JP3158436B2 - 抗頻尿作用を有するエタノールアミン誘導体 - Google Patents
抗頻尿作用を有するエタノールアミン誘導体Info
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Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 この発明は、医薬として有用な新規エタノールアミン
誘導体およびそれらの医薬として許容される塩に関する
ものである。
誘導体およびそれらの医薬として許容される塩に関する
ものである。
背景技術 たとえば欧州特許出願公開第0255415号、同第0303546
号および同第0383686号に記載されている通り、鎮痙作
用および平滑筋の収縮に対する弛緩作用を有するいくつ
かのエタノールアミン誘導体は既知である。しかし、こ
れらが抗頻尿作用を有するとは知られていない。
号および同第0383686号に記載されている通り、鎮痙作
用および平滑筋の収縮に対する弛緩作用を有するいくつ
かのエタノールアミン誘導体は既知である。しかし、こ
れらが抗頻尿作用を有するとは知られていない。
発明の開示 この発明は、新規エタノールアミン誘導体およびそれ
らの医薬として許容される塩に関するものである。
らの医薬として許容される塩に関するものである。
より詳しくは、この発明は、腸選択的交感神経様作用
および抗頻尿作用を有する新規エタノールアミン誘導体
およびそれらの医薬として許容される塩、それらの製造
法、それらを含有する医薬組成物ならびにヒトおよび動
物において平滑筋の収縮により惹起される胃腸障害の治
療および／または予防にそれらを医療目的で使用する方
法、より詳しくは、過敏性腸症候群、胃炎、胃潰瘍、十
二指腸潰瘍、腸炎、胆嚢疾患、胆管炎、尿結石などの場
合の痙れんもしくは運動機能亢進の治療および／または
予防ならびに神経性頻尿症、神経性膀胱機能不全、夜間
頻尿症、不安定膀胱、膀胱痙れん、慢性膀胱炎、慢性前
立腺炎などの場合の頻尿、尿失禁などの排尿障害の治療
および／または予防の方法に関するものである。さら
に、目的化合物は、肥満および緑内障の治療薬および／
または予防薬として有用であると期待される。
および抗頻尿作用を有する新規エタノールアミン誘導体
およびそれらの医薬として許容される塩、それらの製造
法、それらを含有する医薬組成物ならびにヒトおよび動
物において平滑筋の収縮により惹起される胃腸障害の治
療および／または予防にそれらを医療目的で使用する方
法、より詳しくは、過敏性腸症候群、胃炎、胃潰瘍、十
二指腸潰瘍、腸炎、胆嚢疾患、胆管炎、尿結石などの場
合の痙れんもしくは運動機能亢進の治療および／または
予防ならびに神経性頻尿症、神経性膀胱機能不全、夜間
頻尿症、不安定膀胱、膀胱痙れん、慢性膀胱炎、慢性前
立腺炎などの場合の頻尿、尿失禁などの排尿障害の治療
および／または予防の方法に関するものである。さら
に、目的化合物は、肥満および緑内障の治療薬および／
または予防薬として有用であると期待される。
この発明の一目的は、腸選択的交感神経様作用および
抗頻尿作用を有する新規かつ有用なエタノールアミン誘
導体およびそれらの医薬として許容される塩を提供する
ことである。
抗頻尿作用を有する新規かつ有用なエタノールアミン誘
導体およびそれらの医薬として許容される塩を提供する
ことである。
この発明の他の目的は、該エタノールアミン誘導体お
よびそれらの塩の製造法を提供することである。
よびそれらの塩の製造法を提供することである。
この発明のさらに一つの目的は、該エタノールアミン
誘導体およびそれらの医薬として許容される塩を活性成
分として含有する医薬組成物を提供することである。
誘導体およびそれらの医薬として許容される塩を活性成
分として含有する医薬組成物を提供することである。
この発明のなお一つの目的は、該エタノールアミン誘
導体およびそれらの医薬として許容される塩を用いて、
ヒトおよび動物における上記諸疾患を治療および／また
は予防する方法を提供することである。
導体およびそれらの医薬として許容される塩を用いて、
ヒトおよび動物における上記諸疾患を治療および／また
は予防する方法を提供することである。
この発明の目的とするエタノールアミン誘導体は、新
規であり、次の一般式［Ｉ］によって表わすことができ
る： 式中、R1は水素またはハロゲンを、 R2はハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ア
リールオキシ、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、
ニトロ、シアノ、アミノまたはアシルアミノを、 R3は水素またはハロゲンを、 R4は水素または低級アルキルを、 R5は水素または低級アルキルを、 R6は水素、ヒドロキシまたは低級アルキルを、 R7は水素または低級アルキルを、 R8は水素またはハロゲンを、 R9はカルボキシまたは保護されたカルボキシを、 Ａは低級アルキレンを、それぞれ表わす。
規であり、次の一般式［Ｉ］によって表わすことができ
る： 式中、R1は水素またはハロゲンを、 R2はハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ア
リールオキシ、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、
ニトロ、シアノ、アミノまたはアシルアミノを、 R3は水素またはハロゲンを、 R4は水素または低級アルキルを、 R5は水素または低級アルキルを、 R6は水素、ヒドロキシまたは低級アルキルを、 R7は水素または低級アルキルを、 R8は水素またはハロゲンを、 R9はカルボキシまたは保護されたカルボキシを、 Ａは低級アルキレンを、それぞれ表わす。
ただし、R1が水素、R2がハロゲン、R3が水素であると
きは、R4が低級アルキルであるか、R5が低級アルキルで
あるか、R6がヒドロキシまたは低級アルキルであるか、
R8がハロゲンであるものとする。
きは、R4が低級アルキルであるか、R5が低級アルキルで
あるか、R6がヒドロキシまたは低級アルキルであるか、
R8がハロゲンであるものとする。
ならびにそれらの医薬として許容される塩である。
目的化合物［Ｉ］またはその塩は、次の諸方法により
製造できる。
製造できる。
上記反応式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9
およびＡは各々上に定義した通りであり、 Ｒ▲2 a▼は保護されたヒドロキシを、 Ｒ▲9 a▼はエステル化されたカルボキシを、 Ｒ▲9 b▼はカルボキシを、 Ｘはハロゲンを、それぞれ表わす。
およびＡは各々上に定義した通りであり、 Ｒ▲2 a▼は保護されたヒドロキシを、 Ｒ▲9 a▼はエステル化されたカルボキシを、 Ｒ▲9 b▼はカルボキシを、 Ｘはハロゲンを、それぞれ表わす。
本明細書の上記および以下の説明において、本発明の
範囲に含まれるべき種々の定義の好適な例を、以下に詳
細に説明する。
範囲に含まれるべき種々の定義の好適な例を、以下に詳
細に説明する。
「低級」なる語は、とくに断わらない限り、１〜６個
の炭素原子を有する基を意味するものとする。
の炭素原子を有する基を意味するものとする。
好適な「ハロゲン」としては、弗素、塩素、臭素およ
び沃素が挙げられ、そのうちでも好ましいのは塩素であ
る。
び沃素が挙げられ、そのうちでも好ましいのは塩素であ
る。
好適な「低級アルキレン」としては、メチレン、エチ
レン、トリメチレン、プロピレン、ペンタメチレン、ヘ
キサメチレン、エチルエチレンなどの、直鎖状または分
枝鎖状のものが挙げられ、なかでも好ましいのはメチレ
ンである。
レン、トリメチレン、プロピレン、ペンタメチレン、ヘ
キサメチレン、エチルエチレンなどの、直鎖状または分
枝鎖状のものが挙げられ、なかでも好ましいのはメチレ
ンである。
好適な「保護されたヒドロキシ」としては、低級アル
コキシ低級アルコキシ［たとえばメトキシメトキシな
ど］、低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルコキシ
［たとえばメトキシエトキシメトキシなど］、置換また
は無置換アル低級アルコキシ［たとえばベンジルオキ
シ、ニオロベンジルオキシなど］などの置換低級アルコ
キシ、低級アルカノイルオキシ［たとえばアセトキシ、
プロピオニルオキシ、ピバロイルオキシなど］、アロイ
ルオキシ［たとえばベンゾイルオキシ、フルオレンカル
ボニルオキシなど］、低級アルコキシカルボニルオキシ
［たとえばメトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボ
ニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、イソプロポ
キシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ、イ
ソブトキシカルボニルオキシ、第三級ブトキシカルボニ
ルオキシ、ペンチルオキシカルボニルオキシ、ヘキシル
オキシカルボニルオキシなど］、置換または無置換アル
低級アルコキシカルボニルオキシ［たとえばベンジルオ
キシカルボニルオキシ、ブロモベンジルオキシカルボニ
ルオキシなど］などのアシルオキシ、トリ低級アルキル
シリルオキシ［たとえばトリメチルシリルオキシなど］
などが挙げられる。
コキシ低級アルコキシ［たとえばメトキシメトキシな
ど］、低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルコキシ
［たとえばメトキシエトキシメトキシなど］、置換また
は無置換アル低級アルコキシ［たとえばベンジルオキ
シ、ニオロベンジルオキシなど］などの置換低級アルコ
キシ、低級アルカノイルオキシ［たとえばアセトキシ、
プロピオニルオキシ、ピバロイルオキシなど］、アロイ
ルオキシ［たとえばベンゾイルオキシ、フルオレンカル
ボニルオキシなど］、低級アルコキシカルボニルオキシ
［たとえばメトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボ
ニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、イソプロポ
キシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ、イ
ソブトキシカルボニルオキシ、第三級ブトキシカルボニ
ルオキシ、ペンチルオキシカルボニルオキシ、ヘキシル
オキシカルボニルオキシなど］、置換または無置換アル
低級アルコキシカルボニルオキシ［たとえばベンジルオ
キシカルボニルオキシ、ブロモベンジルオキシカルボニ
ルオキシなど］などのアシルオキシ、トリ低級アルキル
シリルオキシ［たとえばトリメチルシリルオキシなど］
などが挙げられる。
エステル化されたカルボキシとしては、置換または無
置換低級アルコキシカルボニル［たとえばメトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、
ブトキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、２−
ヨードエトキシカルボニル、2,2,2−トリクロロエトキ
シカルボニルなど］、置換または無置換アリールオキシ
カルボニル［たとえばフェノキシカルボニル、４−ニト
ロフェノキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニ
ルなど］、置換または無置換アル低級アルコキシカルボ
ニル［たとえばベンジルオキシカルボニル、フェネチル
オキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、
４−ニトロベンジルオキシなど］などが挙げられ、それ
らのなかで好ましいのは低級アルコキシカルボニルであ
る。
置換低級アルコキシカルボニル［たとえばメトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、
ブトキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、２−
ヨードエトキシカルボニル、2,2,2−トリクロロエトキ
シカルボニルなど］、置換または無置換アリールオキシ
カルボニル［たとえばフェノキシカルボニル、４−ニト
ロフェノキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニ
ルなど］、置換または無置換アル低級アルコキシカルボ
ニル［たとえばベンジルオキシカルボニル、フェネチル
オキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、
４−ニトロベンジルオキシなど］などが挙げられ、それ
らのなかで好ましいのは低級アルコキシカルボニルであ
る。
好適な「低級アルキル」ならびに「低級アルキルスル
ホニル」なる表現中の低級アルキル部分としては、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、第三級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシ
ルなどの直鎖状または分枝鎖状のものが挙げられ、なか
でも好ましいのはメチルである。
ホニル」なる表現中の低級アルキル部分としては、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、第三級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシ
ルなどの直鎖状または分枝鎖状のものが挙げられ、なか
でも好ましいのはメチルである。
好適な「低級アルコキシ」ならびに「ハロ低級アルコ
キシ」なる表現中の低級アルコキシ部分としては、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、イソブトキシ、第三級ブトキシなどが挙げられ、な
かでも好ましいのはメトキシである。
キシ」なる表現中の低級アルコキシ部分としては、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、イソブトキシ、第三級ブトキシなどが挙げられ、な
かでも好ましいのはメトキシである。
「アシルアミノ」なる表現中の好適なアシル部分とし
ては、カルボキシ、エステル化されたカルボキシ、低級
アルカノイル、低級アルキルで置換されていてもよいカ
ルバモイル、低級アルキルスルホニルなどが挙げられ、
なかでも好ましいのは低級アルキルスルホニルである。
ては、カルボキシ、エステル化されたカルボキシ、低級
アルカノイル、低級アルキルで置換されていてもよいカ
ルバモイル、低級アルキルスルホニルなどが挙げられ、
なかでも好ましいのは低級アルキルスルホニルである。
好適な「低級アルキルスルホニル」としては、メチル
スルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニルな
どが挙げられ、なかでも好ましいのはメチルスルホニル
である。
スルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニルな
どが挙げられ、なかでも好ましいのはメチルスルホニル
である。
好適な「低級アルカノイル」としては、ホルミル、ア
セチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレ
リル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイルなどが
挙げられる。
セチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレ
リル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイルなどが
挙げられる。
好適な「ハロ低級アルコキシ」としては、クロロメト
キシ、フルオロメトキシ、ブロモメトキシ、ジフルオロ
メトキシ、ジクロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、
トリクロロメトキシ、２−フルオロエトキシなどが挙げ
られ、なかでも好ましいのはトリフルオロメトキシであ
る。
キシ、フルオロメトキシ、ブロモメトキシ、ジフルオロ
メトキシ、ジクロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、
トリクロロメトキシ、２−フルオロエトキシなどが挙げ
られ、なかでも好ましいのはトリフルオロメトキシであ
る。
好適な「アリールオキシ」としては、フェノキシ、ト
リルオキシ、キシリルオキシ、ナフチルオキシなどが挙
げられ、なかでも好ましいのはフェノキシである。
リルオキシ、キシリルオキシ、ナフチルオキシなどが挙
げられ、なかでも好ましいのはフェノキシである。
好適な「Ｎ−保護基」としては、置換または無置換低
級アルカノイル［たとえばホルミル、アセチル、プロピ
オニル、トリフルオロアセチルなど］、フタロイル、低
級アルコキシカルボニル［たとえば第三級ブトキシカル
ボニル、第三級アミルオキシカルボニルなど］、置換ま
たは無置換アラルキルオキシカルボニル［たとえばベン
ジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルなど］、置換または無置換アレーンスルホニル
［たとえばベンゼンスルホニル、トシルなど］、ニトロ
フェニルスルフェニル、アラルキル［たとえばトリチ
ル、ベンジルなど］などが挙げられる。
級アルカノイル［たとえばホルミル、アセチル、プロピ
オニル、トリフルオロアセチルなど］、フタロイル、低
級アルコキシカルボニル［たとえば第三級ブトキシカル
ボニル、第三級アミルオキシカルボニルなど］、置換ま
たは無置換アラルキルオキシカルボニル［たとえばベン
ジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルなど］、置換または無置換アレーンスルホニル
［たとえばベンゼンスルホニル、トシルなど］、ニトロ
フェニルスルフェニル、アラルキル［たとえばトリチ
ル、ベンジルなど］などが挙げられる。
好適な「酸残基」としては、ハロゲン［たとえばフル
オロ、クロロ、ブロモ、ヨード］、アレーンスルホニル
オキシ［たとえばベンゼンスルホニルオキシ、トシルオ
キシなど］、アルカンスルホニルオキシ［たとえばメシ
ルオキシ、エタンスルホニルオキシなど］などが挙げら
れ、なかでも好ましいのはハロゲンである。
オロ、クロロ、ブロモ、ヨード］、アレーンスルホニル
オキシ［たとえばベンゼンスルホニルオキシ、トシルオ
キシなど］、アルカンスルホニルオキシ［たとえばメシ
ルオキシ、エタンスルホニルオキシなど］などが挙げら
れ、なかでも好ましいのはハロゲンである。
好ましい化合物〔Ｉ〕は、R1がハロゲンであり、R2が
ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシであるか、R1が
水素、R2がハロゲンであり;R3が水素;R4が水素;R5が水
素;R6が水素またはヒドロキシ;R7が水素;R8が水素;R9が
エステル化されたカルボキシ;Aが低級アルキレンである
ものである。ただし、R1が水素で、R2がハロゲンである
ときは、R6はヒドロキシであるものとする。
ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシであるか、R1が
水素、R2がハロゲンであり;R3が水素;R4が水素;R5が水
素;R6が水素またはヒドロキシ;R7が水素;R8が水素;R9が
エステル化されたカルボキシ;Aが低級アルキレンである
ものである。ただし、R1が水素で、R2がハロゲンである
ときは、R6はヒドロキシであるものとする。
目的化合物〔Ｉ〕の医薬として許容される好適な塩
は、無機酸付加塩［たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫
酸塩、燐酸塩など］、有機酸付加塩［たとえば蟻酸塩、
酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩、
フマル酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など］、アルカリ
金属塩［たとえばナトリウム塩、カリウム塩など］など
の慣用の無毒性塩類である。
は、無機酸付加塩［たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫
酸塩、燐酸塩など］、有機酸付加塩［たとえば蟻酸塩、
酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩、
フマル酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など］、アルカリ
金属塩［たとえばナトリウム塩、カリウム塩など］など
の慣用の無毒性塩類である。
目的化合物［Ｉ］の製造法を以下に詳細に説明する。
方法１ 化合物［Ｉ］またはその塩は、化合物［II］またはそ
の塩を化合物［III］またはその塩と、還元剤の存在下
に反応させることにより製造できる。
の塩を化合物［III］またはその塩と、還元剤の存在下
に反応させることにより製造できる。
化合物［II］および［III］の好適な塩としては、化
合物［Ｉ］について例示したものと同様のものが挙げら
れる。
合物［Ｉ］について例示したものと同様のものが挙げら
れる。
好適な還元剤としては、水素化硼素アルカリ金属［た
とえば水素化硼素ナトリウム、水素化シアノ硼素ナトリ
ウム、水素化シアノ硼素リチウム、水素化トリエチル硼
素リチウムなど］、水素化シアノ硼素テトラブチルアン
モニウムなどの水素化硼素化合物が挙げられ、その中で
も好ましいのは水素化硼素アルカリ金属である。
とえば水素化硼素ナトリウム、水素化シアノ硼素ナトリ
ウム、水素化シアノ硼素リチウム、水素化トリエチル硼
素リチウムなど］、水素化シアノ硼素テトラブチルアン
モニウムなどの水素化硼素化合物が挙げられ、その中で
も好ましいのは水素化硼素アルカリ金属である。
反応は、アルカリ金属炭酸塩［たとえば炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムなど］、アルカリ土類金属炭酸塩［た
とえば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムなど］、アル
カリ金属重炭酸塩［たとえば重炭酸ナトリウム、重炭酸
カリウムなど］、トリ低級アルキルアミン［たとえばト
リメチルアミン、トリエチルアミンなど］、ピコリンな
どの塩基の存在下に実施するのが好ましい。
ム、炭酸カリウムなど］、アルカリ土類金属炭酸塩［た
とえば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムなど］、アル
カリ金属重炭酸塩［たとえば重炭酸ナトリウム、重炭酸
カリウムなど］、トリ低級アルキルアミン［たとえばト
リメチルアミン、トリエチルアミンなど］、ピコリンな
どの塩基の存在下に実施するのが好ましい。
反応は、通常、水、アルコール［たとえばメタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノールな
ど］、ジオキサン、反応に悪影響を及ぼさないその他の
任意の有機溶媒、あるいはこれらの混合物などの、慣用
の溶媒中で実施する。
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノールな
ど］、ジオキサン、反応に悪影響を及ぼさないその他の
任意の有機溶媒、あるいはこれらの混合物などの、慣用
の溶媒中で実施する。
反応温度はとくに限定されず、冷却ないし加熱下に反
応を実施できる。
応を実施できる。
方法２ 化合物［Ｉ］またはその塩は、化合物［IV］またはそ
の塩を化合物［III］またはその塩と反応させることに
より製造できる。
の塩を化合物［III］またはその塩と反応させることに
より製造できる。
化合物［IV］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］につ
いて例示したものと同様のアルカリ金属塩が挙げられ
る。
いて例示したものと同様のアルカリ金属塩が挙げられ
る。
反応は、塩基の存在下で実施するのが好ましい。好適
な塩基としては、方法１のところで説明したごときもの
が挙げられる。
な塩基としては、方法１のところで説明したごときもの
が挙げられる。
反応は、通常、アルコール［たとえばメタノール、エ
タノール、プロパノール、イソプロパノールなど］、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、反
応に悪影響を及ぼさないその他の任意の有機溶媒など
の、慣用の溶媒中で実施する。
タノール、プロパノール、イソプロパノールなど］、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、反
応に悪影響を及ぼさないその他の任意の有機溶媒など
の、慣用の溶媒中で実施する。
反応温度はとくに限定されず、冷却ないし加熱下に反
応を実施できる。
応を実施できる。
方法３ 化合物［I b］またはその塩は、化合物［I a］または
その塩をヒドロキシ保護基脱離反応に付すことにより製
造できる。
その塩をヒドロキシ保護基脱離反応に付すことにより製
造できる。
この反応は、加水分解、還元などの常法に従って実施
する。
する。
加水分解は、塩基あるいはルイス酸を含めての酸の存
在下に実施するのが好ましい。
在下に実施するのが好ましい。
好適な塩基としては、アルカリ金属［たとえばナトリ
ウム、カリウムなど］、アルカリ土類金属［たとえばマ
グネシウム、カルシウムなど］、これらの水酸化物、炭
酸塩もしくは重炭酸塩、トリアルキルアミン［たとえば
トリメチルアミン、トリエチルアミンなど］、ピコリ
ン、1,5−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン、1,
4−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクタン、1,8−ジアザビ
シクロ〔5.4.0〕ウンデク−７−エンなどの無機塩基お
よび有機塩基が挙げられる。
ウム、カリウムなど］、アルカリ土類金属［たとえばマ
グネシウム、カルシウムなど］、これらの水酸化物、炭
酸塩もしくは重炭酸塩、トリアルキルアミン［たとえば
トリメチルアミン、トリエチルアミンなど］、ピコリ
ン、1,5−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン、1,
4−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクタン、1,8−ジアザビ
シクロ〔5.4.0〕ウンデク−７−エンなどの無機塩基お
よび有機塩基が挙げられる。
好適な酸としては、有機酸［たとえば蟻酸、酢酸、プ
ロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、メタ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など］および無
機酸［たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素、臭
化水素、弗化水素など］が挙げられる。
ロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、メタ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など］および無
機酸［たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素、臭
化水素、弗化水素など］が挙げられる。
反応は、通常、水、アルコール［たとえばメタノー
ル、エタノールなど］、塩化メチレン、クロロホルム、
四塩化炭素、テトラヒドロフラン、それらの混合物、反
応に悪影響を及ぼさないその他の任意の溶媒などの、溶
媒中で実施する。液状の塩基または酸に、溶媒として使
用することもできる。反応温度はとくに限定されず、通
常、冷却ないし加熱下に反応を実施する。
ル、エタノールなど］、塩化メチレン、クロロホルム、
四塩化炭素、テトラヒドロフラン、それらの混合物、反
応に悪影響を及ぼさないその他の任意の溶媒などの、溶
媒中で実施する。液状の塩基または酸に、溶媒として使
用することもできる。反応温度はとくに限定されず、通
常、冷却ないし加熱下に反応を実施する。
該離脱反応のために適用しうる還元法としては、化学
還元および接触還元が挙げられる。
還元および接触還元が挙げられる。
化学還元に使用すべき好適な還元剤としては、金属
［たとえば錫、亜鉛、鉄など］もしくは金属化合物［た
とえば塩化クロム、酢酸クロムなど］と有機酸もしくは
無機酸［たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフル
オロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸
など］との組合せである。
［たとえば錫、亜鉛、鉄など］もしくは金属化合物［た
とえば塩化クロム、酢酸クロムなど］と有機酸もしくは
無機酸［たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフル
オロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸
など］との組合せである。
接触還元に使用すべき好適な触媒は、白金触媒［たと
えば白金板、海綿状白金、白金黒、コロイド白金、酸化
白金、白金線など］、パラジウム触媒［たとえば海綿状
パラジウム、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウ
ム炭、コロイドパラジウム、パラジウム／硫酸バリウ
ム、パラジウム／炭酸バリウムなど］、ニッケル触媒
［たとえば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケ
ルなど］、コバルト触媒［たとえば還元コバルト、ラネ
ーコバルトなど］、鉄触媒［たとえば還元鉄、ラネー鉄
など］、銅触媒［たとえば還元銅、ラネー銅、ウルマン
銅など］などの慣用のものである。
えば白金板、海綿状白金、白金黒、コロイド白金、酸化
白金、白金線など］、パラジウム触媒［たとえば海綿状
パラジウム、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウ
ム炭、コロイドパラジウム、パラジウム／硫酸バリウ
ム、パラジウム／炭酸バリウムなど］、ニッケル触媒
［たとえば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケ
ルなど］、コバルト触媒［たとえば還元コバルト、ラネ
ーコバルトなど］、鉄触媒［たとえば還元鉄、ラネー鉄
など］、銅触媒［たとえば還元銅、ラネー銅、ウルマン
銅など］などの慣用のものである。
この反応において、ヒドロキシ保護基がベンジルであ
る場合には、還元を、パラジウム触媒［たとえばパラジ
ウム黒、パラジウム炭など］と蟻酸もしくはその塩［た
とえば蟻酸アンモニウムなど］との組合せの存在下に実
施することもできる。
る場合には、還元を、パラジウム触媒［たとえばパラジ
ウム黒、パラジウム炭など］と蟻酸もしくはその塩［た
とえば蟻酸アンモニウムなど］との組合せの存在下に実
施することもできる。
還元は、通常、水、メタノール、エタノール、プロパ
ノール、N,N−ジメチルホルムアミド、これらの混合物
などの、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で実施
する。なお、化学還元に使用すべき上記の酸が液状であ
る場合には、それらを溶媒として用いることもできる。
また、接触還元に使用すべき好適な溶媒としては、上記
の溶媒のほか、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフランなど、それらの混合物などの他の慣用の溶
媒が挙げられる。
ノール、N,N−ジメチルホルムアミド、これらの混合物
などの、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で実施
する。なお、化学還元に使用すべき上記の酸が液状であ
る場合には、それらを溶媒として用いることもできる。
また、接触還元に使用すべき好適な溶媒としては、上記
の溶媒のほか、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフランなど、それらの混合物などの他の慣用の溶
媒が挙げられる。
この還元の反応温度はとくに限定されず、通常は、冷
却ないし加熱下に反応を実施する。
却ないし加熱下に反応を実施する。
この反応において、R1としてハロゲンを、および／ま
たはR3としてハロゲンを、および／またはR9としてエス
テル化されたカルボキシを有する化合物［I a］を出発
化合物として使用したときには、R1が水素であり、およ
び／またはR3が水素であり、および／またはR9がカルボ
キシである化合物［I b］が、反応条件に応じて得られ
ることがある。この場合も、本反応の範囲内に包含され
るものである。
たはR3としてハロゲンを、および／またはR9としてエス
テル化されたカルボキシを有する化合物［I a］を出発
化合物として使用したときには、R1が水素であり、およ
び／またはR3が水素であり、および／またはR9がカルボ
