JP3282799B2 - 交感神経様作用および抗頻尿作用を有するエタノールアミン誘導体 - Google Patents

交感神経様作用および抗頻尿作用を有するエタノールアミン誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】この発明は、医薬として有用
な新規エタノールアミン誘導体およびそれらの医薬とし
て許容される塩に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】たとえば欧州特許出願公開第0211721
号、同第0225415号および同第0383686号に記載されてい
るように、平滑筋の収縮に対する弛緩作用、鎮痙作用を
有する若干のエタノールアミン誘導体が知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
【課題を解決するための手段】この発明は、新規エタノ
ールアミン誘導体およびそれらの医薬として許容される
塩に関する。より詳しくは、この発明は、腸選択的交感
神経様作用および抗頻尿作用を有する新規エタノールア
ミン誘導体およびそれらの医薬として許容される塩、そ
れらの製造法、それらを含有する医薬組成物ならびにヒ
トまたは動物において平滑筋の収縮により惹起される胃
腸疾患の治療および／または予防にそれらを使用する方
法、より詳しくは、過敏性腸症候群、胃炎、胃潰瘍、十
二指潰瘍、腸炎、胆のう症、胆管炎、尿結石などの場合
の痙れんまたは運動機能亢進の治療および／または予
防、神経性頻尿、神経因性膀胱障害、夜間頻尿、不安定
膀胱、膀胱痙れん、慢性膀胱炎、慢性前立腺炎などの場
合の頻尿、尿失禁などの排尿障害の治療および／または
予防の方法に関する。さらに、目的化合物は、肥満およ
び緑内障の治療剤および／または予防剤として有用であ
ると期待される。
【０００５】この発明の一目的は、腸選択的交感神経様
作用および抗頻尿作用を有する新規かつ有用なエタノー
ルアミン誘導体およびそれらの医薬として許容される塩
を提供することである。この発明の他の目的は、該エタ
ノールアミン誘導体およびそれらの塩の製造法を提供す
ることである。
【０００６】この発明の別の目的は、該エタノールアミ
ン誘導体またはそれらの医薬として許容される塩を活性
成分として含有する医薬組成物を提供することである。
この発明のさらに一つの目的は、該エタノールアミン誘
導体またはそれらの医薬として許容される塩を用いて、
ヒトまたは動物における上記疾患を治療および／または
予防する方法を提供することである。
【０００７】この発明の目的とするエタノールアミン誘
導体は新規であり、次の一般式［Ｉ］で表わすことがで
きる：
【化２２】
【０００８】式中、Ｒ1 はアリールまたは複素環基を表
わし、各々、ハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロ
キシ、アリールオキシ、低級アルコキシ、ハロ低級アル
コキシ、ニトロ、シアノ、アミノまたはアシルアミノに
よって置換されていてもよく、Ｒ2 は水素、ハロゲン、
ニトロ、ヒドロキシ、低級アルキル（アシルによって置
換されていてもよい）、低級アルケニル（アシルによっ
て置換されていてもよい）、低級アルコキシ（アシルに
よって置換されていてもよい）またはアミノ（アシル低
級アルキルによって置換されていてもよい）を表わし、
Ｒ3 は水素、Ｎ−保護基または低級アルキル（低級アル
キルチオによって置換されていてもよい）を表わし、ｎ
は０〜３の整数を表わし、太い実線は単結合または二重
結合を表わす。
【０００９】ただし、ｎが１のときは、 1) Ｒ1 が縮合芳香族炭化水素基または複素環基であ
り、各々、ハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキ
シ、アリールオキシ、低級アルコキシ、ハロ低級アルコ
キシ、ニトロ、シアノ、アミノまたはアシルアミノによ
って置換されていてもよいか、 2) Ｒ2 がハロゲン、ニトロ、低級アルキル（アシルに
よって置換されていてもよい）、低級アルケニル（アシ
ルによって置換されていてもよい）またはアミノ（アシ
ル低級アルキルによって置換されていてもよい）である
か、 3) Ｒ3 がＮ−保護基または低級アルキル（低級アルキ
ルチオによって置換されていてもよい）であるか、また
は 4) 太い実線は二重結合を表わすものとする。そして、
これらの医薬として許容される塩が含まれる。
【００１０】目的化合物［Ｉ］またはその塩は、次の諸
方法によって製造できる。 方法１
【化２３】
【００１１】方法２
【化２４】
【００１２】方法３
【化２５】
【００１３】方法４
【化２６】
【００１４】方法５
【化２７】
【００１５】方法６
【化２８】
【００１６】方法７
【化２９】
【００１７】方法８
【化３０】
【００１８】上記反応式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、ｎおよ
び太い実線は各々上に定義した通りであり、Ｒ2 aはエス
テル化されたカルボキシ置換低級アルキル、エステル化
されたカルボキシ置換低級アルケニル、エステル化され
たカルボキシ置換低級アルコキシまたはエステル化され
たカルボキシ低級アルキル置換アミノを、Ｒ2 bはカルボ
キシ置換低級アルキル、カルボキシ置換低級アルケニ
ル、カルボキシ置換低級アルコキシまたはカルボキシ低
級アルキル置換アミノを、Ｒ3 aはＮ−保護基または低級
アルキル（低級アルキルチオによって置換されていても
よい）を、Ｒ2 cは低級アルコキシ（アシルによって置換
されていてもよい）を、Ｒ4 は低級アルキル（アシルに
よって置換されていてもよい）を、Ｘは酸残基を、Ｒ2 d
は、各々、カルバモイル（低級アルキル、低級アルコキ
シ低級アルキル、アリールスルホニル、低級アルキルス
ルホニルまたは複素環によって置換されていてもよい）
によって置換された低級アルキル、低級アルケニルまた
は低級アルコキシあるいはカルバモイル（低級アルキ
ル、低級アルコキシ低級アルキル、アリールスルホニ
ル、低級アルキルスルホニルまたは複素環基によって置
換されていてもよい）低級アルキルによって置換された
アミノを、Ｒ3 bはＮ−保護基を、それぞれ表わす。
【００１９】本明細の上記および以後の記載において、
発明の範囲に包含されるべき種々の定義の好適な例を、
以下に詳細に説明する。「低級」なる表現は、とくに断
わらない限り、炭素原子数１〜６の基を意味するための
ものである。好適な「ハロゲン」ならびに「ハロ低級ア
ルコキシ」なる表現中のハロとしては、弗素、塩素、臭
素および沃素が挙げられ、そのうちでも好ましいのは塩
素または臭素である。
【００２０】好適な「低級アルキル」ならびに「アシル
低級アルキル」および「低級アルキルチオ」なる表現中
の低級アルキル部分としては、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなどの、直鎖状
または分枝鎖状のものが挙げられ、なかでも好ましいの
はメチルまたはエチルである。
【００２１】好適な「低級アルケニル」としては、エテ
ニル、プロペニル、ペンテニル、イソプロペニル、ブテ
ニル、ヘキセニルなどの、直鎖状または分枝鎖状のもの
が挙げられ、なかでも好ましいのはエテニルである。好
適な「低級アルコキシ」ならびに「ハロ低級アルコキ
シ」なる表現中の低級アルコキシ部分としては、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、ペンチルオキシなどの、直鎖状または分枝鎖状のも
のが挙げられ、なかでも好ましいのは、メトキシ、エト
キシ、プロポキシまたはペンチルオキシである。
【００２２】好適な「保護されたヒドロキシ」として
は、低級アルコキシ低級アルコキシ［たとえばメトキシ
メトキシなど］、低級アルコキシ低級アルコキシ低級ア
ルコキシ［たとえばメトキシエトキシメトキシなど］、
置換または無置換アル低級アルコキシ［たとえばベンジ
ルオキシ、ニトロベンジルオキシなど］などの置換低級
アルコキシ、低級アルカノイルオキシ［たとえばアセト
キシ、プロピオニルオキシ、ピバロイルオキシなど］、
アロイルオキシ［たとえばベンゾイルオキシ、フルオレ
ンカルボニルオキシなど］、低級アルコキシカルボニル
オキシ［たとえばメトキシカルボニルオキシ、エトキシ
カルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、イソ
プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキ
シ、イソブトキシカルボニルオキシ、第三級ブトキシカ
ルボニルオキシ、ペンチルオキシカルボニルオキシ、ヘ
キシルオキシカルボニルオキシなど］、置換または無置
換アル低級アルコキシカルボニルオキシ［たとえばベン
ジルオキシカルボニルオキシ、ブロモベンジルオキシカ
ルボニルオキシなど］などのアシルオキシ、トリ低級ア
ルキルシリルオキシ［たとえばトリメチルシリルオキシ
など］などが挙げられる。
【００２３】好適な「アリール」ならびに「アリールオ
キシ」および「アリールスルホニル」なる表現中のアリ
ール部分としては、フェニル、ナフチル、低級アルキル
置換フェニル［たとえばトリル、キシリル、メシチル、
クメニル、ジ（第三級ブチル）フェニルなど］、インデ
ニル、インダニルなどの、非縮合または縮合芳香族炭化
水素基が挙げられ、なかでも好ましいのは、フェニル、
ナフチルまたはインダニルである。
【００２４】好適な「複素環基」としては、窒素原子、
硫黄原子および酸素原子のなかから選ばれた少なくとも
１個のヘテロ原子を含有するものであって、飽和または
不飽和単環式または多環式複素環基が挙げられ、好まし
い複素環基としては、１〜４個の窒素原子を含有する３
〜６員不飽和複素単環基、たとえばピロリル、ピロリニ
ル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニ
ル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［たとえ
ば４Ｈ−１,２,４−トリアゾリル、１Ｈ−１,２,３−ト
リアゾリル、２Ｈ−１,２,３−トリアゾリルなど］、テ
トラゾリル［たとえば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テト
ラゾリルなど］など；１〜４個の窒素原子を含有する３
〜６員飽和複素単環基［たとえばピロリジニル、イミダ
ゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニルなど］；１〜５
個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基、たとえば
インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾ
イミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリ
ル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［た
とえばテトラゾロ[１,５−ｂ]ピリダジニルなど］な
ど；１個の酸素原子を含有する３〜６員不飽和複素単環
基、たとえばピラニル、フリルなど；１〜２個の硫黄原
子を含有する３〜６員不飽和複素単環基、たとえばチエ
ニルなど；１〜２個の酸素原子と１〜３の窒素原子とを
含有する３〜６員不飽和複素単環基、たとえばオキサゾ
リル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル［たとえば
１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾ
リル、１,２,５−オキサジアゾリルなど］など；１〜２
個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する３〜６
員飽和複素単環基［たとえばモルホリニルなど］；１〜
２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽
和縮合複素環基［たとえばベンゾフラザニル、ベンゾオ
キサゾリル、ベンゾオキサジアゾリルなど］；１〜２個
の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有する３〜６員
不飽和複素単環基、たとえばチアゾリル、チアジアゾリ
ル［たとえば１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チ
アジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリルなど］など；
１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有する
３〜６員飽和複素単環基［たとえばチアゾリジニルな
ど］；１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含
有する不飽和縮合複素環基［たとえばベンゾチアゾリ
ル、ベンゾチアジアゾリルなど］；１〜２個の酸素原子
を含有する不飽和縮合複素環基［たとえばベンゾフラニ
ル、ベンゾジオキソリルなど］などが挙げられる。
【００２５】該複素環基のなかでの好ましいものは、ピ
リジル、ベンゾフラザニルまたはベンゾジオキソリルで
ある。好適な「アシル」ならびに「アシルアミノ」およ
び「アシル低級アルキル」なる表現中のアシル部分とし
ては、カルボキシ；エステル化されたカルボキシ；低級
アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、アリールスル
ホニル、低級アルキルスルホニルまたは複素環基によっ
て置換されていてもよいカルバモイル；低級アルカノイ
ル；アロイル；複素環カルボニルなどが挙げられる。
【００２６】該エステル化されたカルボキシとしては、
置換または無置換低級アルコキシカルボニル［たとえば
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシ
カルボニル、ブトキシカルボニル、ヘキシルオキシカル
ボニル、２−ヨードエトキシカルボニル、２,２,２−ト
リクロロエトキシカルボニルなど］、置換または無置換
アリールオキシカルボニル［たとえばフェノキシカルボ
ニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、２−ナフチル
オキシカルボニルなど］、置換または無置換アル低級ア
ルコキシカルボニル［たとえばベンジルオキシカルボニ
ル、フェネチルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキ
シカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルな
ど］などが挙げられ、なかでも好ましいのは低級アルコ
キシカルボニルである。
【００２７】低級アルキル置換カルバモイルとしては、
メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカ
ルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモ
イル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイルなどが挙げ
られる。低級アルコキシ低級アルキル置換カルバモイル
としては、メトキシメチルカルバモイル、メトキシエチ
ルカルバモイル、エトキシメチルカルバモイル、エトキ
シエチルカルバモイルなどが挙げられ、なかでも好まし
いのはメトキシエチルカルバモイルである。
【００２８】アリールスルホニル置換カルバモイルとし
ては、フェニルスルホニルカルバモイル、トリルスルホ
ニルカルバモイルなどが挙げられる。低級アルキルスル
ホニル置換カルバモイルとしては、メチルスルホニルカ
ルバモイル、エチルスルホニルカルバモイルなどが挙げ
られる。複素環基置換カルバモイルとしては、上記のご
とき複素環基によって置換されたものが挙げられる。
【００２９】低級アルカノイルとしては、ホルミル、ア
セチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレ
リル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、トリ
フルオロアセチルなど、置換または無置換のものが挙げ
られ、なかでも好ましいのは、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、ピバロイルである。アロイルとしては、
ベンゾイル、ナフトイル、トルオイル、ジ（第三級ブチ
ル）ベンゾイルなどが挙げられる。
【００３０】「複素環カルボニル」なる表現中の複素環
部分としては、複素環基として上述したものなどが挙げ
られる。好適な「Ｎ−保護基」としては、置換または無
置換低級アルカノイル［たとえばホルミル、アセチル、
プロピオニル、トリフルオロアセチルなど］、フタロイ
ル、低級アルコキシカルボニル［たとえば第三級ブトキ
シカルボニル、第三級アミルオキシカルボニルなど］、
置換または無置換アラルキルオキシカルボニル［たとえ
ばベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルなど］、置換または無置換アレーンスルホ
ニル［たとえばベンゼンスルホニル、トシルなど］、ニ
トロフェニルスルフェニル、アラルキル［たとえばトリ
チル、ベンジルなど］などが挙げられ、なかでも好まし
いのはベンジルである。
【００３１】好適な「酸残基」としては、ハロゲン［た
とえば弗素、塩素、臭素、沃素］、アレーンスルホニル
オキシ［たとえばベンゼンスルホニルオキシ、トシルオ
キシなど］などが挙げられ、なかでも好ましいのはハロ
ゲンである。好ましい化合物［Ｉ］は、Ｒ1 がハロゲン
によって置換されていてもよいフェニル、Ｒ2 がカルボ
キシまたはエステル化されたカルボキシによって置換さ
れた低級アルコキシ、Ｒ3 が水素、ｎが０、２または３
であり、太い実線が単結合を表わすものである。
【００３２】より好ましい化合物［Ｉ］は、Ｒ1 がハロ
ゲン置換フェニル、Ｒ2 がエステル化されたカルボキシ
（より好ましくは低級アルコキシカルボニル）置換メト
キシ、Ｒ3 が水素、ｎが０、２または３であり、太い実
線が単結合を表わすものである。とくに好ましい化合物
［Ｉ］は、Ｒ1 がハロゲン置換フェニル、Ｒ2 が低級ア
ルコキシカルボニル置換メトキシ、Ｒ3 が水素、ｎが２
であり、太い実線が単結合を表わすものである。
【００３３】目的化合物の医薬として許容される好適な
塩は、無機酸付加塩［たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、
硫酸塩、燐酸塩など］、有機酸付加塩［たとえば蟻酸
塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、蓚酸塩、マレイン酸
塩、フマル酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など］、アル
カリ金属塩［たとえばナトリウム塩、カリウム塩など］
などの慣用の無毒性塩である。
【００３４】目的化合物［Ｉ］の製造法を以下に詳細に
説明する。 方法１ 目的化合物［Ｉ］またはその塩は、化合物［ＩＩ］を化
合物［ＩＩＩ］またはその塩と反応させることにより製
造できる。化合物［ＩＩＩ］の好適な塩としては、化合
物［Ｉ］について例示したものと同じものが挙げられ
る。反応は、アルカリ金属炭酸塩［たとえば炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウムなど］、アルカリ土類金属炭酸塩
［たとえば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムなど］、
アルカリ金属重炭酸塩［たとえば重炭酸ナトリウム、重
炭酸カリウムなど］、トリ低級アルキルアミン［たとえ
ばトリメチルアミン、トリエチルアミンなど］、ピコリ
ンなどの塩基の存在下に実施するのが好ましい。反応
は、通常、慣用の溶媒、たとえばアルコール［たとえば
メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノ
ールなど］、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサンあるいは反応に悪影響を及ぼさないその他の
任意の有機溶媒の中で実施する。反応温度はとくに限定
されず、冷却ないし加熱下に反応を実施することができ
る。
【００３５】方法２ 目的化合物［Ｉｂ］またはその塩は、化合物［Ｉａ］ま
たはその塩を脱エステル反応に付すことにより製造でき
る。化合物［Ｉａ］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］
について例示したごとき無機または有機酸付加塩が挙げ
られる。化合物［Ｉｂ］の好適な塩としては、化合物
［Ｉ］について例示したものと同じものが挙げられる。
反応は、加水分解、還元などの常法に従って実施する。
【００３６】加水分解は、塩基またはルイス酸を含めて
の酸の存在下に実施するのが好ましい。好適な塩基とし
ては、アルカリ金属［たとえばリチウム、ナトリウム、
カリウムなど］、アルカリ土類金属［たとえばマグネシ
ウム、カルシウムなど］、これらの水酸化物、炭酸塩も
しくは重炭酸塩、トリアルキルアミン［たとえばトリメ
チルアミン、トリエチルアミンなど］、ピコリン、１,
５−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナ−５−エン、１,４
−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン、１,８−ジアザ
ビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エンなどの無機塩基
および有機塩基が挙げられる。好適な酸としては、有機
酸［たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢
酸、トリフルオロ酢酸など］、無機酸［たとえば塩酸、
臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸など］およびルイス酸
［たとえば三臭化硼素など］が挙げられる。反応は、通
常、溶媒、たとえば水、アルコール［たとえばメタノー
ル、エタノールなど］、キシレン、ジエチレングリコー
ルモノメチルエーテル、塩化メチレン、テトラヒドロフ
ラン、これらの混合物または反応に悪影響を及ぼさない
他の任意の溶媒の中で実施する。液状の塩基または酸は
溶媒としても利用できる。反応温度はとくに限定され
ず、通常は、冷却ないし加熱下に反応を実施する。
【００３７】還元は、４−ニトロベンジル、２−ヨード
エチル、２,２,２−トリクロロエチルなどのエステル部
分の脱離に好ましく適用できる。この脱離反応に適用で
きる還元法としては、化学還元および接触還元が挙げら
れる。化学還元に使用すべき好適な還元剤は、金属［た
とえば錫、亜鉛、鉄など］または金属化合物［たとえば
塩化クロム、酢酸クロムなど］と有機酸もしくは無機酸
［たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸など］
との組合せである。
【００３８】接触還元に使用すべき好適な触媒は、白金
触媒［たとえば白金板、海綿状白金、白金黒、コロイド
白金、酸化白金、白金線など］、パラジウム触媒［たと
えば海綿状パラジウム、パラジウム黒、酸化パラジウ
ム、パラジウム炭、コロイドパラジウム、パラジウム／
硫酸バリウム、パラジウム／炭酸バリウムなど］、ニッ
ケル触媒［たとえば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネ
ーニッケルなど］、コバルト触媒［たとえば還元コバル
ト、ラネーコバルトなど］、鉄触媒［たとえば還元鉄、
ラネー鉄など］、銅触媒［たとえば還元銅、ラネー銅、
ウルマン銅など］などの慣用のものである。
【００３９】還元は、通常、水、アルコール［たとえば
メタノール、エタノール、プロパノールなど］、Ｎ,Ｎ
−ジメチルホルムアミド、これらの混合物などの、反応
に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で実施する。なお、
化学還元に使用する上記の酸が液状である場合には、そ
れらを溶媒としても利用できる。また、接触還元に使用
すべき好適な溶媒としては、上記の溶媒のほか、ジエチ
ルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど、こ
れらの混合物などの慣用の溶媒が挙げられる。
【００４０】この反応の反応温度はとくに限定はされ
ず、通常は、冷却ないし加温下に反応を実施する。この
反応において、Ｎ−保護基であるＲ3 および／または太
い実線で表わされる二重結合を有する化合物[Ｉａ]を出
発化合物として使用する場合には、水素であるＲ3 およ
び／または太い実線で表される単結合を有する化合物
