JP2819435B2 - 交感神経様作用および抗頻尿作用を有するエタノールアミン誘導体 - Google Patents

交感神経様作用および抗頻尿作用を有するエタノールアミン誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 この発明は、医薬として有用な新規エタノールアミン
誘導体およびそれらの医薬として許容される塩に関する
ものである。
背景技術 たとえば欧州特許出願公開第0211721号、同第0225415
号および同第0383686号に記載されているように、平滑
筋の収縮に対する弛緩作用、鎮痙作用を有する若干のエ
タノールアミン誘導体が知られている。
発明の開示 この発明は、新規エタノールアミン誘導体およびそれ
らの医薬として許容される塩に関する。
より詳しくは、この発明は、腸選択的交感神経様作用
および抗頻尿作用を有する新規エタノールアミン誘導体
およびそれらの医薬として許容される塩、それらの製造
法、それらを含有する医薬組成物ならびにヒトまたは動
物において平滑筋の収縮により惹起される胃腸疾患の治
療および／または予防にそれらを使用する方法、より詳
しくは、過敏性腸症候群、胃炎、胃潰瘍、十二指潰瘍、
腸炎、胆のう症、胆管炎、尿結石などの場合の痙れんま
たは運動機能亢進の治療および／または予防、神経性頻
尿、神経因性膀胱障害、夜間頻尿、不安定膀胱、膀胱痙
れん、慢性膀胱炎、慢性前立腺炎などの場合の頻尿、尿
失禁などの排尿障害の治療および／または予防の方法に
関する。さらに、目的化合物は、肥満および緑内障の治
療剤および／または予防剤として有用であると期待され
る。
この発明の一目的は、腸選択的交感神経様作用および
抗頻尿作用を有する新規かつ有用なエタノールアミン誘
導体およびそれらの医薬として許容される塩を提供する
ことである。
この発明の他の目的は、該エタノールアミン誘導体お
よびそれらの塩の製造法を提供することである。
この発明の別の目的は、該エタノールアミン誘導体ま
たはそれらの医薬として許容される塩を活性成分として
含有する医薬組成物を提供することである。
この発明のさらに一つの目的は、該エタノールアミン
誘導体またはそれらの医薬として許容される塩を用い
て、ヒトまたは動物における上記疾患を治療および／ま
たは予防する方法を提供することである。
この発明の目的とするエタノールアミン誘導体は新規
であり、次の一般式［Ｉ］で表わすことができる： 式中、 R1はアリールまたは複素環基を表わし、各々、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アリールオキ
シ、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、ニトロ、シ
アノ、アミノまたはアシルアミノによって置換されてい
てもよく、 R2は水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、低級アル
キル（アシルによって置換されていてもよい）、低級ア
ルケニル（アシルによって置換されていてもよい）、低
級アルコキシ（アシルによって置換されていてもよい）
またはアミノ（アシル低級アルキルによって置換されて
いてもよい）を表わし、 R3は水素、Ｎ−保護基または低級アルキル（低級アル
キルチオによって置換されていてもよい）を表わし、ｎ
は０〜３の整数を表わし、 太い実線は単結合また二重結合を表わす。
ただし、ｎが１のときは、 １） R1が縮合芳香族炭化水素基または複素環基であ
り、各々、ハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキ
シ、アリールオキシ、低級アルコキシ、ハロ低級アルコ
キシ、ニトロ、シアノ、アミノまたはアシルアミノによ
って置換されていてもよいか、 ２） R2がハロゲン、ニトロ、低級アルキル（アシルに
よって置換されていてもよい）、低級アルケニル（アシ
ルによって置換されていてもよい）またはアミノ（アシ
ル低級アルキルによって置換されていてもよい）である
か、 ３） R3がＮ−保護基または低級アルキル（低級アルキ
ルチオによって置換されていてもよい）であるか、また
は ４） 太い実線は二重結合を表わすものとする。そし
て、これらの医薬として許容される塩が含まれる。
目的化合物［Ｉ］またはその塩は、次の諸方法によっ
て製造できる。
上記反応式中、R1、R2、R3、ｎおよび太い実線は各々
上に定義した通りであり、 R2 aはエステル化されたカルボキシ置換低級アルキ
ル、エステル化されたカルボキシ置換低級アルケニル、
エステル化されたカルボキシ置換低級アルコキシまたは
エステル化されたカルボキシ低級アルキル置換アミノ
を、 R2 bはカルボキシ置換低級アルキル、カルボキシ置換
低級アルケニル、カルボキシ置換低級アルコキシまたは
カルボキシ低級アルキル置換アミノを、 R3 aはＮ−保護基または低級アルキル（低級アルキル
チオによって置換されていてもよい）を、 R2 cは低級アルコキシ（アシルによって置換されてい
てもよい）を、 R4は低級アルキル（アシルによって置換されていても
よい）を、 Ｘは酸残基を、 R2 dは、各々、カルバモイル（低級アルキル、低級ア
ルコキシ低級アルキル、アリールスルホニル、低級アル
キルスルホニルまたは複素環によって置換されていても
よい）によって置換された低級アルキル、低級アルケニ
ルまたは低級アルコキシあるいはカルバモイル（低級ア
ルキル、低級アルコキシ低級アルキル、アリールスルホ
ニル、低級アルキルスルホニルまたは複素環基によって
置換されていてもよい）低級アルキルによって置換され
たアミノを、 R3 bはＮ−保護基を、それぞれ表わす。
本明細の上記および以後の記載において、発明の範囲
に包含されるべき種々の定義の好適な例を、以下に詳細
に説明する。
「低級」なる表現は、とくに断わらない限り、炭素原
子数１〜６の基を意味するためのものである。
好適な「ハロゲン」ならびに「ハロ低級アルコキシ」
なる表現中のハロとしては、弗素、塩素、臭素および沃
素が挙げられ、そのうちでも好ましいのは塩素または臭
素である。
好適な「低級アルキル」ならびに「アシル低級アルキ
ル」および「低級アルキルチオ」なる表現中の低級アル
キル部分としては、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ヘキシルなどの、直鎖状または分枝
鎖状のものが挙げられ、なかでも好ましいのはメチルま
たはエチルである。
好適な「低級アルケニル」としては、エテニル、プロ
ペニル、ペンテニル、イソプロペニル、ブテニル、ヘキ
セニルなどの、直鎖状または分枝鎖状のものが挙げら
れ、なかでも好ましいのはエテニルである。
好適な「低級アルコキシ」ならびに「ハロ低級アルコ
キシ」なる表現中の低級アルコキシ部分としては、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、ペンチルオキシなどの、直鎖状または分枝鎖状のも
のが挙げられ、なかでも好ましいのは、メトキシ、エト
キシ、プロポキシまたはペンチルオキシである。
好適な「保護されたヒドロキシ」としては、低級アル
コキシ低級アルコキシ［たとえばメトキシメトキシな
ど］、低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルコキシ
［たとえばメトキシエトキシメトキシなど］、置換また
は無置換アル低級アルコキシ［たとえばベンジルオキ
シ、ニトロベンジルオキシなど］などの置換低級アルコ
キシ、低級アルカノイルオキシ［たとえばアセトキシ、
プロピオニルオキシ、ピバロイルオキシなど］、アロイ
ルオキシ［たとえばベンゾイルオキシ、フルオレンカル
ボニルオキシなど］、低級アルコキシカルボニルオキシ
［たとえばメトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボ
ニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、イソプロポ
キシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ、イ
ソブトキシカルボニルオキシ、第三級ブトキシカルボニ
ルオキシ、ペンチルオキシカルボニルオキシ、ヘキシル
オキシカルボニルオキシなど］、置換または無置換アル
低級アルコキシカルボニルオキシ［たとえばベンジルオ
キシカルボニルオキシ、ブロモベンジルオキシカルボニ
ルオキシなど］などのアシルオキシ、トリ低級アルキル
シリルオキシ［たとえばトリメチルシリルオキシなど］
などが挙げられる。
好適な「アリール」ならびに「アリールオキシ」およ
び「アリールスルホニル」なる表現中のアリール部分と
しては、フェニル、ナフチル、低級アルキル置換フェニ
ル［たとえばトリル、キシリル、メシチル、クメニル、
ジ（第三級ブチル）フェニルなど］、インデニル、イン
ダニルなどの、非縮合または縮合芳香族炭化水素基が挙
げられ、なかでも好ましいのは、フェニル、ナフチルま
たはインダニルである。
好適な「複素環基」としては、窒素原子、硫黄原子お
よび酸素原子のなかから選ばれた少なくとも１個のヘテ
ロ原子を含有するものであって、飽和または不飽和単環
式または多環式複素環基が挙げられ、好ましい複素環基
としては、１〜４個の窒素原子を含有する３〜６員不飽
和複素単環基、たとえばピロリル、ピロリニル、イミダ
ゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジ
ニル、ピリダジニル、トリアゾリル［たとえば4H−1,2,
4−トリアゾリル、1H−1,2,3−トリアゾリル、2H−1,2,
3−トリアゾリルなど］、テトラゾリル［たとえば1H−
テトラゾリル、2H−テトラゾリルなど］など； １〜４個の窒素原子を含有する３〜６員飽和複素単環
基［たとえばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリ
ジノ、ピペラジニルなど］； １〜５個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基、
たとえばインドリル、イソインドリル、インドリジニ
ル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、イ
ンダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジ
ニル［たとえばテトラゾロ〔1,5−ｂ〕ピリダジニルな
ど］など； １個の酸素原子を含有する３〜６員不飽和複素単環
基、たとえばピラニル、フリルなど； １〜２個の硫黄原子を含有する３〜６員不飽和複素単
環基、たとえばチエニルなど； １〜２個の酸素原子と１〜３の窒素原子とを含有する
３〜６員不飽和複素単環基、たとえばオキサゾリル、イ
ソオキサゾリル、オキサジアゾリル［たとえば1,2,4−
オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,5−
オキサジアゾリルなど］など； １〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有す
る３〜６員飽和複素単環基［たとえばモルホリニルな
ど］； １〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有す
る不飽和縮合複素環基［たとえばベンゾフラザニル、ベ
ンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリルなど］； １〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有す
る３〜６員不飽和複素単環基、たとえばチアゾリル、チ
アジアゾリル［たとえば1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4
−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリルなど］な
ど； １〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有す
る３〜６員飽和複素単環基［たとえばチアゾリジニルな
ど］； １〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有す
る不飽和縮合複素環基［たとえばベンゾチアゾリル、ベ
ンゾチアジアゾリルなど］； １〜２個の酸素原子を含有する不飽和縮合複素環基
［たとえばベンゾフラニル、ベンゾジオキソリルなど］
などが挙げられる。
該複素環基のなかでの好ましいものは、ピリジル、ベ
ンゾフラザニルまたはベンゾジオキソリルである。
好適な「アシル」ならびに「アシルアミノ」および
「アシル低級アルキル」なる表現中のアシル部分として
は、カルボキシ；エステル化されたカルボキシ；低級ア
ルキル、低級アルコキシ低級アルキル、アリールスルホ
ニル、低級アルキルスルホニルまたは複素環基によって
置換されていてもよいカルバモイル；低級アルカノイ
ル；アロイル；複素環カルボニルなどが挙げられる。
該エステル化されたカルボキシとして、置換または無
置換低級アルコキシカルボニル［たとえばメトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、
ブトキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、２−
ヨードエトキシカルボニル、2,2,2−トリクロロエトキ
シカルボニルなど］、置換または無置換アリールオキシ
カルボニル［たとえばフェノキシカルボニル、４−ニト
ロフェノキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニ
ルなど］、置換または無置換アル低級アルコキシカルボ
ニル［たとえばベンジルオキシカルボニル、フェネチル
オキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、
４−ニトロベンジルオキシカルボニルなど］などが挙げ
られ、なかでも好ましいのは低級アルコキシカルボニル
である。
低級アルキル置換カルバモイルとしては、メチルカル
バモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイ
ル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ
−メチル−Ｎ−エチルカルバモイルなどが挙げられる。
低級アルコキシ低級アルキル置換カルバモイルとして
は、メトキシメチルカルバモイル、メトキシエチルカル
バモイル、エトキシメチルカルバモイル、エトキシエチ
ルカルバモイルなどが挙げられ、なかでも好ましいのは
メトキシエチルカルバモイルである。
アリールスルホニル置換カルバモイルとしては、フェ
ニルスルホニルカルバモイル、トリルスルホニルカルバ
モイルなどが挙げられる。
低級アルキルスルホニル置換カルバモイルとしては、
メチルスルホニルカルバモイル、エチルスルホニルカル
バモイルなどが挙げられる。
複素環基置換カルバモイルとしては、上記のごとき複
素環基によって置換されたものが挙げられる。
低級アルカノイルとしては、ホルミル、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソ
バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、トリフルオロア
セチルなど、置換または無置換のものが挙げられ、なか
でも好ましいのは、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、ピバロイルである。
アロイルとしては、ベンゾイル、ナフトイル、トルオ
イル、ジ（第三級ブチル）ベンゾイルなどが挙げられ
る。
「複素環カルボニル」なる表現中の複素環部分として
は、複素環基として上述したものなどが挙げられる。
好適な「Ｎ−保護基」としては、置換または無置換低
級アルカノイル［たとえばホルミル、アセチル、プロピ
オニル、トリフルオロアセチルなど］、フタロイル、低
級アルコキシカルボニル［たとえば第三級ブトキシカル
ボニル、第三級アミルオキシカルボニルなど］、置換ま
たは無置換アラルキルオキシカルボニル［たとえばベン
ジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルなど］、置換または無置換アレーンスルホニル
［たとえばベンゼンスルホニル、トシルなど］、ニトロ
フェニルスルフェニル、アラルキル［たとえばトリチ
ル、ベンジルなど］などが挙げられ、なかでも好ましい
のはベンジルである。
好適な「酸残基」としては、ハロゲン［たとえば弗
素、塩素、臭素、沃素］、アレーンスルホニルオキシ
［たとえばベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシな
ど］などが挙げられ、なかでも好ましいのはハロゲンで
ある。
好ましい化合物［Ｉ］は、R1がハロゲンによって置換
されていてもよいフェニル、R2がカルボキシまたはエス
テル化されたカルボキシによって置換された低級アルコ
キシ、R3が水素、ｎが０、２または３であり、太い実線
が単結合を表わすものである。
より好ましい化合物［Ｉ］は、R1がハロゲン置換フェ
ニル、R2がエステル化されたカルボキシ（より好ましく
は低級アルコキシカルボニル）置換メトキシ、R3が水
素、ｎが０、２または３であり、太い実線が単結合を表
わすものである。
とくに好ましい化合物［Ｉ］は、R1がハロゲン置換フ
ェニル、R2が低級アルコキシカルボニル置換メトキシ、
R3が水素、ｎが２であり、太い実線が単結合を表わすも
のである。
目的化合物の医薬として許容される好適な塩は、無機
酸付加塩［たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐
酸塩など］、有機酸付加塩［たとえば蟻酸塩、酢酸塩、
トリフルオロ酢酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩、フマル酸
塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩、トルエンスルホン酸塩など］、アルカリ金属塩
［たとえばナトリウム塩、カリウム塩など］などの慣用
の無毒性塩である。
目的化合物［Ｉ］の製造法を以下に詳細に説明する。
方法１ 目的化合物［Ｉ］またはその塩は、化合物［II］を化
合物［III］またはその塩と反応させることにより製造
できる。
化合物［III］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］に
ついて例示したものと同じものが挙げられる。
反応は、アルカリ金属炭酸塩［たとえば炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムなど］、アルカリ土類金属炭酸塩［た
とえば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムなど］、アル
カリ金属重炭酸塩［たとえば重炭酸ナトリウム、重炭酸
カリウムなど］、トリ低級アルキルアミン［たとえばト
リメチルアミン、トリエチルアミンなど］、ピコリンな
どの塩基の存在下に実施するのが好ましい。
反応は、通常、慣用の溶媒、たとえばアルコール［た
とえばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプ
ロパノールなど］、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンあるいは反応に悪影響を及ぼさないそ
の他の任意の有機溶媒の中で実施する。
反応温度はとくに限定されず、冷却ないし加熱下に反
応を実施することができる。
方法２ 目的化合物［I b］またはその塩は、化合物［I a］ま
たはその塩を脱エステル反応に付すことにより製造でき
る。
化合物［I a］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］に
ついて例示したごとき無機または有機酸付加塩が挙げら
れる。
化合物［I b］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］に
ついて例示したものと同じものが挙げられる。
反応は、加水分解、還元などの常法に従って実施す
る。
加水分解は、塩基またはルイス酸を含めての酸の存在
下に実施するのが好ましい。好適な塩基としては、アル
カリ金属［たとえばリチウム、ナトリウム、カリウムな
ど］、アルカリ土類金属［たとえばマグネシウム、カル
シウムなど］、これらの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭
酸塩、トリアルキルアミン［たとえばトリメチルアミ
ン、トリエチルアミンなど］、ピコリン、1,5−ジアザ
ビシクロ〔4.3.0〕ノナ−５−エン、1,4−ジアザビシク
ロ〔2.2.2〕オクタン、1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕
ウンデカ−７−エンなどの無機塩基および有機塩基が挙
げられる。好適な酸としては、有機酸［たとえば蟻酸、
酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢
酸など］、無機酸［たとえば塩酸、臭化水素酸、沃化水
素酸、硫酸など］およびルイス酸［たとえば三臭化硼素
など］が挙げられる。
反応は、通常、溶媒、たとえば水、アルコール［たと
えばメタノール、エタノールなど］、キシレン、ジエチ
レングリコールモノメチルエーテル、塩化メチレン、テ
トラヒドロフラン、これらの混合物または反応に悪影響
を及ぼさない他の任意の溶媒の中で実施する。液状の塩
基または酸は溶媒としても利用できる。
反応温度はとくに限定されず、通常は、冷却ないし加
熱下に反応を実施する。
還元は、４−ニトロベンジル、２−ヨードエチル、2,
2,2−トリクロロエチルなどのエステル部分の脱離に好
ましく適用できる。この脱離反応に適用できる還元法と
しては、化学還元および接触還元が挙げられる。
化学還元に使用すべき好適な還元剤は、金属［たとえ
ば錫、亜鉛、鉄など］または金属化合物［たとえば塩化
クロム、酢酸クロムなど］と有機酸もしくは無機酸［た
とえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸など］との
組合せである。
接触還元に使用すべき好適な触媒は、白金触媒［たと
えば白金板、海綿状白金、白金黒、コロイド白金、酸化
白金、白金線など］、パラジウム触媒［たとえば海綿状
パラジウム、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウ
ム炭、コロイドパラジウム、パラジウム／硫酸バリウ
ム、パラジウム／炭酸バリウムなど］、ニッケル触媒
［たとえば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケ
ルなど］、コバルト触媒［たとえば還元コバルト、ラネ
ーコバルトなど］、鉄触媒［たとえば還元鉄、ラネー鉄
など］、銅触媒［たとえば還元銅、ラネー銅、ウルマン
銅など］などの慣用のものである。
還元は、通常、水、アルコール［たとえばメタノー
ル、エタノール、プロパノールなど］、N,N−ジメチル
ホルムアミド、これらの混合物などの、反応に悪影響を
及ぼさない慣用の溶媒中で実施する。なお、化学還元に
使用する上記の酸が液状である場合には、それらを溶媒
としても利用できる。また、接触還元に使用すべき好適
な溶媒としては、上記の溶媒のほか、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど、これらの混
合物などの慣用の溶媒が挙げられる。
この反応の反応温度はとくに限定はされず、通常は、
冷却ないし加温下に反応を実施する。
この反応において、Ｎ−保護基であるR3および／また
は太い実線で表わされる二重結合を有する化合物〔I
a〕を出発化合物として使用する場合には、水素であるR
3および／または太い実線で表される単結合を有する化
合物［I b］が、反応条件に応じて得られうる。この場
合も、本発明の範囲に含まれる。
方法３ 目的化合物［I d］またはその塩は、化合物［I c］ま
たはその塩を化合物［IV］と反応させることにより製造
できる。
化合物［I c］および［I d］の好適な塩としては、化
合物［Ｉ］について例示したものと同じものが挙げられ
る。
Ｘがハロゲンである化合物［IV］をこの反応に用いる
ときは、アルカリ金属［たとえばリチウム、ナトリウ
ム、カリウムなど］、その水酸化物、炭酸塩もしくは重
炭酸塩［たとえば水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、重
炭酸カリウムなど］、アルカリ土類金属［たとえばカル
シウム、マグネシウムなど］、アルカリ金属水素化物
［たとえば水素化ナトリウムなど］、アルカリ土類金属
水素化物［たとえば水素化カルシウムなど］、アルカリ
金属アルコキシド［たとえばナトリウムメトキシド、ナ
トリウムエトキシド、カリウム第三級ブトキシドな
ど］、アルカリ土類金属アルコキシド［たとえばマグネ
シウムメトキシド、マグネシウムエトキシドなど］など
の塩基あるいはアルカリ金属沃化物［たとえば沃化ナト
リウム、沃化カリウムなど］と該塩基との存在下に反応
を実施するのが好ましい。
この反応は、通常、慣用の溶媒、たとえばテトラヒド
ロフラン、ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、
アセトン、これらの混合物、反応に悪影響を及ぼさない
その他の任意の溶媒の中で実施する。なお、化合物［I
V］が液状である場合には、これを溶媒として使用する
こともできる。
反応温度はとくに限定されず、通常は、冷却ないし加
熱下に反応を実施する。
方法４ 目的化合物［I e］またはその塩は、化合物［I b］ま
たはそのカルボキシ基における反応性誘導体あるいはそ
れらの塩をアミンと反応させることにより製造できる。
化合物［I e］ならびに［I b］およびそのカルボキシ
基における反応性誘導体の好適な塩としては、化合物
［Ｉ］について例示したものと同じものが挙げられる。
好適なアミンとしては、アンモニア、アレーンスルホ
ンアミド、複素環置換アミンが挙げられる。
該アレーンスルホンアミドとしては、ベンゼンスルホ
ンアミド、メチルベンゼンスルホンアミド、エチルベン
ゼンスルホンアミド、ナフタレンスルホンアミドなどが
挙げられ、それらのうちで好ましいのはメチルベンゼン
スルホンアミドである。
複素環置換アミンとしては、上記のごとき複素環基に
よって置換されたもの、たとえばアミノチアゾール、ア
ミノチアジアゾール、アミノトリアゾール、アミノテト
ラゾールなどが挙げられ、そのなかでも好ましいのはア
ミノテトラゾールである。
化合物［I b］のカルボキシ基における好適な反応性
誘導体としては、エステル、酸ハロゲン化物、酸無水物
などが挙げられる。該反応性誘導体の好適な例として
は、酸ハロゲン化物［たとえば酸塩化物、酸臭化物な
ど］；対称酸無水物;1,1′−カルボニルジイミダゾール
あるいは脂肪族カルボン酸［たとえば酢酸、ピバル酸な
ど］、置換燐酸［たとえばジアルキル燐酸、ジフェニル
燐酸など］などの酸との混合酸無水物；低級アルキルエ
ステル［たとえばメチルエステル、エチルエステル、プ
ロピルエステル、ヘキシルエステルなど］、置換または
無置換アル低級アルキルエステル［たとえばベンジルエ
ステル、ベンズヒドリルエステル、ｐ−クロロベンジル
エステルなど］、置換または無置換アリールエステル
［たとえばフェニルエステル、トリルエステル、４−ニ
トロフェニルエステル、2,4−ジニトロフェニルエステ
ル、ペンタクロロフェニルエステル、ナフチルエステル
など］などのエステルあるいはN,N−ジメチルヒドチロ
キシルアミン、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドもしくは１
−ヒドロキシ−６−クロロ−1H−ベンゾトリアゾールと
のエステルなどが挙げられる。
反応は、通常、慣用の溶媒、たとえば水、アセトン、
ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレ
ン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N,N−ジメチル
ホルムアミド、ピリジン、反応に悪影響を及ぼさないそ
の他の任意の有機溶媒の中で実施する。これらの溶媒の
うち、親水性の溶媒は水と混合して使用してもよい。
化合物［I b］を遊離酸の形で反応に用いるときに
は、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シ
クロヘキシル−Ｎ′−モルホリノエチルカルボジイミ
ド、Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド、塩化チオニル、塩化オキサリル、
ハロゲン化低級アルコキシカルボニル［たとえばクロロ
蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソブチルなど］、１−（ｐ−
クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−1H−
ベンゾトリアゾールなどの慣用の縮合剤の存在下に反応
を実施するのが好ましい。反応を、トリエチルアミン、
ピリジン、水酸化ナトリウムなどの慣用の塩基の存在下
に実施することも好ましい。
反応温度はとくに限定されず、冷却ないし加熱下に反
応を実施できる。
方法５ 目的化合物［I f］またはその塩は、化合物［Ｖ］ま
たはその塩を化合物［VI］またはその塩と還元剤の存在
下に反応させることにより製造できる。
化合物［Ｖ］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］につ
いて例示したごとき無機酸もしくは有機酸付加塩が挙げ
られる。
化合物［VI］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］につ
いて例示したものと同じものが挙げられる。
好適な還元剤としては、ジボラン、ボラン−有機アミ
ン錯体［たとえばボラン−ピリジン錯体など］、水素化
シアノ硼素アルカリ金属［たとえば水素化シアノ硼素ナ
トリウム、水素化シアノ硼素カリウムなど］などが挙げ
られる。
反応は、通常、慣用の溶媒、たとえばアルコール［た
とえばメタノール、エタノールなど］、ジオキサン、テ
トラヒドロフランまたは反応に悪影響を及ぼさない任意
の有機溶媒中で実施する。
酸性条件下［たとえば酢酸などの存在下］で反応を行
うこともでき、反応温度はとくに限定されず、通常は、
冷却ないし加温下に反応を実施する。
方法６ 目的化合物［I h］またはその塩は、化合物［I g］ま
たはその塩を還元に付すことにより製造できる。
化合物［I g］および［I h］の好適な塩としては、化
合物［Ｉ］について例したものと同じものが挙げられ
る。
本還元は、化学還元、接触還元などにより実施する。
化学還元に使用すべき好適な還元剤は、金属［たとえ
ば錫、亜鉛、鉄など］または金属化合物［たとえば塩化
クロム、酢酸クロムなど］と有機酸もしくは無機酸［た
とえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸など］との
組合せである。
接触還元に使用すべき好適な触媒は、白金触媒［たと
えば白金板、海綿状白金、白金黒、コロイド白金、酸化
白金、白金線など］、パラジウム触媒［たとえば海綿状
パラジウム、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウ
ム炭、コロイドパラジウム、パラジウム／硫酸バリウ
ム、パラジウム／炭酸バリウムなど］、ニッケル触媒
［たとえば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケ
ルなど］、コバルト触媒［たとえば還元コバルト、ラネ
ーコバルトなど］、鉄触媒［たとえば還元鉄、ラネー鉄
など］、銅触媒［たとえば還元銅、ラネー銅、ウルマン
銅など］などの慣用のものである。
還元は、通常、水、アルコール［たとえばメタノー
ル、エタノール、プロパノールなど］、N,N−ジメチル
ホルムアミド、これらの混合物などの、反応に悪影響を
及ぼさない慣用の溶媒中で実施する。なお、化学還元に
使用する上記の酸が液状である場合には、それらを溶媒
としても利用できる。また、接触還元に使用すべき好適
な溶媒としては、上記の溶媒のほか、ジエチルエーテ
ル、塩化メチレン、ジオキサン、酢酸エチル、テトラヒ
ドロフランなど、これらの混合物などの慣用の溶媒が挙
げられる。
この反応の反応温度はとくに限定はされず、通常は、
冷却ないし加温親に反応を実施する。
この反応において、Ｎ−保護基であるR3および／また
は太い実線で表わされる二重結合を有する化合物〔I
g〕を出発化合物として使用する場合には、水素であるR
3および／または太い実線で表わされる単結合を有する
化合物［I h］が、反応条件に応じて得られうる。この
場合も、本発明の範囲に含まれる。
方法７ 目的化合物［Ｉ］またはその塩は、化合物［VII］を
化合物［III］またはその塩と還元剤の存在下に反応さ
せることにより製造できる。
化合物［Ｉ］および［III］の好適な塩としては、化
合物［Ｉ］について例示したものと同じものが挙げられ
る。
好適な還元剤としては、水素化硼素アルカリ金属［た
とえば水素化硼素ナトリウム、水素化シアノ硼素ナトリ
ウム、水素化シアノ硼素リチウム、水素化トリエチル硼
素リチウムなど］、水素化シアノ硼素テトラブチルアン
モニウムなどの水素化硼素化合物が挙げられ、そのなか
でも好ましいものは水素化硼素アルカリ金属である。
反応は、アルカリ金属炭酸塩［たとえば炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムなど］、アルカリ土類金属短酸塩［た
とえば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムなど］、アル
カリ金属重炭酸塩［たとえば重炭酸ナトリウム、重炭酸
カリウムなど］、トリ低級アルキルアミン［たとえばト
リメチルアミン、トリエチルアミンなど］、ピコリンな
どの塩基の存在下に実施するのが好ましい。
反応は、通常、水、アルコール［たとえばメタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノールな
ど］、ジオキサン、反応に悪影響を及ぼさないその他の
任意の有機溶媒、これらの混合物などの慣用の溶媒中で
実施する。
反応温度はとくに限定されず、冷却ないし加熱下に反
応を実施することができる。
方法８ 目的化合物［I j］またはその塩は、化合物［I i］ま
たはその塩をＮ−保護基脱離反応に付すことにより製造
できる。
化合物［I i］および［I j］の好適な塩としては、化
合物［Ｉ］について例示したものと同じものが挙げられ
る。
この反応は、加水分解、還元などの常法に従って実施
する。
加水分解は、塩基またはルイス酸を含めての酸の存在
下に実施するのが好ましい。
好適な塩基としては、アルカリ金属［たとえばナトリ
ウム、カリウムなど］、アルカリ土類金属［たとえばマ
グネシウム、カルシウムなど］、それらの水酸化物、炭
素酸塩もしくは重炭酸塩、ヒドラジン、トリアルキルア
ミン［たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミンな
ど］、ピコリン、1,5−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノナ−
５−エン、1,4−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクタン、1,
8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデカ−７−エンなどの
無機塩基および有機塩基が挙げられる。
好適な酸としては、有機酸［たとえば蟻酸、酢酸、プ
ロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸な
ど］、無機酸［たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化
水素、臭化水素、弗化水素など］および酸付加塩化合物
［たとえばピリジン塩酸塩など］が挙げられる。
トリハロ酢酸［たとえばトリクロロ酢酸、トリフルオ
ロ酢酸など］などを用いての脱離は、カチオン捕捉剤