キシである化合物［I b］が、反応条件に応じて得られ
ることがある。この場合も、本反応の範囲内に包含され
るものである。
方法４ 化合物［I d］またはその塩は、化合物［I c］または
その塩を脱エステル反応に付すことにより製造できる。
その塩を脱エステル反応に付すことにより製造できる。
この反応は、方法３と実質的に同様に実施でき、従っ
て、この反応の反応様式および反応条件［たとえば溶
媒、反応温度など］については、方法３のところで説明
したところを参照されたい。
て、この反応の反応様式および反応条件［たとえば溶
媒、反応温度など］については、方法３のところで説明
したところを参照されたい。
この反応において、R2として保護されたヒドロキシを
有する化合物［I c］を出発化合物として用いた場合に
は、反応条件に応じて、R2としてヒドロキシを有する化
合物［I d］が得られることがある。この場合も、本反
応の範囲に含まれるものである。
有する化合物［I c］を出発化合物として用いた場合に
は、反応条件に応じて、R2としてヒドロキシを有する化
合物［I d］が得られることがある。この場合も、本反
応の範囲に含まれるものである。
方法５ 化合物［Ｉ］またはその塩は、次の方法により製造で
きる。すなわち、１）まず、化合物［Ｖ］またはその塩
を化合物［III］またはその塩と反応させ、つぎに２）
得られた生成物を還元に付す。
きる。すなわち、１）まず、化合物［Ｖ］またはその塩
を化合物［III］またはその塩と反応させ、つぎに２）
得られた生成物を還元に付す。
化合物［Ｖ］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］につ
いて例示したものと同様のものが挙げられる。
いて例示したものと同様のものが挙げられる。
第一段階では、アルカリ金属炭酸塩［たとえば炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウムなど］、アルカリ土類金属炭酸
塩［たとえば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムな
ど］、アルカリ金属重炭酸塩［たとえば重炭酸ナトリウ
ム、重炭酸カリウムなど］、トリ低級アルキルアミン
［たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミンな
ど］、ピコリン、ピリジンなどの塩基の存在下に反応を
実施するのが好ましい。
トリウム、炭酸カリウムなど］、アルカリ土類金属炭酸
塩［たとえば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムな
ど］、アルカリ金属重炭酸塩［たとえば重炭酸ナトリウ
ム、重炭酸カリウムなど］、トリ低級アルキルアミン
［たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミンな
ど］、ピコリン、ピリジンなどの塩基の存在下に反応を
実施するのが好ましい。
反応は、通常、水、アルコール［たとえばメタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノールな
ど］、ジオキサン、反応に悪影響を及ぼさないその他の
任意の有機溶媒、これらの混合物などの、慣用の溶媒中
で実施する。
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノールな
ど］、ジオキサン、反応に悪影響を及ぼさないその他の
任意の有機溶媒、これらの混合物などの、慣用の溶媒中
で実施する。
反応温度はとくに限定されず、冷却ないし加熱下に反
応を実施できる。
応を実施できる。
第二段階において、この還元に使用すべき好適な還元
剤としては、方法１のところで例示したものと同様のも
のが挙げられる。
剤としては、方法１のところで例示したものと同様のも
のが挙げられる。
反応は、通常、水、アルコール［たとえばメタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノールな
ど］、ジオキサン、テトラヒドロフラン、反応に悪影響
を及ぼさないその他の任意の有機溶媒、これらの混合物
などの、慣用の溶媒中で実施する。
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノールな
ど］、ジオキサン、テトラヒドロフラン、反応に悪影響
を及ぼさないその他の任意の有機溶媒、これらの混合物
などの、慣用の溶媒中で実施する。
反応温度はとくに限定されず、冷却ないし加熱下に反
応を実施できる。
応を実施できる。
出発化合物［II］、［III］、［IV］および［Ｖ］ま
たはそれらの塩は、次の諸方法により調製できる。
たはそれらの塩は、次の諸方法により調製できる。
上記反応式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、
R9、ＡおよびＸは各々上に定義した通りであり、 R10はＮ−保護基を、 Y1は酸残基を、 Y2は酸残基を、それぞれ表わす。
R9、ＡおよびＸは各々上に定義した通りであり、 R10はＮ−保護基を、 Y1は酸残基を、 Y2は酸残基を、それぞれ表わす。
上記の出発化合物〔II〕、〔III〕、〔IV〕および
〔Ｖ〕の調製法を以下に詳細に説明する。
〔Ｖ〕の調製法を以下に詳細に説明する。
方法Ａ 化合物［II］またはその塩は、化合物［VI］またはそ
の塩を酸化に付すことにより調製できる。
の塩を酸化に付すことにより調製できる。
化合物［VI］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］につ
いて例示したものと同様のものが挙げられる。
いて例示したものと同様のものが挙げられる。
この酸化に使用すべき好適な酸化剤としては、二酸化
セレンなどが挙げられる。
セレンなどが挙げられる。
反応は、通常、水、ジオキサン、無水酢酸、反応に悪
影響を及ぼさないその他の任意の有機溶媒、これらの混
合物などの、慣用の溶媒中で実施する。
影響を及ぼさないその他の任意の有機溶媒、これらの混
合物などの、慣用の溶媒中で実施する。
反応温度はとくに限定されないが、通常は、加熱下に
反応を実施する。
反応を実施する。
方法Ｂ 化合物［IX］またはその塩は、化合物［VII］または
その塩を化合物［VIII］と反応させることにより調製で
きる。
その塩を化合物［VIII］と反応させることにより調製で
きる。
化合物［VII］よおび［IX］の好適な塩としては、化
合物［Ｉ］について例示したものと同様のものが挙げら
れる。
合物［Ｉ］について例示したものと同様のものが挙げら
れる。
Y1としてハロゲンを有する化合物［VIII］をこの反応
に用いるときには、アルカリ金属［たとえばリチウム、
ナトリウム、カリウムなど］、その水酸化物、炭酸塩も
しくは重炭酸塩［たとえば水酸化ナトリウム、炭酸カリ
ウム、重炭酸カリウムなど］、アルカリ土類金属［たと
えばカルシウム、マグネシウムなど］、アルカリ金属水
素化物［たとえば水素化ナトリウムなど］、アルカリ土
類金属水素化物［たとえば水素化カルシウムなど］、ア
ルカリ金属アルコキシド［たとえばナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三級ブトキシド
など］、アルカリ土類金属アルコキシド［たとえばマグ
ネシウムメトキシド、マグネシウムエトキシドなど］な
どの塩基あるいはアルカリ金属沃化物［たとえば沃化ナ
トリウム、沃化カリウムなど］などの存在下に反応を実
施するのが好ましい。
に用いるときには、アルカリ金属［たとえばリチウム、
ナトリウム、カリウムなど］、その水酸化物、炭酸塩も
しくは重炭酸塩［たとえば水酸化ナトリウム、炭酸カリ
ウム、重炭酸カリウムなど］、アルカリ土類金属［たと
えばカルシウム、マグネシウムなど］、アルカリ金属水
素化物［たとえば水素化ナトリウムなど］、アルカリ土
類金属水素化物［たとえば水素化カルシウムなど］、ア
ルカリ金属アルコキシド［たとえばナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三級ブトキシド
など］、アルカリ土類金属アルコキシド［たとえばマグ
ネシウムメトキシド、マグネシウムエトキシドなど］な
どの塩基あるいはアルカリ金属沃化物［たとえば沃化ナ
トリウム、沃化カリウムなど］などの存在下に反応を実
施するのが好ましい。
また、反応を、相間移動触媒［たとえば臭化テトラ−
ｎ−ブチルアンモニウムなど］の存在下に実施すること
も好ましい。
ｎ−ブチルアンモニウムなど］の存在下に実施すること
も好ましい。
この反応は、通常、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、芳香族炭化水素［たとえばベンゼン、トルエン、キ
シレンなど］、N,N−ジメチルホルムアミド、アセト
ン、これらの混合物、反応に悪影響を及ぼさないその他
の任意の溶媒などの、慣用の溶媒中で実施する。なお、
化合物［VIII］が液状の場合には、それを溶媒として用
いることもできる。
ン、芳香族炭化水素［たとえばベンゼン、トルエン、キ
シレンなど］、N,N−ジメチルホルムアミド、アセト
ン、これらの混合物、反応に悪影響を及ぼさないその他
の任意の溶媒などの、慣用の溶媒中で実施する。なお、
化合物［VIII］が液状の場合には、それを溶媒として用
いることもできる。
反応温度はとくに限定されず、通常、冷却ないし加熱
下に反応を実施する。
下に反応を実施する。
方法Ｃ 化合物［III］またはその塩は、化合物［IX］または
その塩をＮ−保護基脱離反応に付すことにより調製でき
る。
その塩をＮ−保護基脱離反応に付すことにより調製でき
る。
この反応は、加水分解、還元などの常法に従って実施
する。
する。
加水分解は、塩基あるいはルイス酸を含めての酸の存
在下に実施するのが好ましい。
在下に実施するのが好ましい。
好適な塩基としては、アルカリ金属［たとえばナトリ
ウム、カリウムなど］、アルカリ土類金属［たとえばマ
グネシウム、カルシウムなど］、これらの水酸化物、炭
酸塩もしくは重炭酸塩、ヒドラジン、トリアルキルアミ
ン［たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミンな
ど］、ピコリン、1,5−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−
５−エン、1,4−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクタン、1,
8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデク−７−エンなどの
無機塩基および有機塩基が挙げられる。
ウム、カリウムなど］、アルカリ土類金属［たとえばマ
グネシウム、カルシウムなど］、これらの水酸化物、炭
酸塩もしくは重炭酸塩、ヒドラジン、トリアルキルアミ
ン［たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミンな
ど］、ピコリン、1,5−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−
５−エン、1,4−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクタン、1,
8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデク−７−エンなどの
無機塩基および有機塩基が挙げられる。
好適な酸としては、有機酸［たとえば蟻酸、酢酸、プ
ロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸な
ど］、無機酸［たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化
水素、臭化水素、弗化水素など］および酸付加塩化合物
［たとえばピリジン塩酸塩など］が挙げられる。
ロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸な
ど］、無機酸［たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化
水素、臭化水素、弗化水素など］および酸付加塩化合物
［たとえばピリジン塩酸塩など］が挙げられる。
トリハロ酢酸［たとえばトリクロロ酢酸、トリフルオ
ロ酢酸など］などを用いての脱離は、カチオン捕捉剤
［たとえばアニソール、フェノールなど］の存在下に実
施するのが好ましい。
ロ酢酸など］などを用いての脱離は、カチオン捕捉剤
［たとえばアニソール、フェノールなど］の存在下に実
施するのが好ましい。
反応は、通常、水、アルコール［たとえばメタノー
ル、エタノールなど］、塩化メチレン、クロロホルム、
四塩化炭素、テトラヒドロフラン、これらの混合物、反
応に悪影響を及ぼさないその他の任意の溶媒などの、溶
媒中で実施する。液状の塩基または酸は、溶媒としても
利用できる。反応温度はとくに限定されず、通常、冷却
ないし加熱下に反応を実施する。
ル、エタノールなど］、塩化メチレン、クロロホルム、
四塩化炭素、テトラヒドロフラン、これらの混合物、反
応に悪影響を及ぼさないその他の任意の溶媒などの、溶
媒中で実施する。液状の塩基または酸は、溶媒としても
利用できる。反応温度はとくに限定されず、通常、冷却
ないし加熱下に反応を実施する。
脱離反応に適用しうる還元法としては、化学還元およ
び接触還元が挙げられる。
び接触還元が挙げられる。
化学還元に使用すべき好適な還元剤は、金属［たとえ
ば錫、亜鉛、鉄など］もしくは金属化合物［たとえば塩
化クロム、酢酸クロムなど］と有機酸もしくは無機酸
［たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸など］
との組合せである。
ば錫、亜鉛、鉄など］もしくは金属化合物［たとえば塩
化クロム、酢酸クロムなど］と有機酸もしくは無機酸
［たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸など］
との組合せである。
接触還元に使用すべき好適な触媒は、白金触媒［たと
えば白金板、海綿状白金、白金黒、コロイド白金、酸化
白金、白金線など］、パラジウム触媒［たとえば海綿状
パラジウム、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウ
ム炭、コロイドパラジウム、パラジウム／硫酸バリウ
ム、パラジウム／炭酸バリウムなど］、ニッケル触媒
［たとえば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケ
ルなど］、コバルト触媒［たとえば還元コバルト、ラネ
ーコバルトなど］、鉄触媒［たとえば還元鉄、ラネー鉄
など］、銅触媒［たとえば還元銅、ラネー銅、ウルマン
銅など］などの慣用のものである。
えば白金板、海綿状白金、白金黒、コロイド白金、酸化
白金、白金線など］、パラジウム触媒［たとえば海綿状
パラジウム、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウ
ム炭、コロイドパラジウム、パラジウム／硫酸バリウ
ム、パラジウム／炭酸バリウムなど］、ニッケル触媒
［たとえば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケ
ルなど］、コバルト触媒［たとえば還元コバルト、ラネ
ーコバルトなど］、鉄触媒［たとえば還元鉄、ラネー鉄
など］、銅触媒［たとえば還元銅、ラネー銅、ウルマン
銅など］などの慣用のものである。
Ｎ−保護基がベンジルである場合には、パラジウム触
媒［たとえばパラジウム黒、パラジウム炭など］と蟻酸
もしくはその塩［たとえば蟻酸アンモニウムなど］との
組合せの存在下に還元を実施するのが好ましい。
媒［たとえばパラジウム黒、パラジウム炭など］と蟻酸
もしくはその塩［たとえば蟻酸アンモニウムなど］との
組合せの存在下に還元を実施するのが好ましい。
還元は、通常、水、メタノール、エタノール、プロパ
ノール、N,N−ジメチルホルムアミド、これらの混合物
などの、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で実施
する。なお、化学還元に使用する上記の酸が液状である
場合には、それらを溶媒としても利用できる。また、接
触還元に使用すべき好適な溶媒としては、上記の溶媒の
ほか、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフ
ランなど、それらの混合物などの、その他の慣用の溶媒
が挙げられる。
ノール、N,N−ジメチルホルムアミド、これらの混合物
などの、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で実施
する。なお、化学還元に使用する上記の酸が液状である
場合には、それらを溶媒としても利用できる。また、接
触還元に使用すべき好適な溶媒としては、上記の溶媒の
ほか、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフ
ランなど、それらの混合物などの、その他の慣用の溶媒
が挙げられる。
この還元の反応温度はとくに限定されず、通常、冷却
ないし加熱下に反応を実施する。
ないし加熱下に反応を実施する。
方法Ｄ 化合物［IV］またはその塩は、化合物［Ｘ］またはそ
の塩を塩基と反応させることにより調製できる。
の塩を塩基と反応させることにより調製できる。
化合物［Ｘ］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］につ
いて例示したものと同様のものが挙げられる。
いて例示したものと同様のものが挙げられる。
好適な塩基としては、方法Ｂのところで説明したもの
が挙げられる。
が挙げられる。
反応は、通常、水、アルコール［たとえばメタノー
ル、エタノールなど］、ジエチルエーエル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、反応に悪影
響を及ぼさないその他の任意の有機溶媒、これらの混合
物などの、慣用の溶媒中で実施する。
ル、エタノールなど］、ジエチルエーエル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、反応に悪影
響を及ぼさないその他の任意の有機溶媒、これらの混合
物などの、慣用の溶媒中で実施する。
反応温度はとくに限定されず、冷却ないし加熱下に反
応を実施できる。
応を実施できる。
方法Ｅ 化合物［Ｖ］またはその塩は、化合物［VI］またはそ
の塩をハロゲン化反応に付すことにより調製できる。
の塩をハロゲン化反応に付すことにより調製できる。
化合物［VI］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］につ
いて例示したものと同様のものが挙げられる。
いて例示したものと同様のものが挙げられる。
この反応で使用すべき好適なハロゲン化剤としては、
塩素、臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、トリメチルブ
ロモシランとジメチルスルホキシドとの組合せ、三臭化
テトラブチルアンモニウム、ハロゲン化水素［たとえば
臭化水素、塩化水素など］などが挙げられる。
塩素、臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、トリメチルブ
ロモシランとジメチルスルホキシドとの組合せ、三臭化
テトラブチルアンモニウム、ハロゲン化水素［たとえば
臭化水素、塩化水素など］などが挙げられる。
反応は、通常、水、酢酸、四塩化炭素、クロロホル
ム、ジクロロメタン、ジメトキシエタン、テトラヒドロ
フラン、アセトニトリル、反応に悪影響を及ぼさないそ
の他の任意の有機溶媒、これらの混合物などの、慣用の
溶媒中で実施する。
ム、ジクロロメタン、ジメトキシエタン、テトラヒドロ
フラン、アセトニトリル、反応に悪影響を及ぼさないそ
の他の任意の有機溶媒、これらの混合物などの、慣用の
溶媒中で実施する。
反応温度はとくに限定されず、冷却ないし加熱下に反
応を実施できる。
応を実施できる。
上記諸方法によって得られた化合物は、粉末化、再結
晶、カラムクロマトグラフィー、再沈殿などの常法によ
って単離、精製でき、必要ならば常法により所望の塩に
変換できる。
晶、カラムクロマトグラフィー、再沈殿などの常法によ
って単離、精製でき、必要ならば常法により所望の塩に
変換できる。
なお、化合物［Ｉ］およびその他の化合物が不斉炭素
原子による１個以上の立体異性体を包含することもある
が、かかる異性体およびそれらの混合物はすべてこの発
明の範囲に包含されるものである。
原子による１個以上の立体異性体を包含することもある
が、かかる異性体およびそれらの混合物はすべてこの発
明の範囲に包含されるものである。
目的化合物［Ｉ］およびその医薬として許容される塩
は、腸選択的交感神経様作用および抗頻尿作用を有し、
ヒトおよび動物において平滑筋の収縮により惹起される
胃腸疾患の治療および／または予防に、より詳細には、
過敏性腸症候群、胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、腸炎、
胆嚢症、胆管炎、尿結石などの場合における痙れんもし
くは運動機能亢進の治療および／または予防ならびに神
経性頻尿症、神経性膀胱機能不全、夜間頻尿症、不安定
膀胱、膀胱痙れん、慢性膀胱炎、慢性前立腺炎などの場
合における頻尿、尿失禁などの排尿障害の治療および／
または予防に、有用である。さらに、該目的化合物は、
肥満および緑内障の治療剤および／または予防剤として
有用であると期待される。
は、腸選択的交感神経様作用および抗頻尿作用を有し、
ヒトおよび動物において平滑筋の収縮により惹起される
胃腸疾患の治療および／または予防に、より詳細には、
過敏性腸症候群、胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、腸炎、
胆嚢症、胆管炎、尿結石などの場合における痙れんもし
くは運動機能亢進の治療および／または予防ならびに神
経性頻尿症、神経性膀胱機能不全、夜間頻尿症、不安定
膀胱、膀胱痙れん、慢性膀胱炎、慢性前立腺炎などの場
合における頻尿、尿失禁などの排尿障害の治療および／
または予防に、有用である。さらに、該目的化合物は、
肥満および緑内障の治療剤および／または予防剤として
有用であると期待される。
目的化合物［Ｉ］の有用性を例証するために、化合物
［Ｉ］の薬理学的データを以下に示す。
［Ｉ］の薬理学的データを以下に示す。
試験例１ 摘出ラット遠位結腸に対する作用： （ｉ）試験法 雄性SDラット（180〜230g）を用いる。動物を実験前2
4時間絶食させる。屠殺後直ちに遠位結腸を摘出し、37
℃で95％O2、５％CO2を通気下のタイロード液25ml入り
の臓器浴に入れる。0.5gの張力下にその切片を固定し、
等尺性自発収縮を記録する。運動が一様な大きさとなっ
たのち、試験化合物を臓器浴に加え、30分間にわたって
収縮を観測する。試験化合物の効果を、試験化合物添加
前後の収縮を比較して算出する。
4時間絶食させる。屠殺後直ちに遠位結腸を摘出し、37
℃で95％O2、５％CO2を通気下のタイロード液25ml入り
の臓器浴に入れる。0.5gの張力下にその切片を固定し、
等尺性自発収縮を記録する。運動が一様な大きさとなっ
たのち、試験化合物を臓器浴に加え、30分間にわたって
収縮を観測する。試験化合物の効果を、試験化合物添加
前後の収縮を比較して算出する。
（ii）試験結果 試験例２ 摘出非妊娠ラット子宮に対する作用： （ｉ）試験法 雌性SDラット（150〜180g）を用いる。使用48時間前
および同24時間前に、40μg/個体のエストラジオール
（安息香酸オバホルモン；商標、帝国臓器製薬（株））
を皮下投与して、発情を誘発する。動物を屠殺し、子宮
角を摘出する。37℃で95％O2、５％CO2を通気中のロッ
ク液25mlの入った臓器浴に、1gの張力下に、各片を入れ
る。等尺性収縮を記録する。自発性収縮が一様な大きさ
となったのち、試験化合物を臓器浴に加える。20分間に
わたって運動を観測する。試験化合物添加前後の収縮を
比較することにより、試験化合物の効果を算出する。
および同24時間前に、40μg/個体のエストラジオール
（安息香酸オバホルモン；商標、帝国臓器製薬（株））
を皮下投与して、発情を誘発する。動物を屠殺し、子宮
角を摘出する。37℃で95％O2、５％CO2を通気中のロッ
ク液25mlの入った臓器浴に、1gの張力下に、各片を入れ
る。等尺性収縮を記録する。自発性収縮が一様な大きさ
となったのち、試験化合物を臓器浴に加える。20分間に
わたって運動を観測する。試験化合物添加前後の収縮を
比較することにより、試験化合物の効果を算出する。
（ii）試験結果 試験例３ 膀胱内圧測定図に対する影響 （ｉ）試験法 ７〜８週令の雄性SDラットをエーテル麻酔し、板の上
で仰臥位をとらせる。腹部正中切開後、膀胱を露出させ
る。膀胱内圧の測定とキシレンおよび食塩水の注入との
ための２本のポリエチレン製カテーテルを、膀胱穹窿部
の項端に設けた小さい切開部を通して膀胱に挿入する。
ラットを拘束ケージに収容し、約３時間麻酔から回復さ
せる。膀胱カテーテルをそれぞれ注入ポンプおよび圧力
トランスデューサーに接続する。30％キシレン（シリコ
ーン油溶液）を3.3ml/時の割合で１時間注入し、つぎに
食塩水を同じ速度で注入する。
で仰臥位をとらせる。腹部正中切開後、膀胱を露出させ
る。膀胱内圧の測定とキシレンおよび食塩水の注入との
ための２本のポリエチレン製カテーテルを、膀胱穹窿部
の項端に設けた小さい切開部を通して膀胱に挿入する。
ラットを拘束ケージに収容し、約３時間麻酔から回復さ
せる。膀胱カテーテルをそれぞれ注入ポンプおよび圧力
トランスデューサーに接続する。30％キシレン（シリコ
ーン油溶液）を3.3ml/時の割合で１時間注入し、つぎに
食塩水を同じ速度で注入する。
30分間隔で２時間膀胱内圧測定を行う。膀胱充満に要
する時間から、膀胱容積（体積）を計算する。
する時間から、膀胱容積（体積）を計算する。
試験化合物は、大腿動脈を介して静脈内投与する。
（ii）試験結果：（対照に対する相対％） 治療目的としては、化合物［Ｉ］およびその医薬とし
て許容される塩を、経口投与、非経口投与または外用
（局所投与）に適した固体、半固体もしくは液状の有機
もしくは無機賦形剤などの製薬上許容される担体との混
合物として、該化合物の１種を活性成分として含有する
医薬製剤の形で使用できる。医薬製剤としては、カプセ
ル剤、錠剤、糖衣錠、顆粒剤、坐剤、液剤、懸濁剤、乳
剤、軟膏、ゲル、点眼剤などが挙げられる。所望によ
り、これらの製剤に、補助物質、安定剤、湿潤剤または
乳化剤、緩衝剤、その他の常用添加剤を包含させてもよ
い。
て許容される塩を、経口投与、非経口投与または外用
（局所投与）に適した固体、半固体もしくは液状の有機
もしくは無機賦形剤などの製薬上許容される担体との混
合物として、該化合物の１種を活性成分として含有する
医薬製剤の形で使用できる。医薬製剤としては、カプセ
ル剤、錠剤、糖衣錠、顆粒剤、坐剤、液剤、懸濁剤、乳
剤、軟膏、ゲル、点眼剤などが挙げられる。所望によ
り、これらの製剤に、補助物質、安定剤、湿潤剤または
乳化剤、緩衝剤、その他の常用添加剤を包含させてもよ
い。
化合物［Ｉ］の用量は患者の年令および状態に応じて
変動するであろうが、上記諸疾患の治療には、平均一回
用量として約0.1mg、1mg、10mg、50mg、100mg、250mg、
500mgおよび1000mgの化合物［Ｉ］が有効であろう。一
般的には、１日当り0.1mg/個体〜約1,000mg/個体の間の
量を投与すればよい。
変動するであろうが、上記諸疾患の治療には、平均一回
用量として約0.1mg、1mg、10mg、50mg、100mg、250mg、
500mgおよび1000mgの化合物［Ｉ］が有効であろう。一
般的には、１日当り0.1mg/個体〜約1,000mg/個体の間の
量を投与すればよい。
以下の製造例および実施例は、この発明を説明するた
めに示したものである。
めに示したものである。
製造例１ ３′−クロロ−４′−ヒドロキシアセトフェノン（52
1mg）と二酸化セレン（444mg）とのジオキサン（20ml）
−水（0.08ml）中混合物を、還流下に６時間撹拌し、
過する。液を減圧下に濃縮し、ジエチルエーテルで抽
出する。抽出液を食塩水で２回洗い、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、減圧下に濃縮する。残留物をジイソプロピ
ルエーテルから晶出させて、2,2″−オキシビス［３′
−クロロ−2,4′−ジヒドロキシアセトフェノン］の無
色結晶（334mg）を得る。
1mg）と二酸化セレン（444mg）とのジオキサン（20ml）
−水（0.08ml）中混合物を、還流下に６時間撹拌し、
過する。液を減圧下に濃縮し、ジエチルエーテルで抽
出する。抽出液を食塩水で２回洗い、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、減圧下に濃縮する。残留物をジイソプロピ
ルエーテルから晶出させて、2,2″−オキシビス［３′
−クロロ−2,4′−ジヒドロキシアセトフェノン］の無
色結晶（334mg）を得る。
mp:137−140℃ IR（ヌジョール）:3360,3180,3100,1685,1680cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:5.87（2H,d,J＝9Hz）,7.04（2H,
d,J＝8.5Hz）,7.45（2H,d,J＝9Hz）,7.90（2H,dd,J＝２
および8.5Hz）,8.04（2H,d,J＝2Hz）,11.32（2H,br s） MASS（m/z）:369（M+−OH）,155 製造例２ トランス−２−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフ
タレン−1,7−ジオール（0.40g）、トリエチルアミン
（0.68ml）のN,N−ジメチルホルムアミド（8ml）溶液
に、二炭酸ジ第三級ブチル（0.54g）を加える。外界温
度で４時間撹拌後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル
で３回抽出する。有機層を合せて、水および食塩水で洗
い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に濃縮す
る。残留物に、クロロホルム−メタノール（20:1）混合
物を加え、生じた沈殿を集め、乾燥して、トランス−２
−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）−1,2,3,4−テ
トラヒドロナフタレン−1,7−ジオール（0.38g）を得
る。液から、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶離剤：クロロホルム−メタノール＝20:1）により、
さらに生成物（0.26g）を得る。
d,J＝8.5Hz）,7.45（2H,d,J＝9Hz）,7.90（2H,dd,J＝２
および8.5Hz）,8.04（2H,d,J＝2Hz）,11.32（2H,br s） MASS（m/z）:369（M+−OH）,155 製造例２ トランス−２−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフ
タレン−1,7−ジオール（0.40g）、トリエチルアミン
（0.68ml）のN,N−ジメチルホルムアミド（8ml）溶液
に、二炭酸ジ第三級ブチル（0.54g）を加える。外界温
度で４時間撹拌後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル
で３回抽出する。有機層を合せて、水および食塩水で洗
い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に濃縮す
る。残留物に、クロロホルム−メタノール（20:1）混合
物を加え、生じた沈殿を集め、乾燥して、トランス−２
−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）−1,2,3,4−テ
トラヒドロナフタレン−1,7−ジオール（0.38g）を得
る。液から、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶離剤：クロロホルム−メタノール＝20:1）により、
さらに生成物（0.26g）を得る。
mp:182−184℃ IR（ヌジョール）:3370,3280,1660cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.39（9H,s）,1.4−1.8（1H,
m）,1.8−2.0（1H,m）,2.5−2.7（2H,m）,3.3−3.6（1
H,m）,4.29（1H,t−様,J＝約8Hz）,5.18（1H,d,J＝8H
z）,6.54（1H,dd,J＝２および8Hz）,6.6−6.8（1H,m）,
6.82（1H,d,J＝2Hz）,6.85（1H,s）,9.06（1H,s） MASS（m/z）:223（（M+＋１）−57） 製造例３ トランス−２−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）
−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1,7−ジオール
（0.38g）、炭酸カリウム（0.28g）およびアセトン（1.