［Ｉｂ］が、反応条件に応じて得られうる。この場合
も、本発明の範囲に含まれる。
【００４１】方法３ 目的化合物［Ｉｄ］またはその塩は、化合物［Ｉｃ］ま
たはその塩を化合物［ＩＶ］と反応させることにより製
造できる。化合物［Ｉｃ］および［Ｉｄ］の好適な塩と
しては、化合物［Ｉ］について例示したものと同じもの
が挙げられる。Ｘがハロゲンである化合物［ＩＶ］をこ
の反応に用いるときは、アルカリ金属［たとえばリチウ
ム、ナトリウム、カリウムなど］、その水酸化物、炭酸
塩もしくは重炭酸塩［たとえば水酸化ナトリウム、炭酸
カリウム、重炭酸カリウムなど］、アルカリ土類金属
［たとえばカルシウム、マグネシウムなど］、アルカリ
金属水素化物［たとえば水素化ナトリウムなど］、アル
カリ土類金属水素化物［たとえば水素化カルシウムな
ど］、アルカリ金属アルコキシド［たとえばナトリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三級ブ
トキシドなど］、アルカリ土類金属アルコキシド［たと
えばマグネシウムメトキシド、マグネシウムエトキシド
など］などの塩基あるいはアルカリ金属沃化物［たとえ
ば沃化ナトリウム、沃化カリウムなど］と該塩基との存
在下に反応を実施するのが好ましい。
【００４２】この反応は、通常、慣用の溶媒、たとえば
テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、アセトン、これらの混合物、反応に悪影響
を及ぼさないその他の任意の溶媒の中で実施する。な
お、化合物［ＩＶ］が液状である場合には、これを溶媒
として使用することもできる。反応温度はとくに限定さ
れず、通常は、冷却ないし加熱下に反応を実施する。
【００４３】方法４ 目的化合物［Ｉｅ］またはその塩は、化合物［Ｉｂ］ま
たはそのカルボキシ基における反応性誘導体あるいはそ
れらの塩をアミンと反応させることにより製造できる。
化合物［Ｉｅ］ならびに［Ｉｂ］およびそのカルボキシ
基における反応性誘導体の好適な塩としては、化合物
［Ｉ］について例示したものと同じものが挙げられる。
好適なアミンとしては、アンモニア、アレーンスルホン
アミド、複素環置換アミンが挙げられる。該アレーンス
ルホンアミドとしては、ベンゼンスルホンアミド、メチ
ルベンゼンスルホンアミド、エチルベンゼンスルホンア
ミド、ナフタレンスルホンアミドなどが挙げられ、それ
らのうちで好ましいのはメチルベンゼンスルホンアミド
である。
【００４４】複素環置換アミンとしては、上記のごとき
複素環基によって置換されたもの、たとえばアミノチア
ゾール、アミノチアジアゾール、アミノトリアゾール、
アミノテトラゾールなどが挙げられ、そのなかでも好ま
しいのはアミノテトラゾールである。化合物［Ｉｂ］の
カルボキシ基における好適な反応性誘導体としては、エ
ステル、酸ハロゲン化物、酸無水物などが挙げられる。
該反応性誘導体の好適な例としては、酸ハロゲン化物
［たとえば酸塩化物、酸臭化物など］；対称酸無水物；
１,１’−カルボニルジイミダゾールあるいは脂肪族カ
ルボン酸［たとえば酢酸、ピバル酸など］、置換燐酸
［たとえばジアルキル燐酸、ジフェニル燐酸など］など
の酸との混合酸無水物；低級アルキルエステル［たとえ
ばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステ
ル、ヘキシルエステルなど］、置換または無置換アル低
級アルキルエステル［たとえばベンジルエステル、ベン
ズヒドリルエステル、ｐ−クロロベンジルエステルな
ど］、置換または無置換アリールエステル［たとえばフ
ェニルエステル、トリルエステル、４−ニトロフェニル
エステル、２,４−ジニトロフェニルエステル、ペンタ
クロロフェニルエステル、ナ フチルエステルなど］な
どのエステルあるいはＮ,Ｎ−ジメチルヒドチロキシル
アミン、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドもしくは１−ヒド
ロキシ−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールとのエ
ステルなどが挙げられる。
【００４５】反応は、通常、慣用の溶媒、たとえば水、
アセトン、ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレン、
塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ,
Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、反応に悪影響を
及ぼさないその他の任意の有機溶媒の中で実施する。こ
れらの溶媒のうち、親水性の溶媒は水と混合して使用し
てもよい。
【００４６】化合物［Ｉｂ］を遊離酸の形で反応に用い
るときには、Ｎ,Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカル
ボジイ ミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド、塩 化チオニル、塩化オ
キサリル、ハロゲン化低級アルコキシカルボニル［たと
えばクロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソブチルなど］、
１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−ク
ロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールなどの慣用の縮合剤の
存在下に反応を実施するのが好ましい。反応を、トリエ
チルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウムなどの慣用の
塩基の存在下に実施することも好ましい。反応温度はと
くに限定されず、冷却ないし加熱下に反応を実施でき
る。
【００４７】方法５ 目的化合物［Ｉｆ］またはその塩は、化合物［Ｖ］また
はその塩を化合物［ＶＩ］またはその塩と還元剤の存在
下に反応させることにより製造できる。化合物［Ｖ］の
好適な塩としては、化合物［Ｉ］について例示したごと
き無機酸もしくは有機酸付加塩が挙げられる。
【００４８】化合物［ＶＩ］の好適な塩としては、化合
物［Ｉ］について例示したものと同じものが挙げられ
る。好適な還元剤としては、ジボラン、ボラン−有機ア
ミン錯体［たとえばボラン−ピリジン錯体など］、水素
化シアノ硼素アルカリ金属［たとえば水素化シアノ硼素
ナトリウム、水素化シアノ硼素カリウムなど］などが挙
げられる。反応は、通常、慣用の溶媒、たとえばアルコ
ール［たとえばメタノール、エタノールなど］、ジオキ
サン、テトラヒドロフランまたは反応に悪影響を及ぼさ
ない任意の有機溶媒中で実施する。酸性条件下［たとえ
ば酢酸などの存在下］で反応を行うこともでき、反応温
度はとくに限定されず、通常は、冷却ないし加温下に反
応を実施する。
【００４９】方法６ 目的化合物［Ｉｈ］またはその塩は、化合物［Ｉｇ］ま
たはその塩を還元に付すことにより製造できる。化合物
［Ｉｇ］および［Ｉｈ］の好適な塩としては、化合物
［Ｉ］について例示したものと同じものが挙げられる。
本還元は、化学還元、接触還元などにより実施する。化
学還元に使用すべき好適な還元剤は、金属［たとえば
錫、亜鉛、鉄など］または金属化合物［たとえば塩化ク
ロム、酢酸クロムなど］と有機酸もしくは無機酸［たと
えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ
−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸など］との組
合せである。
【００５０】接触還元に使用すべき好適な触媒は、白金
触媒［たとえば白金板、海綿状白金、白金黒、コロイド
白金、酸化白金、白金線など］、パラジウム触媒［たと
えば海綿状パラジウム、パラジウム黒、酸化パラジウ
ム、パラジウム炭、コロイドパラジウム、パラジウム／
硫酸バリウム、パラジウム／炭酸バリウムなど］、ニッ
ケル触媒［たとえば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネ
ーニッケルなど］、コバルト触媒［たとえば還元コバル
ト、ラネーコバルトなど］、鉄触媒［たとえば還元鉄、
ラネー鉄など］、銅触媒［たとえば還元銅、ラネー銅、
ウルマン銅など］などの慣用のものである。
【００５１】還元は、通常、水、アルコール［たとえば
メタノール、エタノール、プロパノールなど］、Ｎ,Ｎ
−ジメチルホルムアミド、これらの混合物などの、反応
に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で実施する。なお、
化学還元に使用する上記の酸が液状である場合には、そ
れらを溶媒としても利用できる。また、接触還元に使用
すべき好適な溶媒としては、上記の溶媒のほか、ジエチ
ルエーテル、塩化メチレン、ジオキサン、酢酸エチル、
テトラヒドロフランなど、これらの混合物などの慣用の
溶媒が挙げられる。
【００５２】この反応の反応温度はとくに限定はされ
ず、通常は、冷却ないし加温下に反応を実施する。この
反応において、Ｎ−保護基であるＲ3 および／または太
い実線で表わされる二重結合を有する化合物[Ｉｇ]を出
発化合物として使用する場合には、水素であるＲ3 およ
び／または太い実線で表わされる単結合を有する化合物
［Ｉｈ］が、反応条件に応じて得られうる。この場合
も、本発明の範囲に含まれる。
【００５３】方法７ 目的化合物［Ｉ］またはその塩は、化合物［ＶＩＩ］を
化合物［ＩＩＩ］またはその塩と還元剤の存在下に反応
させることにより製造できる。化合物［Ｉ］および［Ｉ
ＩＩ］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］について例示
したものと同じものが挙げられる。好適な還元剤として
は、水素化硼素アルカリ金属［たとえば水素化硼素ナト
リウム、水素化シアノ硼素ナトリウム、水素化シアノ硼
素リチウム、水素化トリエチル硼素リチウムなど］、水
素化シアノ硼素テトラブチルアンモニウムなどの水素化
硼素化合物が挙げられ、そのなかでも好ましいものは水
素化硼素アルカリ金属である。
【００５４】反応は、アルカリ金属炭酸塩［たとえば炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムなど］、アルカリ土類金属
炭酸塩［たとえば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムな
ど］、アルカリ金属重炭酸塩［たとえば重炭酸ナトリウ
ム、重炭酸カリウムなど］、トリ低級アルキルアミン
［たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミンな
ど］、ピコリンなどの塩基の存在下に実施するのが好ま
しい。
【００５５】反応は、通常、水、アルコール［たとえば
メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノ
ールなど］、ジオキサン、反応に悪影響を及ぼさないそ
の他の任意の有機溶媒、これらの混合物などの慣用の溶
媒中で実施する。反応温度はとくに限定されず、冷却な
いし加熱下に反応を実施することができる。
【００５６】方法８ 目的化合物［Ｉｊ］またはその塩は、化合物［Ｉｉ］ま
たはその塩をＮ−保護基脱離反応に付すことにより製造
できる。化合物［Ｉｉ］および［Ｉｊ］の好適な塩とし
ては、化合物［Ｉ］について例示したものと同じものが
挙げられる。この反応は、加水分解、還元などの常法に
従って実施する。加水分解は、塩基またはルイス酸を含
めての酸の存在下に実施するのが好ましい。好適な塩基
としては、アルカリ金属［たとえばナトリウム、カリウ
ムなど］、アルカリ土類金属［たとえばマグネシウム、
カルシウムなど］、それらの水酸化物、炭酸塩もしくは
重炭酸塩、ヒドラジン、トリアルキルアミン［たとえば
トリメチルアミン、トリエチルアミンなど］、ピコリ
ン、１,５−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナ−５−エ
ン、１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン、１,８
−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エンなどの
無機塩基および有機塩基が挙げられる。
【００５７】好適な酸としては、有機酸［たとえば蟻
酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオ
ロ酢酸など］、無機酸［たとえば塩酸、臭化水素酸、硫
酸、塩化水素、臭化水素、弗化水素など］および酸付加
塩化合物［たとえばピリジン塩酸塩など］が挙げられ
る。トリハロ酢酸［たとえばトリクロロ酢酸、トリフル
オロ酢酸など］などを用いての脱離は、カチオン捕捉剤
［たとえばアニソール、フェノールなど］の存在下に実
施するのが好ましい。反応は、通常、溶媒、たとえば
水、アルコール［たとえばメタノール、エタノールな
ど］、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、テト
ラヒドロフラン、これらの混合物または反応に悪影響を
及ぼさないその他の任意の溶媒中で実施する。液状の塩
基もしくは酸は溶媒としても利用できる。反応温度はと
くに限定されず、通常は、冷却ないし加熱下に反応を実
施する。
【００５８】脱離反応に適用しうる還元法としては、化
学還元および接触還元が挙げられる。化学還元に使用す
べき好適な還元剤は、金属［たとえば錫、亜鉛、鉄な
ど］または金属化合物［たとえば塩化クロム、酢酸クロ
ムなど］と有機酸もしくは無機酸［たとえば蟻酸、酢
酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸、塩酸、臭化水素酸など］との組合せである。
【００５９】接触還元に使用すべき好適な触媒は、白金
触媒［たとえば白金板、海綿状白金、白金黒、コロイド
白金、酸化白金、白金線など］、パラジウム触媒［たと
えば海綿状パラジウム、パラジウム黒、酸化パラジウ
ム、パラジウム炭、コロイドパラジウム、パラジウム／
硫酸バリウム、パラジウム／炭酸バリウムなど］、ニッ
ケル触媒［たとえば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネ
ーニッケルなど］、コバルト触媒［たとえば還元コバル
ト、ラネーコバルトなど］、鉄触媒［たとえば還元鉄、
ラネー鉄など］、銅触媒［たとえば還元銅、ラネー銅、
ウルマン銅など］などの慣用のものである。Ｎ−保護基
がベンジルの場合には、パラジウム触媒［たとえばパラ
ジウム黒、パラジウム炭など］と蟻酸もしくはその塩
［たとえば蟻酸アンモニウムなど］との組合せの存在下
に反応を実施するのが好ましい。
【００６０】還元は、通常、水、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、そ
れらの混合物などの、反応に悪影響を及ぼさない慣用の
溶媒中で実施する。なお、化学還元に使用する上記の酸
が液状である場合には、それを溶媒として利用すること
もできる。また、接触還元に使用すべき好適な溶媒とし
ては、上記の溶媒のほか、ジエチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフランなど、またはそれらの混合物な
どの他の慣用の溶媒が挙げられる。
【００６１】この還元の反応温度はとくに限定されず、
通常は、冷却ないし加熱下に反応を実施する。この反応
において、Ｒ2 が各々にエステル化されたカルボキシに
より置換された低級アルキル、低級アルケニルもしくは
低級アルコキシ、エステル化されたカルボキシ低級アル
キル置換アミノ、またはニトロであり、そして／または
太い実線が二重結合である化合物［Ｉｉ］を出発化合物
として使用する場合には、反応条件に応じて、Ｒ2 が各
々にカルボキシにより置換された低級アルキル、低級ア
ルケニルもしくは低級アルコキシ、カルボキシ低級アル
キル置換アミノまたはアミノであり、そして／または太
い実線が単結合である化合物［Ｉｊ］が得られることが
ある。この場合も本発明の範囲に含まれるものである。
出発化合物［ＩＩ］、［ＩＩＩａ］、［ＩＩＩｂ］、
［ＩＩＩｃ］、［ＩＩＩｄ］および［ＶＩＩ］またはそ
れらの塩は、次の諸方法により調製できる。
【００６２】方法Ａ
【化３１】
【００６３】方法Ｂ
【化３２】
【００６４】方法Ｃ
【化３３】
【００６５】方法Ｄ
【化３４】
【００６６】方法Ｅ
【化３５】
【００６７】方法Ｆ
【化３６】
【００６８】方法Ｇ
【化３７】
【００６９】方法Ｈ
【化３８】
【００７０】方法Ｉ
【化３９】
【００７１】方法Ｊ
【化４０】
【００７２】上記反応式中、Ｒ2 、Ｒ2 c、Ｒ3 、Ｒ3 b、
Ｒ4 、Ｘおよび太い実線は各々上に定義した通りであ
り、Ｒ5 は低級アルキル、Ｒ3 cは水素あるいは低級アル
キルチオによって置換されていてもよい低級アルキル、
Ｙ1 は酸残基、Ｙ2 は低級アルキルスルホニルオキシま
たはアリールスルホニルオキシ、Ｒ3 dはＮ−保護基ある
いは低級アルキルチオによって置換されていてもよい低
級アルキルをそれぞれ表わす。上記の出発化合物調製法
を以下に詳細に説明する。
【００７３】方法Ａ 化合物［ＩＸ］またはその塩は、化合物［ＶＩＩＩ］ま
たはその塩を脱アルキル反応に付すことにより調製でき
る。化合物［ＶＩＩＩ］の好適な塩としては、化合物
［Ｉ］について例示したごとき無機酸もしくは有機酸付
加塩が挙げられる。化合物［ＩＸ］の好適な塩として
は、化合物［Ｉ］について例示したものと同じものが挙
げられる。反応は、ルイス酸を含めての酸［たとえば塩
酸、臭化水素酸、沃化水素酸、三臭化硼素、三塩化硼素
など］または沃化トリ低級アルキルシリル［たとえば沃
化トリメチルシリルなど］の存在下に実施する。
【００７４】反応は、通常、水、酢酸、塩化メチレン、
テトラヒドロフラン、これらの混合物などの溶媒または
反応に悪影響を及ぼさないその他の任意の溶媒中で実施
する。なお、上記の酸が液状である場合には、これを溶
媒として用いることもできる。反応温度はとくに限定さ
れず、通常は、冷却ないし加熱下に反応を実施する。
【００７５】方法Ｂ 化合物［ＩＩＩａ］またはその塩は、化合物［ＩＸ］ま
たはその塩を化合物［ＩＶ］と反応させることにより調
製できる。化合物［ＩＩＩａ］の好適な塩としては、化
合物［Ｉ］について例示したものと同じものが挙げられ
る。Ｘがハロゲンである化合物［ＩＶ］をこの反応に用
いるときには、アルカリ金属［たとえばリチウム、ナト
リウム、カリウムなど］、その水酸化物、炭酸塩もしく
は重炭酸塩［たとえば水酸化ナトリウム、炭酸カリウ
ム、重炭酸カリウムなど］、アルカリ土類金属［たとえ
ばカルシウム、マグネシウムなど］、アルカリ金属水素
化物［たとえば水素化ナトリウムなど］、アルカリ土類
金属水素化物［たとえば水素化カルシウムなど］、アル
カリ金属アルコキシド［たとえばナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三級ブトキシド
など］、アルカリ土類金属アルコキシド［たとえばマグ
ネシウムメトキシド、マグネシウムエトキシドなど］な
どの塩基あるいはアルカリ金属沃化物［たとえば沃化ナ
トリウム、沃化カリウムなど］などの存在下に反応を実
施するのが好ましい。
【００７６】なお、相間移動触媒［たとえば臭化テトラ
−ｎ−ブチルアンモニウムなど］の存在下に反応を実施
するのも好ましい。この反応は、通常、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、芳香族炭化水素［たとえばベンゼ
ン、トルエン、キシレンなど］、Ｎ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、アセトン、これらの混合物などの慣用の溶媒
または反応に悪影響を及ぼさないその他の任意の溶媒中
で実施する。なお、化合物［ＶＩ］が液状である場合に
は、これを溶媒として用いることもできる。反応温度は
とくに限定されず、通常は、冷却ないし加熱下に反応を
実施する。
【００７７】方法Ｃ 化合物［ＩＩＩｃ］またはその塩は、化合物［ＩＩＩ
ｂ］またはその塩をＮ−保護基脱離反応に付すことによ
り調製できる。化合物［ＩＩＩｂ］および［ＩＩＩｃ］
の好適な塩としては、化合物［Ｉ］について例示したも
のと同じものが挙げられる。この反応は、方法８と実質
的に同様にして実施でき、従って、この反応の反応様式
および反応条件［たとえば溶媒、反応温度など］につい
ては、方法８のそれらを参照されたい。
【００７８】方法Ｄ 化合物［ＶＩＩ］は、化合物［Ｘ］を酸化に付すことに
より調製できる。この酸化に使用すべき好適な酸化剤と
しては、二酸化セレンなどが挙げられる。反応は、通
常、水、ジオキサン、無水酢酸、反応に悪影響を及ぼさ
ないその他の任意の有機溶媒あるいはそれらの混合物な
どの慣用の溶媒中で実施する。反応温度はとくに限定さ
れないが、通常は、加熱下に反応を実施する。 方法Ｅ 化合物［ＩＩ］は、化合物［ＸＩ］を塩基と反応させる
ことにより調製できる。好適な塩基としては、アルカリ
金属［たとえばリチウム、ナトリウム、カリウムな
ど］、その水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩［たとえ
ば水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウムな
ど］、アルカリ土類金属［たとえばカルシウム、マグネ
シウムなど］、アルカリ金属水素化物［たとえば水素化
ナトリウムなど］、アルカリ土類金属水素化物［たとえ
ば水素化カルシウムなど］、アルカリ金属アルコキシド
［たとえばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、カリウム第三級ブトキシドなど］、アルカリ土類金
属アルコキシド［たとえばマグネシウムメトキシド、マ
グネシウムエトキシドなど］などが挙げられる。
【００７９】反応は、通常、水、アルコール［たとえば
メタノール、エタノールなど］、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、反
応に悪影響を及ぼさないその他の任意の有機溶媒あるい
はそれらの混合物などの慣用の溶媒中で実施する。反応
温度はとくに限定されず、通常は、冷却ないし加熱下に
反応を実施できる。
【００８０】方法Ｆ 化合物［ＸＩＩＩ］またはその塩は、化合物［ＸＩＩ］
またはその塩をハロゲン化低級アルカンスルホニルまた
はハロゲン化アレーンスルホニルと反応させることによ
り調製できる。化合物［ＸＩＩ］および［ＸＩＩＩ］の
好適な塩としては、化合物［Ｉ］について例示したごと
き無機酸付加塩が挙げられる。好適なハロゲン化低級ア
ルカンスルホニルとしては、塩化メシル、臭化エタンス
ルホニルなどが挙げられる。好適なハロゲン化アレーン
スルホニルとしては、塩化ベンゼンスルホニル、塩化ト
シルなどが挙げられる。
【００８１】反応は、方法１のところで説明したごとき
塩基の存在下で実施するのが好ましい。反応は、通常、
水、アルコール［たとえばメタノール、エタノールな
ど］、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ピリジン、反応に悪影響を及ぼさないその他の任
意の有機溶媒、それらの混合物などの慣用の溶媒中で実
施する。反応温度はとくに限定されず、冷却ないし加温
下に反応を実施することができる。
【００８２】方法Ｇ 化合物［ＩＩＩｃ］またはその塩は、次の方法により調
製できる。すなわち、 １）まず、化合物［ＸＩＩＩ］またはその塩をアジド化
合物と反応させ、つぎに ２）生じた生成物を接触還元に付す。
【００８３】化合物［ＩＩＩｃ］および［ＸＩＩＩ］の
好適な塩としては、化合物［Ｉ］について例示したもの
と同じものが挙げられる。第一工程における好適なアジ
ド化合物としては、アルカリ金属アジ化物［たとえばア
ジ化ナトリウム、アジ化カリウムなど］、アルカリ土類
金属アジ化物［たとえばアジ化カルシウムなど］、アジ
化水素などが挙げられる。反応は、通常、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ−
ジメチルホルムアミド、反応に悪影響を及ぼさないその
他の任意の有機溶媒など、慣用の溶媒中で実施する。反
応温度はとくに限定されず、通常は、冷却ないし加熱下
に反応を実施する。
【００８４】第二工程における反応は、方法８のところ
で説明した接触還元と実質的に同様にして実施でき、従
って、この反応の触媒、反応様式および反応条件［たと
えば溶媒、反応温度など］については、方法８で説明し
た接触還元のそれらを参照されたい。還元は、パラジウ
ム触媒［たとえばパラジウム黒、パラジウム炭など］と
蟻酸またはその塩［たとえば蟻酸アンモニウムなど］と
の組合せの存在下に実施することもできる。
【００８５】方法Ｈ 化合物［ＩＩＩｄ］またはその塩は、化合物［ＩＩＩ
ｃ］またはその塩をＮ−保護剤またはハロゲン化低級ア
