоксамид (1h)
Стадия 1: цис-3-гидрокси-1-(2,5-дифторфенил)-циклобутанкарбоновая кислота (В8)
Идентична стадии 1, описанной в Примере 1, при использовании 2,5-дифторфенилуксусной кислоты в качестве исходной кислоты. Продукт, указанный в заголовке, получают в виде белого твердого вещества (выход = 69%).
1Н-ЯМР (ДМСО d6, 400 МГц) δ (ppm): 2.55 (m, 2Н), 2.71 (m, 2Н), 3.94 (qu, 1Н, J=7.2 Гц), 5.32 (s, 1Н), 7.12-7.23 (m, 2Н), 7.41 (m, 1Н), 12.48 (s, 1Н).
Стадия 2: 4-(2,5-дифторфенил)-2-оксабицикло[2.1.1]гексан-3-он (С8)
Идентична стадии 2, описанной в Примере 1. Продукт, указанный в заголовке, получают в виде бесцветного масла (выход = 91%).
C11H8F2O2 (MB = 210).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ (ppm): 2.77 (m, 2Н), 2.98 (m, 2Н), 5.01 (s, 1Н), 6.93-7.08 (m, 3Н).
SM-ESI: 228 (M+NH4+).
Стадия 3: цис-3-гидрокси-N,N-диэтил-1-(2,5-дифторфенил)-циклобутанкарбоксамид (D8a)
Идентична стадии 3 Примера 1. Продукт, указанный в заголовке, получают в виде белого твердого вещества (выход = 100%).
C15H19NO2F2 (MB = 283).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ (ppm): 0.56 (t, 3Н, J=6.8 Гц), 1.09 (t, 3Н, J=6.8 Гц), 2.82 (m, 5Н), 2.95 (q, 2Н, J=6.8 Гц), 3.31 (q, 2Н, J=6.8 Гц), 4.32 (qu, 1Н, J=7.2 Гц), 6.91-7.11 (m, 3Н).
SM-ESI: 284 (МН+).
Стадия 4: транс-3-азидо-N,N-диэтил-1-(2,5-дифторфенил)-циклобутанкарбоксамид (Е8а)
Идентична стадии 4, описанной в Примере 1. Продукт, указанный в заголовке, получают в виде бесцветного масла (выход = 76%).
C15H18N4OF2 (MB = 308).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ (ppm): 0.51 (t, 3Н, J=7.2 Гц), 1,10 (t, 3Н, J=7,2 Гц), 2.51 (m, 2Н), 2.98 (q, 2Н, J=7.2 Гц), 3.19 (m, 2Н), 3.32 (q, 2Н, J=7.2 Гц), 4.02 (qu, 1Н, J=8.0 Гц), 6.90-7.04 (m, 3Н).
SM-ESI: 309 (МН+).
Стадия 5: транс-3-амино-N,N-диэтил-1-(2,5-дифторфенил)-циклобутанкарбоксамид (1h)
Помещают 1 экв соединения (Е8а) в колбу и растворяют в 20 объемах ТГФ. Перемешивают в атмосфере азота, затем добавляют 1 объем воды и 1,5 экв трифенилфосфина. Продолжают перемешивание в течение ночи. Выпаривают ТГФ при пониженном давлении, отбирают полученный остаток водой и экстрагируют дважды ДХМ. Сушат органическую фазу над MgSO4, фильтруют, затем выпаривают растворитель при пониженном давлении. Полученное масло очищают флэш-хроматографией со следующей смесью в качестве элюента: ДХМ/метанол/NН4ОН 95:4.5:0.5. Продукт, указанный в заголовке, получают в виде бесцветного масла с выходом 97%.
C15H20N2OF2 (MB = 282).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ (ppm): 0,51 (t, 3Н, J=6,8 Гц), 1,10 (t, 3Н, J=6,8 Гц), 2,15 (m, 2Н), 2,99 (q, 2Н, J=6,8 Гц), 3,16 (m, 2Н), 3,32 (q, 2Н, J=6,8 Гц), 3,52 (qu, 1Н, J=8,0 Гц), 6,85-7,02 (m, 3Н). Сигнал, соответствующий Н в NH2, в спектре не виден.
SM-ESI: 283 (МН+).
Малеат соединения, указанного в заголовке
Получение соли предыдущего соединения с использованием малеиновой кислоты приводит к получению малеата соединения, указанного в заголовке, в форме белого порошка.
Т.пл.: 184°С.
1Н-ЯМР (ДМСО d6, 400 МГц) δ (ppm): 0.31 (t, 3Н, J=6.8 Гц), 0.99 (t, 3Н, J=6.8 Гц), 2.58 (m, 2Н), 2.93-2.97 (m, 4Н), 3.20 (q, 2Н, J=6.8 Гц), 3.34 (s, 1Н), 3.59 (qu, 1Н, J=8.4 Гц), 6.02 (s, 2Н), 7.13-7.30 (m, 2Н), 7.49-7.53 (m, 1Н), 7.97 (s, 3Н).