［たとえばアニソール、フェノールなど］の存在下に実
施するのが好ましい。
反応は、通常、溶媒、たとえば水、アルコール［たと
えばメタノール、エタノールなど］、塩化メチレン、ク
ロロホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、これら
の混合物または反応に悪影響を及ぼさないその他の任意
の溶媒中で実施する。液状の塩基もしくは酸は溶媒とし
ても利用できる。反応温度はとくに限定されず、通常
は、冷却ないし加熱下に反応を実施する。
脱離反応に適用しうる還元法としては、化学還元およ
び接触還元が挙げられる。
化学還元に使用すべき好適な還元剤は、金属［たとえ
ば錫、亜鉛、鉄など］または金属化合物［たとえば塩化
クロム、酢酸クロムなど］と有機酸もしくは無機酸［た
とえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸など］との
組合せである。
接触還元に使用すべき好適な触媒は、白金触媒［たと
えば白金板、海綿状白金、白金黒、コロイド白金、酸化
白金、白金線など］、パラジウム触媒［たとえば海綿状
パラジウム、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウ
ム炭、コロイドパラジウム、パラジウム／硫酸バリウ
ム、パラジウム／炭酸バリウムなど］、ニッケル触媒
［たとえば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケ
ルなど］、コバルト触媒［たとえば還元コバルト、ラネ
ーコバルトなど］、鉄触媒［たとえば還元鉄、ラネー鉄
など］、銅触媒［たとえば還元銅、ラネー銅、ウルマン
銅など］などの慣用のものである。
Ｎ−保護基がベンジルの場合には、パラジウム触媒
［たとえばパラジウム黒、パラジウム炭など］と蟻酸も
しくはその塩［たとえば蟻酸アンモニウムなど］との組
合せの存在下に反応を実施するのが好ましい。
還元は、通常、水、メタノール、エタノール、プロパ
ノール、N,N−ジメチルホルムアミド、それらの混合物
などの、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で実施
する。なお、化学還元に使用する上記の酸が液状である
場合には、それを溶媒として利用することもできる。ま
た、接触還元に使用すべき好適な溶媒としては、上記の
溶媒のほか、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒ
ドロフランなど、またはそれらの混合物などの他の慣用
の溶媒が挙げられる。
この還元の反応温度はとくに限定されず、通常は、冷
却ないし加熱下に反応を実施する。
この反応において、R2が各々にエステル化されたカル
ボキシにより置換された低級アルキル、低級アルケニル
もしくは低級アルコキシ、エステル化されたカルボキシ
低級アルキル置換アミノ、またはニトロであり、そして
／または太い実線が二重結合である化合物［I i］を出
発化合物として使用する場合には、反応条件に応じて、
R2が各々にカルボキシにより置換された低級アルキル、
低級アルケニルもしくは低級アルコキシ、カルボキシ低
級アルキル置換アミノまたはアミノであり、そして／ま
たは太い実線が単結合である化合物［I j］が得られる
ことがある。この場合も本発明の範囲に含まれるもので
ある。
出発化合物［II］、［III a］、［III b］、［III
c］、［III d］および［VII］またはそれらの塩は、次
の諸方法により調製できる。
上記反応式中、R2、R2 c、R3、R3 b、R4、Ｘおよび太い
実線は各々上に定義した通りであり、 R5は低級アルキル、 R3 cは水素あるいは低級アルキルチオによって置換さ
れていてもよい低級アルキル、 Y1は酸残基、 Y2は低級アルキルスルホニルオキシまたはアリールス
ルホニルオキシ、 R3 dはＮ−保護基あるいは低級アルキルチオによって
置換されていてもよい低級アルキルをそれぞれ表わす。
上記の出発化合物調製法を以下に詳細に説明する。
方法Ａ 化合物［IX］またはその塩は、化合物［VIII］または
その塩を脱アルキル反応に付すことにより調製できる。
化合物［VIII］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］に
ついて例示したごとき無機酸もしくは有機酸付加塩が挙
げられる。
化合物［IX］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］につ
いて例示したものと同じものが挙げられる。
反応は、ルイス酸を含めての酸［たとえば塩酸、臭化
水素酸、沃化水素酸、三臭化硼素、三塩化硼素など］ま
たは沃化トリ低級アルキルシリル［たとえば沃化トリメ
チルシリルなど］の存在下に実施する。
反応は、通常、水、酢酸、塩化メチレン、テトラヒド
ロフラン、これらの混合物などの溶媒または反応に悪影
響を及ぼさないその他の任意の溶媒中で実施する。な
お、上記の酸が液状である場合には、これを溶媒として
用いることもできる。
反応温度はとくに限定されず、通常は、冷却ないし加
熱下に反応を実施する。
方法Ｂ 化合物［III a］またはその塩は、化合物［IX］また
はその塩を化合物［IV］と反応させることにより調製で
きる。
化合物［III a］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］
について例示したものと同じものが挙げられる。
Ｘがハロゲンである化合物［IV］をこの反応に用いる
ときには、アルカリ金属［たとえばリチウム、ナトリウ
ム、カリウムなど］、その水酸化物、炭酸塩もしくは重
炭酸塩［たとえば水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、重
炭酸カリウムなど］、アルカリ土類金属［たとえばカル
シウム、マグネシウムなど］、アルカリ金属水素化物
［たとえば水素化ナトリウムなど］、アルカリ土類金属
水素化物［たとえば水素化カルシウムなど］、アルカリ
金属アルコキシド［たとえばナトリウムメトキシド、ナ
トリウムエトキシド、カリウム第三級ブトキシドな
ど］、アルカリ土類金属アルコキシド［たとえばマグネ
シウムメトキシド、マグネシウムエトキシドなど］など
の塩基あるいはアルカリ金属沃化物［たとえば沃化ナト
リウム、沃化カリウムなど］などの存在下に反応を実施
するのが好ましい。
なお、相間移動触媒［たとえば臭化テトラ−ｎ−ブチ
ルアンモニウムなど］の存在下に反応を実施するのも好
ましい。
この反応は、通常、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、芳香族炭化水素［たとえばベンゼン、トルエン、キ
シレンなど］、N,N−ジメチルホルムアミド、アセト
ン、これらの混合物などの慣用の溶媒または反応に悪影
響を及ぼさないその他の任意の溶媒中で実施する。な
お、化合物［VI］が液状である場合には、これを溶媒と
して用いることもできる。
反応温度はとくに限定されず、通常は、冷却ないし加
熱下に反応を実施する。
方法Ｃ 化合物［III c］またはその塩は、化合物［III b］ま
たはその塩をＮ−保護基脱離反応に付すことにより調製
できる。
化合物［III b］および［III c］の好適な塩として
は、化合物［Ｉ］について例示したものと同じものが挙
げられる。
この反応は、方法８と実質的に同様にして実施でき、
従って、この反応の反応様式および反応条件［たとえば
溶媒、反応温度など］については、方法８のそれらを参
照されたい。
方法Ｄ 化合物［VII］は、化合物［Ｘ］を酸化に付すことに
より調製できる。
この酸化に使用すべき好適な酸化剤としては、二酸化
セレンなどが挙げられる。
反応は、通常、水、ジオキサン、無水酢酸、反応に悪
影響を及ぼさないその他の任意の有機溶媒あるいはそれ
らの混合物などの慣用の溶媒中で実施する。
反応温度はとくに限定されないが、通常は、加熱下に
反応を実施する。
方法Ｅ 化合物［II］は、化合物［XI］を塩基と反応させるこ
とにより調製できる。
好適な塩基としては、アルカリ金属［たとえばリチウ
ム、ナトリウム、カリウムなど］、その水酸化物、炭酸
塩もしくは重炭酸塩［たとえば水酸化ナトリウム、炭酸
カリウム、重炭酸カリウムなど］、アルカリ土類金属
［たとえばカルシウム、マグネシウムなど］、アルカリ
金属水素化物［たとえば水素化ナトリウムなど］、アル
カリ土類金属水素化物［たとえば水素化カルシウムな
ど］、アルカリ金属アルコキシド［たとえばナトリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三級ブ
トキシドなど］、アルカリ土類金属アルコキシド［たと
えばマグネシウムメトキシド、マグネシウムエトキシド
など］などが挙げられる。
反応は、通常、水、アルコール［たとえばメタノー
ル、エタノールなど］、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、反応に悪影
響を及ぼさないその他の任意の有機溶媒あるいはそれら
の混合物などの慣用の溶媒中で実施する。
反応温度はとくに限定されず、通常は、冷却ないし加
熱下に反応を実施できる。
方法Ｆ 化合物［XIII］またはその塩は、化合物［XII］また
はその塩をハロゲン化低級アルカンスルホニルまたはハ
ロゲン化アレーンスルホニルと反応させることにより調
製できる。
化合物［XII］および［XIII］の好適な塩としては、
化合物［Ｉ］について例示したとき無機酸付加塩が挙げ
られる。
好適なハロゲン化低級アルカンスルホニルとしては、
塩化メシル、臭化エタンスルホニルなどが挙げられる。
好適なハロゲン化アレーンスルホニルとしては、塩化
ベンゼンスルホニル、塩化トシルなどが挙げられる。
反応は、方法１のところで説明したごとき塩基の存在
下で実施するのが好ましい。
反応は、通常、水、アルコール［たとえばメタノー
ル、エタノールなど］、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ピリジン、反応に悪影響を及ぼ
さないその他の任意の有機溶媒、それらの混合物などの
慣用の溶媒中で実施する。
反応温度はとくに限定されず、冷却ないし加温下に反
応を実施することができる。
方法Ｇ 化合物［III c］またはその塩は、次の方法により調
製できる。すなわち、１）まず、化合物［XIII］または
その塩をアジド化合物と反応させ、つぎに２）生じた生
成物を接触還元に付す。
化合物［III c］および［XIII］の好適な塩として
は、化合物［Ｉ］について例示したものと同じものが挙
げられる。
第一工程における好適なアジド化合物としては、アル
カリ金属アジ化物［たとえばアジ化ナトリウム、アジ化
カリウムなど］、アルカリ土類金属アジ化物［たとえば
アジ化カルシウムなど］、アジ化水素などが挙げられ
る。反応は、通常、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、
反応に悪影響を及ぼさないその他の任意の有機溶媒な
ど、慣用の溶媒中で実施する。反応温度はとくに限定さ
れず、通常は、冷却ないし加熱下に反応を実施する。
第二工程における反応は、方法８のところで説明した
接触還元と実質的に同様にして実施でき、従って、この
反応の触媒、反応様式および反応条件［たとえば溶媒、
反応温度など］については、方法８で説明した接触還元
のそれらを参照されたい。還元は、パラジウム触媒［た
とえばパラジウム黒、パラジウム炭など］と蟻酸または
その塩［たとえば蟻酸アンモニウムなど］との組合せの
存在下に実施することもできる。
方法Ｈ 化合物［III d］またはその塩は、化合物［III c］ま
たはその塩をＮ−保護剤またはハロゲン化低級アルキル
チオ低級アルキルと反応させることにより調製できる。
化合物［III c］および［III d］の好適な塩として
は、化合物［Ｉ］について例示したものと同じものが挙
げられる。
好適なＮ−保護剤としては、塩化アセチル、塩化第三
級ブトキシカルボニル、塩化ベンジル、臭化ベンジルな
どの、前記Ｎ−保護基のハロゲン化合物が挙げられる。
好適なハロゲン化低級アルキルチオ低級アルキルとし
ては、塩化メチルチオメチル、塩化メチルチオエチルな
どが挙げられる。
反応は、方法１で説明したごとき塩基の存在下に実施
するのが好ましい。
反応は、通常、水、アルコール［たとえばメタノー
ル、エタノールなど］、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ピリジン、反応に悪影響を及ぼさないその他の任意
の有機溶媒あるいはこれらの混合物などの慣用の溶媒中
で実施する。
反応温度はとくに限定されず、冷却ないし加熱下に反
応を実施できる。
方法Ｉ 化合物［XIV］またはその塩は、化合物［XII］または
その塩を、トリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸
ジエチルとの存在下に、フタルイミドと反応させること
により調製できる。
化合物［XII］および［XIV］の好適な塩としては、化
合物［Ｉ］について例示したものと同じものを挙げられ
る。
反応は、通常、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、反応に悪影響を及ぼさないその他の任
意の有機溶媒などの慣用の溶媒中で実施する。
反応温度はとくに限定されないが、外界温度で、また
は加温ないし加熱下に反応を実施するのが好ましい。
方法Ｊ 化合物［III c］またはその塩は、化合物［XIV］また
はその塩をヒドラジンと反応させることにより製造でき
る。
化合物［III c］および［XIV］の好適な塩としては、
化合物［Ｉ］について例示したごとき有機酸もしくは無
機酸付加塩が挙げられる。
反応は、通常、水、アルコール［たとえばメタノー
ル、エタノールなど］、反応に悪影響を及ぼさないその
他の任意の有機溶媒、これらの混合物などの慣用の溶媒
中で実施する。
反応温度はとくに限定されず、外界温度で、または加
温ないし加熱下に反応を実施できる。
上記諸方法により得られた化合物は、粉末化、再結
晶、カラムクロマトグラフィー、再沈殿などの常法によ
って単離、精製でき、要すれば、常法により所望の塩に
転化できる。
化合物［Ｉ］およびその他の化合物は、不斉炭素原子
に基く１個以上の立体異性体を包含しうるが、かかる異
性体およびそれらの混合物はすべてこの発明の範囲に包
含されるものである。
目的化合物［Ｉ］およびその医薬として許容される塩
は、腸選択的交感神経様作用および抗頻尿作用を有し、
ヒトおよび動物において平滑筋の収縮により惹起される
胃腸障害の治療および／または予防に、より詳しくは、
過敏性腸症候群、胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、腸炎、
胆のう症、胆管炎、尿結石などの場合の痙れんまたは運
動機能亢進の治療および／または予防ならびに神経性頻
尿、神経因性膀胱障害、夜間頻尿、不安定膀胱、膀胱痙
れん、慢性膀胱炎、慢性前立腺炎などの場合の頻尿、尿
失禁などの排尿障害の治療および／または予防に、有用
である。さらに、目的化合物は、肥満および緑内障の治
療剤および／または予防剤として有用であると期待され
る。
目的化合物［Ｉ］の有用性を例証するために、化合物
［Ｉ］の薬理学的データを以下に示す。
試験例１ 摘出ラット遠位結腸に対する作用 （ｉ）試験方法： 雄性SDラット（180〜230g）を用いる。実験に先立っ
て、動物を24時間絶食させる。屠殺後直ちに遠位結腸を
摘出し、37℃で95％O2、５％CO2を通気中のタイロード
液25mlの入った臓器浴槽に入れる。その切片を0.5gの張
力下に装着して、自発的等尺性収縮を記録する。運動性
が一様な大きさとなったのち、臓器浴に試験化合物を加
え、30分間にわたって収縮を観測する。試験化合物添加
前後の収縮を比較して、試験化合物の効果を算出する。
試験例２ 摘出非妊娠ラット子宮に対する作用 （ｉ）試験方法： 雌性SDラット（150〜180g）を用いる。使用の48時間
前および24時間前に、ラットにエストラジオール（オバ
ホルモン ベンゾエート：商標、帝国臓器製薬株式会
社）を用量40μg/個体で皮下投与して、発情を誘発す
る。動物を屠殺し、子宮角を摘出する。各片を、37℃で
95％O2、５％CO2を通気中のロック液25mlの入った臓器
浴槽内に、1gの張力下に収容する。等尺性収縮を記録す
る。自発収縮が一様な大きさになったのち、試験化合物
を臓器浴に加える。運動を20分間にわたり観測する。試
験化合物添加前後の収縮を比較して、試験化合物の効果
を算出する。
治療のためには、本発明の化合物［Ｉ］およびその医
薬として許容される塩を、経口投与、非経口投与または
外用（局所適用）に適した個体、半個体または液状の有
機または無機賦形剤などの製薬上許容される担体との混
合物の形で該化合物のいずれかを活性成分として含有す
る医薬組成物の形で使用できる。医薬組成物としては、
カプセル剤、錠剤、糖衣錠、顆粒剤、坐剤、液剤、ロー
ション剤、吸入剤、眼科用製剤、懸濁剤、乳剤、軟膏
剤、ゲル剤などが挙げられる。所望により、これらの製
剤に、補助物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤、そ
の他の常用添加剤を配合してもよい。
化合物［Ｉ］の用量は、患者の年令および状態により
変動するであろうが、平均一回量約0.1mg、1mg、10mg、
50mg、100mg、250mg、500mgおよび1000mgの化合物
［Ｉ］が前記諸疾患の治療に有用でありうる。一般的に
は、１日当り0.1mg/個体〜1,000mg/個体の量を投与する
ことができる。
以下の製造例および実施例は、この発明を説明する目
的で挙げるものである。
製造例１ ３−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ
シクロヘプテン−６−オン（3.6g）、ベンジルアミン
（2.5ml）および酢酸（27ml）の混合物に、水浴上で、
水素化シアノ硼素ナトリウム（0.49g）を少量ずつ加
え、混合物を外界温度で５時間撹拌する。この混合物に
追加のベンジルアミン（2.5ml）および水素化シアノ硼
素ナトリウム（0.10g）を加え、さらに２時間撹拌を続
ける。反応混合物を10％水酸化ナトリウム（150ml）で
アルカリ性（pH＞８）とし、酢酸エチルで１回抽出す
る。抽出液を食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥し、減圧下に濃縮する。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（勾配溶出;n−ヘキサン−酢酸エチ
ル;3:1→2:1→1:1）により精製して、Ｎ−ベンジル−３
−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシク
ロヘプテン−６−アミン（4.8g）を油状物として得る。
1R（フィルム）:3320cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.3−2.2（5H,m）,2.6−3.0（5H,m）,
3.78（3H,s）,3.79（1H,d,J＝13Hz）,3.89（1H,d,J＝13
Hz）,6.63（1H,dd,J＝2Hz,8Hz）,6.73（1H,d,J＝2Hz）,
6.99（1H,d,J＝8Hz）,7.2−7.4（5H,m） MASS（m/z）:281 製造例２ 製造例１と同様にして、次の化合物を得る。
１）Ｎ−ベンジル−２−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒ
ドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−６−アミン IR（フィルム）:3320cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.2−2.2（5H,m）,2.5−3.0（5H,m）,
3.77（3H,s）,3.77（1H,d,J＝13Hz）,3.87（1H,d,J＝13
Hz）,6.6−6.7（2H,m）,7.0−7.1（1H,m）,7.1−7.4（5
H,m） MASS（m/z）:281 ２）Ｎ−ベンジル−３−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒド
ロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−６−アミン mp:64−68℃ IR（ヌジョール:1520,1335cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.40−1.65（1H,m）,1.75−2.15（3H,
m）,2.65−3.05（5H,m）,3.80（1H,d,J＝13.1Hz）,3.89
（1H,d,J＝13.1Hz）,7.2−7.35（6H,m）,7.93−8.03（2
H,m） MASS（m/z）:296 ３）Ｎ−メチルチオエチル−（７−ニトロ−1,2,3,4−
テトラヒドロ−２−ナフチル）アミン IR（ニート）:3300,1510,1340cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.56−1.82（1H,m）,2.00−2.19（1H,
m）,2.11（3H,s）,2.60−3.20（9H,m）,7.22（1H,d,J＝
9.1Hz）,7.89−8.02（2H,m） 製造例３ Ｎ−ベンジル−３−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒド
ロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−６−アミン（3.0g）と
47％臭化水素酸（106ml）との混合物を130℃で1.5時間
撹拌する。冷却後、反応混合物を減圧下に濃縮する。残
留物に28％水酸化アンモニウムを加え、全体を酢酸エチ
ルで１回抽出する。抽出液を食塩水で２回洗い、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に濃縮する。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出；クロ
ロホルム−メタノール;25:1→15:1）により精製して、
８−ベンジルアミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベ
ンゾシクロヘプテン−２−オール（1.9g）を油状物とし
て得る。これを放置すると、固化する。
mp:87−89℃ IR（ヌジョール）:3470cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.4−2.2（4H,m）,2.5−3.7（7H,m）,
3.80（2H,s）,6.4−6.6（2H,m）,6.8−7.0（1H,m）,7.1
−7.4（5H,m） MASS（m/z）:267 製造例４ 製造例３と同様にして、次の化合物を得る。
１）６−ベンジルアミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H
−ベンゾシクロヘプテン−２−オール mp:124−125℃ IR（ヌジョール）:3280cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.4−2.2（4H,m）,2.2−3.6（7H,m）,
3.78（1H,d,J＝13Hz）,3.88（1H,d,J＝13Hz）,6.4−6.6
（2H,m）,6.9−7.0（1H,m）,7.2−7.4（5H,m） MASS（m/z）:267 ２）９−ベンジルアミノ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ
ベンゾシクロオクテン−２−オール IR（ニート）:3280,2680,2580,1605cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.1−1.8（6H,m）,2.5−3.0（5H,m）,
3.87（2H,s）,6.54（1H,d,J＝2.7Hz）,6.61（1H,dd,J＝
2.7Hz,8.1Hz）,6.96（1H,d,J＝8.1Hz）,7.15−7.5（5H,
m） MASS（m/z）:281 製造例５ ８−ベンジルアミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−
ベンゾシクロヘプテン−２−オール（1.7g）の氷冷トル
エン（56ml）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中60％分
散物;0.31g）を少しずつ加える。添加終了後、混合物を
70℃で１時間撹拌する。冷却後、ブロモ酢酸エチル（0.
81ml）と臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（0.10
g）とのトルエン（14ml）中混合物を加え、混合物を70
℃で４時間撹拌する。冷却後、反応混合物を飽和塩化ア
ンモニウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで１回抽出す
る。抽出液を水および食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、減圧下に濃縮する。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（勾配溶出；クロロホルム−
エタノール;25:1→5:1）により精製して、Ｎ−ベンジル
−３−エトキシカルボニルメトキシ−6,7,8,9−テトラ
ヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−６−アミン（2.0
g）を油状物として得る。
IR（フィルム）:3600,3300,1750cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.29（3H,t,J＝7Hz）,1.3−2.2（5H,
m）,2.6−3.0（5H,m）,3.78（1H,d,J＝13Hz）,3.88（1
H,d,J＝13Hz）,4.26（2H,q,J＝7Hz）,4.58（2H,s）,6.6
1（1H,dd,J＝2Hz,8Hz）,6.76（1H,d,J＝2Hz）,6.98（1
H,d,J＝8Hz）,7.0−7.4（5H,m） MASS（m/z）:353 製造例６ 製造例５と同様にして、次の化合物を得る。
１）Ｎ−ベンジル−２−エトキシカルボニルメトキシ−
6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−
６−アミン IR（フィルム）:3300,1740cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.29（3H,t,J＝7Hz）,1.3−2.2（5H,
m）,2.5−3.0（5H,m）,3.77（1H,d,J＝13Hz）,3.87（1
H,d,J＝13Hz）,4.26（2H,q,J＝7Hz）,4.58（2H,s）,6.6
2（1H,dd,J＝2Hz,8Hz）,6.69（1H,d,J＝2Hz）,7.06（1
H,d,J＝8Hz）,7.1−7.4（5H,m） MASS（m/z）:353 ２）Ｎ−ベンジル−２−ビス（エトキシカルボニル）メ
トキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘ
プテン−６−アミン IR（フィルム）:3220,1740cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.29（6H,t,J＝7Hz）,1.38（1H,br
s）,1.4−1.6（1H,m）,1.6−2.1（3H,m）,2.5−2.9（5
H,m）,3.7−3.9（2H,m）,4.30（4H,q,J＝7Hz）,5.15（1
H,s）,6.66（1H,dd,J＝2Hz,J＝8Hz）,6.75（1H,d,J＝2H
z）,7.05（1H,d,J＝8Hz）,7.1−7.4（5H,m） MASS（m/z）:426（Ｍ＋Ｈ）＋ ３）Ｎ−ベンジル−３−エトキシカルボニルメトキシ−
5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロベンゾシクロオクテン−６
−アミン IR（ニート）:1750,1600cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.1−2.0（6H,m）,1.29（3H,t,J＝7.1
Hz）,2.6−3.0（5H,m）,3.85（1H,d,J＝13.4Hz）,3.93
（1H,d,J＝13.4Hz）,4.25（2H,q,J＝7.1Hz）,4.57（2H,
s）,6.6−6.8（2H,m）,6.95−7.1（1H,m）,7.2−7.55
（5H,m） MASS（m/z）:367 ４）２−［８−ベンジルアミノ）−6,7,8,9−テトラヒ
ドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−２−イルオキシ］プ
ロピオン酸エチル IR（フィルム）:3320,1720,1600cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.28（3H,t,J＝7.0Hz）,1.35−2.10
（4H,m）,1.60（3H,d,J＝6.8Hz）,2.6−2.95（5H,m）,
3.77（1H,d,J＝13Hz）,3.87（1H,d,J＝13Hz）,4.20（2
H,q,J＝7.0Hz）,4.70（1H,q,J＝6.8Hz）,6.56（1H,dd,J
＝2.7Hz,8.2Hz）,6.74（1H,d,J＝2.7Hz）,6.96（1H,d,J
＝8.2Hz）,7.2−7.4（5H,m） 製造例７ Ｎ−ベンジル−３−エトキシカルボニルメトキシ−6,
7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−６
−アミン（1.8g）、蟻酸アンモニウム（3.2g）、10％パ
ラジウム炭（50％湿潤;0.72g）およびエタノール（50m
l）の混合物を0.5時間還流下に加熱する。冷却後、触媒
を別し、エタノールで洗う。溶媒を減圧下に除き、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶
出；クロロホルム−エタノール;10:1→5:1）により精製
して、３−エトキシカルボニルメトキシ−6,7,8,9−テ
トラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−６−アミン
（1.2g）を油状物として得る。
IR（フィルム）:3360,1750cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.29（3H,t,J＝7Hz）,1.4−2.5（6H,
m）,2.5−3.2（5H,m）,4.26（2H,q,J＝7Hz）,4.58（2H,
s）,6.62（1H,dd,J＝2Hz,8Hz）,6.75（1H,d,J＝2Hz）,
6.98（1H,d,J＝8Hz） MASS（m/z）:263 製造例８ 製造例７と同様にして調製した化合物を塩化水素と反
応させて、次の化合物を得る。
２−エトキシカルボニルメトキシ−6,7,8,9−テトラヒ
ドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−６−アミン塩酸塩 mp:151−156℃ IR（ヌジョール）:3100−2000,1740cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.0−1.5（1H,m）,1.21（3H,t,J＝
7Hz）,1.6−2.3（3H,m）,2.5−3.2（5H,m）,4.16（2H,
q,J＝7Hz）,4.72（2H,s）,6.66（1H,dd,J＝2Hz,8Hz）,
6.74（1H,d,J＝2Hz）,7.04（1H,d,J＝8Hz）,8.0−8.5
（3H,br s） MASS（m/z）:263（M+−HCl） 製造例９ 製造例１と同様にして調製した化合物を塩化水素と反
応させて、次の化合物を得る。
Ｎ−ベンジル−３−メトキシ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒ
ドロベンゾシクロオクテン−６−アミン塩酸塩 mp:178−180℃ IR（ヌジョール）:2640,2575,1600,1580cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:0.8−1.1（1H,m）,1.3−1.55（1H,
m）,1.8−1.9（4H,m）,2.55−2.8（2H,m）,2.95−3.3
（3H,m）,3.72（3H,s）,4.27（2H,m）,6.7−6.85（2H,
m）,7.0−7.1（1H,m）,7.35−7.65（5H,m）,9.2−9.5
（1H,m）,9.6−9.9（1H,m） 製造例10 製造例５と同様にして調製した化合物を塩化水素と反
応させて、次の化合物を得る。
１）Ｎ−ベンジル−３−ペンチルオキシ−6,7,8,9−テ
トラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−６−アミン塩
酸塩 mp:188−193℃ IR（ヌジョール）:1605,1580cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:0.9（3H,t,J＝7.0Hz）,1.1−1.5
（5H,m）,1.6−2.1（4H,m）,2.25−2.45（1H,m）,2.6−
3.3（5H,m）,3.91（2H,t,J＝6.4Hz）,4.1−4.3（2H,
m）,6.68（1H,dd,J＝2.5Hz,8.2Hz）,6.84（1H,d,J＝2.5
Hz）,7.01（1H,d,J＝8.2Hz）,7.35−7.5（3H,m）,7.6−
7.7（2H,m）,8.3−8.6（2H,m） ２）Ｎ−ベンジル−３−（２−オキソペンチルオシ）−
6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−
６−アミン塩酸塩 mp:166−169℃ IR（ヌジョール）:2425,2375,1715,1610cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:0.87（3H,t,J＝7.4Hz）,1.05−1.4
（1H,m）,1.54（2H,sextet,j＝7.4Hz）,1.8−2.1（2H,
m）,2.3−2.45（1H,m）,2.45−2.6（2H,m）,2.6−3.3
（5H,m）,4.26（2H,s）,4.75（2H,s）,6.64（1H,dd,J＝
2.6Hz,8.3Hz）,6.84（1H,d,J＝2.6Hz）,7.02（1H,d,J＝
8.3Hz）,7.35−7.5（3H,m）,7.6−7.7（2H,m）,9.35−
9.75（2H,m） ３）Ｎ−ベンジル−３−（（RS）−２−オキソペンタン
−３−イルオキシ）−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベ
ンゾシクロヘプテン−６−アミン塩酸塩 mp:162−166℃ IR（ヌジョール）:2420,2350,1715,1605cm-1 NMR（DMSO−d6−δ）:0.8−1.1（3H,m）,1.05−1.4（1
H,m）,1.7−2.1（4H,m）,2.14（3H,s）,2.2−2.4（1H,
m）,2.6−3.3（5H,m）,4.25（2H,s）,4.65（1H,m）,6.5
−6.7（1H,m）,6.8−6.9（1H,m）,7.0−7.05（1H,m）,
7.4−7.65（5H,m）,8.8−9.2（2H,m） MASS（m/z）:351（Ｍ−HCl）＋ ４）Ｎ−ベンジル−２−エトキシカルボニルメトキシ−
6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−７−アミ
ン塩酸塩 mp:121.5−131℃ IR（ヌジョール）:2750−2300,1755,1600−1570,1200cm
-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.21（3H,t,J＝7.1Hz）,2.16（1H,
m）,2.39（1H,m）,2.7−2.95（2H,m）,4.02（1H,m）,4.