ルキルチオ低級アルキルと反応させることにより調製で
きる。化合物［ＩＩＩｃ］および［ＩＩＩｄ］の好適な
塩としては、化合物［Ｉ］について例示したものと同じ
ものが挙げられる。好適なＮ−保護剤としては、塩化ア
セチル、塩化第三級ブトキシカルボニル、塩化ベンジ
ル、臭化ベンジルなどの、前記Ｎ−保護基のハロゲン化
合物が挙げられる。
【００８６】好適なハロゲン化低級アルキルチオ低級ア
ルキルとしては、塩化メチルチオメチル、塩化メチルチ
オエチルなどが挙げられる。反応は、方法１で説明した
ごとき塩基の存在下に実施するのが好ましい。反応は、
通常、水、アルコール［たとえばメタノール、エタノー
ルなど］、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ピリジ
ン、反応に悪影響を及ぼさないその他の任意の有機溶媒
あるいはこれらの混合物などの慣用の溶媒中で実施す
る。反応温度はとくに限定されず、冷却ないし加熱下に
反応を実施できる。
【００８７】方法Ｉ 化合物［ＸＩＶ］またはその塩は、化合物［ＸＩＩ］ま
たはその塩を、トリフェニルホスフィンとアゾジカルボ
ン酸ジエチルとの存在下に、フタルイミドと反応させる
ことにより調製できる。化合物［ＸＩＩ］および［ＸＩ
Ｖ］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］について例示し
たものと同じものを挙げられる。反応は、通常、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、反応に
悪影響を及ぼさないその他の任意の有機溶媒などの慣用
の溶媒中で実施する。反応温度はとくに限定されない
が、外界温度で、または加温ないし加熱下に反応を実施
するのが好ましい。
【００８８】方法Ｊ 化合物［ＩＩＩｃ］またはその塩は、化合物［ＸＩＶ］
またはその塩をヒドラジンと反応させることにより製造
できる。化合物［ＩＩＩｃ］および［ＸＩＶ］の好適な
塩としては、化合物［Ｉ］について例示したごとき有機
酸もしくは無機酸付加塩が挙げられる。反応は、通常、
水、アルコール［たとえばメタノール、エタノールな
ど］、反応に悪影響を及ぼさないその他の任意の有機溶
媒、これらの混合物などの慣用の溶媒中で実施する。反
応温度はとくに限定されず、外界温度で、または加温な
いし加熱下に反応を実施できる。上記諸方法により得ら
れた化合物は、粉末化、再結晶、カラムクロマトグラフ
ィー、再沈殿などの常法によって単離、精製でき、要す
れば、常法により所望の塩に転化できる。
【００８９】化合物［Ｉ］およびその他の化合物は、不
斉炭素原子に基く１個以上の立体異性体を包含しうる
が、かかる異性体およびそれらの混合物はすべてこの発
明の範囲に包含されるものである。目的化合物［Ｉ］お
よびその医薬として許容される塩は、腸選択的交感神経
様作用および抗頻尿作用を有し、ヒトおよび動物におい
て平滑筋の収縮により惹起される胃腸障害の治療および
／または予防に、より詳しくは、過敏性腸症候群、胃
炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、腸炎、胆のう症、胆管炎、
尿結石などの場合の痙れんまたは運動機能亢進の治療お
よび／または予防ならびに神経性頻尿、神経因性膀胱障
害、夜間頻尿、不安定膀胱、膀胱痙れん、慢性膀胱炎、
慢性前立腺炎などの場合の頻尿、尿失禁などの排尿障害
の治療および／または予防に、有用である。さらに、目
的化合物は、肥満および緑内障の治療剤および／または
予防剤として有用であると期待される。
【００９０】目的化合物［Ｉ］の有用性を例証するため
に、化合物［Ｉ］の薬理学的データを以下に示す。 試験例１ 摘出ラット遠位結腸に対する作用 (ｉ)試験方法：雄性SDラット（180〜230ｇ）を用いる。
実験に先立って、動物を24時間絶食させる。屠殺後直ち
に遠位結腸を摘出し、37℃で95％Ｏ2、５％CO2を通気中
のタイロード液25mlの入った臓器浴槽に入れる。その切
片を0.5ｇの張力下に装着して、自発的等尺性収縮を記
録する。運動性が一様な大きさとなったのち、臓器浴に
試験化合物を加え、30分間にわたって収縮を観測する。
試験化合物添加前後の収縮を比較して、試験化合物の効
果を算出する。
【００９１】(ii）試験結果：
【表１】
【００９２】試験例２ 摘出非妊娠ラット子宮に対する作用 (ｉ)試験方法：雌性SDラット（150〜180ｇ）を用いる。
使用の48時間前および24時間前に、ラットにエストラジ
オール（オバホルモン ベンゾエート：商標、帝国臓器
製薬株式会社）を用量40μg／個体で皮下投与して、発
情を誘発する。動物を屠殺し、子宮角を摘出する。各片
を、37℃で95％Ｏ2、５％CO2を通気中のロック液25mlの
入った臓器浴槽内に、１ｇの張力下に収容する。等尺性
収縮を記録する。自発収縮が一様な大きさになったの
ち、試験化合物を臓器浴に加える。運動を20分間にわた
り観測する。試験化合物添加前後の収縮を比較して、試
験化合物の効果を算出する。
【００９３】(ii）試験結果：
【００９４】
【表２】
【００９５】治療のためには、本発明の化合物［Ｉ］お
よびその医薬として許容される塩を、経口投与、非経口
投与または外用（局所適用）に適した固体、半固体また
は液状の有機または無機賦形剤などの製薬上許容される
担体との混合物の形で該化合物のいずれかを活性成分と
して含有する医薬組成物の形で使用できる。医薬組成物
としては、カプセル剤、錠剤、糖衣錠、顆粒剤、坐剤、
液剤、ローション剤、吸入剤、眼科用製剤、懸濁剤、乳
剤、軟膏剤、ゲル剤などが挙げられる。所望により、こ
れらの製剤に、補助物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩
衝剤、その他の常用添加剤を配合してもよい。
【００９６】化合物［Ｉ］の用量は、患者の年令および
状態により変動するであろうが、平均一回量約0.1mg、
１mg、10mg、50mg、100mg、250mg、500mgおよび1000mg
の化合物［Ｉ］が前記諸疾患の治療に有用でありうる。
一般的には、１日当り0.1mg／個体〜1,000mg／個体の量
を投与することができる。以下の製造例および実施例
は、この発明を説明する目的で挙げるものである。
【００９７】製造例１ ３−メトキシ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベ
ンゾシクロヘプテン−６−オン（3.6ｇ）、ベンジルア
ミン（2.5ml）および酢酸（27ml）の混合物に、水浴上
で、水素化シアノ硼素ナトリウム（0.49ｇ）を少量ずつ
加え、混合物を外界温度で５時間撹拌する。この混合物
に追加のベンジルアミン（2.5ml）および水素化シアノ
硼素ナトリウム（0.10ｇ）を加え、さらに２時間撹拌を
続ける。反応混合物を10％水酸化ナトリウム(150ml)で
アルカリ性（pH>８）とし、酢酸エチルで１回抽出す
る。抽出液を食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥し、減圧下に濃縮する。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（勾配溶出；ｎ−ヘキサン−酢酸エチ
ル；３：１→２：１→１：１）により精製して、Ｎ−ベ
ンジル−３−メトキシ−６,７,８,９−テトラヒドロ−
５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−アミン（4.8ｇ）を
油状物として得る。 IR (フィルム) : 3320 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.3-2.2 (5H,m), 2.6-3.0 (5H,m),3.
78 (3H,s), 3.79 (1H,d,J=13Hz), 3.89 (1H,d,J=13Hz),
6.63 (1H,dd,J=2Hz, 8Hz), 6.73(1H,d,J=2Hz), 6.99
(1H,d,J=8Hz), 7.2-7.4 (5H,m) MASS (m/z) : 281
【００９８】製造例２ 製造例１と同様にして、次の化合物を得る。 １) Ｎ−ベンジル−２−メトキシ−６,７,８,９−テト
ラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−アミン IR (フィルム) : 3320 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.2-2.2 (5H,m), 2.5-3.0 (5H,m),3.
77 (3H,s), 3.77 (1H,d,J=13Hz), 3.87 (1H,d,J=13Hz),
6.6-6.7 (2H,m), 7.0-7.1 (1H,m),7.1-7.4 (5H,m) MASS (m/z) : 281 ２) Ｎ−ベンジル−３−ニトロ−６,７,８,９−テトラ
ヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−アミン mp : 64−68℃ IR (ヌジョール) : 1520, 1335 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.40-1.65 (1H,m), 1.75-2.15(3H,
m), 2.65-3.05 (5H,m), 3.80 (1H,d,J=13.1Hz), 3.89
(1H,d,J=13.1Hz), 7.2-7.35(6H,m), 7.93-8.03 (2H,m) MASS (m/z) : 296
【００９９】３) Ｎ−メチルチオエチル−（７−ニトロ
−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル）アミン IR (ニート) : 3300, 1510, 1340 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.56-1.82 (1H,m), 2.00-2.19(1H,
m), 2.11 (3H,s), 2.60-3.20 (9H,m), 7.22(1H,d,J=9.1
Hz), 7.89-8.02 (2H,m)
【０１００】製造例３ Ｎ−ベンジル−３−メトキシ−６,７,８,９−テトラヒ
ドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−アミン(3.0
ｇ)と47％臭化水素酸（106ml）との混合物を130℃で1.5
時間撹拌する。冷却後、反応混合物を減圧下に濃縮す
る。残留物に28％水酸化アンモニウムを加え、全体を酢
酸エチルで１回抽出する。抽出液を食塩水で２回洗い、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に濃縮する。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶
出；クロロホルム−メタノール；25：１→15：１）によ
り精製して、８−ベンジルアミノ−６,７,８,９−テト
ラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−オール
（1.9ｇ）を油状物として得る。これを放置すると、固
化する。 mp : 87−89℃ IR (ヌジョール) : 3470 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.4-2.2 (4H,m), 2.5-3.7 (7H,m),3.
80 (2H,s), 6.4-6.6 (2H,m), 6.8-7.0 (1H,m),7.1-7.4
(5H,m) MASS (m/z) : 267
【０１０１】製造例４ 製造例３と同様にして、次の化合物を得る。 １) ６−ベンジルアミノ−６,７,８,９−テトラヒドロ
−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−オール mp : 124−125℃ IR (ヌジョール) : 3280 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.4-2.2 (4H,m), 2.2-3.6 (7H,m),3.
78 (1H,d,J=13Hz), 3.88 (1H,d,J=13Hz), 6.4-6.6 (2H,
m), 6.9-7.0 (1H,m), 7.2-7.4 (5H,m) MASS (m/z) : 267 ２) ９−ベンジルアミノ−５,６,７,８,９,10−ヘキサ
ヒドロベンゾシクロオクテン−２−オール IR (ニート) : 3280, 2680, 2580, 1605 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.1-1.8 (6H,m), 2.5-3.0 (5H,m),3.
87 (2H,s), 6.54 (1H,d,J=2.7Hz), 6.61 (1H,dd,J=2.7H
z, 8.1Hz), 6.96 (1H,d,J=8.1Hz),7.15-7.5 (5H,m) MASS (m/z) : 281
【０１０２】製造例５ ８−ベンジルアミノ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５
Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−オール（1.7ｇ）の氷
冷トルエン（56ml）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中
60％分散物；0.31ｇ）を少しずつ加える。添加終了後、
混合物を70℃で１時間撹拌する。冷却後、ブロモ酢酸エ
チル（0.81ml）と臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
（0.10ｇ）とのトルエン（14ml）中混合物を加え、混合
物を70℃で４時間撹拌する。冷却後、反応混合物を飽和
塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで１回抽
出する。抽出液を水および食塩水で洗い、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥し、減圧下に濃縮する。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出；クロロホル
ム−エタノール；25：１→５：１）により精製して、Ｎ
−ベンジル−３−エトキシカルボニルメトキシ−６,７,
８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−
６−アミン（2.0ｇ）を油状物として得る。 IR (フィルム) : 3600, 3300, 1750 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.29 (3H,t,J=7Hz), 1.3-2.2 (5H,
m), 2.6-3.0 (5H,m), 3.78 (1H,d,J=13Hz), 3.88(1H,d,
J=13Hz), 4.26 (2H,q,J=7Hz), 4.58 (2H,s), 6.61 (1H,
dd,J=2Hz, 8Hz), 6.76 (1H,d,J=2Hz), 6.98 (1H,d,J=8H
z), 7.0-7.4 (5H,m) MASS (m/z) : 353
【０１０３】製造例６ 製造例５と同様にして、次の化合物を得る。 １) Ｎ−ベンジル−２−エトキシカルボニルメトキシ−
６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプ
テン−６−アミン IR (フィルム) : 3300, 1740 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.29 (3H,t,J=7Hz), 1.3-2.2 (5H,
m), 2.5-3.0 (5H,m), 3.77 (1H,d,J=13Hz), 3.87(1H,d,
J=13Hz), 4.26 (2H,q,J=7Hz), 4.58 (2H,s), 6.62 (1H,
dd,J=2Hz, 8Hz), 6.69 (1H,d,J=2Hz), 7.06 (1H,d,J=8H
z), 7.1-7.4 (5H,m) MASS (m/z) : 353 ２) Ｎ−ベンジル−２−ビス（エトキシカルボニル）メ
トキシ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシ
クロヘプテン−６−アミン IR (フィルム) : 3220, 1740 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.29 (6H,t,J=7Hz), 1.38 (1H,br
s), 1.4-1.6 (1H,m), 1.6-2.1 (3H,m), 2.5-2.9 (5H,
m), 3.7-3.9 (2H,m), 4.30 (4H,q,J=7Hz), 5.15 (1H,
s), 6.66 (1H,dd,J=2Hz,J=8Hz), 6.75 (1H,d,J=2Hz),
7.05 (1H,d,J=8Hz), 7.1-7.4 (5H,m) MASS (m/z) : 426 (M+H)+
【０１０４】３) Ｎ−ベンジル−３−エトキシカルボニ
ルメトキシ−５,６,７,８,９,10−ヘキサヒドロベンゾ
シクロオクテン−６−アミン IR (ニート) : 1750, 1600 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.1-2.0 (6H,m), 1.29 (3H,t,J=7.1H
z), 2.6-3.0 (5H,m), 3.85 (1H,d,J=13.4Hz), 3.93 (1
H,d,J=13.4Hz), 4.25 (2H,q,J=7.1Hz), 4.57 (2H,s),
6.6-6.8 (2H,m), 6.95-7.1 (1H,m), 7.2-7.55 (5H,m) MASS (m/z) : 367 ４) ２−［８−（ベンジルアミノ）−６,７,８,９−テ
トラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イルオ
キシ］プロピオン酸エチル IR (フィルム) : 3320, 1720, 1600 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.28 (3H,t,J=7.0Hz), 1.35-2.10(4
H,m), 1.60 (3H,d,J=6.8Hz), 2.6-2.95 (5H,m), 3.77
(1H,d,J=13Hz), 3.87 (1H,d,J=13Hz),4.20 (2H,q,J=7.0
Hz), 4.70 (1H,q,J=6.8Hz),6.56 (1H,dd,J=2.7Hz, 8.2H
z), 6.74 (1H,d,J=2.7Hz), 6.96 (1H,d,J=8.2Hz), 7.2-
7.4 (5H,m)
【０１０５】製造例７ Ｎ−ベンジル−３−エトキシカルボニルメトキシ−６,
７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン
−６−アミン（1.8ｇ）、蟻酸アンモニウム（3.2ｇ）、
10％パラジウム炭（50％湿潤；0.72ｇ）およびエタノー
ル（50ml）の混合物を0.5時間還流下に加熱する。冷却
後、触媒を濾別し、エタノールで洗う。溶媒を減圧下に
除き、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（勾配溶出；クロロホルム−エタノール；10：１→５：
１）により精製して、３−エトキシカルボニルメトキシ
−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘ
プテン−６−アミン（1.2ｇ）を油状物として得る。 IR (フィルム) : 3360, 1750 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.29 (3H,t,J=7Hz), 1.4-2.5 (6H,
m), 2.5-3.2 (5H,m), 4.26 (2H,q,J=7Hz), 4.58(2H,s),
6.62 (1H,dd,J=2Hz, 8Hz), 6.75 (1H,d,J=2Hz), 6.98
(1H,d,J=8Hz) MASS (m/z) : 263
【０１０６】製造例８ 製造例７と同様にして調製した化合物を塩化水素と反応
させて、次の化合物を得る。 ２−エトキシカルボニルメトキシ−６,７,８,９−テト
ラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−アミン塩
酸塩 mp : 151−156℃ IR (ヌジョール) : 3100-2000, 1740 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.0-1.5 (1H,m), 1.21 (3H,t,J=7H
z), 1.6-2.3 (3H,m), 2.5-3.2 (5H,m), 4.16(2H,q,J=7H
z), 4.72 (2H,s), 6.66 (1H,dd,J=2Hz, 8Hz), 6.74 (1
H,d,J=2Hz), 7.04 (1H,d,J=8Hz), 8.0-8.5 (3H,br s) MASS (m/z) : 263 (M+-HCl)
【０１０７】製造例９ 製造例１と同様にして調製した化合物を塩化水素と反応
させて、次の化合物を得る。 Ｎ−ベンジル−３−メトキシ−５,６,７,８,９,10−ヘ
キサヒドロベンゾシクロオクテン−６−アミン塩酸塩 mp : 178−180℃ IR (ヌジョール) : 2640, 2575, 1600, 1580 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 0.8-1.1 (1H,m), 1.3-1.55 (1H,
m), 1.8-1.9 (4H,m), 2.55-2.8 (2H,m), 2.95-3.3 (3H,
m), 3.72 (3H,s), 4.27 (2H,m), 6.7-6.85 (2H,m), 7.0
-7.1 (1H,m), 7.35-7.65 (5H,m), 9.2-9.5 (1H,m), 9.6
-9.9 (1H,m)
【０１０８】製造例10 製造例５と同様にして調製した化合物を塩化水素と反応
させて、次の化合物を得る。 １) Ｎ−ベンジル−３−ペンチルオキシ−６,７,８,９
−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−ア
ミン塩酸塩 mp : 188−193℃ IR (ヌジョール) : 1605, 1580 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 0.9 (3H,t,J=7.0Hz), 1.1-1.5(5H,
m), 1.6-2.1 (4H,m), 2.25-2.45 (1H,m),2.6-3.3 (5H,
m), 3.91 (2H,t,J=6.4Hz), 4.1-4.3(2H,m), 6.68 (1H,d
d,J=2.5Hz, 8.2Hz), 6.84(1H,d,J=2.5Hz), 7.01 (1H,d,
J=8.2Hz), 7.35-7.5 (3H,m), 7.6-7.7 (2H,m), 8.3-8.6
(2H,m) ２) Ｎ−ベンジル−３−（２−オキソペンチルオキシ）
−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘ
プテン−６−アミン塩酸塩 mp : 166−169℃ IR (ヌジョール) : 2425, 2375, 1715, 1610 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 0.87 (3H,t,J=7.4Hz), 1.05-1.4(1
H,m), 1.54 (2H,sextet,J=7.4Hz), 1.8-2.1(2H,m), 2.3
-2.45 (1H,m), 2.45-2.6 (2H,m),2.6-3.3 (5H,m), 4.26
(2H,s), 4.75 (2H,s),6.64 (1H,dd,J=2.6Hz, 8.3Hz),
6.84 (1H,d,J=2.6Hz), 7.02 (1H,d,J=8.3Hz), 7.35-7.5
(3H,m), 7.6-7.7 (2H,m), 9.35-9.75 (2H,m)
【０１０９】３) Ｎ−ベンジル−３−（（RS）−２−オ
キソペンタン−３−イルオキシ）−６,７,８,９−テト
ラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−アミン塩
酸塩 mp : 162−166℃ IR (ヌジョール) : 2420, 2350, 1715, 1605 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 0.8-1.1 (3H,m), 1.05-1.4 (1H,
m), 1.7-2.1 (4H,m), 2.14 (3H,s), 2.2-2.4(1H,m), 2.