4ml）の氷冷混合物に、ブロモ酢酸エチル（0.23ml）を
加える。外界温度で20時間撹拌後、反応混合物を酢酸エ
チルで希釈する。生じた不溶性の沈殿を別し、酢酸エ
チルで洗う。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶離剤：クロロホルム−酢酸エチ
ル＝10:1）により精製して、トランス−２−（第三級ブ
トキシカルボニルアミノ）−７−エトキシカルボニルメ
トキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフトール（0.4
4g）を得る。
m）,1.8−2.0（1H,m）,2.5−2.7（2H,m）,3.3−3.6（1
H,m）,4.29（1H,t−様,J＝約8Hz）,5.18（1H,d,J＝8H
z）,6.54（1H,dd,J＝２および8Hz）,6.6−6.8（1H,m）,
6.82（1H,d,J＝2Hz）,6.85（1H,s）,9.06（1H,s） MASS（m/z）:223（（M+＋１）−57） 製造例３ トランス−２−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）
−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1,7−ジオール
（0.38g）、炭酸カリウム（0.28g）およびアセトン（1.
4ml）の氷冷混合物に、ブロモ酢酸エチル（0.23ml）を
加える。外界温度で20時間撹拌後、反応混合物を酢酸エ
チルで希釈する。生じた不溶性の沈殿を別し、酢酸エ
チルで洗う。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶離剤：クロロホルム−酢酸エチ
ル＝10:1）により精製して、トランス−２−（第三級ブ
トキシカルボニルアミノ）−７−エトキシカルボニルメ
トキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフトール（0.4
4g）を得る。
mp:129−130℃ IR（ヌジョール）:3500,3360,1715,1670cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.21（3H,t,J＝7Hz）,1.40（9H,
s）,1.4−1.8（1H,m）,1.8−2.0（1H,m）,2.6−2.8（2
H,m）,3.3−3.6（1H,m）,4.15（2H,q,J＝7Hz）,4.33（1
H,t−様,J＝約8Hz）,4.70（2H,s）,5.30（1H,d,J＝7H
z）,6.6−6.8（2H,m）,6.9−7.0（2H,m） MASS（m/z）:309（（M+＋１）−57） 製造例４ トランス−２−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）
−７−エトキシカルボニルメトキシ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−１−ナフトール（0.26g）のエタノール（7.0m
l）溶液に、5N塩化水素エタノール溶液（3.5ml）を加え
る。外界温度で３時間撹拌後、反応混合物を減圧下に濃
縮する。残留物にトルエンを加え、混合物を濃縮して、
トランス−２−アミノ−７−エトキシカルボニルメトキ
シ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフトール塩酸塩
（0.21g）を得る。
s）,1.4−1.8（1H,m）,1.8−2.0（1H,m）,2.6−2.8（2
H,m）,3.3−3.6（1H,m）,4.15（2H,q,J＝7Hz）,4.33（1
H,t−様,J＝約8Hz）,4.70（2H,s）,5.30（1H,d,J＝7H
z）,6.6−6.8（2H,m）,6.9−7.0（2H,m） MASS（m/z）:309（（M+＋１）−57） 製造例４ トランス−２−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）
−７−エトキシカルボニルメトキシ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−１−ナフトール（0.26g）のエタノール（7.0m
l）溶液に、5N塩化水素エタノール溶液（3.5ml）を加え
る。外界温度で３時間撹拌後、反応混合物を減圧下に濃
縮する。残留物にトルエンを加え、混合物を濃縮して、
トランス−２−アミノ−７−エトキシカルボニルメトキ
シ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフトール塩酸塩
（0.21g）を得る。
mp:135−137℃ IR（ヌジョール）:3250,3150,1730cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.22（3H,t,J＝7Hz）,1.7−2.0
（1H,m）,2.0−2.2（1H,m）,2.7−2.9（2H,m）,3.0−3.
2（1H,m）,4.16（2H,q,J＝7Hz）,4.59（1H,t−様,J＝約
8Hz）,4.73（2H,s）,6.16（1H,d,J＝7Hz）,6.78（1H,d
d,J＝２および8Hz）,6.9−7.1（2H,m）,8.32（3H,br
s） MASS（m/z）:265 製造例５ 2,3′−ジクロロ−４′−ヒドロキシアセトフェノン
（3.77g）、塩化２−メトキシエトキシメチル（3.44g）
および炭酸カリウム（2.80g）のN,N−ジメチルホルムア
ミド（38ml）中混合物を外界温度で3.5時間撹拌し、そ
の後水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩
水で２回洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に
濃縮する。残留物を、トルエン−酢酸エチルを用いての
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製し
て、2,3′−ジクロロ−４′−（２−メトキシエトキシ
メトキシ）アセトフェノン（4.03g）を油状物として得
る。
（1H,m）,2.0−2.2（1H,m）,2.7−2.9（2H,m）,3.0−3.
2（1H,m）,4.16（2H,q,J＝7Hz）,4.59（1H,t−様,J＝約
8Hz）,4.73（2H,s）,6.16（1H,d,J＝7Hz）,6.78（1H,d
d,J＝２および8Hz）,6.9−7.1（2H,m）,8.32（3H,br
s） MASS（m/z）:265 製造例５ 2,3′−ジクロロ−４′−ヒドロキシアセトフェノン
（3.77g）、塩化２−メトキシエトキシメチル（3.44g）
および炭酸カリウム（2.80g）のN,N−ジメチルホルムア
ミド（38ml）中混合物を外界温度で3.5時間撹拌し、そ
の後水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩
水で２回洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に
濃縮する。残留物を、トルエン−酢酸エチルを用いての
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製し
て、2,3′−ジクロロ−４′−（２−メトキシエトキシ
メトキシ）アセトフェノン（4.03g）を油状物として得
る。
IR（フィルム）:1695,1685,1245,1200,1165,1135,110
5cm-1 NMR（CDCld3,δ）:3.37（3H,s）,3.56（2H,m）,3.88
（2H,m）,4.63（2H,s）,5.44（2H,s）,7.31（1H,d,J＝
8.5Hz）,7.84（1H,dd,J＝２および8.5Hz）,8.02（1H,d,
J＝2Hz） 製造例６ 2,3′−ジクロロ−４′−（２−メトキシエトキシメ
トキシ）アセトフェノン（4.40g）のテトラヒドロフラ
ン（12ml）溶液とボランのテトラヒドロフラン溶液（1.
0M、9.0ml）とを同時に、（Ｒ）−テトラヒドロ−3,3−
ジフェニル−1H,3H−ピロロ〔1,2−ｃ〕〔1,3,2〕オキ
サアザボロールのテトラヒドロフラン溶液（約0.5M、1.
20ml）とボランのテトラヒドロフラン溶液（1.0M、1.50
ml）との混合物に、15〜25℃で窒素雰囲気下で30分間に
わたって加える。得られた混合物を同温度で２時間撹拌
したのち、この混合物に、氷冷下に、メタノール（3.6m
l）を滴下する。混合物を外界温度で撹拌し、減圧下に
濃縮する。残留物を、ジエチルエーテルと0.5N塩酸との
間で分配させる。有機層を分離し、食塩水、重炭酸ナト
リウム水溶液および食塩水で洗い、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、減圧下に濃縮する。残留物を、トルエンと酢
酸エチルとを用いてのシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより精製して、（−）−１−［３−クロロ−４−
（２−メトキシエトキシメトキシ）フェニル］−２−ク
ロロエタノールを含有する油状物（4.18g）を得る；▲
〔α〕19.6 D▼＝−26.46゜（ｃ＝0.99、CH2Cl2）。
5cm-1 NMR（CDCld3,δ）:3.37（3H,s）,3.56（2H,m）,3.88
（2H,m）,4.63（2H,s）,5.44（2H,s）,7.31（1H,d,J＝
8.5Hz）,7.84（1H,dd,J＝２および8.5Hz）,8.02（1H,d,
J＝2Hz） 製造例６ 2,3′−ジクロロ−４′−（２−メトキシエトキシメ
トキシ）アセトフェノン（4.40g）のテトラヒドロフラ
ン（12ml）溶液とボランのテトラヒドロフラン溶液（1.
0M、9.0ml）とを同時に、（Ｒ）−テトラヒドロ−3,3−
ジフェニル−1H,3H−ピロロ〔1,2−ｃ〕〔1,3,2〕オキ
サアザボロールのテトラヒドロフラン溶液（約0.5M、1.
20ml）とボランのテトラヒドロフラン溶液（1.0M、1.50
ml）との混合物に、15〜25℃で窒素雰囲気下で30分間に
わたって加える。得られた混合物を同温度で２時間撹拌
したのち、この混合物に、氷冷下に、メタノール（3.6m
l）を滴下する。混合物を外界温度で撹拌し、減圧下に
濃縮する。残留物を、ジエチルエーテルと0.5N塩酸との
間で分配させる。有機層を分離し、食塩水、重炭酸ナト
リウム水溶液および食塩水で洗い、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、減圧下に濃縮する。残留物を、トルエンと酢
酸エチルとを用いてのシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより精製して、（−）−１−［３−クロロ−４−
（２−メトキシエトキシメトキシ）フェニル］−２−ク
ロロエタノールを含有する油状物（4.18g）を得る；▲
〔α〕19.6 D▼＝−26.46゜（ｃ＝0.99、CH2Cl2）。
得られた油状物（4.18g）、酢酸イソプロペニル（2.8
4g）および天野製薬製リパーゼPSアマノ（6.44g）を乾
燥ジイソプロピルエーテル（134ml）中、外界温度で15
時間撹拌し、過する。液を減圧下に濃縮し、トルエ
ン−酢酸エチル混合物を用いてのシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより精製して、（−）−１−［３−ク
ロロ−４−（２−メトキシエトキシメトキシ）フェニ
ル］−２−クロロエタノール（3.62g）を油状物として
得る。
4g）および天野製薬製リパーゼPSアマノ（6.44g）を乾
燥ジイソプロピルエーテル（134ml）中、外界温度で15
時間撹拌し、過する。液を減圧下に濃縮し、トルエ
ン−酢酸エチル混合物を用いてのシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより精製して、（−）−１−［３−ク
ロロ−４−（２−メトキシエトキシメトキシ）フェニ
ル］−２−クロロエタノール（3.62g）を油状物として
得る。
▲〔α〕17.6 D▼＝−29.90゜（ｃ＝0.993,CH2Cl2） IR（フィルム）:3400,1240,1105,1080cm-1 NMR（CDCld3,δ）:2.64（1H,br s）,3.37（3H,s）,3.
54−3.75（4H,m）,3.85−3.90（2H,m）,4.84（1H,四重
線,J＝3.5および8Hz）,5.34（2H,s）,7.22（2H,m）,7.4
3（1H,d,J＝1Hz） 製造例７ （−）−１−［３−クロロ−４−（２−メトキシエト
キシメトキシ）フェニル］−２−クロロエタノール（4.
38g）、1N水酸化ナトリウム水溶液（29.7ml）およびジ
エチルエーテル（29.7ml）の混合物を外界温度で４時間
撹拌し、硫酸ナトリウムで飽和させ、ｎ−ヘキサンで４
回抽出する。抽出液を合せ、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、減圧下に濃縮して、（＋）−［３−クロロ−４−
（２−メトキシエトキシメトキシ）フェニル］オキシラ
ン（3.79g）を無色油状物として得る。
54−3.75（4H,m）,3.85−3.90（2H,m）,4.84（1H,四重
線,J＝3.5および8Hz）,5.34（2H,s）,7.22（2H,m）,7.4
3（1H,d,J＝1Hz） 製造例７ （−）−１−［３−クロロ−４−（２−メトキシエト
キシメトキシ）フェニル］−２−クロロエタノール（4.
38g）、1N水酸化ナトリウム水溶液（29.7ml）およびジ
エチルエーテル（29.7ml）の混合物を外界温度で４時間
撹拌し、硫酸ナトリウムで飽和させ、ｎ−ヘキサンで４
回抽出する。抽出液を合せ、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、減圧下に濃縮して、（＋）−［３−クロロ−４−
（２−メトキシエトキシメトキシ）フェニル］オキシラ
ン（3.79g）を無色油状物として得る。
▲〔α〕18.4 D▼＝＋22.40゜（ｃ＝1.25,ベンゼン） IR（フィルム）:1235,1105cm-1 NMR（CDCld3,δ）:2.76（1H,四重線,J＝2.5および5.5
Hz）,3.12（1H,四重線,J＝４および5.5Hz）,3.37（3H,
s）,3.56（2H,m）,3.79（1H,四重線,J＝2.5および4H
z）,3.87（2H,m）,5.34（2H,s）,7.12（1H,四重線,J＝
２および8.5Hz）,7.21（1H,d,J＝8.5Hz）,7.28（1H,d,J
＝2Hz） MASS（m/z）:258（M+）,89（ベース）59 製造例８ 製造例１と同様にして、次の化合物を得る。
Hz）,3.12（1H,四重線,J＝４および5.5Hz）,3.37（3H,
s）,3.56（2H,m）,3.79（1H,四重線,J＝2.5および4H
z）,3.87（2H,m）,5.34（2H,s）,7.12（1H,四重線,J＝
２および8.5Hz）,7.21（1H,d,J＝8.5Hz）,7.28（1H,d,J
＝2Hz） MASS（m/z）:258（M+）,89（ベース）59 製造例８ 製造例１と同様にして、次の化合物を得る。
１） 2,2″−オキシビス［４′−ベンジルオキシ−
３′−クロロ−２−ヒドロキシアセトフェノン］ mp:116−123.5℃ IR（ヌジョール）:3410,3330,1680,1280cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:5.33（4H,s）,5.90（2H,d,J＝9H
z）,7.3−7.55（12H,m）,7.57（2H,d,J＝9Hz）,8.03（2
H,dd,J＝９および2Hz）,8.10（2H,d,J＝2Hz） FAB−MASS（m/z）:549（M+−H2O＋１） ２） 2,2″−オキシビス［３′−クロロ−２−ヒドロ
キシ−４′−メトキシアセトフェノン］ mp:98−104℃ IR（ヌジョール）:3370,1685,1280cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:3.95（6H,s）,5.80および5.90
（2H,d,J＝9Hz）,7.2−7.3（2H,m）,7.48および7.57（2
H,d,J＝9Hz）,7.95−8.1（4H,m） FAB−MASS（m/z）:397（M+−H2O＋１） ３） 2,2″−オキシビス［２−ヒドロキシ−３′−フ
ェノキシアセトフェノン］ IR（フィルム）:3430,1680,1300−1200cm-1 NMR（CDCl3,δ）:4.51（2H,d,J＝10Hz）,6.10（2H,d,
J＝10Hz）,7.0−7.9（18H,m） ４） 2,2″−オキシビス［３′−クロロ−２−ヒドロ
キシ−４′−メチルスルホニルアミノアセトフェノン］ （この化合物は精製せずに次工程に使用した。） 製造例９ 製造例６と同様にして、次の化合物を得る。
３′−クロロ−２−ヒドロキシアセトフェノン］ mp:116−123.5℃ IR（ヌジョール）:3410,3330,1680,1280cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:5.33（4H,s）,5.90（2H,d,J＝9H
z）,7.3−7.55（12H,m）,7.57（2H,d,J＝9Hz）,8.03（2
H,dd,J＝９および2Hz）,8.10（2H,d,J＝2Hz） FAB−MASS（m/z）:549（M+−H2O＋１） ２） 2,2″−オキシビス［３′−クロロ−２−ヒドロ
キシ−４′−メトキシアセトフェノン］ mp:98−104℃ IR（ヌジョール）:3370,1685,1280cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:3.95（6H,s）,5.80および5.90
（2H,d,J＝9Hz）,7.2−7.3（2H,m）,7.48および7.57（2
H,d,J＝9Hz）,7.95−8.1（4H,m） FAB−MASS（m/z）:397（M+−H2O＋１） ３） 2,2″−オキシビス［２−ヒドロキシ−３′−フ
ェノキシアセトフェノン］ IR（フィルム）:3430,1680,1300−1200cm-1 NMR（CDCl3,δ）:4.51（2H,d,J＝10Hz）,6.10（2H,d,
J＝10Hz）,7.0−7.9（18H,m） ４） 2,2″−オキシビス［３′−クロロ−２−ヒドロ
キシ−４′−メチルスルホニルアミノアセトフェノン］ （この化合物は精製せずに次工程に使用した。） 製造例９ 製造例６と同様にして、次の化合物を得る。
（−）−１−（４−ベンジルオキシ−３−クロロフェ
ニル）−２−クロロエタノール mp:86−88℃ ▲〔α〕29 D▼＝−28.26゜（ｃ＝0.895,CH2Cl2） IR（ヌジョール）:3370,3300,1260cm-1 NMR（CDCl3,δ）:2.36（1H,br）,3.5−3.75（2H,m）,
4.82（1H,m）,5.16（2H,s）,6.95（1H,d,J＝8.5Hz）,7.
19（1H,dd,J＝8.5および2Hz）,7.25−7.5（6H,m） 製造例10 製造例７と同様にして、次の化合物を得る。
ニル）−２−クロロエタノール mp:86−88℃ ▲〔α〕29 D▼＝−28.26゜（ｃ＝0.895,CH2Cl2） IR（ヌジョール）:3370,3300,1260cm-1 NMR（CDCl3,δ）:2.36（1H,br）,3.5−3.75（2H,m）,
4.82（1H,m）,5.16（2H,s）,6.95（1H,d,J＝8.5Hz）,7.
19（1H,dd,J＝8.5および2Hz）,7.25−7.5（6H,m） 製造例10 製造例７と同様にして、次の化合物を得る。
（＋）−（４−ベンジルオキシ−３−クロロフェニ
ル）オキシラン mp:79−84℃ ▲〔α〕28.8 D▼＝＋19.50゜（ｃ＝1.02,ベンゼン） IR（ヌジョール）:1265,1240cm-1 NMR（CDCl3,δ）:2.76（1H,dd,J＝5.5および2.5Hz）
3.11（1H,dd,J＝5.5および4Hz）,3.78（1H,dd,J＝４お
よび2.5Hz）,5.16（2H,s）,6.93（1H,d,J＝8.5Hz）,7.1
0（1H,dd,J＝8.5および2Hz）,7.25−7.5（6H,m） 製造例11 ３−クロロ−４−ヒドロキシアセトフェノン（34.12
g）、臭化ベンジル（34.21g）および炭酸カリウム（38.
