WO2004106283A1 - アミノアルコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途 - Google Patents

アミノアルコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途 Download PDF

Info

Publication number
WO2004106283A1
WO2004106283A1 PCT/JP2004/007673 JP2004007673W WO2004106283A1 WO 2004106283 A1 WO2004106283 A1 WO 2004106283A1 JP 2004007673 W JP2004007673 W JP 2004007673W WO 2004106283 A1 WO2004106283 A1 WO 2004106283A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
lower alkyl
alkyl group
compound
hydrogen atom
Prior art date
Application number
PCT/JP2004/007673
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Junichi Kobayashi
Ritsu Suzuki
Hideyuki Muranaka
Tetsuya Nakamura
Tomonaga Ozawa
Tetsuro Tamai
Satoshi Akahane
Original Assignee
Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to JP2005506559A priority Critical patent/JPWO2004106283A1/ja
Publication of WO2004106283A1 publication Critical patent/WO2004106283A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/36—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters

Definitions

  • the present invention relates to a novel amino alcohol derivative having a 3 -adrenergic receptor stimulating action, a pharmaceutical composition containing the same and a use thereof.
  • a / 3-adrenergic receptor of the sympathetic there are ⁇ have / 3 2 and / 3 3 Classified Ru-3 subtypes as they are distributed to specific in vivo tissue, each unique It is known to have functions.
  • —Adrenergic receptors are present mainly in the heart, and stimulation through these receptors causes an increase in heart rate and cardiac contractility.
  • i3 2 - adrenergic receptors are mainly vessels present in bronchial and uterine smooth muscle, stimulation via the receptor, leads to their respective vessels and bronchodilation and inhibition of uterine contraction. This number of 3 i-adrenoceptor stimulant before and / 3 2 - adrenoceptor stimulants have been developed, cardiotonic, is subjected to medical as bronchodilators and threatened flow-preventing preterm delivery agent.
  • Non-Patent Document 1 Non-Patent Documents 2 and 3, see Non-Patent Document 4
  • stimulation of the receptor to decompose fat promote heat production, lower blood glucose
  • antihyperlipidemic triglyceride lowering, cholesterol lowering, HDL
  • 3 3 -adrenergic receptor agonists may be used to treat or treat obesity, diabetes, hyperlipidemia, depression, diseases caused by increased biliary motility, dysuria, or diseases caused by increased gastrointestinal function. It is thought to be useful as a prophylactic agent.
  • 3 / 3-adrenergic receptor agonists are being actively conducted, mainly for anti-obesity and antidiabetic drugs, but many of them are increasing heart rate, muscular tremor, low ⁇ ⁇ beam, such as hypertriglyceridemia) 3 and have a function of derived from stimulation of the E receptor and / or) 3 2 receptor, there is a problem in terms of side effects.
  • Cox D.A. et al. Increased myocardial contractility and are useful as a therapeutic agent for congestive heart failure.
  • R A and R B each represent hydrogen or a hydroxyl group
  • R c and R D are
  • Each represents hydrogen or a lower alkyl group
  • R E represents hydrogen, halogen, lower alkyl or lower alkoxy group
  • R F represents an acylamino group, a lower alkoxycarbonylamino group, an amoyl group or a perido group.
  • a represents an integer of 0 to 4
  • Z 2 is a bond, oxygen, discloses a compound represented by a sulfur or an imino] (e.g., see Patent Document 1), the human 3 3 —There is no mention of adrenergic receptor stimulatory effects.
  • the present inventors have enthusiastically described a novel compound which has a strong stimulating action on human; S 3 -adrenoceptor, and preferably has a reduced stimulative action on S and Z or O 2 -adrenoceptor.
  • ⁇ amino alcohol derivative represented by the general formula (I) is surprisingly] 3 i-and Z or / 3 2 - adrenergic powerful person in comparison with phosphate receptor beta 3 - Adorenarin They have found that they have a receptor stimulating action, and have completed the present invention.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I):
  • R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a halo-lower alkyl group, a hydroxy-lower alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocycloalkyl group, a lower alkoxy group, , Di-lower alkylamino group, cyclic amino group, di-lower alkylamino lower alkyl group, aryl group, aryloxy group, aralkyloxy group, heteroaryl group, cyano group, lower acyl group, lower alkylyllesulfanyl group or lower An alkylsulfonyl group;
  • R 3 is a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aralkyl group
  • R 4 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aryl group, an aralkyl group or a heteroaralkyl group, or R 3 and R 4 together form — (CH 2 ) m —;
  • R 5 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aryl group, an aralkyl group or a heteroaralkyl group;
  • R 6 is a hydroxyl group, a lower alkoxy group, an aralkyloxy group, or —N (R 7 ) (R 8 );
  • R 7 and R 8 each independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a carboxy lower alkyl group or a lower alkoxycarbonyl lower alkyl group, or R 7 and R 8 represent a nitrogen atom to which R 7 and R 8 are bonded; Together with the atom to form a cyclic amine;
  • a 1 is a bond or a lower alkylene group
  • X is a bond or an oxygen atom
  • n is an integer from 3 to 5;
  • n is an integer of 2 to 5)
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to an obesity, diabetes, hyperlipidemia, depression, dysuria containing a compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to a therapeutic or prophylactic agent for a disease caused by gallstones and hyperbiliary hypermotility, or a disease caused by increased digestive tract function.
  • the present invention in yet another aspect, the expressed or compounds by formula (I) and its pharmacologically acceptable salt, 3 3 - Anti fertilizer Mankusuri non adrenergic receptor agonists, anti
  • the present invention relates to a medicament comprising a combination of at least one selected from a diabetic agent, an antihyperlipidemic agent and a therapeutic agent for dysuria.
  • the present invention provides a method for treating or preventing obesity, diabetes, hyperlipidemia, depression, dysuria, a disease derived from gallstone and hyperbiliary motility, or a disease derived from increased gastrointestinal function.
  • the present invention also relates to the use of a compound represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for producing an agent.
  • the invention relates to obesity, diabetes, hyperlipidemia, depression, elimination.
  • the present invention relates to a method for treating or preventing a urine disorder, a disease derived from gallstones and hyperbiliary motility, or a disease derived from gastrointestinal hyperactivity, the method comprising the compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically active compound thereof. Administering an effective amount of an acceptable salt.
  • the compound represented by the general formula (I) the following terms have the following meanings unless otherwise specified.
  • Halogen atom represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and more preferably a chlorine atom.
  • lower alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec_butyl.
  • the lower alkyl group in RR 2 and R 3 is preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and more preferably a methyl group.
  • Lower alkyl group for R 4 and R 5 is preferably a alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably a methyl group, Isopuropiru group or Isobuchiru group.
  • Halo lower alkyl group means a lower alkyl group substituted with one to three of the same or different halogen atoms, such as trifluoromethyl group, 2-chloroethyl group, and 2-fluoroethyl. Groups, 2,2,2-trifluoroethyl groups, 2,2,2-trichloroethyl groups and the like.
  • “Hydroxy lower alkyl group” means a lower alkyl group substituted with a hydroxyl group, for example, hydroxymethyl group, 2-hydroxyethyl group, 1-hydroxyethyl group, 3-hydroxypropyl group, 4-hydroxybutyl group. And the like.
  • “Cycloalkyl group” means a saturated cyclic hydrocarbon group having 3 to 7 carbon atoms, and examples include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group.
  • "Heterocycloalkyl group” means a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group containing a hetero atom selected from an oxygen atom and a sulfur atom in the ring, such as a tetrahydrofuryl group, a tetrahydrophenyl group, And a tetrahydropyranyl group.
  • “Lower alkoxy group” means a straight-chain or branched-chain alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec. Butoxy group, tert-butoxy group, pentyloxy group, hexyloxy group and the like.
  • Di-lower alkylamino group means an amino group disubstituted with a lower alkyl group, and includes, for example, a dimethylamino group and a getylamino group.
  • Di-lower alkylamino lower alkyl group means a lower alkyl group substituted with a di-lower alkylamino group, and includes, for example, a dimethylaminomethyl group.
  • Cyclic amine or cyclic amino group means a 5- to 7-membered saturated cyclic amino group which may contain an oxygen atom in the ring, and includes, for example, a pyrrolidyl group, a piperidyl group and a morpholinyl group.
  • “Lower acetyl group” means a group represented by (lower alkyl) —C (O), and includes, for example, acetyl group, propionyl group, butyryl group, isoptyryl group, pipeparyl group, valeryl group, isovaleryl group. And the like.
  • “Lower alkylsulfanyl group” means a group represented by (lower alkyl) —S—, for example, methylsulfanyl group, ethylsulfanyl group, propylsulfanyl group, isopropylsulfanyl group, butylsulfanyl group, pentylsulfanyl And a hexylsulfanyl group.
  • “Lower alkylsulfonyl group” means a group represented by (lower alkyl) 1 S ⁇ 2 —, for example, methanesulfonyl group, ethanesulfonyl group, propanesulfonyl group, butanesulfonyl group, pensulfonyl group And a hexanesulfonyl group.
  • Carpoxy lower alkyl group means a lower alkyl group substituted with a carboxy group, for example, a carboxymethyl group, a 1-hydroxyloxyl group, Examples include a boxyshethyl group, a 3-carboxypropyl group and a 4-hydroxypropyloxy group.
  • “Lower alkoxycarbonyl group” means a group represented by (lower alkoxy) —C (0) —, for example, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, and isopropoxy group.
  • “Lower alkoxycarbonyl lower alkyl group” means a lower alkyl group substituted with a lower alkoxycarbonyl group, such as a methoxycarbonylmethyl group, an ethoxycarbonylmethyl group, a propoxycarbonylmethyl group, an isopropoxycarbonylmethylmethyl group.
  • Aryl group is independently selected from the group consisting of unsubstituted or the following: halogen atom, lower alkyl group, halo-lower alkyl group, lower alkoxy group, hydroxyl group, carboxy group and lower alkoxycarbonyl group Means an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms, which is substituted with 1 to 3 groups, such as phenyl, 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 2-chlorophenyl, 3,5-dichlorophenyl, 4-methylphenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 2-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 4-hydroxyphenyl, 4 Examples include a loxy phenyl group, a 4-methoxycarbonyl phenyl group, a naphthyl group, an anthryl group, and a phenanthryl group.
  • Aryloxy group means a group represented by (aryl) to 0—, for example, phenoxy group, 2-fluorophenoxy group, 3-fluorophenoxy group, 4-fluorophenoxy group Group, 2-chlorophenoxy group, 4-chlorophenoxy group, 3,5-dichlorophenoxy group, 4-methylphenoxy group, 4-methyltrifluorophenoxy group, 2-methoxyphenoxy group, 4-methoxyphenoxy group, 4-methoxyphenoxy group Groups, 2-hydroxyphenoxy group, 4-hydroxyloxyphenoxy group, 4-methoxycarbonyloxyphenoxy group, naphthyloxy group, anthroxy group, phenanthroxy group and the like.
  • “Aralkyl group” means a lower alkyl group substituted with an aryl group, for example, benzyl group, phenethyl group, 3-phenylpropyl group, 2-fluorobenzyl group, 3-fluorobenzyl group, 4_Fluorobenzyl, 2-chlorobenzyl, 3,5-dichlorobenzyl, 4-methylbenzyl, 4-trifluoromethylbenzyl, 2-methoxybenzyl, 4-hydroxybenzyl , 41-carboxybenzyl group, 4-methoxycarbenyl benzyl group and the like, and preferably a benzyl group.
  • aryl group for example, benzyl group, phenethyl group, 3-phenylpropyl group, 2-fluorobenzyl group, 3-fluorobenzyl group, 4_Fluorobenzyl, 2-chlorobenzyl, 3,5-dichlorobenzyl, 4-methylbenzyl, 4-triflu
  • Alkyloxy group means a lower alkoxy group substituted with an aryl group, for example, a benzyloxy group, a phenethyloxy group, a 3-phenylpropyloxy group, a 2-fluorobenzoyloxy group, a 3-alkoxy group. Fluoroxy benzoyloxy, 4-fluoro benzoyloxy, 2-chloro benzoyloxy, 3,5-dichloro benzyloxy, 4-methylbenzyloxy, 4-trifluoromethylpentyl oxy, 2 —Methoxybenzyloxy group, 2-hydroxybenzyloxy group, 4-hydroxylbenzyloxy group, 4-methoxycarbonylpentyloxy group and the like.
  • Heteroaryl group means a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 hetero atoms independently selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. However, these rings do not include adjacent oxygen atoms and Z or sulfur atoms.
  • Specific examples of heteroaryl groups include, for example, pyrrolyl, furanyl, chenyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,4-triazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrazyl Examples include a nyl group and a pyrimidyl group.
  • aromatic heterocyclic groups are possible (eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, etc.).
  • aromatic heterocycles are optionally selected from one to three independently selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, a carboxy group, and a lower alkoxycarbonyl group. And can be substituted with
  • Heteroaralkyl group means a lower alkyl group substituted with a heteroaryl group, and examples thereof include a 2-pyridylmethyl group, a 3-pyridylmethyl group, and a 4-pyridylmethyl group.
  • the “lower alkylene group” means a straight or branched divalent saturated hydrocarbon chain having 1 to 4 carbon atoms, such as —CH 2 —, one CH 2 CH 2 —, —CH (CH 3 ) One, one CH 2 CH 2 CH 2 —, one CH (CH 3 ) CH 2 —, one CH 2 CH (CH 3 ) one, one C (CH 3 ) 2- , -CH (CH 2 CH 3 ) First, groups such as -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2- are exemplified.
  • the present invention relates to a compound in which each asymmetric carbon atom has an R configuration, a compound having an S configuration, And any combination thereof. Racemic compounds, racemic mixtures, single enantiomers and diastereomeric mixtures thereof are also included in the scope of the present invention.
  • geometrical isomerism is present in the compound represented by the general formula (I) of the present invention, the present invention includes any of the geometrical isomers.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention also includes a solvate with a pharmaceutically acceptable solvent such as hydrated ethanol.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention can exist in the form of a salt.
  • salts include addition salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid, formic acid, acetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and P-toluene.
  • organic acids such as sulfonic acid, propionic acid, cunic acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, butyric acid, oxalic acid, malonic acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, carbonic acid, glumic acid, and aspartic acid Salts with inorganic bases such as salt, sodium salt, potassium salt, calcium salt, triethylamine, piperidine, morpholine And salts with organic bases such as lysine and lysine.
  • organic bases such as salt, sodium salt, potassium salt, calcium salt, triethylamine, piperidine, morpholine And salts with organic bases such as lysine and lysine.
  • prodrug means a compound that is converted into the above general formula (I) in a living body, and such a prodrug is also within the scope of the present invention.
  • Various forms of prodrugs are well-known in the art.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention has a hydroxyl group, as a prodrug, a hydrogen atom of the carboxy group and a group such as the following: a lower alkyl group (for example, a methyl group An ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a tert-butyl group, etc.); a lower acyloxymethyl group (for example, a pivaloyloxymethyl group); a 1- (lower acyloxy) ethyl group (for example, 11 (Pivaloyloxy) ethyl group, etc.); lower alkoxycarbonyloxymethyl group (eg, tert-butoxycarbonyloxyoxymethyl group, etc.); 11- (lower alkoxycarbonyloxy) ethyl group (eg, 11-tert. -Butoxycarbonyloxy) ethyl group, etc.);
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention has a hydroxyl group, as a prodrug, a hydrogen atom of the hydroxyl group and a lower group such as a lower acyl group (for example, an acetyl group, a propionyl group)
  • a lower alkoxycarbonyl group for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, a tert-butoxycarponyl group, etc.
  • a succinoyl group A lower acyloxymethyl group for example, a bivaloyloxymethyl group, etc.
  • an 11- (lower acyloxy) ethyl group for example, a 1- (pivaloyloxy) ethyl group, etc.
  • a lower alkoxyl ruponyloxymethyl Group for example, tert-butoxycarbonyloxymethyl group, etc
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention has an amino group such as 1 NH or 1 ⁇ 2 , as a prodrug, a hydrogen atom of the amino group and a group such as the following: A lower acetyl group (for example, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, an isopyryl group, a pivaloyl group, etc.); or a lower alkoxyl group (for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxyl group) And a carbonyl group such as a ponyl group, an isopropoxycarbonyl group, and a tert-butoxycarbonyl group.
  • a lower acetyl group for example, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, an isopyryl group, a pivaloyl group, etc.
  • a lower alkoxyl group
  • prodrug compounds can be prepared by a method known per se, for example, TWGreen and PGHWuts, rprotective Groups in Organic Synthesis], 3rd edition, and the compound represented by the general formula (I) according to the references described therein. Can be manufactured from In the compound represented by the general formula (I),
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkyl group, more preferably a hydrogen atom, a halogen atom or An alkyl group, still more preferably a hydrogen atom, a chlorine atom or a methyl group;
  • R 3 is preferably a hydrogen atom;
  • R 4 is preferably a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aralkyl group
  • R 5 is preferably a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 6 is preferably a hydroxyl group or a lower alkoxy group
  • X is, in one aspect, an oxygen atom, and in another aspect, a bond; when X is a bond, n is preferably 2 or 3, more preferably 2;
  • n is preferably 2 or 3, and more preferably 2.
  • a preferred embodiment of the compound represented by the general formula (I) is
  • X is a compound which is a bond or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Further preferred embodiments of the compound represented by the general formula (I) include:
  • n is 2 or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkyl group, preferably R 1 is a hydrogen atom, and R 2 is a halogen atom
  • n 2 or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Still further preferred embodiments of the compound represented by the general formula (I) include:
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkyl group, preferably, R 1 is a hydrogen atom, R 2 is a halogen atom,
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 is a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aralkyl group
  • R 5 is a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 6 is a hydroxyl group or a lower alkoxy group
  • a 1 is a bond
  • n 2 or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Specific examples of preferred compounds of the present invention are compounds selected from the group consisting of or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , X, n and A 1 are as defined above, and Y 1 is a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methanesulfonyl Represents a leaving group such as a hydroxy group, p-toluenesulfonyloxy group, and P 1 represents a hydrogen atom or a benzyl group.
  • An amino alcohol derivative (X) and an alkylating agent (XI) are combined with a base (eg, N, N-diisopropylethylamine, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, etc.) in an inert solvent (eg, N, N-diisopropylethylamine).
  • a base eg, N, N-diisopropylethylamine, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, etc.