6-3.3 (5H,m), 4.25 (2H,s), 4.65(1H,m), 6.5-6.7 (1
H,m), 6.8-6.9 (1H,m), 7.0-7.05 (1H,m), 7.4-7.65 (5
H,m), 8.8-9.2 (2H,m) MASS (m/z) : 351 (M-HCl)+ ４) Ｎ−ベンジル−２−エトキシカルボニルメトキシ−
６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−７−
アミン塩酸塩 mp : 121.5−131℃ IR (ヌジョール) : 2750-2300, 1755, 1600-1570, 1200 cm
-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.21 (3H,t,J=7.1Hz), 2.16(1H,
m), 2.39 (1H,m), 2.7-2.95 (2H,m), 4.02(1H,m), 4.1-
4.25 (4H,m), 4.76 (2H,s), 6.11(1H,dd,J=11.8Hz, 3.4
Hz), 6.67 (1H,d,J=11.8Hz), 6.78 (1H,dd,J=8.3Hz, 2.
6Hz),6.89 (1H,d,J=2.6Hz), 7.14 (1H,d,J=8.3Hz),7.4-
7.45 (3H,m), 7.55-7.65 (2H,m), 9.7(2H,br) MASS (m/z) : 351 (M+), 244 (ベース), 91
【０１１０】５) （Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−エトキシ
カルボニルメトキシ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５
Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−アミン塩酸塩 mp : 129−130℃ [α]21 D = +28.9°(c=0.34, EtOH) IR (ヌジョール) : 3500, 3420, 1730 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.1-1.4 (1H,m), 1.21 (3H,t,J=7H
z), 1.7-2.1 (2H,m), 2.2-2.4 (1H,m),2.6-2.8 (2H,m),
2.8-3.3 (3H,m), 4.17 (2H,q,J=7Hz), 4.2-4.4 (2H,
m), 4.72 (2H,s), 6.67(1H,dd,J=2Hz, 8Hz), 6.86 (1H,
d,J=2Hz), 7.04(1H,d,J=8Hz), 7.3-7.5 (3H,m), 7.5-7.
7 (2H,m), 9.2-9.6 (2H,br m) MASS (m/z) : 353 ６) （Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−エトキシカルボニルメ
トキシ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシ
クロヘプテン−６−アミン塩酸塩 mp : 129−131℃ [α]22 D = -28.4°(c=0.38, EtOH) IR (ヌジョール) : 3550-3100, 1730 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.1-1.4 (1H,m), 1.21 (3H,t,J=7H
z), 1.8-2.2 (2H,m), 2.3-2.5 (1H,m), 2.6-2.8 (2H,
m), 2.8-3.3 (3H,m), 4.17 (2H,q,J=7Hz), 4.2-4.4 (2
H,m), 4.72 (2H,s), 6.67(1H,dd,J=2Hz, 8Hz), 6.86 (1
H,d,J=2Hz), 7.03(1H,d,J=8Hz), 7.4-7.5 (3H,m), 7.6-
7.8 (2H,m), 9.2-9.8 (2H,br m) MASS (m/z) : 353
【０１１１】製造例11 ８−ベンジルアミノ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５
Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−オール（970mg）と１,
１,１−トリクロロ−２−メチル−２−プロパノール水
和物（1.28ｇ）とのアセトン（30ml）中混合物に、KOH
粉末（1.71ｇ）を少量ずつ加え、混合物を外界温度で20
時間撹拌する。溶媒を減圧下に蒸発させたのち、残留物
を１Ｎ水酸化ナトリウム（30ml）中に注ぎ、ジエチルエ
ーテルで洗う。水層のpHを３Ｎ塩酸で6.0に調整する。
沈殿を濾去する。濾液を減圧下に濃縮し、残留物に水を
加える。生じた沈殿を濾取し、乾燥して、２−［８−ベ
ンジルアミノ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベ
ンゾシクロヘプテン−２−イルオキシ］−２−メチルプ
ロピオン酸（0.51ｇ）を得る。 mp : 187−189℃ IR (ヌジョール) : 3450, 1600 cm-1 NMR (NaOD,δ) : 1.2-1.45 (1H,m), 1.48 (6H,s),1.5-
2.0 (3H,m), 2.45-2.95 (5H,m), 3.65-3.9(2H,m), 6.6-
6.8 (2H,m), 6.95-7.05 (1H,m),7.2-7.4 (5H,m) MASS (m/z) : 354 (M+1)+
【０１１２】製造例12 エタノール（５ml）に、−10℃で撹拌下に、塩化チオニ
ル（0.2ml）を加える。10分間撹拌後、この混合物に、
２−（８−ベンジルアミノ−６,７,８,９−テトラヒド
ロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イルオキシ）−
２−メチルプロピオン酸（0.49ｇ）を少量ずつ加える。
反応混合物を外界温度で１時間撹拌し、つぎに、３時間
還流下に加熱する。冷却後、混合物を炭酸水素ナトリウ
ム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで１回抽出する。抽出液
を水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に蒸
発させる。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製する。クロロホルム−メタノール（100：
１）で溶出して、２−（８−ベンジルアミノ−６,７,
８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−
２−イルオキシ）−２−メチルプロピオン酸エチル（0.
43ｇ）を得る。 IR (ニート) : 1725, 1600 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.25 (3H,t,J=7.1Hz), 1.35-1.55(1
H,m), 1.57 (6H,s), 1.65-2.1 (3H,m), 2.6-2.9 (5H,
m), 3.76 (1H,d,J=13Hz), 3.87 (1H,d,J=13Hz), 4.22
(2H,q,J=7.1Hz), 6.55 (1H,dd,J=2.6Hz, 8.2Hz), 6.71
(1H,d,J=2.6Hz), 6.92(1H,d,J=8.2Hz), 7.2-7.35 (5H,
m) MASS (m/z) : 381
【０１１３】製造例13 臭化メチルトリフェニルホスホニウム（4.2ｇ）のテト
ラヒドロフラン（10ml）中懸濁液に、氷浴中で、カリウ
ムｔ−ブトキシド（1.34ｇ）を少量ずつ加える。添加終
了後、氷浴を取り去り、混合物を外界温度で2.5時間撹
拌する。混合物に、７−メトキシ−１−テトラロン（1.
78ｇ）のテトラヒドロフラン（7.8ml）溶液を加え、さ
らに20分間撹拌を続ける、反応混合物を氷水中に注ぎ、
続いてｎ−ヘキサンを加える。沈殿を濾別し、ｎ−ヘキ
サンで洗う。有機層を分離し、食塩水で洗い、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥し、減圧下に濃縮する。残留物をｎ
−ヘキサンを用いて粉末化して、混合物を濾過する。濾
液を減圧下に濃縮して、１−メチレン−７−メトキシ−
１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン（1.69ｇ）を油
状物として得る。 IR (フィルム) : 3080, 1620 (ショルダー), 1600 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.6-1.9 (2H,m), 2.4-2.6 (2H,m),
2.71 (2H,t-様,J=約 6Hz), 3.74 (3H,s),4.96 (1H,d,J
=1Hz), 5.53 (1H,d,J=1Hz), 6.78(1H,dd,J=2Hz, 8Hz),
7.03 (1H,d,J=8Hz), 7.16 (1H,d,J=2Hz) MASS (m/z) : 174
【０１１４】製造例14 硝酸タリウム（2.4ｇ）のメタノール（24ml）溶液に、
１−メチレン−７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒ
ドロナフタレン（1.0ｇ）のメタノール（７ml）溶液を
一度に加える。混合物を１分間撹拌し、クロロホルム
（24ml）で希釈する。生じた沈殿を濾去し、濾液を飽和
重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗い、無水硫酸
マグネシウム上で乾燥し、減圧下に濃縮する。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出；８：１、
ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、３−メト
キシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシク
ロヘプテン−６−オン（0.78ｇ）を得る。 mp : 50−52℃ IR (フィルム) : 1700 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.8-2.1 (2H,m), 2.56 (2H,t-様,J=
約 7Hz), 2.8-3.0 (2H,m), 3.68 (2H,s), 3.78(3H,s),
6.7-6.8 (2H,m), 7.0-7.1 (1H,m) MASS (m/z) : 190
【０１１５】製造例15 (Ｓ)−３−メトキシ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５
Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−アミン塩酸塩（35.5
ｇ）を冷２Ｎ水酸化ナトリウム（155ml）で中和し、混
合物を酢酸エチル（310ml）で１回抽出する。抽出液を
食塩水（155ml）で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、減圧下に濃縮して、（Ｓ）−３−メトキシ−６,７,
８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−
６−アミン（30.1ｇ）を得る。（Ｓ）−３−メトキシ−
６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプ
テン−６−アミン（30.1ｇ）、10％パラジウム炭（50％
湿潤；5.96ｇ）、酢酸（0.89ml）、ベンズアルデヒド
（31.6ml）およびエタノール（300ml）からなる混合物
を外界温度で３時間撹拌する。つぎに、この混合物に水
素を導入し、さらに1.5時間撹拌を続ける。触媒を濾別
し、エタノールで洗う。溶媒を減圧下に除去し、残留物
を酢酸エチル（423ml）に溶かす。この溶液に、氷浴
中、機械的撹拌下に、４Ｎ塩化水素酢酸溶液（77ml）を
加える。外界温度で1.5時間撹拌後、混合物を濾過し、
ケーキを酢酸エチル（50ml）で洗う。この生成物を減圧
下に乾燥して、（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−メトキシ−
６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプ
テン−６−アミン塩酸塩（47.3ｇ）を白色固体として得
る。 mp : 223−224℃ [α]21 D = +39.2°(c=0.49, EtOH) IR (ヌジョール) : 3050-2100, 1600, 1570 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.1-1.4 (1H,m), 1.8-2.1 (2H,m),
2.3-2.5 (1H,m), 2.6-2.8 (2H,m), 2.8-3.0(1H,m), 3.
0-3.3 (2H,m), 3.72 (3H,s), 4.26(2H,br s), 6.69 (1
H,dd,J=2Hz, 8Hz), 6.84(1H,d,J=2Hz), 7.03 (1H,d,J=8
Hz), 7.3-7.5(3H,m), 7.6-7.8 (2H,m), 9.3-9.8 (2H,br
m) MASS (m/z) : 281
【０１１６】製造例16 製造例15と同様にして、次の化合物を得る。 （Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−メトキシ−６,７,８,９−
テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−アミ
ン塩酸塩 mp : 223−224℃ [α]20 D = -42.7°(c=0.36, EtOH) IR (ヌジョール) : 3100-2100, 1610, 1580 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.0-1.4 (2H,m), 1.8-2.1 (2H,m),2.
3-2.5 (1H,m), 2.6-2.8 (2H,m), 2.8-3.0 (1H,m), 3.0-
3.3 (2H,m), 3.72 (3H,s), 4.2-4.4(2H,m), 6.69 (1H,d
d,J=2Hz, 8Hz), 6.84 (1H,d,J=2Hz), 7.03 (1H,d,J=8H
z), 7.3-7.5 (3H,m),7.6-7.8 (2H,m), 9.4-9.8 (2H,br
m) MASS (m/z) : 281
【０１１７】製造例17 １) （Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−メトキシ−６,７,８,
９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−
アミン塩酸塩（46.8ｇ）のジクロロメタン（147ml）中
懸濁液に、−10℃で、１Ｍ三臭化硼素ジクロロメタン溶
液（294ml）を50分間かけて滴下する。この間、温度が1
0℃まで上昇するままにする。添加終了後、混合物が外
界温度まで温まるままにし、計３時間撹拌する。減圧下
に溶媒をほとんど除去し、残留物を氷浴中で水(600ml)
と酢酸エチル（450ml）との混合物と共に冷却する。混
合物のpHを固体重炭酸ナトリウム（74ｇ）とそれに続い
ての１Ｎ水酸化ナトリウム（60ml）の添加によって8.0
に調整する。層分離後、水層を酢酸エチル（200ml）で
１回抽出する。有機層を合わせ、食塩水（300ml）で１
回洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に濃縮
する。 ２) 残留物を酢酸エチル(377ml)に溶かし、氷浴中で、
４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液（73ml）で処理する。外界
温度で１時間撹拌後、混合物を濾過し、ケーキを酢酸エ
チル（45ml）で洗う。生成物を減圧下に乾燥して、
（Ｓ）−８−ベンジルアミノ−６,７,８,９−テトラヒ
ドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−オール塩酸塩
（43.3ｇ）を白色固体として得る。 mp : 232−233℃ [α]22 D = +36.6°(c=0.42, EtOH) IR (ヌジョール) : 3220, 2380 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.0-1.4 (1H,m), 1.7-2.1 (2H,m),
2.2-2.4 (1H,m), 2.5-2.7 (2H,m), 2.8-3.2(3H,m), 4.
24 (2H,br s), 6.52 (1H,dd,J=2Hz,8Hz), 6.67 (1H,d,J
=2Hz), 6.89 (1H,d,J=8Hz),7.3-7.5 (3H,m), 7.5-7.7
(2H,m), 9.2-9.5(2H,br m), 9.24 (1H,s) MASS (m/z) : 267
【０１１８】製造例18 製造例17−１)と同様にして、次の化合物を得る。 （Ｒ）−８−ベンジルアミノ−６,７,８,９−テトラヒ
ドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−オール MASS (m/z) : 267
【０１１９】製造例19 （Ｒ）−３−メトキシ−６,７,８,９−テトラヒドロ−
５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−アミン塩酸塩（キラ
ルHPLC分析によれば54％ee(鏡像体過剰)；13.8ｇ）、Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−ロイシン（20.9
ｇ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（10.6ｇ）お
よびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（276ml）からなる混
合物に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ
チルカルボジイミド（12.2ｇ）を加える。外界温度で３
時間撹拌後、混合物を減圧下に濃縮する。残留物を塩化
メチレンで希釈し、水、３Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液および食塩水で順次洗い、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥し、減圧下に濃縮する。残留物を酢酸エチルか
ら再結晶し、得られた粗製品をエタノールからの再結晶
によりさらに精製して、（６Ｒ）−および（６Ｓ）−Ｎ
−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−ロイシル）−
３−メトキシ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベ
ンゾシクロヘプテン−６−アミンのジアステレオマー混
合物（15.0ｇ）を得る。 mp : 158−159℃ IR (ヌジョール) : 3300, 1680, 1640 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 0.87 (12H,d,J=6Hz), 1.3-1.8(12H,
m), 1.8-2.0 (4H,m), 2.6-3.1 (8H,m),3.74 (3H,s), 3.
75 (3H,s), 3.9-4.3 (4H,m),4.9-5.2 (4H,m), 5.5-5.7
(1H,m), 5.7-5.9 (1H,m), 6.6-6.75 (4H,m), 6.9-7.1
(2H,m), 7.2-7.5 (10H,m) MASS (m/z) : 438
【０１２０】製造例20 製造例19と同様にして、次の化合物を得る。 （６Ｒ）−および（６Ｓ）−Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−ロイシル）−３−メトキシ−６,７,
８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−
６−アミン mp : 168−173℃ IR (ヌジョール) : 3280, 1685, 1635 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 0.87 (12H,d,J=6Hz), 1.3-1.8(12H,
m), 1.8-2.0 (4H,m), 2.6-3.1 (8H,m),3.74 (3H,m), 3.
75 (3H,m), 3.9-4.3 (4H,m),4.9-5.25 (5H,m), 5.6-5.9
(1H,m), 6.55-6.75(4H,m), 6.9-7.1 (2H,m), 7.2-7.4
(10H,m)
【０１２１】製造例21 （６Ｒ）−および（６Ｓ）−Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｄ−ロイシル）−３−メトキシ−６,７,
８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−
６−アミン（６Ｒ：６Ｓ＝77：23；20ｇ）、蟻酸アンモ
ニウム（11.5ｇ）、10％パラジウム炭（50％湿潤；4.0
ｇ）およびエタノール（450ml）からなる混合物を0.5時
間還流下に加熱する。冷却後、触媒を濾別し、エタノー
ルで洗う。濾液と洗液とを合せ、減圧下に濃縮する。残
留物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶
液および食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、減圧下に濃縮して、（６Ｒ）−および（６Ｓ）−Ｎ
−Ｄ−ロイシル−３−メトキシ−６,７,８,９−テトラ
ヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−アミンのジ
アステレオマー混合物（13.5ｇ）を得る。ジアステレオ
マーの光学分割を、ジイソプロピルエーテルからの再結
晶によって行い、（６Ｒ）−異性体（7.0ｇ；HPLC分析
によれば92.8％de（ジアステレオマー過剰））を得る。
母液から、溶媒を除き、ジイソプロピルエーテルから再
結晶して、上記生成物の第二晶（1.8ｇ；91.6％de）を
得る。第二の母液から、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（230〜400メッシュ；勾配溶出；50：１→25：１
クロロホルム−イソプロパノール、つぎにイソプロパノ
ール）とジイソプロピルエーテルからの再結晶とによ
り、さらに生成物（0.61ｇ；92.3％de）を得る。つぎ
に、上記の（６Ｒ）−異性体を合わせ（9.4ｇ）、ジイ
ソプロピルエーテルからの再結晶によりさらに精製し
て、（６Ｒ）−Ｎ−Ｄ−ロイシル−３−メトキシ−６,
７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン
−６−アミン（7.9ｇ；95.2％de）を得る。 mp : 117−118℃ [α]27 D = +5.6°(c=0.60, EtOH) IR (ヌジョール) : 3380, 3320, 1610 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 0.8-1.0 (6H,m), 1.2-1.4 (1H,m),1.