70g）をN,N−ジメチルホルムアミド（171ml）に懸濁さ
せ、外界温度で５時間撹拌し、過する。液を減圧下
に濃縮し、残留物を塩化メチレンと水との間で分配させ
る。塩化メチレン層を分離し、５％水酸化ナトリウムお
よび食塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧
下に蒸発させる。残留物をｎ−ヘキサン−トルエン混合
物で洗って、４′−ベンジルオキシ−３′−クロロアセ
トフェノンの淡黄色粉末（40.23g）を得る。
ル）オキシラン mp:79−84℃ ▲〔α〕28.8 D▼＝＋19.50゜（ｃ＝1.02,ベンゼン） IR（ヌジョール）:1265,1240cm-1 NMR（CDCl3,δ）:2.76（1H,dd,J＝5.5および2.5Hz）
3.11（1H,dd,J＝5.5および4Hz）,3.78（1H,dd,J＝４お
よび2.5Hz）,5.16（2H,s）,6.93（1H,d,J＝8.5Hz）,7.1
0（1H,dd,J＝8.5および2Hz）,7.25−7.5（6H,m） 製造例11 ３−クロロ−４−ヒドロキシアセトフェノン（34.12
g）、臭化ベンジル（34.21g）および炭酸カリウム（38.
70g）をN,N−ジメチルホルムアミド（171ml）に懸濁さ
せ、外界温度で５時間撹拌し、過する。液を減圧下
に濃縮し、残留物を塩化メチレンと水との間で分配させ
る。塩化メチレン層を分離し、５％水酸化ナトリウムお
よび食塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧
下に蒸発させる。残留物をｎ−ヘキサン−トルエン混合
物で洗って、４′−ベンジルオキシ−３′−クロロアセ
トフェノンの淡黄色粉末（40.23g）を得る。
mp:112−115℃ IR（ヌジョール）:1665,1270cm-1 NMR（CDCl3,δ）:2.54（3H,s）,5.23（2H,s）,7.00
（1H,d,J＝8.5Hz）,7.25−7.5（5H,m）,7.82（1H,dd,J
＝8.5および2Hz）,8.01（1H,d,J＝2Hz） MASS（m/z）:260（M+）,91（ベース） 製造例12 ４′−ベンジルオキシ−３′−クロロアセトフェノン
（43.02g）のジメトキシエタン（430ml）溶液に、外界
温度で、臭素（27.69g）を１時間かけて滴下し、混合物
を同温度で２時間撹拌する。蒸発させたのち、得られた
残留物を塩化メチレンに溶解し、炭酸水素ナトリウム水
溶液および食塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥す
る。溶液を減圧下に蒸発させ、残留物をｎ−ヘキサン−
酢酸エチル混合物を用いて粉末化して、４′−ベンジル
オキシ−２−ブロモ−３′−クロロアセトフェノン（4
1.45g）を得る。
（1H,d,J＝8.5Hz）,7.25−7.5（5H,m）,7.82（1H,dd,J
＝8.5および2Hz）,8.01（1H,d,J＝2Hz） MASS（m/z）:260（M+）,91（ベース） 製造例12 ４′−ベンジルオキシ−３′−クロロアセトフェノン
（43.02g）のジメトキシエタン（430ml）溶液に、外界
温度で、臭素（27.69g）を１時間かけて滴下し、混合物
を同温度で２時間撹拌する。蒸発させたのち、得られた
残留物を塩化メチレンに溶解し、炭酸水素ナトリウム水
溶液および食塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥す
る。溶液を減圧下に蒸発させ、残留物をｎ−ヘキサン−
酢酸エチル混合物を用いて粉末化して、４′−ベンジル
オキシ−２−ブロモ−３′−クロロアセトフェノン（4
1.45g）を得る。
mp:114−118℃ IR（ヌジョール）:1675,1190cm-1 NMR（CDCl3,δ）:4.36（2H,s）,5.24（2H,s）,7.02
（1H,d,J＝8.5Hz）,7.25−7.5（5H,m）,7.85（1H,dd,J
＝8.5および2Hz）,8.04（1H,d,J＝2Hz） MASS（m/z）:339（M+＋１）,338（M+）,91（ベース） 製造例13 ４′−ベンジルオキシ−２−ブロモ−３′−クロロア
セトフェノン（41.08g）と臭化テトラ−ｎ−ブチルアン
モニウム（3.90g）との1,2−ジクロロエタン（973ml）
溶液を６時間還流下に加熱し、減圧下に蒸発させ、ジク
ロロメタンで抽出する。抽出液を食塩水で洗い、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、減圧下に蒸発させる。残留物を
ジイソプロピルエーテル−酢酸エチル混合物から再結晶
して、４−ベンジルオキシ−2,3′−ジクロロアセトフ
ェノン（31.38g）を得る。
（1H,d,J＝8.5Hz）,7.25−7.5（5H,m）,7.85（1H,dd,J
＝8.5および2Hz）,8.04（1H,d,J＝2Hz） MASS（m/z）:339（M+＋１）,338（M+）,91（ベース） 製造例13 ４′−ベンジルオキシ−２−ブロモ−３′−クロロア
セトフェノン（41.08g）と臭化テトラ−ｎ−ブチルアン
モニウム（3.90g）との1,2−ジクロロエタン（973ml）
溶液を６時間還流下に加熱し、減圧下に蒸発させ、ジク
ロロメタンで抽出する。抽出液を食塩水で洗い、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、減圧下に蒸発させる。残留物を
ジイソプロピルエーテル−酢酸エチル混合物から再結晶
して、４−ベンジルオキシ−2,3′−ジクロロアセトフ
ェノン（31.38g）を得る。
mp:114−117.5℃ IR（ヌジョール）:1685,1205cm-1 NMR（CDCl3,δ）:4.62（2H,s）,5.25（2H,s）,7.03
（1H,d,J＝8.5Hz）,7.3−7.5（5H,m）,7.83（1H,dd,J＝
8.5および2Hz）,8.02（1H,d,J＝2Hz） MASS（m/z）:294（M+）,91（ベース） 製造例14 カリウム第三級ブトキシド（0.64g）のテトラヒドロ
フラン（5.2ml）溶液に、氷冷下に、沃化トリメチルス
ルホニウム（1.2g）のジメチルスルホキシド（5.2ml）
溶液を加える。添加の間、反応温度を５℃以下に保つ。
添加終了後、反応混合物に３−トリフルオロメトキシベ
ンズアルデヒド（1.05g）を加える。５分間撹拌後、反
応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで１回抽出する。抽出
液を水で２回、食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥し、減圧下に溶媒を蒸発させて、３−トリフル
オロメトキシフェニルオキシラン（1.1g）を得る。
（1H,d,J＝8.5Hz）,7.3−7.5（5H,m）,7.83（1H,dd,J＝
8.5および2Hz）,8.02（1H,d,J＝2Hz） MASS（m/z）:294（M+）,91（ベース） 製造例14 カリウム第三級ブトキシド（0.64g）のテトラヒドロ
フラン（5.2ml）溶液に、氷冷下に、沃化トリメチルス
ルホニウム（1.2g）のジメチルスルホキシド（5.2ml）
溶液を加える。添加の間、反応温度を５℃以下に保つ。
添加終了後、反応混合物に３−トリフルオロメトキシベ
ンズアルデヒド（1.05g）を加える。５分間撹拌後、反
応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで１回抽出する。抽出
液を水で２回、食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥し、減圧下に溶媒を蒸発させて、３−トリフル
オロメトキシフェニルオキシラン（1.1g）を得る。
この化合物は、それ以上精製することなく、次の工程
に使用する。
に使用する。
NMR（CDCl3,δ）:2.7−2.8（1H,m）,3.1−3.2（1H,
m）,3.8−3.9（1H,m）,7.1−7.5（4H,m） MASS（m/z）:204 製造例15 ７−メトキシ−２−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ
−２−ナフタレンカルボン酸（3.0g）、ジフェニルホス
ホリルアジド（2.93ml）およびトリエチルアミン（1.90
ml）の第三級ブタノール（60ml）中混合物を1.5時間還
流下に加熱する。冷却後、混合物を減圧下に蒸発させ
る。残留物に酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分離
し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗い、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、減圧下に蒸発させる。残留物
を、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル混合物（50:1）を溶離剤
とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
して、７−メトキシ−２−メチル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−２−ナフチルイソシアネート（2.33g）を油状物
として得る。
m）,3.8−3.9（1H,m）,7.1−7.5（4H,m） MASS（m/z）:204 製造例15 ７−メトキシ−２−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ
−２−ナフタレンカルボン酸（3.0g）、ジフェニルホス
ホリルアジド（2.93ml）およびトリエチルアミン（1.90
ml）の第三級ブタノール（60ml）中混合物を1.5時間還
流下に加熱する。冷却後、混合物を減圧下に蒸発させ
る。残留物に酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分離
し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗い、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、減圧下に蒸発させる。残留物
を、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル混合物（50:1）を溶離剤
とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
して、７−メトキシ−２−メチル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−２−ナフチルイソシアネート（2.33g）を油状物
として得る。
IR（フィルム）:2250cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.48（3H,s）,1.68−1.89（1H,m）,
1.91−2.09（1H,m）,2.65−3.06（4H,m）,3.77（3H,
s）,6.57（1H,d,J＝2.7Hz）,6.73（1H,dd,J＝2.7および
8.4Hz）,7.04（1H,d,J＝8.4Hz） MASS（m/z）:217（M+） 製造例16 ７−メトキシ−２−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ
−２−ナフチルイソシアネート（192mg）のテトラヒド
ロフラン（5ml）−第三級ブタノール（0.2ml）混合物溶
液に、０℃で、水素化ナトリウム（60％油中分散物;42m
g）を加え、混合物を15分間還流下に加熱する。冷却
後、混合物に食塩水を加える。有機層を分離し、食塩水
で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に蒸発さ
せる。残留物を、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル混合物（1
0:1）を溶離剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより精製して、Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−
（７−メトキシ−２−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ
−２−ナフチル）アミン（258mg）を油状物として得
る。
1.91−2.09（1H,m）,2.65−3.06（4H,m）,3.77（3H,
s）,6.57（1H,d,J＝2.7Hz）,6.73（1H,dd,J＝2.7および
8.4Hz）,7.04（1H,d,J＝8.4Hz） MASS（m/z）:217（M+） 製造例16 ７−メトキシ−２−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ
−２−ナフチルイソシアネート（192mg）のテトラヒド
ロフラン（5ml）−第三級ブタノール（0.2ml）混合物溶
液に、０℃で、水素化ナトリウム（60％油中分散物;42m
g）を加え、混合物を15分間還流下に加熱する。冷却
後、混合物に食塩水を加える。有機層を分離し、食塩水
で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に蒸発さ
せる。残留物を、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル混合物（1
0:1）を溶離剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより精製して、Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−
（７−メトキシ−２−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ
−２−ナフチル）アミン（258mg）を油状物として得
る。
IR（フィルム）:3430,3350,1700cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.42（9H,s）,1.44（3H,s）,1.50−
1.78（1H,m）,2.27−2.48（1H,m）,2.74（2H,擬t,J＝6.
5Hz）,2.84（2H,s）,3.77（3H,s）,4.45（1H,br s）,6.
58（1H,d,J＝2.7Hz）,6.69（1H,dd,J2.7および8.4Hz）,
7.02（1H,d,J＝8.4Hz） MASS（m/z）:291（M+） 製造例17 Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−（７−メトキシ−２
−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）ア
ミン（2.0g）を47％臭化水素酸（11.8ml）に懸濁させ、
2.5時間還流下に加熱する。冷却後、得られた溶液を減
圧下に蒸発させ、さらに２回エタノールとともに蒸発さ
せる。残留物をジエチルエーエルとイソプロピルアルコ
ールから結晶化させて、７−ヒドロキシ−２−メチル−
1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチルアミン臭化水素
酸塩を得る。
1.78（1H,m）,2.27−2.48（1H,m）,2.74（2H,擬t,J＝6.
5Hz）,2.84（2H,s）,3.77（3H,s）,4.45（1H,br s）,6.
58（1H,d,J＝2.7Hz）,6.69（1H,dd,J2.7および8.4Hz）,
7.02（1H,d,J＝8.4Hz） MASS（m/z）:291（M+） 製造例17 Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−（７−メトキシ−２
−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）ア
ミン（2.0g）を47％臭化水素酸（11.8ml）に懸濁させ、
2.5時間還流下に加熱する。冷却後、得られた溶液を減
圧下に蒸発させ、さらに２回エタノールとともに蒸発さ
せる。残留物をジエチルエーエルとイソプロピルアルコ
ールから結晶化させて、７−ヒドロキシ−２−メチル−
1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチルアミン臭化水素
酸塩を得る。
mp:280−282℃ IR（ヌジョール）:3225cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.26（3H,s）,1.74−2.01（2H,
m）,2.57−3.00（4H,m）,6.49（1H,d,J＝2.5Hz）,6.58
（1H,dd,J＝2.5および8.2Hz）,6.92（1H,d,J＝8.2Hz）,
8.04（3H,br s）,9.16（1H,br s） 製造例18 ７−ヒドロキシ−２−メチル−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−２−ナフチルアミン臭化水素酸塩（1.31g）の水（2
0ml）溶液に、炭酸水素ナトリウム（1.28g）およびテト
ラヒドロフラン（8ml）を加える。混合物に、25℃で、
塩化ベンジルオキシカルボニル（0.76ml）のテトラヒド
ロフラン（4ml）溶液を加える。2.5時間撹拌後、混合物
に塩化ナトリウムを加える。有機層を分離し、食塩水で
洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に蒸発させ
る。残留物を、クロロホルム−メタノール混合物（10:
1）を溶離剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製して、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
（７−ヒドロキシ−２−メチル−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−２−ナフチル）アミン（1.59g）を油状物として得
る。この化合物を酢酸エチル（3ml）−シクロヘキサン
（14.5ml）混合物から結晶化させて、白色粉末（1.24
g）を得る。
m）,2.57−3.00（4H,m）,6.49（1H,d,J＝2.5Hz）,6.58
（1H,dd,J＝2.5および8.2Hz）,6.92（1H,d,J＝8.2Hz）,
8.04（3H,br s）,9.16（1H,br s） 製造例18 ７−ヒドロキシ−２−メチル−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−２−ナフチルアミン臭化水素酸塩（1.31g）の水（2
0ml）溶液に、炭酸水素ナトリウム（1.28g）およびテト
ラヒドロフラン（8ml）を加える。混合物に、25℃で、
塩化ベンジルオキシカルボニル（0.76ml）のテトラヒド
ロフラン（4ml）溶液を加える。2.5時間撹拌後、混合物
に塩化ナトリウムを加える。有機層を分離し、食塩水で
洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に蒸発させ
る。残留物を、クロロホルム−メタノール混合物（10:
1）を溶離剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製して、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
（７−ヒドロキシ−２−メチル−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−２−ナフチル）アミン（1.59g）を油状物として得
る。この化合物を酢酸エチル（3ml）−シクロヘキサン
（14.5ml）混合物から結晶化させて、白色粉末（1.24
g）を得る。
mp:119−121℃ IR（ヌジョール）:3340,1660cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.46（3H,s）,1.64−1.82（1H,m）,
2.21−2.45（1H,m）,2.65−3.02（4H,m）,4.73（1H,br
s）,5.04（2H,s）,5.10（1H,br s）,6.51（1H,d,J＝2.7
Hz）,6.63（1H,dd,J＝2.7および8.2Hz）,6.95（1H,d,J
＝8.2Hz）,7.32（5H,s） 製造例19 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（７−ヒドロキシ−
２−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）
アミン（1.37g）、炭酸カリウム（0.67g）およびブロモ
酢酸エチル（0.59ml）のジメチルホルムアミド（14ml）
中混合物を外界温度で一夜撹拌する。混合物に冷水（60
ml）を加え、水層を２回デカントする。残留物をジイソ
プロピルエーテルに溶かし、溶液を水で洗い、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、減圧下に蒸発させる。残留物を石
油エーテルから結晶化させて、Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−（７−エトキシカルボニルメトキシ−２−メチ
ル−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）アミン
（1.66g）を粉末として得る。
2.21−2.45（1H,m）,2.65−3.02（4H,m）,4.73（1H,br
s）,5.04（2H,s）,5.10（1H,br s）,6.51（1H,d,J＝2.7
Hz）,6.63（1H,dd,J＝2.7および8.2Hz）,6.95（1H,d,J
＝8.2Hz）,7.32（5H,s） 製造例19 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（７−ヒドロキシ−
２−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）
アミン（1.37g）、炭酸カリウム（0.67g）およびブロモ
酢酸エチル（0.59ml）のジメチルホルムアミド（14ml）
中混合物を外界温度で一夜撹拌する。混合物に冷水（60
ml）を加え、水層を２回デカントする。残留物をジイソ
プロピルエーテルに溶かし、溶液を水で洗い、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、減圧下に蒸発させる。残留物を石
油エーテルから結晶化させて、Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−（７−エトキシカルボニルメトキシ−２−メチ
ル−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）アミン
（1.66g）を粉末として得る。
mp:83.5−84.5℃ IR（ヌジョール）:3360,1750,1720cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.30（3H,t,J＝7.1Hz）,1.46（3H,
s）,1.62−1.79（1H,m）,2.25−2.46（1H,m）,2.74（2
H,擬t,J＝7Hz）,2.87（2H,s）,4.27（2H,q,J＝7.1Hz）,
4.57（2H,s）,4.70（1H,s）,5.04（2H,s）,6.58（1H,d,
J＝2.7Hz）,6.70（1H,dd,J＝2.7および8.4Hz）,7.00（1
H,d,J＝8.4Hz）,7.32（5H,s） 製造例20 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（７−エトキシカル
ボニルメトキシ−２−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ
−２−ナフチル）アミン（0.30g）のテトラヒドロフラ
ン（1.5ml）−エタノール（1.5ml）混合物溶液を、10％
パラジウム炭（15mg）を用いて外界温度で水素化する。
触媒除去後、溶液に、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液を加える。有機層を分離し、食塩水で洗
い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に溶媒を蒸発さ
せて、７−エトキシカルボニルメトキシ−２−メチル−
1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチルアミン（191mg）
を油状物として得る。
s）,1.62−1.79（1H,m）,2.25−2.46（1H,m）,2.74（2
H,擬t,J＝7Hz）,2.87（2H,s）,4.27（2H,q,J＝7.1Hz）,
4.57（2H,s）,4.70（1H,s）,5.04（2H,s）,6.58（1H,d,
J＝2.7Hz）,6.70（1H,dd,J＝2.7および8.4Hz）,7.00（1
H,d,J＝8.4Hz）,7.32（5H,s） 製造例20 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（７−エトキシカル
ボニルメトキシ−２−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ
−２−ナフチル）アミン（0.30g）のテトラヒドロフラ
ン（1.5ml）−エタノール（1.5ml）混合物溶液を、10％
パラジウム炭（15mg）を用いて外界温度で水素化する。
触媒除去後、溶液に、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液を加える。有機層を分離し、食塩水で洗
い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に溶媒を蒸発さ
せて、７−エトキシカルボニルメトキシ−２−メチル−
1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチルアミン（191mg）
を油状物として得る。
IR（フィルム）:3350,1750,1730cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.20（3H,s）,1.30（3H,t,J＝7.1H
z）,1.77（2H,擬t,J＝6.8Hz）,2.80−3.10（6H,m）,4.2
7（2H,q,J＝7.1Hz）,4.57（3H,s）,6.59（1H,d,J＝2.7H
z）,6.71（1H,dd,J＝2.7および8.4Hz）,7.03（1H,d,J＝
8.4Hz） MASS（m/z）:263（M+） 製造例21 N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（12.66g）
をジクロロメタン（127ml）に懸濁させ、−５℃〜３℃
でトリエチルアミン（39.8ml）を加え、全体を15分間撹
拌する。この懸濁液に、塩化３−クロロベンゾイル（2
2.72g）のジクロロメタン（33ml）溶液を加え、全体を3
0分間撹拌する。混合物を氷水（440ml）に注ぎ、有機層
を分離する。水層をジクロロメタン（100ml）で抽出
し、有機層を合せて食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、減圧下に蒸発させる。残留物を減圧蒸留により
精製して、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−クロロベン
ズアミド（25.53g）を得る。
z）,1.77（2H,擬t,J＝6.8Hz）,2.80−3.10（6H,m）,4.2
7（2H,q,J＝7.1Hz）,4.57（3H,s）,6.59（1H,d,J＝2.7H
z）,6.71（1H,dd,J＝2.7および8.4Hz）,7.03（1H,d,J＝
8.4Hz） MASS（m/z）:263（M+） 製造例21 N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（12.66g）
をジクロロメタン（127ml）に懸濁させ、−５℃〜３℃
でトリエチルアミン（39.8ml）を加え、全体を15分間撹
拌する。この懸濁液に、塩化３−クロロベンゾイル（2
2.72g）のジクロロメタン（33ml）溶液を加え、全体を3
0分間撹拌する。混合物を氷水（440ml）に注ぎ、有機層
を分離する。水層をジクロロメタン（100ml）で抽出
し、有機層を合せて食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、減圧下に蒸発させる。残留物を減圧蒸留により
精製して、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−クロロベン
ズアミド（25.53g）を得る。
bp:106℃/0.3mmHg IR（フィルム）:1660,1640cm-1 NMR（CDCl3,δ）:3.36（3H,s）,3.55（3H,s）,7.24−
7.73（4H,m） MASS（m/z）:199（M+） 製造例22 沃化ｎ−プロピルマグネシウム（7.29g;沃化ｎ−プロ
ピル6.38gとマグネシウム0.91gから調製）のジエチルエ
ーテル（9.3ml）溶液に、６〜９℃で、Ｎ−メトキシ−
Ｎ−メチル−３−クロロベンズアミド（5.0g）のジエチ
ルエーテル（25ml）溶液を加え、全体の一夜撹拌する。
溶液を飽和塩化アンモニウム溶液（75ml）に注ぎ、混合
物のpHを約１に調整する。有機層を分離し、水層を酢酸
エチルで抽出する。有機層を合せ、食塩水で洗い、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、減圧下に蒸発させる。残留物
を、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル混合物（20:1）を溶離剤
とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
して、３′−クロロブチロフェノン（2.46g）を油状物
として得る。
7.73（4H,m） MASS（m/z）:199（M+） 製造例22 沃化ｎ−プロピルマグネシウム（7.29g;沃化ｎ−プロ
ピル6.38gとマグネシウム0.91gから調製）のジエチルエ
ーテル（9.3ml）溶液に、６〜９℃で、Ｎ−メトキシ−
Ｎ−メチル−３−クロロベンズアミド（5.0g）のジエチ
ルエーテル（25ml）溶液を加え、全体の一夜撹拌する。
溶液を飽和塩化アンモニウム溶液（75ml）に注ぎ、混合
物のpHを約１に調整する。有機層を分離し、水層を酢酸
エチルで抽出する。有機層を合せ、食塩水で洗い、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、減圧下に蒸発させる。残留物
を、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル混合物（20:1）を溶離剤
とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
して、３′−クロロブチロフェノン（2.46g）を油状物
として得る。
IR（フィルム）:1690cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.00（3H,t,J＝7.4Hz）,1.65−1.90