  • an inert solvent eg, N, N-diisopropylethylamine
  • Compound (la) in which COR 6 is a carboxylic acid ester group is converted to the corresponding carboxylic acid by hydrolysis using an aqueous alkali solution in a suitable solvent (for example, ethanol) if necessary. be able to.
  • a suitable solvent for example, ethanol
  • the compound (la) in which C ⁇ R 6 is a carboxyl group is used in an inert solvent (eg, tetrahydrofuran, methylene chloride, N, N-dimethylformamide, etc.) in a condensing agent (eg, diphenyl).
  • RRR 3 , R 4 , R 5 , R 6 , X, n, A 1 and P 1 are as defined above
  • Compound (la) is obtained by condensing the amino alcohol derivative (X) and the aldehyde derivative (XII) in a suitable solvent in the presence of a reducing agent.
  • Solvents that can be used in this reductive amination reaction include, for example, ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, halogenated carbons such as methylene chloride, organic carboxylic acids such as acetic acid, and hydrocarbons such as toluene. And alcohols such as methanol and ethanol, and acetonitrile. If necessary, two or more of these solvents can be used in combination.
  • Examples of the reducing agent include alkali metal borohydrides such as NaBH 4 , NaBH 3 CN, and NaBH (OAc) 3 , pyridine, and borane compounds such as BHg′N, N-ethylenaniline. And so on.
  • This reaction can be carried out, if necessary, by adding an acid such as acetic acid, P-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, sulfuric acid or hydrochloric acid.
  • a catalytic amount of metal catalyst for example, 5 to 10% palladium carbon, Raney nickel, platinum oxide, palladium black, 10% platinum carbon (sulfur poisoning), etc.
  • This reductive amination reaction is performed by selecting appropriate reduction conditions according to the type of substituent in compound (II).
  • RR 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , X, n, A 1 and Y 1 are as defined above, and Y 2 represents a chlorine atom, a bromine atom or a hydroxyl group
  • the compound (XIII) is reacted with the amino acid derivative (XIV) in an inert solvent (eg, tetrahydrofuran, methylene chloride, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, etc.) in the presence of a condensing agent to give an amide derivative (Xla ) Is obtained.
  • an inert solvent eg, tetrahydrofuran, methylene chloride, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, etc.
  • Condensing agents that can be used for this amidation reaction include, for example, diphenyl phosphoryl azide, Getyl cyanophosphate, 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, 11- [3- (dimethylamino) propyl] -13-ethylcarbodiimide hydrochloride, benzotriazole-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluoro mouth phosphate, etc.
  • an activator such as N-hydroxysuccinimide or 1-hydroxybenzotriazole.
  • the amide derivative (Xla) is obtained by converting the compound (XIII) into an active ester (for example, 412-trophenyl ester, 2,5-dioxapyrrolidine ester, etc.) according to a conventional method, and then converting the compound to an amino acid. It can also be obtained by condensation with derivative (XIV).
  • an active ester for example, 412-trophenyl ester, 2,5-dioxapyrrolidine ester, etc.
  • the compound (Xla) in which Y 2 is a hydroxyl group can be prepared by reacting a halogenating reagent or a base (eg, N, N-diisopropylethylamine) in an inert solvent (eg, methylene chloride, chloroform). By reacting with a sulfonyl halide in the presence, it can be converted to the compound represented by the general formula (XI).
  • a halogenating reagent include, for example, thionyl chloride, phosphorus tribromide, triphenylphosphine Z carbon tetrabromide and the like.
  • sulfonyl chloride examples include methanesulfoerck chloride, p-toluenesulfonyl chloride and the like.
  • the aldehyde derivative (XII) used in Scheme 2 can be produced by the method shown in Scheme 4.
  • the aldehyde derivative (XII) can be obtained by oxidizing the alcohol derivative (xib) with an appropriate oxidizing agent in an inert solvent (such as methylene chloride).
  • Such oxidizing agents include, for example, oxalylchloridonodimethyl sulfoxide or 1,1,1-triacetoxy-1,1,1-dihydro-1,2-benzo-doxo-l-3 (1H) -one And the like.
  • the benzoic acid derivative (XIII) used in Scheme 3 can be synthesized using a commercially available reagent or according to a conventional method.
  • the compound (Xllla) can be produced by the method shown in Scheme 5.
  • the compound (XVI) is obtained by reacting the compound (XV) with carbon monoxide and R 2 QOH in an inert solvent in the presence of a phosphine ligand, a palladium catalyst and a base.
  • Solvents that can be used in this reaction include, for example, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide and the like.
  • phosphine ligand for example, triphenylphosphine, 1,3-bis (diphenylphosphino) pulp and the like can be mentioned.
  • Examples of palladium catalysts include palladium acetate And so on.
  • Examples of the base include triethylamine and the like.
  • the amino alcohol derivative (Xa) is trifluorinated using ethyl trifluoroacetate to give the compound (XVII).
  • the phenolic hydroxyl group of this compound (XVI I) is converted to a benzyl halide (for example, benzyl chloride) in an inert solvent (for example, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide) in the presence of a base (for example, potassium carbonate). )
  • a base for example, potassium carbonate
  • the amino alcohol derivative (Xa) can be obtained by optically resolving a commercially available enantiomer mixture according to a conventional method or by a method described in the literature (for example, “; i. Med. Chem.” 1977, Vol. 20, No. 7, p. 978-981).
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention and the intermediate used for producing the compound may be, if necessary, isolated and purified by a method known to those skilled in the art. Isolation and purification can be achieved by performing certain operations such as solvent extraction, crystallization, recrystallization, chromatography, and preparative high performance liquid chromatography.
  • the compound of the present invention thus produced has a fat decomposing action and a Z or heat production promoting action, and thus is useful as an agent for treating or preventing obesity.
  • the compound of the present invention can be used in combination with an anti-obesity drug other than an iQ 3 -adrenoceptor agonist, if necessary.
  • antiobesity agents include, for example, appetite suppressants.
  • Examples of the appetite suppressant include a monoamine reuptake inhibitor, a serotonin agonist, a dopamine agonist, a neuropeptide Y antagonist, a levulin, or a CCK-A (cholecystokinin-A) agonist.
  • Monoamine reuptake inhibitors used in combination with the compounds of the present invention include, for example, sibutramine, milnacipran, duloxetine and benlafaxine.
  • Serotonin agonists used in combination with the compounds of the present invention include, for example, fenfluramine and dexfenfluramine.
  • a dopamine agonist used in combination with a compound of the present invention is, for example, promocribtin.
  • Neuropeptide Y antagonists used in combination with the compounds of the present invention include, for example, CP-671906-01 and J-115814.
  • Lebutin used in combination with the compound of the present invention includes, for example, human recombinant lebutin.
  • CCK-A agonists used in combination with the compound of the present invention include, for example, GW-7178 and SR-146131.
  • the compound of the present invention has a hypoglycemic action and further has an insulin resistance improving action, and thus is useful as an agent for treating or preventing diabetes, particularly type II diabetes, and diseases caused by diabetes.
  • the compound of the present invention may be used in combination with an anti-diabetic drug other than a ⁇ 3 -adrenergic receptor agonist, if necessary.
  • an anti-diabetic drug other than a ⁇ 3 -adrenergic receptor agonist, if necessary.
  • Such antidiabetic agents include, for example, a glycosidase inhibitor, an insulin sensitizer, an insulin preparation, an insulin secretagogue, a biguanide, a glucagon-like peptide-11, a DPP IV inhibitor, and an SGLT inhibitor. It is possible.
  • glycosidase inhibitors used in combination with the compounds of the present invention include, for example, acarbose, miglitol and poglibose.
  • insulin sensitivity enhancers to be used in combination with the compound of the present invention include, for example, peodarisuzone, rosiglitazone, englitazone, dalglisuzone, isaglitazone, MCC-555, GI-262570, and JTT-501. And so on.
  • insulin preparation used in combination with the compound of the present invention include, for example, human insulin synthesized by genetic engineering, and insulin extracted from the genitalia, bushu, and the like.
  • insulin secretagogues to be used in combination with the compound of the present invention include, for example, sulfonylprea agents such as tolpumidamide, chlorpropamide, tolazamide, acetohexamide, dalibenclamide, dalipicid and gliclside, and mitiglinide (KAD-1229), nateglinide (AY-4166) and glimepiride (Hoe490).
  • sulfonylprea agents such as tolpumidamide, chlorpropamide, tolazamide, acetohexamide, dalibenclamide, dalipicid and gliclside
  • mitiglinide KAD-1229
  • AY-4166 nateglinide
  • Hoe490 glimepiride
  • biguanides used in combination with the compounds of the present invention include, for example, phenformin, metformin, and butformin.
  • Glucagon-like peptide-1-1 (GLP-1) used in combination with the compound of the present invention includes, for example, GLP-1 (1-36) amide, GLP-1 (7-36) amide and GLP-1 (7 -37).
  • DPPIV (dipti dyl peptidase IV) inhibitors used in combination with the compound of the present invention include, for example, P-32 / 98, NVP-DPP-728, and the like.
  • SGLT (Na-de pendent glucose cot ransporter) inhibitors used in combination with the compound of the present invention include, for example, W001 / 16147, 001/68660, WO01 / 27128, W001 / 74834, W001 / 74835, 28872, W002 / 44192, W002 / 5 3573, W002 / 64606, W002 / 68439, W002 / 68440, W002 / 98893, EP850948, JP12 / 080041, JP11 / 21243, and the SGLT inhibitors disclosed in JP09 / 188625.
  • the compound of the present invention has a serum triglyceride lowering effect and / or a cholesterol lowering effect, and thus is useful as an agent for treating or preventing hyperlipidemia.
  • the compound of the present invention may have, if necessary, an anti-potency other than a 3 -adrenoceptor agonist. It can be used in combination with a lipemic agent.
  • antihyperlipidemic agents include, for example, HMG-CoA reductase inhibitors, anion exchange resins, fibrates, MTP inhibitors, CETP inhibitors and ACAT inhibitors Is mentioned.
  • HMG-CoA reductase inhibitor used in combination with the compound of the present invention include, for example, pravathine, simvathine, fulvasthine, atobasuthine, and seribasusen. And chin bath and chin bath.
  • Specific examples of the anion exchange resin used in combination with the compound of the present invention include, for example, cholestyramine and colestipol.
  • Specific examples of the fibrillating agent used in combination with the compound of the present invention include, for example, bezafibrate, fenofibrate, gemfiber sulphate, synfibrate, ciprofibrate and clinofibrate.
  • MTP microsomal triglyceride transfer protein
  • CETP choles teryl ester transfer protein
  • ACAT acyl-CoA: choles ierol 0-acyl trans ferase
  • ACAT acyl-CoA: choles ierol 0-acyl trans ferase
  • the compounds of the present invention have the effect of relaxing the bladder detrusor muscle and increasing the bladder dose, so that dysuria (e.g., dysuria nervosa, neuropathic bladder dysfunction, nocturia, unstable bladder) , Bladder spasm, chronic cystitis, chronic prostatitis, pollakiuria in prostatic hypertrophy, urinary incontinence, etc.).
  • dysuria e.g., dysuria nervosa, neuropathic bladder dysfunction, nocturia, unstable bladder
  • Bladder spasm e.g., chronic cystitis, chronic prostatitis, pollakiuria in prostatic hypertrophy, urinary incontinence, etc.
  • the compounds of the present invention optionally; 3 3 - adrenoceptor agonists other dysuria treatment paired viewed together may be used.
  • Such therapeutic agents for dysuria include, for example, anticholinergics, adrenergic receptor antagonists, NK ⁇ antagonists
  • anticholinergic agents used in combination with the compound of the present invention include, for example, Piverine, tolteridine and the like.
  • i-adrenergic receptor antagonists used in combination with the compound of the present invention include, for example, muscarinic acid, perapidil, naphthovidil, and silodosin (KMD-3213).
  • NK Neurokinin 1
  • Specific examples of the NK (Neurokinin 1) agonist used in combination with the compound of the present invention include, for example, TAK-637.
  • Specific examples of the potassium channel opener used in combination with the compound of the present invention include KW-7158.
  • the compound of the present invention has an inhibitory effect on intestinal motility, diseases derived from hyperactivity of the digestive tract (for example, esophageal acacia, gastritis, cholecystitis, Tengitis, peritonitis, infectious enteritis, ulcerative colitis, Disease, irritable bowel syndrome, colorectal diverticulitis, simple diarrhea, etc.).
  • diseases derived from hyperactivity of the digestive tract for example, esophageal acacia, gastritis, cholecystitis, Tengitis, peritonitis, infectious enteritis, ulcerative colitis, Disease, irritable bowel syndrome, colorectal diverticulitis, simple diarrhea, etc.
  • compositions of the present invention containing the compound represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient
  • dosage forms include, for example, powders, granules, fine granules, dry syrups, tablets, capsules, injections, solutions, ointments, suppositories, patches, and the like. It is administered parenterally.
  • compositions can be prepared using appropriate excipients, disintegrants, binders,? Dispensed by mixing or diluting and dissolving as appropriate with pharmaceutical additives such as osseous agents, diluents, buffers, isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, and dissolution aids. can do.
  • pharmaceutical additives such as osseous agents, diluents, buffers, isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, and dissolution aids. can do.
  • the dose of the compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is appropriately determined depending on the patient's age, sex, body weight, disease, degree of treatment, and the like. For adults, in the range of about 0.01 mg to about 10 mg per day, for parenteral administration, for adults, in the range of about 0.003 mg to about 30 mg per day, once or It can be administered in several divided doses.
  • the general formula (I) compound or a pharmacologically acceptable salt thereof represented by the present invention [ 3 3 - antiobesity agents other than adrenergic receptor agonists, antidiabetic agents, for hypolipidemic And a drug comprising a combination of at least one selected from the group consisting of a drug and a therapeutic agent for dysuria, a preparation containing these active ingredients together, or each of these active ingredients.
  • a drug comprising a combination of at least one selected from the group consisting of a drug and a therapeutic agent for dysuria, a preparation containing these active ingredients together, or each of these active ingredients.
  • They can be administered as separately formulated formulations. When formulated separately, the formulations can be administered separately or simultaneously. When they are formulated separately, they can be mixed at the same time with a diluent at the time of use and administered simultaneously.
  • a compound of the general formula or a pharmacologically acceptable salt thereof represented by the general formula (I) of the present invention j8 3 - antiobesity agents other than adrenergic receptor agonists, antidiabetic agents, antihyperlipidemic agents And at least one drug selected from drugs for treating dysuria, the dosage of the drug depends on the patient's age, gender, and weight, symptoms, symptoms, administration time, dosage form, administration method, and drug combination. It can be selected as appropriate depending on the situation.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention has a strong stimulating action on human 3 -adrenoceptor.
  • the compounds of the present invention j3 3 - minor compared to adrenergic receptor stimulating effect beta - and ⁇ or / 3 2 - Since only show adrenergic effects, obesity, diabetes, hyperlipidemia, depression It is suitable as a therapeutic or prophylactic agent for diseases caused by diseases, dysuria, gallstones and hyperbiliary motility, or diseases caused by hypergastrointestinal function.
  • Test compounds are dissolved so as to be 10- 2 M at 50% dimethyl sulfoxide, further D - PBS (-): a 1 x 10- 3 M at (Gibco-BRL LIFE TECHNOLOGIES Co.) and highest dose A 10-fold dilution series was prepared and used as a sample for activity measurement.
  • SK-N-MC cells American Type Culture Collection, 1 ⁇ 10 3 cells / mL
  • Contact and CGP-201712A are carried out with the addition of 20 iL 20 minutes (Funakoshi, 3 x 10- 6 mol / LD -) solution - PBS ().
  • both ends of the region including the full length of the human / 3i-adrenergic receptor were amplified.
  • the amplified DNA fragment was inserted into a vector for cloning and amplified in E. coli.
  • the cloned plasmid was incorporated into a protein expression vector pCI-neo (manufactured by Promega), and the plasmid DNA was extracted and purified, and used for preparing the following expression cells.
  • a primer with a restriction enzyme recognition site added to the 5 'end was designed, and PCR was performed using human bladder-derived cDNA as type III.
  • a clone was obtained.
  • the clone was inserted into a pGEM-T vector, amplified as a plasmid in Escherichia coli, purified, and the entire length of the inserted sequence and before and after the sequence were determined using a 310 Genetic Analyzer (manufactured by ABI). No difference was found between the DNA fragment that had been cloned and the base information registered in the GenBank / EMBL database.
  • DMEM medium Gibco-BRL: manufactured by LIFE TECHN0L0GIES
  • 10% fetal serum (Sanko Junyaku) was added and suspended in 5 x 10 4 CH0 cells.
  • 320 ng of the plasmid was transfected using Lipofectoamine2000 (Invitrogen). The cells were dispensed into a 96-well plate at 5 ⁇ 10 4 cells / 100 l per well. After culturing for 24 hours at 37 ° C. and 5% CO 2 , it was used for measurement.
  • 80 ng of the expression plasmid obtained in the preceding section was transfected using Lipofectoamine 2000 per 5 ⁇ 10 4 CH0 cells suspended in DMEM medium containing 10% fetal bovine serum. The cells were dispensed into a 96-well plate at 5 ⁇ 10 4 per 100 ⁇ l Z100 zL. 37 ° C, 5% C_ ⁇ 24 hours of culture under the condition of 2, was used for measurement.
  • Test compounds are dissolved so as to be 10_ 2 M at 50% dimethyl sulfoxide, further D-PBS (-) at creating a 10-fold dilution series to a 2 X 10- 4 M the maximum dosage, activity measurement this Sample.
  • D-PBS 3-isobutyl-1-methylxanthine
  • SIGMA 3-isobutyl-1-methylxanthine
  • the concentration of cAMP accumulated in the cells was reacted with cAMP-Screen and detected with Microplate Lumi nometer TR717.
  • the maximum reaction of isoproterenol as a positive control was defined as 100%, and the concentration of the test compound giving a 50% response was calculated as the EC5Q value.
  • the ratio of the maximum response of each test compound to the maximum response of isoproterenol was calculated as the internal activity (IA). Isoproterenol was similarly tested as a control. The results are shown in Table 1. ⁇ table 1 ⁇
  • the compounds of the invention are human; 8 3 - showed strong stimulus effect on adrenergic receptors.
  • the compounds of the present invention, / 3 3 - minor compared to adrenoceptor stimulating effects] 3 - and / 3 2 - that Adorenarin have only receptor stimulating effect was shown. [Industrial applicability]
  • Formula (I) compound represented by the present invention is human] 3 3 - because it has a potent stimulatory effect on adrenergic receptors, obesity, diabetes, hyperlipidemia, depression, urination disorder It is suitable as an agent for treating or preventing a disease derived from gallstones and hyperbiliary motility, or a disease derived from hyperactivity of the digestive tract.