13С-ЯМР (ДМСО d6, 100 МГц) δ (ppm): 12.04, 12.15, 36.08, 40.00, 40.61, 41.20, 43.48, 114.90, 117.2, 124.37, 132.1, 136.00, 154.6, 157.05, 157.13, 159.51, 167.12, 169.41.
% Теоретический: С 57.28, Н 6.07, N 7.03.
% Обнаруженный С: 57.21, Н 6.01, N 6.66.
Пример 10: транс-3-амино-N,N-диэтил-1-(3,5-дихлорфенил)-циклобутанкарбоксамид (1i)
Стадия 1: цис-3-гидрокси-1-(3,5-дихлорфенил)-циклобутанкарбоновая кислота (В9)
Идентична стадии 1, описанной в Примере 1, при заблаговременном синтезе 3,5-дихлорфенилуксусной кислоты, которую используют в качестве исходной кислоты. Продукт, указанный в заголовке, получают в виде белого твердого вещества (выход = 50%).
C11H10Cl2O3 (MB = 261).
1Н-ЯМР (ДМСО d6, 400 МГц) δ (ppm): 2.53 (m, 2Н), 2.77 (m, 2Н), 3.87 (qu, 1Н, J=7.4 Гц), 5.23 (s, 1Н), 7.38 (m, 2Н), 7.51 (m, 1Н), 12.62 (s, 1Н).
SM-ESI: 259.
Стадия 2: 4-(3,5-дихлорфенил)-2-оксабицикло[2.1.1]гексан-3-он (С9)
Идентична стадии 2, описанной в Примере 1. Продукт, указанный в заголовке, получают в виде бесцветного масла (выход = 87%).
C11H8Cl2O2 (MB = 243).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ (ppm): 2.72 (m, 2Н), 2.88 (m, 2Н), 4.99 (s, 1Н), 7.21 (m, 2Н), 7.34 (m, 1Н).
SM-ESI: 244 (МН+).
Стадия 3: цис-3-гидрокси-N,N-диэтил-1-(3,5-дихлорфенил)-циклобутанкарбоксамид (D9a)
Идентична стадии 3 Примера 1. Продукт, указанный в заголовке, получают в виде белого твердого вещества (выход = 100%).
C15H19Cl2O2N (MB = 316).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ (ppm): 0.77 (t, 3Н, J=7.2 Гц), 1.09 (t, 3Н, J=7.2 Гц), 2.58 (s, 1Н), 2.75 (m, 4Н), 2.88 (q, 2Н, J=7.2 Гц), 3.32 (q, 2Н, J=7.2 Гц), 4.34 (qu, 1Н, J=7.6 Гц), 7.20-7.27 (m, 3Н).
SM-ESI: 316.
Стадия 4: транс-3-азидо-N,N-диэтил-1-(3,5-дихлорфенил)-циклобутанкарбоксамид (Е9а)
Идентична стадии 4, описанной в Примере 1. Продукт, указанный в заголовке, получают в виде бесцветного масла (выход = 79%).
C15H18N4OCl2 (MB = 341).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ (ppm): 0.67 (t, 3Н, J=7.2 Гц), 1.12 (t, 3Н, J=7.2 Гц), 2.40 (m, 2Н), 2.87 (q, 2Н, J=7.2 Гц), 3.15 (m, 2Н), 3.36 (q, 2Н, J=7.2 Гц), 3.99 (qu, 1Н, J=7.6 Гц), 7.13 (m, 2Н), 7.25 (m, 1Н).
SM-ESI: 341.
Стадия 5: транс-3-амино-N,N-диэтил-1-(3,5-дихлорфенил>-циклобутанкарбоксамид (1i)
Идентична стадии 5 Примера 9. Продукт, указанный в заголовке, получают в виде бесцветного масла с выходом 78%.
C15H20N2OClF (MB = 283).
1Н-ЯМР (ДМСО d6, 400 МГц) δ (ppm): 0.58 (t, 3Н, J=7.2 Гц), 1.00 (t, 3Н, J=7.2 Гц), 1.90 (s, 2Н), 2.07 (m, 2Н), 2.85 (m, 4Н), 3.11 (qu, 1Н, J=8.0 Гц), 3.25 (q, 2Н, J=7.2 Гц), 7.23 (m, 2Н), 7.48 (m, 1Н).
SM-ESI: 283.
Малеат соединения, указанного в заголовке
Получение соли предыдущего соединения с использованием малеиновой кислоты приводит к получению малеата соединения, указанного в заголовке, в форме белого порошка.
Т.пл.: 180°С.
1Н-ЯМР (ДМСО d6, 400 МГц) δ (ppm): 0.57 (t, 3Н, J=6.8 Гц), 1.02 (t, 3Н, J=6.8 Гц), 2.58 (m, 2Н), 2.85-2.96 (m, 4Н), 3.28 (q, 2Н, J=6.8 Гц), 3.54 (qu, 1Н, J=8.4 Гц), 6.02 (s, 2Н), 7.28 (s, 2Н), 7.56 (s, 1Н), 7.99 (s, 3Н).
13С-ЯМР (ДМСО d6, 100 МГц) δ (ppm): 11.96, 12.19, 36.83, 39.20, 41.10, 46.2, 124.03, 126.38, 134.50, 136.02, 146.66, 167.12, 170,04.
