MX2007013274A - Ligandos del receptor de histamina h3 y su aplicacion terapeutica. - Google Patents

Ligandos del receptor de histamina h3 y su aplicacion terapeutica.

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MX2007013274A
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Marc Capet
Jean-Charles Schwartz
Jeanne-Marie Lecomte
Philippe Robert
Xavier Ligneau
Isabelle Bertrand
Nicolas Levoin
Olivia Poupardin-Olivier
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Abstract

La presente invencion se refiere a nuevos compuestos de la formula (I) con R1 y R2 tomados conjuntamente con el atomo de nitrogeno al cual se unen, forman un anillo saturado que contiene nitrogeno, A es un alquileno de C1-4 saturado y B una cadena de alquenileno o alquileno de C3-4; su preparacion y su uso como ligando del receptor H3 para tratar, por ejemplo trastornos del SNC como enfermedad del Alzheimer.

Description

LIGANDOS DEL RECEPTOR DE HISTAMINA H3 Y SU APLICACIÓN TERAPÉUTICA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente solicitud de patente se relaciona con nuevos ligandos del receptor H3, su proceso de preparación y su uso terapéutico. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se conoce que los antagonistas del receptor de histamina H3 especialmente incrementan la síntesis y liberación de histamina cerebral. A través de este mecanismo, inducen un insomnio extendido, un mejoramiento en procesos cognitivos, una reducción en la admisión de alimentos y una normalización de reflejos vestibulares (Schwartz et al., Physiol . Rev. , 1991, 1: 51). Se conoce que los agonistas del receptor de histamina H3 inhiben la liberación de varios neurotransmisores incluyendo histamina, monoaminas y neuropéptidos y ejercen efectos sedantes y promotores del sueño en el cerebro, en tejidos periféricos, los agonistas del receptor H3 ejercen principalmente actividades anti-inflamatorias, anti-nociceptivas, gastrointestinales, descontraceion del músculo liso antisecretora. Los compuestos agonistas o antagonistas del receptor H3 previamente conocidos se asemejan a la histamina en la posesión de un anillo imidazol generalmente Ref. 186612 monosustituido en la posición 4(5) (Ganellin et al., Ars Pharma ceutica , 1995, 36:3, 455-468; Stark et al., Drug of the Future, 1996, 21(5), 507-520). Numerosas patentes y solicitudes de patente se dirigen a compuestos antagonistas y/o agonistas que tienen tal estructura, en particular EP 197 840, EP 494 010, WO 93/14070, WO 96/29315, WO 92/15567, WO 93/20061, WO 93/20062, WO 95/11894, US 5 486 526, WO 93/12107, WO 93/12108, WO 95/14007, WO 95/06037, WO 97/29092, EP 680 960, WO 96/38141, WO 96/38142, WO 96/40126. En la literatura, Plazzi et al., Eur . J. Med. Chem . , 1995, 30, 881, Clitherow et al., Bioorg. & Med . Chem . Lett , 6(7), 833-838 (1996), Wolin et al., Bioorg. & Med. Chem . Let t, 8, 2157 (1998) también se pueden citar a este respecto. No obstante, tales derivados de imidazol pueden mostrar desventajas tal como pobre penetración de la barrera de sagre-cerebro, interacción con proteínas P-450 de citocromo y/o algunas toxicidades hepáticas y oculares. Se sugirió que los compuestos neuro-activos conocidos no imidazol tal como betahistina (J-M. Arrang et al., Eur . J. Pharmacol . , 1985, 111: 72-84), fenciclidina (J-M. Arrang et al., Eur . J. Pharma col . , 1988, 157: 31-35), dimaprit (J.-C. Schwartz et al., Agen ts Actions, 1990, 30: 13-23), clozapina (M. Kathmann et al., Psychopharmacology 1994, 116: 464-468), y sesquiterpenos (M. Takigawa et al., JP 06 345 642 (20 Dic. 1994)) exhiben antagonismo del receptor H3 pero todos estos compuestos solamente tienen muy poca potencia . Estos compuestos fueron previamente conocidos como agente terapéutico antes del descubrimiento y caracterización del receptor de histamina H3, en particular como agentes neuro-activos por ejemplo como agente neuroléptico (clozapma) o psicotomimético (Fenciclidina) . Cuando se probaron en el receptor H3, estos compuestos mostraron exhibir mucha menor potencia que los compuestos que contienen ímidazol descritos en las solicitudes de patente citados anteriormente. Contrario a los intentos previos, los inventores han tenido éxito en el desarrollo de ligandos de receptor H3 potentes que no contienen anillo de ímidazol que reducen las desventajas mencionadas anteriormente. Estos compuestos, su preparación y aplicaciones terapéuticas de los mismos se han descrito en la solicitud de patente internacional WO 00/06254. Más específicamente, la WO 00/06254 describe, ín ter a l ia , compuestos de la formula (lia): R1 VJ- Cadena A"—Xn—Cadena B" —Y" R2 Más precisamente, la fórmula (Ha) representa un farmacóforo general que además es ampliamente ejemplificado en la patente mencionada anteriormente. Para uso farmacéutico, es deseable tener compuestos que son metabólicamente estables. Una forma general para metabolizar aromáticos es la oxidación para. De este modo es prudente enfocarse a compuestos que tienen un sustituyente en esta posición o un sustituyente voluminoso en la posición meta. Sin embargo, los inventores han encontrado que los compuestos de WO 00/06254 que exhiben un grupo para sustituido generalmente inhiben los citocromos 2D6 ó 3A4. Esto es particularmente nocivo para preparaciones farmacéuticas cuando estos citocromos están tanto involucrados en la metabolización de xenobióticos como biotransformación de productos endógenos. Sorprendentemente, los inventores ahora han descubierto que algunas modificaciones específicas en estas estructuras producen compuestos que exhiben una muy buena afinidad para el recetor H3 humano (Ki < 7 nM) conjuntamente con una inhibición dramáticamente reducida de citocromos 2D6 y 34A. Esto se expresa por una Ki grandemente sobre el micromolar y/o un porcentaje de inhibición claramente abajo de 50% cuando el compuesto se valora a 1 µM. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige a estos nuevos compuestos los cuales cumplen estos requerimientos.
Adicionalmente, los compuestos preferidos de la invención exhiben una baja actividad de HERG. De acuerdo con un primer objeto, la presente invención se relaciona con nuevos compuestos de la fórmula (I) : con R1 y R2 tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen, forman un anillo saturado que contiene nitrógeno: (CRßRb)m con m variando desde 4 a 6, cada Ra, R es independientemente idéntico o diferente, y Ra representa un hidrógeno y Rb representa un hidrógeno o un alquilo de C?-C4, o 2 Rb forman conjuntamente un enlace para formar un anillo bicíclico, tal como, por ejemplo la cadena A es un alquileno de C1-C4 lineal saturado, preferiblemente alquileno de C2-C4 la cadena B se elige de los grupos alquileno lineal de C3-C4 o alquenileno lineal de C3-C4 y R3 se elige de un átomo de fluoro, alquilo de C1-C4, -0 (C1-C4) alquilo, -OH, CF3, un alquenilo no ramificado o ramificado, un alquinilo no ramificado o ramificado, 0 (arilo), -CH2CN, - (0) n-X-NR8R9 en donde n-O ó 1, X representa un alquileno, alquenileno, alquinileno, con R8 y R9 representando independientemente hidrógeno, un alquilo de C?~ C4 recto o ramificado, un grupo arilo o tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un heterociclo monocíclico o bicíclico saturado o parcialmente insaturado; o R4 y R5 forman conjuntamente un ciclo o heterociclo, fusionado con el grupo fenilo, el ciclo o heterociclo es aromático, saturado, insaturado o parcialmente insaturado, cada uno de R3, R4, R6, R7 idéntico o diferente independientemente representa un grupo elegido de H, alquilo de C1-C4, átomo de halógeno, -0 (C?-C4) alquilo, -OH, CF3, un alqueno no ramificado o ramificado, un alquino no ramificado o ramificado, -0 (arilo), -CH?CN, - (0) n-X-NR8R9 en donde n=0 ó 1, X representa un alquileno, alquenileno, alquinileno, con R8 y R9 representando independientemente hidrógeno, un alquilo de C1-C4 recto o ramificado, un grupo arilo o tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un heterociclo monocíclico o bicíclico saturado o parcialmente insaturado; o R3 y R4 forman conjuntamente un ciclo o heterociclo, fusionado con el grupo fenilo, el ciclo o heterociclo es aromático, saturado, msaturado o parcialmente msaturado, o sus sales, hidratos, o sales hidratadas farmacéuticamente aceptables, o las estructuras cristalinas polimórficas de estos compuestos o sus isómeros ópticos, racematos, diastereo eros o enantiomeros. Preferiblemente, la cadena B se elige de los grupos seleccionados dentro de alquileno lineal de C3-C4; A es un alquileno de C2-C4 lineal saturado; R se elige de un átomo de fluoro, alquilo de C?~C4, -O (C?-C4) alquilo, -OH; cada uno de R3, R4, R6, R7 idéntico o diferente independientemente representa un grupo elegido de H, alquilo de C1-C4, átomo de halógeno, -O (C1-C4) alquilo, OH. De acuerdo con un aspecto preferido, la cadena B se elige de los qrupos seleccionados dentro de alquileno lineal de C3-C4 o alquenileno lineal de C3-C4; A es un alquileno de C2-C4 lineal saturado; R5 se elige de un átomo de fluoro, -O (C1-C4) alquilo, y/o cada uno de R3, R4, Re, R7 representa H, o R4 y R5 forman conjuntamente un heterociclo saturado fusionado con el grupo fenilo, y cada uno de R3, Rfe, R7 representa H. De acuerdo con un aspecto más preferido: La cadena B se elige de los grupos seleccionados dentro de alquileno lineal de C3-C4 o alquenileno lineal de C3—C4 ; A es un alquileno de C2-C4 lineal saturado; R5 se elige de un átomo de fluoro, y/o cada uno de R3, R4, R6, R7 representa H, o R4 y R5 forman conjuntamente un heterociclo saturado fusionado con el grupo fenilo, y cada uno de RJ, R6, R7 representa H. Los compuestos preferidos de la fórmula (I) se eligen de: 1- { 3- [ 3- (3, -dimetoxifenil) propoxi] propil Jpirrolidina, trans-l-{3-[3-(3, 4-dimetoxifenil ) aliloxi ] propil } - piperidina, 1- { 3- [3- ( 3, 4-dímetoxifenil ) propoxi ] propil Jpiperidina, 1- { 3- [3- (4-metilfenil ) propoxi] propil }piperidina, l-{3-[3-(2-naftil) propoxi] propil } piperidina, 1- { 3- [3- ( 4-hidroxi-3-metoxifenil) propoxi] propil } - piperidina, l-{3-[3-(4-fluorofenil) propoxi] propil Jpirrolidina, trans-l-{3-[3-( 4-fluoro-3-metoxifenil) aliloxi] propil }- pirrolidina, 1- ( 3- [ 3- ( 4-fluoro-3-metoxifenil) propoxi] propil } - pirrolidina, 1- { 3- [3- (4-fluoro-3-metilfenil) propoxi] propil } - pirrolidina, 1- { 3- [3- (4-fluoro-2-metoxifenil) propoxi] propil} - pirrolidina, - trans-1- { 3- [ 3- (benzofuran-5-il) aliloxi] propil } - pirrolidina, l-{ 3- [3- (2, 3-dihidrobenzo [l,4]dioxin-6-il)alil] oxi } - propil) piperidina, traps-l-{3- [3- (benzodioxol-5-il) aliloxi] propil } - pirrolidina, o sus sales, hidratos, o sales hidratadas farmacéuticamente aceptables, o las estructuras cristalinas polimórficas de estos compuestos o sus isómeros ópticos, racematos, diastereómeros o enantiómeros. Más particularmente: 1- { 3- [3- (4-fluorofenil) propoxi ] propil }pirrolidina, o sus sales, hidratos, o sales hidratadas farmacéuticamente aceptables, o las estructuras cristalinas polimórficas de estos compuestos o sus isómeros ópticos, racematos, diastereómeros o enantiómeros. Los siguientes compuestos son de interés específico : 1- { 3- [ 3- ( 3, -dimetoxi fenil) propoxi] propil Jpirrolidina, 1- { 3- [ 3- ( 3, -dimetoxifenil ) propoxi] propil }piperidina, - 1- { 3- [3- ( -fluorofenil) propoxi] propil Jpirrolidina, 1- { 3- [3- ( -fluoro-3-metoxifenil ) propoxi ] propil } - pirrolidma, trans-l-{3-[3-(benzod?oxol-5-?l)al?lox?]prop?l}- pirrolidina, o sus sales, hidratos, o sales hidratadas farmacéuticamente aceptables, o las estructuras cristalinas polimórficas de estos compuestos o sus isómeros ópticos, racematos, diastereómeros o enantiomeros. Los siguientes compuestos son de ínteres más específico: l-{3-[3-(4-fluorofen?l) propoxi] prop?l}p?rrol?dma, trans-l-{3- [3- (benzod?oxol-5-?l) al?lox?]prop?l}- pirrolidma, 0 sus sales, hidratos, o sales hidratadas farmacéuticamente aceptables, o las estructuras cristalinas polimórficas de estos compuestos o sus isómeros ópticos, racematos, diastereómeros o enantiomeros. Como se utiliza anteriormente o después: "Alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático el cual puede ser recto o ramificado que tiene 1 a 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos tienen 1 a 12, preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o