Description

明細書 ァミノアルコール誘導体、 それを含有する医薬組成物およびそれらの用途 〔技術分野〕
本発明は、 3—アドレナリン受容体刺激作用を有する新規なアミノアルコー ル誘導体、 それを含有する医薬組成物およびそれらの用途に関する。
〔背景技術〕
交感神経の /3—アドレナリン受容体には、 β い /3 2および /3 3として分類され る ·3種類のサブタイプが存在し、 それらは特定の生体内組織に分布し、 それぞれ が特有の機能を有することが知られている。
—アドレナリン受容体は、 主に心臓に存在し、 当該受容体を介する刺激は 心拍数の増加、 心収縮力の増強を引き起こす。 i3 2—アドレナリン受容体は、 主 に血管、 気管支および子宮の平滑筋に存在し、 当該受容体を介する刺激は、 それ ぞれ血管および気管支の拡張、 ならびに子宮収縮の抑制をもたらす。 これまでに 多くの3 i—アドレナリン受容体刺激薬および /3 2—アドレナリン受容体刺激薬 が開発されており、 強心剤、 気管支拡張剤および切迫流 ·早産防止剤として医療 に供されている。
一方、 /3 3—アドレナリン受容体は、 脂肪細胞、 脳、 胆嚢、 前立腺、 膀胱、 腸 管などに存在することが知られており （例えば、 非特許文献 1、 非特許文献 2、 非特許文献 3、 非特許文献 4参照） 、 当該受容体を介する刺激により、 脂肪の分 解作用、 熱産生の促進作用、 血糖降下作用；抗高脂血症作用 （トリグリセライド 低下作用、 コレステロール低下作用、 HD L—コレステロール上昇作用など） ； 抗うつ作用；膀胱の弛緩作用；腸管運動の抑制などが引き起こされることが報告 されている （例えば、 非特許文献 2、 非特許文献 5、 非特許文献 6、 非特許文献 7参照） 。 従って、 ]3 3—アドレナリン受容体作動薬は、 肥満症、 糖尿病、 高脂 血症、 うつ病、 胆道運動亢進に由来する疾患、 排尿障害、 または消化管機能亢進 に由来する疾患などの治療または予防剤として有用であると考えられている。 現在、 抗肥満 ·糖尿病薬を中心に、 /3 3—アドレナリン受容体作動薬の研究開 発が盛んに行われているが、 それらの多くは、 心拍数の増加、 筋肉振戦、 低カリ ゥム血症などの )3ェ受容体および/または )3 2受容体の刺激に由来する作用を有 しており、 副作用の点で問題があった。 また、 最近、 ）3 3受容体には種差が存在 することが確認され、 従来、 ラットなどのげつ歯類において β 3受容体剌激作用 が確認された化合物であっても、 ヒトにおいては弱い刺激作用しか認められない ことが報告されている （例えば、 非特許文献 8参照） 。 このような観点から、 ヒ ト )3 3—アドレナリン受容体に対して強力な刺激作用を有し、 βェ受容体および β 2受容体の刺激に由来する副作用の少ない新規な /3 3—アドレナリン受容体作 動薬の開発が望まれている。
Cox D. A.らは、 心筋収縮力を増加させ、 うつ血性心不全治療薬として有用であ る、 下記一般式：
Figure imgf000004_0001
〔式中、 RAおよび R Bは、 それぞれ水素または水酸基を表し； R cおよび R Dは
、 それぞれ水素または低級アルキル基を表し； R Eは、 水素、 ハロゲン、 低級ァ ルキルまたは低級アルコキシ基を表し； R Fは、 ァシルァミノ基、 低級アルコキ シカルポニルァミノ基、 ァモイル基またはゥレイド基を表し； aは、 0〜4の整 数を表し； Z 2は、 結合、 酸素、 硫黄またはイミノを表す〕 で表される化合物を 開示しているが （例えば、 特許文献 1参照） 、 ヒト 3 3—アドレナリン受容体剌 激作用については何ら記載されていない。 非特許文献
1. Berkowi tz DE.ら， 「Eur. J. Pharmacol . J ， 1995年， 289卷， p. 223 - 228
2. Howe R.， rDrugs of the Future] ， 1993年， 18巻, 6号, . 529-549
3. Pont i FD,ら， 「Pharmacology」 ， 1995年， 51卷， p. 288- 297
4. Rodr iguez Μ·ら， 「Brain Res. Mol . Brain Res. J , 1995年， 29巻， 2号， p. 369-375 5. Simiand J.ら, 「Eur. J. Pharm.J , 1992年， 219卷， p.193-201
6. Igawa Y.ら， 「日本泌尿器科学会雑誌」 ， 1997年， 88巻， 2号， p.183
7. Igawa Y.ら, 「NeurouroL Urodyn.j , 1997年, 16巻， 5号, .363-365
8. Furutani Y. , 「内分泌'糖尿病科」 ， 2001年， 12巻， 4号， p.416- 422 特許文献
1. 英国特許出願公開第 1301 134号明細書
〔発明の開示〕
本発明者らは、 ヒト; S 3—アドレナリン受容体に対して強力な刺激作用を示し 、 好ましくは ェ一および Zまたは 02—アドレナリン受容体刺激作用の軽減さ れた、 新規な化合物について鋭意研究を重ねた結果、 一般式 (I) で表されるァ ミノアルコール誘導体が、 驚くべきことに] 3 i—および Zまたは /32—アドレナ リン受容体に比べて強力なヒト β3 -ァドレナリン受容体刺激作用を有すること を見出し、 本発明を完成するに至った。
すなわち、 本発明は、 一般式 (I) ：
Figure imgf000005_0001
〔式中、
R1および R2は、 それぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキ ル基、 ハロ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 シクロアルキル基、 へ テロシクロアルキル基、 低級アルコキシ基、 7Κ酸基、 ジ低級アルキルアミノ基、 環状アミノ基、 ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、 ァリール基、 ァリ一ルォ キシ基、 ァラルキルォキシ基、 ヘテロァリール基、 シァノ基、 低級ァシル基、 低 級アルキリレスルファニル基または低級アルキルスルホニル基であり；
R3は、 水素原子、 低級アルキル基またはァラルキル基であり ；
R4は、 水素原子、 低級アルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基またはへテロ ァラルキル基を表すか、 あるいは R3と R4が、 一緒になつて— （CH2) m—を 形成し； R 5は、 水素原子、 低級アルキル基、 ァリ一ル基、 ァラルキル基またはへテロ ァラルキル基であり ；
R 6は、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ァラルキルォキシ基、 または— N ( R 7 ) (R 8) であり ；
R 7および R 8は、 それぞれ独立して、 水素原子、 低級アルキル基、 カルポキ シ低級アルキル基または低級アルコキシカルポニル低級アルキル基を表すか、 あ るいは R 7および R 8が、 結合している窒素原子と一緒になつて環状アミンを形 成し；
A 1は、 結合または低級アルキレン基であり；
Xは、 結合または酸素原子であり ；
mは、 3〜 5の整数であり ；
nは、 2〜 5の整数である〕
で表される化合物またはそのプロドラッグ、 あるいはそれらの薬理学的に許容さ れる塩に関する。
また別の局面において、 本発明は、 前記一般式 ( I ) で表される化合物または その薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。 さらに別の局面において、 本発明は、 前記一般式 ( I ) で表される化合物また はその薬理学的に許容される塩を含有する肥満症、 糖尿病、 高脂血症、 うつ病、 排尿障害、 胆石および胆道運動亢進に由来する疾患、 または消化管機能亢進に由 来する疾患の治療または予防剤に関する。
さらに別の局面において、 本発明は、 前記一般式 ( I ) で表される化合物また はその薬理学的に許容される塩と、 3 3—アドレナリン受容体作動薬以外の抗肥 満薬、 抗糖尿病剤、 抗高脂血症用剤および排尿障害治療薬から選択される少なく とも 1種とを組み合わせてなる医薬に関する。
さらに別の局面において、 本発明は、 肥満症、 糖尿病、 高脂血症、 うつ病、 排 尿障害、 胆石および胆道運動亢進に由来する疾患、 または消化管機能亢進に由来 する疾患の治療または予防剤を製造するための前記一般式 ( I ) で表される化合 物またはその薬理学的に許容される塩の使用に関する。
さらに別の局面において、 本発明は、 肥満症、 糖尿病、 高脂血症、 うつ病、 排 尿障害、 胆石および胆道運動亢進に由来する疾患、 または消化管機能亢進に由来 する疾患の治療または予防方法に関し、 該方法は、 前記一般式 ( I ) で表される 化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を包含する。 前記一般式 ( I ) で表される化合物において、 下記の用語は、 特に断らない限 り、 以下の意味を有する。
「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子を 表し、 好適にはフッ素原子または塩素原子であり、 さらに好適には塩素原子であ る。
「低級アルキル基」 とは、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基を 意味し、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基 、 イソブチル基、 s e c _ブチル基、 t e r t—プチル基、 ペンチル基、 イソべ ンチル基、 ネオペンチル基、 t e r t —ペンチル基、 1—メチルブチル基、 2— メチルブチル基、 1 , 2—ジメチルプロピル基、 へキシル基、 イソへキシル基な どが挙げられる。 R R 2および R 3における低級アルキル基は、 好適には炭素 数 1〜4のアルキル基であり、 さらに好適にはメチル基である。 R 4および R 5 における低級アルキル基は、 好適には炭素数 1〜4のアルキル基であり、 さらに 好適にはメチル基、 ィソプロピル基またはィソブチル基である。
「ハロ低級アルキル基」 とは、 1〜 3個の同種または異種のハロゲン原子で置 換された低級アルキル基を意味し、 例えば、 トリフルォロメチル基、 2—クロ口 ェチル基、 2—フルォロェチル基、 2 , 2 , 2—トリフルォロェチル基、 2， 2， 2—トリクロロェチル基などが挙げられる。
「ヒドロキシ低級アルキル基」 とは、 水酸基で置換された低級アルキル基を意 味し、 例えば、 ヒドロキシメチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 1ーヒドロキシ ェチル基、 3—ヒドロキシプロピル基、 4—ヒドロキシブチル基などが挙げられ る。
「シクロアルキル基」 とは、 炭素数 3〜 7の飽和環状炭化水素基を意味し、 例 えば、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル 基、 シクロへプチル基が挙げられる。 「ヘテロシクロアルキル基」 とは、 環内に酸素原子および硫黄原子から選択さ れるヘテロ原子を含有する 4〜 7員の飽和複素環基を意味し、 例えば、 テトラヒ ドロフリル基、 テトラヒドロチェニル基、 テ卜ラヒドロピラニル基などが挙げら れる。
「低級アルコキシ基」 とは、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルコキシ 基を意味し、 例えば、 メトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ 基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 s e c一ブトキシ基、 t e r t一ブトキシ基 、 ペンチルォキシ基、 へキシルォキシ基などが挙げられる。
「ジ低級アルキルアミノ基」 とは、 低級アルキル基で二置換されたアミノ基を 意味し、 例えば、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基などが挙げられる。
「ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基」 とは、 ジ低級アルキルアミノ基で置 換された低級アルキル基を意味し、 例えば、 ジメチルァミノメチル基などが挙げ られる。
「環状ァミンまたは環状アミノ基」 とは、 環内に酸素原子を含んでもよい 5〜 7員の飽和環状アミノ基を意味し、 例えば、 ピロリジル基、 ピペリジル基、 モル ホリニル基などが挙げられる。
「低級ァシル基」 とは、 （低級アルキル） —C (O) 一で表される基を意味し、 例えば、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 イソプチリル基、 ピパロイ ル基、 バレリル基、 イソバレリル基などが挙げられる。
「低級アルキルスルファニル基」 とは、 （低級アルキル） —S—で表される基 を意味し、 例えば、 メチルスルファニル基、 ェチルスルファニル基、 プロピルス ルファニル基、 イソプロピルスルファニル基、 ブチルスルファニル基、 ペンチル スルファニル基、 へキシルスルファニル基などが挙げられる。
「低級アルキルスルホニル基」 とは、 （低級アルキル） 一 S〇2—で表される 基を意味し、 例えば、 メタンスルホニル基、 エタンスルホニル基、 プロパンスル ホニル基、 ブタンスルホニル基、 ペン夕ンスルホニル基、 へキサンスルホニル基 などが挙げられる。
「カルポキシ低級アルキル基」 とは、 カルボキシ基で置換された低級アルキル 基を意味し、 例えば、 カルポキシメチル基、 1一力ルポキシェチル基、 2—カル ボキシェチル基、 3—カルボキシプロピル基、 4一力ルポキシブチル基などが挙 げられる。
「低級アルコキシカルボ二ル基」 とは、 （低級アルコキシ） — C (0) —で表 される基を意味し、 例えば、 メトキシカルボ二ル基、 エトキシカルポニル基、 プ 口ポキシカルポニル基、 イソプロポキシカルボニル基、 ブトキシカルポニル基、 イソブトキシカルポニル基、 s e c—ブトキシカルポニル基、 t e r t—ブトキ シカルポニル基、 ペンチルォキシカルポニル基、 へキシルォキシカルポニル基な どが挙げられ、 好適にはメトキシカルポニル基、 エトキシカルポニル基、 プロボ キシカルポニリレ基、 イソプロポキシカルポニル基、 またはブトキシカルポニル基 である。
「低級アルコキシカルポニル低級アルキル基」 とは、 低級アルコキシカルボ二 ル基で置換された低級アルキル基を意味し、 例えば、 メトキシカルポニルメチル 基、 エトキシカルポニルメチル基、 プロポキシカルポニルメチル基、 イソプロボ キシカルボニルメチル基、'ブトキシカルポニルメチル基、 2 - (エトキシカルポ ニル） ェチル基、 1一 （エトキシカルポニル） ェチル基、 3— （エトキシカルポ ニル） プロピル基、 4一 （エトキシカルポニル） ブチル基などが挙げられ、 好適 にはメトキシカルポニルメチル基、 エトキシカルボニルメチル基、 プロポキシ力 ルポニルメチル基、 イソプロポキシカルボニルメチル基、 またはブトキシカルボ ニルメチル基である。