% Теоретический: С 52.91, Н 5.61, N 6.50.
% Обнаруженный: С 53.01, Н 5.53, N 6.11.
Следующие примеры позволяют лучше понять изобретение, но не ограничивают его объем никоим образом.
Соединения общей формулы (1), а также их фармацевтически приемлемые соли обладают замечательными фармакологическими свойствами: в целом, они являются более сильными блокаторами NMDA-каналов, чем кетамин, но в то же время имеют меньше нежелательных эффектов на центральную нервную систему, чем кетамин.
Было исследовано влияние соединения согласно изобретению на ингибирование тока NMDA на лягушке (Xenopus Laevis, обыкновенной шпорцевой лягушке), экспрессирующей рекомбинантные человеческие NMDA-рецепторы, состоящие из NR1 и NR2B субъединиц. Токи, продуцируемые путем стимуляции этих рецепторов с помощью эндогенных агонистов, были изучены в соответствии с методом двухэлектродной фиксации потенциала, описанным в работе Planells-Cases et al., 2002, J. Pharmacol. Exp. Ther., 302, 163-173.
Протокол: у взрослых лягушек удаляли хирургическим путем овоциты, их ферментативно дефолликулировали и хранили при 17°С в растворе, содержащем: 96 мМ NaCl, 2 мМ KCl, 1 мМ MgCl2, 1,8 мМ CaCl2 и 5 мМ HEPES при pH 7,5 (NaOH) и 50 мг/л гентамицина (Heusler et al., 2005, Neuropharmacology, 49, 963-976). Комплементарную ДНК (кДНК), кодирующую NR1 субъединицы, клонировали с помощью ПЦР с использованием праймеров для стартовых и стоп-кодонов в опубликованной последовательности (номер доступа в Банке генов М_007327). кДНК, кодирующая субъединицу NR2B, была синтезирована компанией Eurogentec (Серен, Бельгия) в соответствии с опубликованной последовательностью (номер доступа в Банке генов NM_000834). NR1 и NR2B кДНК затем субклонировали в носитель высокой экспрессии pGEMHE для in vitro транскрипции кДНК. кРНК, кодирующую NR1 и NR2B, получали в соответствии с методом, описанным в работе Heusler et al. (приведена выше). Аликвоты раствора кРНК инъецировали в овоциты (20-500 пг/овоцит для NR1 и 40-1000 пг/овоцит для NR2B). В каждый овоцит вводили 100 нл раствора, содержащего: 4 мМ Na + ВАРТА (pH 7,2), для того, чтобы блокировать все остаточные токи хлора. После стабилизации NMDA токи активировали перфузией глутамата и глицина, каждого при концентрации 10 мкМ. Соединения, подлежащие тестированию, затем перфузировали в растворе Рингера Ва++ при увеличении концентраций в присутствии глутамата и глицина (было протестировано от 4 до 5 концентраций на овоцит). Полученные показатели концентрация-ответ анализировали для каждого овоцита путем нелинейной регрессии и рассчитывали значение pIC50. pIC50 означает отрицательный логарифм концентрации тестированного соединения, необходимой для уменьшения амплитуды тока NMDA наполовину.
Результаты: ниже в таблице 1 приведены значения рЮ50 для определенных соединений согласно настоящему изобретению. Обнаружено, что при условиях тестирования соединения (1А1), (1b), (1с), (1d) и (1е) блокируют ток NMDA зависящим от концентрации образом и являются более сильными, чем кетамин, который является клинически используемым антагонистом NMDA.
Учитывая низкую биодоступность кетамина, вводимого пероральным путем, был выбран внутрибрюшинный (ip) способ введения в качестве единственного способа введения для экспериментов in vivo. Обезболивающее действие соединений формулы (1) и кетамина, выбранного в качестве контрольного соединения, определяли на классической модели острой воспалительной боли внутрикожной инъекцией формальдегида (Bardin et al., 2001, Eur. J. Pharmacol., 421, 109-114).
Протокол: самцов крыс (Sprague-Dawley Iffa Credo, Франция) помещали для наблюдения в коробки из плексигласа выше зеркала, расположенного под углом, чтобы облегчить наблюдение их задних лап. Через 30 минут акклиматизации животные получали инъекции формальдегида, разведенного до 2,5%, на подошвенную поверхность правой задней лапы. Инъекции формальдегида вызывают поведенческие реакции, которые происходят в две фазы:
- ранняя фаза, через 0-5 минут после инъекции формальдегида, соответствующая стимулированию рецепторов, специализирующихся на передаче ноцицептивных стимулов;
- поздняя фаза, которая имеет место через 20-30 минут после инъекции. Эта фаза соответствует стимуляции рецепторов медиаторами воспаления и/или сверхвозбуждению рога спинного мозга, которые индуцированы в ходе первой фазы. Поэтому эта поздняя фаза запускает центральную сенситизацию системы болевой нейротрансмиссии, в которой важную роль играет система глутамат/NMDA. Следовательно, боль во второй фазе является более типичным образцом невропатической боли, чем боль, которая происходит во время первой фазы. По этой причине в данной заявке рассматриваются только результаты, полученные в этой поздней фазе.