47 (2H,br s), 1.5-1.8 (4H,m), 1.8-2.1 (2H,m), 2.7-
2.8 (2H,m), 2.8-3.1 (2H,m), 3.2-3.4(1H,m), 3.76 (3
H,s), 4.0-4.2 (1H,m), 6.6-6.7(2H,m), 6.9-7.1 (2H,
m) MASS (m/z) : 304
【０１２２】製造例22 製造例21と同様にして、次の化合物を得る。 （６Ｓ）−Ｎ−Ｌ−ロイシル−３−メトキシ−６,７,
８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−
６−アミン mp : 117−118℃ [α]27 D = -5.4°(c=0.66, EtOH) NR (ヌジョール) : 3380, 3320, 1610 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 0.8-1.0 (6H,m), 1.2-1.4 (1H,m),1.
33 (2H,br s), 1.5-1.8 (4H,m), 1.8-2.1 (2H,m), 2.7-
2.8 (2H,m), 2.8-3.1 (2H,m), 3.2-3.4(1H,m), 3.76 (3
H,s), 4.0-4.2 (1H,m), 6.6-6.7(2H,m), 6.9-7.1 (2H,
m) MASS (m/z) : 304
【０１２３】製造例23 （６Ｒ）−Ｎ−Ｄ−ロイシル−３−メトキシ−６,７,
８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−
６−アミン（8.0ｇ）と47％臭化水素酸（262ml）との混
合物を150℃で15.5時間撹拌する。外界温度まで冷却
後、反応混合物を一夜冷蔵庫に入れておく。生じた沈殿
を集め、乾燥して、所望化合物の臭化水素酸塩（2.9
ｇ）を得る。この塩を28％水酸化アンモニウムで中和
し、混合物を減圧下に濃縮する。残留物を飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液で中和し、スラリーをｎ−ブタノールで
３回抽出する。有機層を合わせ、食塩水で洗い、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に濃縮して、（Ｒ）−
８−アミノ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベン
ゾシクロヘプテン−２−オールを得る。この物質は、NM
RおよびIRによれば臭化アンモニウムによって汚染され
ているが、直接次の反応に使用できる。母液から、上述
と同様に処理して、やはり臭化アンモニウムによって汚
染されているが、さらに生成物（3.46ｇ）を得る。生成
物の臭化水素酸塩の物理データを示す。 mp : 298−299℃ [α]27 D = -24.6°(c=0.55, EtOH) IR (ヌジョール) : 3400, 1610, 1580 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.1-1.2 (4H,m), 2.5-3.2 (5H,m),
6.4-6.6 (2H,m), 6.85-6.95 (1H,m), 7.85(3H,br s),
9.20 (1H,s) MASS (m/z) : 177
【０１２４】製造例24 製造例23と同様にして、次の化合物を得る。 (Ｓ)−８−アミノ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ
−ベンゾシクロヘプテン−２−オール臭化水素酸塩 mp : 297−299℃ [α]21 D = +24.6°(c=0.65, EtOH) IR (ヌジョール) : 3400, 1610, 1580 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.1-2.2 (4H,m), 2.5-3.2 (5H,m),
6.4-6.6 (2H,m), 6.85-6.95 (1H,m), 7.85(3H,br s),
9.20 (1H,s) MASS (m/z) : 177
【０１２５】製造例25 （Ｒ）−８−アミノ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５
Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−オール（5.8ｇ；臭化
アンモニウムで汚染されている）、ベンズアルデヒド
（5.3ml）、酢酸（0.15ml）、10％パラジウム炭（50％
湿潤；1.1ｇ）およびエタノール（260ml）からなる混合
物を水素雰囲気下に１時間撹拌し、つぎに追加分のベン
ズアルデヒド（5.3ml）を加える。0.5時間経過後、反応
混合物に水素を導入し、さらに３時間撹拌を続ける。反
応混合物に追加分の酢酸（0.15ml）を加え、混合物を１
気圧の水素下にさらに１時間撹拌する。触媒を濾別し、
エタノールで洗う。減圧下に溶媒を除去し、残留物を酢
酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および
食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下
に濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（勾配溶出；クロロホルム、つぎに100：１→50：
１→10：１クロロホルム−メタノール）により精製し
て、（Ｒ）−８−ベンジルアミノ−６,７,８,９−テト
ラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−オール
（6.6ｇ）を得る。３：１ジイソプロピルエーテル−エ
タノールから再結晶した製品の塩酸塩について、物理デ
ータを示す。 mp : 234−235℃ [α]27 D = -34.5°(c=0.51, EtOH) IR (ヌジョール) : 3250, 2400 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.0-1.4 (1H,m), 1.7-2.1 (2H,m),
2.2-2.4 (1H,m), 2.5-2.7 (2H,m), 2.8-3.2(3H,m), 4.
24 (2H,br s), 6.52 (1H,dd,J=2Hz,J=8Hz), 6.67 (1H,
d,J=2Hz), 6.89 (1H,d,J=8Hz), 7.3-7.5 (3H,m), 7.5-
7.7 (2H,m),9.2-9.5 (2H,br m), 9.24 (1H,s) MASS (m/z) : 267
【０１２６】製造例26 製造例25と同様にして、次の化合物を得る。 （Ｓ）−８−ベンジルアミノ−６,７,８,９−テトラヒ
ドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−オール塩酸塩 mp : 233−235℃
【０１２７】製造例27 Ｎ−ベンジル−３−ニトロ−６,７,８,９−テトラヒド
ロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−アミン（2.8
ｇ）、蟻酸（８ml）および無水酢酸（16ml）の混合物を
外界温度で15時間撹拌する。反応混合物を炭酸水素ナト
リウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出する。抽
出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に濃縮し
て、Ｎ−ベンジル−Ｎ−ホルミル−３−ニトロ−６,７,
８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−
６−アミン（2.71ｇ）を得る。 mp : 126−128℃ IR (ヌジョール) : 1650, 1510 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.20-1.50 (1H,m), 1.85-2.40(3H,
m), 2.60-2.95 (3H,m), 3.15-3.70 (2H,m),4.36 (0.5H,
d,J=15.5Hz), 4.49 (0.5H,d,J=15Hz), 4.52 (0.5H,d,J=
15.5Hz), 4.76 (0.5H,d,J=15Hz), 7.10-7.47 (6H,m),
7.65-7.78 (1H,m), 7.90-8.15 (1H,m), 8.31 (0.5H,s),
8.42 (0.5H,s) MASS (m/z) : 324
【０１２８】製造例28 Ｎ−ベンジル−３−メトキシ−６,７,８,９−テトラヒ
ドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−アミン塩酸塩
（6.0ｇ）を７％水酸化アンモニウムで中和し、酢酸エ
チルで２回抽出する。抽出液を食塩水で洗い、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥し、減圧下に濃縮して、油状物（5.
29ｇ）を得る。これを１−プロパノール（10ml）に溶解
し、溶液を、Ｄ−（−）−酒石酸（3.1ｇ）の１−プロ
パノール（50ml）熱溶液に加える。冷却後、析出した結
晶を濾取する。これら結晶を、追加のＤ−（−）−酒石
酸（最初は0.7ｇ、２回目は68mg）と共に１−プロパノ
ールから２回再結晶して、（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−
メトキシ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ
シクロヘプテン−６−アミン（Ｄ）酒石酸塩（１：１）
（1.7ｇ）を得る。２本のキラルカラム（キラルセル、O
D）を用いて鏡像体過剰率（100％）を求めた。HPLC条件
は次の通りである：溶離剤：ヘキサン−２−プロパノー
ル（９：１）；流速0.6ml／分；カラム温度25℃；検出
波長220nm。保持時間は24.6分である。 mp : 152−153℃ [α]24 D = +18.6°(c=0.79, DMSO) IR (ヌジョール) : 3520, 3300, 1730, 1620 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.1-1.4 (1H,m), 1.65-2.05(2H,
m), 2.1-2.3 (1H,m), 2.55-3.15 (5H,m),3.71 (3H,s),
3.99 (2H,s), 4.07 (1H,d,J=13.5Hz), 4.17 (1H,d,J=1
3.5Hz), 6.66 (1H,dd,J=2.7Hz, 8.2Hz), 6.80 (1H,d,J=
2.7Hz),7.00 (1H,d,J=8.2Hz), 7.3-7.6 (5H,m)
【０１２９】製造例29 Ｎ−ベンジル−３−メトキシ−６,７,８,９−テトラヒ
ドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−アミン（68.7
ｇ）、蟻酸アンモニウム（68.15ｇ）および10％パラジ
ウム炭（50％湿潤；6.8ｇ）のエタノール（1.2ｌ）中混
合物を１時間還流下に加熱する。冷却後、触媒を濾去
し、溶媒を減圧下に除去する。残留物に水および28％水
酸化アンモニウムを加え、全体を酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を水および食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、減圧下に濃縮して、３−メトキシ−６,
７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン
−６−アミン（35.8ｇ）を油状物として得る。 NMR (CDCl3,δ) : 1.38-2.10 (4H,m), 1.45 (2H,brs),
2.6-3.06 (5H,m), 3.77 (3H,s), 6.64 (1H,dd,J=2.7Hz,
8.1Hz), 6.71 (1H,d,J=2.7Hz),6.98 (1H,d,J=8.1Hz) MASS (m/z) : 191
【０１３０】製造例30 製造例29と同様にして調製した化合物を塩化水素と反応
させて、次の化合物を得る。 ３−エトキシカルボニルメトキシ−５,６,７,８,９,10
−ヘキサヒドロベンゾシクロオクテン−６−アミン塩酸
塩 IR (CDCl3) : 1760, 1600 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 0.9-1.9 (6H,m), 1.21 (3H,t,J=7.
1Hz), 2.5-3.6 (5H,m), 4.17 (2H,q,J=7.1Hz), 4.73 (2
H,s), 6.7-6.9 (2H,m), 7.0-7.1 (1H,m), 8.20 (3H,br
s) MASS (m/z) : 277 (M-HCl)+
【０１３１】製造例31 製造例29と同様にして、次の化合物を得る。 ２−エトキシカルボニルメトキシ−６,７,８,９−テト
ラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−７−アミン IR (フィルム) : 3610, 3360, 3300, 3180, 1755, 1610,158
0, 1205, 1180 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.15-1.3 (2H,m), 1.30 (3H,t,J=7.1
Hz), 1.41 (2H,br s), 2.0-2.15 (2H,m),2.65-2.75 (4
H,m), 2.9-3.05 (1H,m), 4.27 (2H,四重線,J=7.1Hz),
4.59 (2H,s), 6.62 (1H,dd,J=8.2Hz, 2.6Hz), 6.72 (1
H,d,J=2.6Hz), 7.01(1H,d,J=8.2Hz) MASS (m/z) : 263 (M+), 248, 246, 161 (ベース)
【０１３２】製造例32 Ｄ−マンデル酸（25.65ｇ）の酢酸エチル（300ml）熱溶
液に、３−メトキシ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５
Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−アミン（35.8ｇ）の酢
酸エチル（150ml）溶液を加える。冷却後、沈殿した結
晶を濾取する。これを酢酸エチル−エタノール混合物
（２：１）から再結晶して、（Ｒ）−３−メトキシ−
６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプ
テン−６−アミン（Ｄ）−マンデル酸塩（23.4ｇ）を得
る。キラルカラム（ウルトロンES−OVM）を用いて鏡像
体過剰率（54％）を求める。HPLC条件は次の通りであ
る：溶離液：0.02Ｍ燐酸緩衝液（pH6.5）−アセトニト
リル（９：１）、流速：1.0ml／分、カラム温度25℃、
検出波長220nm。保持時間は11.8分である。２つの濾液
を合せ、減圧下に蒸発させる。残留物を常法によってそ
の（Ｌ）−マンデル酸塩に転化する。結晶を酢酸エチル
−エタノール混合物（２：１）から再結晶して、（Ｓ）
−３−メトキシ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−
ベンゾシクロヘプテン−６−アミン（Ｌ）−マンデル酸
塩（17.98ｇ）を得る。同じカラムおよび条件を用いて
鏡像体過剰率（70％）を求める。保持時間は7.9分であ
る。
【０１３３】製造例33 ベンジルアミン（8.18ｇ）のベンゼン（100ml）溶液
を、外界温度で20分間かけて、８,９−ジヒドロ−３−
ニトロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン(15.51
ｇ)のエタノール（155ml）中懸濁液に滴下する。得られ
た混合物を同温度で３時間30分撹拌し、一夜同温度で放
置し、濾過する。濾液を減圧下に濃縮して、７−ベンジ
ルアミノ−３−ニトロ−６,７,８,９−テトラヒドロ−
５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン（25.41ｇ）を
暗褐色油状物として得る。 IR (フィルム) : 3330, 1680, 1515, 1350 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.75-1.95 (2H,m), 2.1-2.3 (1H,m),
2.9-3.15 (3H,m), 3.2-3.4 (2H,m), 3.81(1H,d,J=13.2
Hz), 3.91 (1H,d,J=13.2Hz), 7.25-7.45 (6H,m), 8.23
(1H,dd,J=8.2Hz, 2.4Hz),8.60 (1H,d,J=2.4Hz)
【０１３４】製造例34 水素化硼素ナトリウム（18.29ｇ）の水溶液（92ml）
を、外界温度で20分かけて、撹拌下の７−ベンジルアミ
ノ−３−ニトロ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−
ベンゾシクロヘプテン−５−オン（25.01ｇ）溶液に滴
下する。得られた混合物を、同温度で、４時間撹拌し、
一夜放置し、減圧下に蒸発させる。残留物を水で希釈
し、ジクロロメタンで２回抽出する。抽出液を合せ、食
塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、４Ｎ塩化水素
酢酸エチル溶液で処理し、減圧下に蒸発させる。残留物
をメタノールに懸濁させ、濾過する。濾液を減圧下に濃
縮し、アンモニア水溶液で希釈し、ジクロロメタンで２
回抽出する。抽出液を合せ、食塩水で洗い、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、ジクロロメタンを用いてのシリカゲル
クロマトグラフィーに付す。溶出液を減圧下に蒸発さ
せ、残留物をジエチルエーテルで洗って、７−ベンジル
アミノ−３−ニトロ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５
Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール（7.33ｇ）を暗
黄色粉末として得る（ジアステレオマー混合物）。 mp : 109−120℃ IR (ヌジョール) : 3310, 3150, 1515, 1350 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.75-2.05 (8H,m), 2.3 (2H,m),2.6-
2.85 (2H,m), 3.15-3.65 (4H,m), 3.85 (2H,d,J=12.8H
z), 4.02 (2H,d,J=12.8Hz), 4.98 (1H,d,J=8.2Hz), 5.3
2 (1H,m), 7.2-7.4 (14H,m),8.01 (2H,dd,J=8.2Hz, 2.2
Hz), 8.14 (1H,d,J=2.2Hz), 8.29 (1H,d,J=2.2Hz) MASS (m/z) : 312 (M+), 221, 91 (ベース)
【０１３５】製造例35 ７−ベンジルアミノ−３−ニトロ−６,７,８,９−テト
ラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール
（6.51ｇ）と重硫酸カリウム（13.0ｇ）との混合物を21
0℃で20分間加熱し、ジクロロメタン（150ml）、水（10
0ml）および28％アンモニア溶液の混合物中に懸濁させ
る。この懸濁液を濾過する。ジクロロメタン層を分離
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に濃縮し、ジ
クロロメタン−メタノールを溶離剤とするシリカゲルク
ロマトグラフィーに付す。最初の溶出液から、Ｎ−ベン
ジル−６,７−ジヒドロ−２−ニトロ−５Ｈ−ベンゾシ
クロヘプテン−７−アミン（3.11ｇ）を暗褐色固体とし
て得る。 mp : 62.5−69℃ IR (ヌジョール) : 3310, 1660, 1580, 1520, 1340 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 2.0 (1H,br), 2.0-2.15 (2H,m),2.8-
2.95 (2H,m), 3.45-3.55 (1H,m), 3.89 (2H,s), 6.11
(1H,dd,J=12.2Hz, 4.2Hz), 6.50 (1H,dd,J=12.2Hz, 1.6
Hz), 7.2-7.4 (6H,m), 7.97(1H,dd,J=8.2Hz, 2.4Hz),
8.04 (1H,d,J=2.4Hz) MASS (m/z) : 294 (M+), 203, 91 (ベース)
【０１３６】第二の溶出液から、６,７−ジヒドロ−２
−ニトロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−７−アミン
（95mg）を油状物として得る。 IR (フィルム) : 3350, 3280, 3170, 1610, 1580, 1510, 13
40 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.58 (2H,br s), 1.85-2.1 (2H,m),
2.85-2.95 (2H,m), 3.71 (1H,m), 6.01 (1H,dd,J=12.2H
z, 4.0Hz), 6.42 (1H,dd,J=12.2Hz,1.6Hz), 7.28 (1H,
d,J=8.2Hz), 7.97 (1H,dd,J=8.2Hz, 2.4Hz), 8.04 (1H,
d,J=2.4Hz) MASS (m/z) : 204 (M+,ベース)
【０１３７】製造例36 Ｎ−ベンジル−６,７−ジヒドロ−２−ニトロ−５Ｈ−
ベンゾシクロヘプテン−７−アミン（3.03ｇ）のエタノ
ール（19ml）−ジオキサン（19ml）溶液を、鉄粉（3.03
ｇ）と塩化アンモニウム（0.36ｇ）とのエタノール（15
ml）−ジオキサン（15ml）−水（15ml）中混合物に、撹
拌、還流下に、20分間かけて滴下する。得られた混合物
を還流下に20分間撹拌し、反応混合物を熱時濾過する。
濾液を減圧下に蒸発させ、残留物を酢酸エチルと重炭酸
ナトリウム水溶液との間で分配させる。有機層を食塩水
で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に濃縮
し、ジクロロメタンとメタノールを用いてのシリカゲル
クロマトグラフィーに付して、Ｎ7−ベンジル−６,７−
ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２,７−ジア
ミン（2.52ｇ）を褐色油状物として得る。 IR (フィルム) : 3440, 3350, 3220, 1620 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.57 (1H,br), 1.95-2.1 (2H,m),2.6
-2.8 (2H,m), 3.4-3.6 (3H,m), 3.85 (2H,s),5.92 (1H,
dd,J=12.0Hz, 4.0Hz), 6.32 (1H,dd,J=12.0Hz, 1.8Hz),
6.4-6.55 (2H,m), 6.92 (1H,d,J=7.8Hz), 7.2-7.4 (5
H,m) MASS (m/z) : 264 (M+), 157 (ベース), 91
【０１３８】製造例37 Ｎ7−ベンジル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロ
ヘプテン−２,７−ジアミン（2.22ｇ）の６Ｎ硫酸（22m
l）中懸濁液に、撹拌、氷冷下に、亜硝酸ナトリウム（6
09mg）水溶液（６ml）を15分間かけて滴下し、得られた
溶液を同温度で30分間撹拌する。この溶液を、硫酸（３
ml）水（15ml）溶液に、75℃で撹拌下に、15分間かけて
滴下する。得られた混合物を同温度で30分間撹拌し、氷
水浴で冷却し、28％アンモニア溶液（15ml）で塩基性と
し、ジクロロメタンで６回抽出する。抽出液を合せ、減
圧下に濃縮し、ジクロロメタンとメタノールとを用いて
のシリカゲルクロマトグラフィーに付して、７−ベンジ
ルアミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプ
テン−２−オール（1.72ｇ）を淡褐色油状物として得
る。 IR (フィルム) : 3270, 2650, 2550, 1600, 1570 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.95-2.15 (2H,m), 2.6-2.8 (2H,m),
3.30 (1H,br), 3.45-3.55 (1H,m), 3.83(1H,d,J=13.2H
z), 3.90 (1H,d,J=13.2Hz), 5.92(1H,dd,J=12.2Hz, 4.0
Hz), 6.31 (1H,dd,J=12.2Hz, 1.8Hz), 6.5-6.65 (2H,
m), 6.96 (1H,d,J=7.8Hz), 7.2-7.35 (6H,m) MASS (m/z) : 265 (M+), 158 (ベース), 91
【０１３９】製造例38 ６−クロロ−２−ピリジルアルデヒド（2.0ｇ）のジエ
チルエーテル（20ml）溶液に、10℃で窒素雰囲気下に、
臭化メチルマグネシウムのジエチルエーテル溶液（３
Ｍ、5.65ml）を加え、1.5時間撹拌する。この溶液に、
飽和塩化アンモニウム溶液（30ml）を加え、有機層を分
離する。水層をジエチルエーテルで抽出する。有機層を
合せ、食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、
減圧下に蒸発させる。残留物を減圧蒸留により精製し
て、１−（６−クロロ−２−ピリジル）エタノール（2.