1−4.25（4H,m）,4.76（2H,s）,6.11（1H,dd,J＝11.8H
z,3.4Hz）,6.67（1H,d,J＝11.8Hz）,6.78（1H,dd,J＝8.
3Hz,2.6Hz）,6.89（1H,d,J＝2.6Hz）,7.14（1H,d,J＝8.
3Hz）,7.4−7.45（3H,m）,7.55−7.65（2H,m）,9.7（2
H,br） MASS（m/Z）:351（M+）,244（ベース）,91 ５）（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−エトキシカルボニルメ
トキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘ
プテン−６−アミン塩酸塩 mp:129−130℃ ▲〔α〕21 D▼＝＋28.9゜（ｃ＝0.34,EtOH） IR（ヌジョール）:3500,3420,1730cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.1−1.4（1H,m）,1.21（3H,t,J＝
7Hz）,1.7−2.1（2H,m）,2.2−2.4（1H,m）,2.6−2.8
（2H,m）,2.8−3.3（3H,m）,4.17（2H,q,J＝7Hz）,4.2
−4.4（2H,m）,4.72（2H,s）,6.67（1H,dd,J＝2Hz,8H
z）,6.86（1H,d,J＝2Hz）,7.04（1H,d,J＝8Hz）,7.3−
7.5（3H,m）,7.5−7.7（2H,m）,9.2−9.6（2H,br m） MASS（m/z）:353 ６）（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−エトキシカルボニルメ
トキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘ
プテン−６−アミン塩酸塩 mp:129−131℃ ▲〔α〕22 D▼＝−28.4゜（ｃ＝0.38,EtOH） IR（ヌジョール）:3550−3100,1730cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.1−1.4（1H,m）,1.21（3H,t,J＝
7Hz）,1.8−2.2（2H,m）,2.3−2.5（1H,m）,2.6−2.8
（2H,m）,2.8−3.3（3H,m）,4.17（2H,q,J＝7Hz）,4.2
−4.4（2H,m）,4.72（2H,s）,6.67（1H,dd,J＝2Hz,8H
z）,6.86（1H,d,J＝2Hz）,7.03（1H,d,J＝8Hz）,7.4−
7.5（3H,m）,7.6−7.8（2H,m）,9.2−9.8（2H,br m） MASS（m/z）:353 製造例11 ８−ベンジルアミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−
ベンゾシクロヘプテン−２−オール（970mg）と1,1,1−
トリクロロ−２−メチル−２−プロパノール水和物（1.
28g）とのアセトン（30ml）中混合物に、KOH粉末（1.71
g）を少量ずつ加え、混合物を外界温度で20時間撹拌す
る。溶媒を減圧下に蒸発させたのち、残留物を1N水酸化
ナトリウム（30ml）中に注ぎ、ジエチルエーテルで洗
う。水層のpHを3N塩酸で6.0に調整する。沈殿を去す
る。液を減圧下に濃縮し、残留物に水を加える。生じ
た沈殿を取し、乾燥して、２−［８−ベンジルアミノ
−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン
−２−イルオキシ］−２−メチルプロピオン酸（0.51
g）を得る。
mp:187−189℃ IR（ヌジョール）:3450,1600cm-1 NMR（NaOD,δ）:1.2−1.45（1H,m）,1.48（6H,s）,1.5
−2.0（3H,m）,2.45−2.95（5H,m）,3.65−3.9（2H,
m）,6.6−6.8（2H,m）,6.95−7.05（1H,m）,7.2−7.4
（5H,m） MASS（m/z）:354（Ｍ＋１）＋ 製造例12 エタノール（5ml）に、−10℃で撹拌下に、塩化チオ
ニル（0.2ml）を加える。10分間撹拌後、この混合物
に、２−（８−ベンジルアミノ−6,7,8,9−テトラヒド
ロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−２−イルオキシ）−２
−メチルプロピオン酸（0.49g）を少量ずつ加える。反
応混合物を外界温度で１時間撹拌し、つぎに、３時間還
流下に加熱する。冷却後、混合物を炭酸水素ナトリウム
水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで１回抽出する。抽出液を
水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に蒸発
させる。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
により精製する。クロロホルム−メタノール（100:1）
で溶出して、２−（８−ベンジルアミノ−6,7,8,9−テ
トラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−２−イルオキ
シ）−２−メチルプロピオン酸エチル（0.43g）を得
る。
IR（ニート）:1725,1600cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.25（3H,t,J＝7.1Hz）,1.35−1.55
（1H,m）,1.57（6H,s）,1.65−2.1（3H,m）,2.6−2.9
（5H,m）,3.76（1H,d,J＝13Hz）,3.87（1H,d,J＝13H
z）,4.22（2H,q,J＝7.1Hz）,6.55（1H,dd,J＝2.6Hz,8.2
Hz）,6.71（1H,d,J＝2.6Hz）,6.92（1H,d,J＝8.2Hz）,
7.2−7.35（5H,m） MASS（m/s）:381 製造例13 臭化メチルトリフェニルホスホニウム（4.2g）のテト
ラヒドロフラン（10ml）中懸濁液に、氷浴中で、カリウ
ムｔ−ブトキシド（1.34g）を少量ずつ加える。添加終
了後、氷浴を取り去り、混合物を外界温度で2.5時間撹
拌する。混合物に、７−メトキシ−１−テトラロン（1.
78g）のテトラヒドロフラン（7.8ml）溶液を加え、さら
に20分間撹拌を続ける、反応混合物を氷水中に注ぎ、続
いてｎ−ヘキサンを加える。沈殿を別し、ｎ−ヘキサ
ンで洗う。有機層を分離し、食塩水で洗い、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、減圧下に濃縮する。残留物をｎ−
ヘキサンを用いて粉末化して、混合物を過する。液
を減圧下に濃縮して、１−メチレン−７−メトキシ−1,
2,3,4−テトラヒドロナフタレン（1.69g）を油状物とし
て得る。
IR（フィルム）:3080,1620（ショルダー）,1600cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.6−1.9（2H,m）,2.4−2.6（2H,
m）,2.71（2H,t−様,J＝約6Hz）,3.74（3H,s）,4.96（1
H,d,J＝1Hz）,5.53（1H,d,J＝1Hz）,6.78（1H,dd,J＝2H
z,8Hz）,7.03（1H,d,J＝8Hz）,7.16（1H,d,J＝2Hz） MASS（m/z）:174 製造例14 硝酸タリウム（2.4g）のメタノール（24ml）溶液に、
１−メチレン−７−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ
ナフタレン（1.0g）のメタノール（7ml）溶液を一度に
加える。混合物を１分間撹拌し、クロロホルム（24ml）
で希釈する。生じた沈殿を去し、液を飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液および食塩水で洗い、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、減圧下に濃縮する。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出;8:1、ｎ−ヘキサン
−酢酸エチル）により精製して、３−メトキシ−1,2,3,
4−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−６−オ
ン（0.78g）を得る。
mp:50−52℃ IR（フィルム）:1700cm-1 NMR（CDCl3,δ）1.8−2.1（2H,m）,2.56（2H,t−様,J＝
約7Hz）,2.8−3.0（2H,m）,3.68（2H,s）,3.78（3H,
s）,6.7−6.8（2H,m）,7.0−7.1（1H,m） MASS（m/z）:190 製造例15 （Ｓ）−３−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H
−ベンゾシクロヘプテン−６−アミン塩酸塩（35.5g）
を冷2N水酸化ナトリウム（155ml）で中和し、混合物を
酢酸エチル（310ml）で１回抽出する。抽出液を食塩水
（155ml）で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減
圧下に濃縮して、（Ｓ）−３−メトキシ−6,7,8,9−テ
トラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−６−アミン
（30.1g）を得る。（Ｓ）−３−メトキシ−6,7,8,9−テ
トラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−６−アミン
（30.1g）、10％パラジウム炭（50％湿潤;5.96g）、酢
酸（0.89ml）、ベンズアルデヒド（31.6ml）およびエタ
ノール（300ml）からなる混合物を外界温度で３時間撹
拌する。つぎに、この混合物に水素を導入し、さらに1.
5時間撹拌を続ける。触媒を別し、エタノールで洗
う。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチル（423m
l）に溶かす。この溶液に、氷浴中、機械的撹拌下に、4
N塩化水素酢酸溶液（77ml）を加える。外界温度で1.5時
間撹拌後、混合物を過し、ケーキを酢酸エチル（50m
l）で洗う。この生成物を減圧下に乾燥して、（Ｓ）−
Ｎ−ベンジル−３−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ
−5H−ベンゾシクロヘプテン−６−アミン塩酸塩（47.3
g）を白色個体として得る。
mp:223−224℃ ▲〔α〕21 D▼＝＋39.2゜（ｃ＝0.49,EtOH） IR（ヌジョール）:3050−2100,1600,1570cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.1−1.4（1H,m）,1.8−2.1（2H,
m）,2.3−2.5（1H,m）,2.6−2.8（2H,m）,2.8−3.0（1
H,m）,3.0−3.3（2H,m）,3.72（3H,s）,4.26（2H,br
s）,6.69（1H,dd,J＝2Hz,8Hz）,6.84（1H,d,J＝2Hz）,
7.03（1H,d,J＝8Hz）,7.3−7.5（3H,m）,7.6−7.8（2H,
m）,9.3−9.8（2H,br m） MASS（m/Z）:281 製造例16 製造例15と同様にして、次の化合物を得る。
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−メトキシ−6,7,8,9−テト
ラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−６−アミン塩酸
塩 mp:223−224℃ ▲〔α〕20 D▼＝−42.7゜（ｃ＝0.36,EtOH） IR（ヌジョール）:3100−2100,1610,1580cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.0−1.4（2H,m）,1.8−2.1（2H,m）,
2.3−2.5（1H,m）,2.6−2.8（2H,m）,2.8−3.0（1H,
m）,3.0−3.3（2H,m）,3.72（3H,s）,4.2−4.4（2H,
m）,6.69（1H,dd,J＝2Hz,8Hz）,6.84（1H,d,J＝2Hz）,
7.03（1H,d,J＝8Hz）,7.3−7.5（3H,m）,7.6−7.8（2H,
m）,9.4−9.8（2H,br m） MASS（m/z）:281 製造例17 １）（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−メトキシ−6,7,8,9−
テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−６−アミン
塩酸塩（46.8g）のジクロロメタン（147ml）中懸濁液
に、−10℃で,1M三臭化硼素ジクロメタン溶液（294ml）
を50分間かけて滴下する。この間、温度が10℃まで上昇
するままにする。添加終了後、混合物が外界温度まで温
まるままにし、計３時間撹拌する。減圧下に溶媒をほと
んど除去し、残留物を氷浴中で水（600ml）と酢酸エチ
ル（450ml）との混合物と共に冷却する。混合物のpHを
個体重炭酸ナトリウム（74g）とそれに続いての1N水酸
化ナトリウム（60ml）の添加によって8.0に調整する。
層分離後、水層を酢酸エチル（200ml）で１回抽出す
る。有機層を合わせ、食塩水（300ml）で１回洗い、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に濃縮する。
２）残留物を酢酸エチル（377ml）に溶かし、氷浴中
で、34N塩化水素酢酸エチル溶液（73ml）で処理する。
外界温度で１時間撹拌後、混合物を過し、ケーキを酢
酸エチル（45ml）で洗う。生成物を減圧下に乾燥して、
（Ｓ）−８−ベンジルアミノ−6,7,8,9−トラヒドロ−5
H−ベンゾシクロヘプテン−２−オール塩酸塩（43.3g）
を白色個体として得る。
mp:232−233℃ ▲〔α〕22 D▼＝＋36.6゜（ｃ＝0.42,EtOH） IR（ヌジョール）:3220,2380cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.0−1.4（1H,m）,1.7−2.1（2H,
m）,2.2−2.4（1H,m）,2.5−2.7（2H,m）,2.8−3.2（3
H,m）,4.24（2H,br s）,6.52（1H,dd,J＝2Hz,8Hz）,6.6
7（1H,d,J＝2Hz）,6.89（1H,d,J＝8Hz）,7.3−7.5（3H,
m）,7.5−7.7（2H,m）,9.2−9.5（2H,br m）,9.24（1H,
s） MASS（m/z）:267 製造例18 製造例17−１）と同様にして、次の化合物を得る。
（Ｒ）−８−ベンジルアミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ
−5H−ベンゾシクロヘプテン−２−オール MASS（m/z）:267 製造例19 （Ｒ）−３−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H
−ベンゾシクロヘプテン−６−アミン塩酸塩（キラルHP
LC分析によれば54％ee（鏡像体過剰）;13.8g）、Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｄ−ロイシン（20.9g）、Ｎ
−ヒドロキシベンゾトリアゾール（10.6g）およびN,N−
ジメチルホルムアミド（276ml）からなる混合物に、１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミド（12.2g）を加える。外界温度で３時間撹拌
後、混合物を減圧下に濃縮する。残留物を塩化メチレン
で希釈し、水、3N塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液お
よび食塩水で順次洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、減圧下に濃縮する。残留物を酢酸エチルから再結晶
し、得られた粗製品をエタノールからの再結晶によりさ
らに精製して、（6R）−および（6S）−Ｎ−（Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｄ−ロイシル）−３−メトキシ
−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン
−６−アミンのジアステレオマー混合物（15.0g）を得
る。
mp:158−159℃ IR（ヌジョール）:3300,1680,1640cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.87（12H,d,J＝6Hz）,1.3−1.8（12
H,m）,1.8−2.0（4H,m）,2.6−3.1（8H,m）,3.74（3H,
s）,3.75（3H,s）,3.9−4.3（4H,m）,4.9−5.2（4H,
m）,5.5−5.7（1H,m）,5.7−5.9（1H,m）,6.6−6.75（4
H,m）,6.9−7.1（2H,m）,7.2−7.5（10H,m） MASS（m/z）:438 製造例20 製造例19と同様にして、次の化合物を得る。
（6R）−および（6S）−Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−ロイシル）−３−メトキシ−6,7,8,9−テ
トラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−６−アミン mp:168−173℃ IR（ヌジョール）:3280,1685,1635cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.87（12H,d,J＝6Hz）,1.3−1.8（12
H,m）,1.8−2.0（4H,m）,2.6−3.1（8H,m）,3.74（3H,
m）,3.75（3H,m）,3.9−4.3（4H,m）,4.9−5.25（5H,
m）,5.6−5,9（1H,m）,6.55−6.75（4H,m）,6.9−7.1
（2H,m）,7.2−7.4（10H,m） 製造例21 （6R）−および（6S）−Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｄ−ロイシル）−３−メトキシ−6,7,8,9−
テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−６−アミン
（6R:6S＝77:23;20g）、蟻酸アンモニウム（11.5g）、1
0％パラジウム炭（50％湿潤;4.0g）およびエタノール
（450ml）からなる混合物を0.5時間還流下に加熱する。
冷却後、触媒を別し、エタノールで洗う。液と洗液
とを合せ、減圧下に濃縮する。残留物を酢酸エチルで希
釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗
い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に濃縮し
て、（6R）−および（6S）−Ｎ−Ｄ−ロイシル−３−メ
トキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘ
プテン−６−アミンのジアステレオマー混合物（13.5
g）を得る。ジアステレオマーの光学分割を、ジイソプ
ロピルエーテルからの再結晶によって行い、（6R）−異
性体（7.0g;HPLC分析によれば92.8％de（ジアステレオ
マー過剰））を得る。母液から、溶媒を除き、ジイソプ
ロピルエーテルから再結晶して、上記生成物の第二晶
（1.8g;91.6％de）を得る。第二の母液から、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（230〜400メッシュ；勾配
溶出;50:1→25:1クロロホルム−イソプロパノール、つ
ぎにイソプロパノール）とジイソプロピルエーテルから
の再結晶とにより、さらに生成物（0.61g;92.3％de）を
得る。つぎに、上記の（6R）−異性体を合わせ（9.4
g）、ジイソプロピルエーテルからの再結晶によりさら
に精製して、（6R）−Ｎ−Ｄ−ロイシル−３−メトキシ
−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン
−６−アミン（7.9g;95.2％de）を得る。
mp:117−118℃ ▲〔α〕27 D▼＝＋5.6゜（ｃ＝0.60,EtOH） IR（ヌジョール）:3380,3320,1610cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.8−1.0（6H,m）,1.2−1.4（1H,m）,
1.47（2H,br s）,1.5−1.8（4H,m）,1.8−2.1（2H,m）,
2.7−2.8（2H,m）,2.8−3.1（2H,m）,3.2−3.4（1H,
m）,3.76（3H,s）,4.0−4.2（1H,m）,6.6−6.7（2H,
m）,6.9−7.1（2H,m） MASS（m/z）:304 製造例22 製造例21と同様にして、次の化合物を得る。
（6S）−Ｎ−Ｌ−ロイシル−３−メトキシ−6,7,8,9−
テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−６−アミン mp:117−118℃ ▲〔α〕27 D▼＝＋5.4゜（ｃ＝0.66,EtOH） IR（ヌジョール）:3380,3320,1610cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.8−1.0（6H,m）,1.2−1.4（1H,m）,
1.33（2H,br s）,1.5−1.8（4H,m）,1.8−2.1（2H,m）,
2.7−2.8（2H,m）,2.8−3.1（2H,m）,3.2−3.4（1H,
m）,3.76（3H,s）,4.0−4.2（1H,m）,6.6−6.7（2H,
m）,6.9−7.1（2H,m） MASS（m/z）:304 製造例23 （6S）−Ｎ−Ｌ−ロイシル−３−メトキシ−6,7,8,9
−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−６−アミ
ン（8.0g）と47％臭化水素酸（262ml）との混合物を150
℃で15.5時間撹拌する。外界温度まで冷却後、反応混合
物を一夜冷蔵庫に入れておく。生じた沈殿を集め、乾燥
して、所望化合物の臭化水素酸塩（2.9g）を得る。この
塩を28％水酸化アンモニウムで中和し、混合物を減圧下
に濃縮する。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中
和し、スラリーをｎ−ブタノールで３回抽出する。有機
層を合わせ、食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥し、減圧下に濃縮して、（Ｒ）−８−アミノ−6,7,8,
9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−２−オ
ールを得る。この物質は、NMRおよびIRによれば臭化ア
ンモニウムによって汚染されているが、直接次の反応に
使用できる。母液から、上述と同様に処理して、やはり
臭化アンモニウムによって汚染されているが、さらに生
成物（3.46g）を得る。生成物の臭化水素酸塩の物理デ
ータを示す。
mp:298−299℃ ▲〔α〕27 D▼＝＋24.6゜（ｃ＝0.55,EtOH） IR（ヌジョール）:3400,1610,1580cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.1−1.2（4H,m）,2.5−3.2（5H,
m）,6.4−6.6（2H,m）,6.85−6.95（1H,m）,7.85（3H,b
r s）,9.20（1H,s） MASS（m/z）:177 製造例24 製造例23と同様にして、次の化合物を得る。
（Ｓ）−８−アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベ
ンゾシクロヘプテン−２−オール臭化水素酸塩 mp:297−299℃ ▲〔α〕21 D▼＝＋24.6゜（ｃ＝0.65,EtOH） IR（ヌジョール）:3400,1610,1580cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.1−1.2（4H,m）,2.5−3.2（5H,
m）,6.4−6.6（2H,m）,6.85−6.95（1H,m）,7.85（3H,b
r s）,9.20（1H,s） MASS（m/z）:177 製造例25 （Ｒ）−８−アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−
ベンゾシクロヘプテン−２−オール（5.8g;臭化アンモ
ニウムで汚染されている）、ベンズアルデヒド（5.3m
l）、酢酸（0.15ml）、10％パラジウム炭（50％湿潤;1.
1g）およびエタノール（260ml）からなる混合物を水素
雰囲気下に１時間撹拌し、つぎに追加分のベンズアルデ
ヒド（5.3ml）を加える。0.5時間経過後、反応混合物に
水素を導入し、さらに３時間撹拌を続ける。反応混合物
に追加分の酢酸（0.15ml）を加え、混合物を１気圧の水
素下にさらに１時間撹拌する。触媒を別し、エタノー
ルで洗う。減圧下に溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル
で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で
洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に濃縮す
る。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾
配溶出；クロロホルム、つぎに100:1→50:1→10:1クロ
ロホルム−メタノール）により精製して、（Ｒ）−８−
ベンジルアミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ
シクロヘプテン−２−オール（6.6g）を得る。3:1ジイ
ソプロピルエーテル−エタノールから再結晶した製品の
塩酸塩について、物理データを示す。
mp:234−235℃ ▲〔α〕27 D▼＝−34.5゜（ｃ＝0.51,EtOH） IR（ヌジョール）:3250,2400cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.0−1.4（1H,m）,1.7−2.1（2H,
m）,2.2−2.4（1H,m）,2.5−2.7（2H,m）,2.8−3.2（3
H,m）,4.24（2H,br s）,6.52（1H,dd,J＝2Hz,J＝8Hz）,
6.67（1H,d,J＝2Hz）,6.89（1H,d,J＝8Hz）,7.3−7.5
（3H,m）,7.5−7.7（2H,m）,9.2−9.5（2H,br m）,9.24
（1H,s） MASS（m/z）:267 製造例26 製造例25と同様にして、次の化合物を得る。
（Ｓ）−８−ベンジルアミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ
−5H−ベンゾシクロヘプテン−２−オール塩酸塩 mp:233−235℃ 製造例27 Ｎ−ベンジル−３−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ
−5H−ベンゾシクロヘプテン−６−アミン（2.8g）、蟻
酸（8ml）および無水酢酸（16ml）の混合物を外界温度
で15時間撹拌する。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水
溶液中に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出する。抽出液を無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に濃縮して、Ｎ−
ベンジル−Ｎ−ホルミル−３−ニトロ−6,7,8,9−テト
ラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−６−アミン（2.
71g）を得る。
mp:126−128℃ IR（ヌジョール）:1650,1510cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.20−1.50（1H,m）,1.85−2.40（3H,
m）,2.60−2.95（3H,m）,3.15−3.70（2H,m）,4.36（0.
5H,d,J＝15.5Hz）,4.49（0.5H,d,J＝15Hz）,4.52（0.5
H,d,J＝15.5Hz）、4.76（0.5H,d,J＝15Hz）,7.10−7.47
（6H,m）,7.65−7.78（1H,m）,7.90−8.15（1H,m）,8.3
1（0.5H,s）,8.42（0.5H,s） MASS（m/z）:324 製造例28 Ｎ−ベンジル−３−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒド
ロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−６−アミン塩酸塩（6.
0g）を７％水酸化アンモニウムで中和し、酢酸エチルで
２回抽出する。抽出液を食塩水で洗い、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、減圧下に濃縮して、油状物（5.29g）
を得る。これを１−プロパノール（10ml）に溶解し、溶
液を、Ｄ−（−）−酒石酸（3.1g）の１−プロパノール
（50ml）熱溶液に加える。冷却後、析出した結晶を取
する。これら結晶を、追加のＤ−（−）−酒石酸（最初
は0.7g、２回目は68mg）と共に１−プロパノールから２
回再結晶して、（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−メトキシ−
6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−
６−アミン（Ｄ）酒石酸塩（1:1）（1.7g）を得る。２
本のキラルカラム（キラルセル、OD）を用いて鏡像体過
剰率（100％）を求めた。HPLC条件は次の通りである：
溶離剤：ヘキサン−２−プロパノール（9:1）；流速0.6
ml/分；カラム温度25℃；検出波長220nm。保持時間は2
4.6分である。
mp:152−153℃ ▲〔α〕24 D▼＝＋18.6゜（ｃ＝0.79,DMSO） IR（ヌジョール）:3520,3300,1730,1620cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.1−1.4（1H,m）,1.65−2.05（2
H,m）,2.1−2.3（1H,m）,2.55−3.15（5H,m）,3.71（3
H,s）,3.99（2H,s）,4.07（1H,d,J＝13.5Hz）,4.17（1
H,d,J＝13.5Hz）,6.66（1H,dd,J＝2.7Hz,8.2Hz）,6.80
（1H,d,J＝2.7Hz）,7.00（1H,d,J＝8.2Hz）,7.3−7.6
（5H,m） 製造例29 Ｎ−ベンジル−３−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒド
ロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−６−アミン（68.7
g）、蟻酸アンモニウム（68.15g）および10％パラジウ
ム炭（50％湿潤;6.8g）のエタノール（1.2）中混合物
を１時間還流下に加熱する。冷却後、触媒を去し、溶
媒を減圧下に除去する。残留物に水および28％水酸化ア
ンモニウムを加え、全体を酢酸エチルで抽出する。抽出
液を水および食塩水で荒い、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥し、減圧下に濃縮して、３−メトキシ−6,7,8,9−テ
トラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−６−アミン
（35.8g）を油状物として得る。
NMR（CDCl3,δ）:1.38−2.10（4H,m）,1.45（2H,br
s）,2.6−3.06（5H,m）,3.77（3H,s）,6.64（1H,dd,J＝
2.7Hz,8.1Hz）,6.71（1H,d,J＝2.7Hz）,6.98（1H,d,J＝
8.1Hz） MASS（m/z）:191 製造例30 製造例29と同様にして調製した化合物を塩化水素と反
応させて、次の化合物を得る。
３−エトキシカルボニルメトキシ−5,6,7,8,9,10−ヘキ
サヒドロベンゾシクロオクテン−６−アミン塩酸塩 IR（CDCl3）:1760,1600cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:0.9−1.9（6H,m）,1.21（3H,t,J＝
7.1Hz）,2.5−3.6（5H,m）,4.17（2H,q,J＝7.1Hz）,4.7
3（2H,s）,6.7−6.9（2H,m）,7.0−7.1（1H,m）,8.20
（3H,br s） MASS（m/z）:277（Ｍ−HCl）＋ 製造例31 製造例29と同様にして、次の化合物を得る。
２−エトキシカルボニルメトキシ−6,7,8,9−テトラヒ
ドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−７−アミン IR（フィルム）:3610,3360,3300,31801755,1610,1580,1
205,1180cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.15−1.3（2H,m）,1.30（3H,t,J＝7.
1Hz）,1.41（2H,br s）2.0−2.15（2H,m）,2.65−2.75
（4H,m）,2.9−3.05（1H,m）,4.27（2H,四重線,J＝7.1H
z）,4.59（2H,s）,6.62（1H,dd,J＝8.2Hz,2.6Hz）,6.72
（1H,d,J＝2.6Hz）,7.01（1H,d,J＝8.2Hz） MASS（m/z）:263（M+）,248,246,161（ベース） 製造例32 Ｄ−マンデル酸（25.65g）の酢酸エチル（300ml）熱
溶液に、３−メトキシ−6,7,8.9−テトラヒドロ−5H−
ベンゾシクロヘプテン−６−アミン（35.8g）の酢酸エ
チル（150ml）溶液を加える。冷却後、沈殿した結晶を
取する。これを酢酸エチル−エタノール混合物（2:
1）から再結晶して、（Ｒ）−３−メトキシ−6,7,8,9−
テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−６−アミン
（Ｄ）−マンデル酸塩（23.4g）を得る。キラムカラム
（ウルトロンES−OVN）を用いて鏡像体過剰率（54％）
を求める。HPLC条件は次の通りである：溶離液:0.02M燐
酸緩衝液（pH6.5）−アセトニトリル（9:1）、流速:1.0
ml/分、カラム温度25℃、検出波長220nm。保持時間は1
1.8分である。２つの液を合せ、減圧下に蒸発させ
る。残留物を常法によってその（Ｌ）−マンデル酸塩に
転化する。結晶を酢酸エチル−エタノール混合物（2:
1）から再結晶して、（Ｓ）−３−メトキシ−6,7,8,9−
テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−６−アミン
（Ｌ）−マンデル酸塩（17.98g）を得る。同じカラムお
よび条件を用いて鏡像体過剰率（70％）を求める。保持
時間は7.9分である。
製造例33 ベンジルアミン（8.18g）のベンゼン（100ml）溶液
を、外界温度で20分間かけて、8,9−ジヒドロ−３−ニ
トロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−５−オン（15.51g）
のエタノール（155ml）中懸濁液に滴下する。得られた
混合物を同温度で３時間30分撹拌し、一夜同温度で放置
し、過する。液を減圧下に濃縮して、７−ベンジル
アミノ−３−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベ
ンゾシクロヘプテン−５−オン（25.41g）を暗褐色油状
物として得る。
IR（フィルム）:3330,1680,1515,1350cm-1 NMR（CDCL3,δ）:1.75−1.95（2H,m）,2.1−2.3（1H,
m）,2.9−3.15（3H,m）,3.2−3.4（2H,m）,3.81（1H,d,
J＝13.2Hz）,3.91（1H,d,J＝13.2Hz）,7.25−7.45（6H,
m）,8.23（1H,dd,J＝8.2Hz,2.4Hz）,8.60（1H,d,J＝2.4
Hz） 製造例34 水素化硼素ナトリウム（18.29g）の水溶液（92ml）
を、外界温度で20分かけて、撹拌下の７−ベンジルアミ
ノ−３−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ
シクロヘプテン−５−オン（25.01g）溶液に滴下する。
得られた混合物を、同温度で、４時間撹拌し、一夜放置
し、減圧下に蒸発させる。残留物を水で希釈し、ジクロ
ロメタンで２回抽出する。抽出液を合せ、食塩水で洗
い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、4N塩化水素酢酸エチル
溶液で処理し、減圧下に蒸発させる。残留物をメタノー
ルに懸濁させ、過する。液を減圧下に濃縮し、アン
モニア水溶液で希釈し、ジクロロメタンで２回抽出す
る。抽出液を合せ、食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、ジクロロメタンを用いてのシリカゲルクロマト
グラフィーに付す。溶出液を減圧下に蒸発させ、残留物
をジエチルエーテルで洗って、７−ベンジルアミノ−３
−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロ
ヘプテン−５−オール（7.33g）を暗黄色粉末として得
る（ジアステレオマー混合物）。
mp:109−120℃ IR（ヌジョール）:3310,3150,1515,1350cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.75−2.05（8H,m）,2.3（2H,m）,2.6
−2.85（2H,m）,3,15−3.65（4H,m）,3.85（2H,d,J＝1
2.8Hz）,4.02（2H,d,J＝12.8Hz）,4.98（1H,d,J＝8.2H
z）,5.32（1H,m）,7.2−7.4（14H,m）,8.01（2H,dd,J＝
8.2Hz,2.2Hz）,8.14（1H,d,J＝2.2Hz）,8.29（1H,d,J＝
2.2Hz） MASS（m/z）:312（M+）,221,91（ベース） 製造例35 ７−ベンジルアミノ−３−ニトロ−6,7,8,9−テトラ
ヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−５−オール（6.51
g）と重硫酸カリウム（13.0g）との混合物を210℃で20
分間加熱し、ジクロロメタン（150ml）、水（100ml）お
よび28％アンモニア溶液の混合物中に懸濁させる。この
懸濁液を過する。ジクロロメタン層を分離し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、減圧下に濃縮し、ジクロロメタ
ン−メタノールを溶離剤とするシリカゲルクロマトグラ
フィーに付す。最初の溶出液から、Ｎ−ベンジル−6,7
−ジヒドロ−２−ニトロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−
７−アミン（3.11g）を暗褐色固体として得る。
mp:62.5−69℃ IR（ヌジョール）:3310,1660,1580,1520,1340cm-1 NMR（CDCl3,δ）:2.0（1H,br）,2.0−2.15（2H,m）,2.8
−2.95（2H,m）,3.45−3.55（1H,m）,3.89（2H,s）,6.1
1（1H,dd,J＝12.2Hz,4.2Hz）,6.50（1H,dd,J＝12.2Hz,
1.6Hz）,7.2−7.4（6H,m）,7.97（1H,dd,J＝8.2Hz,2.4H
z）,8.04（1H,d,J＝2.4Hz） MASS（m/z）:294（M+）,203,91（ベース） 第二の溶出液から、6,7−ジヒドロ−２−ニトロ−5H
−ベンゾシクロヘプテン−７−アミン（95mg）を油状物
として得る。
IR（フィルム）:3350,3280,3170,1610,1580,1510,1340c
m-1 NMR（CDCl3,δ）:1.58（2H,br s）,1.85−2.1（2H,m）,
2.85−2.95（2H,m）,3.71（1H,m）,6.01（1H,dd,J＝12.