В качестве поведенческого параметра для количественного определения боли был выбран параметр «лизание лапы», в которую была сделана инъекция, и в качестве периодов наблюдений были выбраны периоды, соответствующие поздней фазе (другими словами, через 22,5-27,5 мин после инъекции формальдегида). Во время этого пятиминутного периода животных наблюдали каждые 30 секунд для того, чтобы отметить, лижет ли животное «инъецированную» лапу, или нет; таким образом, максимальная оценка равна 10. Продукты согласно изобретению или носитель вводили внутрибрюшинно за 15 мин до инъекции формальдегида.
Результаты: в этом тесте соединения формулы (1а1) и (1е), которые являются представителями соединений согласно изобретению, имели замечательный обезболивающий эффект (Таблица 2). Таким образом, минимальная значимая доза (МЗД, т.е. доза, необходимая для существенного снижения лизания «инъецированной» лапы) для соединений формулы (1а1) и (1е) меньше, чем минимальная значимая доза для кетамина. Другое преимущество соединений формулы (1а1) и (1е) по сравнению с кетамином относится к полноте обезболивающего эффекта. Фактически было отмечено, что при дозе 40 мг/кг соединения (1а1) и (1е) полностью устранили лизание лапы, тогда как кетамин снизил лизание лапы только на 74%. Поэтому соединения (1а1) и (1е) являются более сильными и эффективными, чем кетамин.
Таким образом, обезболивающий эффект соединений формулы (1а1) и (1е), которые являются представителями соединений формулы (1), является более высоким, чем обезболивающий эффект кетамина на модели острой воспалительной боли у крыс.
Также показано, что соединения согласно изобретению имеют антидепрессантную активность in vivo. Антидепрессантную активность соединений формулы (1) и кетамина определяли на модели принудительного плавания у крыс, которая широко используется, поскольку является прогностической в отношении антидепрессантной активности у человека.
Протокол: самцов крыс (Sprague-Dawley Iffa Credo, Франция) помещают в цилиндр (высотой 45 см и диаметром 20 см), заполненный водой с температурой 25°С ± 0,5°С до высоты 17 см. Эта высота позволяет крысам плавать или держаться на поверхности без помощи лап, касаясь основания цилиндра. За 24 часа до дня тестирования крыс помещают в цилиндр на 15 мин, после этого периода времени они больше не пытаются сбежать и остаются неподвижными на поверхности. В день тестирования соединение, подлежащее тестированию, или носитель внутрибрюшинно вводят животному, которое помещают в цилиндр на 30 мин позже. Продолжительность неподвижности (определяется, когда крысы просто держатся на поверхности и только делают небольшие движения, чтобы оставаться на поверхности) измеряют с точностью до 0,1 сек в течение 5 минут.
Результаты: В тесте принудительного плавания соединения формул (1с) и 1(е), которые являются представителями серии, значительно сокращают время неподвижности животного. При сравнении показателей ED50, то есть доз, которые уменьшают время неподвижности наполовину по сравнению с контрольными животными, обнаружено, что эти показатели для соединений (1с) и 1(е) меньше, чем для кетамина, см. Таблицу 3. Аналогично, полнота эффекта антинеподвижности, наблюдаемого при дозе 20 мг/кг, является большей для соединений (1с) и 1(е), чем для кетамина.
Таким образом, соединения (1с) и 1(e), которые являются представителями соединений формулы (1), являются более сильными и эффективными в прогностическом тесте антидепрессантной активности.
Мы уже подчеркивали важность нормализации функции NMDA-рецепторов, другими словами, важность блокирования их чрезмерной активности без вмешательства или с возможно меньшим вмешательством в их нормальное физиологическое функционирование. В качестве показателя взаимосвязи продуктов согласно изобретению и нормального функционирования NMDA-рецепторов выбран тест преимпульсного ингибирования рефлекса испуга (PPI). Этот тест представляет собой измерение способности организма к фильтрации несущественной информации. Неконкурентные и конкурентные антагонисты, а также блокаторы каналов снижают PPI у крыс (Depoortere et al., 1999, Behav. Pharmacol., 10, 51-62), причем такое снижение считается прогностическим для психотомиметических эффектов NMDA антагонистов у человека.