mas grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo están unidos a una cadena de alquilo lineal. Los grupos alquilo ejemplares incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, 3-pentilo, octilo, nonilo, decilo. "Alqueno" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene un doble enlace carbono-carbono y el cual puede ser recto o ramificado que tiene 2 a 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen 2 a 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente aproximadamente 2 a 4 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo ejemplares incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, i-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo. "Alquinilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene un triple enlace carbono-carbono y el cual puede ser recto o ramificado que tiene 2 a 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen 2 a 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente 2 a 4 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo ejemplares incluyen etinilo, propinilo, n-butinilo, 2-butinilo, 3-metilbutinilo, n-pentinilo, heptinilo, octinilo y decinilo. "Átomo de halógeno" se refiere a fluoro, cloro, bromo o átomo de yodo; preferiblemente átomo de fluoro y cloro . "Arilo" significa un sistema de anillo de hidrocarburo monocíclico o multicíclico aromático de 6 a 14 átomos de carbono, preferiblemente de 6 a 10 átomos de carbono. Los grupos arilo ejemplares incluyen fenilo o naftilo. Como se usa en la presente, los términos "heterociclo" o "heterocíclico" se refieren a anillos mono, bi o multicíclicos saturados, parcialmente insaturados o insaturados, no aromáticos estables de 3 a 14, preferiblemente 5 ó 6 a 10 miembros, en donde al menos un miembro del anillo es un heteroátomo. Típicamente, los heteroátomos incluyen, pero no se limitan a, átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre, selenio, y fósforo. Los heteroátomos preferibles son oxígeno, nitrógeno y azufre. Los heterociclos adecuados también se describen en The Handbook of Chemis try and Physi cs, 76h Edition, CRC Press, Inc., 1995-1996, páginas 2-25 a 2-26, la descripción de la cual se incorpora por este medio para referencia. Los heterocíclicos no aromáticos preferidos incluyen, pero no se limitan a pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, oxiranilo, tetrahidrofuranilo, dioxolanilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, piranilo, imidazolinilo, pirrolinilo, pirazolinilo, tiazolidinilo, tetrahidrotiopiranilo, ditianilo, tiomorfolinilo, dihidropiranilo, tetrahidropiridilo, dihidropiridilo, tetrahidropirinidinilo, dihidrotiopiranilo, azepanilo, así como los sistemas fusionados resultantes de la condensación con un grupo fenilo . Como se usa en la presente el término "heteroarilo" o heterociclos aromáticos se refiere a un anillo hetero, mono-, bi- o mult cíclico aromático de 5, 6 a 14, preferiblemente 5, 6 a 10 miembros. Los ejemplos incluyen pirrolilo, pirid lo, pirazolilo, tienilo, pirimidmilo, pirazmilo, tetrazolilo, mdolilo, qumolmilo, purmilo, ímidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, furanilo, benzofuranilo, 1, 2, -t?ad?azol?lo, isotiazolilo, triazolilo, ísoqumolilo, benzotienilo, isobenzofurilo, carbazolilo, bencimidazolilo, isoxazolilo, pipdil-N-óxido, asi como los sistemas fusionados resultantes de la condensación con un grupo fenilo. "Alquilo", "cicloalquilo", "alquenilo", "alqumilo", "arilo", "heteroaplo" , "heterociclo" y similares se refiere también al "alquileno", "cicloalquileno", "alquenileno", "alqumileno, "arileno", "heteroapleno", "heterocicleno" correspondiente y similares los cuales se forman por la remoción de dos átomos de hidrógeno. Como se usa en la presente, el término "paciente" se refiere a un animal de sangre caliente tal como un mamífero, preferiblemente un humano o un niño humano, el cual es afligido con, o tiene el potencial para ser afligido con una o mas enfermedades y condiciones descritas en la presente . Como se usa en la presente, una "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad de un compuesto de la presente invención la cual es efectiva en la reducción, eliminación, tratamiento o control de los síntomas de las enfermedades y condiciones descritas en la presente. El término "control" se propone para referirse a todos los procesos en donde puede existir un retraso, interrupción, suspensión, o detención de la progresión de las enfermedades y condiciones descritas en la presente, pero no necesariamente indica una eliminación total de todos los síntomas de la enfermedad y condición, y se propone para incluir tratamiento profiláctico. Como se usa en la presente, el término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones, o formas de dosificación que son, dentro del alcance del juicio médico exacto, adecuados para el contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica, u otras complicaciones problemáticas conmensuradas con una relación beneficio/riesgo razonable. Como se usa en la presente, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos en donde el compuesto de origen es modificado haciendo sales de acido o base del mismo. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto de origen formadas, por ejemplo, de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y sales preparadas de ácidos orgánicos tales como acético, propionico, succínico, tartárico, cítrico, metansulfónico, bencensulfónico glucurónico, glutámico, benzoico, salicílico, toluensulfónico, oxálico, fumárico, maleico, y similares. Adicionalmente las sales de adición incluyen sales de amonio tales como trometamina, meglumina, epolamina, etc., sales metálicas tales como sodio, potasio, calcio, zinc o magnesio. Las sales de oxalato y clorhidrato son preferidas. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto de origen el cual contiene una porción básica o acida por métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales se pueden preparar haciendo reaccionar el ácido libre o formas base de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos. Generalmente, medios no acuosos similares a éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo son preferidos. Las listas de sales adecuadas se encuentran en Remington ' s Pharma ceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418, la descripción de la cual se incorpora por este medio para referencia. Los compuestos de la fórmula general (I) que tienen geométrica y estereoisómeros también son una parte de la invención . De acuerdo con un objeto adicional, la presente invención se relaciona con el proceso de preparación de los compuestos de la fórmula (I) . Los compuestos y proceso de la presente invención se pueden preparar en un número de formas bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Los compuestos se pueden sintetizar, por ejemplo, por aplicación o adaptación de los métodos descritos posteriormente, o variaciones en estos como se aprecia por el artesano experto. Las modificaciones y sustituciones apropiadas serán fácilmente evidentes y bien conocidas o fácilmente obtenibles a partir de la literatura científica por aquellos expertos en la técnica. En particular, tales métodos se pueden encontrar en R.C. Larock, Comprehensive Organi c Transf orma tions , VCH publishers, 1989. Se apreciará que los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricamente sustituidos, y se pueden aislar en formas ópticamente activas o racémicas. Por consiguiente, todas las formas racémicas diastereomépcas, quirales y todas las formas isoméricas geométricas de una estructura se proponen, a menos que la forma isomérica o estereoquímica específica sea específicamente indicada. Es bien conocido en la técnica cómo preparar y aislar tales formas ópticamente activas. Por ejemplo, se pueden separar mezclas de estereoisómeros por técnicas estándar incluyendo, pero no limitado a, resolución de formas racémicas, normales, fase inversa, y cromatografía quiral, formación de sal preferencial, recristalización, y similares, o por síntesis quiral ya sea de materiales de partida quirales o por síntesis deliberada de centros quirales objetivo. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar por una variedad de rutas sintéticas. Los reactivos y materiales de partida son comercialmente disponibles, o fácilmente sintetizados por técnicas bien conocidas por uno de experiencia ordinaria en las técnicas. Todos los sustituyentes, a menos que se indique de otra forma, son como se definieron previamente. En las reacciones descritas después puede ser necesario proteger los grupos funcionales reactivos, por ejemplo grupos hidroxi, ammo, ímmo, tío o carboxi, donde sea deseado en el producto final, para evitar su participación no deseada en las reacciones. Los grupos protectores convencionales se pueden usar de conformidad con la práctica estándar, para ejemplos véase T.W. Greene and P.G.M Wuts en Protective Groups in Organi c Chemistry, John Wiley and Sons, 1991; J.F.W. McOmie en Protective Groups in Organi c Chemistry, Plenum Press, 1973. Algunas reacciones se pueden realizar en la presencia de una base. No existe restricción particular sobre la naturaleza de la base a ser usada en esta reacción, y cualquier base convencionalmente usada en las reacciones de este tipo igualmente se puede usar aquí, siempre que no tenga efecto adverso en otras partes de la molécula. Los ejemplos de bases adecuadas incluyen: hidróxido de sodio, carbonato de potasio, trietilamina, hidruros de metal álcali, tales como hidruro de sodio e hidruro de potasio; compuestos alquil litio tales como metil litio y butil litio; y alcóxidos de metal álcali, tales como metóxido de sodio y etóxido de sodio. Usualmente, las reacciones se realizan en un solvente adecuado. Una variedad de solventes se pueden usar, siempre que no tenga efecto adverso sobre la reacción o sobre los reactivos involucrados. Los ejemplos de solventes adecuados incluyen: hidrocarburos, los cuales pueden ser hidrocarburos aromáticos, alifáticos o cicloalifáticos, tales como hexano, ciciohexano, benceno, tolueno y xileno; amidas, tal como dimetilformamida; alcoholes tal como etanol y metanol y éteres, tal como dietil éter y tetrahidrofurano. Las reacciones pueden tomar lugar sobre un amplio intervalo de temperaturas. En general, se encontró conveniente realizar la reacción a una temperatura desde 0°C a 150°C (más preferiblemente desde aproximadamente temperatura ambiente a 100°C). El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos. Sin embargo, siempre que la reacción se efectúe bajo las condiciones preferidas resumidas anteriormente, un período desde 3 horas a 20 horas usualmente será suficiente. El compuesto preparado así se puede recuperar de la mezcla de reacción por medios convencionales. Por ejemplo, los compuestos se pueden recuperar por destilación del solvente de la mezcla de reacción o, si es necesario después de la destilación del solvente de la mezcla de reacción, vertiendo el residuo en agua seguido por extracción con un solvente orgánico inmiscible en agua y destilación del solvente del extracto. Adicionalmente, el producto puede, si se desea, ser purificado adicionalmente por varias técnicas bien conocidas, tal como recristalización, reprecipitación o las diversas técnicas de cromatografía, notablemente cromatografía de columna o cromatografía de capa delgada preparativa . El proceso de preparación de un compuesto de la fórmula (I) de la invención es un objeto adicional de la presente invención. De acuerdo con un primer aspecto, los compuestos de la invención de la fórmula (I) se pueden obtener de compuestos correspondientes de la fórmula (II) (ll) en donde A' , B' , Ri' , R2' , R3' , R4' , R5' , Re' y I representan respectivamente A, B, R_ , R2, R3, R4, R5, R6 y R7 o un grupo precursor de respectivamente A, B, Ri, R2, R3, R4, R5, R6 y R7. De acuerdo con la presente invención, la expresión "grupo precursor" de un grupo funcional se refiere a cualquier grupo el cual puede, por una o más reacciones, conducir a la función deseada, por medio de uno o más reactivos adecuados. Aquellas reacciones incluyen el grupo desprotector, así como reacciones de adición, sustitución o funcionalización usuales. Preferiblemente, un compuesto de la fórmula (I) en la