2Hz,4.0Hz）,6.42（1H,dd,J＝12.2Hz,1.6Hz）,7.28（1
H,d,J＝8.2Hz）,7.97（1H,dd,J＝8.2Hz,2.4Hz）,8.04
（1H,d,J＝2.4Hz） MASS（m/z）:204（M+,ベース） 製造例36 Ｎ−ベンジル−6,7−ジヒドロ−２−ニトロ−5H−ベ
ンゾシクロヘプテン−７−アミン（3.03g）のエタノー
ル（19ml）−ジオキサン（19ml）溶液を、鉄粉（3.03
g）と塩化アンモニウム（0.36g）とのエタノール（15m
l）−ジオキサン（15ml）−水（15ml）中混合物に、撹
拌、還流下に、20分間かけて滴下する。得られた混合物
を還流下に20分間撹拌し、反応混合物を熱時過する。
液を減圧下に蒸発させ、残留物を酢酸エチルと重炭酸
ナトリウム水溶液との間で分配させる。有機層を食塩水
で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に濃縮
し、ジクロロメタンとメタノールを用いてのシリカゲル
クロマトグラフィーに付して、N7−ベンジル−6,7−ジ
ヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2,7−ジアミン
（2.52g）を褐色油状物として得る。
IR（フィルム）:3440,3350,3220,1620cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.57（1H,br）,1.95−2.1（2H,m）,2.
6−2.8（2H,m）,3.4−3.6（3H,m）,3.85（2H,s）,5.92
（1H,dd,J＝12.0Hz,4.0Hz）,6.32（1H,dd,J＝12.0Hz,1.
8Hz）,6.4−6.55（2H,m）,6.92（1H,d,J＝7.8Hz）,7.2
−7.4（5H,m） MASS（m/z）:264（M+）,145（ベース）,91 製造例37 N7−ベンジル−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾシクロヘ
プテン−2,7−ジアミン（2.22g）の6N硫酸（22ml）中懸
濁液に、撹拌、氷冷下に、亜硝酸ナトリウム（609mg）
水溶液（6ml）を15分間かけて滴下し、得られた溶液を
同温度で30分間撹拌する。この溶液を、硫酸（3ml）水
（15ml）溶液に、75℃で撹拌下に、15分間かけて滴下す
る。得られた混合物を同温度30分間撹拌し、氷水浴で冷
却し、28％アンモニア溶液（15ml）で塩基性とし、ジク
ロロメタンで６回抽出する。抽出液を合せ、減圧下に濃
縮し、ジクロロメタンとメタノールとを用いてのシリカ
ゲルクトマトグラフィーに付して、７−ベンジルアミノ
−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−２−オ
ール（1.72g）を淡褐色油状物として得る。
IR（フィルム）:3270,2650,2550,1600,1570cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.95−2.15（2H,m）,2.6−2.8（2H,
m）,3.30（1H,br）,3.45−3.55（1H,m）,3.83（1H,d,J
＝13.2Hz）,3.90（1H,d,J＝13.2Hz）,5.92（1H,dd,J＝1
2.2Hz,4.0Hz）,6.31（1H,dd,J＝12.2Hz,1.8Hz）,6.5−
6.65（2H,m）,6.96（1H,d,J＝7.8Hz）,7.2−7.35（6H,
m） MASS（m/z）:265（M+）,158（ベース）,91 製造例38 ６−クロロ−２−ピリジルアルデヒド（2.0g）のジエ
チルエーテル（20ml）溶液に、10℃で窒素雰囲気下に、
臭化メチルマグネシウムのジエチルエーテル溶液（3M、
5.65ml）を加え、1.5時間撹拌する。この溶液に、飽和
塩化アンモニウム溶液（30ml）を加え、有機層を分離す
る。水層をジエチルエーテルで抽出する。有機層を合
せ、食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減
圧下に蒸発させる。残留物を減圧蒸留により精製して、
１−（６−クロロ−２−ピリジル）エタノール（2.13
g）を得る。
bp:140−145℃/5mmHg IR（ニート）:3375,1585,1560,1435,1410cm-1 NMR（CDCl3−D2O,δ）:1.52（3H,d,J＝6.6Hz）,4.87（1
H,q,J＝6.6Hz）,7.20−7.34（2H,m）,7.66（1H,t,J＝7.
8Hz） MASS（m/z）:156（M+）,142,114,78 製造例39 １−（６−クロロ−２−ピリジル）エタノール（2.13
g）と二酸化マンガン（8.4g）とのクロロホルム（21m
l）中混合物を８時間還流下に加熱する。冷却後、混合
物をセライトパッドを通して過し、液を減圧下に蒸
発させる。残留物を減圧蒸留により精製して、２−アセ
チル−６−クロロピリジン（1.84g）を得る。
bp:105−110℃/5mmHg IR（ニート）:1700,1570,1560cm-1 NMR（CDCl3,δ）:2.71（3H,s）,7.52（1H,dd,J＝1.0Hz,
7.9Hz）,7.81（1H,擬 t,J＝7.8Hz）,7.97（1H,dd,J＝
1.0Hz,7.6Hz） MASS（m/z）:156（M+） 製造例40 ２−アセチル−６−クロロピリジン（7.48g）の1,4−
ジオキサン（112ml）溶液に、4N塩化水素1,4−ジオキサ
ン溶液（12.6ml）を加える。この溶液に、30℃で、塩化
スルフリル（13.5ml）を滴下する。0.5時間撹拌後、溶
液に氷水（150ml）を加え、有機層を分離し、食塩水で
洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に蒸発さ
せる。残留物を、ｎ−ヘキサン−トルエン（1:1）混合
物を溶離剤としてのシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製して、クロロメチル・６−クロロ−２−ピ
リジル・ケトン（7.05g）を粉末として得る。
mp:61−62℃ IR（ヌジョール）:1720cm-1 NMR（CDCl3,δ）:5.07（2H,s）,7.57（1H,dd,J＝1.0Hz,
7.9Hz）,7.86（1H,擬 t,J＝7.7Hz）,8.03（1H,dd,J＝
1.0Hz,7.6Hz） 製造例41 クロロメチル・６−クロロ−２−ピリジル・ケトン
（8.126g）のテトラヒドロフラン（32ml）溶液とボラン
のテトラヒドロフラン溶液（1.0M、25.7ml）とを同時
に、（Ｒ）−テトラヒドロ−3,3−ジフェニル−1H,3H−
ピロロ〔1,2−ｃ〕〔1,3,2〕オキサアザボロールのテト
ラヒドロフラン溶液（約0.335M、8.9ml）とボランのテ
トラヒドロフラン溶液（1.0M、4.3ml）との混合物に、
−５℃で窒素雰囲気下に、0.5時間かけて加え、全体を
3.5時間撹拌する。この混合物に、０℃で、メタノール
（10.4ml）を滴下し、全体を外界温度で一夜撹拌する。
混合物を減圧下に蒸発させ、残留物を酢酸エチルと1N塩
酸との間で分配させる。有機層を分離し、水層を酢酸エ
チルで抽出する。有機層を合せ、食塩水で洗い、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、減圧下に蒸発させる。残留物を、
クロロホルムを溶離剤とするシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより精製して、（−）−２−クロロ−１−
（６−クロロ−２−ピリジル）エタノール（7.98g）を
油状物として得る。
▲〔α〕32 D▼＝−16.3゜（ｃ＝0.81,CH2Cl2） 製造例42 製造例42と同様にして、次の化合物を得る。
（−）−２−クロロ−１−（２−ナフチル）エタノール mp:93−94℃ 〔α〕Ｄ＝−40.09゜（ｃ＝1.07,CH2Cl2） IR（ヌジョール）:3210cm-1 NMR（CDCl3,δ）:2.80（1H,br）,3.5−3.9（2H,m）,5.0
5（1H,dd,J＝3.6Hz,8.5Hz）,7.4−7.5（3H,m）,7.8（4
H,m） 製造例43 （−）−２−クロロ−１−（６−クロロ−２−ピリジ
ル）エタノール（1.028g）、酢酸イソプロペニル（1.8m
l）およびリパーゼPS天野（2.06g）の乾燥ジイソプロピ
ルエーテル（31ml）中混合物を室温で2.5日刊撹拌す
る。不溶物を去し、液を減圧下に蒸発させる。残留
物を、クロロホルムを溶離剤としてのシリカゲルクロマ
トグラフィーにより精製して、（−）−２−クロロ−１
−（６−クロロ−２−ピリジル）エタノール（0.40g）
を得る。
▲〔α〕28.8 D▼＝−30.0゜（ｃ＝0.935,CH2Cl2） IR（ニート）:3375,1580,1560cm-1 NMR（CDCl3,δ）:3.54（1H,d,J＝6.3Hz）,3.80（1H,dd,
J＝6.1Hz,11.1Hz）,3.91（1H,dd,J＝4.8Hz,11.1Hz）,4.
90−5.04（1H,m）,7.29（1H,d,J＝7.9Hz）,7.40（1H,d,
J＝7.6Hz）,7.71（1H,擬 t,J＝7.7Hz） 製造例44 （−）−２−クロロ−１−（６−クロロ−２−ピリジ
ル）エタノール（390mg）、2M水酸化ナトリウム水溶液
（3.9ml）およびジエチルエーテル（0.2ml）の混合物を
外界温度で３時間撹拌する。混合物に、食塩水および酢
酸エチルを加える。有機層を分離し、食塩水で洗い、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に蒸発させる。残
留物を、クロロホルムを溶離剤としてのシリカゲルカラ
ムクロムトグラフィーにより精製して、（−）−１−
（６−クロロ−２−ピリジル）エタン−1,2−エポキシ
ド（259mg）を油状物として得る。
▲〔α〕30.8 D▼＝−34.4゜（ｃ＝0.57,CH2Cl2） IR（ニート）:1590,1560,1540,1420cm-1 NMR（CDCl3,δ）:2.88（1H,dd,J＝2.5Hz,5.8Hz）,3.18
（1H,dd,J＝4.1Hz,5.8Hz）,3.99（1H,dd,J＝2.5Hz,4.1H
z）,7.16（1H,dd,J＝0.7Hz,7.6Hz）,7.27（1H,dd,J＝0.
7Hz,7.9Hz）,7.65（1H,擬 t,J＝7.7Hz） MASS（m/z）:156（M+） 製造例45 製造例44と同様にして、次の化合物を得る。
（＋）−２−ナフチルオキシラン mp:75−76℃ 〔α〕Ｄ＝＋34.17゜（ｃ＝1.03,トルエン） IR（ヌジョール）:1265,1240,820,740cm-1 NMR（CDCl3,δ）:2.89（1H,dd,J＝2.6Hz,5.5Hz）,3.20
（1H,dd,J＝4.1Hz,5.5Hz）,4.01（1H,dd,J＝2.6Hz,4.1H
z）,7.31（1H,dd,J＝1.7Hz,8.5Hz）,7.4−7.5（2H,m）,
7.8（4H,m） MASS（m/z）:170（M+）および141 製造例46 ３−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシ
クロヘプテン−５−オン（7.0g）のメタノール（70ml）
中懸濁液に、21〜30℃で、水素化硼素ナトリウム（1.29
g）を少量ずつ加え、全体を１時間撹拌する。溶液を氷
水（210ml）中に注ぎ、生じた沈殿を取し、水で洗
い、乾燥して、３−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5
H−ベンゾシクロヘプテン−５−オール（6.81g）を得
る。
mp:116−118℃ IR（ヌジョール）:3260,3160,1520,1340cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.25−2.18（7H,m）,2.66−3.10（2H,
m）,4.89−5.06（1H,m）,7.23（1H,d,J＝8.2Hz）,7.99
（1H,dd,J＝2.5Hz,8.2Hz）,8.38（1H,d,J＝2.5Hz） 製造例47 ３−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシ
クロヘプテン−５−オール（70.67g）と硫酸水素カリウ
ム（53.00g）との混合物を160℃で１時間加熱する。冷
却後、混合物に水（400ml）と酢酸エチル（400ml）との
混合物を加える。有機層を分離し、水層を酢酸エチル
（200ml）で抽出する。有機層を合せ、食塩水（150ml）
で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に濃縮
する。残留物を、ｎ−ヘキサン−クロロホルム混合物
（1:1）を溶離剤としてのシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより精製して、２−ニトロ−6,7−ジヒドロ
−5H−ベンゾシクロヘプテン（48.1g）を得る。
mp:43℃ IR（ヌジョール）:1520,1340,1280,1085,930,900,835,7
60,740cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.88−2.10（2H,m）,2.40−2.59（2H,
m）,2.83−3.03（2H,m）,6.06（1H,dt,J＝12.2Hz,4.5H
z,4.5Hz）,6.45（1H,dt,J＝12.2Hz,2.0Hz,2.0Hz）,7.22
（1H,d,J＝8.2Hz）,7.93（1H,dd,J＝2.4Hz,8.2Hz）,8.0
0（1H,d,J＝2.4Hz） 製造例48 ２−ニトロ−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプ
テン（48.10g）とｍ−クロロ過安息香酸（80％）、65.7
5g）とのクロロホルム（962ml）中混合物を還流下に４
時間加熱する。冷却後、混合物に1N水酸化ナトリウム溶
液（350ml）を加える。有機層を分離し、水層をクロロ
ホルムで抽出する。有機層を合せ、食塩水で洗い、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、混合物にシリカゲル（100g）を
加える。不溶分を去し、液を減圧下に濃縮して、３
−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロ
ヘプテン−5,6−エポキシド（53.90g）を得る。
mp:62−64℃ IR（ヌジョール）:1610,1580,1520,1340cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.43−2.32（4H,m）,2.82−3.08（2H,
m）,3.35−3.54（1H,m）,4.06（1H,d,J＝4.2Hz）,7.26
（1H,d,J＝8.3Hz）,8.08（1H,dd,J＝2.4Hz,8.3Hz）,8.3
7（1H,d,J＝2.4Hz） 製造例49 沃化亜鉛（41.9g）に、外界温度で窒素雰囲気下に、
３−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシク
ロヘプテン−5,6−エポキシド（53.9g）のベンゼン（54
0ml）溶液を加え、全体を１時間撹拌する。この混合物
にシリカゲル（50g）を加え、不溶分を去する。液
を減圧下に蒸発させる。残留物を、クロロホルムを溶離
剤としてのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製して、３−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−
ベンゾシクロヘプテン−６−オン（33.83g）を得る。
mp:84−86℃ IR（ヌジョール）:1700,1550,1505,1340cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.95−2.17（2H,m）,2.55−2.71（2H,
m）,3.00−3.16（2H,m）,3.83（3H,s）,7.34（1H,d,J＝
8.0HZ.）,8.01−8.17（2H,m） 製造例50 ３−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシ
クロヘプテン−６−オン（0.20g）、鉄粉（218mg）、塩
化アンモニウム（52mg）、水（1.2ml）およびエタノー
ル（4ml）からなる混合物を２時間還流下に加熱する。
冷却後、不溶物を去し、液を減圧下に蒸発させる。
残留物に酢酸エチルと水とを加える。有機層を分離し、
水層を酢酸エチルで抽出する。有機層を合せ、食塩水で
洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に蒸発さ
せる。残留物を、クロロホルムを溶離剤としてのシリカ
ゲルカラマクロマトグラフィーにより精製して、３−ア
ミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプ
テン−６−オン（153mg）を得る。
IR（CHCl3）:3375,1690,1610cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.90−2.06（2H,m）、2.48−2.66（2
H,m）,2.77−2.94（2H,m）,3.62（2H,s）,6.45−6.60
（2H,m）,6.93（1H,d,J＝8.6Hz） 製造例51 製造例50と同様にして、次の化合物を得る。
Ｎ−ベンジル−Ｎ−ホルミル−（３−アミノ−6,7,8,9
−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−６−イ
ル）アミン IR（ニート）:3680,3450,3390,1660cm-1 配座異性体A: NMR（CDCl3−D2O,δ）:1.14−1.46（1H,m）,1.78−2.20
（3H,m）,2.39−2.73（3H,m）,3.04−3.88（2H,m）,4.3
6−4.78（2H,m）,6.26−6.90（3H,m）,7.20−7.44（5H,
m）,8.27（1H,s） 配座異性体B: NMR（CDCl3−D2O,δ）:1.14−1.46（1H,m）,1.78−2.20
（3H,m）,2.39−2.73（3H,m）,3.04−3.88（2H,m）,4.3
6−4.78（2H,m）,6.26−6.90（3H,m）,7.20−7.44（5H,
m）,8.39（1H,s） 配座異性体A:配座異性体Ｂ＝1:2.3 MASS（m/z）:294（M+）,159,144,131,91 製造例52 ３−アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシ
クロヘプテン−６−オン（9.42g）を酢酸（1.85ml）−
濃硫酸（9.24ml）−水（24.56ml）混合物に溶かしたも
のに、氷塩浴で冷却しながら、亜硝酸ナトリウム（4.08
g）の水（6.00ml）溶液を少量ずつ加え、全体を１時間
撹拌する。この溶液を、臭化第一銅（10.02g）と臭化ナ
トリウム（9.40g）との47％臭化水素酸（27.72ml）−水
（61.52ml）混合物溶液に75℃で加え、全体を0.5時間撹
拌する。冷却後、氷水（100ml）とクロロホルム（200m
l）とを混合物に加える。有機層を分離し、水層をクロ
ロホルムで抽出する。有機層を合せ、食塩水で洗い、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、活性炭（0.65g）で処理
する。溶液を減圧下に蒸発させ、残留物を、トルエンを
溶離剤としてのシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より精製して、３−ブロモ−6,7,8,9−テトリヒドロ−5
H−ベンゾシクロヘプテン−６−オン（6.34g）を得る。
mp:51−59℃ IR（ヌジョール）:1700cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.89−2.08（2H,m）,2.47−2.65（2H,
m）,2.83−3.00（2H,m）,3.68（2H,s）,7.03（1H,d,J＝
7.7Hz）,7.31（1H,d,J＝2.0Hz）,7.33（1H,dd,J＝7.7H
z,2.0Hz） 製造例53 ３−ブロモ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシ
クロヘプテン−６−オン（2.00g）、アクリル酸エチル
（1.26g）、酢酸パラジウム（94mg）、トリス（２−メ
チルフェニル）ホスフィン（764mg）、トリエチルアミ
ン（1.69g）のN,N−ジメチルホルムアミド中混合物を10
0℃で、窒素雰囲気下に、20時間撹拌する。冷却後、混
合物に氷水（20ml）を加える。生じた沈殿を取し、こ
の粉末を酢酸エチル（20ml）に溶かす。溶液を水（20m
l）で３回洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧
下に蒸発させる。残留物を、クロホルムを溶離剤として
のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し
て、（Ｅ）−３−（８−オキソ−6,7,8,9−テトラヒド
ロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）アクリル酸
エチル（1.34g）を得る。
mp:87−88℃ IR（ヌジョール）:1705,1690cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.34（3H,t,J＝7.1Hz）,1.91−2.12
（2H,m）,2.52−2.67（2H,m）,2.89−3.07（2H,m）,3.7
4（2H,s）,4.26（2H,q,J＝7.1Hz）,6.40（1H,d,J＝16.0
Hz）,7.18（1H,d,J＝7.7Hz）,7.32（1H,d,J＝1.0Hz）,
7.36（1H,dd,J＝7.7Hz,1.0Hz）,7.64（1H,d,J＝16.0H
z） 製造例54 （Ｅ）−３−（８−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ
−5H−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）アクリル酸エ
チル（400mg）のエタノール（8ml）溶液を、10％パラジ
ウム炭（24mg）の存在下に水素添加する。触媒除去後、
溶液を減圧下に蒸発させ、残留物を、ｎ−ヘキサン−酢
酸エチル混合物（10:1）を溶離剤としてのシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより精製して、３−（８−オ
キソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプ
テン−２−イル）プロピオン酸エチル（311mg）を得
る。
mp:66−68℃ IR（ヌジョール）:1720,1695cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.23（3H,t,J＝7.1Hz）,1.91−2.08
（2H,m）,2.48−2.70（4H,m）,2.80−3.02（4H,m）,3.7
0（2H,s）,4.13（2H,q,J＝7.1Hz）,6.96−7.06（3H,m） 製造例55 Ｎ−ベンジル−Ｎ−ホルミル−（３−アミノ−6,7,8,
9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−６−イ
ル）アミン（0.80g）の蟻酸（16ml）溶液を２時間還流
下に加熱する。冷却後、溶液を減圧下に蒸発させる。残
留物を酢酸エチルに溶かし、溶液を1N水酸化ナトリウム
溶液、1N塩酸および食塩水で順次洗い、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、減圧下に蒸発させる。残留物を、クロロ
ホルム−メタノール混合物（20:1）を溶離剤としてのシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ
−ベンジル−Ｎ−ホルミル−（３−ホルミルアミノ−6,
7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−６
−イル）アミン（0.84g）を得る。
IR（CHCl3）:3660,3425,3400,1690,1660cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.16−1.49（1H,m）,1.80−2.30（3H,
m）,2.42−2.82（3H,m）,3.07−3.90（3H,m）,4.28−4.
86（2H,m）,6.50−7.20（3H,m）,7.20−7.46（5H,）m,
7.66−7.93（1H,m）,8.25−8.66（2H,m） MASS（m/z）:322（M+）,187,172,159 製造例56 水素化ナトリウム（60％油中分散物、100mg）を石油
エーテルで洗い、これに、氷浴で冷却下に、Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−ホルミル−（３−ホルミルアミノ−6,7,8,9−
テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−６−イル）
アミン（675mg）のテトラヒドロフラン（10ml）溶液を
加える。20分間撹拌後、混合物に、ブロモ酢酸エチル
（0.28ml）のテトラヒドロフラン（1ml）溶液を加え、
１時間撹拌する。混合物に、飽和塩化アンモニウム溶液
を加える。有機層を分離し、食塩水で洗い、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、減圧下に蒸発させる。残留物を、
クロロホルム−メタノール混合物（50:1）を溶離剤とし
てのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し
て、Ｎ−［（８−Ｎ−ベンジルホルミルアミノ）−6,7,
8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−２−
イル］ホルミルアミノ酢酸エチル（752mg）を得る。
IR（CHCl3）:2940,1745,1665cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.28（3H,t,J＝7.1Hz）,1.22−1.50
（1H,m）,1.83−2.84（6H,m）,3.09−3.76（2H,m）,4.2
0（2H,q,J＝7.1Hz）,4.28−4.86（4H,m）6.64−7.15（3
H,m）,7.21−7.46（5H,m）,8.24−8.46（2H,m） MASS（m/z）:408（M+）,307,273,245,172 製造例57 Ｎ−［（８−Ｎ−ベンジルホルミルアミノ）−6,7,8,
9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−２−イ
ル］ホルミルアミノ酢酸エチル（501mg）、6N塩酸（6.1
ml）、エタノール（10ml）の混合物を１日間還流下に加
熱する。冷却後、溶液を氷水（20ml）中に注ぎ、水酸化
ナトリウム溶液でpH12に調整する。溶液を酢酸エチルで
抽出し、抽出液を食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥し、減圧下に蒸発させる。残留物を、クロロホル
ム−メタノール混合物（20:1）を溶離剤としてのシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、［（８
−ベンジルアミノ）−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベ
ンゾシクロヘプテン−２−イル］アミノ酢酸エチル（21
7mg）を得る。
IR（ニート）:3400,1735,1610,1585,1510cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.29（3H,t,J＝7.1Hz）,1.34−2.09
（5H,m）,2.52−2.95（5H,m）,3.82（1H,s）,3.85（1H,
s）,3.88（2H,d,J＝5.3Hz）,4.15（1H,t,J＝5.3Hz）,4.
24（2H,q,J＝7.1Hz）,6.35（1H,dd,J＝2.5Hz,8.0Hz）,
6.47（1H,d,J＝2.5Hz）,6.90（1H,d,J＝8.0Hz）,7.17−
7.36（5H,m） MASS（m/z）:352（M+）,219,207,146 製造例58 （Ｚ）−１−（３−メトキシフェニル）−２−ニトロ
エテン（33.85g）の1,4−ジオキサン（315ml）溶液を、
水素化硼素ナトリウム（15.77g）の1,4−ジオキサン（3
15ml）−エタノール（98ml）混合物中懸濁液に、よく撹
拌しながら、0.5時間かけて滴下する。この間、温度を3
0℃に保つ。２時間撹拌後、生じたスラリーを氷水（393
ml）で希釈し、過剰の水素化硼素ナトリウムを50％酢酸
水溶液（47.4ml）で分解させる。溶液に、塩化ナトリウ
ム（68g）および酢酸エチルを加える。有機層を分離
し、水層を酢酸エチルで抽出する。有機層を合せ、食塩
水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に蒸発
させる。残留物を減圧蒸留して、１−メトキシ−３−
（２−ニトロエチル）ベンゼン（23.62g）を得る。
bp:104−107℃/1mmHg IR（ニート）:1540,1375cm-1 NMR（CDCl3,δ）:3.29（2H,t,J＝7.4Hz）,3.80（3H,
s）,4.60（2H,t,J＝7.4Hz）,6.70−6.87（3H,m）,7.19
−7.33（1H,m） 製造例59 １−メトキシ−３−（２−ニトロエチル）ベンゼン
（22.59g）とアクリル酸第三級ブチル（15.98g）とのジ
クロロメタン（180ml）溶液に、氷浴中で、1,8−ジアザ
ビシクロ〔5.4.0〕ウンデカ−７−エン（1.90g）のジク
ロロメタン（45ml）溶液を加える。外界温度で18.5時間
撹拌後、氷水（70ml）を溶液に加える。有機層を分離
し、1N塩酸および食塩水で順次洗う。溶液をシリカゲル
（70g）で処理し、減圧下に溶媒を蒸発させて、５−
（３−メトキシフェニル）−４−ニトロ吉草酸第三級ブ
チル（29.39g）を得る。
IR（ニート）:1720,1600,1545cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.37（9H,s）,1.98−2.34（4H,m）,2.
94（1H,dd,J＝5.9Hz,14.1Hz）,3.18（1H,dd,J＝8.5Hz,1
4.1Hz）,3.71（3H,s）,4.64−4.83（1H,m）,6.61−6.75
（3H,m）,7.09−7.21（1H,m） MASS（m/z）:308（M+−１） 製造例60 ５−（３−メトキシフェニル）−４−ニトロ吉草酸第
三級ブチル（10.00g）の1,4−ジオキサン（10ml）溶液
に、氷浴中で、4N塩化水素1,4−ジオキサン溶液を加え
る。外界温度で３日間撹拌後、溶液に、氷水（60ml）と
塩化ナトリウム（6g）とを加える。溶液のpHを飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液で9.5に調整し、溶液を酢酸エチ
ルで洗う。6N塩酸でpHを１に調整後、溶液を酢酸エチル
で抽出する。抽出液を食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、シリカゲル（20g）で処理し、減圧下に
溶媒を蒸発させて、５−（３−メトキシフェニル）−４
−ニトロ吉草酸（8.00g）を得る。
IR（ニート）:2950−2300,1700,1540cm-1 NMR（CDCl3,δ）:2.03−2.57（4H,m）,3.03（1H,dd,J＝
6.1Hz,14.1Hz）,3.28（1H,dd,J＝8.2Hz,14.1Hz）,3.79
（3H,s）,4.72−4.91（1H,m）,6.68−6.90（3H,m）,7.1
7−7.31（1H,m） MASS（m/z）:252（M+−１） 製造例61 ５−（３−メトキシフェニル）−４−ニトロ吉草酸
（1.00g）と塩化チオニル（0.34ml）との1,2−ジクロロ
エタン（2ml）中混合物を１時間還流下に加熱する。冷
却後、溶液に、−12℃で、塩化アルミニウム（0.53g）
を加え、全体を0.5時間撹拌する。この溶液を氷水（15m
l）に注ぐ。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで
抽出する。有機層を合せ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液および食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、減圧下に溶媒を蒸発させて、２−メトキシ−８−ニ
トロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプ
テン−５−オン（772mg）を得る。
mp:120−122℃ IR（ヌジョール）:1665,1590,1545cm-1 NMR（CDCl3,δ）:2.21−2.55（2H,m）,2.65−2.84（1H,
m）,2.93−3.14（1H,m）,3.37（1H,dd,J＝5.6Hz,14.6H
z）,3.62（1H,dd,J＝7.8Hz,14.6Hz）,3.87（3H,s）,4.8
5−5.03（1H,m）,6.76（1H,d,J＝2.5Hz）,6.91（1H,dd,
J＝2.5Hz）,8.7Hz）,7.82（1H,d,J＝8.7Hz） 製造例62 （Ｓ）−（１）−４−アセチルアミノ−５−（３−メ
トキシフェニル）吉草酸（706mg）の1,2−ジクロロエタ
ン（2.1ml）溶液に、０℃で、塩化チオニル（0.25ml）
を加え、混合物を３時間撹拌する。混合物にジクロロメ
タン（2.1ml）を加え、つぎに、−10℃で、塩化アルミ
ニウム（0.72g）を少量ずつ加える。２時間撹拌後、溶
液を氷水に注ぎ、希塩酸で酸性にする。溶液をジクロロ
メタンで抽出する。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム溶
液および食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、減圧下に蒸発させる。残留物をｎ−ヘキサン−酢酸
エチル混合物から結晶化させて、（Ｓ）−（−）−８−
アセトアミノ−２−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ
−5H−ベンゾシクロヘプテン−５−オン（329mg）を粉
末として得る。
mp:132℃ ▲〔α〕21.1 D▼＝−97.2゜（ｃ＝0.51,MeOH） IR（ヌジョール）:3310,1650,1595cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.38−1.60（1H,m）,1.98（3H,s）,2.