「ァリール基」 とは、 非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、 低級ァ ルキル基、 ハロ低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 カルポキシ基およ び低級アルコキシカルポニル基から独立して選択される 1〜 3個の基で置換され る、 炭素数 6〜1 4の芳香族炭化水素基を意味し、 例えば、 フエニル基、 2—フ ルオロフェニル基、 3—フルオロフェニル基、 4一フルオロフェニル基、 2—ク ロロフェニル基、 3 , 5—ジクロロフェニル基、 4一メチルフエニル基、 4ート リフルォロメチルフエニル基、 2—メトキシフエ二ル基、 4ーメトキシフエ二ル 基、 4ーヒドロキシフエニル基、 4一力ルポキシフエニル基、 4—メトキシカル ポニルフエニル基、 ナフチル基、 アントリル基、 フエナントリル基などが挙げら れる。 「ァリールォキシ基」 とは、 （ァリール） 〜0—で表される基を意味し、 例え ば、 フエノキシ基、 2—フルオロフエノキシ基、 3—フルオロフエノキシ基、 4 —フルオロフエノキシ基、 2—クロロフエノキシ基、 4ークロロフエノキシ基、 3， 5—ジクロロフエノキシ基、 4一メチルフエノキシ基、 4 _トリフルォロメ チルフエノキシ基、 2—メトキシフエノキシ基、 4ーメ卜キシフエノキシ基、 2 ーヒドロキシフエノキシ基、 4一力ルポキシフエノキシ基、 4—メトキシカルポ ニルフエノキシ基、 ナフチルォキシ基、 アントリルォキシ基、 フエナントリルォ キシ基などが挙げられる。
「ァラルキル基」 とは、 ァリール基で置換された低級アルキル基を意味し、 例 えば、 ベンジル基、 フエネチル基、 3—フエニルプロピル基、 2—フルォロベン ジル基、 3—フルォ口べンジル基、 4 _フルォ口べンジル基、 2—クロ口べンジ ル基、 3 , 5—ジクロロべンジル基、 4一メチルベンジル基、 4一トリフルォロ メチルベンジル基、 2—メトキシベンジル基、 4ーヒドロキシベンジル基、 4一 カルポキシベンジル基、 4ーメトキシカルポ二ルペンジル基などが挙げられ、 好 適にはべンジル基である。
「ァラルキルォキシ基」 とは、 ァリ一ル基で置換された低級アルコキシ基を意 味し、 例えば、 ベンジルォキシ基、 フエネチルォキシ基、 3—フエニルプロピル ォキシ基、 2—フルォ口べンジルォキシ基、 3—フルォ口べンジルォキシ基、 4 一フルォ口べンジルォキシ基、 2—クロ口べンジルォキシ基、 3， 5—ジクロ口 ベンジルォキシ基、 4一メチルベンジルォキシ基、 4一トリフルォロメチルペン ジルォキシ基、 2—メトキシベンジルォキシ基、 2—ヒドロキシベンジルォキシ 基、 4一力ルポキシベンジルォキシ基、 4ーメトキシカルボ二ルペンジルォキシ 基などが挙げられる。
「ヘテロァリール基」 とは、 窒素原子、 酸素原子および硫黄原子からなる群か ら独立して選択される 1〜 4個のへテロ原子を含有する 5または 6員の芳香族複 素環基を意味し、 伹し、 これらの環は、 隣接する酸素原子および Zまたは硫黄原 子を含まない。 ヘテロァリール基の具体例として、 例えば、 ピロリル基、 フラニ ル基、 チェニル基、 イミダゾリル基、 ピラゾリル基、 1， 2 , 4—トリァゾリル 基、 ォキサゾリル基、 イソキサゾリル基、 テトラゾリル基、 ピリジル基、 ピラジ ニル基、 ピリミジル基などが挙げられる。 これらの芳香族複素環基の全ての位置 異性体が考えられる （例えば、 2—ピリジル基、 3—ピリジル基、 4一ピリジル 基など） 。 またこれらの芳香族複素環は、 必要に応じてハロゲン原子、 低級アル キル基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 カルボキシ基、 および低級アルコキシカル ボニル基からなる群から独立して選択される 1〜 3個の基で置換することができ る。
「ヘテロァラルキル基」 とは、 ヘテロァリール基で置換された低級アルキル基 を意味し、 例えば、 2—ピリジルメチル基、 3 _ピリジルメチル基、 4—ピリジ ルメチル基などが挙げられる。
「低級アルキレン基」 とは、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜4の 2価の飽和 炭化水素鎖を意味し、 例えば、 — CH2—、 一 CH2CH2—、 -CH (CH3) 一、 一 CH2CH2CH2—、 一 CH (CH3) CH2—、 一 CH2CH (CH3) 一、 一 C (CH3) 2 -、 -CH (CH2CH3) 一、 -CH2CH2CH2CH2- などの基が挙げられる。
本発明の前記一般式 (I) で表される化合物において 1つまたはそれ以上の不 斉炭素原子が存在する場合、 本発明は各々の不斉炭素原子が R配置の化合物、 S 配置の化合物、 およびそれらの任意の組み合せの化合物のいずれも包含する。 ま たそれらのラセミ化合物、 ラセミ混合物、 単一のェナンチォマ一、 ジァステレオ マー混合物が本発明の範囲に含まれる。 本発明の前記一般式 (I) で表される化 合物において幾何学異性が存在する場合、 本発明はその幾何学異性体のいずれも 包含する。 さらに本発明の前記一般式 (I) で表される化合物には、 水和物ゃェ 夕ノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
本発明の前記一般式 (I) で表される化合物は、 塩の形態で存在することがで きる。 このような塩としては、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸などの鉱酸との付加塩、 ギ酸、 酢酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホ ン酸、 P—トルエンスルホン酸、 プロピオン酸、 クェン酸、 コハク酸、 酒石酸、 フマル酸、 酪酸、 シユウ酸、 マロン酸、 マレイン酸、 乳酸、 リンゴ酸、 炭酸、 グ ル夕ミン酸、 ァスパラギン酸等の有機酸との付加塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩 、 カルシウム塩等の無機塩基との塩、 トリェチルァミン、 ピぺリジン、 モルホリ ン、 リジン等の有機塩基との塩を挙げることができる。
本発明において 「プロドラッグ」 とは、 生体内において前記一般式 ( I ) に変 換される化合物を意味し、 このようなプロドラッグはまた本発明の範囲内である 。 プロドラッグの様々な形態が当該分野において周知である。
例えば、 本発明の前記一般式 ( I ) で表される化合物が力ルポキシ基を有する 場合、 プロドラッグとして、 当該カルボキシ基の水素原子と、 以下のような基： 低級アルキル基 （例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 ter t-ブチル基など） ；低級ァシルォキシメチル基 （例えば、 ピバロ ィルォキシメチル基など） ； 1— (低級ァシルォキシ） ェチル基 （例えば、 1一 (ピバロィルォキシ） ェチル基など） ；低級アルコキシカルボニルォキシメチル 基 （例えば、 tert—ブトキシカルポニルォキシメチル基など） ； 1一 （低級アル コキシカルボニルォキシ) ェチル基 （例えば、 1一 （ter t-ブトキシカルポニル ォキシ） ェチル基など） ；または 3—フタリジル基との置換により形成されるェ ステルが挙げられる。
また本発明の前記一般式 ( I ) で表される化合物が水酸基を有する場合、 プロ ドラッグとして、 当該水酸基の水素原子と、 以下のような基：低級ァシル基 （例 えば、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 イソプチリル基、 ビバロイル 基など） ；低級アルコキシカルボニル基 （例えば、 メトキシカルボニル基、 エト キシカルボ二ル基、 プロポキシカルポニル基、 イソプロポキシカルポニル基、 te rt-ブトギシカルポニル基など） ；スクシノィル基；低級ァシルォキシメチル基 (例えば、 ビバロイルォキシメチル基など） ； 1一 （低級ァシルォキシ） ェチル 基 （例えば、 1— (ピバロィルォキシ） ェチル基など） ；または低級アルコキシ 力ルポニルォキシメチル基 （例えば、 tert—ブトキシカルボニルォキシメチル基 など） との置換により形成される化合物が挙げられる。
また本発明の前記一般式 （I ) で表される化合物が、 一 NHまたは一 ^ 2の ようなアミノ基を有する場合、 プロドラッグとして、 当該アミノ基の水素原子と 、 以下のような基：低級ァシル基 （例えば、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチ リル基、 イソプチリル基、 ピバロィル基など） ；または低級アルコキシ力ルポ二 ル基 （例えば、 メトキシカルポニル基、 エトキシカルボ二ル基、 プロポキシカル ポニル基、 イソプロポキシカルポニル基、 tert-ブトキシカルボニル基など） と の置換により形成される化合物が挙げられる。
これらのプロドラッグ化合物は、 自体公知の方法、 例えば、 T.W.Greenおよび P.G.H.Wuts, rprotective Groups in Organic Synthesis] 第 3版、 およびそこ に記載された参考文献に従って、 一般式 (I) で表される化合物から製造するこ とができる。 上記一般式 (I) で表される化合物において、
R1および R2は、 それぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲン原子または低級ァ ルキル基であり、 さらに好適には水素原子、 ハロゲン原子または
Figure imgf000013_0001
アルキル 基であり、 なおさらに好適には水素原子、 塩素原子またはメチル基であり ； R3は、 好適には水素原子であり ；
R4は、 好適には水素原子、 低級アルキル基またはァラルキル基であり ； R5は、 好適には水素原子または低級アルキル基であり ；
R6は、 好適には水酸基または低級アルコキシ基であり ；
Xは、 一つの局面では酸素原子であり、 また別の局面では結合であり、 Xが結合である場合、 nは、 好適には 2または 3であり、 さらに好適には 2で あり、
Xが酸素原子である場合、 nは、 好適には 2または 3であり、 さらに好適には 2である。 一般式 (I) で表される化合物の好ましい実施態様は、
Xが、 結合である化合物またはその薬理学的に許容される塩である。 一般式 （I) で表される化合物のさらに好ましい実施態様は、
Xが、 結合であり、
nが、 2である化合物またはその薬理学的に許容される塩である。 一般式 (I) で表される化合物のなおさらに好ましい実施態様は、 R1および R2が、 それぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲン原子または低級ァ ルキル基であり、 好ましくは R1が水素原子であり、 R 2がハロゲン原子であり
Xが、 結合であり、
nが、 2である化合物またはその薬理学的に許容される塩である。 一般式 (I) で表される化合物のなおさらに好ましい実施態様は、
R1および R2が、 それぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲン原子または低級ァ ルキル基であり、 好ましくは R1が水素原子であり、 R 2がハロゲン原子であり 、
R3が、 水素原子であり、
R4が、 水素原子、 低級アルキル基またはァラルキル基であり、
R5が、 水素原子または低級アルキル基であり、
R6が、 水酸基または低級アルコキシ基であり、
A1が、 結合であり、
が、 結合であり、
nが、 2である化合物またはその薬理学的に許容される塩である。 本発明の好ましい化合物の具体例は、 以下からなる群から選択される化合物ま たはその薬理学的に許容される塩である：
(S) 一 2— （3—クロロー 4— {2- [ (1 S, 2 R) ー2—ヒドロキシー
2— (4—ヒドロキシフエニル） 一 1ーメチルェチルァミノ] ェチル } ベンゾィ ルァミノ） 一 3—フエニルプロピオン酸；
(S) -2 - (4一 {2- [ (1 S, 2 R) 一 2—ヒドロキシー 2— （4ーヒ ドロキシフエニル） 一 1—メチルェチルァミノ] ェチル } ベンゾィルァミノ） 一
3—フエニルプロピオン酸；および
(S) 一 2— (4- {2- [ (1 S, 2R) ー2—ヒドロキシー2— （4ーヒ ドロキシフエニル） 一 1ーメチルェチルァミノ] ェチル } ベンゾィルァミノ） 一 4ーメチルペンタン酸。 本発明の一般式 (I) で表される化合物は、 スキーム 1または 2に示す方法に より製造することができる。 スキーム 1
Figure imgf000015_0001
(式中、 R1, R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 X、 nおよび A1は前記と同義であ り、 Y1は塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 メタンスルホニルォキシ基、 p— トルエンスルホニルォキシ基などの脱離基を表し、 P 1は水素原子またはべンジ ル基を表す）
工程 1—1
ァミノアルコール誘導体 （X) とアルキル化剤 （XI) とを、 不活性溶媒 （例え ば、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ァセトニトリルなど） 中、 塩基 （例えば、 N， N—ジイソプロピルェチルァミン、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルアミ ンなど） の存在下または非存在下に縮合させることにより、 一般式 (la) で表さ れる化合物が得られる。
COR6がカルボン酸エステル基である化合物 （la) は、 必要に応じて、 適切 な溶媒 （例えば、 エタノールなど） 中、 アルカリ水溶液を用いて加水分解するこ とにより対応する力ルポン酸へ変換することができる。 また C〇 R 6がカルポキ シ基である化合物 （la) は、 不活性溶媒 （例えば、 テトラヒドロフラン、 塩化メ チレン、 N, N—ジメチルホルムアミドなど） 中、 縮合剤 （例えば、 ジフエニル ホスホリルアジド、 シァノリン酸ジェチル、 1一 [3— （ジメチルァミノ） プロ ピル] 一 3—ェチルカルポジイミド塩酸塩など） の存在下に NHR7R8で表さ れるァミンと反応させることにより、 対応するカルボン酸アミドへ変換すること ができる。
工程 1一 2
P1がべンジル基である化合物 （la) は、 不活性溶媒 （例えば、 エタノール、 N, N—ジメチルホルムアミドなど） 中、 金属触媒 （例えば、 パラジウム炭素、 酸化白金など） の存在下、 水素雰囲気下にベンジル基を除去することにより、 化 合物 （I) へ変換することができる。
I)
Figure imgf000016_0001
(式中、 R R R3、 R4、 R5、 R6、 X、 n、 A1および P 1は前記と同義 である）
工程 2— 1および 2 - 2
ァミノアルコール誘導体 (X)とアルデヒド誘導体 (XII) とを、 適切な溶媒中、 還元剤の存在下に縮合させることにより、 化合物 （la) が得られる。 この還元ァ ミノ化反応に使用できる溶媒としては、 例えば、 テトラヒドロフラン、 1, 4一 ジォキサンなどのエーテル類、 塩化メチレンなどのハロゲン化炭素類、 酢酸など の有機カルボン酸靖、 トルエンなどの炭化水素類、 メタノール、 エタノール類な どのアルコール類、 ァセトニトリルなどが挙げられ、 必 に応じて、 これらの溶 媒を 2種以上組み合わせて使用することができる。 還元剤としては、 例えば、 N aBH4、 NaBH3CN、 NaBH (OAc) 3などの水素化ホウ素アルカリ金 属類、 ΒΗ .ピリジン、 BHg ' N, N—ジェチルァニリンなどのボラン類な どが挙げられる。 また本反応は、 必要に応じて酢酸、 P—トルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸、 硫酸、 塩酸などの酸を添加して行うことができる。 また本反 応は、 上記還元剤を使用する代わりに、 触媒量の金属触媒 （例えば、 5〜10% パラジウムカーボン、 ラネ一ニッケル、 酸化白金、 パラジウムブラック、 10% 白金カーボン （硫黄被毒） など） の存在下に水素雰囲気下で行うことができる。 本還元アミノ化反応は、 化合物 （ΧΠ) 中の置換基の種類に応じて適切な還元条 件を選択して行われる。