cual B representa una cadena alquilo se puede preparar a partir de un compuesto correspondiente de la fórmula (II) en la cual B' representa una cadena alquilo, mediante una reacción de hidrogenación. Generalmente, esta reacción se realiza bajo condiciones catalíticas usando un catalizador tal como Pd/C u óxido de platino. Preferiblemente, esta reacción se puede realizar desprotegiendo simultáneamente cualquier grupo protector de A, B, Rl r R2, R3, R4, R5, Re y R el cual puede estar presente en el compuesto de la fórmula (II) - De acuerdo con un segundo aspecto, los compuestos de la invención de la fórmula (I) se pueden obtener haciendo reaccionar los compuestos correspondientes de la fórmula (III) y (IV) : en donde A', B' , Rt', R2' , R3' , R4' , R5' , R6' y R7' representan respectivamente A, B, Rj, R:, R3, R4, R5, R6 y R7 o un grupo precursor de respectivamente A, B, Ri, R2, R3, R4, R5, R. y R? y X representa un átomo de halógeno. Generalmente, esta reacción se realiza bajo condiciones básicas. De acuerdo con un aspecto adicional, los compuestos de la invención de la fórmula (I) se pueden obtener haciendo reaccionar los compuestos correspondientes de la fórmula (V) y (VI) : en donde A', B' , R? ' , R2' , R ' , R4' , R5' , Re' y R7' representan respectivamente A, B, Ri, R2, R3, R , R5, R? y R7 o un grupo precursor de respectivamente A, B, Ri, R2, R3, R4, R5, Rß y R7 y Y representa un grupo saliente, tal como OMs o halógeno por ejemplo. Generalmente, esta reacción se realiza bajo condiciones básicas. De acuerdo con un aspecto adicional, los compuestos de la invención de la fórmula (I) se pueden obtener haciendo reaccionar los compuestos correspondientes de la fórmula (VII) y (VIII) : en donde A', B' , Rj', R2' , R3' , R ' , R5' , Re' y 7' representan respectivamente A, B, Rx, R2, R3, R , R5, R6 y R7 o un grupo precursor de respectivamente A, B, Ri, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 y Z representa un átomo de halógeno. Generalmente, esta reacción se realiza bajo condiciones básicas. Adicionalmente, el proceso de la invención también puede comprender la etapa adicional de aislar el compuesto de la fórmula (I) . Esta se puede hacer por la persona experta por cualquiera de los medios convencionales conocidos, tales como los métodos de recuperación descritos anteriormente. tolueno Los productos de partida son comercialmente disponibles o se pueden obtener aplicando o adaptando cualquiera de los métodos conocidos o aquellos descritos en los ejemplos. La síntesis también se puede realizar en un crisol como una reacción de componentes múltiples. De acuerdo con un objeto adicional, la presente invención también se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula (I) conjuntamente con un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable . Los antagonistas son ventajosamente usados como ingrediente activo en particular, de medicamentos que tienen efectos psicotrópicos, promueven el insomnio, atención, memoria y mejoran la disforia, en el tratamiento de patologías tal como enfermedad de Alzheimer y otros trastornos cognitivos en personas maduras, estados depresivos o simplemente asténicos. Preferiblemente, los compuestos se pueden usar para tratar y/o prevenir trastornos del SNC, tal como enfermedad de Alzheimer, trastornos de atención, insomnio, memorización, déficit cognitivo en patologías psiquiátricas, en particular en personas madura, estados depresivos o de astenia. Sus efectos nootrópicos pueden ser útiles para estimular la capacidad de vigilancia, atención y memorización en humanos saludables. Los compuestos de la invención también pueden ser útiles para facilitar el trabajo nocturno o adaptación al cambio de hora en humanos. Además, estos agentes pueden ser útiles en el tratamiento de obesidad, vértigo y náusea por movimiento. También puede ser útil asociar los compuestos de la invención con otros agentes psiquiátricos tales como neurolépticos para incrementar su eficiencia y reducir sus efectos laterales.
La aplicación en ciertas formas de epilepsia también se contempla. Sus aplicaciones terapéuticas involucran también órganos periféricos principalmente un estimulante de secreciones o motpcidad gastro-intestinal. Los compuestos de la invención son particularmente útiles para el tratamiento de trastornos del SNC y personas maduras . Adicionalmente, los antagonistas o agonistas inversos también pueden ser útiles en el tratamiento y/o prevención de epilepsia. Como se usa en la presente, "epilepsia" denota un trastorno del cerebro en el cual grupos de células nerviosas, o neuronas, en el cerebro algunas veces envían señales anormalmente. La epilepsia es también conocida como un trastorno de convulsión. Una convulsión es una oleada súbita de actividad eléctrica en el cerebro. La epilepsia usualmente es diagnosticada después que una persona ha tenido al menos dos convulsiones que no se originaron por alguna condición medica conocida similar a retiro de alcohol o azúcar en sangre extremadamente bajo. Preferiblemente, la epilepsia se selecciona del grupo que consiste de epilepsia con ausencia, en niños y adultos, convulsiones de lóbulo temporal resistentes a fármacos, y convulsiones fotosensibles.
Adicionalmente, la presente solicitud también se relaciona con el uso de los compuestos de la invención para tratar y/o prevenir enfermedad de Parkinson, apnea obstructiva del sueño (OSA, por sus siglas en inglés), demencia con cuerpos de Lewy y/o demencia vascular y en particular el tratamiento de sus síntomas. Como se usa en la presente, "apnea obstructiva del sueño" (también es referido en la presente como "OSA) denota un trastorno respiratorio que ocurre principalmente durante el sueño con consecuencias que pueden persistir durante todas las horas en vela en la forma de somnolencia. Esta enfermedad incrementadamente bien reconocida se caracteriza por colapso periódico de las vías respiratorias superiores durante el sueño con apneas (cese periódico de respiración) , hipopneas (reducción repetitiva de respiración) o una reducción continua o sostenida en la ventilación y somnolencia excesiva en el día, defectos neurocognitivos y depresión. Afecta casi cada sistema en el cuerpo, resultando principalmente en incidencia incrementada de trastornos cardiovasculares (Qureshi and Ballard, J. Allergy and Clin . Immunol . , 2003, 112, 643). No se conoce tratamiento farmacológico para OSA. La "enfermedad de Parkinson" ("PD", por sus siglas en inglés) principalmente está asociada con una degeneración de las neuronas dopaminérgicas en el tracto nigrostriatal de la cual derivan los deterioros motrices y trastornos neuropsiquiátricos característicos de la enfermedad. Mientras que algunas otras clases de neurona aminérgica se pueden afectar en el cerebro parquinsoniano, los estudios neuroquímicos e inmunohistoquímicos post-mortem han mostrado que las neuronas histaminérgicas son completamente exceptuados del proceso de degeneración (Garbarg et al., Lancet , 1983, 1, 74; Nakamura et al., Neurology, 1996 4, 1693). Además, en un modelo de rata "Parquinsoniana", en la cual las neuronas dopaminérgicas nigrostriatales se han previamente destruido por administración unilateral de la neurotoxina 6-hidroxidopamina, el efecto del fármaco anti-parquinsoniano levodopa en el comportamiento de giro, un reflejo de su actividad anti-parquinsoniana, no se modificó por co-administración de tioperamida, un agonista inverso/antagonista de H3R prototípico (Huotary et al., Parkinsonism Rela t . Disord. , 2000, 6, 159). Esta ausencia de efecto no es atribuible ya sea a una ausencia de sitios H3R en el complejo nigrostriatal donde, por lo contrario abundan (Pillot et al., Neuroscíence, 2002, 114, 176) o una desaparición de sitios HR como un resultado del proceso de degeneración neuronal, puesto que el número de estos sitios es, por lo contrario, elevado en el mismo modelo animal (Ryu et al., Neurosci , Letters, 1994, 178, 19). Tomados conjuntamente estos descubrimientos sugieren la carencia de interés terapéutico de esta clase de fármacos en el manejo de PD. Además de los signos principales de PD en el control e iniciación de movimiento que constituyen el núcleo de la enfermedad, ha llegado a ser evidente durante las últimas décadas que una proporción grande (tan grande como 74-81%) de pacientes con PD exhiben trastornos del sueño y vigilancia (Garcia-Borreguero et al., Sl eep Med. Rev. , 2003, 7, 115). Estos incluyen trastornos de iniciación y mantenimiento del sueño, fragmentación del sueño, parasomnias (incluyendo alucinaciones nocturnas), respiración trastornada por el sueño y somnolencia excesiva en el día (incluyendo "ataques de sueño", es decir fallas inapropiadas y no intencionales del sueño mientras está en actividad en el día) . No está completamente claro si este grupo de trastornos está puramente relacionado con la PD misma o si también existe alguna participación del tratamiento por agonistas dopaminérgicos directos o indirectos. El tratamiento de esta clase de trastornos, los cuales pueden resultar todos de una pérdida de ritmicidad circadiana, es pobremente eficiente: por ejemplo, el tratamiento con modafinilo de somnolencia excesiva en el día se probó con éxito limitado y la indicación para este fármaco estimulante de mecanismo de acción esencialmente desconocido no se ha reconocido por autoridades de la salud. La PD se refiere a PD idiopática o parquinsonismo idiopático descrito por James Parkinson en 1817. El tétrade clínico de PD incluye temblor a la respuesta, bradiquinesia (lentitud de movimiento voluntario) o aquinesia (movimiento reducido o ausente), rigidez del tubo conductor y de la rueda dentada, y deterioro de postura que origina dificultad en el giro y una postura agachada. El sello patológico es la presencia de inclusiones eosinofílicas intracitoplásmicas (cuerpos de Lewy) además de la pérdida de neuronas en la sustancia negra pars compacta. Además de los signos principales de PD en la iniciación y control de movimiento que constituyen el núcleo de la enfermedad, una proporción grande de pacientes con PD exhiben trastornos del sueño y vigilancia. Estos trastornos del sueño y vigilancia asociados con PD", incluyen en particular insomnio, trastornos de iniciación y mantenimiento del sueño, fragmentación del sueño, parasomnias, respiración trastornada por sueño, somnolencia excesiva en el día (incluyendo "ataques del sueño") y disritmia circadiana (inversión de ritmo sueño-vela) . La demencia con cuerpos de Lewy (DLB, por sus siglas en inglés) resulta de la acumulación de tales cuerpos en la corteza (mientras su acumulación en el complejo nigro-estriatal se observa en PD, una enfermedad degenerativa relacionada) . Se caracteriza por deterioro cognitivo, alteraciones de atención, alucinaciones, depresión y trastornos del sueño. La demencia vascular, la segunda causa más frecuente de demencia, después de la enfermedad de Alzheimer, se caracteriza por la pérdida aguda de memoria, orientación y funciones ejecutivas y frecuentemente es asociada con lesiones cerebrovasculares en pacientes que sufren de hipertensión, diabetes, hiperlipidemia, apnea del sueño por varios años. Los compuestos de la invención también pueden ser útiles para el tratamiento y/o prevención de vértigo, náusea por movimiento, obesidad, diabetes y "síndrome metabólico" así llamado. El síndrome metabólico primero se definió como síndrome X por Reaven (Diabetes 1988, 37, 1595-607) . Se refiere a un grupo de trastornos metabólicos tales como diabetes, tolerancia a la glucosa deteriorada, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, colesterol de baja HDL, hipertensión, microalbuminuria, obesidad, inflamación, trastornos cardiovasculares y/o anormalidades de fibrinolisis y de coagulación. Adicionalmente, los compuestos de la invención pueden ser útiles para tratar y/o prevenir trastornos del sueño, estrés, trastornos psicotrópicos, convulsión, depresión, narcolepsia, trastornos de la secreción hipotalamohipofiseal, la circulación cerebral y/o sistema inmune . La presente invención también se relaciona con los métodos correspondientes de tratamiento que comprenden la administración de un compuesto de la invención conjuntamente con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable a un paciente en la necesidad del