（2H,m）,2.93（2H,t,J＝7.4Hz）,7.33−7.60（2H,m）,
7.79−8.00（2H,m） MASS（m/z）:182（M+） 製造例23 ３′−クロロブチロフェノン（0.50g）のジメトキシ
エタン（5ml）溶液に、０℃で、臭素（0.26ml）を滴下
し、全体を外界温度で30分間撹拌する。溶液を減圧下に
蒸発させ、残留物に水および酢酸エチルを加える。有機
層を分離し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液および食塩水
で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に溶媒を蒸
発させて、２−ブロモ−３′−クロロブチロフェノン
（0.72g）を油状物として得る。この化合物は、それ以
上精製することなく、次の反応に使用する。
（2H,m）,2.93（2H,t,J＝7.4Hz）,7.33−7.60（2H,m）,
7.79−8.00（2H,m） MASS（m/z）:182（M+） 製造例23 ３′−クロロブチロフェノン（0.50g）のジメトキシ
エタン（5ml）溶液に、０℃で、臭素（0.26ml）を滴下
し、全体を外界温度で30分間撹拌する。溶液を減圧下に
蒸発させ、残留物に水および酢酸エチルを加える。有機
層を分離し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液および食塩水
で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に溶媒を蒸
発させて、２−ブロモ−３′−クロロブチロフェノン
（0.72g）を油状物として得る。この化合物は、それ以
上精製することなく、次の反応に使用する。
IR（フィルム）:1685cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.09（3H,t,J＝7.3Hz）,2.00−2.39
（2H,m）,4.99（1H,dd,J＝6.4および7.7Hz）,7.38−7.6
4（2H,m）,7.84−8.03（2H,m） 製造例24 （Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−７−
エトキシカルボニルメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ
ナフタレン（0.30g）と沃化メチル（0.24ml）とのN,N−
ジメチルホルムアミド（7.8ml）溶液に、冷却下、水素
化ナトリウム（60％鉱油中分散物;78mg）を加える。混
合物を氷浴中で4.5時間撹拌する。反応混合物を食塩水
中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水で２回、
食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減
圧下に濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（勾配溶出;5:1→4:1n−ヘキサン−酢酸エチ
ル）に付して、所望の生成物（0.10g）を得る。このク
ロマトグラフィーから若干の混合画分を中圧カラムクロ
マトグラフィー（5:1n−ヘキサン−酢酸エチルを溶離剤
とする）に付して、追加の生成物（0.090g）を得る。計
0.19gの（Ｓ）−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｎ−メチル）アミノ−７−エトキシカルボニルメトキ
シ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンを得る。
（2H,m）,4.99（1H,dd,J＝6.4および7.7Hz）,7.38−7.6
4（2H,m）,7.84−8.03（2H,m） 製造例24 （Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−７−
エトキシカルボニルメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ
ナフタレン（0.30g）と沃化メチル（0.24ml）とのN,N−
ジメチルホルムアミド（7.8ml）溶液に、冷却下、水素
化ナトリウム（60％鉱油中分散物;78mg）を加える。混
合物を氷浴中で4.5時間撹拌する。反応混合物を食塩水
中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水で２回、
食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減
圧下に濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（勾配溶出;5:1→4:1n−ヘキサン−酢酸エチ
ル）に付して、所望の生成物（0.10g）を得る。このク
ロマトグラフィーから若干の混合画分を中圧カラムクロ
マトグラフィー（5:1n−ヘキサン−酢酸エチルを溶離剤
とする）に付して、追加の生成物（0.090g）を得る。計
0.19gの（Ｓ）−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｎ−メチル）アミノ−７−エトキシカルボニルメトキ
シ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンを得る。
IR（フィルム）:3600,3500,3350,1750,1680cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.29（3H,t,J＝7Hz）,1.7−2.1（2
H,m）,2.7−3.0（4H,m）,2.87（3H,s）,4.26（2H,q,J＝
7Hz）,4.2−4.6（1H,m）,4.57（2H,s）,5.15（2H,s）,
6.60（1H,d,J＝2Hz）,6.69（1H,dd,J＝２および8Hz）,
6.99（1H,d,J＝8Hz）,7.35（5H,s） MASS（m/z）:397 製造例25 製造例20と同様にして、次の化合物を得る。
H,m）,2.7−3.0（4H,m）,2.87（3H,s）,4.26（2H,q,J＝
7Hz）,4.2−4.6（1H,m）,4.57（2H,s）,5.15（2H,s）,
6.60（1H,d,J＝2Hz）,6.69（1H,dd,J＝２および8Hz）,
6.99（1H,d,J＝8Hz）,7.35（5H,s） MASS（m/z）:397 製造例25 製造例20と同様にして、次の化合物を得る。
（Ｓ）−２−メチルアミノ−７−エトキシカルボニル
メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン IR（ヌジョール）:3400,1760cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.30（3H,t,J＝7Hz）,1.87（1H,br
s）,1.9−2.2（1H,m）,2.3−2.6（1H,m）,2.76（3H,
s）,2.7−3.0（2H,m）,3.0−3.5（3H,m）,4.26（2H,q,J
＝7Hz）,4.56（2H,s）,6.61（1H,d,J＝2Hz）,6.74（1H,
dd,J＝２および8Hz）,7.00（1H,d,J＝8Hz） MASS（m/z）:263 製造例26 ２−アミノ−1,1−ジメチル−７−メトキシ−1,2,3,4
−テトラヒドロナフタレン（8,28g）に、Ｄ−（−）−
マンデル酸（6.15g）のエタノール（114ml）溶液を加え
る。混合物を外界温度で一夜放置する。塩を集め、２回
エタノールから再結晶して、高速液体クロマトグラフィ
ー分析によれば97％ジアステレオマー過剰の純度をもつ
ジアステレオマー（3.12g）を得る。
メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン IR（ヌジョール）:3400,1760cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.30（3H,t,J＝7Hz）,1.87（1H,br
s）,1.9−2.2（1H,m）,2.3−2.6（1H,m）,2.76（3H,
s）,2.7−3.0（2H,m）,3.0−3.5（3H,m）,4.26（2H,q,J
＝7Hz）,4.56（2H,s）,6.61（1H,d,J＝2Hz）,6.74（1H,
dd,J＝２および8Hz）,7.00（1H,d,J＝8Hz） MASS（m/z）:263 製造例26 ２−アミノ−1,1−ジメチル−７−メトキシ−1,2,3,4
−テトラヒドロナフタレン（8,28g）に、Ｄ−（−）−
マンデル酸（6.15g）のエタノール（114ml）溶液を加え
る。混合物を外界温度で一夜放置する。塩を集め、２回
エタノールから再結晶して、高速液体クロマトグラフィ
ー分析によれば97％ジアステレオマー過剰の純度をもつ
ジアステレオマー（3.12g）を得る。
▲〔α〕23 D▼＝−65.7゜（ｃ＝0.545,DMSO） この塩を28％水酸化アンモニウムで中和し、全体を２
回クロロホルムで抽出する。抽出液を食塩水で洗い、無
水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に濃縮して、
（Ｓ）−２−アミノ−1,1−ジメチル−７−メトキシ−
1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン（1.76g）を得る。
回クロロホルムで抽出する。抽出液を食塩水で洗い、無
水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に濃縮して、
（Ｓ）−２−アミノ−1,1−ジメチル−７−メトキシ−
1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン（1.76g）を得る。
IR（フィルム）:3350cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.23（3H,s）,1.33（3H,s）,1.65
（2H,s）,1.6−2.1（2H,m）,2.7−3.0（3H,m）,3.78（3
H,s）,6.68（1H,dd,J＝２および8Hz）,6.88（1H,d,J＝2
Hz）,6.98（1H,d,J＝8Hz） MASS（m/z）:205 製造例27 製造例２および17と同様にして、次の化合物を得る。
（2H,s）,1.6−2.1（2H,m）,2.7−3.0（3H,m）,3.78（3
H,s）,6.68（1H,dd,J＝２および8Hz）,6.88（1H,d,J＝2
Hz）,6.98（1H,d,J＝8Hz） MASS（m/z）:205 製造例27 製造例２および17と同様にして、次の化合物を得る。
（Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニルアミノ−1,1
−ジメチル−７−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ
ナフタレン IR（ヌジョール）:3600−3100,1680cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.22（3H,s）,1.28（3H,s）,1.45
（9H,s）,1.7−2.2（2H,m）,2.78（2H,t−様,J＝約6H
z）,3.7−3.9（1H,m）,4.60（1H,br d,J＝9Hz）,5.51
（1H,s）,6.62（1H,dd,J＝２および8Hz）,6.80（1H,d,J
＝2Hz）,6.90（1H,d,J＝8Hz） MASS（m/z）:291 製造例28 製造例19と同様にして、次の化合物を得る。
−ジメチル−７−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ
ナフタレン IR（ヌジョール）:3600−3100,1680cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.22（3H,s）,1.28（3H,s）,1.45
（9H,s）,1.7−2.2（2H,m）,2.78（2H,t−様,J＝約6H
z）,3.7−3.9（1H,m）,4.60（1H,br d,J＝9Hz）,5.51
（1H,s）,6.62（1H,dd,J＝２および8Hz）,6.80（1H,d,J
＝2Hz）,6.90（1H,d,J＝8Hz） MASS（m/z）:291 製造例28 製造例19と同様にして、次の化合物を得る。
（Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニルアミノ−1,1
−ジメチル−７−エトキシカルボニルメトキシ−1,2,3,
4−テトラヒドロナフタレン IR（フィルム）:3380,1750,1700cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.23（3H,s）,1.30（3H,s）,1.30
（3H,t,J＝7Hz）,1.44（9H,s）,1.7−2.2（2H,m）,2.81
（2H,t−様,J＝約6Hz）,3.7−3.9（1H,m）,4.27（2H,q,
J＝7Hz）,4.5−4.6（1H,m）,4.59（2H,s）,6.66（1H,d
d,J＝２および8Hz）,6.91（1H,d,J＝2Hz）,6.98（1H,d,
J＝8Hz） MASS（m/z）:337 製造例29 製造例４と同様にして、次の化合物を得る。
−ジメチル−７−エトキシカルボニルメトキシ−1,2,3,
4−テトラヒドロナフタレン IR（フィルム）:3380,1750,1700cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.23（3H,s）,1.30（3H,s）,1.30
（3H,t,J＝7Hz）,1.44（9H,s）,1.7−2.2（2H,m）,2.81
（2H,t−様,J＝約6Hz）,3.7−3.9（1H,m）,4.27（2H,q,
J＝7Hz）,4.5−4.6（1H,m）,4.59（2H,s）,6.66（1H,d
d,J＝２および8Hz）,6.91（1H,d,J＝2Hz）,6.98（1H,d,
J＝8Hz） MASS（m/z）:337 製造例29 製造例４と同様にして、次の化合物を得る。
（Ｓ）−２−アミノ−1,1−ジメチル−７−エトキシ
カルボニルメトキシ−1,2,3,4−エトラヒドロナフタレ
ン塩酸塩 NMR（DMSO−d6,δ）:1.21（3H,t,J＝7Hz）,1.23（3H,
s）,1.35（3H,s）,1.8−2.1（2H,m）,2.74（2H,m）,3.2
−3.3（1H,m）,4.16（2H,q,J＝7Hz）,4.74（2H,s）,6.7
1（1H,dd,J＝２および8Hz）,6.92（1H,d,J＝2Hz）,6.98
（1H,d,J＝8Hz）,8.13（3H,br s） 製造例30 ２−ベンジルアミノ−７−メトキシ−1,2,3,4−テト
ラヒドロナフタレン塩酸塩（15.1g）、トリエチルアミ
ン（20.8ml）およびN,N−ジメチルホルムアミド（50m
l）からなる混合物に、クロロ蟻酸メチル（5.7ml）を加
える。混合物を外界温度で４時間撹拌したのち、クロロ
蟻酸メチル（5.7ml）、トリエチルアミン（10.4ml）お
よびN,N−ジメチルホルムアミド（25ml）からなる溶液
を加える。外界温度でさらに４時間、つぎに60℃で４時
間撹拌し、反応混合物を酢酸エチルで希釈する。生じた
沈殿を別し、酢酸エチルで数回洗う。液を減圧下に
濃縮し、残留物を酢酸エチルにとる。有機層を順次、3N
塩酸で２回、水で１回、食塩水で１回洗い、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、減圧下に濃縮する。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（4:1n−ヘキサン−
酢酸エチルで溶出）により精製して、２−（Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−メトキシカルボニル）アミノ−７−メチル−1,
2,3,4−テトラヒドロナフタレン（11.9g）を得る。
カルボニルメトキシ−1,2,3,4−エトラヒドロナフタレ
ン塩酸塩 NMR（DMSO−d6,δ）:1.21（3H,t,J＝7Hz）,1.23（3H,
s）,1.35（3H,s）,1.8−2.1（2H,m）,2.74（2H,m）,3.2
−3.3（1H,m）,4.16（2H,q,J＝7Hz）,4.74（2H,s）,6.7
1（1H,dd,J＝２および8Hz）,6.92（1H,d,J＝2Hz）,6.98
（1H,d,J＝8Hz）,8.13（3H,br s） 製造例30 ２−ベンジルアミノ−７−メトキシ−1,2,3,4−テト
ラヒドロナフタレン塩酸塩（15.1g）、トリエチルアミ
ン（20.8ml）およびN,N−ジメチルホルムアミド（50m
l）からなる混合物に、クロロ蟻酸メチル（5.7ml）を加
える。混合物を外界温度で４時間撹拌したのち、クロロ
蟻酸メチル（5.7ml）、トリエチルアミン（10.4ml）お
よびN,N−ジメチルホルムアミド（25ml）からなる溶液
を加える。外界温度でさらに４時間、つぎに60℃で４時
間撹拌し、反応混合物を酢酸エチルで希釈する。生じた
沈殿を別し、酢酸エチルで数回洗う。液を減圧下に
濃縮し、残留物を酢酸エチルにとる。有機層を順次、3N
塩酸で２回、水で１回、食塩水で１回洗い、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、減圧下に濃縮する。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（4:1n−ヘキサン−
酢酸エチルで溶出）により精製して、２−（Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−メトキシカルボニル）アミノ−７−メチル−1,
2,3,4−テトラヒドロナフタレン（11.9g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:1.8−2.0（2H,m）,2.7−3.0（4H,
m）,3.73（3H,s）,3.74（3H,s）,4.0−4.8（1H,br m）,
4.51（2H,br s）,6.52（1H,d,J＝2Hz）,6.66（1H,dd,J
＝２および8Hz）,6.95（1H,d,J＝8Hz）,7.2−7.5（5H,
m） MASS（m/z）:325 製造例31 ２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メトキシカルボニル）アミ
ノ−７−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
（11.9g）の1,4−ジオキサン（119ml）−水（11.9ml）
溶液に、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾ
キノン（16.6g）を加える。外界温度で３時間撹拌後、
混合物を過し、液を減圧下に濃縮する。残留物を酢
酸エチルとともにすりつぶし、沈殿を去する。液を
10％水酸化ナトリウム、水および食塩水で順次洗い、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に濃縮する。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（3:1n−ヘキ
サン−酢酸エチルで溶出）により精製して、２−（Ｎ−
ベンジル−Ｎ−メトキシカルボニル）アミノ−７−メト
キシ−４−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
（9.8g）を得る。
m）,3.73（3H,s）,3.74（3H,s）,4.0−4.8（1H,br m）,
4.51（2H,br s）,6.52（1H,d,J＝2Hz）,6.66（1H,dd,J
＝２および8Hz）,6.95（1H,d,J＝8Hz）,7.2−7.5（5H,
m） MASS（m/z）:325 製造例31 ２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メトキシカルボニル）アミ
ノ−７−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
（11.9g）の1,4−ジオキサン（119ml）−水（11.9ml）
溶液に、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾ
キノン（16.6g）を加える。外界温度で３時間撹拌後、
混合物を過し、液を減圧下に濃縮する。残留物を酢
酸エチルとともにすりつぶし、沈殿を去する。液を
10％水酸化ナトリウム、水および食塩水で順次洗い、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に濃縮する。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（3:1n−ヘキ
サン−酢酸エチルで溶出）により精製して、２−（Ｎ−
ベンジル−Ｎ−メトキシカルボニル）アミノ−７−メト
キシ−４−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
（9.8g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:2.6−3.5（4H,m）,3.77（3H,s）,3.
82（3H,s）,4.3−4.5（1H,m）,4.57（2H,br s）,6.63
（1H,d,J＝2Hz）,6.82（1H,dd,J＝２および8Hz）,7.2−
7.5（5H,m）,7.95（1H,d,J＝8Hz） MASS（m/z）:339 製造例32 ２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メトキシカルボニル）アミ
ノ−７−メトキシ−４−オキソ−1,2,3,4−テトラヒド
ロナフタレン（6.9g）、トリフルオロ酢酸Ｎ−メチルア
ニリニウム（8.9g）、パラホルムアルデヒド（1.2g）お
よびテトラヒドロフラン（69ml）からなる混合物を４時
間加熱還流させる。冷却後、反応混合物を減圧下に濃縮
する。残留物を酢酸エチルで３回抽出し、抽出液を合せ
て飽和炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗い、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に濃縮する。溶媒
を除去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（4:1n
−ヘキサン−酢酸エチルで溶出）により精製して、粗製
の２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メトキシカルボニル）アミ
ノ−７−メトキシ−３−メチレン−４−オキソ−1,2,3,
4−テトラヒドロナフタレンを得る。
82（3H,s）,4.3−4.5（1H,m）,4.57（2H,br s）,6.63
（1H,d,J＝2Hz）,6.82（1H,dd,J＝２および8Hz）,7.2−
7.5（5H,m）,7.95（1H,d,J＝8Hz） MASS（m/z）:339 製造例32 ２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メトキシカルボニル）アミ
ノ−７−メトキシ−４−オキソ−1,2,3,4−テトラヒド
ロナフタレン（6.9g）、トリフルオロ酢酸Ｎ−メチルア
ニリニウム（8.9g）、パラホルムアルデヒド（1.2g）お
よびテトラヒドロフラン（69ml）からなる混合物を４時
間加熱還流させる。冷却後、反応混合物を減圧下に濃縮
する。残留物を酢酸エチルで３回抽出し、抽出液を合せ
て飽和炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗い、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に濃縮する。溶媒
を除去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（4:1n
−ヘキサン−酢酸エチルで溶出）により精製して、粗製
の２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メトキシカルボニル）アミ
ノ−７−メトキシ−３−メチレン−４−オキソ−1,2,3,
4−テトラヒドロナフタレンを得る。
IR（ヌジョール）:1700,1670,1600cm-1 NMR（CDCl3,δ）:2.80（1H,dd,J＝５および15Hz）,3.
19（1H,dd,J＝12および15Hz）,3.76（1H,d,J＝16Hz）,
3.77（3H,s）,3.80（3H,s）,3.85（1H,d,J＝16Hz）,4.6
−5.0（1H,m）,5.42（1H,br s）,6.51（2H,br s）,6.84
（1H,dd,J＝２および8Hz）,7.1−7.4（5H,m）,8.03（1
H,d,J＝8Hz） MASS（m/z）:351 この粗製品をテトラヒドロフラン（6ml）および水（6
ml）に溶かす。この溶液に、10％パラジウム炭（0.6g）
を加える。スラリーを水素雰囲気下に半時間撹拌する。
触媒を別し、テトラヒドロフランで洗う。液を減圧
下に濃縮して、シス−２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メトキ
シカルボニル）アミノ−７−メトキシ−３−メチル−４
−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンを得る。
19（1H,dd,J＝12および15Hz）,3.76（1H,d,J＝16Hz）,
3.77（3H,s）,3.80（3H,s）,3.85（1H,d,J＝16Hz）,4.6
−5.0（1H,m）,5.42（1H,br s）,6.51（2H,br s）,6.84
（1H,dd,J＝２および8Hz）,7.1−7.4（5H,m）,8.03（1
H,d,J＝8Hz） MASS（m/z）:351 この粗製品をテトラヒドロフラン（6ml）および水（6
ml）に溶かす。この溶液に、10％パラジウム炭（0.6g）
を加える。スラリーを水素雰囲気下に半時間撹拌する。
触媒を別し、テトラヒドロフランで洗う。液を減圧
下に濃縮して、シス−２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メトキ
シカルボニル）アミノ−７−メトキシ−３−メチル−４
−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンを得る。
NMR（CDCl3,δ）:1.26（3H,d,J＝7Hz）,2.8−3.2（3
H,m）,3.69（3H,s）,3.74（3H,s）,3.7−3.9（1H,m）,
4.7−5.2（2H,m）,6.7−7.0（2H,m）,7.0−7.4（5H,
m）,7.97（1H,d,J＝8Hz） MASS（m/z）:353 この生成物を三弗化硼素エーテル錯体（20ml）に溶か
し、トリエチルシラン（12.9ml）で処理する。外界温度
で12時間撹拌後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで
３回抽出する。有機層を合せ、水および食塩水で洗い、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に濃縮する。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（8:1n−ヘ
キサン−酢酸エチルで抽出）により精製して、シス−お
よびトランス−２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メトキシカル
ボニル）アミノ−７−メトキシ−３−メチル−1,2,3,4
−テトラヒドロナフタレンの混合物（1.5g）を得る。
H,m）,3.69（3H,s）,3.74（3H,s）,3.7−3.9（1H,m）,
4.7−5.2（2H,m）,6.7−7.0（2H,m）,7.0−7.4（5H,
m）,7.97（1H,d,J＝8Hz） MASS（m/z）:353 この生成物を三弗化硼素エーテル錯体（20ml）に溶か
し、トリエチルシラン（12.9ml）で処理する。外界温度
で12時間撹拌後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで
３回抽出する。有機層を合せ、水および食塩水で洗い、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に濃縮する。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（8:1n−ヘ
キサン−酢酸エチルで抽出）により精製して、シス−お
よびトランス−２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メトキシカル
ボニル）アミノ−７−メトキシ−３−メチル−1,2,3,4
−テトラヒドロナフタレンの混合物（1.5g）を得る。
IR（フィルム）:1690cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.8−1.1（6H,m）,2.0−3.2（10H,
m）,3.7−3.8（12H,m）,3.8−4.2（2H,m）,4.2−4.4（2
H,m）,4.5−4.8（2H,m）,6.4−6.6（2H,m）,6.6−6.8
（2H,m）,6.8−7.0（2H,m）,7.1−7.5（10H,m） MASS（m/z）:339 製造例33 製造例17と同様にして、次の化合物を得る。
m）,3.7−3.8（12H,m）,3.8−4.2（2H,m）,4.2−4.4（2
H,m）,4.5−4.8（2H,m）,6.4−6.6（2H,m）,6.6−6.8
（2H,m）,6.8−7.0（2H,m）,7.1−7.5（10H,m） MASS（m/z）:339 製造例33 製造例17と同様にして、次の化合物を得る。
シス−およびトランス−２−ベンジルアミノ−７−ヒ
ドロキシ−３−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタ
レン IR（フィルム）:3600−2200cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.98（3H,d,J＝7Hz）,1.07（3H,d,J
＝7Hz）,1.4−3.2（16H,m）,3.7−4.1（4H,m）,6.5−6.
7（4H,m）,6.91（2H,d,J＝8Hz）,7.2−7.6（16H,m） MASS（m/z）:267 製造例34 製造例19と同様にして調製したシスおよびトランス化
合物の混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付して、次の化合物を得る。
ドロキシ−３−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタ
レン IR（フィルム）:3600−2200cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.98（3H,d,J＝7Hz）,1.07（3H,d,J
＝7Hz）,1.4−3.2（16H,m）,3.7−4.1（4H,m）,6.5−6.