13ｇ）を得る。 bp : 140−145℃/5mmHg IR (ニート) : 3375, 1585, 1560, 1435, 1410 cm-1 NMR (CDCl3-D2O,δ) : 1.52 (3H,d,J=6.6Hz), 4.87(1H,
q,J=6.6Hz), 7.20-7.34 (2H,m), 7.66 (1H,t,J=7.8Hz) MASS (m/z) : 156 (M+), 142, 114, 78
【０１４０】製造例39 １−（６−クロロ−２−ピリジル）エタノール（2.13
ｇ）と二酸化マンガン（8.4ｇ）とのクロロホルム（21m
l）中混合物を８時間還流下に加熱する。冷却後、混合
物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下に蒸
発させる。残留物を減圧蒸留により精製して、２−アセ
チル−６−クロロピリジン（1.84ｇ）を得る。 bp : 105−110℃/5 mmHg IR (ニート) : 1700, 1570, 1560 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 2.71 (3H,s), 7.52 (1H,dd,J=1.0Hz,
7.9Hz), 7.81 (1H,擬 t,J=7.8Hz),7.97 (1H,dd,J=1.0H
z, 7.6Hz) MASS (m/z) : 156 (M+)
【０１４１】製造例40 ２−アセチル−６−クロロピリジン（7.48ｇ）の１,４
−ジオキサン（112ml）溶液に、４Ｎ塩化水素１,４−ジ
オキサン溶液（12.6ml）を加える。この溶液に、30℃
で、塩化スルフリル（13.51ml）を滴下する。0.5時間撹
拌後、溶液に氷水（150ml）を加え、有機層を分離し、
食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下
に蒸発させる。残留物を、ｎ−ヘキサン−トルエン
（１：１）混合物を溶離剤としてのシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより精製して、クロロメチル・６−
クロロ−２−ピリジル・ケトン（7.05ｇ）を粉末として
得る。 mp : 61−62℃ IR (ヌジョール) : 1720 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 5.07 (2H,s), 7.57 (1H,dd,J=1.0Hz,
7.9Hz), 7.86 (1H,擬 t,J=7.7Hz),8.03 (1H,dd,J=1.0H
z, 7.6Hz)
【０１４２】製造例41 クロロメチル・６−クロロ−２−ピリジル・ケトン（8.
126ｇ）のテトラヒドロフラン（32ml）溶液とボランの
テトラヒドロフラン溶液（1.0Ｍ、25.7ml）とを同時
に、（Ｒ）−テトラヒドロ−３,３−ジフェニル−１Ｈ,
３Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ][１,３,２]オキサアザボロー
ルのテトラヒドロフラン溶液（約0.335Ｍ、8.9ml）とボ
ランのテトラヒドロフラン溶液（1.0Ｍ、4.3ml）との混
合物に、−５℃で窒素雰囲気下に、0.5時間かけて加
え、全体を3.5時間撹拌する。この混合物に、０℃で、
メタノール（10.4ml）を滴下し、全体を外界温度で一夜
撹拌する。混合物を減圧下に蒸発させ、残留物を酢酸エ
チルと１Ｎ塩酸との間で分配させる。有機層を分離し、
水層を酢酸エチルで抽出する。有機層を合せ、食塩水で
洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に蒸発させ
る。残留物を、クロロホルムを溶離剤とするシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにより精製して、（−）−２
−クロロ−１−（６−クロロ−２−ピリジル）エタノー
ル（7.98ｇ）を油状物として得る。 [α]32 D = -16.3°(c=0.81, CH2Cl2)
【０１４３】製造例42 製造例41と同様にして、次の化合物を得る。 （−）−２−クロロ−１−（２−ナフチル）エタノール mp : 93−94℃ [α]D = -40.09°(c=1.07, CH2Cl2) IR (ヌジョール) : 3210 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 2.80 (1H,br), 3.5-3.9 (2H,m),5.05
(1H,dd,J=3.6Hz, 8.5Hz), 7.4-7.5 (3H,m),7.8 (4H,m)
【０１４４】製造例43 （−）−２−クロロ−１−（６−クロロ−２−ピリジ
ル）エタノール（1.028ｇ）、酢酸イソプロペニル（1.8
ml）およびリパーゼPS天野（2.06ｇ）の乾燥ジイソプロ
ピルエーテル（31ml）中混合物を室温で2.5日間撹拌す
る。不溶物を濾去し、濾液を減圧下に蒸発させる。残留
物を、クロロホルムを溶離剤としてのシリカゲルクロマ
トグラフィーにより精製して、（−）−２−クロロ−１
−（６−クロロ−２−ピリジル）エタノール（0.40ｇ）
を得る。 [α]28.8 D = -30.0°(c=0.935, CH2Cl2) IR (ニート) : 3375, 1580, 1560 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 3.54 (1H,d,J=6.3Hz), 3.80 (1H,dd,
J=6.1Hz, 11.1Hz), 3.91 (1H,dd,J=4.8Hz,11.1Hz), 4.9
0-5.04 (1H,m), 7.29 (1H,d,J=7.9Hz), 7.40 (1H,d,J=
7.6Hz), 7.71 (1H,擬t,J=7.7Hz)
【０１４５】製造例44 （−）−２−クロロ−１−（６−クロロ−２−ピリジ
ル）エタノール（390mg）、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶
液（3.9ml）およびジエチルエーテル（0.2ml）の混合物
を外界温度で３時間撹拌する。混合物に、食塩水および
酢酸エチルを加える。有機層を分離し、食塩水で洗い、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に蒸発させる。
残留物を、クロロホルムを溶離剤としてのシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより精製して、（−）−１−
（６−クロロ−２−ピリジル）エタン−１,２−エポキ
シド（259mg）を油状物として得る。 [α]30.8 D = -34.4°(c=0.57, CH2Cl2) IR (ニート) : 1590, 1560, 1540, 1420 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 2.88 (1H,dd,J=2.5Hz, 5.8Hz),3.18
(1H,dd,J=4.1Hz, 5.8Hz), 3.99 (1H,dd,J=2.5Hz, 4.1H
z), 7.16 (1H,dd,J=0.7Hz,7.6Hz), 7.27 (1H,dd,J=0.7H
z, 7.9Hz), 7.65(1H,擬 t,J=7.7Hz) MASS (m/z) : 156 (M+)
【０１４６】製造例45 製造例44と同様にして、次の化合物を得る。 （＋）−２−ナフチルオキシラン mp : 75−76℃ [α]D = +34.17°(c=1.03, トルエン) IR (ヌジョール) : 1265, 1240, 820, 740 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 2.89 (1H,dd,J=2.6Hz, 5.5Hz),3.20
(1H,dd,J=4.1Hz, 5.5Hz), 4.01 (1H,dd,J=2.6Hz, 4.1H
z), 7.31 (1H,dd,J=1.7Hz,8.5Hz), 7.4-7.5 (2H,m), 7.
8 (4H,m) MASS (m/z) : 170 (M+) および 141
【０１４７】製造例46 ３−ニトロ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベン
ゾシクロヘプテン−５−オン（7.0ｇ）のメタノール（7
0ml）中懸濁液に、21〜30℃で、水素化硼素ナトリウム
（1.29ｇ）を少量ずつ加え、全体を１時間撹拌する。溶
液を氷水（210ml）中に注ぎ、生じた沈殿を濾取し、水
で洗い、乾燥して、３−ニトロ−６,７,８,９−テトラ
ヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール（6.
81ｇ）を得る。 mp : 116−118℃ IR (ヌジョール) : 3260, 3160, 1520, 1340 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.25-2.18 (7H,m), 2.66-3.10(2H,
m), 4.89-5.06 (1H,m), 7.23 (1H,d,J=8.2Hz), 7.99 (1
H,dd,J=2.5Hz, 8.2Hz), 8.38(1H,d,J=2.5Hz)
【０１４８】製造例47 ３−ニトロ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベン
ゾシクロヘプテン−５−オール（70.67ｇ）と硫酸水素
カリウム（53.00ｇ）との混合物を160℃で１時間加熱す
る。冷却後、混合物に水（400ml）と酢酸エチル（400m
l）との混合物を加える。有機層を分離し、水層を酢酸
エチル（200ml）で抽出する。有機層を合せ、食塩水（1
50ml）で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下
に濃縮する。残留物を、ｎ−ヘキサン−クロロホルム混
合物（１：１）を溶離剤としてのシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより精製して、２−ニトロ−６,７−
ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン（48.1ｇ）を得
る。 mp : 43℃ IR (ヌジョール) : 1520, 1340, 1280, 1085, 930, 900,83
5, 760, 740 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.88-2.10 (2H,m), 2.40-2.59(2H,
m), 2.83-3.03 (2H,m), 6.06 (1H,dt,J=12.2Hz, 4.5Hz,
4.5Hz), 6.45 (1H,dt,J=12.2Hz, 2.0Hz, 2.0Hz), 7.22
(1H,d,J=8.2Hz), 7.93 (1H,dd,J=2.4Hz, 8.2Hz), 8.00
(1H,d,J=2.4Hz)
【０１４９】製造例48 ２−ニトロ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘ
プテン（48.10ｇ）とｍ−クロロ過安息香酸（80％、65.
75ｇ）とのクロロホルム（962ml）中混合物を還流下に
４時間加熱する。冷却後、混合物に１Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液（350ml）を加える。有機層を分離し、水層をク
ロロホルムで抽出する。有機層を合せ、食塩水で洗い、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、混合物にシリカゲル（100
ｇ）を加える。不溶分を濾去し、濾液を減圧下に濃縮し
て、３−ニトロ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−
ベンゾシクロヘプテン−５,６−エポキシド（53.90ｇ）
を得る。 mp : 62−64℃ IR (ヌジョール) : 1610, 1580, 1520, 1340 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.43-2.32 (4H,m), 2.82-3.08(2H,
m), 3.35-3.54 (1H,m), 4.06 (1H,d,J=4.2Hz), 7.26 (1
H,d,J=8.3Hz), 8.08 (1H,dd,J=2.4Hz, 8.3Hz), 8.37 (1
H,d,J=2.4Hz)
【０１５０】製造例49 沃化亜鉛（41.9ｇ）に、外界温度で窒素雰囲気下に、３
−ニトロ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ
シクロヘプテン−５,６−エポキシド（53.9ｇ）のベン
ゼン（540ml）溶液を加え、全体を１時間撹拌する。こ
の混合物にシリカゲル（50ｇ）を加え、不溶分を濾去す
る。濾液を減圧下に蒸発させる。残留物を、クロロホル
ムを溶離剤としてのシリガルカラムクロマトグラフィー
により精製して、３−ニトロ−６,７,８,９−テトラヒ
ドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−オン（33.83
ｇ）を得る。 mp : 84−86℃ IR (ヌジョール) : 1700, 1550, 1505, 1340 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.95-2.17 (2H,m), 2.55-2.71(2H,
m), 3.00-3.16 (2H,m), 3.83 (2H,s), 7.34(1H,d,J=8.0
Hz), 8.01-8.17 (2H,m)
【０１５１】製造例50 ３−ニトロ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベン
ゾシクロヘプテン−６−オン（0.20ｇ）、鉄粉（218m
g）、塩化アンモニウム（52mg）、水（1.2ml）およびエ
タノール（４ml）からなる混合物を２時間還流下に加熱
する。冷却後、不溶物を濾去し、濾液を減圧下に蒸発さ
せる。残留物に酢酸エチルと水とを加える。有機層を分
離し、水層を酢酸エチルで抽出する。有機層を合せ、食
塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に
蒸発させる。残留物を、クロロホルムを溶離剤としての
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、
３−アミノ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベン
ゾシクロヘプテン−６−オン（153mg）を得る。 IR (CHCl3) : 3375, 1690, 1610 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.90-2.06 (2H,m), 2.48-2.66(2H,
m), 2.77-2.94 (2H,m), 3.62 (2H,s),6.45-6.60 (2H,
m), 6.93 (1H,d,J=8.6Hz)
【０１５２】製造例51 製造例50と同様にして、次の化合物を得る。 Ｎ−ベンジル−Ｎ−ホルミル−（３−アミノ−６,７,
８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−
６−イル）アミン IR (ニート) : 3680, 3450, 3390, 1660 cm-1 配座異性体Ａ： NMR (CDCl3-D2O,δ) : 1.14-1.46 (1H,m), 1.78-2.20(3
H,m), 2.39-2.73 (3H,m), 3.04-3.88 (2H,m),4.36-4.78
(2H,m), 6.26-6.90 (3H,m), 7.20-7.44 (5H,m), 8.27
(1H,s) 配座異性体Ｂ： NMR (CDCl3-D2O,δ) : 1.14-1.46 (1H,m), 1.78-2.20(3
H,m), 2.39-2.73 (3H,m), 3.04-3.88 (2H,m),4.36-4.78
(2H,m), 6.26-6.90 (3H,m), 7.20-7.44 (5H,m), 8.39
(1H,s) 配座異性体Ａ：配座異性体Ｂ＝１：2.3 MASS (m/z) : 294 (M+), 159, 144, 131, 91
【０１５３】製造例52 ３−アミノ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベン
ゾシクロヘプテン−６−オン（9.42ｇ）を酢酸（1.85m
l）−濃硫酸（9.24ml）−水（24.56ml）混合物に溶かし
たものに、氷塩浴で冷却しながら、亜硝酸ナトリウム
（4.08ｇ）の水（6.00ml）溶液を少量ずつ加え、全体を
１時間撹拌する。この溶液を、臭化第一銅（10.02ｇ）
と臭化ナトリウム（9.40ｇ）との47％臭化水素酸(27.72
ml)−水（61.52ml）混合物溶液に75℃で加え、全体を0.
5時間撹拌する。冷却後、氷水（100ml）とクロロホルム
（200ml）とを混合物に加える。有機層を分離し、水層
をクロロホルムで抽出する。有機層を合せ、食塩水で洗
い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、活性炭（0.65ｇ）
で処理する。溶液を減圧下に蒸発させ、残留物を、トル
エンを溶離剤としてのシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより精製して、３−ブロモ−６,７,８,９−テト
ラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−オン（6.
34ｇ）を得る。 mp : 51−59℃ IR (ヌジョール) : 1700 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.89-2.08 (2H,m), 2.47-2.65(2H,
m), 2.83-3.00 (2H,m), 3.68 (2H,s), 7.03(1H,d,J=7.7
Hz), 7.31 (1H,d,J=2.0Hz), 7.33(1H,dd,J=7.7Hz, 2.0H
z)
【０１５４】製造例53 ３−ブロモ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベン
ゾシクロヘプテン−６−オン（2.00ｇ）、アクリル酸エ
チル(1.26ｇ)、酢酸パラジウム（94mg）、トリス（２−
メチルフェニル）ホスフィン（764mg）、トリエチルア
ミン（1.69ｇ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中混合
物を100℃で、窒素雰囲気下に、20時間撹拌する。冷却
後、混合物に氷水（20ml）を加える。生じた沈殿を濾取
し、この粉末を酢酸エチル（20ml）に溶かす。溶液を水
（20ml）で３回洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、
減圧下に蒸発させる。残留物を、クロロホルムを溶離剤
としてのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精
製して、（Ｅ）−３−（８−オキソ−６,７,８,９−テ
トラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）
アクリル酸エチル（1.34ｇ）を得る。 mp : 87−88℃ IR (ヌジョール) : 1705, 1690 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.34 (3H,t,J=7.1Hz), 1.91-2.12(2
H,m), 2.52-2.67 (2H,m), 2.89-3.07 (2H,m),3.74 (2H,
s), 4.26 (2H,q,J=7.1Hz), 6.40 (1H,d,J=16.0Hz), 7.1
8 (1H,d,J=7.7Hz), 7.32 (1H,d,J=1.0Hz), 7.36 (1H,d
d,J=7.7Hz, 1.0Hz),7.64 (1H,d,J=16.0Hz)
【０１５５】製造例54 （Ｅ）−３−（８−オキソ−６,７,８,９−テトラヒド
ロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）アクリル
酸エチル（400mg）のエタノール（８ml）溶液を、10％
パラジウム炭（24mg）の存在下に水素添加する。触媒除
去後、溶液を減圧下に蒸発させ、残留物を、ｎ−ヘキサ
ン−酢酸エチル混合物（10：１）を溶離剤としてのシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−
（８−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベ
ンゾシクロヘプテン−２−イル）プロピオン酸エチル
（311mg）を得る。 mp : 66−68℃ IR (ヌジョール) : 1720, 1695 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.23 (3H,t,J=7.1Hz), 1.91-2.08(2
H,m), 2.48-2.70 (4H,m), 2.80-3.02 (4H,m),3.70 (2H,
s), 4.13 (2H,q,J=7.1Hz), 6.96-7.06 (3H,m)
【０１５６】製造例55 Ｎ−ベンジル−Ｎ−ホルミル−（３−アミノ−６,７,
８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−
６−イル）アミン（0.80ｇ）の蟻酸（16ml）溶液を２時
間還流下に加熱する。冷却後、溶液を減圧下に蒸発させ
る。残留物を酢酸エチルに溶かし、溶液を１Ｎ水酸化ナ
トリウム溶液、１Ｎ塩酸および食塩水で順次洗い、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、減圧下に蒸発させる。残留物
を、クロロホルム−メタノール混合物（20：１）を溶離
剤としてのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製して、Ｎ−ベンジル−Ｎ−ホルミル−（３−ホルミ
ルアミノ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ
シクロヘプテン−６−イル）アミン（0.84ｇ）を得る。 IR (CHCl3) : 3660, 3425, 3400, 1690, 1660 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.16-1.49 (1H,m), 1.80-2.30(3H,
m), 2.42-2.82 (3H,m), 3.07-3.90 (3H,m),4.28-4.86
(2H,m), 6.50-7.20 (3H,m), 7.20-7.46 (5H,m), 7.66-
7.93 (1H,m), 8.25-8.66 (2H,m) MASS (m/z) : 322 (M+), 187, 172, 159
【０１５７】製造例56 水素化ナトリウム（60％油中分散物、100mg）を石油エ
ーテルで洗い、これに、氷浴で冷却下に、Ｎ−ベンジル
−Ｎ−ホルミル−（３−ホルミルアミノ−６,７,８,９
−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イ
ル）アミン（675mg）のテトラヒドロフラン（10ml）溶
液を加える。20分間撹拌後、混合物に、ブロモ酢酸エチ
ル（0.28ml）のテトラヒドロフラン（１ml）溶液を加
え、１時間撹拌する。混合物に、飽和塩化アンモニウム
溶液を加える。有機層を分離し、食塩水で洗い、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に蒸発させる。残留物
を、クロロホルム−メタノール混合物（50：１）を溶離
剤としてのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製して、Ｎ−［（８−Ｎ−ベンジルホルミルアミノ）
−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘ
プテン−２−イル］ホルミルアミノ酢酸エチル（752m
g）を得る。 IR (CHCl3) : 2940, 1745, 1665 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.28 (3H,t,J=7.1Hz), 1.22-1.50(1
H,m), 1.83-2.84 (6H,m), 3.09-3.76 (2H,m),4.20 (2H,
q,J=7.1Hz), 4.28-4.86 (4H,m), 6.64-7.15 (3H,m), 7.