mismo. La identificación de aquellos sujetos quiénes están en necesidad del tratamiento de las enfermedades y condiciones descritas en la presente está dentro de la capacidad y reconocimiento de un experto en la técnica. Un experto clínico en la técnica puede fácilmente identificar, mediante el uso de pruebas clínicas, la exammación clínica e historia medica/familiar , aquellos sujetos quienes están en necesidad de tal tratamiento. Una cantidad terapéuticamente efectiva se puede determinar fácilmente por el experto en hacer diagnósticos que atiende, como un experto en la técnica, mediante el uso de técnicas convencionales y observando los resultados obtenidos bajo las circunstancias análogas. En la determinación de la cantidad terapéuticamente efectiva, un número de factores son considerados por el experto en hacer diagnósticos que atiende, incluyendo, pero no limitados a: las especies de sujeto; su tamaño, edad, y salud general; la enfermedad especifica involucrada; el grado de complicación o la severidad de la enfermedad; la respuesta del sujeto individual; el compuesto particular administrado; el modo de administración; la característica de biodisponibilidad de la preparación administrada; el régimen de dosis seleccionado; el uso de medicación concomitante; y otras circunstancias relevantes. La cantidad de un compuesto de la fórmula (I), la cual es requerida para lograr el efecto biológico deseado, variará dependiendo de un número de factores, incluyendo la dosificación del fármaco a ser administrado, las características químicas (por ejemplo hidrofobicidad) de los compuestos empleados, la potencia de los compuestos, el tipo de enfermedad, el estado de enfermedad del paciente, y la ruta de administración. "Farmacéuticamente" o "farmacéuticamente aceptable" se refiere a composiciones y entidades moleculares que no producen una reacción adversa, alérgica u otra desfavorable cuando se administran a un animal, o un humano, como sea apropiado . Como se usa en la presente, "portador farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera de los diluyentes, adyuvantes, excipientes, o vehículos, tales como agentes conservadores, rellenadores, agentes desintegradores, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, solventes, medios de dispersión, revestimientos agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes de retardo de absorción e isotónicos y similares. El uso de tales medios y agentes para sustancias activas farmacéuticas es bien conocido en la técnica. Excepto hasta donde cualquier agente o medio convencional sea incompatible con el ingrediente activo, su uso en las composiciones terapéuticas se contempla. Los ingredientes activos complementarios también se pueden incorporar en las composiciones. En el contexto de la invención, el término "tratar" o "tratamiento", como se usa en la presente, significa invertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o condición a la cual tal término se aplica, o uno o más síntomas de tal trastorno o condición. "Cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de un compuesto/medicamento de acuerdo con la presente invención efectiva en la producción del efecto terapéutico deseado. De acuerdo con la invención, el término "paciente", o "paciente en necesidad del mismo", se propone para un mamífero humano o no humano afectado o probable a ser afectado con un trastorno neuropsicológico. Preferiblemente, el paciente es un humano. En términos generales, los compuestos de esta invención se pueden proporcionar en una solución amortiguadora fisiológica acuosa que contiene 0.1 a 10% p/v de compuesto para administración parenteral. Los intervalos de dosis típicos son desde 1 µg/kg a 0.1 g/kg de peso corporal por día; un intervalo de dosis preferido es desde 0.01 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal por día. Una dosis diaria preferida para humanos adultos incluye 5, 50, 100 y 200 mg, y una dosis equivalente en un niño humano. La dosificación preferida de fármaco a ser administrada probablemente depende de tales variables como el tipo y grado de progresión de la enfermedad o trastorno, el estado de salud completo del paciente particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, formulación del compuesto excipiente y su ruta de administración. Los compuestos de la presente invención son capaces de ser administrados en formas de dosis unitaria, en donde el término "dosis unitaria" significa una dosis única la cual es capaz de ser administrada a un paciente, y la cual se puede manejar y envasar fácilmente, permaneciendo como una dosis unitaria físicamente y químicamente estable que comprende ya sea el compuesto activo mismo, o como una composición farmacéuticamente estable, como se describe después. Como tal, los intervalos de dosis diaria típicos son desde 0.01 a 10 mg/kg de peso corporal. Por vía de guía general, las dosis unitarias para humanos varían desde 0.1 mg a 1000 mg por día. Preferiblemente el intervalo de dosis unitaria es desde 1 a 500 mg administrados una a cuatro veces al día, y aún más preferiblemente desde 10 mg a 300 mg, dos veces al día. Los compuestos proporcionados en la presente se pueden formular en composiciones farmacéuticas por mezcla con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Tales composiciones se pueden preparar para el uso en administración oral, particularmente en la forma de tabletas o cápsulas; o administración parenteral, particularmente en la forma de soluciones, suspensiones o emulsiones liquidas; o mtranasalmente, particularmente en la forma de polvos, gotas nasales, o aerosoles; o dérmicamente, por ejemplo, tópicamente o vía parches transdérmicos . Las composiciones se pueden administrar convenientemente en forma de dosificación unitaria y se pueden preparar por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica, por ejemplo, como se describe en Remmgton : The Science and Pra cti ce of Pharma cy, 20th ed. ; Gennaro, A. R., Ed. ; Lippmcott Williams & Wilkms: Philadelphia, PA, 2000. Los agentes enlazantes farmacéuticamente compatibles y/o materiales adyuvantes se pueden incluir como parte de la composición. Las composiciones orales generalmente incluirán un portador diluyente inerte o un portador comestible. Las tabletas, pildoras, polvos, cápsulas, pastillas y similares pueden contener uno o más de cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de una naturaleza similar: un aglutinante tal como celulosa microcristalma, o goma tragacanto; un diluyente tal como almidón o lactosa; un desintegrador tales como derivados de celulosa y almidón; un lubricante tal como estearato de magnesio; un deslizante tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sucrosa o sacarina; o un agente saborizante tal como menta, o salicilato de metilo. Las capsulas pueden estar en la forma de una capsula dura o capsula suave, las cuales generalmente se hacen de mezclas de gelatina opcionalmente mezcladas con plastificantes, asi como una cápsula de almidón. Además, las formas unitarias de dosificación pueden contener varios otros materiales que modifican la forma física de la unidad de dosificación, por ejemplo, revestimientos de azúcar, goma laca, o agentes entéricos. Otras formas de dosificación oral, jarabe o elíxir pueden contener agentes edulcorantes, conservadores, tintes, colorantes, y sabopzantes . Ademas, los compuestos activos se pueden incorporar en formulaciones y preparaciones de liberación modificada o liberación sostenida, de rápida disolución, y en donde tales formulaciones de liberación sostenida con preferiblemente bi-modales. Las formulaciones preferidas incluyen composiciones farmacéuticas en las cuales un compuesto de la presente invención se formula para administración oral o parenteral, o más preferiblemente aquellas en las cuales un compuesto de la presente invención se formula como una tableta. Las tabletas preferidas contienen lactosa, almidón de maíz, silicato de magnesio, croscaramelosa de sodio, povidona, estearato de magnesio, o talco en cualquier combinación. También es un aspecto de la presente descripción que un compuesto de la presente invención se pueda incorporar en un producto alimenticio o un liquido. Las preparaciones liquidas para administración incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones acuosas o no acuosas estériles. Las composiciones líquidas también pueden incluir aglutinantes, amortiguadores, conservadores, agentes quelantes, edulcorantes, agentes saborizantes y colorantes, y similares. Los solventes no acuosos incluyen alcoholes, propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales tal como aceite de oliva, y esteres orgánicos tal como oleato de etilo. Los portadores acuosos incluyen mezclas de alcoholes y agua, medios amortiguados, y solución salina. En particular, polímero lactido biodegradabie, biocompatible, copolimero de láctido/glicólido, o copolimeros de polioxietileno-polioxipropileno pueden ser excipientes útiles para controlar la liberación de los compuestos activos. Los vehículos intravenosos pueden incluir rellenadores de nutrientes y fluido, rellenadores de electrolitos, tales como aquellos a base de dextrosa de Rmger, y similares. Otros sistemas de suministro parenteral potencialmente útiles para estos compuestos activos incluyen partículas de copolimero de 3í etileno-acetato de vmilo, bombas osmóticas, sistemas de infusión implantables y liposomas. Los modos de administración alternativos incluyen formulaciones para inhalación, que incluyen tales medios como polvo seco, aerosol, o gotas. Pueden ser soluciones acuosas que contienen, por ejemplo, pol?ox?et?len-9-laupl éter, glicocolato y desoxicolato, o soluciones aceitosas para administración en la forma de gotas nasales, o como un gel que se aplica intranasalmente. Las formulaciones para administración bucal incluyen, por ejemplo, comprimidos o pastillas y también pueden incluir una base con sabor, tal como sucrosa o acacia, y otros excipientes tal como glicocolato. Las formulaciones adecuadas para administración rectal preferiblemente están presentes como supositorios de dosis unitaria, con un portador de base sólida, tal como manteca de cacao, y pueden incluir un salicilato. Las formulaciones para aplicación tópica a la piel preferiblemente toman la forma de un ungüento, crema, loción, pasta, gel, pulverizador, aerosol, o aceite. Los portadores los cuales se pueden usar incluyen vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes, o sus combinaciones. Las formulaciones adecuadas para administración transdérmica pueden estar presentes como parches discretos y pueden ser emulsiones lipofilicas o amortiguadas, soluciones acuosas, disueltas y/o dispersadas en un polímero o un adhesivo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención se ilustra adicionalmente pero no se restringe por la descripción en los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1 Oxalato de l-{3- [3- (3, -dimetoxifenil) propoxi]propil}-pirrolidina A A una solución de 1- (3-hidroxipropil ) pirrolidina (631 m g) en tolueno (10 ml) agitada a una temperatura cercana a 0°C se adicionó hidruro de sodio (208 mg, 60% peso en parafina) . La mezcla se agitó por tres horas a temperatura ambiente, se enfrió a una temperatura cercana a 0°C y se adicionaron mesilato de 3- ( 3, 4-dimetoxifenil) propan-1-ol (750 mg) , 15-corona-5 (30 µl), yoduro de tetrabutilamonio (8 mg) . La mezcla se calentó a reflujo por 30 min, se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se diluyó con óxido de dietilo. La capa orgánica se lavó dos veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró bajo presión reducida y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol 94/6 como eluyente. Las fracciones que contienen el producto esperado se agruparon, concentraron bajo presión reducida, se disolvieron en óxido de dietilo y se salaron con una solución de 68.8 mg de ácido oxálico en 1 ml de acetona. El precipitado se filtró, se enjuagó con óxido de dietilo y se secó para producir 110 mg de oxalato de l-{3-[3- (3, 4-dimetoxifenil ) propoxi] propil } -pirrolidina como un sólido que se funde a 78-79°C. XH RMN oxalato (DMSO) 6.79 (m, 3H, arom), 3.70 (s, 3H, OCH3) , 3.68 (s, 3H, OCH3) , 3.35 (m, 4H, 2 CH20) , 3.12 (m, 6H, 3 CH2N) , 2.50 (m, 2H, CH2Ar) , 1.82 (m, 8H, 4 CH2) .