7（4H,m）,6.91（2H,d,J＝8Hz）,7.2−7.6（16H,m） MASS（m/z）:267 製造例34 製造例19と同様にして調製したシスおよびトランス化
合物の混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付して、次の化合物を得る。
１）シス−２−ベンジルアミノ−７−エトキシカルボニ
ルメトキシ−３−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフ
タレン IR（フィルム）:3350,1750cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.96（3H,d,J＝7Hz）,1.29（3H,t,J
＝7Hz）,1.4−2.1（1H,m）,2.1−2.4（1H,m）,2.56（1
H,m）,2.6−3.1（4H,m）3.83（1H,d,J＝13Hz）,3.89（1
H,d,J＝13Hz）,4.26（2H,q,J＝7Hz）,4.57（2H,s）,6.6
1（1H,d,J＝2Hz）,6.68（1H,dd,J＝２および8Hz）6.97
（1H,d,J＝8Hz）,7.2−7.5（5H,m） MASS（m/z）:353 ２）トランス−２−ベンジルアミノ−７−エトキシカル
ボニルメトキシ−３−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ
ナフタレン IR（フィルム）:3350,1750cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.09（3H,d,J＝7Hz）,1.30（3H,t,J
＝7Hz）,1.8−2.2（1H,m）,2.40（1H,m）,2.6−3.0（4
H,m）,3.0−3.2（1H,m）,3.84（1H,d,J＝13Hz）,3.99
（1H,d,J＝13Hz）,4.26（2H,q,J＝7Hz）,4.56（2H,s）,
6.6−6.8（2H,m）,6.96（1H,d,J＝8Hz）,7.1−7.6（5H,
m） MASS（m/z）:353 実施例１ 2,2″−オキシビス［３′−クロロ−2,4′−ジヒドロ
アセトフェノン］（47mg）、（Ｓ）−２−アミノ−７−
エトキシカルボニルメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ
ナフタレン塩酸塩（57mg）およびトリエチルアミン（24
mg）のエタノール（1ml）溶液を外界温度で50分間撹拌
し、氷水で冷却する。この混合物に水素化硼素ナトリウ
ム（37.5mg）を加え、生じた混合物を氷冷下に15分間、
外界温度で一夜、撹拌する。反応混合物を水で希釈し、
ジクロロメタンで２回抽出する。抽出液を合せ、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、過する。液を、クロロホル
ム、エタノールおよびメタノールを用いての２回のカラ
ムクロマトグラフィーにより精製して、油状物を得る。
これを蓚酸塩に変換して、（1R,2′Ｓ）−および（1S,
2′Ｓ）−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニ
ル）−２−［（７−エトキシカルボニルメトキシ−1,2,
3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）アミノ］エタノー
ル蓚酸塩の混合物の淡黄色粉末（12mg）を得る。
ルメトキシ−３−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフ
タレン IR（フィルム）:3350,1750cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.96（3H,d,J＝7Hz）,1.29（3H,t,J
＝7Hz）,1.4−2.1（1H,m）,2.1−2.4（1H,m）,2.56（1
H,m）,2.6−3.1（4H,m）3.83（1H,d,J＝13Hz）,3.89（1
H,d,J＝13Hz）,4.26（2H,q,J＝7Hz）,4.57（2H,s）,6.6
1（1H,d,J＝2Hz）,6.68（1H,dd,J＝２および8Hz）6.97
（1H,d,J＝8Hz）,7.2−7.5（5H,m） MASS（m/z）:353 ２）トランス−２−ベンジルアミノ−７−エトキシカル
ボニルメトキシ−３−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ
ナフタレン IR（フィルム）:3350,1750cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.09（3H,d,J＝7Hz）,1.30（3H,t,J
＝7Hz）,1.8−2.2（1H,m）,2.40（1H,m）,2.6−3.0（4
H,m）,3.0−3.2（1H,m）,3.84（1H,d,J＝13Hz）,3.99
（1H,d,J＝13Hz）,4.26（2H,q,J＝7Hz）,4.56（2H,s）,
6.6−6.8（2H,m）,6.96（1H,d,J＝8Hz）,7.1−7.6（5H,
m） MASS（m/z）:353 実施例１ 2,2″−オキシビス［３′−クロロ−2,4′−ジヒドロ
アセトフェノン］（47mg）、（Ｓ）−２−アミノ−７−
エトキシカルボニルメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ
ナフタレン塩酸塩（57mg）およびトリエチルアミン（24
mg）のエタノール（1ml）溶液を外界温度で50分間撹拌
し、氷水で冷却する。この混合物に水素化硼素ナトリウ
ム（37.5mg）を加え、生じた混合物を氷冷下に15分間、
外界温度で一夜、撹拌する。反応混合物を水で希釈し、
ジクロロメタンで２回抽出する。抽出液を合せ、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、過する。液を、クロロホル
ム、エタノールおよびメタノールを用いての２回のカラ
ムクロマトグラフィーにより精製して、油状物を得る。
これを蓚酸塩に変換して、（1R,2′Ｓ）−および（1S,
2′Ｓ）−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニ
ル）−２−［（７−エトキシカルボニルメトキシ−1,2,
3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）アミノ］エタノー
ル蓚酸塩の混合物の淡黄色粉末（12mg）を得る。
mp:105℃（分解） IR（ヌジョール）:3350,2750−2350,1745,1615,1205c
m-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.21（6H,t,J＝7Hz）,1.65（2H,
m）,2.1（2H,m）,2.6−3.5（14H,m）,4.16（4H,四重線,
J＝7Hz）,4.71（6H,m）,6.65（4H,m）,7.0（4H,m）,7.1
5（2H,m）,7.35（2H,m） 実施例２ トランス−２−アミノ−７−エトキシカルボニルメト
キシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフトール塩酸塩
（0.20g）、（Ｒ）−３−クロロスチレンオキシド（0.1
1g）、トリエチルアミン（0.10ml）およびエタノール
（1.3ml）からなる混合物を撹拌下に４時間加熱還流さ
せる。エタノール（1.5ml）中の追加の（Ｒ）−３−ク
ロロスチレンオキシド（0.054g）を加え、さらに還流下
に４時間撹拌を続ける。外界温度まで冷却後、反応混合
物を減圧下に濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶離剤：クロロホルム−メタノール＝
20:1）により精製して、（1R,1′R,2′Ｒ）−および（1
R,1′S,2′Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−
［（７−エトキシカルボニルメトキシ−１−ヒドロキシ
−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）アミノ］エ
タノールの混合物（0.074g）を得る。
m-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.21（6H,t,J＝7Hz）,1.65（2H,
m）,2.1（2H,m）,2.6−3.5（14H,m）,4.16（4H,四重線,
J＝7Hz）,4.71（6H,m）,6.65（4H,m）,7.0（4H,m）,7.1
5（2H,m）,7.35（2H,m） 実施例２ トランス−２−アミノ−７−エトキシカルボニルメト
キシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフトール塩酸塩
（0.20g）、（Ｒ）−３−クロロスチレンオキシド（0.1
1g）、トリエチルアミン（0.10ml）およびエタノール
（1.3ml）からなる混合物を撹拌下に４時間加熱還流さ
せる。エタノール（1.5ml）中の追加の（Ｒ）−３−ク
ロロスチレンオキシド（0.054g）を加え、さらに還流下
に４時間撹拌を続ける。外界温度まで冷却後、反応混合
物を減圧下に濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶離剤：クロロホルム−メタノール＝
20:1）により精製して、（1R,1′R,2′Ｒ）−および（1
R,1′S,2′Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−
［（７−エトキシカルボニルメトキシ−１−ヒドロキシ
−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）アミノ］エ
タノールの混合物（0.074g）を得る。
得られた化合物（0.074g）を5N塩化水素エタノール溶
液で処理して、（1R,1′R,2′Ｒ）−および（1R,1′S,
2′Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［（７−
エトキシカルボニルメトキシ−１−ヒドロキシ−1,2,3,
4−テトラヒドロ−２−ナフチル）アミノ］エタノール
塩酸塩の混合物を得る。
液で処理して、（1R,1′R,2′Ｒ）−および（1R,1′S,
2′Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［（７−
エトキシカルボニルメトキシ−１−ヒドロキシ−1,2,3,
4−テトラヒドロ−２−ナフチル）アミノ］エタノール
塩酸塩の混合物を得る。
mp:122−127℃ IR（ヌジョール）:3300,3250,1740,1720cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.21（6H,t,J＝7Hz）,1.7−2.0
（2H,m）,2.2−2.4（2H,m）,2.7−2.9（4H,m）,3.1−3.
6（6H,m）,4.16（4H,q,J＝7Hz）,4.74（4H,s）,4.7−4.
9（2H,m）,5.0−5.2（2H,m）,6.2−6.4（4H,m）,6.79
（2H,dd,J＝２および8Hz）,7.0−7.1（4H,m）,7.4−7.6
（8H,m）,8.4−9.5（4H,m） MASS（m/z）:422および420（M+（フリー）＋１） 実施例３ （Ｓ）−２−アミノ−７−エトキシカルボニルメトキ
シ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン塩酸塩（2.11g）
を、重炭酸ナトリウム水溶液で処理して、遊離アミンに
変換する。得られた遊離アミンと（＋）−［３−クロロ
−４−（２−メトキシエトキシメトキシ）フェニル］オ
キシラン（1.91g）とのエタノール（20ml）溶液を９時
間還流下に加熱し、減圧下に濃縮する。残留物を、ジク
ロロメタン−メタノール混合物を溶離剤とするシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（−）−
１−［３−クロロ−４−（２−メトキシエトキシメトキ
シ）フェニル］−２−［｛（2S）−７−エトキシカルボ
ニルメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチ
ル｝アミノ］エタノール（1.65g）（単一立体異性体）
を油状物として得る。
（2H,m）,2.2−2.4（2H,m）,2.7−2.9（4H,m）,3.1−3.
6（6H,m）,4.16（4H,q,J＝7Hz）,4.74（4H,s）,4.7−4.
9（2H,m）,5.0−5.2（2H,m）,6.2−6.4（4H,m）,6.79
（2H,dd,J＝２および8Hz）,7.0−7.1（4H,m）,7.4−7.6
（8H,m）,8.4−9.5（4H,m） MASS（m/z）:422および420（M+（フリー）＋１） 実施例３ （Ｓ）−２−アミノ−７−エトキシカルボニルメトキ
シ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン塩酸塩（2.11g）
を、重炭酸ナトリウム水溶液で処理して、遊離アミンに
変換する。得られた遊離アミンと（＋）−［３−クロロ
−４−（２−メトキシエトキシメトキシ）フェニル］オ
キシラン（1.91g）とのエタノール（20ml）溶液を９時
間還流下に加熱し、減圧下に濃縮する。残留物を、ジク
ロロメタン−メタノール混合物を溶離剤とするシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（−）−
１−［３−クロロ−４−（２−メトキシエトキシメトキ
シ）フェニル］−２−［｛（2S）−７−エトキシカルボ
ニルメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチ
ル｝アミノ］エタノール（1.65g）（単一立体異性体）
を油状物として得る。
▲〔α〕20.0 D▼＝−45.38゜（ｃ＝0.52,MeOH） IR（フィルム）:3400−3300,1755,1235,1195,1160,11
25,1100,1070cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.30（3H,t,J＝7Hz）,1.62（1H,
m）,2.03（1H,m）,2.43（1H,ブロード）,2.55−3.1（7
H,m）,3.37（3H,s）,3.56（2H,m）,3.87（2H,m）,4.27
（2H,四重線,J＝7Hz）,4.58（2H,s）,4.64（1H,dd,J＝
3.5および9Hz）,5.33（2H,s）,6.61（1H,d,J＝2.5Hz）,
6.70（1H,dd,J＝2.5および8.5Hz）,7.00（1H,d,J＝8.5H
z）,7.20（2H,s）,7.41（1H,s） 実施例４ （−）−１−［３−クロロ−４−（２−メトキシエト
キシメトキシ）フェニル］−２−（｛（2S）−７−エト
キシカルボニルメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２
−ナフチル｝アミノ］エタノール（単一立体異性体）
（1.62g）を0.2Mメタンスルホン酸エタノール溶液（24.
5ml）に溶かした溶液を50℃で６時間加熱し、減圧下に
濃縮し、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液との間で
分配させる。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチル
で２回抽出する。有機層を合せ、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、減圧下に濃縮する。残留物を、塩化メチレンと
メタノールを溶離剤とするシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより精製して、（−）−１−（３−クロロ−
４−ヒドロキシフェニル）−２−［｛（2S）−７−エト
キシカルボニルメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２
−ナフチル｝アミノ］エアノールを油状物として得る。
25,1100,1070cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.30（3H,t,J＝7Hz）,1.62（1H,
m）,2.03（1H,m）,2.43（1H,ブロード）,2.55−3.1（7
H,m）,3.37（3H,s）,3.56（2H,m）,3.87（2H,m）,4.27
（2H,四重線,J＝7Hz）,4.58（2H,s）,4.64（1H,dd,J＝
3.5および9Hz）,5.33（2H,s）,6.61（1H,d,J＝2.5Hz）,
6.70（1H,dd,J＝2.5および8.5Hz）,7.00（1H,d,J＝8.5H
z）,7.20（2H,s）,7.41（1H,s） 実施例４ （−）−１−［３−クロロ−４−（２−メトキシエト
キシメトキシ）フェニル］−２−（｛（2S）−７−エト
キシカルボニルメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２
−ナフチル｝アミノ］エタノール（単一立体異性体）
（1.62g）を0.2Mメタンスルホン酸エタノール溶液（24.
5ml）に溶かした溶液を50℃で６時間加熱し、減圧下に
濃縮し、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液との間で
分配させる。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチル
で２回抽出する。有機層を合せ、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、減圧下に濃縮する。残留物を、塩化メチレンと
メタノールを溶離剤とするシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより精製して、（−）−１−（３−クロロ−
４−ヒドロキシフェニル）−２−［｛（2S）−７−エト
キシカルボニルメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２
−ナフチル｝アミノ］エアノールを油状物として得る。
得られた油状物を4N塩化水素酢酸エチル溶液で処理
し、ジエチルエーテルから結晶化して、（−）−１−
（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−
［｛（2S）−７−エトキシカルボニルメトキシ−1,2,3,
4−テトラヒドロ−２−ナフチル｝アミノ］エタノール
塩酸塩（0.95g）（単一立体異性体）を無色の粉末とし
て得る。
し、ジエチルエーテルから結晶化して、（−）−１−
（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−
［｛（2S）−７−エトキシカルボニルメトキシ−1,2,3,
4−テトラヒドロ−２−ナフチル｝アミノ］エタノール
塩酸塩（0.95g）（単一立体異性体）を無色の粉末とし
て得る。
▲〔α〕22.4 D▼＝−82.49゜（ｃ＝0.48,MeOH） IR（ヌジョール）:3400−3100,2800−2300,1735,1210
cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.21（3H,t,J＝7Hz）,1.8（1H,
m）,2.3（1H,m）,2.6−3.6（7H,m）,4.16（2H,四重線,J
＝7Hz）,4.72（2H,s）,4.95（1H,m）,6.17（1H,d,J＝4H
z）,6.66（1H,d,J＝2.5Hz）,6.71（1H,dd,J＝2.5および
8.5Hz）,7.01（2H,d,J＝8.5Hz）,7.19（1H,dd,J＝２お
よび8.5Hz）,7.39（1H,d,J＝2Hz）,8.85（1H,ブロー
ド）,9.3（1H,ブロード） MASS（m/z）:422および420（M+（フリー）＋１）,40
2,262,233 元素分析 C22H26ClNO5・HClとしての 計算値:C 57.90,H 5.96,N 3.07 実測値:C 57.56,H 6.10,N 3.06 実施例５ 実施例１と同様にして、次の化合物を得る。
cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.21（3H,t,J＝7Hz）,1.8（1H,
m）,2.3（1H,m）,2.6−3.6（7H,m）,4.16（2H,四重線,J
＝7Hz）,4.72（2H,s）,4.95（1H,m）,6.17（1H,d,J＝4H
z）,6.66（1H,d,J＝2.5Hz）,6.71（1H,dd,J＝2.5および
8.5Hz）,7.01（2H,d,J＝8.5Hz）,7.19（1H,dd,J＝２お
よび8.5Hz）,7.39（1H,d,J＝2Hz）,8.85（1H,ブロー
ド）,9.3（1H,ブロード） MASS（m/z）:422および420（M+（フリー）＋１）,40
2,262,233 元素分析 C22H26ClNO5・HClとしての 計算値:C 57.90,H 5.96,N 3.07 実測値:C 57.56,H 6.10,N 3.06 実施例５ 実施例１と同様にして、次の化合物を得る。
１）（1R,2′Ｓ）−および（1S,2′Ｓ）−１−（４−ベ
ンジルオキシ−３−クロロフェニル）−２−［（７−エ
トキシカルボニルメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−
２−ナフチル）アミノ］エタノール塩酸塩 mp:109−119℃ IR（ヌジョール）:3320,2750,2350,1740,1255,1200cm
-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.21（6H,t,J＝7Hz）,1.78（2H,
m）,2.31（2H,m）,2.78（6H,m）,3.18（6H,m）,3.45（2
H,m）,4.15（4H,四重線,J＝7Hz）,4.72（4H,s）,4.96
（2H,m）,5.24（4H,s）,6.25（2H,m）,6.66（2H,m）,6.
74（2H,m）,7.02（2H,d,J＝8.5Hz）,7.2−7.55（16H,
m）,8.86（2H,br）,9.36（2H,br） FAB−MASS（m/z）:510（M+（フリー）＋１）,492,26
2,233 ２）（1R,2′Ｒ）−および（1S,2′Ｒ）−１−（４−ベ
ンジルオキシ−３−クロロフェニル）−２−［（７−エ
トキシカルボニルメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−
２−ナフチル）アミノ］エタノール塩酸塩 mp:117−123℃ IR（ヌジョール）:3370,2750−2350,1720,1255,1200c
m-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.21（6H,t,J＝7Hz）,1.8（2H,
m）,2.3（2H,m）,2.77（6H,m）,3.18（6H,m）,3.45（2
H,m）,4.16（4H,四重線,J＝7Hz）,4.72（4H,s）,4.94
（2H,m）,5.24（14H,s）,6.24（2H,m）,6.69（2H,m）,
6.74（2H,m）,7.02（2H,d,J＝8.5Hz）,7.2−7.55（16H,
m）,8.85（2H,br）,9.35（2H,br） ３）（1R,2′Ｓ）−および（1S,2′Ｓ）−１−（３−ク
ロロ−４−メトキシフェニル）−２−［（７−エトキシ
カルボニルメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナ
フチル）アミノ］エタノール塩酸塩 mp:73−98℃ IR（ヌジョール）:3300,1745,1255,1200cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.21（6H,d,J＝7Hz）,1.78（2H,
m）,2.30（2H,m）,2.78（6H,m）,3.18（6H,m）,3.45（2
H,m）,3.86（6H,s）,4.16（4H,四重線,J＝7Hz）,4.72
（4H,s）,4.96（2H,m）,6.25（2H,m）,6.65−6.75（4H,
m）,7.02（2H,d,J＝8Hz）,7.18（2H,d,J＝8.5Hz）,7.37
（2H,dd,J＝8.5および2Hz）,7.50（2H,d,J＝2Hz）,8.85
（2H,br）,9.35（2H,br） ４）（1R,2′Ｓ）−および（1S,2′Ｓ）−１−（３−ク
ロロ−４−メチルスルホニルフェニル）−２−［（７−
エトキシカルボニルメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ
−２−ナフチル）アミノ］エタノール塩酸塩 mp:214−220℃（分解） IR（ヌジョール）:3600−3300,3230,2750−2350,175
0,1320,1200,1150cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.21（6H,t,J＝7Hz）,1.79（2H,
m）,2.31（2H,m）,2.78（6H,m）,3.05（6H,s）,3.20（6
H,m）,3.45（2H,m）,4.16（4H,四重線,J＝7Hz）,4.72
（4H,s）,5.04（2H,m）,6.36（2H,m）,6.65−6.75（4H,
m）,7.02（2H,d,J＝8.5Hz）,7.35−7.6（6H,m）,8.93
（2H,br）,9.49（4H,br） ５）（1R,2′Ｓ）−および（1S,2′Ｓ）−２−［（７−
エトキシカルボニルメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ
−２−ナフチル）アミノ］−１−（３−フェノキシフェ
ニル）エタノール塩酸塩 mp:55−56℃ IR（フィルム）:3320,2800−2300,1745,1240,1205cm
-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.21（6H,t,J＝7Hz）,1.78（2H,
m）,2.29（2H,m）,2.55−3.6（14H,m）,4.16（4H,四重
線,J＝7Hz）,4.72（4H,s）,5.02（2H,m）,6.28（2H,
m）,6.65−6.75（4H,m）,6.9−7.25（14H,m）,7.35−7.
5（6H,m）,8.89（2H,br）,9.43（2H,br） ６）（1R,2′Ｓ）−および（1S,2′Ｓ）−１−（４−ア
ミノ−3,5−ジクロロフェニル−２−［（７−エトキシ
カルボニルメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナ
フチル）アミノ］エタノール塩酸塩 IR（フィルム）:3310,1745cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.21（6H,t,J＝7.1Hz）,1.60−
1.95（2H,m）,2.21−2.42（2H,m）,2.58−3.58（14H,
m）,4.16（4H,q,J＝7.1Hz）,4.72（4H,s）,4.80−4.95
（2H,m）,6.60−6.76（4H,m）,7.02（2H,d,J＝8.4Hz）,
7.31（4H,m） ７）（1R,2′Ｓ）−および（1S,2′Ｓ）−１−（３−ク
ロロ−４−フルオロフェニル）−２−［（７−エトキシ
カルボニルメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナ
フチル）アミノ］エタノール塩酸塩 mp:181−184℃ IR（ヌジョール）:3300,2700−2300,1760cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.20（6H,t,J＝7Hz）,1.6−2.0
（2H,m）,2.2−3.6（14H,m）,4.15（4H,q,J＝7Hz）,4.7
2（4H,s）,5.0−5.2（2H,m）,6.3−6.5（2H,br s）,6.6
−6.8（6H,m）,6.9−7.1（2H,m）,7.4−7.5（4H,m）,7.
6−7.7（2H,m）,8.8−9.2（2H,m）,9.4−9.8（2H,m） FAB−MASS（m/z）:424（M+（フリー）＋３）,422（M+
（フリー）＋１） ８）（1R,2′Ｓ）−および（1S,2′Ｓ）−２−［（７−
エトキシカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナ
フチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）エタ
ノール塩酸塩 mp:152−154℃ IR（ヌジョール）:3330,1745,1610cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.21（6H,t,J＝7Hz）,1.65−1.9
（2H,m）,2.2−3.6（16H,m）,3.78（6H,s）,4.15（4H,
q,J＝7Hz）,4.72（4H,s）,4.95−5.1（2H,m）,6.2−6.3
（2H,m）,6.6−6.75（4H,m）,6.85−7.05（8H,m）,7.25
−7.4（2H,m）,8.7−9.0（2H,m）,9.2−9.5（2H,m） ９）（1R,2′Ｓ）−および（1S,2′Ｓ）−２−［（７−
エトキシカルボニルメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ
−２−ナフチル）アミノ］−１−（３−ニトロフェニ
ル）エタノール塩酸塩 mp:177−179℃ IR（ヌジョール）:3300,1730,1620cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.21（6H,t,J＝7Hz）,1.65−1.9
5（2H,m）,2.25−3.6（16H,m）,4.15（4H,q,J＝7Hz）,
4.72（4H,s）,5.15−5.30（2H,m）,6.5−6.6（2H,m）,
6.6−6.8（4H,m）,6.95−7.1（2H,m）,7.7−7.8（2H,
m）,7.9−8.0（2H,m）,8.15−8.3（2H,m）,8.35（2H,
s）,8.9−9.1（2H,m）,9.3−9.5（2H,m） MASS（m/z）:415（M+（フリー）＋１） 10）（1R,2′Ｓ）−および（1S,2′Ｓ）−１−（３−シ
アノフェニル）−２−［（７−エトキシカルボニルメト
キシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）アミ
ノ］エタノール塩酸塩 mp:171−174℃ IR（ヌジョール）:3300,2220,1720,1605cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.21（6H,t,J＝7Hz）,1.6−1.9
（2H,m）,2.2−3.6（16H,m）,4.15（4H,q,J＝7Hz）,4.7
2（4H,s）,5.05−5.2（2H,m）,6.4−6.5（2H,m）,6.6−
6.8（4H,m）,6.95−7.1（2H,m）,7.6−7.75（2H,m）,7.
75−7.85（4H,m）,7.91（2H,s）,8.8−9.1（2H,m）,9.3
−9.6（2H,m） 実施例６ 実施例３と同様にして調製した化合物を対応する酸と
反応させて、次の化合物を得る。
ンジルオキシ−３−クロロフェニル）−２−［（７−エ
トキシカルボニルメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−
２−ナフチル）アミノ］エタノール塩酸塩 mp:109−119℃ IR（ヌジョール）:3320,2750,2350,1740,1255,1200cm
-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.21（6H,t,J＝7Hz）,1.78（2H,
m）,2.31（2H,m）,2.78（6H,m）,3.18（6H,m）,3.45（2
H,m）,4.15（4H,四重線,J＝7Hz）,4.72（4H,s）,4.96
（2H,m）,5.24（4H,s）,6.25（2H,m）,6.66（2H,m）,6.
74（2H,m）,7.02（2H,d,J＝8.5Hz）,7.2−7.55（16H,
m）,8.86（2H,br）,9.36（2H,br） FAB−MASS（m/z）:510（M+（フリー）＋１）,492,26
2,233 ２）（1R,2′Ｒ）−および（1S,2′Ｒ）−１−（４−ベ
ンジルオキシ−３−クロロフェニル）−２−［（７−エ
トキシカルボニルメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−
２−ナフチル）アミノ］エタノール塩酸塩 mp:117−123℃ IR（ヌジョール）:3370,2750−2350,1720,1255,1200c
m-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.21（6H,t,J＝7Hz）,1.8（2H,
m）,2.3（2H,m）,2.77（6H,m）,3.18（6H,m）,3.45（2
H,m）,4.16（4H,四重線,J＝7Hz）,4.72（4H,s）,4.94
（2H,m）,5.24（14H,s）,6.24（2H,m）,6.69（2H,m）,
6.74（2H,m）,7.02（2H,d,J＝8.5Hz）,7.2−7.55（16H,
m）,8.85（2H,br）,9.35（2H,br） ３）（1R,2′Ｓ）−および（1S,2′Ｓ）−１−（３−ク
ロロ−４−メトキシフェニル）−２−［（７−エトキシ
カルボニルメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナ
フチル）アミノ］エタノール塩酸塩 mp:73−98℃ IR（ヌジョール）:3300,1745,1255,1200cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.21（6H,d,J＝7Hz）,1.78（2H,
m）,2.30（2H,m）,2.78（6H,m）,3.18（6H,m）,3.45（2
H,m）,3.86（6H,s）,4.16（4H,四重線,J＝7Hz）,4.72
（4H,s）,4.96（2H,m）,6.25（2H,m）,6.65−6.75（4H,
m）,7.02（2H,d,J＝8Hz）,7.18（2H,d,J＝8.5Hz）,7.37
（2H,dd,J＝8.5および2Hz）,7.50（2H,d,J＝2Hz）,8.85
（2H,br）,9.35（2H,br） ４）（1R,2′Ｓ）−および（1S,2′Ｓ）−１−（３−ク
ロロ−４−メチルスルホニルフェニル）−２−［（７−
エトキシカルボニルメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ
−２−ナフチル）アミノ］エタノール塩酸塩 mp:214−220℃（分解） IR（ヌジョール）:3600−3300,3230,2750−2350,175
0,1320,1200,1150cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.21（6H,t,J＝7Hz）,1.79（2H,
m）,2.31（2H,m）,2.78（6H,m）,3.05（6H,s）,3.20（6
H,m）,3.45（2H,m）,4.16（4H,四重線,J＝7Hz）,4.72
（4H,s）,5.04（2H,m）,6.36（2H,m）,6.65−6.75（4H,
m）,7.02（2H,d,J＝8.5Hz）,7.35−7.6（6H,m）,8.93
（2H,br）,9.49（4H,br） ５）（1R,2′Ｓ）−および（1S,2′Ｓ）−２−［（７−
エトキシカルボニルメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ
−２−ナフチル）アミノ］−１−（３−フェノキシフェ
ニル）エタノール塩酸塩 mp:55−56℃ IR（フィルム）:3320,2800−2300,1745,1240,1205cm
-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.21（6H,t,J＝7Hz）,1.78（2H,
m）,2.29（2H,m）,2.55−3.6（14H,m）,4.16（4H,四重
線,J＝7Hz）,4.72（4H,s）,5.02（2H,m）,6.28（2H,
m）,6.65−6.75（4H,m）,6.9−7.25（14H,m）,7.35−7.