21-7.46 (5H,m), 8.24-8.46 (2H,m) MASS (m/z) : 408 (M+), 307, 273, 245, 172
【０１５８】製造例57 Ｎ−［（８−Ｎ−ベンジルホルミルアミノ）−６,７,
８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−
２−イル］ホルミルアミノ酢酸エチル（501mg）、６Ｎ
塩酸（6.1ml）、エタノール（10ml）の混合物を１日間
還流下に加熱する。冷却後、溶液を氷水（20ml）中に注
ぎ、水酸化ナトリウム溶液でpH12に調整する。溶液を酢
酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、減圧下に蒸発させる。残留物を、
クロロホルム−メタノール混合物（20：１）を溶離剤と
してのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
して、［（８−ベンジルアミノ）−６,７,８,９−テト
ラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル］ア
ミノ酢酸エチル（217mg）を得る。 IR (ニート) : 3400, 1735, 1610, 1585, 1510 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.29 (3H,t,J=7.1Hz), 1.34-2.09(5
H,m), 2.52-2.95 (5H,m), 3.82 (1H,s), 3.85(1H,s),
3.88 (2H,d,J=5.3Hz), 4.15 (1H,t,J=5.3Hz), 4.24 (2
H,q,J=7.1Hz), 6.35 (1H,dd,J=2.5Hz, 8.0Hz), 6.47 (1
H,d,J=2.5Hz), 6.90(1H,d,J=8.0Hz), 7.17-7.36 (5H,m) MASS (m/z) : 352 (M+), 219, 207, 146
【０１５９】製造例58 （Ｚ）−１−（３−メトキシフェニル）−２−ニトロエ
テン（33.85ｇ）の１,４−ジオキサン（315ml）溶液
を、水素化硼素ナトリウム（15.77ｇ）の１,４−ジオキ
サン（315ml）−エタノール（98ml）混合物中懸濁液
に、よく撹拌しながら、0.5時間かけて滴下する。この
間、温度を30℃に保つ。２時間撹拌後、生じたスラリー
を氷水（393ml）で希釈し、過剰の水素化硼素ナトリウ
ムを50％酢酸水溶液（47.4ml）で分解させる。溶液に、
塩化ナトリウム（68ｇ）および酢酸エチルを加える。有
機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出する。有機層を
合せ、食塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減
圧下に蒸発させる。残留物を減圧蒸留して、１−メトキ
シ−３−（２−ニトロエチル）ベンゼン（23.62ｇ）を
得る。 bp : 104−107℃/1mmHg IR (ニート) : 1540, 1375 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 3.29 (2H,t,J=7.4Hz), 3.80 (3H,s),
4.60 (2H,t,J=7.4Hz), 6.70-6.87 (3H,m),7.19-7.33
(1H,m)
【０１６０】製造例59 １−メトキシ−３−（２−ニトロエチル）ベンゼン（2
2.59ｇ）とアクリル酸第三級ブチル（15.98ｇ）とのジ
クロロメタン（180ml）溶液に、氷浴中で、１,８−ジア
ザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン（1.90ｇ）の
ジクロロメタン（45ml）溶液を加える。外界温度で18.5
時間撹拌後、氷水（70ml）を溶液に加える。有機層を分
離し、１Ｎ塩酸および食塩水で順次洗う。溶液をシリカ
ゲル（70ｇ）で処理し、減圧下に溶媒を蒸発させて、５
−（３−メトキシフェニル）−４−ニトロ吉草酸第三級
ブチル（29.39ｇ）を得る。 IR (ニート) : 1720, 1600, 1545 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.37 (9H,s), 1.98-2.34 (4H,m),2.9
4 (1H,dd,J=5.9Hz, 14.1Hz), 3.18 (1H,dd,J=8.5Hz, 1
4.1Hz), 3.71 (3H,s), 4.64-4.83(1H,m), 6.61-6.75 (3
H,m), 7.09-7.21 (1H,m) MASS (m/z) : 308 (M+-1)
【０１６１】製造例60 ５−（３−メトキシフェニル）−４−ニトロ吉草酸第三
級ブチル（10.00ｇ）の１,４−ジオキサン（10ml）溶液
に、氷浴中で、４Ｎ塩化水素１,４−ジオキサン溶液を
加える。外界温度で３日間撹拌後、溶液に、氷水（60m
l）と塩化ナトリウム（６ｇ）とを加える。溶液のpHを
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で9.5に調整し、溶液を
酢酸エチルで洗う。６Ｎ塩酸でpHを１に調整後、溶液を
酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩水で洗い、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、シリカゲル（20ｇ）で処理
し、減圧下に溶媒を蒸発させて、５−（３−メトキシフ
ェニル）−４−ニトロ吉草酸（8.00ｇ）を得る。 IR (ニート) : 2950-2300, 1700, 1540 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 2.03-2.57 (4H,m), 3.03 (1H,dd,J=
6.1Hz, 14.1Hz), 3.28 (1H,dd,J=8.2Hz,14.1Hz), 3.79
(3H,s), 4.72-4.91 (1H,m),6.68-6.90 (3H,m), 7.17-7.
31 (1H,m) MASS (m/z) : 252 (M+-1)
【０１６２】製造例61 ５−（３−メトキシフェニル）−４−ニトロ吉草酸（1.
00ｇ）と塩化チオニル（0.34ml）との１,２−ジクロロ
エタン(２ml)中混合物を１時間還流下に加熱する。冷却
後、溶液に、−12℃で、塩化アルミニウム（0.53ｇ）を
加え、全体を0.5時間撹拌する。この溶液を氷水（15m
l）に注ぐ。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで
抽出する。有機層を合せ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液および食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、減圧下に溶媒を蒸発させて、２−メトキシ−８−ニ
トロ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシク
ロヘプテン−５−オン（772mg）を得る。 mp : 120−122℃ IR (ヌジョール) : 1665, 1590, 1545 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 2.21-2.55 (2H,m), 2.65-2.84(1H,
m), 2.93-3.14 (1H,m), 3.37 (1H,dd,J=5.6Hz, 14.6H
z), 3.62 (1H,dd,J=7.8Hz,14.6Hz), 3.87 (3H,s), 4.85
-5.03 (1H,m), 6.76(1H,d,J=2.5Hz), 6.91 (1H,dd,J=2.
5Hz, 8.7Hz),7.82 (1H,d,J=8.7Hz)
【０１６３】製造例62 （Ｓ）−（−）−４−アセチルアミノ−５−（３−メト
キシフェニル）吉草酸（706mg）の１,２−ジクロロエタ
ン（2.1ml）溶液に、０℃で、塩化チオニル(0.25ml)を
加え、混合物を３時間撹拌する。混合物にジクロロメタ
ン（2.1ml）を加え、つぎに、−10℃で、塩化アルミニ
ウム（0.72ｇ）を少量ずつ加える。２時間撹拌後、溶液
を氷水に注ぎ、希塩酸で酸性にする。溶液をジクロロメ
タンで抽出する。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液
および食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、
減圧下に蒸発させる。残留物をｎ−ヘキサン−酢酸エチ
ル混合物から結晶化させて、（Ｓ）−（−）−８−アセ
トアミノ−２−メトキシ−６,７,８,９−テトラヒドロ
−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン(329mg)を粉
末として得る。 mp : 132℃ [α]21.1 D = -97.2°(c=0.51, MeOH) IR (ヌジョール) : 3310, 1650, 1595 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.38-1.60 (1H,m), 1.98 (3H,s),2.1
0-2.32 (1H,m), 2.50-2.84 (2H,m), 2.90(1H,dd,J=14.4
Hz, 5.0Hz), 3.19 (1H,dd,J=14.4Hz, 5.2Hz), 3.86 (3
H,s), 4.37-4.58(1H,m), 5.53 (1H,d,J=7.5Hz), 6.67
(1H,d,J=2.5Hz), 6.87 (1H,dd,J=2.5Hz, 8.6Hz), 7.79
(1H,d,J=8.6Hz)
【０１６４】製造例63 ２−メトキシ−８−ニトロ−６,７,８,９−テトラヒド
ロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン（0.20ｇ）
の酢酸（２ml）溶液を、10％パラジウム炭（0.20ｇ）の
存在下、４気圧の水素雰囲気中で水素添加する。触媒除
去後、溶液のpHを水酸化ナトリウム溶液で12に調整し、
溶液を酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩水で洗い、
炭酸カリウム上で乾燥し、減圧下に溶媒を蒸発させて、
３−メトキシ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベ
ンゾシクロヘプテン−６−アミン（153mg）を得る。 NMR (CDCl3,δ) : 1.38-2.10 (4H,m), 1.41 (2H,brs),
2.60-3.06 (5H,m), 3.77 (3H,s), 6.64(1H,dd,J=8.1Hz,
2.7Hz), 6.71 (1H,d,J=2.7Hz),6.98 (1H,d,J=8.1Hz)
【０１６５】製造例64 ５−（３−メトキシフェニル）−４−ニトロ吉草酸第三
級ブチル（0.31ｇ）、10％パラジウム炭（0.31ｇ）およ
び蟻酸アンモニウム（0.63ｇ）のメタノール(3.1ml)中
混合物を外界温度で0.5時間撹拌する。不溶分を濾去
後、濾液を減圧下に蒸発させる。残留物に、酢酸エチル
および水を加え、有機層を分離する。水層を酢酸エチル
で抽出し、有機層を合せ、食塩水で洗い、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥し、減圧下に溶媒を蒸発させて、４−ア
ミノ−５−（３−メトキシフェニル）吉草酸第三級ブチ
ル（245mg）を得る。 IR (ニート) : 3455, 1620, 1600, 1580 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.44 (9H,s), 1.51-1.95 (2H,m),2.0
5 (2H,br s), 2.21-2.47 (2H,m), 2.50 (1H,dd,J=8.6H
z, 13.3Hz), 2.80 (1H,dd,J=4.8Hz,13.3Hz), 3.80 (3H,
s), 6.65-6.86 (3H,m),7.15-7.30 (1H,m) MASS (m/z) : 280 (M+), 224
【０１６６】４−アミノ−５−（３−メトキシフェニ
ル）吉草酸第三級ブチル（0.22ｇ）の１,４−ジオキサ
ン（0.2ml）溶液に、無水酢酸（0.08ml）を加え、溶液
を80分間撹拌する。この溶液にエタノールを加え、15分
間撹拌する。溶液のpHを水酸化ナトリウム溶液で12に調
製し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩水で洗い、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に溶媒を蒸発さ
せて、４−アセチルアミノ−５−（３−メトキシフェニ
ル）吉草酸第三級ブチル（246mg）を得る。 IR (ニート) : 3275, 3060, 1720, 1640, 1540, 1365 cm
-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.43 (9H,s), 1.52-1.90 (2H,m),1.8
3 (3H,s), 2.15-2.42 (2H,m), 2.70 (1H,dd,J=7.2Hz, 1
3.5Hz), 2.85 (1H,dd,J=5.6Hz,13.5Hz), 3.79 (3H,s),
4.01-4.24 (1H,m), 5.56(1H,br d,J=8.5Hz), 6.67-6.84
(3H,m), 7.15-7.28 (1H,m) MASS (m/z) : 322 (M+), 266, 206
【０１６７】製造例65 ４−アセチルアミノ−５−（３−メトキシフェニル）吉
草酸第三級ブチル（508mg）の１,４−ジオキサン（２m
l）溶液に、４Ｎ塩化水素１,４−ジオキサン溶液（４m
l）を加え、溶液を１時間撹拌する。溶液を氷水（６m
l）中に注ぎ、水酸化ナトリウム溶液でpHを12に調整す
る。溶液をジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチルで
順次洗い、６Ｎ塩酸でpHを１に調整する。溶液を酢酸エ
チルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、減圧下に溶媒を蒸発させて、４−アセ
チルアミノ−５−（３−メトキシフェニル）吉草酸（36
2mg）を得る。 IR (ニート) : 3300, 2950-2300, 1700 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.55-1.98 (2H,m), 1.93 (3H,s),2.3
0-2.47 (2H,m), 2.65-2.92 (2H,m), 3.78(3H,s), 4.09-
4.33 (1H,m), 5.88 (1H,br d,J=8.9Hz), 6.67-6.87 (3
H,m), 7.13-7.26 (1H,m), 9.42 (1H,br s) MASS (m/z) : 266 (M++1)
【０１６８】製造例66 ４−アセチルアミノ−５−（３−メトキシフェニル）吉
草酸（151mg）と（＋）−シンコニン（110mg)との１,４
−ジオキサン(2.6ml)中混合物を還流下に加熱し、溶液
を放冷する。生じた沈殿を濾取し、乾燥して、（Ｓ）−
４−アセチルアミノ−５−（３−メトキシフェニル）吉
草酸と（＋）−シンコニンとの塩（117mg）を得る。こ
の化合物を１,４−ジオキサンから再結晶して、純粋な
塩（61mg）を得る。 mp : 122−126℃ [α]23.2 D = +123.3°(c=1, EtOH) IR (ヌジョール) : 3250, 3180, 2725, 1660, 1590 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.29-2.00 (7H,m), 1.75 (3H,s),
2.02-2.39 (3H,m), 2.41-2.84 (5H,m),2.90-3.15 (2H,
m), 3.20-4.90 (1H,br m), 3.72(3H,s), 3.78-4.04 (1
H,m), 4.99-5.20 (2H,m),5.28-5.45 (1H,m), 5.98-6.21
(1H,m), 6.68-6.85 (3H,m), 7.10-7.26 (1H,m), 7.49-
7.82(3H,m), 7.54 (1H,d,J=4.4Hz), 8.00 (1H,d,J=8.4H
z), 8.25 (1H,d,J=8.4Hz), 8.83 (1H,d,J=4.4Hz)
【０１６９】製造例67 （Ｓ）−４−アセチルアミノ−５−（３−メトキシフェ
ニル）吉草酸と（＋）−シンコニンとの塩（55.7ｇ）を
酢酸エチルに懸濁させ、懸濁液のpHを希塩酸で１に調整
する。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出する。
有機層を合せ、食塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、減圧下に溶媒を蒸発させて、（Ｓ）−（−）−４
−アセチルアミノ−５−（３−メトキシフェニル）吉草
酸（26.40ｇ）を得る。 mp : 66−70℃ [α]23.2 D = -4.3°(c=1.06, MeOH) IR (ヌジョール) : 3270, 1730, 1610 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.55-1.98 (2H,m), 1.92 (3H,s),2.3
0-2.46 (2H,m), 2.64-2.92 (2H,m), 3.76(3H,s), 4.08-
4.30 (1H,m), 6.19 (1H,br d,J=8.8Hz), 6.67-6.85 (3
H,m), 7.13-7.26 (1H,m), 9.82 (1H,br s)
【０１７０】製造例68 （Ｓ）−（−）−８−アセトアミノ−２−メトキシ−
６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプ
テン−５−オン（1.20ｇ）の三弗化硼素エーテル錯体
（約47％、23.9ml）溶液に、トリエチルシラン(3.42ml)
を外界温度で加え、全体を３日間撹拌する。溶液を氷水
中に注ぎ、溶液のpHを水酸化ナトリウム溶液で９とす
る。この混合物をクロロホルムで抽出し、抽出液を食塩
水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に蒸発
させる。残留物をｎ−ヘキサンから結晶化させて、
（Ｓ）−（−）−Ｎ−アセチル−３−メトキシ−６,７,
８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−
６−アミン（1.09ｇ）を得る。 mp : 185℃ [α]21.2 D = -45.0°(c=0.51, MeOH) IR (ヌジョール) : 3290, 1635 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.43-1.80 (2H,m), 1.85-2.00(2H,
m), 1.89 (3H,s), 2.64-2.82 (2H,m), 2.84(1H,dd,J=1
3.8Hz, 7.8Hz), 3.02 (1H,dd,J=13.8Hz, 1.7Hz), 3.78
(3H,s), 4.13-4.31(1H,m), 5.26 (1H,d,J=7.7Hz), 6.64
-6.75 (2H,m), 7.02 (1H,d,J=8.9Hz)
【０１７１】製造例69 （Ｓ）−（−）−Ｎ−アセチル−３−メトキシ−６,７,
８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−
６−アミン（0.75ｇ）と水酸化カリウム（15.84ｇ）と
の水（11.2ml）−メタノール（45ml）混合物中混合物を
３日間還流下に加熱する。冷却後、混合物を減圧下に蒸
発させる。水および酢酸エチルを残留物に加える。有機
層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出する。有機層を合
せて、食塩水で洗い、炭酸カリウム上で乾燥し、減圧下
に蒸発させる。残留物を酢酸エチルに溶かし、４Ｎ塩化
水素酢酸エチル溶液（0.71ml）を溶液に加える。生じた
沈殿を濾取し、乾燥して、（Ｓ）−（＋）−３−メトキ
シ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロ
ヘプテン−６−アミン塩酸塩（606mg）を無色の粉末と
して得る。 [α]18.0 D = +30.3°(c=1.49, MeOH)
【０１７２】製造例70 ７−メトキシ−１−テトラロン（50ｇ）と沃化トリメチ
ルスルホニウム（69.48ｇ）とのジメチルスルホキシド
（330ml）溶液に、24〜28℃で、カリウム第三級ブトキ
シド（38.21ｇ）のジメチルスルホキシド（165ml）溶液
を滴下する。混合物を外界温度で１時間撹拌する。反応
混合物を冷水（500ml）中に注ぎ、酢酸エチル（500ml）
で抽出する。有機層を分離し、水（500ml、３回）で洗
い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に溶媒を蒸発
させて、スピロ［３,４−ジヒドロ−７−メトキシナフ
タレン−１（２Ｈ）,２’−オキシラン］（48.15ｇ）を
淡黄色油状物として得る。 IR (フィルム) : 1610, 800, 720 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.75-1.95 (1H,m), 1.95-2.20(3H,
m), 2.80-2.95 (2H,m), 2.96 (2H,s), 3.76(3H,s), 6.6
1 (1H,d,J=2.7Hz), 6.76 (1H,dd,J=8.4Hz, 2.7Hz), 7.0
2 (1H,d,J=8.4Hz) MASS (m/z) : 189 (M-1)
【０１７３】製造例71 ベンジルアミン（22.53ｇ）の１−プロパノール（120m
l）溶液に、ゆるやかな還流下に、スピロ［３,４−ジヒ
ドロ−７−メトキシナフタレン−１（２Ｈ）,２’−オ
キシラン］（40.0ｇ）の１−プロパノール（40ml）溶液
を滴下する。反応混合物を４時間ゆるやかな還流下に加
熱する。溶媒を除き、残留物に酢酸エチル（200ml）を
加える。酢酸エチル抽出液を水（200ml、４回）で洗
い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に蒸発させる。
残留物を４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液で処理して、１−
ベンジルアミノメチル−７−メトキシ−１,２,３,４−
テトラヒドロ−１−ナフタレノール塩酸塩を白色粉末と
して得る。 mp : 188−189℃ IR (ヌジョール) : 3340, 1610, 1600, 740, 700 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.40-1.90 (3H,m), 2.15-2.35(1H,
m), 2.55-2.70 (2H,m), 2.97 (2H,br s),3.69 (3H,s),
4.19 (2H,br s), 5.93 (1H,br s),6.75-6.80 (1H,m),
6.95-7.05 (2H,m), 7.35-7.55 (3H,m), 7.60-7.70 (2H,
m), 8.94 (1H,brs), 9.57 (1H,br s) MASS (m/z) : 298 (M+1)+
【０１７４】製造例72 １−ベンジルアミノメチル−７−メトキシ−１,２,３,
４−テトラヒドロ−１−ナフタレノール塩酸塩（45.00
ｇ）、蟻酸アンモニウム（25.50ｇ）および10％パラジ
ウム炭（50％湿潤、4.5ｇ）のメタノール中懸濁液を40
分間還流下に加熱する。冷却後、触媒を濾去し、濾液を
減圧下に蒸発させる。残留物に、水（45ml）、１Ｎ塩酸
（90ml）およびジエチルエーテル（120ml）を加え、水
層を分離する。水層を５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（45m
l）でアルカリ性にして、酢酸エチル（600ml×６回）で
抽出する。有機層を合せて、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、減圧下に溶媒を蒸発させて、１−アミノメチル−７
−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタ
レノール（27.89ｇ）を淡黄色粉末として得る。 mp : 79−81℃ IR (ヌジョール) : 3360, 3300, 1610, 810, 730, 700 cm
-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.60-2.20 (7H,m), 2.60-2.80(2H,
m), 2.80-3.00 (2H,m), 3.79 (3H,s), 6.75(1H,dd,J=8.