B El mesilato de 3- ( 3, 4-dimetoxifenil) propan-1-ol se puede preparar como sigue: A una solución de 3- ( 3 , 4~dimetoxifenil ) propan-1-ol (2.35 g) en trietilamina (2.5 ml) y diclorometano (50 ml) se agitó a una temperatura cercana a 0°C se adicionó por goteo cloruro de metansulfonilo (1.7 ml) . La mezcla se agitó durante la noche, se concentró bajo presión reducida, se disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua, una solución clorhídrica acuosa 0.1N, una solución carbonato ácido de sodio acuosa saturada y agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró bajo presión reducida y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con heptano/acetato de etilo 7/3 como eluyente. Las fracciones que contienen el producto esperado se agruparon y concentraron bajo presión reducida para producir 3 g de mesilato de 3- ( 3, -dimetoxifenil) propan-1-ol usado sin purificación adicional.
El 3- (3, -dimetoxifenil) propan-1-ol se puede preparar de acuerdo con el procedimiento descrito por B. Frydman and V. Deulafeu, Tetrahedronl 8 1063-72 (1962) .
Ejemplo 2 Oxalato de trans-1- { 3- [3- ( 3, -dimetoxifenil) aliloxi] -propil }piperidina A una solución de 3- (3, 4-dimetoxifenil) prop-2-en-l-ol (270 mg) en dimetiisulfóxido (4 ml) se adicionaron sucesivamente hidróxido de potasio en polvo (175 mg, 85% peso) y, en porciones, clorhidrato de l-(3-cloropropil) piperidina (250 mg) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, luego se hidrolizó con agua (80 ml) . La solución se extrajo dos veces con acetato de etilo (20 ml) . Los extractos combinados se lavaron dos veces con agua (10 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se concentraron bajo presión reducida y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de diclorometano/metanol de 98/2 a 90/10. Las fracciones que contienen el producto esperado se agruparon, se concentraron bajo presión reducida, se disolvieron en 10 ml de diclorometano, se filtraron sobre membrana Millipore y se concentraron bajo presión reducida. La base así obtenida se disolvió en 2 ml de etanol y 100 µl de óxido de dietilo. Se adicionó una solución de 88 mg de ácido oxálico en 2 ml de etanol. El precipitado que apareció se filtró, se lavó con óxido de dietilo y se secó bajo presión reducida a una temperatura cercana a 40°C para producir 185 mg de oxalato de trans-l-{3- [3- (3, 4-dimetoxi fenil ) aliloxi] propil }piperidina como un polvo blanco que se funde a 111-112°C. XH RMN oxalato (DMSO) 7.04 (s, ÍH, arom), 6.89 (m, 2H, arom), 6.50 (d, J = 16 Hz, ÍH, ArCH=) , 6.21 (dt, J = 16 Hz, J = 5.7 Hz, ÍH, CH=) , 4.03 (d, J = 5.7 Hz, 2H, OCH2) , 3.74 (s, 3H, OCH3) , 3.71 (s, 3H, OCH3) , 3.44 (t, J = 5.8 Hz, 2H, OCH2), 3.00 (m, 6H, 3 CH2N) , 1.88 (m, 2H, CH?), 1.70 ( , 4H, 2 CH2), 1.49 (m, 2H, CH2). El 3- ( 3, 4-dimetoxifenil) prop-2-en-l-ol se puede preparar como se describe por A. Srikrishna et al. Syn. Commun. 31(15) 2357-64 (2001) o M.M. Ponpiporn et al., J. Med. Chem . 27(3) 309-12 (1986).
Ej emplo 3 Oxalato de 1- { 3- [3- ( 3, 4-dimetoxifenil) propoxi ] propil } -piperidina Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo ÍA, pero partiendo de 1- ( 3-hidroxipropil) piperidina (1 g) , hidruro de sodio (0.28 g, 60% peso en parafina), mesilato de 3- (3, 4-dimetoxifenil) propan-1-ol (0.96 g) , 15-corona-5 (30 µl) , yoduro de tetrabutil-amonio (15 mg) y tolueno (10 ml) se produce, después de la formación de sal con ácido oxálico, 230 mg de oxalato de 1- { 3- [3- ( 3, 4-dimetoxifenil ) propoxi] -propil }piperidina como un sólido que se funde a 111°C. XH RMN oxalato (DMSO) 7.81 (d, J = 8.1 Hz, ÍH, arom), 6.75 (s, ÍH, arom), 6.66 (d, J = 8.1 Hz, ÍH, arom), 3.70 (s, 3H, OCH3) , 3.68 (s, 3H, OCH3) , 3.38 (t, J = 5.9 Hz, 2H, CH20) , 3.32 (t, J = 6.4 Hz, 2H, CH20) , 2.98 (m, 6H, 3 CH2N), 2.51 ( , 2H, CH2Ar), 1.90-1.65 (m, 8H, 4CH2), 1.49 (m 2H, CH2) .
Ej emplo 4 Oxalato de 1- { 3- [3- (4-metilfenil) propoxi] propil }piperidina A Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo ÍA, pero partiendo de 1- (3-hidroxipropil) piperidina (1 g) , hidruro de sodio (313 mg, 60% peso en parafina), mesilato de 3- ( -metilfenil ) propan-1-ol (911 mg) , 15-corona-5 (30 µl), yoduro de tetrabutil-amonio (8 mg) y tolueno (11 ml) se produce, después de la formación de sal con ácido oxálico, 90 mg de oxalato de 1- { 3- [ 3- (3, 4-dimetoxifenil) propoxi] -propil }pirrolidina como un sólido blanco que se funde a 109-110°C. XH RMN oxalato (DMSO) 7.06 (m, 4H, arom), 3.37 (t, J = 5.8 Hz, 2H, CH20) , 3.31 (t, J = 6.4 Hz, 2H, CH20) , 3.00 (m, 6H, 3 CH2N) , 2.56 (m, 2H, CH2Ar), 2.23 (s, 3H, ArCH3) , 1.84 (m, 2H, CH2) , 1.75 (m, 6H, 3 CH2) , 1.49 (m, 2H, CH2) .
B El mesilato de 3- (4-metilfenil) propan-1-ol se puede preparar como sigue: Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo IB, pero partiendo de 3- (4-metilfenil ) propan-1-ol (6.02 g) , trietilamina (2.9 ml ) , cloruro de metansulfonilo (3.67 ml ) y diclorometano (39 ml), se produce mesilato de 3- (4-metilfenil) -propan-1-ol (3.4 g) usado sin purificación adicional. El 3- (4-metilfenil) propan-1-ol se puede preparar de acuerdo con el procedimiento descrito por H. Oelschlaeger, Arch . Pharm . Ber . Dtsch Pharm . Ges . 293 441-51(1960) o S.A. Glover et al., Tetrahedron 46(20) 7247-62 (1990).
Ejemplo 5 Oxalato de 1- { 3- [3- (2-naftil ) propoxi ] propil }piperidina A Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo ÍA, pero partiendo de 1- (3-hidroxipropil) piperidina (1 g) , hidruro de sodio (0.28 g, 60% peso en parafina), mesilato de 3- (2-naftil) propan-1-ol (0.93 g) , 15-corona-5 (30 µl) , yoduro de tetrabutilamonio (15 mg) y tolueno (10 ml) se produce, después de la formación de sal con ácido oxálico, 260 mg de oxalato de 1- { 3- [ 3- (2-naftil ) propoxi] propil }piperidina como un sólido que se funde a 136°C. XH RMN oxalato (DMSO) 7.82 (m, 3H, arom), 7.46 (s, 1 H, arom), 7.40 (m, 3H, arom), 3.34 (m, 4H, 2 CH20) , 3.00 (m, 6H, 3 CH2N) , 2.76 (t, J = 7.3 Hz, 2H, CH2Ar) , 1.86 (m, 4H, 2 CH2) , 1.66 (m, 4H, 2 CH2), 1.49 (m, 2H, CH2) .
B El mesilato de 3- (2-naftil) propan-1-ol se puede preparar como sigue: Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo IB, pero partiendo de 3- (2-naftil) propan-1-ol (11.7 mmol), trietilamina (2.5 ml ) , cloruro de metansulfonilo (1.7 ml) y diclorometano (50 ml), se produce 1.7 g de mesilato de 3- (2-naftil) propan-1-ol usado sin purificación adicional. El 3- (2-naftil) propan-1-ol se puede preparar como se describe por R.C. Hahn et al. J. Amer. Chem. Soc. 91(13) 3558-66 (1969) o A.D. Gribble et al. J. Med. Chem. 39(18) 3569-84 (1996) .
Ej emplo 6 Oxalato de l- { 3- [3- ( 4 -hidroxi-3-metoxifenil) propoxi] propil } -piperidina A Una suspensión de 10% paladio sobre carbón (25 mg) en una solución de trans-1- ( 3- [ 3- ( 4-benciloxi-3-metoxifenil ) aliloxi ] propil }piperidina (340 mg que contiene 28% peso de dimetiisulfóxido) en metanol (2.5 ml ) se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo una atmósfera de dihidrógeno. La suspensión se filtró obre una almohadilla de clarcel y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto se disolvió en óxido de dietilo y se adicionó una solución de ácido oxálico (61 mg) en acetona. El precipitado se filtró, se lavó con óxido de dietilo y se secó bajo vacío para producir 150 mg de oxalato de 1- { 3- [ 3- ( 4-hidroxi-3-metoxifenil) propoxi] propil } -piperidina como un sólido blanco que se funde a 110-111°C. XH RMN oxalato (DMSO) 7.70 (d, J = 1.5 Hz, ÍH, arom), 6.63 (d, J = 8 Hz, ÍH, arom), 6.53 (dd, J = 8 Hz, J = 1.5 Hz, ÍH, arom), 3.71 (s, 3H, OCH3) , 3.37 (d, J = 6.5 Hz, 2H, CH20) , 3.32 (d, J = 6.4 Hz, 2H, CH20) , 3.00 (m, 6H, 3 CH2N) , 2.50 (m, 2H, CH2Ar) , 1.85 (m, 2H, CH2), 1.72 (m, 6H, 3 CH2) , 1.49 (m, 2H, CH2) .
B La trans-l-{ 3- [3- ( 4-benciloxi-3-metoxifenil) -aliloxi] propil }piperidina se puede preparar como sigue: Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2, pero partiendo de 3- ( 4-benciloxi-3-metoxifenil) prop-2-en-l-ol (600 mg) , hidróxido de potasio (308 mg, 85% peso) y clorhidrato de 1- ( 3-cloropropil) piperidina (440 mg) en dimetiisulfóxido (5 ml ) se produce 740 mg de trans-1- { 3- [ 3-(4-benciloxi-3-metoxifenil) -aliloxi] -propil } piperidina que contiene 28% peso/peso de DMSO usado sin alguna purificación adicional. El 3- (4-benciloxi-3-metoxifenil) prop-2-en-l-ol se puede preparar de acuerdo con S.V. Reddy et al Chem. Lett. 32(11) 1038-9 (2003) o W. Gu et al Tetrahedron Lett. 41 (32) 6079-82 (2000) .