P1がべンジル基である化合物 （la) は、 工程 1一 2と同様にして脱べンジル 化することにより、 化合物 （I) へ変換することができる。 スキーム 1において用いられるアルキル化剤 （XI) は、 スキーム 3に示す方法 により製造することができる。 スキー厶 3
Figure imgf000017_0001
工程 3-2 必要に応じて
脱離基の導入
Figure imgf000017_0002
(XI)
(式中、 R R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 X、 n、 A1および Y 1は前記と同義 であり、 Y2は塩素原子、 臭素原子または水酸基を表す）
工程 3 - 1
化合物 （XIII) とアミノ酸誘導体 （XIV) とを、 不活性溶媒 （例えば、 テトラ ヒドロフラン、 塩化メチレン、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミドなど） 中、 縮合剤 の存在下に反応させることにより、 アミド誘導体 （Xla) が得られる。 このアミ ド化反応に使用できる縮合剤としては、 例えば、 ジフエニルホスホリルアジド、 シァノリン酸ジェチル、 1, 3—ジシクロへキシルカルポジイミド、 1一 [3— (ジメチルァミノ） プロピル] 一 3—ェチルカルポジイミド塩酸塩、 ベンゾトリ ァゾールー 1〜ィルォキシトリス （ジメチルァミノ） ホスホニゥムへキサフルォ 口ホスフェートなどが挙げられる。 また本反応は、 必要に応じて、 N—ヒドロキ シスクシンイミド、 1ーヒドロキシベンゾトリァゾ一ルなどの活性化剤を添加し て行うことができる。
またこのアミド誘導体 （Xla) は、 化合物 （XIII) を、 常法に基づき活性エス テル （例えば、 4一二トロフエニルエステル、 2, 5—ジォキサピロリジンエス テルなど） に変換した後、 アミノ酸誘導体 (XIV) と縮合させることによつても 得ることができる。
工程 3 - 2
Y2が水酸基である化合物 （Xla) は、 不活性溶媒 （例えば、 塩化メチレン、 クロ口ホルムなど） 中、 ハロゲン化試薬、 または塩基 （例えば、 N, N—ジイソ プロピルェチルァミンなど） の存在下にスルホニルハライドと反応させることに より、 一般式 (XI) で表される化合物へ変換することができる。 このようなハロ ゲン化試薬としては、 例えば、 塩化チォニル、 三臭化リン、 トリフエニルホスフ イン Z四臭化炭素などが挙げられる。 スルホニルクロリドとしては、 例えば、 メ タンスルホエルク口リド、 p—トルエンスルホニルクロリドなどが挙げられる。 スキーム 2において用いられるアルデヒド誘導体 （XII) は、 スキーム 4に示 す方法により製造することができる。 スキー厶 4
Figure imgf000018_0001
(Xlb) (XII)
(式中、 R1, R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 X、 nおよび A1は前記と同義であ る）
工程 4— 1 アルコール誘導体 （xib) を、 不活性溶媒 （例えば、 塩化メチレンなど） 中、 適切な酸化剤を用いて酸化することによりアルデヒド誘導体 （XII) が得られる
。 このような酸化剤としては、 例えば、 ォキサリルクロリドノジメチルスルホキ シド、 または 1, 1, 1一トリァセトキシ— 1, 1ージヒドロー 1, 2—べンズ ョ一ドキソ一ルー 3 (1H) 一オンなどが挙げられる。 スキーム 3において用いられる安息香酸誘導体 （XIII) は、 市販の試薬を使用 するか、 または常法に従って合成することができる。 例えば、 化合物 （Xllla) は、 スキ一ム 5に示す方法により製造することができる。
Figure imgf000019_0001
工程 5- 2 加水分解
Figure imgf000019_0002
(式中、 R R2、 Xおよび nは前記と同義であり、 Y3はヨウ素原子またはト リフルォロメ夕ンスルホニルォキシ基を表し、 R 20は低級アルキル基を表す） 工程 5 - 1
化合物 （XV) を、 不活性溶媒中、 ホスフィン配位子、 パラジウム触媒および塩 基の存在下に、 一酸化炭素および R2QOHと反応させることにより化合物 （XVI ) が得られる。 本反応に使用できる溶媒としては、 例えば、 N，N—ジメチルホ ル厶アミド、 ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。 ホスフィン配位子として は、 例えば、 トリフエニルホスフィン、 1， 3—ビス（ジフエニルホスフイノ）プ 口パンなどが挙げられる。 パラジウム触媒としては、 例えば、 酢酸パラジウムな どが挙げられる。 塩基としては、 例えば、 トリェチルァミンなどが挙げられる。 工程 5 - 2
化合物 （XVI) を、 適切な溶媒 （例えば、 エタノールなど） 中、 アルカリ水溶 液を用いて加水分解することにより、 安息香酸誘導体 （Xi l la) が得られる。 スキーム 1および 2において用いられるァミノアルコール誘導体 （Xb) は、 ス キーム 6に示す方法により製造することができる。 スキーム 6
Figure imgf000020_0001
(式中、 B nはベンジル基を表す）
工程 6—1および 6— 2
アミノアルコール誘導体 (Xa) を、 卜リフルォロ酢酸ェチルを用いてトリフル ォロ化すると化合物 (XVII) が得られる。 この化合物 （XVI I) のフエノール性水 酸基を、 不活性溶媒 （例えば、 Ν，Ν—ジメチルホルムアミドなど） 中、 塩基 ( 例えば、 炭酸カリウムなど） の存在下に、 ベンジルハライド （例えば、 ベンジル クロリドなど） と反応させると Ο—べンジル誘導体が得られる。 続いてこの Ο— ベンジル誘導体を、 常法により、 アルカリ水溶液を用いて加水分解することによ り化合物 0¾) が得られる。 ァミノアルコール誘導体 (Xa) は、 市販のェナンチォマ一混合物を常法に従つ て光学分割するか、 文献記載の方法 （例えば、 「； i. Med. Chem.」 1977年， 20巻 7 号， p. 978-981) に従って合成ずることができる。
上記に示したスキームは、 本発明の化合物またはその製造中間体を製造するた めの方法のいくつかの例示であり、 当業者には容易に理解され得るようにこれら のスキームの様々な改変が可能である。
本発明の一般式 ( I ) で表される化合物、 および当該化合物を製造するために 使用される中間体は、 必要に応じて、 当該分野の当業者には周知の単離 ·精製手 段である溶媒抽出、 結晶化、 再結晶、 クロマトグラフィー、 分取高速液体クロマ 卜グラフィ一などの操作を行うことにより、 単離 ·精製することができる。 このようにして製造される本発明の化合物は、 脂肪の分解作用および Zまたは 熱産生促進作用を有するので肥満症の治療または予防剤として有用である。 また 、 本発明の化合物は、 必要に応じて、 iQ 3—アドレナリン受容体作動薬以外の抗 肥満薬と組み合わせて使用することができる。 このような抗肥満薬としては、 例 えば、 食欲抑制剤が挙げられる。 当該食欲抑制剤としては、 例えば、 モノアミン 再取り込み阻害剤、 セロトニン作動薬、 ドーパミン作動薬、 ニューロペプチド Y アン夕ゴニスト、 レブチン、 または C C K一 A (コレシストキニン一 A) ァゴニ ストが挙げられる。 本発明の化合物と組み合わせて使用されるモノアミン再取り 込み阻害剤としては、 例えば、 シブトラミン、 ミルナシプラン、 デュロキセチン およびベンラフアキシンなどが挙げられる。 本発明の化合物と組み合わせて使用 されるセロトニン作動薬としては、 例えば、 フェンフルラミンおよびデキスフエ ンフルラミンなどが挙げられる。 本発明の化合物と組み合わせて使用されるドー パミン作動薬は、 例えば、 プロモクリブチンなどである。 本発明の化合物と組み 合わせて使用されるニューロペプチド Yアンタゴニストとしては、 例えば、 CP-6 71906-01および J- 115814などが挙げられる。 本発明の化合物と組み合わせて使用 されるレブチンとしては、 例えば、 ヒト遺伝子組換え型レブチンなどが挙げられ る。 本発明の化合物と組み合わせて使用される C C K一 Aァゴニス卜としては、 例えば、 GW-7178および SR- 146131などが挙げられる。
また、 本発明の化合物は、 血糖降下作用を有し、 さらにはインスリン抵抗性改 善作用を有するので糖尿病、 特に I I型糖尿病、 および糖尿病に起因する疾患の 治療または予防剤として有用である。 また、 本発明の化合物は、 必要に応じて、 β 3—ァドレナリン受容体作動薬以外の抗糖尿病薬と組み合わせて使用すること ができる。 このような抗糖尿病薬としては、 例えば、 ひーグリコシダーゼ阻害剤 、 インスリン感受性増強剤、 インスリン製剤、 インスリン分泌促進剤、 ビグアナ イド、 グルカゴン様ペプチド一 1、 DPP IV阻害剤、 および SGLT阻害剤が挙げられ る。 本発明の化合物と組み合わせて使用される ーグリコシダ一ゼ阻害剤の具体 例としては、 例えば、 ァカルボース、 ミグリトールおよびポグリボースなどが挙 げられる。 本発明の化合物と組み合わせて使用されるィンスリン感受性増強剤の 具体例としては、 例えば、 ピオダリ夕ゾン、 ロジグリタゾン、 エングリタゾン、 ダルグリ夕ゾン、 ィサグリタゾン、 MCC- 555、 GI - 262570、 および JTT-501などが 挙げられる。 本発明の化合物と組み合わせて使用されるインスリン製剤としては 、 例えば、 遺伝子工学的に合成されたヒトインスリン、 およびゥシ、 ブ夕の勝臓 力、ら抽出されたインスリンなどが挙げられる。 本発明の化合物と組み合わせて使 用されるインスリン分泌促進剤の具体例としては、 例えば、 トルプ夕ミド、 クロ ルプロパミド、 トラザミド、 ァセトへキサミド、 ダリベンクラミド、 ダリピシド およびグリクラシドなどのスルホニルゥレア剤、 ならびにミチグリニド （KAD-12 29) 、 ナテグリニド （AY- 4166) およびグリメピリド （Hoe490) などが挙げられ る。 本発明の化合物と組み合わせて使用されるビグアナィドの具体例としては、 例えば、 フェンホルミン、 メトホルミンおよびブトホルミンなどが挙げられる。 本発明の化合物と組み合わせて使用されるグルカゴン様ペプチド一 1 (GLP - 1) としては、 例えば、 GLP- 1 (1 - 36)アミド、 GLP-1 (7-36)アミドおよび GLP- 1 (7-37) などが挙げられる。 本発明の化合物と組み合わせて使用される D P P I V (d ipep t i dyl pept i dase IV)阻害剤の具体例としては、 例えば、 P - 32/98、 および NVP - D PP - 728などが挙げられる。 本発明の化合物と組み合わせて使用される SGLT (Na-de pendent glucose cot ransporter)阻害剤としては、 例えば、 W001/16147, 001/6 8660、 WO01/27128, W001/74834, W001/74835, 翻/ 28872、 W002/44192, W002/5 3573、 W002/64606, W002/68439, W002/68440, W002/98893, EP850948, JP12/080 041、 JP11/21243, JP09/188625に開示された SGLT阻害剤が挙げられる。
また、 本発明の化合物は、 血清トリグリセリド低下作用および/またはコレス テロール低下作用を有するので高脂血症の治療または予防剤として有用である。 本発明の化合物は、 必要に応じて、 3—アドレナリン受容体作動薬以外の抗高 脂血症用剤と組み合わせて使用することができる。 このような抗高脂血症用剤と しては、 例えば、 HMG— C o A還元酵素阻害剤、 陰イオン交換樹脂、 フイブレ —ト剤、 MT P阻害剤、 C E T P阻害剤および A C AT阻害剤が挙げられる。 ま た、 本発明の化合物と組み合わせて使用される HMG— C o A還元酵素阻害剤の 具体例としては、 例えば、 プラバス夕チン、 シンバス夕チン、 フルバス夕チン、 アト口バス夕チン、 セリバス夕チンおよびニスバス夕チンなどが挙げられる。 本 発明の化合物と組み合わせて使用される陰ィォン交換樹脂の具体例としては、 例 えば、 コレスチラミンおよびコレスチポールなどが挙げられる。 本発明の化合物 と組み合わせて使用されるフイブレ一ト剤の具体例としては、 例えば、 ベザフィ ブラ一ト、 フエノフィブラ一ト、 ゲムフイブ口ジル、 シンフイブラート、 シプロ フィブラートおよびクリノフィブラ一トなどが挙げられる。 本発明の^合物と組 み合わせて使用される MT P (microsomal triglyceride transfer protein)阻害剤とし ては、 例えば、 BMS-201038, BMS- 212122、 および R- 103757などが挙げられる。 本 発明の化合物と組み合わせて使用される C E T P (choles teryl es ter transfer protein)阻害剤の具体例としては、 例えば、 CETi- 1、 JTT-705, および C P— 5 2 9 4 1 4などが挙げられる。 本発明の化合物と組み合わせて使用される A C A T (acyl-CoA:choles ierol 0-acyl trans ferase)阻害剤の具体例としては、 例え ば、 アバシミべ （CI - 1011) 、 およびエフルシミベ (F - など力挙げられる。 また、 本発明の化合物は、 脳における] 3 3—アドレナリン受容体の刺激により 抗うつ作用を示すのでうつ病の治療または予防剤として有用である。
また、 本発明の化合物は、 膀胱排尿筋を弛緩させ、膀胱用量を増加させる作用を 有するので排尿障害 (例えば、神経性頻尿症、神経因性膀胱機能障害、夜間頻尿症、 不安定膀胱、膀胱痙攣、慢性膀胱炎、慢性前立腺炎、前立腺肥大などにおける頻尿 症、尿失禁など）の治療または予防剤として有用である。 また、 本発明の化合物 は、 必要に応じて、 ；3 3—アドレナリン受容体作動薬以外の排尿障害治療薬と組 み合わせて使用することができる。 このような排尿障害治療薬としては、 例え ば、 抗コリン剤、 —アドレナリン受容体アンタゴニスト、 NK^アンタゴニ ストおよびカリウムチャネルオープナーが挙げられる。 本発明の化合物と組み合 わせて使用される抗コリン剤の具体例としては、 例えば、 ォキシプチニン、 プロ ピべリン、 トルテリジンなどが挙げられる。 本発明の化合物と組み合わせて使用 される i—アドレナリン受容体アンタゴニストの具体例としては、 例えば、 夕 ムス口シン、 ゥラピジル、 ナフトビジルおよびシロドシン （KMD- 3213) などが挙 げられる。 本発明の化合物と組み合わせて使用される NK (Neurokinin 1) ァ ン夕ゴ二ストの具体例としては、 例えば、 TAK-637などが挙げられる。 本発明の 化合物と組み合わせて使用されるカリウムチャネルオープナーの具体例として は、 例えば、 KW - 7158などが挙げられる。