Протокол: самцов крыс (Sprague-Dawley Iffa Credo, Les Oncins, Франция) помещали в цилиндры высотой 18,4 см с диаметром 8,8 см на опоре, ниже которой установлен пьезоэлектрический акселерометр, действующий в качестве детектора реакции испуга. Эта конструкция вложена в коробку с громкоговорителем, прикрепленного к потолку, для обеспечения звуковых импульсов и предварительных импульсов, и акустически изолирована (SR LAB, San Diego Instruments, Сан-Диего, США). Все события контролировали посредством программного обеспечения. Сначала животных подвергали 13-ти минутному предварительному тесту, чтобы приучить их к процедуре и исключить крыс, которые не отвечают ряду минимальных критериев реакции. Обеспечивали три типа звуковых раздражителей (белый шум); 1) импульс 118 дБ (Р, длительность 40 мс); 2) предварительный импульс 78 дБ (длительность 20 мс), за которым следует импульс 118 дБ (pP); и 3) отсутствие предварительного импульса или импульса (NP). Интервал между началом предварительного импульса и началом импульса составляет 100 мс с фоновым шумом 70 дБ. Реакцию испуга регистрировали в течение 100 мс, через 100 мс после начала стимула (pP или NP) с помощью цифровой/аналоговой платы сбора данных (12 бит). Сеанс начинали с 5-ти минутного периода без стимула, после чего животных подвергали 10 импульсам Р (с промежутками в среднем по 15 сек для стабилизации реакции испуга). Реакции, записанные с этими 10 Р не используют для расчетов. После этого в полуслучайном порядке производили 10 Р, 10 pP и 3 NP со средним интервалом в 15 сек между ними. В конце этого предварительного теста крысам делали внутрибрюшинную инъекцию соединения, подлежащего тестированию, или физиологического раствора в качестве контроля, и возвращали в их клетки. Сеанс фактического тестирования (аналогичный по каждому пункту предварительного теста) осуществляли через 60 минут. Процент преимпульсного ингибирования вычисляли с использованием данных этого сеанса тестирования по формуле:
(средняя амплитуда Р - средняя амплитуда pP)
× 100/(средняя амплитуда Р).
Результаты: исходя из фиг. 1 видно, что соединение (1а1) не нарушает ингибирование рефлекса испуга, вызванного предварительным импульсом (PPI), за исключением дозы 20 мг/кг. Тем не менее, удивительно, что снижение преимпульсного ингибирования (PPI) намного менее выражено, чем это наблюдалось для кетамина. Фактически, в дозе 20 мг/кг ip кетамин приводит к полному исчезновению PPI, тогда как соединение (1а1) только вызывает 30%-ное снижение. Снижение PPI, тем не менее, остается умеренным даже в дозе 40 мг/кг. Следовательно, соединение (1а1) имеет явно меньше выраженную тенденцию вызывать побочные эффекты центрального происхождения, чем кетамин.
Таким образом, соединения согласно изобретению обладают анальгетической и антидепрессантной активностью, которая выше, чем у кетамина, на животной модели, описанной выше. Удивительно, что соединения согласно изобретению вызывают лишь очень умеренные центральные эффекты. Поэтому из этих экспериментов следует, что соотношение риск/польза у соединений согласно изобретению явно более благоприятно, чем у кетамина. Следовательно, соединения согласно настоящему изобретению, а также фармацевтические композиции, содержащие соединение общей формулы (1) или одну из его фармацевтически приемлемых солей в качестве активного ингредиента, являются потенциально полезными в качестве лекарственных средств, в частности, в лечении определенных заболеваний, таких как, например, депрессия и боль, особенно острая или хроническая боль, в областях, в которых терапевтические потребности не полностью удовлетворены и для которых поэтому очень желательно открытие новых способов лечения.
Claims (57)
1. Соединение общей формулы (1):
или его фармацевтически приемлемая соль,
где:
- X1 представляет собой атом водорода или атом фтора;
- Х2 представляет собой атом водорода, или атом фтора, или атом хлора;
- R1 представляет собой атом водорода, или атом фтора, или атом хлора, или метильную группу, или метоксигруппу, или цианогруппу;
- R2 представляют собой, независимо или оба, метильную группу или этильную группу.
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что:
- X1 представляет собой атом водорода или атом фтора;
- Х2 представляет собой атом водорода, или атом фтора, или атом хлора;
- R1 представляет собой атом водорода, или атом фтора, или атом хлора, или метильную группу, или метоксигруппу, или цианогруппу;
- R2 представляет собой этильную группу.
3. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно выбрано из следующих соединений:
- транс-3-амино-N,N-диэтил-1-фенилциклобутанкарбоксамида,
- транс-3-амино-N,N-диметил-1-фенилциклобутанкарбоксамида,
- транс-3-амино-N,N-диэтил-1-(2-фторфенил)-циклобутанкарбоксамида,
- транс-3-амино-N,N-диэтил-1-(3-метоксифенил)-циклобутанкарбоксамида,
- транс-3-амино-N,N-диэтил-1-(3-фторфенил)-циклобутанкарбоксамида,
- транс-3-амино-N,N-диэтил-1-(3-хлорфенил)-циклобутанкарбоксамида,
- транс-3-амино-N,N-диэтил-1-(3-метилфенил)-циклобутанкарбоксамида,
- транс-3-амино-N,N-диэтил-1-(3-цианофенил)-циклобутанкарбоксамида,
- транс-3-амино-N,N-диэтил-1-(2-фтор-3-хлорфенил)-циклобутанкарбоксамида,
- транс-3-амино-N,N-диэтил-1-(2,5-дифторфенил)-циклобутанкарбоксамида,
- транс-3-амино-N,N-диэтил-1-(3,5-дифторфенил)-циклобутанкарбоксамида,
- транс-3-амино-N,N-диэтил-1-(3,5-дихлорфенил)-циклобутанкарбоксамида.