Ejemplo 7 Oxalato de 1- ( 3- [ 3- ( 4-fluorofenil) propoxi] propil }pirrolidina Una suspensión de dióxido de platino (300 mg) en una solución de trans-1- { 3- [3- ( 4-fluorofenil) aliloxi] propil }pirrolidina (330 mg) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo una atmósfera de dihidrógeno. Una cantidad adicional de dióxido de platino se adicionó y la suspensión se agitó por 24 horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera de dihidrógeno. La suspensión se filtró sobre una almohadilla de celita y se enjuagó con acetato de etilo. El acetato de etilo se evaporó del filtrado, se adicionó hidróxido de platino (190 mg) y la suspensión se agitó por 48 horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera de dihidrógeno. La suspensión se filtró sobre una almohadilla de celita, se enjuagó con acetato de etilo, se concentró bajo presión reducida y se disolvió en una mezcla de etanol (2 ml) y óxido de dietilo (200 µl) . Se adicionó una solución de ácido oxálico (58 mg) en etanol (2 ml ) . La mezcla se concentró bajo presión reducida y se suspendió en óxido de dietilo. El precipitado se filtró, se enjuagó con éter dietílico, se disolvió en agua (5 ml). La capa acuosa se hizo alcalina con amoníaco y se extrajo dos veces con óxido de dietilo (10 ml). Los extractos orgánicos se agruparon, se secaron sobre sulfato de magnesio, se concentraron bajo presión reducida y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de diclorometano/metanol/amoníado de 99/10/0.1 a 92/2/0.2. Las fracciones que contienen el producto esperado se agruparon, concentraron bajo presión reducida, se disolvieron en óxido de dietilo (2 ml) . Se adicionó una solución de ácido oxálico (21 mg) en acetona y el precipitado que apareció se filtró y se secó bajo presión reducida a 40°C bajo una película de óxido de dietilo para producir 96 mg de oxalato de l-{3-[3-(4-fluorofenil ) propoxi ] propil }pirrolidina como un sólido blanco que se funde a 106°C. 1H RMN oxalato (DMSO) 7.19 (m, 2H, arom), 7.06 ( , 2H, arom), 3.33 ( , 4H, 2 CH20) , 3.08 (m, 6H, 3 CH2N) , 2.57 (m, 2H, CH2Ar) , 1.77 (m, 8H, 4 CH2) .
B La trans-l-{3-[3-(4-fluorofenil)aliloxi]propil}-pirrolidina se puede preparar como sigue: Una suspensión de carbonato de sodio (414 mg) en una solución de trans-4-fluoro-1- [3- (3-yodopropoxi) prop-1-en-1-il] fenilo (250 mg) en piperidina (231 µl) y dimetiisulfóxido (2 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se adicionó agua (10 ml) y la mezcla se extrajo dos veces con óxido de dietilo (10 ml), se lavó con agua (10 ml) , se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró bajo presión reducida para producir 168 mg de trans-l-{ 3- [ 3- ( 4-fluorofenil) aliloxi] -propil } pirrolidina usada sin purificación adicional. Rf CCD (diclorometano/metanol/amoníaco 90/10/1) = 0.75 C El trans-4-fluoro-1- [3- (3-yodopropoxi) prop-l-en-1-il] fenilo se puede preparar como sigue: tolueno Una solución de trans-3- [3- ( 4-f luorof enil) aliloxi] propanol (800 mg) , trifenilfosfina (1.5 g) e imidazol (389 mg) en tolueno se calentó a una temperatura cercana a 60°C. Se adicionó por goteo diyodo (1.29 g) . La mezcla se agitó por una hora adicional a una temperatura cercana a 60°C, luego se enfrió de nuevo a temperatura ambiente. Se adicionó una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (5 ml) seguido por diyodo hasta que persiste la coloración. La capa orgánica se separó por decantación, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida para producir 940 mg de trans-4-fluoro-l- [3- (3-yodopropoxi)prop-l-en-l-il] fenilo como un aceite amarillo pálido. Rf CCD (heptano/acetato de etilo 1/1) = 0.8 D El trans-3- [3- (4-fluorofenil) aliloxi] propanol se puede preparar como sigue: Una solución de trans-1- ( 3-bromoprop-l-en-l-il) -4-fluorofenil (12 mmol) en dimetiisulfóxido (5 ml) se adicionó a una suspensión de hidróxido de potasio (1.41 g, 85% peso) en una mezcla de 1 , 3-propanodiol (1.85 ml) y dimetiisulfóxido (9 ml) se enfrió a una temperatura cercana a 0°C. La mezcla se agitó por una hora adicional a temperatura ambiente, se vertió sobre agua enfriada con hielo (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (tres veces 50 ml ) . Las capas orgánicas se agruparon, se lavaron dos veces con agua (30 ml ) , se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, se concentraron bajo presión reducida, se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de heptano/acetato de etilo de 100/0 a 60/40. Las fracciones que contienen el producto esperado se agruparon y concentraron bajo presión reducida para producir 800 mg de trans-3- [3- (4-fluorofenil ) aliloxi ] propanol como un aceite naranja. Rf CCD (heptano/acetato de etilo) = 0.23 El trans-1- ( 3-bromoprop-l-en-l-il) -4-fluorofenilo se puede preparar como se describe por H. Jendralla et al J. Med. Chem. 34(10) 2962-3 (1991) o R.C. Lamb et al J. Org. Chem. 31 147-53 (1966) .
Ejemplo Oxalato de trans-1- { 3- [3- (4-fluoro-3-metoxifenil)aliloxi]propil}pirrolidina Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2, pero partiendo de 3- (4-fluoro-3-metox?fenil) prop-2-en-l-ol (600 mg) , hidróxido de potasio (456 mg, 85% peso) y clorhidrato de 1- (3-cloroprop?l) pirrolidma (618 mg) en dimetilsulfóxido (5 ml ) se produce 40 mg de oxalato de trans-1- { 3- [3- (4-fluoro-3-metoxifenil ) aliloxi ] propil }p?rrol?d?na como un sólido que se fusiona a 143-144°C. XH RMN oxalato (DMSO) 7.23 (m, ÍH, arom), 7.16 (m, ÍH, arom), 6.98 (m, 1H, arom), 6.54 (d, J = 16 Hz, ÍH, ArCH=) , 6.32 (dt, J = 16 Hz, J = 5.7 Hz, ÍH, CH=) , 4.06 (d, J = 5.7 Hz, 2H, OCH2) , 3.83 (s, 3H OCH3) , 3.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H, OCH2), 3.12 (m, 6H, 3 CH2N), 1.88 (m, 6H, 3 CH:) .
Ejemplo 9 Oxalato de 1- { 3- [3- (4-fluoro-3-metox?fenil) propoxi] propil } -pirrolidma Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 7, pero con trans-1- { 3- [3- ( 4-fluoro-3-metoxifeml) aliloxi] propil }p?rrol?dma (185 mg) y dióxido de platino (74 mg) en N, N-dimetilformamida (2 ml), se produce después de la formación de sal con ácido oxálico, 110 mg de oxalato de 1- { 3- [3- ( 4-fluoro-3-metox?fenil) propoxi] propil } -pirrolidina como un sólido beige que se funde a 87-88°C. XH RMN oxalato (DMSO) 7.05 (m, ÍH, arom), 6.95 (m, 1H, arom), 6.70 (m, ÍH, arom), 3.79 (s, 3H, OCH3) , 3.38 (t, J = 6 Hz, 2H, CH20) , 3.35 (t, J = 6.4 Hz, 2H, CH20) , 3.08 (m, 6H, 3 CHN) , 2.56 (t, J = 7.4 Hz, 2H, CH2Ar), 1.79 (m, 8H, 4CH2) .
Ejemplo 10 Oxalato de 1- { 3- [3- ( -fluoro-3-metilfenil) propoxi] propil } -pirrolidina A Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 7, pero con trans-1- { 3- [3- (4-fluoro-3-metilfenil) aliloxi] propil }pirrolidina (200 mg) y dióxido de platino (73 mg) en N, N-dimetilformamida (1.8 ml), se produce después de la formación de sal con ácido oxálico, 150 mg de oxalato de 1- ( 3- [3- (4-fluoro-3-metilfenil) propoxi] -propil } -pirrolidina como un sólido blanco que se funde a 92-93°C. XH RMN oxalato (DMSO) 7.06 (m, ÍH, arom), 7.00 (m, 2H, arom), 3.38 (t, J = 6 Hz, 2H, CH20) , 3.32 (t, J = 6.4 Hz, 2H, CH20) , 3.20 (m, 4H, 2 CH2N), 3.09 (m, 2H, CH2N) , 2.53 (t, J = 7.3 Hz, 2H, CH2Ar) , 2.17 (s, 3H, CH3) , 1.80 (m, 8H, 4CH2) .
B La trans-l-{ 3- [3- (4-fluoro-3-metilfenil ) aliloxi] -propil }pirrolidina se puede preparar como sigue: Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2, pero partiendo de trans-3- ( 4-fluoro-3-metilfenil ) prop-2-en-l-ol (710 mg) , hidróxido de potasio (592 mg, 85% peso) y clorhidrato de 1- (3-cloropropil) pirrolidina (802 mg) en dimetiisulfóxido (6 ml ) se produce 280 mg de trans-1- { 3- [3-(4-fluoro-3-metilfenil ) aliloxi ] propil }pirrolidina. 1ti RMN oxalato (DMSO) 7.17 (m, 2H, arom) , 6.94 (t, J = 9.1 Hz, ÍH, arom) , 6.53 (d, J = 15.9 Hz, ÍH, ArCH=) , 6.19 (dt, J = 15.9 Hz, J = 5.9 Hz, ÍH, CH=) , 4.12 (d, J = 5.9 Hz, 2H, OCH2) , 3.54 (t, J = 6.6 Hz, 2H, OCH2) , 2.52 (m, 6H, 3 CH2N) , 2.27 (s, 3H CH3) , 1.82 (m, 6H, 3 CH2) .
C El trans-3- ( 4-fluoro-3-metilfenil) prop-2-en-l-ol se puede preparar como sigue: Una mezcla de ácido trans-3- ( 4-fluoro-3-metilfenil) prop-2-enoico (6.18 g) y cloruro de oxalilo (3.72 ml ) en diclorometano (40 ml) que contiene N,N-dimetilformamida (60 µl) se agitó a temperatura ambiente por tres horas, se concentró bajo presión reducida y se redisolvió en tetrahidrofurano (50 ml ) . La solución se mantuvo a una temperatura por debajo de -8°C durante la adición de una suspensión de borohidruro de sodio (2.9 g) en N, N-dimetilformamida (15 ml). La mezcla se agitó por una hora a una temperatura cercana a -12°C, se hidrolizó por la adición sucesiva de agua (10 ml) y ácido clorhídrico ÍN y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se agruparon, se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, se concentraron bajo presión reducida y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice, con heptano/acetato de etilo 3/1 como eluyente, para producir 710 mg de trans-3- (4-fluoro-3-metilfenil ) prop-2-en-l-ol como un aceite incoloro usado sin purificación adicional. El ácido trans-3- (4-fluoro-3-metilfenil) prop-2-enoico está comercialmente disponible.