10−2.32（1H,m）,2.50−2.84（2H,m）,2.90（1H,dd,J
＝14.4Hz,5.0Hz）,3.19（1H,dd,J＝14.4Hz,5.2Hz）,3.8
6（3H,s）,4.37−4.58（1H,m）,5.53（1H,d,J＝7.5H
z）,6.67（1H,d,J＝2.5Hz）,6.87（1H,dd,J＝2.5Hz,8.6
Hz）,7.79（1H,d,J＝（8.6Hz） 製造例63 ２−メトキシ−８−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ
−5H−ベンゾシクロヘプテン−５−オン（0.20g）の酢
酸（2ml）溶液を、10％パラジウム炭（0.20g）の存在
下、４気圧の水素雰囲気中で水素添加する。触媒除去
後、溶液のpHを水酸化ナトリウム溶液で12に調整し、溶
液を酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩水で洗い、炭
酸カリウム上で乾燥し、減圧下に溶媒を蒸発させて、３
−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシク
ロヘプテン−６−アミン（153mg）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:1.38−2.10（4H,m）,1.41（2H,br
s）,2.60−3.06（5H,m）,3.77（3H,s）,6.64（1H,dd,J
＝8.1Hz,2.7Hz）,6.71（1H,d,J＝2.7Hz）,6.98（1H,d,J
＝8.1Hz） 製造例64 ５−（３−メトキシフェニル）−４−ニトロ吉草酸第
三級ブチル（0.31g）、10％パラジウム炭（0.31g）およ
び蟻酸アンモニウム（0.63g）のメタノール（3.1ml）中
混合物を外界温度で0.5時間撹拌する。不溶分を去
後、液を減圧下に蒸発させる。残留物に、酢酸エチル
および水を加え、有機層を分離する。水層を酢酸エチル
で抽出し、有機層を合せ、食塩水で洗い、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥し、減圧下に溶媒を蒸発させて、４−ア
ミノ−５−（３−メトキシフェニル）吉草酸第三級ブチ
ル（245mg）を得る。
IR（ニート）:3455,1620,1600,1580cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.44（9H,s）,1.51−1.95（2H,m）,2.
05（2H,br s）,2.21−2.47（2H,m）,2.50（1H,dd,J＝8.
6Hz,13.3Hz）,2.80（1H,dd,J＝4.8Hz,13.3Hz）,3.80（3
H,s）,6.65−6.86（3H,m）,7.15−7.30（1H,m） MASS（m/z）:280（M+）,224 ４−アミノ−５−（３−メトキシフェニル）吉草酸第
三級ブチル（0.22g）の1,4−ジオキサン（0.2ml）溶液
に、無水酢酸（0.08ml）を加え、溶液を80分間撹拌す
る。この溶液にエタノールを加え、15分間撹拌する。溶
液のpHを水酸化ナトリウム溶液で12に調製し、酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を食塩水で洗い、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、減圧下に溶媒を蒸発させて、４−アセ
チルアミノ−５−（３−メトキシフェニル）吉草酸第三
級ブチル（246mg）を得る。
IR（ニート）:3275,3060,1720,1640,1540,1365cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.43（9H,s）,1.52−1.90（2H,m）,1.
83（3H,s）,2.15−2.42（2H,m）,2.70（1H,dd,J＝7.2H
z,13.5Hz）,2.85（1H,dd,J＝5.6Hz,13.5Hz）,3.79（3H,
s）,4.01−4.24（1H,m）,5.56（1H,br d,J＝8.5Hz）,6.
67−6.84（3H,m）,7.15−7.28（1H,m） MASS（m/z）:322（M+）,266,206 製造例65 ４−アセチルアミノ−５−（３−メトキシフェニル）
吉草酸第三級ブチル（508mg）の1,4−ジオキサン（2m
l）溶液に、4N塩化水素1,4−ジオキサン溶液（4ml）を
加え、溶液を１時間撹拌する。溶液を氷水（6ml）中に
注ぎ、水酸化ナトリウム溶液でpHを12に調製する。溶液
をジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチルで順次洗
い、6N塩酸でpHを１に調整する。溶液を酢酸エチルで抽
出し、抽出液を食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、減圧下に溶媒を蒸発させて、４−アセチルアミ
ノ−５−（３−メトキシフェニル）吉草酸（362mg）を
得る。
IR（ニート）:3300,2950−2300,1700cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.55−1.98（2H,m）,1.93（3H,s）,2.
30−2.47（2H,m）,2.65−2.92（2H,m）,3.78（3H,s）,
4.09−4.33（1H,m）,5.88（1H,br d,J＝8.9Hz）,6.67−
6.87（3H,m）,7.13−7.26（1H,m）,942（1H,br s） MASS（m/z）:266（M+＋１） 製造例66 ４−アセチルアミノ−５−（３−メトキシフェニル）
吉草酸（151mg）と（＋）−シンコニン（110mg）との1,
4−ジオキサン（2.6ml）中混合物を還流下に加熱し、溶
液を放冷する。生じた沈殿を取し、乾燥して、（Ｓ）
−４−アセチルアミノ−５−（３−メトキシフェニル）
吉草酸と（＋）−シンコニンとの塩（117mg）を得る。
この化合物を1,4−ジオキサンから再結晶して、純水な
塩（61mg）を得る。
mp:122−126℃ ▲〔α〕23.2 D▼＝＋123.3゜（ｃ＝1,EtOH） IR（ヌジョール）:3250,3180,2725,1660,1590cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.29−2.00（7H,m）,1.75（3H,
s）,2.02−2.39（3H,m）,2.41−2.84（5H,m）,2.90−3.
15（2H,m）,3.20−4.90（1H,br m）,3.72（3H,s）,3.78
−4.04（1H,m）,4.99−5.20（2H,m）,5.28−5.45（1H,
m）,5.98−6.21（1H,m）,6.68−6.85（3H,m）,7.10−7.
26（1H,m）,749−7.82（3H,m）,7.54（1H,d,J＝4.4H
z）,8.00（1H,d,J＝8.4Hz）,8.25（1H,d,J＝8.4Hz）,8.
83（1H,d,J＝4.4Hz） 製造例67 （Ｓ）−４−アセチルアミノ−５−（３−メトキシフ
ェニル）吉草酸と（＋）−シンコニンとの塩（55.7g）
を酢酸エチルに懸濁させ、懸濁液のpHを希塩酸で１に調
整する。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出す
る。有機層を合せ、食塩水で洗い、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、減圧下に溶媒を蒸発させて、（Ｓ）−（−）
−４−アセチルアミノ−５−（３−メトキシフェニル）
吉草酸（26.40g）を得る。
mp:66−70℃ ▲〔α〕23.2 D▼＝−4.3゜（ｃ＝1.06,MeOH） IR（ヌジョール）:3270,1730,1610cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.55−1.98（2H,m）,1.92（3H,s）,2.
30−2.46（2H,m）,2.64−2.92（2H,m）,3.76（3H,s）,
4.08−4.30（1H,m）,6.19（1H,br d,J＝8.8Hz）,6.67−
6.85（3H,m）,7.13−7.26（1H,m）,9.82（1H,br s） 製造例68 （Ｓ）−（−）−８−アセトアミノ−２−メトキシ−
6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−
５−オン（1.20g）の三弗化硼素エーテル錯体（約47
％、23.9ml）溶液に、トリエチルシラン（3.42ml）を外
界温度で加え、全体を３日間撹拌する。溶液を氷水中に
注ぎ、溶液のpHを水酸化ナトリウム溶液で９とする。こ
の混合物をクロロホルムで抽出し、抽出液を食塩水で洗
い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に蒸発させ
る。残留物をｎ−ヘキサンから結晶化させて、（Ｓ）−
（−）−Ｎ−アセチル−３−メトキシ−6,7,8,9−テト
ラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−６−アミン（1.
09g）を得る。
mp:185℃ ▲〔α〕21.2 D▼＝−45.0゜（ｃ＝0.51,MeOH） IR（ヌジョール）:3290,1635cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.43−1.80（2H,m）,1.85−2.00（2H,
m）,1.89（3H,s）,2.64−2.82（2H,m）,2.84（1H,dd,J
＝13.8Hz,7.8Hz）,3.02（1H,dd,J＝13.8Hz,1.7Hz）,3.7
8（3H,s）,4.13−4.31（1H,m）,5.26（1H,d,J＝7.7H
z）,6.64−6.75（2H,m）,7.02（1H,d,J＝8.9Hz） 製造例69 （Ｓ）−（−）−Ｎ−アセチル−３−メトキシ−6,7,
8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−６−
アミン（0.75g）と水酸化カリウム（15.84g）との水（1
1.2ml）−メタノール（45ml）混合物中混合物を３日間
還流下に加熱する。冷却後、混合物を減圧下に蒸発させ
る。水および酢酸エチルを残留物に加える。有機層を分
離し、水層を酢酸エチルで抽出する。有機層を合せて、
食塩水で洗い、炭酸カリウム上で乾燥し、減圧下に蒸発
させる。残留物を酢酸エチルに溶かし、4N塩化水素酢酸
エチル溶液（0.71ml）を溶液に加える。生じた沈殿を
取し、乾燥して、（Ｓ）−（＋）−３−メトキシ−6,7,
8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−６−
アミン塩酸塩（606mg）を無色の粉末として得る。
▲〔α〕18.0 D▼＝＋30.3゜（ｃ＝1.49,MeOH） 製造例70 ７−メトキシ−１−テトラロン（50g）と沃化トリメ
チルスルホニウム（69.48g）とのジメチルスルホキシド
（330ml）溶液に、24〜28℃で、カリウム第三級ブトキ
シド（38.21g）のジメチルスルホキシド（165ml）溶液
を滴下する。混合物を外界温度で１時間撹拌する。反応
混合物を冷水（500ml）中に注ぎ、酢酸エチル（500ml）
で抽出する。有機層を分離し、水（500ml、３回）で洗
い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に溶媒を蒸発
させて、スピロ［3,4−ジヒドロ−７−メトキシナフタ
レン−１（2H）,2′−オキシラン］（48.15g）を淡黄色
油状物として得る。
IR（フィルム）:1610,800,720cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.75−1.95（1H,m）,1.95−2.20（3H,
m）,2.80−2.95（2H,m）,2.96（2H,s）,3.76（3H,s）,
6.61（1H,d,J＝2.7Hz）,6.76（1H,dd,J＝8.4Hz,2.7H
z）,7.02（1H,d,J＝8.4Hz） MASS（m/z）:189（Ｍ−１） 製造例71 ベンジルアミン（22.53g）の１−プロパノール（120m
l）溶液に、ゆるやかな還流下に、スピロ［3,4−ジヒド
ロ−７−メトキシナフタレン−１（2H）,2′−オキシラ
ン］（40.0g）の１−プロパノール（40ml）溶液を滴下
する。反応混合物を４時間ゆるやかな還流下に加熱す
る。溶媒を除き、残留物に酢酸エチル（200ml）を加え
る。酢酸エチル抽出液を水（200ml、４回）で洗い、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に蒸発させる。残留物
を4N塩化水素酢酸エチル溶液で処理して、１−ベンジル
アミノメチル−７−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ
−１−ナフタレノール塩酸塩を白色粉末として得る。
mp:188−189℃ IR（ヌジョール）:3340,1610,1600,740,700cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.40−1.90（3H,m）,2.15−2.35
（1H,m）,2.55−2.70（2H,m）,2.97（2H,br s）,3.69
（3H,s）,4.19（2H,br s）,5.93（1H,br s）,6.75−6.8
0（1H,m）,6.95−7.05（2H,）m,7.35−7.55（3H,m）,7.
60−7.70（2H,m）,8.94（1H,br s）,9.57（1H,br s） MASS（m/z）:298（Ｍ＋１）＋ 製造例72 １−ベンジルアミノメチル−７−メトキシ−1,2,3,4
−テトラヒドロ−１−ナフタレノール塩酸塩（45.00
g）、蟻酸アンモニウム（25.50g）および10％パラジウ
ム炭（50％湿潤、4.5g）のメタノール中懸濁液を40分間
還流下に加熱する。冷却後、触媒を去し、液を減圧
下に蒸発させる。残留物に、水（45ml）、1N塩酸（90m
l）およびジエチルエーテル（120ml）を加え、水層を分
離する。水層を5N水酸化ナトリウム溶液（45ml）でアル
カリ性にして、酢酸エチル（600ml×６回）で抽出す
る。有機層を合せて、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧
下に溶媒を蒸発させて、１−アミノメチル−７−メトキ
シ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノール（27.
89g）を淡黄色粉末として得る。
mp:79−81℃ IR（ヌジョール）:3360,3300,1610,810,730,700cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.60−2.20（7H,m）,2.60−2.80（2H,
m）,2.80−3.00（2H,m）,3.79（3H,s）,6.75（1H,dd,J
＝8.3Hz,2.7Hz）,6.99（1H,d,J＝8.4Hz）,7.06（1H,d,J
＝2.7Hz） MASS（m/z）:207（M+）,178,121 製造例73 １−アミノメチル−７−メトキシ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−１−ナフタレノール（27.50g）の10％酢酸水溶
液（250ml）溶液に、８〜９℃で、亜硝酸ナトリウム（1
0.07g）の水（61ml）溶液を滴下する。反応混合物を同
温度で３時間撹拌する。生じた沈殿を取する。沈殿を
酢酸エチルに溶解させる。溶液を硫酸マグネシウム上で
乾燥し、減圧下に蒸発させる。残留物をカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：
クロロホルム＝5:1:3）により精製して、３−メトキシ
−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン
−６−オン（19.39g）を白色粉末として得る。
この化合物のスペクトルデータは、基準試料のそれと
一致する。
製造例74 ３−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ
シクロヘプテン−６−オン（220g）のメタノール（1300
ml）溶液に、６〜30℃で、水素化硼素ナトリウム（22.0
g）を少量ずつ加えたのち、反応混合物を40分間撹拌
し、減圧下に蒸発させる。残留物を酢酸エチル（１）
と水（１）との間で分配させる。有機層を1N塩酸（50
0ml）、炭酸水素ナトリウム水溶液（500ml）および食塩
水（200ml）で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥する。
溶媒を減圧下に蒸発させて、３−メトキシ−6,7,8,9−
テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−６−オール
を白色粉末として得る。
mp:57−59℃ IR（フィルム）:3350,1610,760,740,700cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.40−1.65（2H,m）,1.70−1.95（2H,
m）,1.95−2.20（1H,m）,2.65−2.75（2H,m）,2.90−3.
10（2H,m）,3.78（3H,s）,3.65−3.90（1H,）m,6.66（1
H,dd,J＝8.1Hz,2.7Hz）,6.73（1H,d,J＝2.7Hz）,6.98
（1H,d,J＝8.1Hz） MASS（m/z）:192（M+）,135 製造例75 （RS）−３−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H
−ベンゾシクロヘプテン−６−オール（221g）、酢酸イ
ソプロペニル（380ml）およびリパーゼPS（天野）（221
g）のジイソプロピルエーテル（4.8）中混合物を外界
温度で４日間撹拌する。反応混合物を過し（セライ
ト）、減圧下に蒸発させる。残留物をフラッシュクロマ
トグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタンおよびジク
ロロメタン−メタノール（20:1）を順次溶離剤として使
用）により精製する。最初の溶出物から、酢酸（Ｒ）−
３−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシ
クロヘプテン−６−イル（138.2g）を淡黄色油状物とし
て、第二の溶出物から、（Ｓ）−３−メトキシ−6,7,8,
9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−６−オ
ール（104.4g）を無色粉末として得る。
酢酸（Ｒ）−３−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5
H−ベンゾシクロヘプテン−６−イル ▲〔α〕21 D▼＝＋16.01゜（ｃ＝1.18,CH2Cl2） IR（フィルム）:1715,1610,810cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.35−1.65（1H,m）,1.65−2.00（2H,
m）,2.01（3H,s）,2.00−2.20（1H,m）,2.65−2.80（2
H,m）,2.87（1H,br d,J＝13.6Hz）,3.10（1H,dd,J＝13.
6Hz,9.8Hz）,3.77（3H,s）,4.70−4.90（1H,m）,6.60−
6.75（2H,m）,6.99（1H,d,J＝7.9Hz） MASS（m/z）:234（M+）,174 （Ｓ）−３−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−
ベンゾシクロヘプテン−６−オール mp:75−78℃ ▲〔α〕21 D▼＝＋16.11゜（ｃ＝0.72,CH2Cl2） IR（ヌジョール）:3350,3270,1610,810,700cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.30−1.65（2H,m）,1.65−1.95（2H,
m）,1.95−2.15（1H,m）,2.60−2.75（2H,m）,2.90−3.
10（2H,m）,3.70−3.90（1H,m）,3.78（3H,s）,6.66（1
H,dd,J＝8.1Hz,2.7Hz）,6.74（1H,d,J＝2.7Hz）,7.00
（1H,d,J＝8.1Hz） MASS（m/z）:192（M+）,135 製造例76 酢酸（Ｒ）−３−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ
−5H−ベンゾシクロヘプテン−６−イル（136g）のメタ
ノール（1.36）溶液に、外界温度で、水酸化ナトリウ
ム（46.4g）の水（232ml）溶液を滴下する。反応混合物
を１時間撹拌し、減圧下に蒸発させる。残留物を酢酸エ
チル（1.1）と食塩水（550ml）との間で分配させる。
有機層を1N塩酸溶液（550ml）、1N水酸化ナトリウム水
溶液（550ml）および食塩水（550ml）で洗い、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、減圧下に溶媒を蒸発させて、
（Ｒ）−３−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−
ベンゾシクロヘプテン−６−オール（108.96g）を白色
粉末として得る。
mp:76−78℃ ▲〔α〕19 D▼＝−15.16゜（ｃ＝1.2,CH2Cl2） IR（ヌジョール）:3300,1610,810,760,700cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.40−1.65（2H,m）,1.70−1.95（2H,
m）,1.95−2.20（1H,m）,2.65−2.75（2H,m）,2.90−3.
10（2H,m）,3.78（3H,s）,3.65−3.90（1H,m）,6.66（1
H,dd,J＝8.1Hz,2.7Hz）,6.73（1H,d,J＝2.7Hz）,6.98
（1H,d,J＝8.1Hz） MASS（m/z）:192（M+）,135 製造例77 （Ｒ）−３−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H
−ベンゾシクロヘプテン−６−オール（108.96g）のピ
リジン（550ml）溶液に、10〜13℃で、塩化ｐ−トルエ
ンスルホニル（129.66g）を少量加ずつ加える。反応混
合物を外界温度で１日間撹拌する。溶媒を減圧下に蒸発
させ、残留物を酢酸エチル（1600ml）と水（1080ml）と
の間で分配させる。有機層を1N塩酸溶液（1080ml）、炭
酸水素ナトリウム水溶液（1080ml）および食塩水（500m
l）で順次洗い、硫酸マグシウム上で乾燥し、減圧下に
溶媒を蒸発させて、無色の粉末を得る。これをｎ−ヘキ
サンで洗って（２回）、４−メチルベンゼンスルホン酸
（Ｒ）−３−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−
ベンゾシクロヘプテン−６−イル（182.23g）を得る。
mp:88−89℃ ▲〔α〕20 D▼＝＋26.40゜（ｃ＝2.5,CH2Cl2） IR（ヌジョール）:1610,1590,1350,1180,760cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.20−1.50（1H,m）,1.75−2.25（3H,
m）,2.46（3H,s）,2.55−2.70（2H,m）,2.84（1H,dt,J
＝13.8Hz,1.7Hz）,3.08（1H,dd,J＝13.8Hz,10.1Hz）,3.
75（3H,s）,4.40−4.55（1H,m）,6.44（1H,d,J＝2.7H
z）,6.65（1H,dd,J＝8.2Hz,2.7Hz）,6.95（1H,d,J＝8.2
Hz）,7.30−7.40（2H,m）,7.75−7.85（2H,m） MASS（m/z）:346（M+）,174 製造例78 製造例77と同様にして、次の化合物を得る。
１） ４−メチルベンゼンスルホン酸（Ｓ）−３−メト
キシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプ
テン−６−イル mp:92−95℃ ▲〔α〕28 D▼＝−30.99゜（ｃ＝1.01,CH2Cl2） IR（ヌジョール）:1610,1600,1580,1350,1180,760,720c
m-1 NMR（CDCl3,δ）:1.10−1.50（1H,m）,1.75−2.20（3H,
m）,2.46（3H,m）,2.55−2.75（2H,m）,2.75−2.95（1
H,m）,2.95−3.15（1H,m）,3.75（3H,s）,4.34−4.55
（1H,m）,6.45（1H,d,J＝2.6Hz）,6.65（1H,dd,J＝8.2H
z,2.6Hz）,6.95（1H,d,J＝8.2Hz）,7.34（2H,d,J＝8.1H
z）,7.79（2H,d,J＝8.1Hz） MASS（m/z）:346（M+）,174 ２） ４−メチルベンゼンスルホン酸３−メトキシ−6,
7,8,9−テトラヒドロ−５−ベンゾシクロヘプテン−６
−イル mp:76−78℃ IR（ヌジョール）:1600,1350,1170,820,750cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.15−1.50（1H,m）,1.75−2.20（3H,
m）,2.46（3H,s）,2.60−2.70（2H,m）,2.80−2.90（1
H,m）,3.00−3.15（1H,m）,3.76（3H,s）,4.35−4.55
（1H,m）,6.45（1H,d,J＝2.7Hz）,6.65（1H,dd,J＝8.2H
z,2.7Hz）,6.95（1H,d,J＝8.2Hz）,7.34（2H,d,J＝8.1H
z）,7.79（2H,d,J＝8.1Hz） MASS（m/z）:346（M+）,174 ３） メタンスルホン酸３−メトキシ−6,7,8,9−テト
ラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−６−イル mp:96−97℃ IR（ヌジョール）:1610,1340,1200,770,740,720cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.35−1.70（1H,m）,1.75−2.15（2H,
m）,2.15−2.40（1H,m）,2.70−2.75（2H,m）,3.00（3
H,s）,3.10−3.30（2H,m）,3.78（3H,s）,4.65−4.85
（1H,m）,6.65−6.80（2H,m）,7.00（1H,d,J＝8.1Hz） MASS（m/z）:270（M+）,159 製造例79 ４−メチルベンゼンスルホン酸（Ｒ）−３−メトキシ
−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン
−６−イル（181.0g）のジメチルスルホキシド（2170m
l）溶液に、外界温度で、アジ化ナトリウム（67.93g）
を少量ずつ加える。混合物を40℃で２日間撹拌する。反
応混合物を酢酸エチル（2.2）および氷水（2.2）の
中に注ぐ。有機層を分離し、炭酸水素ナトリウム水溶液
（1.1）、水（1.1、３回）および食塩水（550ml）
で順次洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、活性炭処理
し、減圧下に蒸発させる。残留物（117g）をカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル350g、ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝10:1）により精製して、粗製のアジド体（IR
（フィルム）,2100cm-1（−N3））を得る。このアジド
体（111.2g）、蟻酸アンモニウム（96.82g）および10％
パラジウム炭（50％湿潤、7.78g）のメタノール中混合
物を１時間還流下に加熱する。冷却後、触媒を去し、
液を減圧下に蒸発させる。残留物を酢酸エチル（１
）と2N水酸化ナトリウム水溶液（1.5）との間で分
配させる。有機層を分離し、水（１）および食塩水
（500ml）で洗い、炭酸カリウム上で乾燥し、減圧下に
蒸発させる。残留物を、氷浴で冷却下に、4N塩化水素酢
酸エチル溶液で処理して、（Ｓ）−３−メトキシ−6,7,
8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−６−
アミン塩酸塩（86.8g）を無色の粉末として得る。
mp:258−261℃ ▲〔α〕20 D▼＝＋30.59゜（ｃ＝1.50,MeOH） IR（ヌジョール）:2610,2500,1610,830,760,720cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.15−1.25（1H,m）,1.65−2.05
（2H,m）,2.05−2.25（1H,m）,2.60−2.75（2H,m）,2.8
5−3.10（3H,m）,3.72（3H,s）,6.60−6.75（2H,m）,7.
00−7.10（1H,m）,8.15（3H,br s） MASS（m/z）:191（M+）,148 製造例80 製造例79と同様にして、次の化合物を得る。
１） （Ｒ）−３−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ
−5H−ベンゾシクロヘプテン−６−アミン塩酸塩 mp:264−265℃ ▲〔α〕22 D▼＝−20.59゜（ｃ＝1.22,MeOH） IR（ヌジョール）:2610,2500,1610,830,760,720cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.15−1.25（1H,m）,1.65−2.05
（2H,m）,2.05−2.25（1H,m）,2.60−2.75（2H,m）,2.7
5−3.10（3H,m）,3.72（3H,s）,6.60−6.75（2H,m）,7.
00−7.10（1H,m）,8.20（3H,br s） MASS（m/z）:191（M+）,148 ２） ３−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベ
ンゾシクロヘプテン−６−アミン塩酸塩 mp:230−233℃（分解） IR（ヌジョール）:2600,2520,1610,760cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.15−1.45（1H,m）,1.60−2.05
（2H,m）,2.05−2.30（1H,m）,2.55−2.80（2H,m）,2.8
0−3.15（3H,m）,3.72（3H,s）,6.60−6.85（2H,m）,6.
95−7.10（1H,m）,8.19（3H,br s） MASS（m/z）:191（M+）,148 製造例81 （Ｓ）−３−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H
−ベンゾシクロヘプテン−６−オール（1.00g）、フタ
ルイミド（0.77g）およびトリフェニルホスフィン（1.3
6g）の乾燥テトラヒドロフラン中混合物に、26〜33℃
で、アゾジカルボン酸ジエチル（0.91g）の乾燥テトラ
ヒドロフラン（3ml）溶液を滴下する。混合物を外界温
度で２日間撹拌する。溶媒を減圧下に蒸発させる。残留
物にジエチルエーテル（30ml）を加え、生じた沈殿（ト
リフェニルホスフィンオキシド）を去する。液を減
圧下に蒸発させる。残留物をカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝5:1）によ
り精製して、（Ｒ）−Ｎ−（３−メトキシ−6,7,8,9−
テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−６−イル）
フタルイミド白色粉末として得る（0.43g）。
mp:132−133℃ ▲〔α〕25 D▼＝−40.76゜（ｃ＝0.91,CH2Cl2） IR（ヌジョール）:1770,1700,1610,800,720cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.15−1.70（1H,m）,1.90−2.20（2H,
m）,2.40−3.00（4H,m）,3.77（3H,s）,3.90−4.10（1
H,m）,4.10−4.30（1H,m）,6.60−6.70（2H,m）,7.00−
7.10（1H,m）,7.60−7.75（2H,m）,7.80−7.90（2H,m） MASS（m/z）:321（M+）,227,174 製造例82 （Ｒ）−Ｎ−（３−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒド
ロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−６−イル）フタルイミ
ド（0.50g）とヒドラジン１水和物（0.2ml）とのエタノ
ール（8.0ml）中混合物を１時間還流下に加熱する。生
じた沈殿を去し、液を減圧下に蒸発させる。残留物
を酢酸エチルと1N水酸化ナトリウム水溶液との間で分配
させる。有機層を水および食塩水で洗い、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、減圧下に蒸発させる。残留物を4N塩化
水素酢酸エチル溶液で処理して、（Ｒ）−３−メトキシ
−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン
−６−アミン塩酸塩（0.29g）を得る。
mp:264−265℃ 製造例83 ２−ブロモアセチルナフタレン（7.00g）と臭化テト
ラ−ｎ−ブチルアンモニウム（0.905g）との1,2−ジク
ロロエタン（226ml）溶液を3.5時間還流下に加熱し、減
圧下に溶媒を蒸発させ、ジクロロメタンで抽出する。抽
出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減
圧下に蒸発させる。残留物をｎ−ヘキサンで洗って、２
−クロロアセチルナフタレン（5.43）ｇを黄色粉末とし
て得る。
IR（ヌジョール）:1680cm-1 NMR（CDCl3,8）:4.81（2H,s）,7.5−7.6（2H,m）,7.8−
8.0（4H,m）,8.43（1H,s） MASS（m/z）:206および204（M+）,155,127 製造例84 ２−アセトナフトン（3.40g）と二酸化セレン（4.88
g）とのジオキサン（200ml）−水（1ml）中混合物を６
時間還流下に撹拌し、過する。液を減圧下に濃縮
し、ジエチルエーテルで抽出する。抽出液を食塩水で２
回洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に濃縮し
て、2,2″−オキシビス［２−ヒドロキシ−２′−アセ
トナフトン］の淡褐色粉末（3.21g）を得る。
mp:112−122℃ IR（ヌジョール）:3320,1690cm-1 NMR（CDCl3,δ）:5.06（2H,br s）,6.58（2H,s）,72−
8.3（12H,m）,8.75（2H,s） MASS（m/z）:184,155,127 製造例85 製造例84と同様にして、次の化合物を得る。
１） 2,2″−オキシビス［２−ヒドロキシ−１′−ア
セトナフトン］ mp:89−91℃ IR（ヌジョール）:3410,3270,1665cm-1 NMR（CDCl3,δ）:5.16（2H,br s）,6.50（2H,s）,7.4−
7.7（6H,m）,7.85（2H,d,J＝8.6Hz）,8.06（2H,d,J＝8.