4. Соединение по любому из пп. 1-3 для применения в качестве антагониста NMDA-рецепторов.
5. Соединение по любому из пп. 1-3 для применения в качестве лекарственного средства для лечения депрессии.
6. Соединение по любому из пп. 1-3 для применения в качестве лекарственного средства для лечения боли, в частности боли из-за чрезмерной ноцицепции, невропатической боли и боли смешанного типа.
7. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью антагониста NMDA-рецепторов, содержащая эффективную дозу по меньшей мере одного соединения общей формулы (1) по любому из пп. 1-3 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
8. Фармацевтическая композиция по п. 7 для применения в качестве лекарственного средства для лечения и/или профилактики депрессии.
9. Фармацевтическая композиция по п. 7 для применения в качестве лекарственного средства для лечения боли, в частности боли из-за чрезмерной ноцицепции, невропатической боли и боли смешанного типа.
10. Фармацевтическая композиция по п. 7, отличающаяся тем, что приготовлена для перорального введения.
11. Фармацевтическая композиция по п. 7, отличающаяся тем, что приготовлена для местного введения.
12. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 8-11, отличающаяся тем, что представлена в виде ежедневной дозированной лекарственной формы, содержащей от 1 до 1000 мг соединения общей формулы (1).
13. Способ получения соединения общей формулы (1), охарактеризованного в любом из пп. 1-3, отличающийся тем, что вторичный амин формулы (R2)2NH подвергают реакции с соединением формулы (С)
с получением соединения формулы (D)
затем соединение формулы (D) превращают в азид формулы (Е):
а затем азидогруппу соединения формулы (Е) восстанавливают до первичного амина с получением соединения формулы (1),
где значения радикалов R1, R2, X1 и Х2, присутствующих в указанных реагентах, определены в п. 1.
14. Способ по п. 13, отличающийся тем, что восстановление азидогруппы соединения формулы (Е) выполняют путем каталитического гидрирования или путем реакции Штаудингера.
15. Способ получения соединения общей формулы (1), охарактеризованного в любом из пп. 1-3, отличающийся тем, что вторичный амин формулы (R2)2NH подвергают реакции с соединением формулы (С)
с получением соединения формулы (D)
затем соединение формулы (D) превращают в амин формулы (1) путем синтеза Габриэля через промежуточный фталимид формулы (F):
где значения радикалов R1, R2, Х1 и Х2, присутствующих в указанных реагентах, определены в п. 1.
16. Промежуточное соединение формулы (D)
где R1, R2, X1 и Х2 являются такими, как определено в п. 1, используемое для получения соединения общей формулы (1), охарактеризованного в любом из пп. 1-3.
17. Промежуточное соединение формулы (С)
где R1, X1 и Х2 являются такими, как определено в п. 1, используемое для получения соединения общей формулы (D), охарактеризованного в п. 16.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR1261621A FR2998892B1 (fr) | 2012-12-04 | 2012-12-04 | Derives d'aminocyclobutane, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments |
FR1261621 | 2012-12-04 | ||
PCT/EP2013/075481 WO2014086825A1 (fr) | 2012-12-04 | 2013-12-04 | Derives d'aminocyclobutane, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015126104A RU2015126104A (ru) | 2017-01-10 |
RU2655919C2 true RU2655919C2 (ru) | 2018-05-30 |
Family
ID=48128432
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015126104A RU2655919C2 (ru) | 2012-12-04 | 2013-12-04 | Производные аминоциклобутана, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9469601B2 (ru) |
EP (1) | EP2928861B1 (ru) |
JP (1) | JP6391586B2 (ru) |
KR (1) | KR102221928B1 (ru) |
CN (2) | CN104854083B (ru) |
AR (1) | AR093787A1 (ru) |
AU (1) | AU2013354133B2 (ru) |
BR (1) | BR112015012752B1 (ru) |
CA (1) | CA2893216C (ru) |
CY (1) | CY1118841T1 (ru) |
DK (1) | DK2928861T3 (ru) |
ES (1) | ES2621896T3 (ru) |
FR (1) | FR2998892B1 (ru) |
HK (1) | HK1212968A1 (ru) |
HR (1) | HRP20170564T1 (ru) |
IL (1) | IL239146A (ru) |
LT (1) | LT2928861T (ru) |
MA (1) | MA38229B1 (ru) |
MX (1) | MX364556B (ru) |
MY (1) | MY179886A (ru) |
NZ (1) | NZ709572A (ru) |
PL (1) | PL2928861T3 (ru) |
PT (1) | PT2928861T (ru) |
RS (1) | RS55916B1 (ru) |
RU (1) | RU2655919C2 (ru) |
SA (1) | SA515360518B1 (ru) |
SI (1) | SI2928861T1 (ru) |
TN (1) | TN2015000240A1 (ru) |
TW (1) | TWI603947B (ru) |
UA (1) | UA114017C2 (ru) |