また、 本発明の化合物は、 腸管運動の抑制作用を有するので消化管機能亢進に 由来する疾患 （例えば、 食道ァカラシァ、 胃炎、 胆嚢炎、 滕炎、 腹膜炎、 感染性 腸炎、 潰瘍性大腸炎、 クローン病、 過敏性腸症候群、 大腸憩室炎、 単純性下痢な ど） の治療または予防剤として有用である。
本発明の前記一般式 ( I ) で表される化合物またはその薬理学的に許容される 塩を有効成分として含有する医薬組成物は、 用法に応じ種々の剤型のものが使用 される。 このような剤型としては例えば、 散剤、 顆粒剤、 細粒剤、 ドライシロッ プ剤、 錠剤、 カプセル剤、 注射剤、 液剤、 軟膏剤、 坐剤、 貼付剤などを挙げるこ とができ、 経口または非経口的に投与される。
これらの医薬組成物は、 その剤型に応じ製剤学的に公知の手法により、 適切な 賦形剤、 崩壊剤、 結合剤、 ？骨沢剤、 希釈剤、 緩衝剤、 等張化剤、 防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤、 溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希 釈 ·溶解することにより調剤することができる。
一般式 ( I ) で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の投与量は 患者の年齢、 性別、 体重、 疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、 経 口投与の場合成人 1日当たり約 0 . 0 l mg〜約 1 0 O mgの範囲で、 非経口投 与の場合は、 成人 1日当たり約 0. 0 0 3 mg〜約 3 O m gの範囲で、 一回また は数回に分けて適宜投与することができる。
本発明の一般式 ( I ) で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、 ]3 3—アドレナリン受容体作動薬以外の抗肥満薬、 抗糖尿病剤、 抗高脂血症用剤 および排尿障害治療薬から選択される少なくとも 1種とを組み合わせてなる医薬 は、 これらの有効成分を一緒に含有する製剤、 またはこれらの有効成分の各々を 別々に製剤化した製剤として投与することができる。 別々に製剤化した場合、 そ れらの製剤を別々にまたは同時に投与することができる。 また、 別々に製剤化し た場合、 それらの製剤を使用時に希釈剤などを用いて混合し、 同時に投与するこ とができる。
本発明の一般式 (I) で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と 、 j83—アドレナリン受容体作動薬以外の抗肥満薬、 抗糖尿病剤、 抗高脂血症用 剤および排尿障害治療薬から選択される少なくとも 1種とを組み合わせてなる医 薬において、 薬剤の投与量は、 患者の年齢、 性別、 および体重、 症状、 投与時間 、 剤形、 投与方法、 薬剤の組み合わせなどにより、 適宜選択することができる。 本発明の一般式 (I) で表される化合物は、 ヒ卜 3—アドレナリン受容体に 対して強力な刺激作用を有する。 さらに本発明の化合物は、 j33—アドレナリン 受容体刺激作用に比べて軽微な β —および Ζまたは /32—アドレナリン受容体 刺激作用しか示さないので、 肥満症、 糖尿病、 高脂血症、 うつ病、 排尿障害、 胆 石および胆道運動亢進に由来する疾患、 または消化管機能亢進に由来する疾患の 治療または予防剤として好適である。
〔発明を実施するための最良の形態〕
本発明の内容を以下の参考例、 実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、 本発明はこれらの内容に限定されるものではない。 参考例 1
3—クロロー 4— (2—ヒドロキシェチル） 安息香酸
トリフルォロメタンスルホン酸 3—クロ口一 4一 （2—ヒドロキシェチル） フ ェニル （1. 0 g) 、 酢酸パラジウム （0. 0368 g) 、 1, 3—ビス （ジフ ェニルホスフイノ） プロパン （0. 0677 g) およびトリェチルァミン （1. 01 ml) のメタノール （10ml) Zジメチルスルホキシド （15ml) 混 液を、 一酸化炭素雰囲気下 80°Cにて終夜撹拌した。 反応混合物に水および酢酸 ェチルを加え、 有機層を分離後、 水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムにて乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 3—クロ口— 4— (2—ヒドロキ シェチル） 安息香酸メチル （0. 7g) を得た。
続いて、 3—クロロー 4一 （2—ヒドロキシェチル） 安息香酸メチル （0. 7 g) の水 （2mL) XI, 4一ジォキサン （5mL) 混液に、 水酸化リチウム 1 水和物 （1. 368 g) を加え、 終夜撹拌した。 2mo 1 ZL塩酸 (5mL) を 加え、 反応混合物を減圧下に濃縮した。 得られた残渣に水および酢酸ェチルを加 え、 有機層を分離後、 水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて 乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 表題化合物 （0. 584 g) を得た。
— NMR (CDC 13) δ p pm： 3.10 (2H, t， J=6.5Hz), 3.95 (2H, dt , J=1.5， 6.5Hz), 7.41 (1H， d， J=8.0Hz), 7.93 (1H, d， J=8.0Hz), 8.10 (1H, s) 参考例 2
(S) 一 2— [3—クロロー 4一 (2—ヒドロキシェチル) ベンゾィルァミノ] — 3—フエニルプロピオン酸メチル
3—クロロー 4一 （2—ヒドロキシェチル） 安息香酸 (0. 25 g) 、 1—ェ チル _3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩 （0. 263 g) 、 1ーヒドロキシベンゾ卜リァゾール (0. 202 g) CON, N—ジメチル ホルムアミド （2mi) 混合液に、 L一フエ二ルァラニンメチルエステル塩酸塩 (0. 296 g) を加え、 室温下に 4時間撹拌した。 反応混合物に水および酢酸 ェチルを加え、 有機層を分離後、 1 mo 1ZL塩酸および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 表題化合物 (0. 41 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ p pm： 3.05 (2H, t， J=6.6Hz)， 3.22 (1H， dd , J=5.4, 13.9Hz), 3.29 (1H， dd, J=5.8, 13.9Hz), 3.78 (3H, s)， 3.91 (2H, t, J=6.6Hz), 5.02-5.10 (1H, m), 6.51 (1H, d, J=7.4Hz), 7.05-7.85 (8H， m) 参考例 3
対応する安息香酸誘導体およびアミノ酸エステルを用い、 参考例 2と同様にし て、 以下の化合物を得た。 (S) 一 2— [3—クロロー 4— (2—ヒドロキシェチル） ベンゾィルァミノ] 一 3—ピリジン一 3—ィルプロピオン酸ェチル
^-NMR (CD3OD) δ ppm： 1.24 (3H, t, J=7.1Hz), 3.01 (2H, t, J=7.0Hz), 3.15 (1H, dd, J=9.6, 14.1Hz), 3.35 (1H, dd, J=5.7, 14.1Hz), 3 .78 (2H, t, J=7.0Hz), 4.20 (2H, q， J=7.1Hz), 4.86 (1H, dd, J=5.7, 9.6Hz) , 7.37 (1H， dd, J=5.0, 8.0Hz) , 7.41 (1H, d, J=8.0Hz)， 7.61 (1H, dd, J=l. 8, 8.0Hz), 7.75-7.80 (2H, m), 8.39 (1H, dd, J=1.5, 5.0Hz), 8.42-8.45 (1H ， 1) 2 - [3—クロロー 4— (2—ヒドロキシェチル） ベンゾィルァミノ] —2—メ チルプロピオン酸ェチル
^-NMR (CDC 13) δ ppm : 1.29 (3H, t， J=7.2Hz), 1.68 (6H, s) , 3.05 (2H, t, J=6.6Hz), 3.90 (2H, t, J=6.6Hz), 4.25 (2H, q, J=7.2Hz), 6 .82 (1H, br s)， 7.34 (1H, d, J=8.0Hz), 7.58 (1H， dd, J=1.3, 8.0Hz) , 7.78 (1H, d, J=1.3Hz)
[4- (2—ブロモェチル） ベンゾィルァミノ] 酢酸べンジルエステル
1H— NMR (CDC 13) δ ppm : 3.19 (2H, t, J=7.3Hz), 3.56 (2H, t, J=7.3Hz), 4.25 (2H, d, J=5.1Hz), 5.21 (2H, s)， 6.75-6.85 (1H， m), 7.26 (2H, d， J=8.2Hz), 7.30-7.40 (5H， m), 7.76 (2H, d， J-8.2Hz)
(S) - 2 - [4— (2—プロモェチル） ベンゾィルァミノ] 一 3—フエニルプ ロピオン酸べンジル
— NMR (CDC 13) δ p pm： 3.20-3.35 (4H， in), 3.59 (2H, t, J=7 .3Hz) , 5.10-5.30 (3H, m), 6.55 (1H, d, J =7.3Hz) , 7.00-7.10 (2H, m), 7.2 0-7.45 (應， m), 7.69 (2H, d， J=8.2Hz)
(S) 一 2— [4— （2—プロモェチル） ベンゾィルァミノ] 一 4—メチルペン タン酸べンジル ^-NM (CDC 13) δ p pm： 0.90-1.00 (6H, m), 1.60-1.80 (3H, m )， 3.18 (2H, t， J=7.2Hz), 3.55 (2H， t， J=7.2Hz), 4.85-4.95 (1H， m)， 5.19 (2H, d, J=4.1Hz), 6.71 (1H, d， J-8.2Hz), 7.23 (2H, d, J=8.2Hz), 7.25-7. 40 (5H, m), 7.74 (2H， d, J=8.2Hz) 参考例 4
(S) 一 2— [3—クロロー 4一 （2—メタンスルホニルォキシェチル） ベンゾ ィルァミノ] 一 3 _フエニルプロピオン酸メチル
(S) 一 2— [3—クロロー 4— (2—ヒドロキシェチル） ベンゾィルアミ ノ] 一 3—フエニルプロピオン酸メチル （0. 41 g) とトリエチルァミン （0.
1 9 lmL) の塩化メチレン （1 OmL) 溶液に、 塩化メタンスルホニル （0.
0 92mL) を加え、 室温下に 1時間撹拌した。 反応混合物に水および酢酸ェチ ルを加え、 有機層を分離後、 水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムにて乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 表題化合物 （0. 499 g) を得た。 ^-NMR (CDC 13) δ p pm： 2.92 (3H, s), 3.17-3.34 (4H, m)， 3.
78 (3H, s)， 4.46 (2H， t, J=6.7Hz), 5.06 (1H, dt， J=7.5, 5.5Hz), 6.51 (1H
， d, J=7.4Hz) , 7.10-7.15 (2H, m)， 7.23-8.10 (6H, m) 参考例 5
対応するフエネチルアルコール誘導体を用い、 参考例 4と同様にして、 以下の 化合物を得た。
(S) —2— [3—クロ口— 4— ( 2—メタンスルホニルォキシェチル) ベンゾ ィルァミノ] 一 3—ピリジン一 3—ィルプロピオン酸ェチル
^-NMR (CDC 13) δ p pm： 1.30 (3H, t, J=7.3Hz), 2.93 (3H, s) , 3.20-3.30 (3H, m), 3.36 (1H, dd, J=5.9, 14.3Hz), 4.25 (2H, q， J=7.3Hz) , .46 (2H, t, J=6.7Hz), 5.04 (1H, dd, J=5.8, 7.2Hz) , 6.80 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.31 (1H, dd, J=4.9, 7.7Hz), 7.35 (1H, d, J=8.0Hz) , 7.55-7.63 (2H, m)， 7.81 (1H, d, J=1.8Hz), 8.46 (1H， d, J=1.8Hz), 8.50-8.55 (1H, m) 2— [3—クロロー 4— (2—メタンスルホニルォキシェチル） ベンゾィルアミ ノ] 一 2—メチルプロピオン酸ェチル
iH— NMR (CDC 13) δ p m： 1.30 (3H, t, J-7.1Hz), 1.69 (6H， s) ， 2.92 (3H, s)， 3.24 (2H， i, J=6.6Hz), 4.25 (2H, q, J=7.1Hz), 4.46 (2H, t, J=6.6Hz), 6.84 (1H, br s)， 7.36 (1H， d, J=8.0Hz), 7.62 (1H, dd, J=1.9 , 8.0Hz), 7.82 (1H， d, J=1.9Hz) 参考例 6
(4一 {2- [ (I S, 2R) 一 2— （4一べンジルォキシフエニル） 一 2—ヒ ドロキシー 1ーメチルェチルァミノ] ェチル } ベンゾィルァミノ） 酢酸べンジル (1 R, 2 S) 一 2—ァミノ— 1一 （4一べンジルォキシフエニル） プロパン ― 1一オール （0. 0653 g) と [4一 (2—ブロモェチル) ベンゾィルアミ ノ] 酢酸べンジル （0. 0954 g) の N， N—ジメチルホルムアミド （3m 1) 混合液に、 ジイソプロピルアミン （0. 053ml) を加え、 70°Cにて 2 0時間撹拌した。 反応混合物に水および酢酸ェチルを加え、 有機層を分離後、 水 および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下に溶媒 を留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：ジクロロ メ ン Zメタノール =15/1) にて精製し、 表題化合物 (0. 0548 g) を 得た。
XH-NMR (CDC 13) δ p pm： 0.86 (3H, d, J=6.6Hz)， 2.75-2.95 (4 H, m)， 2.95-3.05 (1H, m), 4.18 (2H, dd, J=1.9, 5.0Hz), 4.62 (1H, d, J=4. 4Hz), 5.03 (2H, s)， 5.19 (2H, s), 6.80 (1H, t, J=5.他) 6.91 (2H, d, J=8 .5Hz)， 7.18 (2H, d， J=8.5Hz), 7.20 (2H, d, J=8.5Hz), 7.25-7.45 (雇, m)， 7.70 (2H, d, J=8.2Hz) 参考例 7
対応するフエネチルプロミド誘導体を用い、 参考例 6と同様にして、 以下の化 合物を得た。
(S) -2- (4一 {2- [ (I S, 2R) 一 2— （4—ベンジルォキシフエ二 ル） 一2—ヒドロキシ— 1ーメチルェチルァミノ] ェチル } ベンゾィルァミノ） 一 3—フエニルプロピオン酸ベンジル