2Hz）,8.40（2H,dd,J＝1.1Hz,7.4Hz）,8.99（2H,dd,J＝
0.8Hz,8.4Hz） MASS（m/z）:184,155 ２） 2,2″−オキシビス［２−ヒドロキシ−１−
（５′−インダニル）エタノン］ mp:111−122℃ IR（ヌジョール）:3380,1670,1600cm-1 NMR（CDCl3,δ）:2.06（2H,t,J＝7.4Hz）,2.14（2H,t,J
＝7.4Hz）,2.94（8H,t,J＝7.4Hz）,5.06（2H,d,J＝10.0
Hz）,6.33（2H,d,J＝10.0Hz）,7.29（2H,d,J＝11.9H
z）,7.92（2H,d,J＝11.9Hz）,7.95（2H,s） ３） 2,2″−オキシビス［１−（５′−ベンゾフラザ
ニル）−２−ヒドロキシエタノン］ NMR（CDCl3,δ）:4.46（2H,d,J＝10Hz）,5.72（2H,d,J
＝10Hz）,7.9−8.2（4H,m）,8.6−8.7（2H,m） 製造例86 カリウム第三級ブトキシド（0.82g）のテトラヒドロ
フラン（6.6ml）中懸濁液に、氷冷下、沃化トリメチル
スルホニウム（純度98％;1.5g）のジメチルスルホキシ
ド（6.6ml）溶液を加える。添加終了後、ピペロナール
（1.0g）のテトラヒドロフラン（3.3ml）溶液を、上の
混合物に、内温を５℃以下に保ちながら、滴下する。外
界温度で１時間撹拌後、混合物を水中に注ぎ、酢酸エチ
ルで１回抽出する。抽出液を水で２回、食塩水で１回洗
い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に濃縮し
て、3,4−メチレンジオキシフェニルオキシラン（1.0
g）を得る。これを、それ以上精製せずに、次の反応に
使用する。
NMR（CDCl3,δ）:2.74（1H,dd,J＝2Hz,5Hz）,3.09（1H,
dd,J＝4Hz,5Hz）,3.78（1H,dd,J＝2Hz,4Hz）,5.94（2H,
s）,6.6−6.9（3H,m） MASS（m/z）:164 製造例87 Ｌ−チロシンベンジルエステルｐ−トルンエンスルホ
ン酸塩（41.0g）、ピリジン（16.4ml）およびジクロロ
メタン（92ml）からなる氷冷混合物に、クロロ蟻酸メチ
ル（7.8ml）を加える。混合物を氷浴中で１軸間撹拌
し、水で希釈し、ジクロロメタンで１回抽出する。抽出
液を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶かし、水
および食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、減圧下に濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（勾配溶出;10:1→5:1クロロホルム−
酢酸エチル）により精製して、Ｎ−メトキシカルボニル
−Ｌ−チロシンベンジルエステル（22.0g）を得る。
mp:100−101℃ IR（ヌジョール）:3360,1720,1700cm-1 NMR（CDCl3,δ）:3.01（2H,d,J＝6Hz）,3.65（3H,s）,
4.5−4.8（1H,m）,4.8−4.6（4H,m）,6.6−6.8（2H,
m）,6.8−7.0（2H,m）,7.2−7.6（5H,m） MASS（m/z）:329 製造例88 Ｎ−メトキシカルボニル−Ｌ−チロシンベンジルエス
テル（22.0g）、沃化メチル（10.8ml）、炭酸カリウム
（24.0g）およびN,N−ジメチルホルムアミド（87ml）か
らなる混合物を外界温度で５時間撹拌する。混合物をジ
クロロメタン（87ml）で希釈し、過する。液を減圧
下に濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解させ、水および
食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧
下に濃縮する。粗生成物を石油エーテルにより粉末化し
て、Ｎ−メトキシカルボニル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシ
ンベンジルエステル（16.0g）を得る。
mp:83−84℃ IR（ヌジョール）:3430,1730cm-1 NMR（CDCl3,δ）:3.03（2H,d,J＝6Hz）,3.66（3H,s）,
3.76（3H,s）,4.5−4.8（1H,m）,5.0−5.3（3H,m）,6.7
−6.8（2H,m）,6.8−7.0（2H,m）,7.2−7.5（5H,）ｍ MASS（m/z）:268（Ｍ−H2NCO2Me）＋ 製造例89 Ｎ−メトキシカルボニル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシン
ベンジルエステル（14.5g）、10％パラジウム炭（0.73
g）およびテトラヒドロフラン（145ml）−水（14.5ml）
からなる混合物を、水素雰囲気下に外界温度で２時間振
盪する。追加の10％パラジウム炭（0.73g）を混合物に
加え、さらに２時間振盪を続ける。触媒を別し、テト
ラヒドロフランで洗う。液と洗液とを合せ、減圧下に
濃縮して、Ｎ−メトキシカルボニル−Ｏ−メチル−Ｌ−
チロシン（10.5g）を得る。
mp:895−86℃ IR（ヌジョール）:3260,3140,1730,1660cm-1 NMR（CDCl3,δ）:2.9−3.2（2H,m）,3.67（3H,s）,3.79
（3H,s）,4.5−4.8（1H,m）,5.0−5.2（1H,m）,6.7−6.
9（2H,m）,7.0−7.2（2H,m） MASS（m/z）:221（Ｍ−CH3OH）＋ 製造例90 Ｎ−メトキシカルボニル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシン
（0.5g）のジクロロメタン（2ml）溶液に、塩化チオニ
ル（0.29ml）を加える。外界温度で１時間撹拌後、反応
混合物を減圧下に濃縮する。残留物をジクロロメタン
（5ml）に溶かし、氷浴中で、0.9M二塩化エチルアルミ
ニウムジクロロメタン溶液（4.4ml）で処理する。混合
物を室温まで温まるままにし、一夜撹拌する。混合物
を、砕いた氷の入った濃塩酸中に注ぎ、ジクロロメタン
で１回抽出する。抽出液を水および食塩水で洗い、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に濃縮する。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤;10:
1ジクロロメタン−酢酸エチル）により精製して、６−
メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）インダン
−１−オン（0.12g）を得る。
mp:174−177℃ IR（ヌジョール）:3330,1720,1680cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:2.87（1H,dd,J＝5Hz,16Hz）,3.38
（1H,dd,J＝8Hz,16Hz）,3.54（3H,s）,3.80（3H,s）,4.
26（1H,ddd,J＝5Hz,8Hz,8Hz）,7.11（1H,d,J＝2Hz）,7.
28（1H,dd,J＝2Hz,8Hz）,7.45（1H,d,J＝8Hz）,7.69（1
H,d,J＝8Hz） MASS（m/z）:235 製造例91 ６−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）イ
ンダン−１−オン（0.30g）、三弗化硼素エーテル錯体
（0.90ml）およびエタンジチオール（0.90ml）の混合物
を外界温度で２時間撹拌する。混合物を飽和重炭酸ナト
リウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出する。抽
出液を合せ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に
濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（勾配溶出;5:1→2:1n−ヘキサン−酢酸エチル）によ
り精製して、６−メトキシ−２−（メトキシカルボニル
アミノ）インダン−１−オンエチレンジチオアセタール
（0.48g）を油状物として得る。
IR（フィルム）:3330,1700cm-1 NMR（CDCl3,δ）:2.63（1H,dd,J＝8Hz,15Hz）,3.0−3.6
（5H,m）,3.72（3H,s）,3.81（3H,s）,4.5−4.8（1H,
m）,5.3−5.6（1H,m）,6.78（1H,dd,J＝2Hz,8Hz）,6.9
−7.1（2H,m） MASS（m/z）:311 製造例92 ６−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）イ
ンダン−１−オンエチレンジチオアセタール（0.12
g）、ラネーニッケル（水中懸濁液;5ml）およびエタノ
ール（12ml）の混合物を0.5時間還流下に加熱する。混
合物を過し、触媒を熱エタノールで洗う。液と洗液
を合せ、減圧下に濃縮する。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶離剤；クロロホルム）により精
製して、５−メトキシ−Ｎ−メトキシカルボニルインダ
ン−２−アミン（0.08g）を得る。
mp:120−121℃ IR（ヌジョール）:3290,1670cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:2.5−2.9（2H,m）,2.9−3.2（2H,
m）,3.52（3H,s）,3.69（3H,s）,4.1−4.3（1H,m）,6.6
8（1H,dd,J＝2Hz,8Hz）,6.77（1H,d,J＝2Hz）,7.07（1
H,d,J＝8Hz）,7.3−7.5（1H,m） MASS（m/z）:221 製造例93 ５−メトキシ−Ｎ−メトキシカルボニルインダン−２
−アミン（0.25g）と47％臭化水素酸（20ml）との混合
物を４時間還流下に加熱する。冷却後、混合物を減圧下
に濃縮する。残留物にトルエンを加え、全体を減圧下に
濃縮乾固して、５−ヒドロキシインダン−２−アミン臭
化水素酸塩（0.26g）を得る。
mp:＞235℃（分解） IR（ヌジョール）:3370cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:2.7−3.0（2H,m）,3.0−3.3（2H,
m）,3.8−4.1（1H,m）,6.5−6.8（2H,m）,7.04（1H,d,J
＝8Hz）,8.03（3H,br s）,9.24（1H,br s） MASS（m/z）:149 製造例94 ５−ヒドロキシインダン−２−アミン臭化水素酸塩
（0.66g）、トリエチルアミン（0.95ml）、二炭酸ジ第
三級ブチル（0.75g）およびN,N−ジメチルホルムアミド
（6.6ml）からなる混合物を外界温度で４時間撹拌す
る。混合物を酢酸エチルで希釈し、沈殿を去する。
液を減圧下に濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶離剤;5:1n−ヘキサン−酢
酸エチル）により精製して、Ｎ−第三級ブトキシカルボ
ニル−５−ヒドロキシインダン−２−アミン（0.44g）
を得る。
IR（フィルム）:3330,1670cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.45（9H,s）,2.6−2.8（2H,m）,3.1
−3.4（2H,m）,4.3−4.6（1H,br m）,4.6−4.9（1H,br
m）,5.32（1H,br s）,6.64（1H,dd,J＝2Hz,8Hz）,6.70
（1H,br s）,7.04（1H,d,J＝8Hz） MASS（m/z）:249 製造例95 Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−５−ヒドロキシイン
ダン−２−アミン（0.42g）、炭酸カリウム（0.34g）、
ブロモ酢酸エチル（0.24ml）およびN,N−ジメチルホル
ムアミド（4.2ml）からなる混合物を外界温度で20時間
撹拌する。追加分のブロモ酢酸エチル（0.12ml）および
炭酸カリウム（0.17g）を混合物に加え、撹拌をさらに1
2時間続ける。混合物を酢酸エチルで希釈し、沈殿を
去する。液を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルに
溶かし、水および食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥し、減圧下に濃縮する。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶離剤;5:1n−ヘキサン−酢酸
エチル）により精製して、Ｎ−第三級ブトキシカルボニ
ル−５−エトキシカルボニルメトキシインダン−２−ア
ミン（0.44g）を得る。
mp:73−75℃ IR（ヌジョール）:3400,1750,1700cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.30（3H,t,J＝7Hz）,1.44（9H,s）,
2.6−2.9（2H,m）,3.1−3.4（2H,m）,4.27（2H,q,J＝7H
z）,4.3−4.5（1H,br m）,4.58（2H,s）,4.6−4.9（1H,
br m）,6.72（1H,dd,J＝2Hz,8Hz）,6.76（1H,br s）,7.
10（1H,d,J＝8Hz） MASS（m/z）:335 製造例96 Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−５−エトキシカルボ
ニルメトキシインダン−２−アミン（0.39g）と4N塩化
水素1,4−ジオキサン溶液（11.6ml）との混合物を外界
温度で２時間放置する。混合物を減圧下に濃縮し、得ら
れた固体をジイソプロピルエーテルで洗い、減圧下に乾
燥して、５−（エトキシカルボニルメトキシ）インダン
−２−アミン塩酸塩（0.247g）を得る。
mp:155−160℃ IR（ヌジョール）:2600,1750cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.21（3H,t,J＝7Hz）,2.8−3.0（2
H,m）,3.0−3.4（2H,m）,3.9−4.1（1H,m）,4.15（2H,
q,J＝7Hz）,4.73（2H,s）,6.75（1H,dd,J＝2Hz,8Hz）,
6.85（1H,d,J＝2Hz）,7.16（1H,d,J＝8Hz）,8.23（3H,b
r s） MASS（m/z）:235 実施例１ １） ６−アミノ−３−エトキシカルボニルメトキシ−
6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン
（1.0g）、（Ｒ）−３−クロロスチレンオキシド（0.58
g）およびｎ−プロパノール（7.6ml）の混合物を３時間
還流下に加熱する。冷却後、反応混合物を減圧下に濃縮
する。大ざっぱなシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（勾配溶出;3:1n−ヘキサン−酢酸エチル→酢酸エチル
→酢酸エチル−エタノール;25:1→10:1）により、粗製
生成物約0.8gを得る。さらにシリカゲルカラムでフラッ
シュクロマトグラフィー（勾配溶出1:3n−ヘキサン−酢
酸エチル→25:1酢酸エチル−エタノール）を行って、
（1R,6′Ｒ）−および（1R,6′Ｓ）−２−［（３−エト
キシカルボニルメトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H
−ベンゾシクロヘプテン−６−イル）アミノ］−１−
（３−クロロフェニル）エタノールの混合物（0.60g）
を得る。
２） 得られた混合物（0.60g）を酢酸エチル（2.5ml）
に溶かし、冷却下に、4N塩化水素酢酸エチル溶液（3.5m
l）で処理する。５分間撹拌後、混合物を減圧下に濃縮
する。残留物をエタノール（5ml）に溶解し、ｎ−ヘキ
サン（40ml）を加えて沈殿させる。溶媒を減圧下に除去
し、生じた固体を集め、ｎ−ヘキサンで洗い、乾燥し
て、（1R,6′Ｒ）−および（1R,6′Ｓ）−２−［（３−
エトキシカルボニルメトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ
−5H−ベンゾシクロヘプテン−６−イル）アミノ］−１
−（３−クロロフェニル）エタノール塩酸塩の混合物
（0.54g）を得る。
mp:114−119℃ IR（ヌジョール）:3400,3170,1740cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.19（3H,t,J＝7Hz）,1.20（3H,t,
J＝7Hz）,1.1−1.5（2H,m）,1.7−2.1（4H,m）,2.2−2.
5（2H,m）,2.5−2.9（4H,m）,2.9−3.4（12H,m）,4.14
（2H,q,J＝7Hz）,4.16（2H,q,J＝7Hz）,4.70（2H,s）,
4.71（2H,s）,4.9−5.1（2H,m）,6.3−6.4（2H,m）,6.6
−6.8（2H,m）,6.8−6.9（2H,m）,7.0−7.1（2H,m）,7.
3−7.6（8H,m）,8.8−9.6（2H,m） FAB−MASS（m/z）:420（M+＋３−HCl）,418（M+＋１−H
Cl） 実施例２ 実施例１と同様にして、次の化合物を得る。
１） （1R,6′Ｒ）−および（1R,6′Ｓ）−２−［（２
−エトキシカルボニルメトキシ−6,7,8,9−テトラヒド
ロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−６−イル）アミノ］−
１−（３−クロロフェニル）エタノール塩酸塩 IR（フィルム）:3300,1740cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.29（6H,t,J＝7Hz）,1.3−2.3（8H,
m）,2.3−2.6（2H,m）,2.6−2.9（4H,m）,2.9−3.5（10
H,m）,4.26（4H,q,J＝7Hz）,4.56（4H,s）,5.2−5.8（2
H,m）,6.4−6.8（4H,m）,6.9−7.6（10H,m）,8.2−8.8
（2H,m）,9.6−10.4（2H,m） FAB−MASS（m/z）:420（M+＋３−HCl）,418（M+＋１−H
Cl） ２） （1R,6′Ｒ）−および（1R,6′Ｓ）−２−［（３
−エトキシカルボニルメトキシ−5,6,7,8,9,10−ヘキサ
ヒドロベンゾシクロオクテン−６−イル）アミノ］−１
−（３−クロロフェニル）エタノール塩酸塩 mp:62−66℃ IR（ヌジョール）:3275,1750,1605,1575,1500,1200cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:0.80−1.0（2H,m）,1.20（6H,t,J
＝7.1Hz）,1.30−1.90（10H,m）,2.57−2.89（4H,m）,
3.0−3.45（10H,m）,4.16（4H,q,J＝7.1Hz）,4.72（4H,
m）,4.95−5.13（2H,m）,6.3−6.4（2H,m）,6.7−6.8
（2H,m）,6.8−6.9（2H,m）,7.0−7.1（2H,m）,7.35−
7.6（8H,m）,8.5−9.4（4H,m） FAB−MASS（m/z）:434（M+＋３−HCl）,432（M+＋１−H
Cl） ３） （1R,6′Ｓ）−２−［（３−エトキシカルボニル
メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロ
ヘプテン−６−イル）アミノ］−１−（３−クロロフェ
ニル）エタノール塩酸塩 mp:91−98℃ ▲〔α〕28 D▼＝＋12.45゜（ｃ＝0.53,EtOH） IR（ヌジョール）:3360,1750,1595cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.19（3H,t,J＝7Hz）,1.2−1.4（1
H,m）,1.7−2.1（2H,m）,2.2−2.4（1H,m）,2.6−2.8
（2H,m）,2.9−3.3（5H,m）,4.15（2H,d,J＝7Hz）,4.70
（2H,s）,4.9−5.1（1H,m）,6.33（1H,d,J＝4Hz）,6.66
（1H,dd,J＝2Hz,8Hz）,6.87（1H,d,J＝2Hz）,7.03（1H,
d,J＝8Hz）,7.3−7.6（4H,m）,8.6−9.3（2H,m） FAB−MASS（m/z）:420（M+＋３−HCl）,418（M+＋１−H
Cl） 元素分析 C23H28ClNO4・HCl・H2Oとして計算値 C 58.47,H 6.61,N 2.96 実測値 :C 58.63, 6.79,N 2.98 ４） （1R,6′Ｒ）−２−［（３−エトキシカルボニル
メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロ
ヘプテン−６−イル）アミノ］−１−（３−クロロフェ
ニル）エタノール塩酸塩 IR（ヌジョール）:3500−2000,1740cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.20（3H,t,J＝7Hz）,1.1−1.4（1
H,m）,1.6−2.1（2H,m）,2.2−2.4（1H,m）,2.6−2.8
（2H,m）,2.9−3.4（5H,m）,4.16（2H,q,J＝7Hz）,4.71
（2H,s）,4.9−5.2（1H,m）,6.34（1H,d,J＝3Hz）,6.67
（1H,dd,J＝2Hz,8Hz）,6.81（1H,d,J＝2Hz）,7.04（1H,
d,J＝8Hz）,7.4−7.6（4H,m）,8.6−8.9（1H,m）,9.1−
9.4（1H,m） FAB−MASS（m/z）:420（M+＋３−HCl）,418（M+＋１−H
Cl） ５） （1R,2′Ｒ）−および（1S,2′Ｓ）−２−［（７
−エトキシカルボニルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ
−２−ナフチル）アミノ］−１−（3,4−メチレンジオ
キシフェニル）エタノール塩酸塩 mp:175−180℃ IR（ヌジョール）:3320,2500,2400,1750cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.20（6H,t,J＝7Hz）,1.6−2.0（2
H,m）,2.2−2.5（2H,m）,2.6−3.6（14H,m）,4.15（4H,
q,J＝7Hz）,4.71（4H,s）,4.9−5.1（2H,m）,6.02（4H,
s）,6.1−6.2（2H,m）,6.6−6.8（4H,m）,6.8−7.1（8
H,m）,8.7−9.1（2H,br m）,9.2−9.6（2H,br m） MASS（m/z）:414（Ｍ＋１）＋ ６） （1R,2′Ｓ）−および（1S,2′Ｓ）−２−［（７
−エトキシカルボニルメトキシ−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−２−ナフチル）アミノ］−１−（５−ベンゾフラザ
ニル）エタノール塩酸塩 mp:205−220℃ IR（ヌジョール）:3300,1750cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.20（6H,t,J＝7Hz）,1.6−2.0（2
H,m）,2.2−2.5（2H,m）,2.6−3.7（14H,m）,4.15（4H,
q,J＝7Hz）,4.72（2H,s）,5.25（2H,m）,6.5−6.9（6H,
m）7.02（2H,d,J＝8Hz）,7.71（2H,d,J＝9Hz）,8.05（2
H,s）,8.12（2H,d,J＝9Hz）,8.9−9.3（2H,br m）,9.4
−9.8（2H,br m） MASS（m/z）:412（Ｍ＋１）＋ ７） （1R,6′Ｒ）−および（1R,6′Ｓ）−２−［Ｎ−
ベンジル−［３−（２−エトキシカルボニルプロパン−
２−イルオキシ）−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベン
ゾシクロヘプテン−６−イル］アミノ］−１−（３−ク
ロロフェニル）エタノール塩酸塩 mp:95−106℃ IR（ヌジョール）:3170,1720,1600cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.0−1.3（8H,m）,1.4−1.6（12H,
m）,1.8−2.2（4H,m）,2.4−2.8（6H,m）,2.9−3.7（10
H,m）,4.05−4.3（4H,m）,4.6−5.6（6H,m）,6.3−8.0
（26H,m）,10.2−11.2（2H,m） MASS（m/z）:536（M+＋１−HCl） ８） （−）−（２′Ｓ）−１−（６−クロロ−２−ピ
リジル）−２−［（７−エトキシカルボニルメトキシ−
1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）アミノ］エタ
ノール mp:107−109℃ ▲〔α〕28.4 D▼＝−93.4゜（ｃ＝0.20,エタノール） IR（ヌジョール）:3260,1730cm-1 NMR（CDCl3,δ）1.30（3H,t,J＝7.1Hz）,1.46−1.73（1
H,m）,1.96−2.15（1H,m）,2.44−3.30（7H,m）,1.70−
3.10（2H,br m）,4.27（2H,q,J＝7.1Hz）,4.66−4.81
（1H,m）,6.59（1H,d,J＝2.5Hz）,6.69（1H,dd,J＝2.7H
z,8.4Hz）,6.98（1H,d,J＝8.4Hz）,7.23（1H,d,J＝7.8H
z）,7.44（1H,d,J＝7.6Hz）,7.67（1H,擬 t,J＝7.7H
z） ９） （1R,2′Ｒ）−および（1R,2′Ｓ）−１−（３−
クロロフェニル）−２−（Ｎ−メチルチオエチル−７−
ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）アミ
ノエタノール IR（ニート）:3400,1510,1340cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.46−1.95（2H,m）,1.99−2.24（2H,
m）,2.16（3H,s）,2.17（3H,s）,2.40−3.24（22H,m）,
4.26（2H,br s）,4.57−4.75（2H,m）,7.26（10H,s）,
7.40（2H,s）,7.90−8.09（4H,m） 10） （1R,6′Ｒ）−および（1R,6′Ｓ）−２−［Ｎ−
ベンジル−（３−エトキシカルボニルメチルアミノ−6,
7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−６
−イル）アミノ］−１−（３−クロロフェニル）エタノ
ール２塩酸塩 mp:132−134℃ IR（ヌジョール）:3225,1740cm-1 実施例３ 実施例１−１）と同様にして、次の化合物を得る。
１） （1R,2′Ｒ）−および（1R,2′Ｓ）−２−［（５
−エトキシカルボニルメトキシ−２−インダニル）アミ
ノ］−１−（３−クロロフェニル）エタノール mp:104−105℃ IR（ヌジョール）:1760cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.29（6H,t,J＝7Hz）,2.6−3.3（12H,
m）,3.6−3.8（2H,m）,4.26（4H,q,J＝7Hz）,4.58（4H,
s）,4.65（2H,dd,J＝3Hz,8Hz）,6.6−6.8（4H,m）,7.09
（2H,d,J＝8Hz）,7.1−7.5（8H,m） FAB−MASS（m/z）:392（M+＋３）,390（M+＋１） ２） （1R,6′Ｒ）−２−［（３−エトキシカルボニル
メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロ
ヘプテン−６−イル）アミノ］−１−（３−クロロフェ
ニル）エタノール mp:98−100℃ ▲〔α〕29 D▼＝−38.3゜（ｃ＝0.62,EtOH） IR（CH2Cl2溶液）:3450−3400,1750cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.18（3H,t,J＝7Hz）,1.2−2.1（4
H,m）,2.5−2.9（7H,m）,4.14（2H,q,J＝7Hz）,4.5−4.
7（1H,m）,4.68（2H,S）,5.3−5.6（1H,m）,6.58（1H,d
d,J＝2Hz,8Hz）,6.73（1H,d,J＝2Hz）,6.96（1H,d,J＝8
Hz）,7.2−7.5（4H,m） MASS（m/z）:420（Ｍ＋３）,418（Ｍ＋１） 元素分析 C23H28ClNO4としての計算値 C 66.10,H 6.75,N 3.35 実測値 :C 66.21,H 6.94,N 3.36 ３） （1R,6′Ｒ）−または（1R,6′Ｓ）−または（1
S,6′Ｒ）−または（1S,6′Ｓ）−１−（２−ナフチ
ル）−２−［Ｎ−ベンジル−（３−ヒドロキシ−6,7,8,
9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−６−イ
ル）アミノ］エタノール（異性体Ａ） NMR（CDCl3,δ）:1.2−1.3（1H,br）,2.0（3H,br）,2.6
−2.8（7H,m）,3.67（1H,d,J＝13.6Hz）,3.97（1H,d,J
＝13,6Hz）,4.70（1H,dd,J＝3.9Hz,9.9Hz）,6.51（1H,d
d,J＝2.6Hz,8.0Hz）,6.62（1H,d,J＝2.6Hz）,6.88（1H,
d,J＝8.0Hz）,7.1−7.5（8H,m）,7.8（4H,m） MASS（m/z）:438（M+＋１） ４） （1R,6′Ｒ）−または（1R,6′Ｓ）−または（1
S,6′Ｒ）−または（1S,6′Ｓ）−１−（２−ナフチ
ル）−２−［Ｎ−ベンジル−（３−ヒドロキシ−6,7,8,
9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−６−イ
ル）アミノ］エタノール（異性体Ｂ） NMR（CDCl3,δ）:1.2−1.3（1H,br）,1.4−1.7（1H,
m）,1.9−2.0（1H,m）,2.2−2.3（1H,m）,2.6−3.1（7
H,m）,3.60（1H,d,J＝13.6Hz）,3.84（1H,d,J＝13.6H
z）,4.59（1H,dd,J＝3.6Hz,10.1Hz）,6.51（1H,dd,J＝
2.6Hz,9.0Hz）,6.59（1H,d,J＝2.6Hz）,6.87（1H,d,J＝
9.0Hz）,7.1−7.5（8H,m）,7.7−7.8（4H,m） ５） （1R,2′Ｓ）−または（1S,2′Ｓ）−１−（２−
ナフチル）−２−［（７−エトキシカルボニルメトキシ
−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）アミノ］エ
タノール mp:113−114℃ 〔α〕Ｄ＝−74.16゜（ｃ＝0.48,MeOH） IR（ヌジョール）:3430,1725cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.29（3H,t,J＝7.2Hz）,1.5−1.7（1
H,m）,2.0（1H,m）,2.2−3.2（9H,m）,4.22（2H,q,J＝
7.2Hz）,4.56（2H,s）,4.89（1H,dd,J＝3.6Hz,8.8Hz）,
6.59（1H,d,J＝2.5Hz）,6.68（1H,dd,J＝2.5Hz,8.3H
z）,6.99（1H,d,J＝8.3Hz）,7.4−7.5（3H,m）,7.8−7.
9）（4H,m） MASS（m/z）:420（M+＋１）,401および388 実施例４ ２−エトキシカルボニルメトキシ−6,7,8,9−テトラ
ヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−６−アミン（0.69
g）、（Ｒ）−３−クロロスチレンオキシド（0.44g）お
よびｎ−プロパノール（5.2ml）の混合物を1.5時間還流
下に加熱する。冷却後、反応混合物を減圧下に濃縮す
る。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（10
0:1酢酸エチル−エタノール）により精製して、（1R,
6′Ｒ）−および（1R,6′Ｓ）−２−［（２−エトキシ
カルボニルメトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベ
ンゾシクロヘプテン−６−イル）アミノ］−１−（３−
クロロフェニル）エタノールの混合物（0.46g）を得
る。
得られた混合物（0.33g）をエタノール（3.3ml）に溶
かし、蓚酸（71mg）のエタノール（3.3ml）溶液で処理
する。５分後、混合物を減圧下に濃縮する。残留物を酢
酸エチル（3.3ml）に溶かし、ジイソプロピルエーテル
（3.3ml）を加えて沈殿させる。溶媒を減圧下に除去
し、沈殿を乾燥して、（1R,6′Ｒ）−および（1R,6′
Ｓ）−２−［（２−エトキシカルボニルメトキシ−6,7,
8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−６−
イル）アミノ］−１−（３−クロロフェニル）エタノー
ル蓚酸塩の混合物（0.40g）を得る。
mp:65−87℃ IR（ヌジョール）:3500−2200,1750−1730cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.1−1.5（2H,m）,1.20（6H,t,J＝
7Hz）,1.6−2.4（6H,m）,2.5−2.8（4H,m）,2.9−3.4
（10H,m）,4.15（4H,q,J＝7Hz）,4.71（4H,s）,4.8−5.