5（6H,m）,8.89（2H,br）,9.43（2H,br） ６）（1R,2′Ｓ）−および（1S,2′Ｓ）−１−（４−ア
ミノ−3,5−ジクロロフェニル−２−［（７−エトキシ
カルボニルメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナ
フチル）アミノ］エタノール塩酸塩 IR（フィルム）:3310,1745cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.21（6H,t,J＝7.1Hz）,1.60−
1.95（2H,m）,2.21−2.42（2H,m）,2.58−3.58（14H,
m）,4.16（4H,q,J＝7.1Hz）,4.72（4H,s）,4.80−4.95
（2H,m）,6.60−6.76（4H,m）,7.02（2H,d,J＝8.4Hz）,
7.31（4H,m） ７）（1R,2′Ｓ）−および（1S,2′Ｓ）−１−（３−ク
ロロ−４−フルオロフェニル）−２−［（７−エトキシ
カルボニルメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナ
フチル）アミノ］エタノール塩酸塩 mp:181−184℃ IR（ヌジョール）:3300,2700−2300,1760cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.20（6H,t,J＝7Hz）,1.6−2.0
（2H,m）,2.2−3.6（14H,m）,4.15（4H,q,J＝7Hz）,4.7
2（4H,s）,5.0−5.2（2H,m）,6.3−6.5（2H,br s）,6.6
−6.8（6H,m）,6.9−7.1（2H,m）,7.4−7.5（4H,m）,7.
6−7.7（2H,m）,8.8−9.2（2H,m）,9.4−9.8（2H,m） FAB−MASS（m/z）:424（M+（フリー）＋３）,422（M+
（フリー）＋１） ８）（1R,2′Ｓ）−および（1S,2′Ｓ）−２−［（７−
エトキシカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナ
フチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）エタ
ノール塩酸塩 mp:152−154℃ IR（ヌジョール）:3330,1745,1610cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.21（6H,t,J＝7Hz）,1.65−1.9
（2H,m）,2.2−3.6（16H,m）,3.78（6H,s）,4.15（4H,
q,J＝7Hz）,4.72（4H,s）,4.95−5.1（2H,m）,6.2−6.3
（2H,m）,6.6−6.75（4H,m）,6.85−7.05（8H,m）,7.25
−7.4（2H,m）,8.7−9.0（2H,m）,9.2−9.5（2H,m） ９）（1R,2′Ｓ）−および（1S,2′Ｓ）−２−［（７−
エトキシカルボニルメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ
−２−ナフチル）アミノ］−１−（３−ニトロフェニ
ル）エタノール塩酸塩 mp:177−179℃ IR（ヌジョール）:3300,1730,1620cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.21（6H,t,J＝7Hz）,1.65−1.9
5（2H,m）,2.25−3.6（16H,m）,4.15（4H,q,J＝7Hz）,
4.72（4H,s）,5.15−5.30（2H,m）,6.5−6.6（2H,m）,
6.6−6.8（4H,m）,6.95−7.1（2H,m）,7.7−7.8（2H,
m）,7.9−8.0（2H,m）,8.15−8.3（2H,m）,8.35（2H,
s）,8.9−9.1（2H,m）,9.3−9.5（2H,m） MASS（m/z）:415（M+（フリー）＋１） 10）（1R,2′Ｓ）−および（1S,2′Ｓ）−１−（３−シ
アノフェニル）−２−［（７−エトキシカルボニルメト
キシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）アミ
ノ］エタノール塩酸塩 mp:171−174℃ IR（ヌジョール）:3300,2220,1720,1605cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.21（6H,t,J＝7Hz）,1.6−1.9
（2H,m）,2.2−3.6（16H,m）,4.15（4H,q,J＝7Hz）,4.7
2（4H,s）,5.05−5.2（2H,m）,6.4−6.5（2H,m）,6.6−
6.8（4H,m）,6.95−7.1（2H,m）,7.6−7.75（2H,m）,7.
75−7.85（4H,m）,7.91（2H,s）,8.8−9.1（2H,m）,9.3
−9.6（2H,m） 実施例６ 実施例３と同様にして調製した化合物を対応する酸と
反応させて、次の化合物を得る。
１）（−）−１−（４−ベンジルオキシ−３−クロロフ
ェニル）−２−［｛（2S）−７−エトキシカルボニルメ
トキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）アミ
ノ］エタノール塩酸塩（単一立体異性体） mp:61−69℃ ▲〔α〕31.2 D▼＝−67.54゜（ｃ＝0.53,MeOH） IR（ヌジョール）:3350−3150,2750−2350,1740,125
5,1200cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.21（3H,t,J＝7Hz）,1.78（1H,
m）,2.27（1H,m）,2.78（3H,m）,3.18（3H,m）,3.45（1
H,m）,4.15（2H,四重線,J＝7Hz）,4.71（2H,s）,4.98
（1H,m）,5.24（2H,s）,6.25（1H,d,J＝4Hz）,6.66（1
H,d,J＝2Hz）,6.72（1H,dd,J＝8.5および2Hz）,7.02（1
H,d,J＝8.5Hz）,7.2−7.55（8H,m）,8.92（1H,br）,9.8
8（1H,br） ２）（＋）−１−（４−ベンジルオキシ−３−クロロフ
ェニル）−２−［｛（2R）−７−エトキシカルボニルメ
トキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル｝アミ
ノ］エタノール塩酸塩（単一立体異性体） mp:135−137.5℃ ▲〔α〕31.6 D▼＝−25.88゜（ｃ＝0.255,MeOH） IR（ヌジョール）:3340,2750−2250,1720,1255,1205c
m-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.21（3H,t,J＝7Hz）,1.71（1H,
m）,2.30（1H,m）,2.77（3H,m）,3.15（3H,m）,3.44（1
H,m）,4.16（2H,四重線,J＝7Hz）,4.72（2H,s）,4.95
（1H,m）,5.24（2H,s）,6.23（1H,d,J＝4Hz）,6.65−6.
75（2H,m）,7.02（1H,d,J＝8.5Hz）,7.2−7.55（8H,
m）,8.83（1H,br）,9.35（1H,br） ３）（−）−１−［３−クロロ−４−（２−メトキシエ
トキシメトキシ）フェニル］−２−［｛（2S）−７−エ
トキシカルボニルメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−
２−ナフチル｝アミノ］エタノール蓚酸塩（単一立体異
性体） mp:68−70℃ ▲〔α〕23.6 D▼＝−72.80゜（ｃ＝0.25,MeOH） IR（フィルム）:3440,3400,2800−2300,1740,1605,12
30cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.21（3H,t,J＝7Hz）,1.74（1H,
m）,2.19（1H,m）,2.77（3H,m）,3.12（3H,m）,3.22（3
H,s）,3.44（1H,m）,3.47（2H,m）,3.75（2H,m）,4.15
（2H,四重線,J＝7Hz）,4.71（2H,s）,4.91（1H,br d,J
＝8Hz）,5.35（2H,s）,5.8（4H,br）,6.6−6.75（2H,
m）,7.02（1H,d,J＝8Hz）,7.2−7.4（2H,m）,7.51（1H,
d,J＝2Hz） ４）（1R,2′Ｓ）−および（1S,2′Ｓ）−１−（５−ク
ロロ−２−フルオロフェニル）−２−［（７−エトキシ
カルボニルメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナ
フチル）アミノ］エタノール塩酸塩 mp:150−152℃ IR（ヌジョール）:3280,2750−2350,1740cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.28（6H,t,J＝7Hz）,1.6−2.0
（2H,m）,2.2−3.6（14H,m）,4.15（4H,q,J＝7Hz）,4.7
2（4H,s）,5.2−5.4（2H,m）,6.4−6.5（2H,m）,6.6−
6.8（4H,m）,6.9−7.1（2H,m）,7.2−7.7（6H,m）,8.8
−9.2（2H,m）,9.5−9.9（2H,m） FAB−MASS（m/z）:424（M+（フリー）＋３）,422（M+
（フリー）＋１） ５）（1R,2′Ｓ）−および（1S,2′Ｓ）−２−［（７−
エトキシカルボニルメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ
−２−ナフチル）アミノ］−１−（３−トリフルオロメ
トキシ）エタノール塩酸塩 mp:163−164℃ IR（ヌジョール）:3300,2700−2400,1740cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.20（6H,t,J＝7Hz）,1.6−2.0
（2H,m）,2.2−3.6（14H,m）,4.15（4H,q,J＝7Hz）,4.7
1（4H,s）,5.0−5.2（2H,m）,6.4−6.5（2H,m）,6.6−
6.8（4H,m）,6.9−7.1（2H,m）,7.3−7.6（8H,m）,8.8
−9.2（2H,m）,9.3−9.5（2H,m） FAB−MASS（m/z）:456（M+（フリー）＋３）,454（M+
（フリー）＋１） ６）（1R,2′Ｓ）−２−［（６−クロロ−７−エトキシ
カルボニルメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナ
フチル）アミノ］−１−（３−クロロフェニル）エタノ
ール塩酸塩 mp:97−101℃ IR（ヌジョール）:3300,3100−2000,1740,1720cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.21（3H,t,J＝7Hz）,1.6−2.0
（1H,m）,2.2−2.5（1H,m）,2.6−3.8（5H,m）,4.16（2
H,q,J＝7Hz）,4.84（2H,s）,5.0−5.2（1H,m）,6.3−6.
5（1H,m）,6.78（1H,s）,7.20（1H,s）,7.3−7.6（4H,
m）,8.8−9.2（1H,m）,9.4−9.8（1H,m） FAB−MASS（m/z）:442（M+＋５−HCl）,440（M+＋３
−HCl）,438（M+＋１−HCl） ７）（1R,2′Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−
［｛Ｎ−（７−エトキシカルボニルメトキシ−1,2,3,4
−テトラヒドロ−２−ナフチル）−Ｎ−メチル｝アミ
ノ］エタノール塩酸塩 NMR（DMSO−d6,δ）:1.30（3H,t,J＝7Hz）,1.5−2.1
（4H,m）,2.1−4.0（8H,m）,4.1−4.4（2H,m）,4.58（2
H,s）,5.0−5.8（2H,m）,6.4−6.9（2H,m）,6.9−7.1
（1H,m）,7.1−7.6（4H,m）,11.0−12.0（1H,m） ８）（1R,2′Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−
［（1,1−ジメチル−７−エトキシカルボニルメトキシ
−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）アミノ］エ
タノール塩酸塩 NMR（DMSO−d6,δ）:1.21（3H,t,J＝7Hz）,1.34（3H,
s）,1.51（3H,s）,1.7−2.0（1H,m）,2.1−2.4（1H,
m）,2.6−3.0（2H,m）,3.1−3.7（3H,m）,4.16（2H,q,J
＝7Hz）,4.75（2H,s）,5.0−5.2（1H,m）,6.43（1H,d,J
＝4Hz）,6.71（1H,dd,J＝２および8Hz）,6.9−7.1（2H,
m）,7.3−7.6（4H,m）,8.0−8.4（1H,m）,9.1−9.5（1
H,m） MASS（m/z）:433（M+＋２−HCl）,431（M+−HCl） 実施例７ （−）−１−（４−ベンジルオキシ−３−クロロフェ
ニル）−２−［｛（2S）−７−エトキシカルボニルメト
キシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル｝アミ
ノ］エタノール塩酸塩（単一立体異性体）（5.32g）
を、10％パラジウム炭を用いて、エタノール（400ml）
中、外界温度で、接触水素化する。触媒を除去後、溶液
を減圧下に蒸発させる。残留物を、ジクロロメタン−メ
タノール混合物を溶離剤とするシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより精製し、4N塩化水素酢酸エチル溶液
で処理し、ジエチルエーエルから結晶化する。得た粉末
を順次酢酸エチル、酢酸エチル−エタノール混合物およ
び酢酸エチルとともにすりつぶして、（−）−１−（３
−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−［｛（2S）
−７−エトキシカルボニルメトキシ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−２−ナフチル｝アミノ］エタノール塩酸塩（単
一立体異性体）（2.38g）を無色の粉末として得る。
ェニル）−２−［｛（2S）−７−エトキシカルボニルメ
トキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）アミ
ノ］エタノール塩酸塩（単一立体異性体） mp:61−69℃ ▲〔α〕31.2 D▼＝−67.54゜（ｃ＝0.53,MeOH） IR（ヌジョール）:3350−3150,2750−2350,1740,125
5,1200cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.21（3H,t,J＝7Hz）,1.78（1H,
m）,2.27（1H,m）,2.78（3H,m）,3.18（3H,m）,3.45（1
H,m）,4.15（2H,四重線,J＝7Hz）,4.71（2H,s）,4.98
（1H,m）,5.24（2H,s）,6.25（1H,d,J＝4Hz）,6.66（1
H,d,J＝2Hz）,6.72（1H,dd,J＝8.5および2Hz）,7.02（1
H,d,J＝8.5Hz）,7.2−7.55（8H,m）,8.92（1H,br）,9.8
8（1H,br） ２）（＋）−１−（４−ベンジルオキシ−３−クロロフ
ェニル）−２−［｛（2R）−７−エトキシカルボニルメ
トキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル｝アミ
ノ］エタノール塩酸塩（単一立体異性体） mp:135−137.5℃ ▲〔α〕31.6 D▼＝−25.88゜（ｃ＝0.255,MeOH） IR（ヌジョール）:3340,2750−2250,1720,1255,1205c
m-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.21（3H,t,J＝7Hz）,1.71（1H,
m）,2.30（1H,m）,2.77（3H,m）,3.15（3H,m）,3.44（1
H,m）,4.16（2H,四重線,J＝7Hz）,4.72（2H,s）,4.95
（1H,m）,5.24（2H,s）,6.23（1H,d,J＝4Hz）,6.65−6.
75（2H,m）,7.02（1H,d,J＝8.5Hz）,7.2−7.55（8H,
m）,8.83（1H,br）,9.35（1H,br） ３）（−）−１−［３−クロロ−４−（２−メトキシエ
トキシメトキシ）フェニル］−２−［｛（2S）−７−エ
トキシカルボニルメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−
２−ナフチル｝アミノ］エタノール蓚酸塩（単一立体異
性体） mp:68−70℃ ▲〔α〕23.6 D▼＝−72.80゜（ｃ＝0.25,MeOH） IR（フィルム）:3440,3400,2800−2300,1740,1605,12
30cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.21（3H,t,J＝7Hz）,1.74（1H,
m）,2.19（1H,m）,2.77（3H,m）,3.12（3H,m）,3.22（3
H,s）,3.44（1H,m）,3.47（2H,m）,3.75（2H,m）,4.15
（2H,四重線,J＝7Hz）,4.71（2H,s）,4.91（1H,br d,J
＝8Hz）,5.35（2H,s）,5.8（4H,br）,6.6−6.75（2H,
m）,7.02（1H,d,J＝8Hz）,7.2−7.4（2H,m）,7.51（1H,
d,J＝2Hz） ４）（1R,2′Ｓ）−および（1S,2′Ｓ）−１−（５−ク
ロロ−２−フルオロフェニル）−２−［（７−エトキシ
カルボニルメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナ
フチル）アミノ］エタノール塩酸塩 mp:150−152℃ IR（ヌジョール）:3280,2750−2350,1740cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.28（6H,t,J＝7Hz）,1.6−2.0
（2H,m）,2.2−3.6（14H,m）,4.15（4H,q,J＝7Hz）,4.7
2（4H,s）,5.2−5.4（2H,m）,6.4−6.5（2H,m）,6.6−
6.8（4H,m）,6.9−7.1（2H,m）,7.2−7.7（6H,m）,8.8
−9.2（2H,m）,9.5−9.9（2H,m） FAB−MASS（m/z）:424（M+（フリー）＋３）,422（M+
（フリー）＋１） ５）（1R,2′Ｓ）−および（1S,2′Ｓ）−２−［（７−
エトキシカルボニルメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ
−２−ナフチル）アミノ］−１−（３−トリフルオロメ
トキシ）エタノール塩酸塩 mp:163−164℃ IR（ヌジョール）:3300,2700−2400,1740cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.20（6H,t,J＝7Hz）,1.6−2.0
（2H,m）,2.2−3.6（14H,m）,4.15（4H,q,J＝7Hz）,4.7
1（4H,s）,5.0−5.2（2H,m）,6.4−6.5（2H,m）,6.6−
6.8（4H,m）,6.9−7.1（2H,m）,7.3−7.6（8H,m）,8.8
−9.2（2H,m）,9.3−9.5（2H,m） FAB−MASS（m/z）:456（M+（フリー）＋３）,454（M+
（フリー）＋１） ６）（1R,2′Ｓ）−２−［（６−クロロ−７−エトキシ
カルボニルメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナ
フチル）アミノ］−１−（３−クロロフェニル）エタノ
ール塩酸塩 mp:97−101℃ IR（ヌジョール）:3300,3100−2000,1740,1720cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.21（3H,t,J＝7Hz）,1.6−2.0
（1H,m）,2.2−2.5（1H,m）,2.6−3.8（5H,m）,4.16（2
H,q,J＝7Hz）,4.84（2H,s）,5.0−5.2（1H,m）,6.3−6.
5（1H,m）,6.78（1H,s）,7.20（1H,s）,7.3−7.6（4H,
m）,8.8−9.2（1H,m）,9.4−9.8（1H,m） FAB−MASS（m/z）:442（M+＋５−HCl）,440（M+＋３
−HCl）,438（M+＋１−HCl） ７）（1R,2′Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−
［｛Ｎ−（７−エトキシカルボニルメトキシ−1,2,3,4
−テトラヒドロ−２−ナフチル）−Ｎ−メチル｝アミ
ノ］エタノール塩酸塩 NMR（DMSO−d6,δ）:1.30（3H,t,J＝7Hz）,1.5−2.1
（4H,m）,2.1−4.0（8H,m）,4.1−4.4（2H,m）,4.58（2
H,s）,5.0−5.8（2H,m）,6.4−6.9（2H,m）,6.9−7.1
（1H,m）,7.1−7.6（4H,m）,11.0−12.0（1H,m） ８）（1R,2′Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−
［（1,1−ジメチル−７−エトキシカルボニルメトキシ
−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）アミノ］エ
タノール塩酸塩 NMR（DMSO−d6,δ）:1.21（3H,t,J＝7Hz）,1.34（3H,
s）,1.51（3H,s）,1.7−2.0（1H,m）,2.1−2.4（1H,
m）,2.6−3.0（2H,m）,3.1−3.7（3H,m）,4.16（2H,q,J
＝7Hz）,4.75（2H,s）,5.0−5.2（1H,m）,6.43（1H,d,J
＝4Hz）,6.71（1H,dd,J＝２および8Hz）,6.9−7.1（2H,
m）,7.3−7.6（4H,m）,8.0−8.4（1H,m）,9.1−9.5（1
H,m） MASS（m/z）:433（M+＋２−HCl）,431（M+−HCl） 実施例７ （−）−１−（４−ベンジルオキシ−３−クロロフェ
ニル）−２−［｛（2S）−７−エトキシカルボニルメト
キシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル｝アミ
ノ］エタノール塩酸塩（単一立体異性体）（5.32g）
を、10％パラジウム炭を用いて、エタノール（400ml）
中、外界温度で、接触水素化する。触媒を除去後、溶液
を減圧下に蒸発させる。残留物を、ジクロロメタン−メ
タノール混合物を溶離剤とするシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより精製し、4N塩化水素酢酸エチル溶液
で処理し、ジエチルエーエルから結晶化する。得た粉末
を順次酢酸エチル、酢酸エチル−エタノール混合物およ
び酢酸エチルとともにすりつぶして、（−）−１−（３
−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−［｛（2S）
−７−エトキシカルボニルメトキシ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−２−ナフチル｝アミノ］エタノール塩酸塩（単
一立体異性体）（2.38g）を無色の粉末として得る。
mp:137−142℃ ▲〔α〕22.4 D▼＝−82.49゜（ｃ＝0.48,MeOH） IR（ヌジョール）:3400−3100,2800−2300,1735,1210
cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.21（3H,t,J＝7Hz）,1.8（1H,
m）,2.3（1H,m）,2.6−3.6（7H,m）,4.16（2H,四重線,J
＝7Hz）,4.72（2H,s）,4.95（1H,m）,6.17（1H,d,J＝4H
z）,6.66（1H,d,J＝2.5Hz）,6.71（1H,dd,J＝2.5および
8.5Hz）,7.01（2H,d,J＝8.5Hz）,7.19（1H,dd,J＝２お
よび8.5Hz）,7.39（1H,d,J＝2Hz）,8.85（1H,br）,9.3
（1H,br） MASS（m/z）:422および420（M+（フリー）＋１）,40
2,262,233 実施例８ 実施例７と同様にして、次の化合物を得る。
cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.21（3H,t,J＝7Hz）,1.8（1H,
m）,2.3（1H,m）,2.6−3.6（7H,m）,4.16（2H,四重線,J
＝7Hz）,4.72（2H,s）,4.95（1H,m）,6.17（1H,d,J＝4H
z）,6.66（1H,d,J＝2.5Hz）,6.71（1H,dd,J＝2.5および
8.5Hz）,7.01（2H,d,J＝8.5Hz）,7.19（1H,dd,J＝２お
よび8.5Hz）,7.39（1H,d,J＝2Hz）,8.85（1H,br）,9.3
（1H,br） MASS（m/z）:422および420（M+（フリー）＋１）,40
2,262,233 実施例８ 実施例７と同様にして、次の化合物を得る。
１）（1R,2′Ｓ）−および（1S,2′Ｓ）−１−（３−ク
ロロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−［（７−エトキ
シカルボニルメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−
ナフチル）アミノ］エタノール塩酸塩 mp:168−171℃（分解） IR（ヌジョール）:3500,3330,3200,3120,2800−2300,
1750,1220,1200cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.21（6H,t,J＝7Hz）,1.78（2H,
m）,2.31（2H,m）,2.78（6H,m）,3.15（6H,m）,3.4（2
H,m）,4.16（2H,四重線,J＝7Hz）,4.72（4H,s）,4.93
（2H,m）,6.17（2H,br s）,6.65−6.75（4H,m）,7.02
（4H,d,J＝8.5Hz）,7.19（2H,dd,J＝8.5および2Hz）,7.
89（2H,d,J＝2Hz）,8.85（2H,br）,9.90（2H,br）,10.8
1（2H,s） FAB−MASS（m/z）:422および420（M+（フリー）＋
１）,402,262,233 ２）（1R,2′Ｓ）−および（1S,2′Ｓ）−１−（３−ク
ロロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−［（７−エトキ
シカルボニルメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−
ナフチル）アミノ］エタノール蓚酸塩 mp:105℃（分解） IR（ヌジョール）:3350,2750−2350,1745,1615,1205c
m-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.21（6H,t,J＝7Hz）,1.65（2H,
m）,2.1（2H,m）,2.6−3.5（14H,m）,4.16（4H,四重線,
J＝7Hz）,4.71（6H,m）,6.65（4H,m）,7.0（4H,m）,7.1
5（2H,m）,7.35（2H,m） FAB−MASS（m/z）:422および420（M+（フリー）＋
１）,402,262,233 ３）（1R,2′Ｒ）−および（1S,2′Ｒ）−１−（３−ク
ロロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−［（７−エトキ
シカルボニルメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−
ナフチル）アミノ］エタノール塩酸塩 mp:156−169℃ IR（ヌジョール）:3500,3330,3200,3120,2750−2300,
1745,1215,1200cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.21（6H,t,J＝7Hz）,1.78（2H,
m）,2.30（2H,m）,2.78（6H,m）,3.15（6H,m）,3.4（2
H,m）,4.16（4H,四重線,J＝7Hz）,4.72（4H,s）,4.93
（2H,m）,6.17（2H,br s）,6.65−6.75（4H,m）,7.02
（4H,d,J＝8.5Hz）,7.19（2H,dd,J＝8.5および2Hz）,7.