XH-NMR (CDC 13) δ p pm： 0.86 (3H, d, J-6.3Hz), 2.80-3.10 (6 H, m), 3.15-3.30 (2H, m), 4.72 (1H, d, J=3.8Hz), 5.03 (2H, m), 5.05-5.25 (2H, m)， 6.65 (1H, d, J=7.6Hz), 6.91 (2H, d, J=8.9Hz), 7.00-7.05 (2H, m ), 7.15-7.45 (17H, m), 7.64 (2H, d， J=8.2Hz)
(S) 一 2— (4- {2- [ (1 S， 2 ) —2— （4一べンジルォキシフエ二 ル） 一 2—ヒドロキシ— 1ーメチルェチルァミノ] ェチル } ベンゾィルァミノ） 一 4—メチルペンタン酸べンジル
^-NMR1 (CDC 13) d p pm： 0.86 (3H, d, J=6.3Hz), 0.90-1.00 (9 H, m), 1.60-1.80 (3H, m), 2.95-3.15 (5H, m), 4.85-4.95 (2H, m), 5.03 (2H , s)， 5.15-5.25 (2H, m), 6.66 (1H， d, J=8.2Hz), 6.91 (2H, d, J=8.5Hz), 7 .22 (2H, d, J=8.5Hz), 7.25 (2H, d， J=8.2Hz), 7.30-7.45 (躍， m), 7.72 (2 H, d, J=8.2Hz) 実施例 1
(4- {2- [ (1 S, 2R) 一 2—ヒドロ宁シー 2— （4ーヒドロキシフエ二 ル） — 1ーメチルェチルァミノ] ェチル } ベンゾィルァミノ） 酢酸 （化合物 1) (4一 {2— [ (1 S， 2R) — 2— （4—ベンジルォキシフエニル） 一 2— ヒドロキシー 1ーメチルェチルァミノ] ェチル } ベンゾィルァミノ） 酢酸べンジ ル （0. 0548 g) と 10%パラジウム炭素 （0. 025 g) のテトラヒドロ フラン （ImL) 混合液を、 室温水素雰囲気下に 5時間撹拌した。 触媒をろ去後、 ろ液を減圧下に濃縮し、 表題化合物 （0. 0236 g) を得た。
XH-NMR (DMSO-d6) δ p pm： 0.87 (3H, d, J=6.3Hz), 2.70-3.0 0 (5H, m), 3.76 (2H, d, J=5.4Hz), 4.55-4.65 (1H, m), 6.68 (2H, d， J=8.2H z)， 7.06 (2H， d， J=8.2Hz), 7.23 (2H, d， J=7.9Hz), 7.74 (2H, d, J=7.9Hz), 8.34 (1H, br) 実施例 2
対応するジベンジル誘導体を用い、 実施例 1と同様にして、 以下の化合物を得 た。
(S) -2- (4一 {2-.[ (1 S, 2R) 一 2—ヒドロキシー 2— （4ーヒド ロキシフエニル） 一 1ーメチルェチルァミノ] ェチル } ベンゾィルァミノ） 一 3 一フエニルプロピオン酸 （化合物 2)
iH— NMR (DMSO— d6) δ p pm： 0.94 (3H, d, J=6.3Hz), 2.90-3.4 5 (7H, ), 4.55-4.65 (1H, m) , 4.97 (1H, br)， 6.75 (2H, d, J=8.5Hz), 7.1 0-7.20 (3H, m), 7.20-7.40 (6H， m), 7.77 (2H, d, J=8.2Hz), 8.59 (1H, d, J =7.9Hz), 9.36 (1H, br)
(S) 一 2— (4— {2 - C (I S, 2R) —2—ヒドロキシ一 2— (4—ヒド ロキシフエニル） — 1—メチルェチルァミノ] ェチル } ベンゾィルァミノ） _4 メチルペンタン酸 （化合物 3)
^-NMR (DMSO— d6) δ ρ pm： 0.85-0.90 (6Η, m), 0.92 (3H, d,
J=6.6Hz), 1.55-1.80 (3H, m), 2.80-3.15 (5H, m)， 4.35-4.45 (1H, m), 4.7 5-4.85 (1H, in), 6.72 (2H, d， J=8.5Hz), 7.12 (2H, d, J=8.5Hz), 7.29 (2H, d, J=8.2Hz), 7.82 (2H, d, J=8.2Hz), 7.95 (1H， s)， 8.38 (1H， d, J=7.6Hz),
9.33 (1H, br) 実施例 3
(S) -2- (3—クロ口一 4— {2— [ (I S, 2R) ー2—ヒドロキシ一 2 - (4—ヒドロキシフエニル） - 1—メチルェチルァミノ] ェチル } ベンゾィル ァミノ） 一 3—フヱニルプロピオン酸 （化合物 4)
工程 1
(S) 一 2— [3—クロロー 4一 （2—メタンスルホニルォキシェチル） ベン ゾィルァミノ] 一 3—フエニルプロピオン酸メチル （0. 49 9 g) と 4一 ( (1 R, 2 S) 一 2—アミノー 1ーヒドロキシプロピル） フエノール （0. 2 84 g) の N, N—ジメチルホルムアミド （10mL) 溶液に、 N， N—ジイソ プロピルェチルァミン （0. 296mL) を加え、 80°Cにて終夜撹拌した。 反 応混合物に水および酢酸ェチルを加え、 有機層を分離後、 水および飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた 残留物をテトラヒドロフランでコンディショニングした S C Xィオン交換力ラム (アルゴノート社製 l g, 洗浄溶媒：テトラヒドロフラン， 溶出溶媒： 2mo 1 /Lアンモニアメタノール溶液） で精製し、 （S) —2— （3—クロロー 4一 {2- [ (1 S, 2R) 一 2—ヒドロキシ一 2— (4—ヒドロキシフエニル） 一 1ーメチルェチルァミノ] ェチル } ベンゾィルァミノ) - 3—フエニルプロピオ ン酸メチルを得た。
工程 2
工程 1で得られた （S) — 2— （3—クロロー 4一 {2- [ (1 S, 2 R) 一 2—ヒドロキシ一 2— (4ーヒドロキシフエニル) 一 1ーメチルェチルァミノ] ェチル } ベンゾィルァミノ） 一 3—フエニルプロピオン酸メチルを 1， 4ージォ キサン （5mL) に溶解し、 2mo 1/L水酸化ナトリウム水溶液 （lmL) を 加え、 室温下に終夜撹拌した。 反応混合物に 2mo 1ZL塩酸 (lmL) を加え、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残渣を逆相分取力ラムクロマトグラフィー (資生堂社製 CAPCELL PAK C 18 ODS, 5 urn, 120 A, 2 0 X 50mm, リニアグラージェント， 0. 1 %ギ酸水溶液 Zァセトニトリル = 90/10-60/40) で精製した後、 減圧下に濃縮し、 表題化合物 （0. 035 g) を得た。
^-NMR (DMSO-d6) δ p pm： 0.95 (3H, d, J=6.5Hz)， 2.95-3.5 5 (7H, m)， 4.43-4.50 (1H， m), 4.92-4.95 (1H, m), 6.76 (2H, d, J=8.6Hz)， 7.10-7.30 (7H, m), 7.43 (1H， d, J=8.0Hz), 7.67 (1H， dd， J=1.7, 8.0Hz), 7 .81 (1H, d, J=1.7Hz), 8.25-8.30 (2H, m)
MS (ESI, m/z) ： 497(M+H) + 実施例 4
対応するメタンスルホニル誘導体を用い、 実施例 3とほぼ同様にして、 以下の 化合物を得た。 (S) - 2 - (3—クロ口一 4一 {2 - [ (I S, 2R) 一 2—ヒドロキシー 2 一 （4ーヒドロキシフエニル） 一 1ーメチルェチルァミノ] ェチル } ベンゾィル ァミノ） 一 3—ピリジン一 3—ィルプロピオン酸 （化合物 5)
JH— NMR (DMSO— d6) δ p pm： 0.90 (3H, d, J=6.6Hz), 2.95-3.3 0 (9H, m), 4.48-4.58 (1H, m), 4.85-4.90 (1H, m), 6.73 (2H, d, J=8.6Hz), 7.14 (2H, d， J=8.6Hz), 7.25 (1H， dd, J=4.8, 7.8Hz), 7.38 (1H, d, J=8.1Hz ), 7.65-7.70 (2H, m)， 7.83 (1H, d, J=1.7Hz), 8.36 (1H， dd, J=1.7， 4.8Hz) ， 8.45 (1H, d, J=1.8Hz), 8.55 (1H, d, J=7.8Hz)
MS (ESI, m/z) ： 498(M+H) +
2— （3—クロロー 4— {2 - [ (I S, 2R) 一 2—七ドロキシー 2— （4— ヒドロキシフエニル） - 1ーメチルェチルァミノ] ェチル } ベンゾィルァミノ） 一 2—メチルプロピオン酸 （化合物 6)
!H-NMR (DMSO— d 6) δ p pm： 0.87 (3H, d, J=6.6Hz), 1.45 (6H ， s)， 2.90-3.00 (5H, m)， 4.66 (1H, d, J=3.6Hz) , 6.70 (2H， d, J=8.6Hz), 7 .11 (2H, d, J=8.6Hz), 7.40 (1H, d, J=8.1Hz), 7.70 (1H， dd, 1=1.6， 8.1Hz) , 7.86 (1H, d, J=1.6Hz), 8.53 (1H, s) 試験例 1
ヒト ]3 -アドレナリン受容体ァゴニスト活性の測定
1. ヒト] 33 -アドレナリン受容体ァゴニスト活性の測定
試験化合物を 50%ジメチルスルホキシドにて 10— 2Mとなるよう溶解し、 さらに D - PBS (-) (Gibco-BRL:LIFE TECHNOLOGIES社製） にて 1 x 10—3Mを最 高用量とする 10倍希釈系列を作成し、 これを活性測定の検体とした。 SK- N- MC 細胞 （American Type Culture Col lection社， 1 x 103cell/mL) を 100 Lずつ 96ゥエルプレートに入れて約 24時間培養した。 D- PBS (-) 40 Lお よび CGP- 201712A (フナコシ、 3 x 10— 6mol/L D - PBS (-) 溶液） 20 iLを 添加して 20分間反応させた。 その後、 3—イソプチルー 1ーメチルキサンチン (SIGMA, 1 x 10 _2mol/L D-PBS (-) 溶液） 20 Lと検体 20 Lを添加 して 37° (：、 5%C02の条件下で 3 0分間インキュベートした。 細胞内に蓄積 した cAMP濃度は cAMP- Screen (Applied Biosystems) にて反応させ、 Microplate LuminometerTR717 (Applied Biosystems) にて検出した。 陽性対照であるイソプ ロテレノールの最大反応を 1 00%とし、 その 50%の反応を与える被験化合物 の濃度を EC5。値として算出した。 またイソプロテレノールの最大反応に対する 各被験化合物の最大反応の比を内活性 (I.A.)として算出した。 対照例としてイソ プロテレノールを同様に試験した。 結果を表 1に示した。
2. ヒト jSェ -および j32 -アドレナリン受容体ァゴニスト活性の測定
1) ヒト^ i -および 2 -アドレナリン受容体発現プラスミドベクタ一の作製
(1) ヒト )S —アドレナリン受容体
GenBank/EMBLデータベースに Accession No. J03019 として登録されている DN A塩基情報を基に、 ヒト /3 i -アドレナリン受容体の全長を含む領域の両端を増 幅した。 増幅された DNA断片をクロ一ニング用ベクターに挿入後、 大腸菌内で増 幅した。 クローニングされたプラスミドを蛋白質発現用べクタ一 pCI-neo (Prome ga社製） に組み込み、 プラスミド DNAを抽出精製し、 以下の発現細胞の調製に用 いた。
(2) ヒト )32—アドレナリン受容体
GenBank/EMBLデータベースに Accesion No. M15169 として登録されている塩 基情報を基に、 5' 末端に制限酵素認識部位を付加したプライマ一を設計し、 ヒ ト膀胱由来 cDNAを铸型として PCRを行いクローンを得た。 そのクローンを pGEM- T vector に組込み、 プラスミドとして大腸菌で増幅した後、 精製を行い、 挿入配 列の全長とその前後に渡り 310 Genetic Analyzer (ABI 社製）を用いてシークェ ンスを決定した。 ク口一ニングされた DNA断片は GenBank/EMBLデータベースに登 録された塩基情報との相違は認められなかつた。
2) ヒト jSェ -および i32 -アドレナリン受容体発現細胞の調製
( 1 ) ヒト 0ェ -アドレナリン受容体発現細胞の作成
1 0%ゥシ胎仔血清 （三光純薬） を含む DMEM培地 (Gibco- BRL: LIFE TECHN0L0G IES社製）を加え懸濁した CH0細胞 5 x 1 04個あたり、 前項で得られた発現用の プラスミド 320 n gを Lipofectoamine2000(Invitrogen社）を用いてトランスフ ェクトした。 この細胞を 96ゥエルプレートに 1ゥエルあたり 5x 104個 1 00 Lずつ分注した。 37 °C、 5%C02の条件下で 24時間培養後、 測定に 用いた。
(2) ヒト |32 -アドレナリン受容体発現細胞の作成
10 %ゥシ胎仔血清を含む DMEM培地を加え懸濁した CH0細胞 5 X 104個あた り、 前項で得られた発現用のプラスミド 80 n gを Lipofectoamine2000を用いて トランスフエクトした。 この細胞を 96ゥエルプレートに 1ゥエルあたり 5x 1 04個 Z100 zLずつ分注した。 37°C、 5 %C〇2の条件下で 24時間培養 後、 測定に用いた。
3) ヒト iS -および /32 -アドレナリン受容体ァゴニスト活性の測定
試験化合物を 50%ジメチルスルホキシドにて 10_2Mとなるよう溶解し、 さらに D-PBS (-) にて 2 X 10— 4Mを最高用量とする 10倍希釈系列を作成し、 これを活性測定の検体とした。 前項の CH0細胞の培養液を除去し、 D- PBS (-) を 用いて 1ゥエルあたり 200 Lで 2回洗浄した後、 3—イソブチル—1ーメチ ルキサンチン （SIGMA) ImMを 50 Lずつ加え、 室温下に 5分間静置後、 検 体を 50 Lずつ加え、 37°C、 5 %C〇2の条件下で 30分間インキュベート した。 細胞内に蓄積した cAMP濃度は cAMP- Screenにて反応させ、 Microplate Lumi nometerTR717にて検出した。 陽性対照であるイソプロテレノールの最大反応を 1 00 %とし、 その 50%の反応を与える被験化合物の濃度を EC 5Q値として算 出した。 またイソプロテレノールの最大反応に対する各被験化合物の最大反応の 比を内活性 （I. A. ) として算出した。 対照例としてイソプロテレノールを同 様に試験した。 結果を表 1に示した。 〔表 1〕
Figure imgf000036_0001
0 ； 1 0— 1 QMから 2 X 1 0—4Mまでの全ての濃度において内活性が 50%以下を 示した。 このように本発明の化合物は、 ヒト； 8 3—アドレナリン受容体に対して強力な 剌激作用を示した。 また本発明の化合物は、 /3 3-アドレナリン受容体刺激作用 に比べて軽微な ]3 -および /3 2-ァドレナリン受容体刺激作用しか持たないこと が示された。 〔産業上の利用可能性〕
本発明の前記一般式 ( I ) で表される化合物はヒト] 3 3—アドレナリン受容体 に対して強力な刺激作用を有するので、 肥満症、 糖尿病、 高脂血症、 うつ病、 排 尿障害、 胆石および胆道運動亢進に由来する疾患、 または消化管機能亢進に由来 する疾患の治療または予防剤として好適である。