Ejemplo 11 Oxalato de 1- { 3- [3- ( 4-fluoro-2-metoxifenil) propoxi] propil } -pirrolidina A Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 7, pero con trans-1- ( 3- [3- (4-fluoro-2-metoxifenil) aliloxi] -propil }pirrolidina (210 mg) y dióxido de platino (90 mg) en N, N-dimetilformamida (4 ml , se produce después de la formación de sal con acido oxálico, 145 mg de oxalato de 1-{3- [3- (4-fluoro-2-metox?fenil ) propoxi ] propil } -pirrolidma como un solido blanco. 1H RMN oxalato (DMSO) 7.08 (t, J = 8 Hz, ÍH, arom), 6.81 (dd, J = 11.5 Hz, J = 2.5 Hz, ÍH, arom), 6.64 (td, J = 14.4 Hz, J = 2.5Hz, ÍH, arom), 3.75 (s, 3H, OCH3) , 3.37 (t, J = 6 Hz, 2H, CH20) , 3.32 (t, J = 6.4 Hz, 2H, 2 CH_0) , 3.19 (m, 4H, 2 CH2N), 3.08 (m, 2H, CH2N) , 2.51 (t, J = 7.3 Hz, 2H, CH_Ar) , 1.86 (ra, 4H, 2CH2) , 1.68 (m, 4H 2 CH2) .
B La trans-1- { 3- [ 3- ( 4-fluoro-2-metox?fenil) aliloxi] -propil )p?rrol?d?na se puede preparar como sigue: Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2, pero partiendo de trans-3- (4-fluoro-2-metox?fenil) prop-2-en-l-ol (400 mg) , hidroxido de potasio (308 mg, 85% peso) y clorhidrato de 1- ( 3-cloroprop?l) pirrolidina (417 mg) en dimetilsulfoxido (4 ml) se produce 320 mg de trans-l-{ 3- [3- ( 3-metox?fenil ) aliloxi ] propil Jpirrolidina como un aceite incoloro usado sin purificación adicional.
C El trans-3- ( 4-fluoro-2-metox?fenil) prop-2-en-l-ol se puede preparar como sigue: Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 10C, pero partiendo de acido trans-3- (4-fluoro-2-metoxifenil) prop-2-eno?co (1.28 g), cloruro de oxalilo (0.7 ml) , diclorometano (9 ml) y N, N-dimetilformamida (13 µl) y luego tetrahidrofurano (10 ml ) , borohidruro de sodio (0.55 g) y N, N-dimetilformamida (4 ml) se produce 815 mg de trans-3- (4-fluoro-2-metox?fenil ) -prop-2-en-l-ol usado sin purificación adicional. El ácido trans-3- ( 4-fluoro-2-metox?fenil) prop-2-enoico está comercialmente disponible.
Ejemplo 12 Oxalato de trans-1- ( 3- [ 3- (benzofuran-5-?l) aliloxi] propil } -pirrolidma A Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2, pero partiendo de trans-3- (benzofuran-5-?l) prop-2-en-l-ol (600 mg) , hidróxido de potasio (477 mg, 85% peso) y clorhidrato de 1- ( 3-cloroprop?l) pirrolidma (647 mg) en dimetilsulfoxido (5 ml) se produce 120 mg de oxalato de trans-l-{3- [3- (benzofuran-5-?l) aliloxi] propil }p?rrol?dma como un sólido blanco. XH RMN oxalato (DMSO) 7.96 (d, J = 2.0 Hz, ÍH, arom), 7.68 (s, ÍH, arom), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H, arom), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, ÍH, arom), 6.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H, arom), 6.68 (d, J = 16 Hz, ÍH, ArCH=) , 6.32 (dt, J = 16 Hz, J = 5.9 Hz, ÍH, CH=) , 4.08 (d, J = 5.9 Hz, 2H, OCH2), 3.47 (t, J = 5.9 Hz, 2H, OCH2) , 3.16 (m, 6H, 3 CH2N) , 1.86 (m, 6H, 3 CH2) . El trans-3- (benzofuran-5-il) prop-2-en-l-ol se puede preparar como se describe por T. Hiraiwa et al DE3906920 (14/09/1989) .
Ejemplo 13 Oxalato de l-{ 3- [3- (2, 3-dihidrobenzo [1, 4] dioxin-6-il) alil ] oxi }propil) piperidina A Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 7B, pero partiendo de trans-2 , 3-dihidro-6- [3- (3-yodopropoxi) -prop-1-en-l-il ] benzo [ 1 , 4 ] dioxina (200 mg) , piperidina (165 µl) y carbonato de sodio (294 mg) en dimetiisulfóxido (1.8 ml) se produce 172 mg de oxalato de 1- { 3- [3- (2 , 3-dihidrobenzo [l,4]dio in-6-il)alil]oxi} propil) -piperidina que se funde a 120°C. xti RMN oxalato (DMSO) 6.91 (m, 2H, arom), 6.78 (d, J = 8.1 Hz, ÍH, arom), 6.45 (d, J = 15.7 Hz, 1H ArCH=) , 6.13 (m, ÍH, CH=) , 4.20 (s, 4H, OCH2CH20) , 4.02 (d, J = 5.7 Hz, 2H, OCH2), 3.43 (t, J = 5.9 Hz, 2H, OCH2), 3.03 (m, 6H, 3 CH2N) , 1.87 (m, 2H, CH2) , 1.67 (m, 4H, 2 CH2), 1.49 (m, 2H, CH2) .
B La trans-2 , 3-dihidro-6- [3- ( 3-yodopropoxi ) prop-1-en-1-il] benzo [1, 4 ] dioxina se puede preparar como sigue: Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 7C, pero partiendo de trans-2, 3-dihidro-6- [3- ( 3-hidroxipropoxi) prop-1-en-l-il] benzo [1, 4] dioxina (280 mg) , trifenilfosfina (455 mg) , imidazol (114 mg) y diyodo (355 mg) en tolueno (2.6 ml) se produce 780 mg de trans-2 , 3-dihidro-6-[3- (3-yodopropoxi) prop-1-en-l-il ] benzo [ 1 , 4 ] dioxina como un aceite claro usado sin purificación adicional.
C La trans-2, 3-dihidro-6- [ 3- (3-hidroxipropoxi) prop-1-en-l-il] benzo [ 1, ] dioxina se puede preparar como sigue: Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 7D, pero partiendo de una mezcla de trans-2, 3-dihidro-6- (3-bromoprop-1-en-l-il) benzo [1, 4] dioxina y 2, 3-dihidro-6- ( 1-bromoalil) benzo [ 1, 4 ] dioxina (650 mg) , 296 mg de hidróxido de potasio (296 mg, 85% peso) y 1 , 3-propanodiol (298 µl) en dimetiisulfóxido (1.8 ml ) se produce 280 mg de trans-2,3-dihidro-6- [3- ( 3-hidroxipropoxi) prop-l-en-1-il ] benzo [ 1, 4 ] dioxina como un aceite amarillo usado sin purificación adicional.
Rf CCD (heptano/acetato de etilo 2/1) = 0.16 D La mezcla de trans-2 , 3-dihidro-6- ( 3-bromoprop-l-en-1-il) benzo [1, 4 ] dioxina y 2 , 3-dihidro-6- ( 1-bromoalil ) benzo [ 1 , 4 ] dioxina se puede preparar como sigue: A una solución de 2, 3-dihidro-6- ( 1-hidroxialil) benzo [ 1, 4 ] dioxina (540 mg) en piridina (20 µl) y éter de petróleo (2 ml ) se agitó a una temperatura cercana a -5°C se adicionó una solución de tribromuro de fósforo (0.11 ml) en éter de petróleo (1 ml ) . La mezcla se agitó por tres horas y media a temperatura ambiente, se diluyó con óxido de dietilo, se lavó sucesivamente con agua y una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para producir 650 mg de una mezcla de trans-2 , 3-dihidro-6- (3-bromoprop-l-en-l-il) benzo [1, 4 ] dioxina y 2, 3-dihidro-6- ( 1-bromoalil) benzo [1, 4 ] dioxina como un aceite amarillo usado sin purificación adicional.
La 2,3-dihidro-6-(l-hidroxialil)benzo[l,4]dioxina se puede preparar como sigue: A una solución de bromuro de vinilmagnesio en tetrahidrofurano (29 ml, 1M) mantenida a una temperatura por debajo de 4°C se adicionó en porciones 2,3-dihidrobenzo [1, ] dioxina-6-carbaldehído (4.32 g) . La mezcla se agitó adicionalmente a una temperatura cercana a 0°C por 1.75 h y se hidrolizó adicionando una solución acuosa de cloruro de amonio (36.5 ml , ÍM) . La mezcla se extrajo con óxido de dietilo. Las capas orgánicas se agruparon, se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, con heptano/acetato de etilo 1/1 como eluyente, produjo 1.12 g de 2, 3-dihidro-6- ( 1-hidroxialil) benzo [1, 4 ] dioxina como un aceite amarillo usado sin purificación adicional. Rf CCD (diclorometano/metanol 95/5) = 0.7 El 2, 3-dihidrobenzo [ 1 , 4 ] dioxina-6-carbaldehído se puede obtener como se describe por S. Corsano et al., Fárma co Ed. Sci . 38(4) 265-73 (1983).
Ejemplo 14 Oxalato de trans-1- { 3- [3- (benzodioxol-5-il) aliloxi] propil } -pirrolidina Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2, pero partiendo de trans-5- ( 3-hidroxiprop-l-en-l-il) benzodioxolano (400 mg) , hidróxido de potasio (283 mg, 85% peso) y clorhidrato de 1- ( 3-cloropropil) pirrolidina (376 mg) en dimetiisulfóxido (5 ml) se produce 90 mg de oxalato de trans-1- {3- [3- (benzodioxol-5-il ) aliloxi] propil } pirrolidina como un sólido blanco que se funde a 109-111°C. XH RMN oxalato (DMSO) 7.09 (S, ÍH, arom), 6.84 (m, 2H, arom), 6.49 (d, J = 15.9 Hz, 1H, ArCH=) , 6.18 (dt, J = 15.9 Hz, J = 5.9 Hz, ÍH, CH=) , 5.98 (s, 2H, OCH20) , 4.02 (d, J = 5.9 Hz, 2H, OCH2) , 3.44 (t, J = 5.9 Hz, 2H, OCH2) , 3.13 (m, 6H, 3 CH2N), 1.83 (m, 6H, 3 CH2). El trans-5- (3-hidroxiprop-l-en-l-il) benzodioxolano se puede preparar como se describe por H.-L. Pan et al Synthesis 10 813-4 (1980) o W.E. Campbell, P. George Phytochemis try 21(6) 1455-6 (1982).