1（2H,m）,5.1−6.5（4H,m）,6.5−6.8（4H,m）,7.0−
7.2（2H,m）,7.3−7.6（8H,m） FAB−MASS（m/z）:420（M+＋３−C2H2O4）,418（M+＋１
−C2H2O4） 実施例５ （1R,6′Ｒ）−２−［（３−エトキシカルボニルメト
キシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプ
テン−６−イル）アミノ］−１−（３−クロロフェニ
ル）エタノール（0.30g）の50％含水エタノール（7.0m
l）中懸濁液に、水酸化ナトリウム（0.09g）を加える。
外界温度で0.5時間撹拌後、反応混合物を3M塩酸（0.8m
l）で処理し、生じた沈殿を集め、冷水で洗う。これを
エタノール（20ml）に懸濁させ、混合物を外界温度で一
夜撹拌する。過し、減圧下に乾燥して、（Ｒ）−［８
−［（Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロ
キシエチルアミノ］−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベ
ンゾシクロヘプテン−２−イルオキシ］酢酸（0.22g）
を得る。
mp:265−266℃ ▲〔α〕30 D▼＝−22.4゜（ｃ＝0.56,1N NaOH） IR（ヌジョール）:3500−2200,1600cm-1 NMR（DMSO−d6＋NaOD,δ）:1.0−2.1（4H,m）,2.3−3.0
（7H,m）,3.9−4.2（2H,m）,4.5−4.8（1H,m）,6.4−7.
0（3H,m）,7.1−7.5（4H,m） MASS（m/z）:392（Ｍ＋３）,390（Ｍ＋１） 実施例６ 実施例５と同様にして、次の化合物を得る。
１） （Ｓ）−［８−［（Ｒ）−２−（３−クロロフェ
ニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−6,7,8,9−テ
トラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−２−イルオキ
シ］酢酸 mp:247−249℃（分解） ▲〔α〕22.8 D▼＝＋26.2゜（ｃ＝0.205,1N NaOH） IR（ヌジョール）:2700,2350,1600,1580,1540cm-1 NMR（DMSO−d6＋NaOD,δ）:1.19−2.04（5H,m）,2.42−
2.86（6H,m）,4.02（2H,s）,4.47−4.66（1H,m）,647
（1H,dd,J＝8.1Hz,2.5Hz）,6.61（1H,d,J＝2.5Hz）,6.8
8（1H,d,J＝8.1Hz）,7.17−7.55（4H,m） 元素分析 C21H24ClNO4としての計算値 C 64.69,H 6.20,N 3.59 実測値 :C 64.47,H 6.29,N 3.59 ２） ２−｛（RS）−８−［（Ｒ）−２−（３−クロロ
フェニル）２−ヒドロキシエチルアミノ］−6,7,8,9−
テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−２−イルオ
キシ｝−２−メチルプロピオン酸 mp:134−141℃（分解） IR（ヌジョール）:1565,1145cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.0−1.3（2H,m）,1.47（6H,s）,
1.50（6H,s）,1.4−3.1（20H,m）,4.8−4.95（2H,m）,
6.55（2H,d,J＝8.0Hz）,6.68（2H,s）,6.89（2H,d,J＝
8.0Hz）,7.3−7.5（8H,m） ３） ３−｛（RS）−８−［（Ｒ）−２−（３−クロロ
フェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−6,7,8,9
−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−２−イ
ル｝プロピオン酸 mp:221−224℃ IR（ヌジョール）:3210,2650,2325cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.18−2.10（8H,m）,2.39−3.00
（22H,m）,4.58−4.75（2H,m）,5.51（2H,br s）,6.86
−7.08（6H,m）,7.23−7.48（8H,m） ４） （Ｅ）−３−｛（RS）−８−［（Ｒ）−２−（３
−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−
6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−
２−イル｝アクリル酸 mp:222−228℃ IR（ヌジョール）:3500,2670,2340cm-1 NMR（DMSO−d6δ）:1.20−2.23（8H,m）,2.58−3.25（1
4H,m）,4.74−5.00（2H,m）,5.55（2H,br s）,6.48（2
H,d,3＝15.9Hz）,7.13（2H,d,J＝7.8Hz）,7.25−7.64
（14H,m） 実施例７ 実施例４と同様にして、次の化合物を得る。
１） （1R,7′Ｒ）−および（1R,7′Ｓ）−１−（３−
クロロフェニル）−２−［（２−エトキシカルボニルメ
トキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘ
プテン−７−イル）アミノ］エタノール蓚酸塩 mp:90−93℃（分解） IR（ヌジョール）:3300,2750−2300,1745,1600,1195cm
-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.21（6H,t,J＝7.1Hz）,1.15−1.4
5（4H,m）,2.2−2.35（4H,m）,2.65−2.85（8H,m）,2.9
5−3.35（6H,m）,4.16（4H,四重線,J＝7.1Hz）,4.71（4
H,s）,4.90（2H,br d,J＝7.4Hz）,5.55（8H,br）,6.63
（2H,dd,J＝8.2Hz,2.6Hz）,6.74（2H,d,J＝2.6Hz）,7.0
4（2H,J＝8.2Hz）,7.39（6H,m）,7.48（2H,m） FAB−MASS（m/z）:420および418（M+（フリー）＋１） ２） （1R,2′Ｒ）および（1R,2′Ｓ）−１−（３−ク
ロロフェニル）−２−（Ｎ−メチルチオエチル−７−ニ
トロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）アミノ
エタノール蓚酸塩 mp:90−109℃ IR（ヌジョール）:3250cm-1 NMR（DMSO−d6＋D2O,δ）:1.66−2.05（2H,m）,2.10−
2.35（2H,m）,2.13（6H,s）,2.72−3.50（22H,m）,4.88
−5.07（2H,m）,7.27−7.61（10H,m）,7.90−8.13（4H,
m） ３） （1R,2′Ｓ）−および（1S,2′Ｓ）−１−（６−
クロロ−２−ピリジル）−２−［（７−エトキシカルボ
ニルメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチ
ル）アミノ］エタノール蓚酸塩 mp:111−125℃（分解） IR（ヌジョール）:3250（ブロード）,2800−2300（ブロ
ード）,1750,1640,790,700cm-1 NMR（DMSO−d6,＋D2O,δ）:1.20（3H,t,J＝7.1Hz）,1.2
1（3H,t,J＝7.1Hz）,2.05−2.40（4H,m）,2.95−3.35
（12H,m）,4.15（2H,q,J＝7.1Hz）,4.16（2H,q,J＝7.1H
z）,4.30−4.45（2H,m）,4.70（2H,s）,4.71（2H,s）,
4.85−5.05（2H,m）,6.65−6.95（6H,m）,7.35−7.55
（8H,m） MASS（m/z）:418（Ｍ−１）,388,278,249 ４） ［（1R,6′Ｒ）および（1R,6′Ｓ）］−または
［（1S,6′Ｒ）および（1S,6′Ｓ）］−１−（６−クロ
ロ−２−ピリジル−２−［（３−エトキシカルボニルメ
トキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘ
プテン−６−イル）アミノ］エタノール蓚酸塩 mp:60−66℃ IR（ヌジョール）:3150,2660,2350,1730,1580cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.1−1.2（6H,m）,1.95（4H,m）,2.24
（2H,m）,2.5（4H,m）,2.63（4H,m）,3.0−3.5（10H,
m）,4.0−4.2（4H,m）,4.70（2H,s）,4.71（2H,s）,4.9
（2H,m）,6.67（2H,dd,J＝8.1Hz,2.6Hz）,6.79（1H,d,J
＝2.6Hz）,6.85（1H,d,J＝2.6H）,7.04（2H,d,J＝8.1H
z）,7.48（2H,d,J＝7.9Hz）,7.5−7.6（2H,m）,7.9−8.
0（2H,m） MASS（m/z）:421および419（M+（フリー）＋１） 実施例８ （1R,6′Ｒ）−および（1R,6′Ｓ）−２−［Ｎ−ベン
ジル−（３−ヒドロキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H
−ベンゾシクロヘプテン−６−イル）アミノ］−１−
（３−クロロフェニル）エタノール（0.20g）、炭酸カ
リウム（98mg）およびN,N−ジメチルホルムアミド（2m
l）の混合物を60℃で１時間撹拌する。混合物を室温ま
で放冷し、つぎに氷浴中で冷却する。混合物に、臭化テ
トラ−ｎ−ブチルアンモニウム（7.6mg）およびブロモ
マロン酸ジエチル（純度95％;0.12ml）を加え、氷浴中
で1.5時間撹拌を続ける。反応混合物を酢酸エチルで希
釈し、沈殿を別し、酢酸エチルで洗う。液と洗液と
を合せ、水で２回、食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、減圧下に濃縮する。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（230〜400メッシュ;7:1n
−ヘキサン−酢酸エチル）に付して、（1R,6′Ｒ）−お
よび（1R,6′Ｓ）−［Ｎ−ベンジル−（３−ビス（エト
キシカルボニル）メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5
H−ベンゾシクロヘプテン−６−イル）アミノ］−１−
（３−クロロフェニル）エタノールのジアステレオマー
混合物（0.12g）を得る。
IR（フィルム）:3400,1740cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.1−1.4（14H,m）,1.4−2.4（10H,
m）,2.4−3.2（10H,m）,3.6−4.1（4H,m）,4.2−4.5（9
H,m）,4.5−4.7（1H,m）,6.8−7.1（6H,m）,7.1−7.5
（18H,m） MASS（m/z）:5482（Ｍ＋２＋Ｈ）+,580（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例９ （1R,6′Ｒ）−および（1R,6′Ｓ）−２−［Ｎ−ベン
ジル−（３−ヒドロキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H
−ベンゾシクロヘプテン−６−イル）アミノ］−１−
（３−クロロフェニル）エタノール（0.42g）のN,N−ジ
メチルホルムアミド（5ml）溶液に、炭酸カリウム（0.1
5g）を加える。混合物を外界温度で0.5時間撹拌後、ブ
ロモアセトン（0.1ml）を加え、混合物を外界温度で18
時間撹拌する。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで１回抽
出する。抽出液を水および食塩水で洗い、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥し、減圧下に濃縮する。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−
メタノール（100:1）で溶出して精製する。得られた遊
離アミンを常法により塩酸塩とする。生じた固体をジイ
ソプロピルエーテルを用いて粉末化して、（1R,6′Ｒ）
−および（1R,6′Ｓ）−２−［Ｎ−ベンジル−［３−
（２−オキソプロポキシ）−6,7,8,9−テトラヒドロ−5
H−ベンゾシクロヘプテン−６−イル］アミノ］−１−
（３−クロロフェニル）エタノール塩酸塩の混合物を得
る。
mp:66−75℃ IR（ヌジョール）:3200,2600,1725cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:0.9−1.3（2H,m）,1.8−2.25（10
H,m）,2.5−2.9（6H,m）,2.9−3.65（10H,m）,4.4−5.5
5（10H,m）,6.3−7.95（26H,m）,9.9−10.3（2H,m） MASS（m/z）:478（M+＋１−HCl） 実施例10 実施例９と同様にして、次の化合物を得る。
１） （1R,6′Ｒ）−および（1R,6′Ｓ）−２−［Ｎ−
ベンジル−［３−（２−オキソブトキシ）−6,7,8,9−
テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−６−イル］
アミノ］−１−（３−クロロフェニル）エタノール塩酸
塩 mp:81−88℃ IR（ヌジョール）:3200,2570,1715,1600cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:0.8−1.4（8H,m）,1.65−2.25（4
H,m）,2.25−2.8（10H,m）,2.9−3.7（10H,m）,4.4−5.
6（10H,m）,6.2−8.0（26H,m）,10.0−10.9（2H,m） MASS（m/z）:492（M+−HCl） ２） （2R,6′Ｒ）−および（1R,6′Ｓ）−２−［Ｎ−
ベンジル−［３−（3,3−ジメチル−２−オキソブトキ
シ）−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプ
テン−６−イル］アミノ］−１−（３−クロロフェニ
ル）エタノール塩酸塩 mp:93−101℃ IR（ヌジョール）:3180,2580,1710,1600cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.0−1.3（20H,m）,1.9−2.2（4H,
m）,2.4−2.8（6H,m）,2.8−3.7（10H,m）,4.4−5.5（1
0H,m）,6.3−8.0（26H,m）,9.9−10.8（2H,m） 実施例11 （1R,6′Ｒ）−および（1R,6′Ｓ）−２−［［２−ビ
ス（エトキシカルボニル）メトキシ−6,7,8,9−テトラ
ヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−６−イル］アミ
ノ］−１−（３−クロロフェニル）エタノール（0.63
g）のエタノール（6.3ml）溶液に、氷冷下に、1N水酸化
ナトリウム（2.6ml）を加える。外界温度で５時間撹拌
後、反応混合物を減圧下に濃縮する。得られた帯緑色固
体をエタノールで洗い、乾燥して、粗生成物（0.59g）
を得る。この粗生成物を逆相HPLC（C18シリカゲル、15
％アセトニトリル水溶液）により精製して、（2R,6′
Ｒ）−および（2R,6′Ｓ）−６−［２−（３−クロロフ
ェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−6,7,8,9−
テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−２−イルオ
キシ］マロン酸２ナトリウム（0.38g）を白色固体とし
て得る。
IR（ヌジョール）:3380,1620cm-1 NMR（D2O,δ）:1.4−2.3（8H,m）,2.6−3.3（14H,m）,
6.6−6.9（4H,m）,7.09（2H,d,J＝8Hz）,7.2−7.6（8H,
m） 実施例12 （1R,6′Ｒ）−２−［（３−エトキシカルボニルメト
キシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプ
テン−６−イル）アミノ］−１−（３−クロロフェニ
ル）エタノール（0.30g）と２−メトキシエチルアミン
（6ml）との混合物を外界温度で72時間撹拌する。溶媒
を除去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（勾配溶出、酢酸エチル、つぎに50:1→25:1→5:1酢
酸エチル−エタノール）により精製して所望の生成物を
得て、これをクロロホルムの添加により固体化する。こ
の固体をジイソプロピルエーテル−クロロホルム（10:
1、11ml）に懸濁させ、混合物を外界温度で３時間撹拌
する。沈殿を取し、減圧下に乾燥して、（1R,6′Ｒ）
−１−（３−クロロフェニル）−２−［［３−（２−メ
トキシエチル）アミノカルボニルメトキシ−6,7,8,9−
テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−６−イル］
アミノ］エタノール（0.21g）を得る。
mp:55℃ ▲〔α〕31 D▼＝−33.6゜（ｃ＝0.25,EtOH） NMR（CDCl3,δ）:1.2−2.2（5H,m）,2.5−2.9（7H,m）,
3.1−3.4（4H,m）,3.22（3H,s）,4.39（2H,s）,4.5−4.
7（1H,m）,5.39（1H,d,J＝4Hz）,6.64（1H,dd,J＝2Hz,8
Hz）,6.67（1H,d,J＝2Hz）,6.98（1H,d,J＝8Hz）,7.2−
7.4（4H,m）,7.9−8.1（1H,m） MASS（m/z）:449（Ｍ＋２＋Ｈ）+,447（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例13 （1R,2′Ｓ）−２−［（７−エトキシカルボニルメト
キシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）アミ
ノ］−１−（３−クロフェニル）エタノール（30mg）と
２−メトキシエチルアミン（300mg）とのエタノール
（0.5ml）溶液を外界温度で22時間撹拌し、減圧下に蒸
発させる。残留物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶
液との間で分配させる。有機層を食塩水で２回洗い、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に蒸発させる。残留
物を常法により蓚酸塩に転化する。蓚酸塩をジエチルエ
ーテルで洗って、（1R,2′Ｓ）−１−（３−クロロフェ
ニル）−２−［［７−（２−メトキシエチル）アミノカ
ルボニルメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフ
チル］アミノ］エタノール蓚酸塩（20mg）を無色の粉末
として得る。
mp:120−124℃ ▲〔α〕30.4 D▼＝−69.75゜（ｃ＝0.205,MeOH） IR（CHCl3）:3430,3400,3250,2950−2400,1735,1650,16
05,1240cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.75（1H,m）,2.2（1H,m）,2.65−
2.95（3H,m）,3.05−3.45（11H,m）,4.42（2H,s）,4.8
（1H,d,J＝9.4Hz）,5.1（4H,br）,6.65−6.8（2H,m）,
7.03（1H,d,J＝8.4Hz）,7.35−7.55（4H,m）,8.05（1H,
m） 実施例14 （Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エ
タノール（172mg）、３−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒド
ロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−６−オン（205mg）お
よび酢酸（0.27ml）のメタノール（4ml）中混合物に、
水素化シアノ硼素ナトリウム（94mg）を少量ずつ加え、
混合物を外界温度で1.5時間撹拌する。反応混合物を水
で希釈し、28％アンモニア溶液でアルカリ性とし、酢酸
エチルで抽出する。抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、減圧下に濃縮する。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。クロロ
ホルム−メタノール（50:1）で溶出する。得られた遊離
アミンを常法によりその塩酸塩に転化する。得られた固
体をジエチルエーテルを用いて粉末化して、（1R,6′
Ｒ）−および（1R,6′Ｓ）−２−［（３−ニトロ−6,7,
8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−６−
イル）アミノ］−１−（３−クロロフェニル）エタノー
ル塩酸塩の混合物（220mg）を得る。
mp:178−182℃ IR（ヌジョール）:3270,1518,1340cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.17−1.47（2H,m）,1.80−2.20
（4H,m）,2.25−2.45（2H,m）,2.80−3.5（14H,m）,5.0
−5.18（2H,m）,6.32−6.45（2H,m）,7.33−7.6（10H,
m）,8.0−8.1（2H,m）,8.1−8.3（2H,m）,8.75−9.05
（2H,m）,9.3−9.7（2H,m） MASS（m/z）:361（M+＋１−HCl） 実施例15 （Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロフェニル）エタ
ノール（343mg）と７−ニトロ−２−テトラロン（354m
g）とのメタノール（9ml）溶液に、水素化シアノ硼素ナ
トリウム（189mg）と酢酸（0.6ml）とを26〜29℃で加
え、全体を外界温度で一夜撹拌する。この溶液に、０℃
で濃塩酸（1ml）を加える。3.5時間撹拌後、水（10ml）
および28％水酸化アンモニウム（2ml）を加える。溶液
を酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、炭酸カ
リウム上で乾燥し、減圧下に蒸発させる。残留物を酢酸
エチルに溶かし、4N塩化水素酢酸エチル溶液（0.6ml）
をその溶液に加える。生じた沈殿を取し、乾燥して、
（1R,2′Ｒ）−および（1R,2′Ｓ）−１−（３−クロロ
フェニル）−２−［（７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−２−ナフチル）アミノ］エタノール塩酸塩（0.60
g）を得る。液られた粉末をエタノール（12ml）−エタ
ノール（5ml）混合物から再結晶して、（1R,2′Ｒ）−
または（1R,2′Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２
−［（７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフ
チル）アミノ］エタノール塩酸塩（0.17g）を得る。
mp:216−219℃（分解） ▲〔α〕21.2 D▼＝＋18.5゜（ｃ＝0.35,DMSO） IR（ヌジョール）:3325,2750,2660cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.71−2.03（1H,m）,2.28−2.52
（1H,m）,2.76−3.69（7H,m）,5.03−5.21（1H,m）,6.3
9（1H,d,J＝3.8Hz）,7.30−7.60（5H,m）,7.92−8.13
（2H,m）,9.13（1H,br s）,9.74（1H,br s） 液を減圧下に蒸発させ、残留物をイソプロパノール
とジエチルエーテルとを用いて粉末化して、（1R,2′
Ｒ）−および（1R,2′Ｓ）−１−（３−クロロフェニ
ル）−２−［（７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−
２−ナフチル）アミノ］エタノール塩酸塩（0.32g）を
得る。
ジアステレオマーA: NMR（DMSO−d6,δ）:1.72−2.05（1H,m）,2.30−2.50
（1H,m）,2.78−3.69（7H,m）,4.80−4.95（1H,m）,6.2
4（1H,d,J＝4.3Hz）,7.30−7.58（5H,m）,7.94−8.10
（2H,m）,9.11（1H,br s）,9.74（1H,br s） ジアステレオマーB: NMR（DMSO−d6,δ）:1.72−2.05（1H,m）,2.30−2.50
（1H,m）,2.78−3.69（7H,m）,5.02−5.21（1H,m）,6.4
0（1H,d,J＝3.8Hz）,7.30−7.58（5H,m）,7.94−8.10
（2H,m）,9.11（1H,br s）,9.74（1H,br s） ジアステレオマーA:ジアステレオマーＢ＝1:7 実施例16 （1R,2′Ｒ）−および（1R,2′Ｓ）−１−（３−クロ
ロフェニル）−２−［（７−ニトロ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−２−ナフチル）アミノ］エタノール塩酸塩（20
0mg）のメタノール（5ml）溶液を、28％水酸化アンモニ
ウム溶液でアルカリ性にする。溶液を酢酸エチルで抽出
し、抽出液を食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥し、減圧下に蒸発させる。残留物を酢酸エチル−メタ
ノール混合物に溶かし、溶液を10％パラジウム炭（8.5m
g）の存在下に水素添加処理する。触媒を去後、4N塩
化水素酢酸エチル溶液（0.4ml）を液に加える。溶液
を減圧下に蒸発させ、残留物をイソプロパノールおよび
ジエチルエーテルを用い粉末化して、（1R,2′Ｒ）−お
よび（1R,2′Ｓ）−２−［（７−アミノ−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−２−ナフチル）アミノ］−１−（３−クロ
ロフェニル）エタノール２塩酸塩（191mg）を得る。
mp:182−185℃ IR（ヌジョール）:2750−2500cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.66−2.02（2H,m）,2.24−2.46
（2H,m）,2.60−3.81（16H,m）,5.12（2H,br d,J＝7.7H
z）,6.40（2H,br m）,7.06−7.6（14H,m）,9.04（2H,br
s）,9.70（2H,br s）,10.31（4H,br s） 実施例17 実施例14と同様にして、次の化合物を得る。
１） （1R,6′Ｒ）−および（1R,6′Ｓ）−２−［（３
−ブロモ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロ
ヘプテン−６−イル）アミノ］−１−（３−クロロフェ
ニル）エタノール mp:107−120℃ IR（ヌジョール）:3140,3060,1590,1570cm-1 NMR（CDCl3−D20,δ）:1.40−2.15（8H,m）,2.48−3.10
（14H,m）,4.50−4.67（2H,m）,6.95（2H,d,J＝7.8H
z）,7.14−7.42（12H,m） ２） ３−｛（RS）−８−［（Ｒ）−２−（３−クロロ
フェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−6,7,8,9
−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−２−イ
ル｝プロピオン酸エチル mp:81−85℃ IR（ヌジョール）:3300,3100,1720cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.23（6H,t,J＝7.1Hz）,1.44−2.14
（6H,m）,1.60−2.90（4H,br m）,2.49−3.10（22H,
m）,4.12（4H,q,J＝7.1Hz）,4.50−4.66（2H,m）,6.90
−7.44（14H,m） 実施例18 実施例15と同様にして、次の化合物を得る。
（Ｅ）−３−｛（RS）−８−［（Ｒ）−２−（３−クロ
ロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−6,7,8,
9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−２−イ
ル｝アクリル酸エチル蓚酸塩（2:1） mp:123−140℃ IR（ヌジョール）:3250,1700cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.25（6H,t,J＝7.0Hz）,1.13−1.4
4（2H,m）,1.71−2.40（6H,m）,2.65−3.36（14H,m）,
4.18（4H,q,J＝7.0Hz）,4.88−5.07（2H,m）,5.66−7.4
0（10H,br m）,6.56（2H,d,J＝16.0Hz）,7.12−7.70（1
6H,m） 実施例19 （1R,6′Ｒ）−または（1R,6′Ｓ）−または（1S,6′
Ｒ）−または（1S,6′Ｓ）−１−（２−ナフチル）−２
−［Ｎ−ベンジル−（３−ヒドロキシ−6,7,8,9−テト
ラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−６−イル）アミ
ノ］エタノール（異性体Ａ）（110mg）、60％水素化ナ
トリウム油中分散物（11mg）、ブロモ酢酸エチル（46m
g）のN,N−ジメチルホルムアミド（2ml）中混合物を外
界温度で撹拌する。得られた混合物を水で希釈し、酢酸
エチルで抽出する。抽出液を食塩水で洗い、減圧下に溶
媒を蒸発させて、（1R,6′Ｒ）−または（1R,6′Ｓ）−
または（1S,6′Ｒ）−または（1S,6′Ｓ）−１−（２−
ナフチル）−２−［Ｎ−ベンジル−（３−エトキシカル
ボニルメトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−５−ベンゾ
シクロヘプテン−６−イル）アミノ］エタノールを油状
物として得る。（単一異性体Ａ） NMR（CDSl3,δ）:1.29（3H,t,J＝7.1Hz）,2.0−2.8（11
H,m）,3.74（1H,d,J＝13.7Hz）,4.00（1H,d,J＝13.7H
z）,4.27（2H,q,J＝7.1Hz）,4.59（2H,s）,4.72（1H,d
d,J＝3.6Hz,9.9Hz）,6.58（12H,dd,J＝2.7Hz,8.2Hz）,
6.78（1H,d,J＝2.7Hz）,6.96（1H,d,J＝8.2Hz）,7.2−
7.5（7H,m）,7.8（4H,m）,8.01（1H,s） MASS（m/z）:524（M+＋１）,506および366 実施例20 実施例19と同様にして、次の化合物を得る。
（1R,6′Ｒ）−または（1R,6′Ｓ）−または（1S,6′
Ｒ）−または（1S,6′Ｓ）−１−（２−ナフチル）−２
−［Ｎ−ベンジル−（３−エトキシカルボニルメトキシ
−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン
−６−イル）アミノ］エタノール。（単一異性体Ｂ） NMR（CDSl3,δ）:1.2（3H,t,J＝7.1Hz）,1.3−3.1（12
H,m）,3.70（1H,d,J＝13.7Hz）,3.77（1H,d,J＝13.7H
z）,4.20（2H,q,J＝7.1Hz）,4.5（2H,s）,4.5−4.7（1
H,m）,6.59（1H,dd,J＝2.6Hz,8.1Hz）,6.73（1H,d,J＝
2.6Hz）,6.94（1H,d,J＝8.1Hz）,7.2−7.5（7H,m）,7.6
−7.8（4H,m）,8.01（1H,s） MASS（m/z）:524（M+＋１）,506および366 実施例21 ８−ベンジルアミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−
ベンゾシクロヘプテン−２−オール塩酸塩（5.0g）、N,
N−ジイソプロピルエチルアミン（5.7ml）、（Ｒ）−３
−クロロスチレンオキシド（3.8g）およびエタノール
（16.4ml）からなる混合物を40時間還流下に加熱する。
冷却後、反応混合物を減圧下に濃縮する。残留物を酢酸
エチルに溶かし、水および食塩水で洗い、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥し、減圧下に濃縮する。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出;4:1n−ヘキサン
−酢酸エチル）により精製して、（1R,6′Ｒ）−および
（1R,6′Ｓ）−２−［Ｎ−ベンジル−（３−ヒドロキシ
−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン
−６−イル）アミノ］−１−（３−クロロフェニル）エ
タノールのジアステレオマー混合物（6.3g）を油状物と
して得る。
IR（フィルム）:3250cm-1 NMR（CDSl3,δ）:0.8−1.0（1H,m）,1.1−1.5（3H,m）,
1.5.1.8（1H,m）,1.8−2.1（4H,m）,2.1−2.4（1H,m）,
2.4−2.9（11H,m）,3.07（1H,dd,J＝10Hz,13Hz）,3.75
（2H,q,J＝13Hz）,3.80（2H,q,J＝13Hz）,4.0−5.2（2
H,br m）,4.35（1H,dd,J＝4Hz,10Hz）,4.46（1H,dd,J＝
4Hz,10Hz）,6.52（2H,dd,J＝2Hz,8Hz）,6.61（1H,d,J＝
2Hz）,6.64（1H,d,J＝2Hz）,6.89（2H,d,J＝8Hz）,7.0
−7.4（18H,m） MASS（m/z）:424（Ｍ＋２＋Ｈ）+,422（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例22 （Ｒ）−３−クロロスチレンオキシド（48mg）と6,7
−ジヒドロ−２−ニトロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−
７−アミン（84mg）とのエタノール（3ml）−ジオキサ
ン（1ml）中混合物を１時間還流下に加熱し、減圧下に
蒸発させる。残留物を、ジクロロメタン−メタノールを
溶離剤としてのシリカゲルクロマトグラフィーに付し、
得られた油状物を常法により蓚酸塩に転化する。蓚酸塩
をジエチルエーテルから結晶化して、（1R,7′Ｒ）−お
よび（1R,7′Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−
［（6,7−ジヒドロ−２−ニトロ−5H−ベンゾシクロヘ
プテン−７−イル）アミノ］エタノール蓚酸塩（48mg）
を淡褐色粉末として得る。
mp:100−108℃（分解） IR（ヌジョール）:3300,2750−2300,1710,1600,1515,13
50cm-1 NMR（CDSO−d6,δ）:2.1（2H,m）,2.35（2H,m）,2.95−
3.3（8H,m）,4.15（2H,m）,4.95（2H,m）,6.14（1H,br
d,J＝12.8Hz）,6.20（1H,br d,J＝12.8Hz）,6.86（2H,
d,J＝12.8Hz）,7.25−7.55（10H,m）,8.06（2H,dd,J＝
8.4Hz,2.4Hz）,8.19（2H,d,J＝2.4Hz）,6.0−9.0（8H,b
r） FAB−MASS（m/z）:361および359（M+−C2H2O4＋１） 実施例23 2,2″−オキシビス［２−ヒドロキシ−２′−アセト
ナフトン］（77.3mg）、（Ｓ）−２−アミノ−７−エト
キシカルボニルメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフ
タレン塩酸塩（114.3g）およびトリエチルアミン（0.07
ml）のエタノール（3ml）溶液を外界温度で30分間撹拌
し、氷水で冷却する。混合物に水素化硼素ナトリウム
（45.4mg）を加え、生じた混合物を外界温度で１時間撹
拌する。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に蒸
発させる。得られる油状物を常法により塩酸塩に転化し
て、（1R,2′Ｓ）−および（1S,2′Ｓ）−２−［（７−
エトキシカルボニルメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ
−２−ナフチル）アミノ］−１−（２−ナフチル）エタ
ノール塩酸塩（90.7mg）の無色粉末を得る。
mp:154−156℃ IR（ヌジョール）:3350,2800−2300,1730cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.20（6H,t,J＝7.1Hz）,1.7−2.0
（2H,m）,2.2−3.6（16H,m）,4.15（4H,q,J＝7.1Hz）,
4.72（4H,s）,5.2−5.4（2H,m）,6.3−6.4（2H,m）,6.6
−6.8（4H,m）,7.02（2H,d,J＝8.3Hz）,7.5−7.7（6H,
m）,7.8−8.1（8H,m）,9.03（2H,br s）,9.63（2H,br
s） MASS（m/z）:262,233 実施例24 実施例23と同様にして、次の化合物を得る。
１） （1R,2′Ｓ）−および（1S,2′Ｓ）−２−［（７
−エトキシカルボニルメトキシ−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−２−ナフチル）アミノ］−１−（１−ナフチル）エ
タノール塩酸塩 mp:70−84℃ IR（ヌジョール）:3300,2750−2250,1750cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.20（6H,t,J＝7.1Hz）,1.6−2.0
（2H,m）,2.2−3.6（16H,m）,4.15（4H,q,J＝7.1Hz）,
4.70（2H,s）,4.71（2H,s）,5.8−6.0（2H,m）,6.33（2
H,d,J＝3.7Hz）,6.6−6.8（4H,m）,7.01（2H,d,J＝8.3H
z）,7.5−7.7（6H,m）,7.80（2H,d,J＝6.9Hz）,7.9−8.