89（2H,d,J＝2Hz）,8.85（2H,br）,9.90（2H,br）,10.8
1（2H,s） ４）（＋）−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニ
ル）−２−［｛（2R）−７−エトキシカルボニルメトキ
シ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル｝アミノ］
エタノール塩酸塩（単一立体異性体） mp:147−150℃（分解） ▲〔α〕28.8 D▼＝31.51゜（ｃ＝0.165,MeOH） IR（ヌジョール）:3650−3100,1735,1215,1200cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.21（3H,t,J＝7Hz）,1.72（1H,
m）,2.30（1H,m）,2.6−3.0（3H,m）,3.14（3H,m）,3.4
0（1H,m）,4.16（2H,四重線,J＝7Hz）,4.72（2H,s）,4.
92（1H,m）,6.15（1H,br s）,6.65−6.75（2H,m）,7.01
（2H,d,J＝8.5Hz）,7.19（1H,dd,J＝8.5および2Hz）,7.
39（1H,d,J＝2Hz）,8.80（1H,br）,9.39（1H,br）,10.2
9（1H,s） 実施例９ （1R,2′Ｓ）−および（1S,2′Ｓ）−１−（４−ベン
ジルオキシ−３−クロロフェニル）−２−［（７−エト
キシカルボニルメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２
−ナフチル）アミノ］エタノール塩酸塩の混合物（55m
g）、蟻酸アンモニウム（19mg）および10％パラジウム
炭（10mg）の還流エタノール（3ml）中混合物を1.5時間
撹拌する。過後、混合物を減圧下に濃縮し、酢酸エチ
ルと炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配させる。有
機層を食塩水で洗い、乾燥し、減圧下に濃縮し、ジクロ
ロメタン−メタノール混合物を溶離剤とするシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付す。得られた油状物を常
法により塩酸塩とし、これをジエチルエーテルから結晶
化して、（1R,2′Ｓ）−および（1S,2′Ｓ）−２−
［（７−エトキシカルボニルメトキシ−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−２−ナフチル）アミノ］−１−（４−ヒドロ
キシフェニル）エタノール塩酸塩の混合物（29mg）を淡
黄色の粉末として得る。
ロロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−［（７−エトキ
シカルボニルメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−
ナフチル）アミノ］エタノール塩酸塩 mp:168−171℃（分解） IR（ヌジョール）:3500,3330,3200,3120,2800−2300,
1750,1220,1200cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.21（6H,t,J＝7Hz）,1.78（2H,
m）,2.31（2H,m）,2.78（6H,m）,3.15（6H,m）,3.4（2
H,m）,4.16（2H,四重線,J＝7Hz）,4.72（4H,s）,4.93
（2H,m）,6.17（2H,br s）,6.65−6.75（4H,m）,7.02
（4H,d,J＝8.5Hz）,7.19（2H,dd,J＝8.5および2Hz）,7.
89（2H,d,J＝2Hz）,8.85（2H,br）,9.90（2H,br）,10.8
1（2H,s） FAB−MASS（m/z）:422および420（M+（フリー）＋
１）,402,262,233 ２）（1R,2′Ｓ）−および（1S,2′Ｓ）−１−（３−ク
ロロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−［（７−エトキ
シカルボニルメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−
ナフチル）アミノ］エタノール蓚酸塩 mp:105℃（分解） IR（ヌジョール）:3350,2750−2350,1745,1615,1205c
m-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.21（6H,t,J＝7Hz）,1.65（2H,
m）,2.1（2H,m）,2.6−3.5（14H,m）,4.16（4H,四重線,
J＝7Hz）,4.71（6H,m）,6.65（4H,m）,7.0（4H,m）,7.1
5（2H,m）,7.35（2H,m） FAB−MASS（m/z）:422および420（M+（フリー）＋
１）,402,262,233 ３）（1R,2′Ｒ）−および（1S,2′Ｒ）−１−（３−ク
ロロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−［（７−エトキ
シカルボニルメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−
ナフチル）アミノ］エタノール塩酸塩 mp:156−169℃ IR（ヌジョール）:3500,3330,3200,3120,2750−2300,
1745,1215,1200cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.21（6H,t,J＝7Hz）,1.78（2H,
m）,2.30（2H,m）,2.78（6H,m）,3.15（6H,m）,3.4（2
H,m）,4.16（4H,四重線,J＝7Hz）,4.72（4H,s）,4.93
（2H,m）,6.17（2H,br s）,6.65−6.75（4H,m）,7.02
（4H,d,J＝8.5Hz）,7.19（2H,dd,J＝8.5および2Hz）,7.
89（2H,d,J＝2Hz）,8.85（2H,br）,9.90（2H,br）,10.8
1（2H,s） ４）（＋）−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニ
ル）−２−［｛（2R）−７−エトキシカルボニルメトキ
シ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル｝アミノ］
エタノール塩酸塩（単一立体異性体） mp:147−150℃（分解） ▲〔α〕28.8 D▼＝31.51゜（ｃ＝0.165,MeOH） IR（ヌジョール）:3650−3100,1735,1215,1200cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.21（3H,t,J＝7Hz）,1.72（1H,
m）,2.30（1H,m）,2.6−3.0（3H,m）,3.14（3H,m）,3.4
0（1H,m）,4.16（2H,四重線,J＝7Hz）,4.72（2H,s）,4.
92（1H,m）,6.15（1H,br s）,6.65−6.75（2H,m）,7.01
（2H,d,J＝8.5Hz）,7.19（1H,dd,J＝8.5および2Hz）,7.
39（1H,d,J＝2Hz）,8.80（1H,br）,9.39（1H,br）,10.2
9（1H,s） 実施例９ （1R,2′Ｓ）−および（1S,2′Ｓ）−１−（４−ベン
ジルオキシ−３−クロロフェニル）−２−［（７−エト
キシカルボニルメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２
−ナフチル）アミノ］エタノール塩酸塩の混合物（55m
g）、蟻酸アンモニウム（19mg）および10％パラジウム
炭（10mg）の還流エタノール（3ml）中混合物を1.5時間
撹拌する。過後、混合物を減圧下に濃縮し、酢酸エチ
ルと炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配させる。有
機層を食塩水で洗い、乾燥し、減圧下に濃縮し、ジクロ
ロメタン−メタノール混合物を溶離剤とするシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付す。得られた油状物を常
法により塩酸塩とし、これをジエチルエーテルから結晶
化して、（1R,2′Ｓ）−および（1S,2′Ｓ）−２−
［（７−エトキシカルボニルメトキシ−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−２−ナフチル）アミノ］−１−（４−ヒドロ
キシフェニル）エタノール塩酸塩の混合物（29mg）を淡
黄色の粉末として得る。
mp:64−80℃ IR（ヌジョール）:3600−3120,2700−2050,1735,121
5,1200cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.21（6H,t,J＝7Hz）,1.75（2H,
m）,2.3（2H,m）,2.77（6H,m）,3.15（6H,m）,3.59（2
H,m）,4.16（4H,四重線,J＝7Hz）,4.72（4H,s）,4.95
（2H,m）,6.65−7.25（14H,m）,8.2（2H,br s）,8.8（2
H,br）,9.2（2H,br）,9.5（2H,br） FAB−MASS（m/z）:386（M+（フリー）＋１）,368,26
2,233 実施例10 （−）−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニ
ル）−２−［｛（2S）−７−エトキシカルボニルメトキ
シ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル｝アミノ］
エタノール塩酸塩（単一立体異性体）（240mg）と0.1N
水酸化ナトリウム水溶液（25.6ml）とのエタノール（24
ml）溶液を、窒素雰囲気中、外界温度で１時間撹拌し、
0.1N塩酸で中和し、減圧下で濃縮する。残留物をジエチ
ルエーテル−水混合物とともにすりつぶして、粉末を得
て、これを常法により蓚酸塩とする。この蓚酸塩を酢酸
エチルから結晶化し、ジエチルエーテルおよびイソプロ
パノールで洗い、（−）−２−［｛（2S）−７−カルボ
キシメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチ
ル｝アミノ］−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェ
ニル）エタノール蓚酸塩（単一立体異性体）（68mg）無
色の粉末として得る。
5,1200cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.21（6H,t,J＝7Hz）,1.75（2H,
m）,2.3（2H,m）,2.77（6H,m）,3.15（6H,m）,3.59（2
H,m）,4.16（4H,四重線,J＝7Hz）,4.72（4H,s）,4.95
（2H,m）,6.65−7.25（14H,m）,8.2（2H,br s）,8.8（2
H,br）,9.2（2H,br）,9.5（2H,br） FAB−MASS（m/z）:386（M+（フリー）＋１）,368,26
2,233 実施例10 （−）−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニ
ル）−２−［｛（2S）−７−エトキシカルボニルメトキ
シ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル｝アミノ］
エタノール塩酸塩（単一立体異性体）（240mg）と0.1N
水酸化ナトリウム水溶液（25.6ml）とのエタノール（24
ml）溶液を、窒素雰囲気中、外界温度で１時間撹拌し、
0.1N塩酸で中和し、減圧下で濃縮する。残留物をジエチ
ルエーテル−水混合物とともにすりつぶして、粉末を得
て、これを常法により蓚酸塩とする。この蓚酸塩を酢酸
エチルから結晶化し、ジエチルエーテルおよびイソプロ
パノールで洗い、（−）−２−［｛（2S）−７−カルボ
キシメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチ
ル｝アミノ］−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェ
ニル）エタノール蓚酸塩（単一立体異性体）（68mg）無
色の粉末として得る。
mp:108℃（分解） NMR（DMSO−d6,δ）:1.72（1H,m）,2.16（1H,m）,2.7
4（3H,m）,3.10（3H,m）,3.36（1H,m）,4.52（2H,s）,
4.85（1H,m）,6.5（6H,br）,6.55−7.4（6H,m） 実施例11 製造例20および実施例３と同様にして、次の化合物を
得る。
4（3H,m）,3.10（3H,m）,3.36（1H,m）,4.52（2H,s）,
4.85（1H,m）,6.5（6H,br）,6.55−7.4（6H,m） 実施例11 製造例20および実施例３と同様にして、次の化合物を
得る。
１）（1R,2′R,3′Ｓ）−および（1R,2′S,3′Ｒ）−１
−（３−クロロフェニル）−２−［（７−エトキシカル
ボニルメトキシ−３−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ
−２−ナフチル）アミノ］エタノール塩酸塩 IR（フィルム）:3300,3100−2300,1730cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.18（6H,br d,J＝5Hz）,1.30（6H,
t,J＝7Hz）,1.4−2.4（4H,m）,2.6−2.9（4H,m）,2.9−
3.8（10H,m）,4.26（4H,q,J＝7Hz）,4.49（2H,s）,4.52
（2H,s）,5.4−5.7（2H,m）,6.5−6.6（2H,m）,6.6−6.
8（2H,m）,6.97（2H,d,J＝8Hz）,7.2−7.5（6H,m）,7.5
−7.6（2H,m）,8.1−8.4（1H,m）,8.4−8.7（1H,m）,1
0.0−10.2（1H,m）,10.2−10.6（1H,m） FAB−MASS（m/z）:420（MH+＋２−HCl）,418（MH+−H
Cl） ２）（1R,2′R,3′Ｒ）−および（1R,2′S,3′Ｓ）−１
−（３−クロロフェニル）−２−［（７−エトキシカル
ボニルメトキシ−３−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ
−２−ナフチル）アミノ］エタノール塩酸塩 IR（フィルム）:3250,3100−2300,1730cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.1−1.4（12H,m）,2.2−2.6（4H,
m）,2.8−3.6（12H,m）,4.25（4H,q,J＝7Hz）,4.51（6
H,s）,5.3−5.6（2H,m）,6.5−6.6（2H,m）,6.7−6.8
（2H,m）,6.96（2H,d,J＝8Hz）,7.2−7.4（6H,m）,7.46
（2H,br s）,8.0−8.3（1H,m）,8.4−8.8（1H,m）,9.8
−10.1（1H,m）,10.2−10.4（1H,m） FAB−MASS（m/z）:420（MH+＋２−HCl）,418（MH+−H
Cl） 実施例12 （Ｒ）−３−クロロスチレンオキシド（111mg）と７
−エトキシカルボニルメトキシ−２−メチル−1,2,3,4
−テトラヒドロ−２−ナフチルアミン（190mg）とのエ
タノール（1.5ml）溶液を３時間撹拌下に還流する。冷
却後、溶液を減圧下に蒸発させる。残留物を、クロロホ
ルム−メタノール混合物（100:1）を溶離剤とするシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（1
R,2′Ｒ）−および（1R,2′Ｓ）−１−（３−クロロフ
ェニル）−２−［（７−エトキシカルボニルメトキシ−
２−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）
アミノ］エタノールの混合物（138mg）を油状物として
得る。得られた化合物を酢酸エチルに溶かし、溶液に蓚
酸（26mg）の酢酸エチル溶液を加え、全体を減圧下に蒸
発させる。残留物をジエチルエーテルおよび酢酸エチル
とともにすりつぶして、（1R,2′Ｒ）−および（1R,2′
Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［（７−エト
キシカルボニルメトキシ−２−メチル−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−２−ナフチル）アミノ］エタノール蓚酸塩の
混合物を得る。
−（３−クロロフェニル）−２−［（７−エトキシカル
ボニルメトキシ−３−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ
−２−ナフチル）アミノ］エタノール塩酸塩 IR（フィルム）:3300,3100−2300,1730cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.18（6H,br d,J＝5Hz）,1.30（6H,
t,J＝7Hz）,1.4−2.4（4H,m）,2.6−2.9（4H,m）,2.9−
3.8（10H,m）,4.26（4H,q,J＝7Hz）,4.49（2H,s）,4.52
（2H,s）,5.4−5.7（2H,m）,6.5−6.6（2H,m）,6.6−6.
8（2H,m）,6.97（2H,d,J＝8Hz）,7.2−7.5（6H,m）,7.5
−7.6（2H,m）,8.1−8.4（1H,m）,8.4−8.7（1H,m）,1
0.0−10.2（1H,m）,10.2−10.6（1H,m） FAB−MASS（m/z）:420（MH+＋２−HCl）,418（MH+−H
Cl） ２）（1R,2′R,3′Ｒ）−および（1R,2′S,3′Ｓ）−１
−（３−クロロフェニル）−２−［（７−エトキシカル
ボニルメトキシ−３−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ
−２−ナフチル）アミノ］エタノール塩酸塩 IR（フィルム）:3250,3100−2300,1730cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.1−1.4（12H,m）,2.2−2.6（4H,
m）,2.8−3.6（12H,m）,4.25（4H,q,J＝7Hz）,4.51（6
H,s）,5.3−5.6（2H,m）,6.5−6.6（2H,m）,6.7−6.8
（2H,m）,6.96（2H,d,J＝8Hz）,7.2−7.4（6H,m）,7.46
（2H,br s）,8.0−8.3（1H,m）,8.4−8.8（1H,m）,9.8
−10.1（1H,m）,10.2−10.4（1H,m） FAB−MASS（m/z）:420（MH+＋２−HCl）,418（MH+−H
Cl） 実施例12 （Ｒ）−３−クロロスチレンオキシド（111mg）と７
−エトキシカルボニルメトキシ−２−メチル−1,2,3,4
−テトラヒドロ−２−ナフチルアミン（190mg）とのエ
タノール（1.5ml）溶液を３時間撹拌下に還流する。冷
却後、溶液を減圧下に蒸発させる。残留物を、クロロホ
ルム−メタノール混合物（100:1）を溶離剤とするシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（1
R,2′Ｒ）−および（1R,2′Ｓ）−１−（３−クロロフ
ェニル）−２−［（７−エトキシカルボニルメトキシ−
２−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）
アミノ］エタノールの混合物（138mg）を油状物として
得る。得られた化合物を酢酸エチルに溶かし、溶液に蓚
酸（26mg）の酢酸エチル溶液を加え、全体を減圧下に蒸
発させる。残留物をジエチルエーテルおよび酢酸エチル
とともにすりつぶして、（1R,2′Ｒ）−および（1R,2′
Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［（７−エト
キシカルボニルメトキシ−２−メチル−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−２−ナフチル）アミノ］エタノール蓚酸塩の
混合物を得る。
mp:127−140℃ IR（ヌジョール）:3460,3200,2800−2300,1755cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.21（3H,t,J＝7.1Hz）,1.24（3
H,s）,1.79−2.20（2H,m）,2.57−3.45（6H,m）,4.16
（2H,q,J＝7.1Hz）,4.72（2H,s）,4.98（1H,d,J＝9.2H
z）,5.60−8.50（4H,br m）,6.64（1H,s）,6.72（1H,d,
J＝8.4Hz）,7.04（1H,d,J＝8.4Hz）,7.32−7.63（4H,
m） 実施例13 ２−ブロモ−３′−クロロブチロフェノン（262mg）
と（Ｓ）−２−アミノ−７−エトキシカルボニルメトキ
シ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン（748mg）とのメ
タノール（2ml）中混合物を45℃で3.5時間撹拌し、溶液
を外界温度で一夜放置する。溶液を減圧下に蒸発させ、
残留物に飽和炭酸水素ナトリウムおよび酢酸エチルを加
える。有機層を分離し、食塩水で洗い、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、減圧下に蒸発させる。残留物を、クロロホ
ルム−メタノール混合物（1:0→20:1）を溶離剤とする
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、
２−［（2S）−７−エトキシカルボニルメトキシ−1,2,
3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）アミノ］−３′−
クロロブチロフェノン（208mg）を油状物として得る。
H,s）,1.79−2.20（2H,m）,2.57−3.45（6H,m）,4.16
（2H,q,J＝7.1Hz）,4.72（2H,s）,4.98（1H,d,J＝9.2H
z）,5.60−8.50（4H,br m）,6.64（1H,s）,6.72（1H,d,
J＝8.4Hz）,7.04（1H,d,J＝8.4Hz）,7.32−7.63（4H,
m） 実施例13 ２−ブロモ−３′−クロロブチロフェノン（262mg）
と（Ｓ）−２−アミノ−７−エトキシカルボニルメトキ
シ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン（748mg）とのメ
タノール（2ml）中混合物を45℃で3.5時間撹拌し、溶液
を外界温度で一夜放置する。溶液を減圧下に蒸発させ、
残留物に飽和炭酸水素ナトリウムおよび酢酸エチルを加
える。有機層を分離し、食塩水で洗い、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、減圧下に蒸発させる。残留物を、クロロホ
ルム−メタノール混合物（1:0→20:1）を溶離剤とする
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、
２−［（2S）−７−エトキシカルボニルメトキシ−1,2,
3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）アミノ］−３′−
クロロブチロフェノン（208mg）を油状物として得る。
IR（フィルム）:1745,1730cm-1 上で得られた化合物（198mg）のエタノール（2ml）溶
液に、水素化硼素ナトリウム（17mg）を加え、１時間撹
拌する。この溶液に1N塩酸（3ml）を加え、混合物を1N
水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性とする。混合物を減
圧下に蒸発させ、残留物に食塩水および酢酸エチルを加
える。有機層を分離し、食塩水で洗い、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、減圧下に蒸発させる。残留物を、クロロホ
ルム−メタノール混合物（300:1）を溶離剤とするシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（1
R,2′Ｓ）−および（1S,2′Ｓ）−１−（３−クロロフ
ェニル）−２−［（７−エトキシカルボニルメトキシ−
1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）アミノ］ブタ
ノールの混合物（53mg）を油状物として得る。得られた
化合物（52mg）の酢酸エチル溶液に蓚酸（11mg）の酢酸
エチル溶液を加え、全体を減圧下に蒸発させる。残留物
をジエチルエーテル用いて粉末化して、（1R,2′Ｓ）−
および（1S,2′Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２
−［（７−エトキシカルボニルメトキシ−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−２−ナフチル）アミノ］ブタノール蓚酸塩
の混合物を得る。
液に、水素化硼素ナトリウム（17mg）を加え、１時間撹
拌する。この溶液に1N塩酸（3ml）を加え、混合物を1N
水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性とする。混合物を減
圧下に蒸発させ、残留物に食塩水および酢酸エチルを加
える。有機層を分離し、食塩水で洗い、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、減圧下に蒸発させる。残留物を、クロロホ
ルム−メタノール混合物（300:1）を溶離剤とするシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（1
R,2′Ｓ）−および（1S,2′Ｓ）−１−（３−クロロフ
ェニル）−２−［（７−エトキシカルボニルメトキシ−
1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）アミノ］ブタ
ノールの混合物（53mg）を油状物として得る。得られた
化合物（52mg）の酢酸エチル溶液に蓚酸（11mg）の酢酸
エチル溶液を加え、全体を減圧下に蒸発させる。残留物
をジエチルエーテル用いて粉末化して、（1R,2′Ｓ）−
および（1S,2′Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２
−［（７−エトキシカルボニルメトキシ−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−２−ナフチル）アミノ］ブタノール蓚酸塩
の混合物を得る。
mp:159−164℃ IR（ヌジョール）:3300,1740,1725cm-1
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 13/02 13/02 13/04 13/04 27/06 27/06 (72)発明者 加藤 毅 兵庫県西宮市大屋町12−27−302 (72)発明者 椿 一典 大阪府吹田市桃山台１−１−Ｃ１−1213 (56)参考文献 特開 平２−196760（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−63549（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 217/74 A61K 31/19 A61K 31/215 A61P 1/00 A61P 1/04 A61P 3/04 A61P 13/02 A61P 13/04 A61P 27/06 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (6)
- 【請求項１】式 の化合物またはその医薬として許容される塩。 式中、R1は水素またはハロゲンを、 R2はヒドロキシを、 R3は水素またはハロゲンを、 R4は水素または低級アルキルを、 R5は水素または低級アルキルを、 R6は水素、ヒドロキシまたは低級アルキルを、 R7は水素または低級アルキルを、 R8は水素またはハロゲンを、 R9はカルボキシまたはエステル化されたカルボキシを、 Ａは低級アルキレンを、それぞれ表わす。
- 【請求項２】R4が水素であり、R5が水素である請求項１
記載の化合物。 - 【請求項３】R7が水素であり、R8が水素である請求項２
記載の化合物。 - 【請求項４】R1がハロゲン、 R2がヒドロキシ、 R3が水素、 R6が水素またはヒドロキシ、 R9が低級アルコキシカルボニル である請求項３記載の化合物。
- 【請求項５】排尿障害の治療および／または予防のため
の、請求項１記載の化合物またはその医薬として許容さ
れる塩からなる医薬。 - 【請求項６】平滑筋の収縮により惹起される胃腸疾患の
治療および／または予防のための、請求項１記載の化合
物またはその医薬として許容される塩からなる医薬。
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|---|---|---|---|
| GB919107827A GB9107827D0 (en) | 1991-04-12 | 1991-04-12 | New ethanolamine derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| GB9107827.9 | 1991-04-12 | ||
| PCT/JP1992/000449 WO1992018461A1 (en) | 1991-04-12 | 1992-04-10 | Ethanolamine derivatives with anti-pollakiuria activity |
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|---|---|
| JPH06506676A JPH06506676A (ja) | 1994-07-28 |
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|---|---|---|---|
| JP50807592A Expired - Fee Related JP3158436B2 (ja) | 1991-04-12 | 1992-04-10 | 抗頻尿作用を有するエタノールアミン誘導体 |
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|---|---|
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| JP (1) | JP3158436B2 (ja) |
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| DE (1) | DE69221721D1 (ja) |
| DK (1) | DK0579833T3 (ja) |
| GB (1) | GB9107827D0 (ja) |
| WO (1) | WO1992018461A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|---|
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| US5578638A (en) * | 1993-11-05 | 1996-11-26 | American Cyanamid Company | Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3 -adrenergic agonists |
| US6197993B1 (en) | 1996-07-02 | 2001-03-06 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Naphthyloxyacetic acid derivatives and a pharmaceutical composition comprising them as an active ingredient |
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| US6075040A (en) * | 1996-09-05 | 2000-06-13 | Eli Lilly And Company | Selective β3 adrenergic agonists |
| ZA967892B (en) * | 1995-09-21 | 1998-03-18 | Lilly Co Eli | Selective β3 adrenergic agonists. |
| ATE239694T1 (de) * | 1995-10-26 | 2003-05-15 | Mitsubishi Pharma Corp | Phenylethanolamin-verbindungen und ihre anwendung als beta3 agonisten, verfahren zu ihrer herstellung und zwischenprodukte ihrer herstellung |
| TW375604B (en) * | 1996-02-19 | 1999-12-01 | Kissei Pharmaceutical | 3,4-di-substituting phenyl-ethanolamine-tetrahydronaphthyl carboxylic amide derivatives |
| JP3708624B2 (ja) * | 1996-03-27 | 2005-10-19 | キッセイ薬品工業株式会社 | ３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸誘導体 |
| KR100786315B1 (ko) * | 1996-04-12 | 2008-03-14 | 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 페닐에탄올아미노테트랄린카르복실산아미드유도체 |
| SG55296A1 (en) * | 1996-04-12 | 1998-12-21 | Kissei Pharmaceutical | Phenylethalolaminotetralincarboxamide derivatives |
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