WO (1) | WO2014086825A1 (ru) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MA52214A (fr) * | 2018-03-28 | 2021-04-21 | Takeda Pharmaceuticals Co | Composé hétérocyclique et son utilisation |
JP2021050161A (ja) | 2019-09-25 | 2021-04-01 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物及びその用途 |
CN114269747B (zh) * | 2019-11-18 | 2023-04-18 | 苏州恩华生物医药科技有限公司 | 一种1’,2’-二氢-3’h-螺[环丁烷1,4’-异喹啉]-3’-酮衍生物及其应用 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SU1443797A3 (ru) * | 1985-04-25 | 1988-12-07 | П.Ф.Медикаман (Фирма) | Способ получени хлоргидрата 2-(аминометил)-N,N-диэтил-1-фенилциклопропанамида ( @ ) |
EP0747348A1 (en) * | 1994-02-22 | 1996-12-11 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Aminoalkylcyclopropane derivative |
WO2003063797A2 (en) * | 2002-02-01 | 2003-08-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Cycloalkyl inhibitors of potassium channel function |
US20080268071A1 (en) * | 2007-04-26 | 2008-10-30 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted cyclohexanones |
WO2010112597A1 (en) * | 2009-04-03 | 2010-10-07 | Pierre Fabre Medicament | Derivatives of aminocyclobutane or aminocyclobutene, their method of preparation and their use as medical products |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3133924A (en) * | 1960-05-31 | 1964-05-19 | Bristol Myers Co | Amino-substituted cyclobutane carboxamides |
US6197830B1 (en) | 1995-09-22 | 2001-03-06 | Bruce M. Frome | Method for achieving relief from sympathetically mediated pain |
ATE293458T1 (de) | 1996-08-23 | 2005-05-15 | Algos Pharm Corp | Antikonvulsive mitteln enthaltende zubereitung zur behandlung von neuropathischen schmerzen |
CA2296336C (en) | 1997-09-08 | 2004-04-20 | Warner-Lambert Company | Analgesic compositions comprising anti-epileptic compounds and methods of using same |
US6172118B1 (en) * | 1998-04-14 | 2001-01-09 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds |
JP2002520363A (ja) | 1998-07-16 | 2002-07-09 | メモリアル スローン−ケッタリング キャンサー センター | オピオイド鎮痛薬およびnmdaアンタゴニストを含む局所用組成物 |
WO2000051607A1 (en) | 1999-03-02 | 2000-09-08 | Merck & Co., Inc. | 3-cyclopropyl and 3-cyclobutyl pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity |
US7820688B2 (en) | 2001-04-27 | 2010-10-26 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Topical anesthetic/opioid formulations and uses thereof |
JP2005518411A (ja) | 2002-01-16 | 2005-06-23 | エンド ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド | 中枢神経系の障害を治療する製薬組成物及び方法 |
US7687080B2 (en) | 2002-11-25 | 2010-03-30 | Taraxos Inc. | Treatment of neuropathy |
US7709472B2 (en) | 2005-01-25 | 2010-05-04 | Glaxo Group Limited | Antibacterial agents |
CA2677173C (en) | 2007-02-01 | 2017-12-12 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Processes and intermediates for preparing a macrocyclic protease inhibitor of hcv |
CN101896205A (zh) | 2007-08-27 | 2010-11-24 | 惠氏有限责任公司 | 使用nmda拮抗剂用于获得麻醉剂节约效果的组合物和方法 |
ES2391235T3 (es) | 2007-11-28 | 2012-11-22 | Astellas Pharma Inc. | Compuesto de indano condensado |
US8722714B2 (en) | 2008-01-16 | 2014-05-13 | The Honk Kong University of Science and Technology | Oxazolidine derivatives as NMDA antagonists |
WO2010036937A1 (en) | 2008-09-27 | 2010-04-01 | Taraxos Inc. | Topical formulations for treatment of neuropathy |
TW201026667A (en) | 2008-09-30 | 2010-07-16 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | Glycine b antagonists |
FR2943666B1 (fr) | 2009-03-31 | 2011-04-15 | Commissariat Energie Atomique | Metallophore derive de nicotianamine et ses procedes de fabrication |
ES2640257T3 (es) * | 2009-05-07 | 2017-11-02 | Medifron Dbt Inc. | Fenilureas y fenilamidas sustituidas como ligandos del receptor vanilloide |
FR2946535B1 (fr) | 2009-06-10 | 2011-09-09 | Neureva | Composition comprenant une molecule favorisant l'interaction neurone-glie, notamment pour prevenir la formation de la cicatrice gliale et induire la regeneration neurale. |
TWI544923B (zh) | 2009-12-29 | 2016-08-11 | 何應瑞 | 用於治療神經退化性疾病之醫藥組合物 |
-
2012
- 2012-12-04 FR FR1261621A patent/FR2998892B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-12-03 TW TW102144198A patent/TWI603947B/zh not_active IP Right Cessation
- 2013-12-04 MX MX2015006686A patent/MX364556B/es active IP Right Grant
- 2013-12-04 RS RS20170379A patent/RS55916B1/sr unknown
- 2013-12-04 JP JP2015545991A patent/JP6391586B2/ja active Active
- 2013-12-04 CA CA2893216A patent/CA2893216C/fr active Active