Ejemplo 15: enlace de H3 Las membranas que expresan los receptores de histamina H3 humana se incubaron 1 hora a temperatura ambiente en amortiguador de enlace que contiene 50 mM Na2HP04/KH2P04 pH 7.5 en un volumen final de 200 µl. Para los experimentos de enlace [125] yodoproxifan (2000 Ci/rmmol; Amersham Pharmacia Biotech) las concentraciones variaron entre 20 y 40 pM. El enlace no específico se determinó en la presencia de Imetit 1 µM. La reacción se detuvo por filtración rápida a través de filtros GF/B (pre-remojados por 2 horas con 0.3% de polietilenimina) seguido por 3 lavados con amortiguador de enlace enfriado con hielo. La reactividad unida al filtro se midió en un contador de escintilación líquida con 50 µl de fluido de escintilación. El enlace de hH3 investigado mediante el uso de [125] yodoproxifan produjo un kD = 78 ± 6 pM. Los resultados representativos para los compuestos de la invención se dan posteriormente: Ejemplo 16: Inhibición de citocromo Los citocromos P-450 (CYPs) comprenden una superfamilia de hemoproteínas que juegan un papel importante en el metabolismo de una amplia variedad de compuestos endógenos y xenobióticos. Entre los CYPs que metabolizan xenobióticos, cinco formas, CYP1A2, CYP2X9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4 parecen ser las isoformas de CYP principales responsables del metabolismo oxidante de fármacos o xenobióticos. La inhibición del metabolismo mediado por CYP, frecuentemente el mecanismo para interacciones fármaco-fármaco, puede limitar el uso de un fármaco debido a los efectos clínicos adversos. El potencial de inhibición de enzima CYP es rutinariamente valorado realizado estudios de inhibición m vitro midiendo las velocidades de metabolismo de una biotransformación de sonda en la presencia y ausencia de moléculas de prueba. La capacidad del fármaco en el humano para inhibir la actividad catalítica de isoformas de citocromo P-450 se valoró usando ensayos fluorométricos basados en placa de microtitulación para las actividades de las cinco formas de CYP principales humanas. El potencial de inhibición se determino m vi tro después de la incubación de sustratos de modelo fluorescente sobre varios tiempos de incubación con isoformas de citocromo recombmante humano en la ausencia o en la presencia de concentraciones incrementadas de moléculas de prueba (de 1 nM a 100 µM) , en comparación con inhibidores de isoforma CYP específicos. Los datos se expresaron como parámetros de inhibición cuantivativos [concentración de inhibidor que produce 50% de inhibición (valor IC50) ] . La incubación de fármaco se realizó a 37°C ± 0.5°C ba o agitación en la presencia de ísoformas de citocromo P-450 recombinante humano y un sistema de generación NADPH. Las condiciones de incubación para cada isoforma de citocromo fueron como sigue: CEC: 7-Etoxi-3-cianocumarina MFC: 7-Metoxi-4- (trífluorometil) -cumarina O-MF: 3-0-metil fluoresceína AMMC: 3- [2- (N, N-dietil-N-metilamino) etil] -7-metoxi-4-metilcumarina BFC: 7-Benciloxi-4- (trifluorometil ) -cumarina La inhibición de citocromo representativa (IC50, concentraciones para 50% de inhibición) para los compuestos de la invención se da posteriormente: Ejemplo 17: Ejemplo comparativo La actividad e inhibición de citocromo (IC50, concentraciones para 50% de inhibición) para los compuestos descritos en WO 00/06254 se dan posteriormente: Ejemplo no Ki (nM) CYP2D6 2.4 0.059 µM O" ^?C. 117 Es evidente que los compuestos de la invención sorprendentemente exhiben una inhibición de citocromo significativamente reducida. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (26)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Compuesto de la fórmula ( I ] (i) caracterizado porque, con R1 y R2 tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen, forman un anillo saturado que contiene nitrógeno:
N (C ßRb)„ con m variando desde 4 a 6, cada Ra, Rb es independientemente idéntico o diferente, y Ra representa un hidrógeno y Rb representa un hidrógeno o un alquilo de C?-C , o 2 Rb forman conjuntamente un enlace para formar un anillo bicíclico, tal como en, por ejemplo la cadena A es un alquileno de C1-C4 lineal saturado, la cadena B se elige de los grupos seleccionados dentro de alquileno lineal de C3-C4 o alquenileno lineal de C3-C4 y R5 se elige de un átomo de fluoro, alquilo de C?-C4, -0 (C1-C4) alquilo, -OH, CF3, un alquenilo no ramificado o ramificado, un alquinilo no ramificado o ramificado, 0 (arilo), -CHCN, - (0) n-X-NReR9 en donde n=0 ó 1, X representa un alquileno, alquenileno, alquinileno, con R8 y R9 representando independientemente hidrógeno, un alquilo de Ci-C recto o ramificado, un grupo arilo o tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un heterociclo monocíclico o bicíclico saturado o parcialmente insaturado; o R4 y R5 forman conjuntamente un ciclo o heterociclo, fusionado con el grupo fenilo, el ciclo o heterociclo es aromático, saturado, insaturado o parcialmente insaturado, cada uno de R3, R4, R6, R7 idéntico o diferente independientemente representa un grupo elegido de H, alquilo de C1-C4, átomo de halógeno, -0 (C1-C4) alquilo, -OH, CF3, un alqueno no ramificado o ramificado, un alquino no ramificado o ramificado, -0 (arilo), -CH2CN, - (0) n-X-NR8R9 en donde n=0 ó 1, X representa un alquileno, alquenileno, alquinileno, con R8 y R9 representando independientemente hidrógeno, un alquilo de C?-C4 recto o ramificado, un grupo arilo o tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un heterociclo monocíclico o bicíclico saturado o parcialmente insaturado; o R3 y R4 forman conjuntamente un ciclo o heterociclo, fusionado con el grupo fenilo, el ciclo o heterociclo es aromático, saturado, insaturado o parcialmente insaturado, o sus sales, hidratos, o sales hidratadas farmacéuticamente aceptables, o las estructuras cristalinas polimórficas de estos compuestos o sus isómeros ópticos, racematos, diastereómeros o enantiómeros. 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque B se elige de los grupos seleccionados dentro de alquileno lineal de C3-C4.
3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R5 se elige de un átomo de fluoro, alquilo de C1-C4, -O (C1-C4) alquilo .
4. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque cada uno de R3, R4, R6, R7 idéntico o diferente independientemente representa un grupo elegido de H, alquilo de C1-C4, átomo de halógeno, -O (C1-C4) alquilo, -OH.
5. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque B se elige de los grupos seleccionados dentro de alquileno lineal de C3-C4 o alquenileno lineal de C3-C4; A es un alquileno de C2-C4 lineal saturado; R se elige de un átomo de fluoro, -0 (C1-C4) alquilo, cada uno de R3, R4, R6, R7 representa H, o R4 y R5 forman conjuntamente un heterociclo saturado fusionado con el grupo fenilo, y cada uno de R3, R6, R7 representa H.
6. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque: la cadena B se elige de los grupos seleccionados dentro de alquileno lineal de C3-C4 o alquenileno lineal de C3-C4 ; R5 se elige de un átomo de fluoro, cada uno de R3, R4, R6, R7 representa H, o R4 y R5 forman conjuntamente un heterociclo saturado fusionado con el grupo fenilo, y cada uno de R3, R6, R; representa H.
7. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque se elige de: - 1- { 3- [3- ( 3, 4-dimetoxifenil ) propoxi ] propil }pirrolidina, trans-l-{ 3- [3- (3, -dimetoxi fenil) aliloxi] propil }- piperidina , 1- { 3- [3- (3, -dimetoxifenil) propoxi] propil } piperidina, 1- { 3- [3- (4-metilfenil) propoxi] propil } piperidina, - l-{ 3- [3- (2-naftil) propoxi] propil }piperidina, l-{ 3- [3- ( -hidroxi-3-metoxifenil) propoxi] propil } - piperidina , l-{ 3- [3- (4-fluorofenil) propoxi] propil } pirrolidina, trans-l-{3-[3-( 4-fluoro-3-metoxifenil) aliloxi ] propil } - pirrolidina, l-{ 3- [3- (4-fluoro-3-metoxifenil) propoxi] propil } - pirrolidina , 1- ( 3- [3- ( 4-fluoro-3-metilfenil ) propoxi ] propil } - pirrolidina, - l-{ 3- [3- (4-fluoro-2-metoxifenil) propoxi] propil } - pirrolidina , trans-l-{3- [3- (benzofuran-5-il) aliloxi] propil } - pirrolidina, l-{ 3- [3- (2, 3-dihidrobenzo [1,4] dioxin-6-il) alil] oxi } - propil) piperidina, traps-l-{3-[3- (benzodioxol-5-il) aliloxi] propil }- pirrolidina, o sus sales, hidratos, o sales hidratadas farmacéuticamente aceptables, o las estructuras cristalinas polimórficas de estos compuestos o sus isómeros ópticos, racematos, diastereómeros o enantiómeros.
8. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque es l-{ 3- [3- (4-fluorofenil ) propoxi] propil } pirrolidina, o sus sales, hidratos, o sales hidratadas farmacéuticamente aceptables, o las estructuras cristalinas polimórficas de estos compuestos o sus isómeros ópticos, racematos, diastereómeros o enantiómeros.
9. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque se eligen de: 1- { 3- [3- ( 3, 4-dimetoxifenil) propoxi] propiljpirrolidina, l-{ 3- [3- (3, 4 -dimetoxifenil) propoxi] propil } piperidina, l-{3-[3-(4-fluorofenil) propoxi] propil }pirrolidina, - 1- { 3- [3- ( 4-fluoro-3-metoxifenil) propoxi] propil } - pirrolidina , trans-l-{3-[3- (benzodioxol-5-il) aliloxi] propil } - pirrolidina, o sus sales, hidratos, o sales hidratadas farmacéuticamente aceptables, o las estructuras cristalinas polimórficas de estos compuestos o sus isómeros ópticos, racematos, diastereómeros o enantiómeros.
10. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque se eligen de: l-{3-[3-(4-fluorofenil) propoxi] propil} pirrolidina, trans-l-{3-[3- (benzodioxol-5-il) aliloxi] propil } - pirrolidina, o sus sales, hidratos, o sales hidratadas farmacéuticamente aceptables, o las estructuras cristalinas polimórficas de estos compuestos o sus isómeros ópticos, racematos, diastereómeros o enantiómeros.
11. Proceso de preparación de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto correspondiente de la fórmula (II) (ll) en donde A' , B' , Rx' , R2' , R3' , R4' , R5' , R6' y R ' representan respectivamente A, B, Rx, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 o un grupo precursor de respectivamente A, B, Rlf R2, R3, R4, R5, R5 y R7 con un reactivo adecuado.
12. Proceso de preparación de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque comprende la etapa de hacer reaccionar compuestos correspondientes de la fórmula (III) y (IV) : en donde A', B' , Rx' , R2' , R3' , R4' , R5' , R6' y R7' representan respectivamente A, B, Rlr R2, R3, R4, R5, R6 y R7 o un grupo precursor de respectivamente A, B, Rx, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 y X representa un átomo de halógeno.
13. Proceso de preparación de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque comprende la etapa de hacer reaccionar compuestos correspondientes de la fórmula (V) y (VI) : en donde A', B' , Rx' , R2' , R3' , R4' , R5' , R6' y R7' representan respectivamente A, B, R , R2, R3, R4, R5, R6 y R7 o un grupo precursor de respectivamente A, B, Ri, R2, R3, R4, R5, Rg y R7 y Y representa un grupo saliente.
14. Proceso de preparación de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque comprende la etapa de hacer reaccionar compuestos correspondientes de la fórmula (VII) y (VIII): en donde A', B' , R ' , R2 ' , R3' , R4' , R5' , Re' y R?' representan respectivamente A, B, Rl r R2, R3, R4, R5, R6 y R7 o un grupo precursor de respectivamente A, B, Ri, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 y Z representa un átomo de halógeno.
15. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la formula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 con un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable.
16. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la preparación de un medicamento para actuar como un ligando del receptor H3 para administración a un paciente en la necesidad del mismo.
17. Uso de un compuesto de la formula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la preparación de un medicamento para tratar y/o prevenir condiciones o enfermedades del SNC.
18. Uso de conformidad con la reivindicación 17, para el tratamiento y/o prevención de enfermedad de Alzheimer, trastornos de atención, insomnio y memorización.
19. Uso de conformidad con la reivindicación 17 para el tratamiento y/o prevención de déficit cognitivo en patologías psiquiátricas.
20. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19 para el tratamiento y/o prevención de trastornos en personas maduras, estados depresivos o asténicos.
21. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de enfermedad de Parkinson, apnea obstructiva del sueño, demencia con cuerpos de Lewy, demencia vascular .
22. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de epilepsia.
23. Uso de conformidad con la reivindicación 17 para el tratamiento y/o prevención de vértigo, náusea por movimiento, obesidad.
24. Uso de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de diabetes y el síndrome met aból ico .
25. Uso de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de trastornos del sueño, estrés, trastornos ps i cot rópicos , convulsión, depresión, narcolepsia, trastornos de la secreción hipota lamohipo f i sea 1 , la circulación cerebral y/o sistema inmune.
26. Uso de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la preparación de un medicamento para facilitar los trabajos nocturnos o adaptación al cambio de horario en humanos saludables.
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