Claims

請求の範囲
1. 一般式 (0
Figure imgf000037_0001
〔式中、
ェぉょび！^^ま、 それぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキ ル基、 ハロ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 シクロアルキル基、 へ テロシクロアルキル基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 ジ低級アルキルアミノ基、 環状アミノ基、 ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、 ァリール基、 ァリ一ルォ キシ基、 ァラルキルォキシ基、 ヘテロァリール基、 シァノ基、 低級ァシル基、 低 級アルキルスルファニル基または低級アルキルスルホニル基であり ；
R3は、 水素原子、 低級アルキル基またはァラルキル基であり ；
R4は、 水素原子、 低級アルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基またはへテロ ァラルキル基を表すか、 あるいは R3と R4が、 一緒になつて— （CH2) m—を 形成し；
R5は、 水素原子、 低級アルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基またはへテロ ァラルキル基であり ；
R6は、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ァラルキルォキシ基、 または— N (R7 ) (R8) であり；
R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原子、 低級アルキル基、 カルボキ シ低級アルキル基または低級アルコキシカルボニル低級アルキル基を表すか、 あ るいは R7および R8が、 結合している窒素原子と一緒になつて環状アミンを形 成し；
A1は、 結合または低級アルキレン基であり ；
Xは、 結合または酸素原子であり ；
mは、 3〜 5の整数であり ；
nは、 2〜 5の整数である〕 で表される化合物またはそのプロドラッグ、 あるいはそれらの薬理学的に許容さ れる塩。
2. Xが、 結合である、 請求項： Lに記載の化合物またはその薬理学的に許容され る ¾；。
3. nが、 2である、 請求項 2に記載の化合物またはその薬理学的に許容される
4. R1および R2が、 それぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲン原子または低級 アルキル基である、 請求項 3に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩
5. R3が、 水素原子であり、
R4が、 水素原子、 低級アルキル基またはァラルキル基であり、
R5が、 水素原子または低級アルキル基であり、
R6が、 水酸基または低級アルコキシ基であり、
A1が、 結合である、 請求項 4に記載の化合物またはその薬理学的に許容され る 。
6. 以下からなる群：
(S) 一 2— （3—クロ口一 4— {2- [ (1 S, 2R) 一 2—ヒドロキシ一 2 - (4ーヒドロキシフエニル） 一 1ーメチルェチルァミノ] ェチリ Wベンゾィ ノレァミノ） 一 3—フエニルプロピオン酸；
(S) 一 2— (4- {2- [ (1 S, 2R) 一 2—ヒドロキシ一 2— （4ーヒ ドロキシフエニル） 一 1ーメチルェチルァミノ] ェチル } ベンゾィルァミノ） 一 3—フエニルプロピオン酸；および
(S) 一 2— (4- {2- [ (1 S, 2R) 一 2—ヒドロキシー 2— （4—ヒ ドロキシフエニル） 一 1ーメチルェチルァミノ] ェチル } ベンゾィルァミノ） 一 4ーメチルペンタン酸、
から選択される、 請求項 1に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
7. 請求項 1〜 6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容さ れる塩を有効成分として含有する医薬組成物。
8. 請求項 1〜 6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容さ れる塩を有効成分として含有する、 肥満症、 糖尿病、 高脂血症、 うつ病、 排尿障 害、 胆石および胆道運動亢進に由来する疾患、 または消化管機能宂進に由来する 疾患の治療または予防剤。
9. 請求項 1〜 6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容さ れる塩と、 ]3 3—アドレナリン受容体作動薬以外の抗肥満薬、 抗糖尿病剤、 抗高 脂血症用剤および排尿障害治療薬から選択される少なくとも 1種とを組み合わせ てなる医薬。
10. 肥満症、 糖尿病、 高脂血症、 うつ病、 排尿障害、 胆石および胆道運動亢進 に由来する疾患、 または消化管機能亢進に由来する疾患の治療または予防剤を製 造するための、 請求項 1〜 6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的 に許容される塩の使用。
11. 肥満症、 糖尿病、 高脂血症、 うつ病、 排尿障害、 胆石および胆道運動亢進 に由来する疾患、 または消化管機能亢進に由来する疾患の治療または予防方法で あって、 該方法は請求項 1〜 6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学 的に許容される塩の有効量を投与する工程を包含する、 方法。
PCT/JP2004/007673 2003-05-28 2004-05-27 アミノアルコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途 WO2004106283A1 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005506559A JPWO2004106283A1 (ja) 2003-05-28 2004-05-27 アミノアルコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2003149981 2003-05-28
JP2003-149981 2003-05-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2004106283A1 true WO2004106283A1 (ja) 2004-12-09

Family

ID=33487164

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2004/007673 WO2004106283A1 (ja) 2003-05-28 2004-05-27 アミノアルコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JPWO2004106283A1 (ja)
WO (1) WO2004106283A1 (ja)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999031045A1 (fr) * 1997-12-18 1999-06-24 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'acide phenylaminoalkylcarboxylique et compositions medicamenteuses les contenant
JP2001114736A (ja) * 1999-10-19 2001-04-24 Kissei Pharmaceut Co Ltd ２−アミノプロパノール誘導体
JP2002518985A (ja) * 1997-05-07 2002-06-25 ユニバーシティー・オブ・ピッツバーグ タンパク質イソプレニルトランスフェラーゼの阻害剤

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002518985A (ja) * 1997-05-07 2002-06-25 ユニバーシティー・オブ・ピッツバーグ タンパク質イソプレニルトランスフェラーゼの阻害剤
WO1999031045A1 (fr) * 1997-12-18 1999-06-24 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'acide phenylaminoalkylcarboxylique et compositions medicamenteuses les contenant
JP2001114736A (ja) * 1999-10-19 2001-04-24 Kissei Pharmaceut Co Ltd ２−アミノプロパノール誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2004106283A1 (ja) 2006-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110382503B (zh) 制备acc抑制剂及其固体形式的方法
US7674938B2 (en) Amino alcohol derivatives, pharmaceutical compositions containing the same, and use thereof
KR101396606B1 (ko) 신규 갑상선 호르몬 β 수용체 작동약
WO2006078006A1 (ja) インドール類およびそれを含む医薬組成物
EP4304712A1 (en) Glp-1r modulating compounds
CN105263924B (zh) Cxcr7受体调节剂
EP1096926B1 (en) Methods and compounds for treating depression
JP4156799B2 (ja) フェニルアミノアルキルカルボン酸誘導体およびそれを含有する医薬組成物
US11760747B2 (en) Substituted piperidino compounds and related methods of treatment
JP4644601B2 (ja) アミノアルコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
WO2004108674A1 (ja) アミノアルコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
WO2004106290A1 (ja) アミノアルコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
JP6983222B2 (ja) 肺線維症の処置のための組成物
WO2004106283A1 (ja) アミノアルコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
US20160332966A1 (en) Indole compound
EP3472155A1 (en) Deuterated compounds for treating pain
TW200920349A (en) Compounds of 2,3-dihydro-benzofuran
EP4347604A1 (en) Substituted carbamate macrocyclic compounds and related methods of treatment
WO2023249875A1 (en) Substituted pyrrolidinyl and piperidinyl compounds and related methods of treatment
TW202031264A (zh) 用於治療疼痛和疼痛相關疾病的新穎烷氧基氨基吡啶衍生物
TW200808724A (en) Piperidine derivative and use thereof
EP1790337A2 (en) Methods and compounds for treating depression and other disorders

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

DPEN Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005506559

Country of ref document: JP

122 Ep: pct application non-entry in european phase