- 2013-12-04 AR ARP130104484A patent/AR093787A1/es not_active Application Discontinuation
- 2013-12-04 CN CN201380063117.8A patent/CN104854083B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2013-12-04 BR BR112015012752-5A patent/BR112015012752B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2013-12-04 DK DK13811402.0T patent/DK2928861T3/en active
- 2013-12-04 ES ES13811402.0T patent/ES2621896T3/es active Active
- 2013-12-04 LT LTEP13811402.0T patent/LT2928861T/lt unknown
- 2013-12-04 SI SI201330607A patent/SI2928861T1/sl unknown
- 2013-12-04 WO PCT/EP2013/075481 patent/WO2014086825A1/fr active Application Filing
- 2013-12-04 CN CN201710102368.2A patent/CN106957285B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2013-12-04 NZ NZ709572A patent/NZ709572A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-12-04 PL PL13811402T patent/PL2928861T3/pl unknown
- 2013-12-04 AU AU2013354133A patent/AU2013354133B2/en not_active Ceased
- 2013-12-04 EP EP13811402.0A patent/EP2928861B1/fr active Active
- 2013-12-04 RU RU2015126104A patent/RU2655919C2/ru active
- 2013-12-04 PT PT138114020T patent/PT2928861T/pt unknown
- 2013-12-04 US US14/649,448 patent/US9469601B2/en active Active
- 2013-12-04 MY MYPI2015701784A patent/MY179886A/en unknown
- 2013-12-04 UA UAA201506431A patent/UA114017C2/uk unknown
- 2013-12-04 MA MA38229A patent/MA38229B1/fr unknown
- 2013-12-04 KR KR1020157017845A patent/KR102221928B1/ko active IP Right Grant
-
2015
- 2015-06-02 TN TNP2015000240A patent/TN2015000240A1/fr unknown
- 2015-06-02 IL IL239146A patent/IL239146A/en active IP Right Grant
- 2015-06-03 SA SA515360518A patent/SA515360518B1/ar unknown
-
2016
- 2016-01-29 HK HK16101031.1A patent/HK1212968A1/zh not_active IP Right Cessation
- 2016-09-12 US US15/262,885 patent/US9687459B2/en active Active
-
2017
- 2017-04-06 CY CY20171100409T patent/CY1118841T1/el unknown
- 2017-04-10 HR HRP20170564TT patent/HRP20170564T1/hr unknown
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SU1443797A3 (ru) * | 1985-04-25 | 1988-12-07 | П.Ф.Медикаман (Фирма) | Способ получени хлоргидрата 2-(аминометил)-N,N-диэтил-1-фенилциклопропанамида ( @ ) |
EP0747348A1 (en) * | 1994-02-22 | 1996-12-11 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Aminoalkylcyclopropane derivative |
WO2003063797A2 (en) * | 2002-02-01 | 2003-08-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Cycloalkyl inhibitors of potassium channel function |
US20080268071A1 (en) * | 2007-04-26 | 2008-10-30 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted cyclohexanones |
WO2010112597A1 (en) * | 2009-04-03 | 2010-10-07 | Pierre Fabre Medicament | Derivatives of aminocyclobutane or aminocyclobutene, their method of preparation and their use as medical products |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2020055824A (ja) | 中枢神経系疾患および障害の治療に有効な新規化合物 | |
US5994408A (en) | Compositions containing and methods of using 1-aminoindan and derivatives thereof and process for preparing optically active 1-aminoindan derivatives | |
WO1996021640A1 (en) | Optically active aminoindane derivatives and preparation thereof | |
JPH11506469A (ja) | 神経障害の治療に有用な受容体作動性カルシウムチャネル上の新規部位で活性な化合物 | |
JP2005506292A5 (ru) | ||
WO2005118547A1 (fr) | Derives de tetrahydroisoquinolilsulfonamides, leur preparation et leur utilisation en therapeutique | |
FR2865205A1 (fr) | Derives de type aryloxyalkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique | |
RU2655919C2 (ru) | Производные аминоциклобутана, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств | |
US5840764A (en) | Substituted hydroxy-anilino derivatives of cyclobutene-3,4-diones | |
AU771252B2 (en) | Methods and compounds for treating depression and other disorders | |
BRPI0615631A2 (pt) | composto, composição farmacêutica, e, uso de uma composição farmacêutica | |
JP2006515618A (ja) | 置換アルキルアミドピペリジン類 | |
EP0426804B1 (en) | 2-(2-hydroxy-3-phenoxypropylamino)-ethoxybenzene derivatives | |
OA17311A (fr) | Dérivés d'aminocyclobutane, leur procédé de préparation et leur utilisation à titre de médicaments. | |
KR890002771B1 (ko) | Mao 억제제의 제조방법 | |
TW201039813A (en) | Derivatives of aminocyclobutane or aminocyclobutene, their method of preparation and their use as medicinal products | |
JP2006523182A (ja) | 抗うつ薬としての飽和及び不飽和ヘテロアリールシクロアルキルメチル−アミン類 | |
JP2008506645A (ja) | 5−ht/na取り込み阻害剤としての置換されたアミノ化合物 |