1（4H,m）,8.3−8.4（2H,m）,8.91（2H,br s）,9.96（2
H,br s） MASS（m/z）:420（M+＋１）,262,233 ２） （1R,2′Ｓ）−および（1S,2′Ｓ）−２−［（７
−エトキシカルボニルメトキシ−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−２−ナフチル）アミノ］−１−（５−インダニル）
エタノール塩酸塩 mp:141−146℃ IR（ヌジョール）:3325,2750,2510,2490,1740cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.29（6H,t,J＝7.1Hz）,2.01（2H,t,J
＝7.4Hz）,2.08（2H,t,J＝7.4Hz）,2.00−2.28（2H,
m）,2.42−2.62（2H,m）,2.65−3.02（14H,m）,3.10−
3.61（10H,m）,4.25（4H,q,J＝7.1Hz）,4.51（4H,s）,
5.44（2H,br d,J＝8.3Hz）,6.55（2H,d,J＝2.5Hz）,6.7
1（2H,dd,J＝2.5Hz,8.4Hz）,6.97（2H,d,J＝8.4Hz）,7.
14−7.26（4H,m）,7.31（2H,s）,8.91（2H,br s）,10.1
7（2H,br s） 実施例25 （1R,6′Ｒ）−および（1R,6′Ｓ）−２−［Ｎ−ベン
ジル−（３−エトキシカルボニルメトキシ−6,7,8,9−
テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−６−イル］
アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノール（0.34
g）、10％パラジウム炭（50％湿潤;68mg）、蟻酸アンモ
ニウム（0.25g）およびエタノール（17ml）からなる混
合物を20分間還流下に加熱する。触媒を別し、エタノ
ールで洗う。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチ
ルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水
で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に濃縮
する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出;25:1酢酸エチル−エタノール）により精製し
て、（1R,6′Ｒ）−および（1R,6′Ｓ）−２−［（３−
エトキシカルボニルメトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ
−5H−ベンゾシクロヘプテン−６−イル）アミノ］−１
−フェニルエタノールのジアステレオマー混合物（0.21
g）を油状物として得る。この油状物を酢酸エチル（2.1
ml）に溶かし、4N塩化水素酢酸エチル溶液（1.4ml）で
処理する。溶媒を除去後、混合物をジイソプロピルエー
テル−酢酸エチル（3:1、2.0ml）を用いて粉末化する。
沈殿を集め、ジイソプロピルエーテルで洗い、減圧下に
乾燥して、（1R,6′Ｒ）−および（1R,6′Ｓ）−２−
［（３−エトキシカルボニルメトキシ−6,7,8,9−テト
ラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−６−イル）アミ
ノ］−１−フェニルエタノール塩酸塩のジアステレオマ
ー混合物を白色固体として得る。キラルHPLC分析によれ
ば、生成物のベンジル位の水酸基の部分的エピマー化が
反応中に生起することがわかる。
mp:152−154℃ IR（ヌジュール）:3350,3270,3160,2770,1730cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.0−1.4（2H,m）,1.19（3H,t,J＝
7H）z,1.20（3H,t,J＝7Hz）,1.7−2.1（4H,m）,2.2−2.
4（2H,m）,2.5−2.8（4H,m）,2.9−3.4（10H,m）,4.15
（2H,q,J＝7Hz）,4.18（2H,q,J＝7Hz）,4.70（2H,s）,
4.71（2H,s）,4.9−5.1（2H,m）,6.20（2H,d,J＝4Hz）,
6.67（2H,dd,J＝2Hz,8Hz）,6.81（1H,d,J＝2Hz）,6.87
（1H,d,J＝2Hz）,7.03（2H,d,J＝8Hz）,7.2−7.5（10H,
m）,8.6−9.0（2H,br m）,9.1−9.6（2H,br m） MASS（m/z）:384（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例26 （Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−エトキシカルボニルメト
キシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプ
テン−６−アミン（35.3g）、（Ｒ）−３−クロロスチ
レンオキシド（＞97％ee;20.0g）およびエタノール（99
ml）の混合物を45時間還流下に加熱する。冷却後、反応
混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（SiO2;230〜400メッシュ、溶出；ジ
クロロメタン）により精製して、（1R,6′Ｓ）−２−
［Ｎ−ベンジル−（３−エトキシカルボニルメトキシ−
6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−
６−イル）アミノ］−１−（３−クロロフェニル）エタ
ノール（37.7g）を淡黄色油状物として得る。この油状
物を酢酸エチル（340ml）に溶かし、氷浴中で4N塩化水
素酢酸エチル溶液（37ml）で処理する。氷浴を取り去
り、溶液を40℃に加温し、前もって加温した（40℃）ジ
イソプロピルエーテル（300ml）で徐々に希釈する。生
じた懸濁液を外界温度まで放冷し、合計3.5時間撹拌す
る。混合物を過し、ケーキをジイソプロピルエーテル
−酢酸エチル（4:5、90ml）で洗う。生成物を減圧下に
乾燥して、（1R,6′Ｓ）−２−［Ｎ−ベンジル−（３−
エトキシカルボニルメトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ
−5H−ベンゾシクロヘプテン−６−イル）アミノ］−１
−（３−クロロフェニル）エタノール塩酸塩（35.7g）
を白色固体として得る。キラルHPLC分析によれば、生成
物のジアステレオマー純度は＞99％である。
▲〔α〕22 D▼＝＋29.2゜（ｃ＝0.40,EtOH） mp:152−153℃ IR（ヌジョール）:3270,2670,2600,1750cm-1 NMR分析によれば、生成物はジメチルスルホキシド中
で２種類の回転異性体からなる。
主たる回転異性体についての化学シフトを示す。
NMR（DMSO−d6,δ）:1.0−1.4（1H,m）,1.22（3H,t,J＝
7Hz）,1.9−2.3（2H,M）,2.3−2.5（1H,m）,2.5−2.9
（2H,m）,2.9−3.7（5H,m）,4.18（2H,q,J＝7Hz）,4.4
−4.8（3H,m）,4.73（2H,s）,6.3−6.4（1H,m）,6.6−
6.8（1H,m）,6.9−7.0（1H,m）,7.03（1H,d,J＝8Hz）,
7.2−7.6（7H,m）,7.8−8.0（2H,m）,9.8−10.0（1H,
m） MASS（m/z）:510（Ｍ＋２＋Ｈ）+,508（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例27 実施例26と同様にして、次の化合物を得る。
１） （1R,6′Ｒ）−２−［Ｎ−ベンジル−（３−エト
キシカルボニルメトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H
−ベンゾシクロヘプテン−６−イル）アミノ］１−（３
−クロロフェニル）エタノール塩酸塩 ▲〔α〕20 D▼＝−53.2゜（ｃ＝0.53,EtOH） mp:＞128℃ IR（ヌジョール）:3250,2600,1760cm-1 NMR分析によれば、生成物はジメチルスルホキシド中
で２種類の回転異性体からなる。
主たる回転異性体についての化学シフトを示す。
NMR（DMSO−d6,δ）:1.0−1.4（1H,m）,1.21（3H,t,J＝
7H,）,1.9−2.3（3H,m）,2.4−2.9（3H,m）,2.9−4.0
（4H,m）,4.16（2H,q,J＝7Hz）,4.70（2H,s）,4.4−5.0
（3H,m）,6.49（1H,br m）,6.64（1H,dd,J＝2Hz,8Hz）,
6.83（1H,br s）,6.9−7.1（1H,m）,7.2−7.6（7H,m）,
7.84（2H,br s）,10.2−10.6（1H,br m） MASS（m/z）:510（Ｍ＋２＋Ｈ）+,508（Ｍ＋Ｈ）＋ ２） （1R,6′Ｒ）−および（1R,6′Ｓ）−２−［Ｎ−
ベンジル−（３−ペンチルオキシ−6,7,8,9−テトラヒ
ドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−６−イル）アミノ］
−１−（３−クロロフェニル）エタノール塩酸塩 mp:154−165℃ IR（ヌジュール）:3280,2600,1600cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:0.9−1.0（6H,m）,1.0−1.5（10H,
m）,1.6−1.8（4H,m）,1.85−2.2（4H,m）,2.35−2.8
（6H,m）,2.95−3.7（10H,m）,3.8−4.0（4H,m）,4.4−
5.5（6H,m）,6.25−7.95（26H,m）,9.9−10.2（2H,m） ３） （1R,6′Ｒ）−および（1R,6′Ｓ）−２−［Ｎ−
ベンジル−［３−（２−オキソペンチルオキシ）−6,7,
8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−６−
イル）アミノ］−１−（３−クロロフェニル）エタノー
ル塩酸塩 mp:79−85℃ IR（ヌジュール）:3200,2600,1720,1610cm-1 NMR（DMSO−d6,δ:0.87（6H,t,J＝7.3Hz）,1.0−1.（2
H,m）,1.4−1.7（4H,m）,1.8−2.3（4H,m）,2.3−2.9
（10H,m）,2.9−3.7（10H,m）,4.4−5.6（10H,m）,6.2
−8.0（26H,m）,10.1−11.1（2H,m） MASS（m/z）:506（M+＋１−HCl） ４） （1R,6′Ｒ）−および（1R,6′Ｓ）−２−［Ｎ−
ベンジル−［３−（（RS）−２−オキソペンタン−３−
イルオキシ）−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシ
クロヘプタン−６−イル）アミノ］−１−（３−クロロ
フェニル）エタノール塩酸塩 mp:104−109℃ IR（ヌジョール）:3200,2580,1710,1600cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:0.9−1.35（8H,m）,1.6−2.25（14
H,m）,2.35−2.9（6H,m）,2.9−3.7（10H,m）,4.3−5.5
（8H,m）,6.3−8.0（26H,m）,9.8−10.8（2H,m） MASS（m/z）:506（M+＋１−HCl） ５） （1R,6′Ｒ）−および（1R,6′Ｓ）−２−［Ｎ−
ベンジル−［２−ビス（エトキシカルボニル）メトキシ
−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン
−６−イル］アミノ］−１−（３−クロロフェニル）エ
タノール塩酸塩 mp:＞95℃ IR（ヌジョール）:3400,1740cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.1−1.4（2H,m）,1.19（12H,t,J
＝7Hz）,1.8−2.3（4H,m）,2.3−2.9（8H,m）,2.9−3.8
（8H,m）,4.22（8H,q,J＝7Hz）,4.3−4.8（6H,m）,5.62
（1H,s）,5.64（1H,s）,6.3−6.6（2H,m）,6.7−6.9（4
H,m）,7.1−8.0（20H,m）,9.7−10.1（1H,m） MASS（m/z）:582（Ｍ＋２＋Ｈ）+,580（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例28 実施例21と同様にして、次の化合物を得る。
１） （1R,6′Ｒ）−および（1R,6′Ｓ）−２−［Ｎ−
ベンジル−（３−エトキシカルボニルメトキシ−6,7,8,
9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−６−イ
ル）アミノ］−１−（３−クロロフェニル）エタノール IR（フィルム）:3400,3000,2900,2830,1740cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.28（3H,t,J＝7Hz）,1.30（3H,t,J＝
7Hz）,1.2−1.4（2H,m）,1.5−3.0（2H,br m）,1.6−1.
8（1H,m）,1.8−2.9（18H,m）,3.09（1H,dd,J＝10Hz,13
Hz）,3.77（2H,q,J＝13Hz）,3.82（2H,q,J＝13Hz）,4.2
6（2H,q,J＝7Hz）,4.28（2H,q,J＝7Hz）,4.30（1H,dd,J
＝3Hz,10Hz）,4.48（1H,dd,J＝3Hz,10Hz）,4.57（2H,
s）,4.59（2H,s）,6.5−6.7（2H,m）,6.73（1H,d,J＝2H
z）,6.78（1H,d,J＝2Hz）,6.95（2H,d,J＝8Hz）,7.1−
7.4（18H,m） MASS（m/z）:510（Ｍ＋２＋Ｈ）+,508（Ｍ＋Ｈ）＋ ２） （1R,6′Ｒ）−および（1R,6′Ｓ）−２−［Ｎ−
ベンジル−［３−（（RS）−１−エトキシカルボニル）
エトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロ
ヘプテン−２−イル］アミノ］−１−（３−クロロフェ
ニル）エタノール mp:90−99℃ IR（フィルム）:3300,2580,1730cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.0−1.4（8H,m）,1.4−1.6（6H,
m）,1.8−2.2（4H,m）,2.4−2.9（6H,m）,2.9−３・７
（10H,m）,4.0−4.3（4H,m）,4.4−5.6（8H,m）,6.3−
8.0（26H,m）,10−11.2（2H,m） 実施例29 １） （1R,6′Ｒ）−および（1R,6′Ｓ）−２−［Ｎ−
ベンジル−［３−（２−オキソプロポキシ）−6,7,8,9
−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−６−イ
ル］アミノ］−１−（３−クロロフェニル）エタノール
塩酸塩の混合物（290mg）を、エタノール（3ml）とクロ
ロベンゼン（3ml）との混合物中、外界温度で、10％パ
ラジウム炭（50％湿潤、20mg）を用いて接触水素化す
る。触媒を除去後、溶媒を蒸発させて除去する。残留物
に酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分離し、炭酸水
素ナトリウム水溶液で洗い、減圧下に濃縮する。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルム−メタノール（50:1）で溶出して精製する。目的
化合物含有画分を集め、減圧下に濃縮して、（1R,6′
Ｒ）−および（1R,6′Ｓ）−２−［［３−（２−オキソ
プロポキシ）−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシ
クロヘプテン−６−イル］アミノ］−１−（３−クロロ
フェニル）エタノールを得る。
２） 得られた遊離アミンを常法によりその塩酸塩に塩
化する。生じた固体をジエチルエーテルを用いて粉末化
して、（1R,6′Ｒ）−および（1R,6′Ｓ）−２−［［３
−（２−オキソプロポキシ）−6,7,8,9−テトラヒドロ
−５−ベンゾシクロヘプテン−６−イル］アミノ］−１
−（３−クロロフェニル）エタノール塩酸塩の混合物を
得る。
mp:155−161℃ IR（ヌジュール）:1720,1575cm-1 NMR（DMSD−d6,δ）:1.1−1.35（2H,m）,1.75−2.1（4
H,m）,2.14（6H,s）,2.2−2.4（2H,m）,2.6−2.8（4H,
m）,2.9−3.3（10H,m）,4.73（2H,s）,4.75（2H,s）,4.
95−5.1（2H,m）,6.3−6.4（2H,m）,6.6−6.7（2H,m）,
6,75−6.9（2H,m）,6.95−7.1（2H,m）,7.3−7.55（8H,
m）,8.7−8.9（2H,m）,9.05−9.35（2H,m） MASS（m/z）:388（Ｍ＋１−HCl）＋ 実施例30 実施例29−１）と同様にして、次の化合物を得る。
１） （1R,6′Ｒ）−および（1R,6′Ｓ）−２−［［３
−（3,3−ジメチル−２−オキソブトキシ）−6,7,8,9−
テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−６−イル］
アミノ］−１−（３−クロロフェニル）エタノール mp:100−103℃ IR（ヌジョール）:1715,1600cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.24（18H,s）,1.4−3.1（22H,m）,4.
5−4.65（2H,m）,4.84（4H,s）,6.55−6.75（4H,m）,6.
95−7.05（2H,m）,7.15−7.4（8H,m） MASS（m/z）:430（Ｍ＋１）＋ ２） （1R,6′Ｒ）−および（1R,6′Ｓ）−２−［（３
−ペンチルオキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−５−ベン
ゾシクロヘプテン−６−イル）アミノ］−１−（３−ク
ロロフェニル）エタノール mp:102−106℃ IR（ヌジョール）:1605,1570,1285cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.92（6H,t,J＝7.0Hz）,1.3−2.1（22
H,m）,2.5−3.1（14H,m）,3.92（4H,t,J＝6.5Hz）,4.5
−4.6（2H,m）,6.6−6.75（4H,m）,6.95−7.05（2H,
m）,7.15−7.40（8H,m） ３） （1R,6′Ｒ）−および（1R,6′Ｓ）−２−［［３
−（２−オキソペンチルオキシ）−6,7,8,9−テトラヒ
ドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−６−イル］アミノ］
−１−（３−クロロフェニル）エタノール mp:94−95℃ IR（ヌジョール）:3320,3260m,1720cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.94（6H,t,J＝7.4Hz）,1.4−2.1（12
H,m）,2.5−3.1（18H,m）,4.51（4H,s）,4.45−4.65（2
H,m）,6.55−6.75（4H,m）,6.9−7.05（2H,m）,7.15−
7.4（8H,m） ４） （1R,6′Ｒ）−および（1R,6′Ｓ）−２−［［３
−（（RS）−１−エトキシカルボニル）エトキシ−6,7,
8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−２−
イル］アミノ］−１−（３−クロロフェニル）エタノー
ル mp:97−101℃ IR（ヌジュール）:1742,1605cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.24（6H,t,J＝7.1Hz）,1.60（6H,d,J
＝6.8Hz）,1.50−2.10（10H,m）,2.45−3.1（14H,m）,
4.10−4.30（4H,m）,4.50−4.65（2H,m）,4.70（2H,q,J
＝6.8Hz）,6.50−6.65（2H,m）,6.65−6.75（2H,m）,6.
90−7.00（2H,m）,7.15−7.40（8H,m） ５） （1R,6′Ｒ）−および（1R,6′Ｓ）−２−［（３
−エトキシカルボニルメチルアミノ−6,7,8,9−テトラ
ヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−６−イル）アミ
ノ］−１−（３−クロロフェニル）エタノール IR（CHCl3）:3420,1735,1615,1580cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.28（6H,t,J＝7.1Hz）,1.34−2.20
（8H,m）,2.54−3.16（16H,m）,3.87（4H,s）,4.22（4
H,q,J＝7.1Hz）,4.31（3H,br s）,4.72−4.89（2H,m）,
6.28−6.54（4H,m）,6.89（2H,d,J＝8.0Hz）,7.26−7.4
6（8H,m） MASS（m/z）:417（M+）、275,246 ６） （1R,6′Ｒ）−または（1R,6′Ｓ）−または（1
S,6′Ｒ）−または（1S,6′Ｓ）−１−（２−ナフチ
ル）−２−［（３−エトキシカルボニルメトキシ−6,7,
8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−６−
イル）アミノ］エタノール（単一異性体Ｂ） mp:97−99℃ 〔α〕Ｄ＝−26.42゜（ｃ＝0.28,CH2Cl2） IR（ヌジョール）:3200,1778cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.25（3H,t,J＝7.1Hz）,1.48（1H,b
r）,1.84（2H,m）,2.11（1H,m）,2.6−3.0（7H,m）,3.1
7（1H,dd,J＝8.8Hz,3.2Hz）,4.22（2H,q,J＝7.1Hz）,4.
55（2H,s）,5.05（1H,m）,6.62（1H,dd,J＝2.5Hz,8.1H
z）,6.76（1H,d,J＝2.5Hz）,6.96（1H,d,J＝8.1HZ）,7.
4−7.5（3H,m）,7.8−7.8（4H,m） MASS（m/z）:434（M+＋１）および416 ７） （1R,6′Ｒ）−および（1R,6′Ｓ）−２−［（３
−ヒドロキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシ
クロヘプテン−６−イル］アミノ］−１−（３−クロロ
フェニル）エタノール mp:180−181℃ IR（ヌジョール）:3150,2620cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.2−2.0（10H,m）,2.4−2.9（14
H,m）,4.5−4.7（2H,m）,5.39（2H,br s）,6.43（2H,d
d,J＝2Hz,8Hz）,6.5−6.6（2H,m）,6.83（2H,d,J＝8H
z）,7.2−7.5（8H,m）,8.99（2H,br s） MASS（m/z）:334（Ｍ＋２＋Ｈ）+,322（Ｍ＋Ｈ）＋ ８） （1R,6′Ｒ）−および（1R,6′Ｓ）−２−［［２
−ビス（エトキシカルボニル）メトキシ−6,7,8,9−テ
トラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−６−イル］ア
ミノ］−１−（３−クロロフェニル）エタノール mp:95℃ IR（ヌジョール）:1700,1740cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.30（12H,t,J＝7Hz）,1.4−1.7（2H,
m）,1.7−2.0（4H,m）,2.0−2.3（2H,m）,2.6−3.8（18
H,m）,4.31（8H,q,J＝7Hz）,4.7−4.9（2H,m）,5.15（2
H,s）,6.65（2H,dd,J＝2Hz,8Hz）,6.75（2H,d,J＝2H
z）,7.06（2H,d,J＝8Hz）,7.2−7.3（6H,m）,7.37（2H,
br s） ９） （1R,6′Ｒ）−２−［（３−エトキシカルボニル
メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロ
ヘプテン−６−イル］アミノ］−１−（３−クロロフェ
ニル）エタノール mp:98−100℃ ▲〔α〕29 D▼＝−38.3゜（ｃ＝0.62,EtOH） IR（ヌジョール）:3500−2500,1760,1720cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.18（3H,t,J＝7Hz）,1.2−2.1（6
H,m）,2.4−2.9（6H,m）,4.14（2H,q,J＝7Hz）,4.5−4.
6（1H,m）,4.68（2H,s）,5.40（1H,d,J＝4Hz）,6.58（1
H,dd,J＝2Hz,8Hz）,6.72（1H,d,J＝2Hz）,6.96（1H,d,J
＝8Hz）,7.2−7.5（4H,m） MASS（m/z）:420（Ｍ＋２＋Ｈ）+,418（Ｍ＋Ｈ）＋ 10） （1R,6′Ｒ）−および（1R,6′Ｓ）−２−［［３
−（２−エトキシカルボニルプロパン−２−イルオキ
シ）−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプ
テン−６−イル］アミノ］−１−（３−クロロフェニ
ル）エタノール mp:101−115℃ IR（ヌジョール）:1735,1600cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.24（6H,t,J＝7.1Hz）,1.57（12H,
s）,1.40−2.05（8H,m）,2.45−3.10（14H,m）,4.21（4
H,q,J＝7.1Hz）,4.12（2H,q,J＝7.1Hz）,4.50−4.60（2
H,m）,6.50−6.65（2H,m）,6.65−6.70（2H,m）,6.85−
7.00（2H,m）,7.15−7.40（8H,m） 実施例31 実施例29と同様にして、次の化合物を得る。
１） （1R,6′Ｒ）−２−［（３−エトキシカルボニル
メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロ
ヘプテン−６−イル］アミノ］−１−（３−クロロフェ
ニル）エタノール塩酸塩 mp:103℃ ▲〔α〕22 D▼＝＋11.5゜（ｃ＝0.32,EtOH） IR（ヌジョール）:3380,2400,1760cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.1−1.4（1H,m）,1.19（3H,t,J＝
7Hz）,1.7−2.1（2H,m）,2.2−2.4（1H,m）,2.6−2.8
（2H,m）,2.9−3.3（5H,m）,4.15（2H,q,J＝7Hz）,4.70
（2H,s）,5.0−5.2（1H,br m）,6.34（1H,br d,J＝4H
z）,6.67（1H,dd,J＝2Hz,8Hz）,6.88（1H,d,J＝2Hz）,
7.03（1H,d,J＝8Hz）,7.3−7.6（4H,m）,8.6−9.4（2H,
br m） MASS（m/z）:420（Ｍ＋２＋Ｈ）+,418（Ｍ＋Ｈ）＋ ２） （1R,6′Ｒ）−および（1R,6′Ｓ）−２−［［３
−（２−オキソブトキシ）−67,8,9−テトラヒドロ−5H
−ベンゾシクロヘプテン−６−イル］アミノ］−１−
（３−クロロフェニル）エタノール塩酸塩 mp:119−121℃ IR（ヌジョール）:3400,3190,1715cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:0.95（3H,t,J＝7.3Hz）,0.96（3H,
t,J＝7.3Hz）,1.1−1.35（2H,m）,1.75−2.1（4H,m）,
2.2−2.4（2H,m）,2.5−2.8（8H,m）,2.95−3.3（10H,
m）,4.74（2H,s）,4.75（2H,m）,4.95−5.1（2H,m）,6.
3−6.4（2H,m）,6.6−6.7（2H,m）,6.75−6.9（2H,m）,
6.95−7.1（2H,m）,7.3−7.55（8H,m）,8.7−8.95（2H,
m）,9.1−9.4（2H,m） MASS（m/z）:402（Ｍ＋１−HCl）＋ 実施例32 実施例29−１）と同様にして製造した化合物を蓚酸と
反応させて、次の化合物を得る。
１） （1R,6′Ｒ）−および（1R,6′Ｓ）−２−［［３
−（２−エトキシカルボニル）メトキシ−6,7,8,9−テ
トラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−６−イル］ア
ミノ］−１−（３−クロロフェニル）エタノール蓚酸塩 NMR（DMSO−d6＋D2O,δ）:1.1−1.4（14H,m）,1.7−2.1
（4H,m）,2.1−2.4（2H,m）,2.6−2.8（4H,m）,2.9−3.
4（10H,m）,4.0−4.4（8H,m）,4.8−5.0（2H,m）,5.57
（2H,s）,6.6−7.2（6H,m）,7.3−7.6（8H,m） MASS（m/z）:492（Ｍ＋２＋Ｈ）+,490（Ｍ＋Ｈ）＋ ２） （1R,6′Ｒ）−および（1R,6′Ｓ）−２−［［３
−（（RS）−２−オキソペンタン−３−イルオキシ）−
6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−
６−イル］アミノ］−１−（３−クロロフェニル）エタ
ノール蓚酸塩 mp:70−79℃ IR（ヌジョール）:1710cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:0.75−1.0（8H,m）,1.15−1.4（2
H,m）,1.7−2.05（6H,m）,2.13（6H,s）,2.15−2.35（2
H,m）,2.4−3.35（14H,m）,4.5−4.65（2H,m）,4.85−
5.0（2H,m）,6.5−7.1（6H,m）,7.3−7.6（8H,m） MASS（m/z）:416（Ｍ＋１−C2H2O4）＋ ３） （1R,6′Ｒ）−または（1R,6′Ｓ）−または（1
S,6′Ｒ）−または（1S,6′Ｓ）−１−（２−ナフチ
ル）−２−［（３−エトキシカルボニルメトキシ−6,7,
8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−６−
イル）アミノ］エタノール蓚酸塩（単一異性体Ａ） mp:90−99℃ IR（KBr）:3183,2856,1751,1207cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.25（3H,t,J＝7.1Hz）,1.5−3.4（12
H,m）,4.2（2H,q,J＝7.1Hz）,4.46（2H,s）,4.86（1H,b
r）,6.5−6.9（3H,m）,7.2−7.4（3H,m）,7.6−7.8（4
H,m） MASS（m/z）:434（Ｍ＋１）および416
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 椿 一典 大阪府吹田市山田西３−21−３−108 (56)参考文献 特開 平５−65254（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−63549（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−14548（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−190858（ＪＰ，Ａ) Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉ ｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，1968, 11，1000−1008 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 217/74 ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 の化合物およびその医薬として許容される塩。 式中、 R1はハロゲンによって置換されていてもよいフェニルを
    表わし、 R2はカルボキシもしくはエステル化されたカルボキシに
    よって置換された低級アルコキシを表わし、 R3は水素を表わし、 ｎは０、２または３を表わし、 太い実線は単結合を表わす。
  2. 【請求項２】請求項１記載の化合物であって、 R1がハロゲンによって置換されたフェニル、 R2が低級アルコキシカルボニルによって置換されたメト
    キシである化合物。
  3. 【請求項３】請求項２記載の化合物であって、 R1が塩素によって置換されたフェニル、 R2がエトキシカルボニルによって置換されたメトキシ、 ｎが２である化合物。
  4. 【請求項４】（1R,6′Ｓ）−２−［（３−エトキシカル
    ボニルメトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ
    シクロヘプテン−６−イル）アミノ］−１−（３−クロ
    ロフェニル）エタノールまたはその塩酸塩である請求項
    ３記載の化合物。
  5. 【請求項５】式 ［式中、R1、R2、R3、ｎおよび太い実線は各々請求項１
    に定義された通りである。］ で表わされる化合物およびその医薬として許容される塩
    を製造する方法であって、 式 の化合物を式 の化合物またはその塩と反応させて、式 の化合物またはその塩を得て、次いで式［I k］の化合
    物またはその塩をＮ−保護基脱離反応に付して 式 の化合物またはその塩を得ること（上記各式中、R1、
    R2、ｎおよび太い実線は各々請求項１に定義した通りで
    あり、R3 cはＮ−保護基を表わす。） を特徴とする前記方法。
  6. 【請求項６】式 の化合物またはその塩をＮ−保護基脱離反応に付して、 式 の化合物またはその塩を得ること（上記各式中、R1、
    R2、ｎおよび太い実線は各々請求項１に定義した通りで
    あり、 R3 bはＮ−保護基を表わす。） を特徴とするエタノールアミン誘導体の製造方法。
  7. 【請求項７】式 の化合物またはその塩を脱エステル反応に付して、式 の化合物またはその塩を得ること（上記各式中、R1、
    R3、ｎおよび太い実線は各々請求項１定義した通りであ
    り、 R2 aはエステル化されたカルボキシ置換低級アルコキシ
    を、 R2 bはカルボキシ置換低級アルコキシを表わす。） を特徴とするエタノールアミン誘導体の製造方法。
  8. 【請求項８】製薬上許容される実質的に無毒性の担体な
    いし賦形剤と共に、請求項１記載の化合物を活性成分と
    して含有する、排尿障害、痙れんまたは運動機能亢進を
    治療および／または予防するための医薬組成物。
  9. 【請求項９】医薬として使用するための請求項１記載の
    化合物。
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