4Hz, 2.7Hz), 6.99 (1H,d,J=8.4Hz),7.06 (1H,d,J=2.7H
z) MASS (m/z) : 207 (M+), 178, 121
【０１７５】製造例73 １−アミノメチル−７−メトキシ−１,２,３,４−テト
ラヒドロ−１−ナフタレノール（27.50ｇ）の10％酢酸
水溶液（250ml）溶液に、８〜９℃で、亜硝酸ナトリウ
ム（10.07ｇ）の水（61ml）溶液を滴下する。反応混合
物を同温度で２時間撹拌する。生じた沈殿を濾取する。
沈殿を酢酸エチルに溶解させる。溶液を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、減圧下に蒸発させる。残留物をカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル：クロロホルム＝５：１：３）により精製して、３
−メトキシ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベン
ゾシクロヘプテン−６−オン（19.39ｇ）を白色粉末と
して得る。この化合物のスペクトルデータは、基準試料
のそれと一致する。
【０１７６】製造例74 ３−メトキシ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベ
ンゾシクロヘプテン−６−オン（220ｇ）のメタノール
（1300ml）溶液に、６〜30℃で、水素化硼素ナトリウム
（22.0ｇ）を少量ずつ加えたのち、反応混合物を40分間
撹拌し、減圧下に蒸発させる。残留物を酢酸エチル（１
ｌ）と水（１ｌ）との間で分配させる。有機層を１Ｎ塩
酸（500ml）、炭酸水素ナトリウム水溶液（500ml）およ
び食塩水（200ml）で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥
する。溶媒を減圧下に蒸発させて、３−メトキシ−６,
７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン
−６−オールを白色粉末として得る。 mp : 57−59℃ IR (フィルム) : 3350, 1610, 760, 740, 700 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.40-1.65 (2H,m), 1.70-1.95(2H,
m), 1.95-2.20 (1H,m), 2.65-2.75 (2H,m),2.90-3.10
(2H,m), 3.78 (3H,s), 3.65-3.90(1H,m), 6.66 (1H,dd,
J=8.1Hz, 2.7Hz), 6.73(1H,d,J=2.7Hz), 6.98 (1H,d,J=
8.1Hz) MASS (m/z) : 192 (M+), 135
【０１７７】製造例75 （RS）−３−メトキシ−６,７,８,９−テトラヒドロ−
５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−オール(221ｇ)、酢
酸イソプロペニル（380ml）およびリパーゼPS(天野)（2
21ｇ）のジイソプロピルエーテル（4.8ｌ）中混合物を
外界温度で４日間撹拌する。反応混合物を濾過し（セラ
イト）、減圧下に蒸発させる。残留物をフラッシュクロ
マトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタンおよびジ
クロロメタン−メタノール（20：１）を順次溶離剤とし
て使用）により精製する。最初の溶出物から、酢酸
（Ｒ）−３−メトキシ−６,７,８,９−テトラヒドロ−
５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル（138.2ｇ）を
淡黄色油状物として、第二の溶出物から、（Ｓ）−３−
メトキシ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ
シクロヘプテン−６−オール（104.4ｇ）を無色粉末と
して得る。 酢酸（Ｒ）−３−メトキシ−６,７,８,９−テトラヒド
ロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル [α]21 D = +16.01°(c=1.18, CH2Cl2) IR (フィルム) : 1715, 1610, 810 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.35-1.65 (1H,m), 1.65-2.00(2H,
m), 2.01 (3H,s), 2.00-2.20 (1H,m), 2.65-2.80 (2H,
m), 2.87 (1H,br d,J=13.6Hz), 3.10(1H,dd,J=13.6Hz,
9.8Hz), 3.77 (3H,s), 4.70-4.90 (1H,m), 6.60-6.75
(2H,m), 6.99 (1H,d,J=7.9Hz) MASS (m/z) : 234 (M+), 174
【０１７８】（Ｓ）−３−メトキシ−６,７,８,９−テ
トラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−オール mp : 75−78℃ [α]21 D = +16.11°(c=0.72, CH2Cl2) IR (ヌジョール) : 3350, 3270, 1610, 810, 700 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.30-1.65 (2H,m), 1.65-1.95(2H,
m), 1.95-2.15 (1H,m), 2.60-2.75 (2H,m),2.90-3.10
(2H,m), 3.70-3.90 (1H,m), 3.78(3H,s), 6.66 (1H,dd,
J=8.1Hz, 2.7Hz), 6.74(1H,d,J=2.7Hz), 7.00 (1H,d,J=
8.1Hz) MASS (m/z) : 192 (M+), 135
【０１７９】製造例76 酢酸（Ｒ）−３−メトキシ−６,７,８,９−テトラヒド
ロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル(136ｇ)の
メタノール（1.36ｌ）溶液に、外界温度で、水酸化ナト
リウム（46.4ｇ）の水（232ml）溶液を滴下する。反応
混合物を１時間撹拌し、減圧下に蒸発させる。残留物を
酢酸エチル（1.1ｌ）と食塩水（550ml）との間で分配さ
せる。有機層を１Ｎ塩酸溶液（550ml）、１Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液（550ml）および食塩水（550ml）で洗
い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に溶媒を蒸発
させて、（Ｒ）−３−メトキシ−６,７,８,９−テトラ
ヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−オール（10
8.96ｇ）を白色粉末として得る。 mp : 76−78℃ [α]19 D = -15.16°(c=1.2, CH2Cl2) IR (ヌジョール) : 3300, 1610, 810, 760, 700 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.40-1.65 (2H,m), 1.70-1.95(2H,
m), 1.95-2.20 (1H,m), 2.65-2.75 (2H,m),2.90-3.10
(2H,m), 3.78 (3H,s), 3.65-3.90(1H,m), 6.66 (1H,dd,
J=8.1Hz, 2.7Hz), 6.73(1H,d,HJ=2.7Hz), 6.98 (1H,d,J
=8.1Hz) MASS (m/z) : 192 (M+), 135
【０１８０】製造例77 （Ｒ）−３−メトキシ−６,７,８,９−テトラヒドロ−
５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−オール（108.96ｇ）
のピリジン（550ml）溶液に、10〜13℃で、塩化ｐ−ト
ルエンスルホニル（129.66ｇ）を少量ずつ加える。反応
混合物を外界温度で１日間撹拌する。溶媒を減圧下に蒸
発させ、残留物を酢酸エチル（1600ml）と水（1080ml）
との間で分配させる。有機層を１Ｎ塩酸溶液（1080m
l）、炭酸水素ナトリウム水溶液（1080ml）および食塩
水（500ml）で順次洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、減圧下に溶媒を蒸発させて、無色の粉末を得る。こ
れをｎ−ヘキサンで洗って（２回）、４−メチルベンゼ
ンスルホン酸（Ｒ）−３−メトキシ−６,７,８,９−テ
トラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル
（182.23ｇ）を得る。 mp : 88−89℃ [α]20 D = +26.40°(c=2.5, CH2Cl2) IR (ヌジョール) : 1610, 1590, 1350, 1180, 760 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.20-1.50 (1H,m), 1.75-2.25(3H,
m), 2.46 (3H,s), 2.55-2.70 (2H,m), 2.84(1H,dt,J=1
3.8Hz, 1.7Hz), 3.08 (1H,dd,J=13.8Hz, 10.1Hz), 3.75
(3H,s), 4.40-4.55(1H,m), 6.44 (1H,d,J=2.7Hz), 6.6
5 (1H,dd,J=8.2Hz, 2.7Hz), 6.95 (1H,d,J=8.2Hz), 7.3
0-7.40 (2H,m), 7.75-7.85 (2H,m) MASS (m/z) : 346 (M+), 174
【０１８１】製造例78 製造例77と同様にして、次の化合物を得る。 1) ４−メチルベンゼンスルホン酸（Ｓ）−３−メトキ
シ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロ
ヘプテン−６−イル mp : 92−95℃ [α]28 D = -30.99°(c=1.01, CH2Cl2) IR (ヌジョール) : 1610, 1600, 1580, 1350, 1180, 760,
720 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.10-1.50 (1H,m), 1.75-2.20(3H,
m), 2.46 (3H,m), 2.55-2.75 (2H,m), 2.75-2.95 (1H,
m), 2.95-3.15 (1H,m), 3.75 (3H,s),4.35-4.55 (1H,
m), 6.45 (1H,d,J=2.6Hz), 6.65(1H,dd,J=8.2Hz, 2.6H
z), 6.95 (1H,d,J=8.2Hz),7.34 (2H,d,J=8.1Hz), 7.79
(2H,d,J=8.1Hz) MASS (m/z) : 346 (M+), 174 2) ４−メチルベンゼンスルホン酸３−メトキシ−６,
７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン
−６−イル mp : 76−78℃ IR (ヌジョール) : 1600, 1350, 1170, 820, 750 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.15-1.50 (1H,m), 1.75-2.20(3H,
m), 2.46 (3H,s), 2.60-2.70 (2H,m), 2.80-2.90 (1H,
m), 3.00-3.15 (1H,m), 3.76 (3H,s),4.35-4.55 (1H,
m), 6.45 (1H,d,J=2.7Hz), 6.65(1H,dd,J=8.2Hz, 2.7H
z), 6.95 (1H,d,J=8.2Hz),7.34 (2H,d,J=8.1Hz), 7.79
(2H,d,J=8.1Hz) MASS (m/z) : 346 (M+), 174
【０１８２】3) メタンスルホン酸３−メトキシ−６,
７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン
−６−イル mp : 96−97℃ IR (ヌジョール) : 1610, 1340, 1200, 770, 740, 720 cm
-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.35-1.70 (1H,m), 1.75-2.15(2H,
m), 2.15-2.40 (1H,m), 2.70-2.75 (2H,m),3.00 (3H,
s), 3.10-3.30 (2H,m), 3.78 (3H,s),4.65-4.85 (1H,
m), 6.65-6.80 (2H,m), 7.00(1H,d,J=8.1Hz) MASS (m/z) : 270 (M+), 159
【０１８３】製造例79 ４−メチルベンゼンスルホン酸（Ｒ）−３−メトキシ−
６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプ
テン−６−イル（181.0ｇ）のジメチルスルホキシド（2
170ml）溶液に、外界温度で、アジ化ナトリウム（67.93
ｇ）を少量ずつ加える。混合物を40℃で２日間撹拌す
る。反応混合物を酢酸エチル（2.2ｌ）および氷水（2.2
ｌ）の中に注ぐ。有機層を分離し、炭酸水素ナトリウム
水溶液（1.1ｌ）、水（1.1ｌ、３回）および食塩水（55
0ml）で順次洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、活性
炭処理し、減圧下に蒸発させる。残留物（117ｇ）をカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル350ｇ、ｎ−ヘキ
サン：酢酸エチル＝10：１）により精製して、粗製のア
ジド体（IR (フィルム), 2100 cm-1 (−Ｎ3)）を得る。この
アジド体(111.2ｇ)、蟻酸アンモニウム(96.82ｇ)および
10％パラジウム炭（50％湿潤、7.78ｇ）のメタノール中
混合物を１時間還流下に加熱する。冷却後、触媒を濾去
し、濾液を減圧下に蒸発させる。残留物を酢酸エチル
（１ｌ）と２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（1.5ｌ）との
間で分配させる。有機層を分離し、水（１ｌ）および食
塩水（500ml）で洗い、炭酸カリウム上で乾燥し、減圧
下に蒸発させる。残留物を、氷浴で冷却下に、４Ｎ塩化
水素酢酸エチル溶液で処理して、（Ｓ）−３−メトキシ
−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘ
プテン−６−アミン塩酸塩（86.8ｇ）を無色の粉末とし
て得る。 mp : 258−261℃ [α]20 D = +30.59°（c=1.50, MeOH) IR (ヌジョール) : 2610, 2500, 1610, 830, 760, 720 cm
-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.15-1.25 (1H,m), 1.65-2.05(2H,
m), 2.05-2.25 (1H,m), 2.60-2.75 (2H,m),2.85-3.10
(3H,m), 3.72 (3H,s), 6.60-6.75(2H,m), 7.00-7.10 (1
H,m), 8.15 (3H,br s) MASS (m/z) : 191 (M+), 148
【０１８４】製造例80 製造例79と同様にして、次の化合物を得る。 1) （Ｒ）−３−メトキシ−６,７,８,９−テトラヒド
ロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−アミン塩酸塩 mp : 264−265℃ [α]22 D = -29.59°(c=1.22, MeOH) IR (ヌジョール) : 2610, 2500, 1610, 830, 760, 720 cm
-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.15-1.25 (1H,m), 1.65-2.05(2H,
m), 2.05-2.25 (1H,m), 2.60-2.75 (2H,m),2.75-3.10
(3H,m), 3.72 (3H,s), 6.60-6.75(2H,m), 7.00-7.10 (1
H,m), 8.20 (3H,br s) MASS (m/z) : 191 (M+), 148 2) ３−メトキシ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ
−ベンゾシクロヘプテン−６−アミン塩酸塩 mp : 230−233℃（分解） IR (ヌジョール) : 2600, 2520, 1610, 760 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.15-1.45 (1H,m), 1.60-2.05(2H,
m), 2.05-2.30 (1H,m), 2.55-2.80 (2H,m),2.80-3.15
(3H,m), 3.72 (3H,s), 6.60-6.85(2H,m), 6.95-7.10 (1
H,m), 8.19 (3H,br s) MASS (m/z) : 191 (M+), 148
【０１８５】製造例81 （Ｓ）−３−メトキシ−６,７,８,９−テトラヒドロ−
５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−オール(1.00ｇ)、フ
タルイミド（0.77ｇ）およびトリフェニルホスフィン
（1.36ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン中混合物に、26〜
33℃で、アゾジカルボン酸ジエチル（0.91ｇ）の乾燥テ
トラヒドロフラン（３ml）溶液を滴下する。混合物を外
界温度で２日間撹拌する。溶媒を減圧下に蒸発させる。
残留物にジエチルエーテル（30ml）を加え、生じた沈殿
（トリフェニルホスフィンオキシド）を濾去する。濾液
を減圧下に蒸発させる。残留物をカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：
１）により精製して、（Ｒ）−Ｎ−（３−メトキシ−
６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプ
テン−６−イル）フタルイミドを白色粉末として得る
（0.43ｇ）。 mp : 132−133℃ [α]25 D = -40.76°(c=0.91, CH2Cl2) IR (ヌジョール) : 1770, 1700, 1610, 800, 720 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.15-1.70 (1H,m), 1.90-2.20(2H,
m), 2.40-3.00 (4H,m), 3.77 (3H,s), 3.90-4.10 (1H,
m), 4.10-4.30 (1H,m), 6.60-6.70(2H,m), 7.00-7.10
(1H,m), 7.60-7.75 (2H,m),7.80-7.90 (2H,m) MASS (m/z) : 321 (M+), 227, 174
【０１８６】製造例82 （Ｒ）−Ｎ−（３−メトキシ−６,７,８,９−テトラヒ
ドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル）フタル
イミド（0.50ｇ）とヒドラジン１水和物（0.2ml）との
エタノール（8.0ml）中混合物を１時間還流下に加熱す
る。生じた沈殿を濾去し、濾液を減圧下に蒸発させる。
残留物を酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液との
間で分配させる。有機層を水および食塩水で洗い、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、減圧下に蒸発させる。残留物
を４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液で処理して、（Ｒ）−３
−メトキシ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベン
ゾシクロヘプテン−６−アミン塩酸塩（0.29ｇ）を得
る。 mp : 264−265℃
【０１８７】製造例83 ２−ブロモアセチルナフタレン（7.00ｇ）と臭化テトラ
−ｎ−ブチルアンモニウム（0.905ｇ）との１,２−ジク
ロロエタン（226ml）溶液を3.5時間還流下に加熱し、減
圧下に溶媒を蒸発させ、ジクロロメタンで抽出する。抽
出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減
圧下に蒸発させる。残留物をｎ−ヘキサンで洗って、２
−クロロアセチルナフタレン（5.43ｇ）を黄色粉末とし
て得る。 IR (ヌジョール) : 1680 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 4.81 (2H,s), 7.5-7.6 (2H,m),7.8-
8.0 (4H,m), 8.43 (1H,s) MASS (m/z) : 206 および 204 (M+), 155, 127
【０１８８】製造例84 ２−アセトナフトン（3.40ｇ）と二酸化セレン（4.88
ｇ）とのジオキサン（200ml）−水（１ml）中混合物を
６時間還流下に撹拌し、濾過する。濾液を減圧下に濃縮
し、ジエチルエーテルで抽出する。抽出液を食塩水で２
回洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に濃縮し
て、２,２”−オキシビス［２−ヒドロキシ−２’−ア
セトナフトン］の淡褐色粉末（3.21ｇ）を得る。 mp : 112−122℃ IR (ヌジョール) : 3320, 1690 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 5.06 (2H,br s), 6.58 (2H,s),7.2-
8.3 (12H,m), 8.75 (2H,s) MASS (m/z) : 184, 155, 127
【０１８９】製造例85 製造例84と同様にして、次の化合物を得る。 1) ２,２”−オキシビス［２−ヒドロキシ−１’−ア
セトナフトン］ mp : 89−91℃ IR (ヌジョール) : 3410, 3270, 1665 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 5.16 (2H,br s), 6.50 (2H,s),7.4-
7.7 (6H,m), 7.85 (2H,d,J=8.6Hz), 8.06(2H,d,J=8.2H
z), 8.40 (2H,dd,J=1.1Hz, 7.4Hz),8.99 (2H,dd,J=0.8H
z, 8.4Hz) MASS (m/z) : 184, 155 2) ２,２”−オキシビス［２−ヒドロキシ−１−(５’
−インダニル）エタノン］ mp : 111−122℃ IR (ヌジョール) : 3380, 1670, 1600 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 2.06 (2H,t,J=7.4Hz), 2.14 (2H,t,J
=7.4Hz), 2.94 (8H,t,J=7.4Hz), 5.06 (2H,d,J=10.0H
z), 6.33 (2H,d,J=10.0Hz), 7.29 (2H,d,J=11.9Hz), 7.
92 (2H,d,J=11.9Hz), 7.95 (2H,s) 3) ２,２”−オ キシビス［１−（５’−ベンゾフラザ
ニル）−２−ヒドロキシエタノン］ NMR (CDCl3,δ) : 4.46 (2H,d,J=10Hz), 5.72 (2H,d,J=
10Hz), 7.9-8.2 (4H,m), 8.6-8.7 (2H,m)
【０１９０】製造例86 カリウム第三級ブトキシド（0.82ｇ）のテトラヒドロフ
ラン（6.6ml）中懸濁液に、氷冷下、沃化トリメチルス
ルホニウム（純度98％；1.5ｇ）のジメチルスルホキシ
ド（6.6ml）溶液を加える。添加終了後、ピペロナール
（1.0ｇ）のテトラヒドロフラン（3.3ml）溶液を、上の
混合物に、内温を５℃以下に保ちながら、滴下する。外
界温度で１時間撹拌後、混合物を水中に注ぎ、酢酸エチ
ルで１回抽出する。抽出液を水で２回、食塩水で１回洗
い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に濃縮し
て、３,４−メチレンジオキシフェニルオキシラン（1.0
ｇ）を得る。これを、それ以上精製せずに、次の反応に
使用する。 NMR (CDCl3,δ) : 2.74 (1H,dd,J=2Hz, 5Hz), 3.09(1H,
dd,J=4Hz, 5Hz), 3.78 (1H,dd,J=2Hz, 4Hz),5.94 (2H,
s), 6.6-6.9 (3H,m) MASS (m/z) : 164
【０１９１】製造例87 Ｌ−チロシンベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸
塩（41.0ｇ）、ピリジン（16.4ml）およびジクロロメタ
ン（92ml）からなる氷冷混合物に、クロロ蟻酸メチル
（7.8ml）を加える。混合物を氷浴中で１時間撹拌し、
水で希釈し、ジクロロメタンで１回抽出する。抽出液を
減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶かし、水およ
び食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減
圧下に濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（勾配溶出；10：１→５：１クロロホルム−
酢酸エチル）により精製して、Ｎ−メトキシカルボニル
−Ｌ−チロシンベンジルエステル（22.0ｇ）を得る。 mp : 100−101℃ IR (ヌジョール) : 3360, 1720, 1700 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 3.01 (2H,d,J=6Hz), 3.65 (3H,s),4.
5-4.8 (1H,m), 4.8-4.6 (4H,m), 6.6-6.8 (2H,m), 6.8-
7.0 (2H,m), 7.2-7.6 (5H,m) MASS (m/z) : 329
【０１９２】製造例88 Ｎ−メトキシカルボニル−Ｌ−チロシンベンジルエステ
ル（22.0ｇ）、沃化メチル（10.8ml）、炭酸カリウム
（24.0ｇ）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（87m
l）からなる混合物を外界温度で５時間撹拌する。混合
物をジクロロメタン（87ml）で希釈し、濾過する。濾液
を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解させ、水
および食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、減圧下に濃縮する。粗生成物を石油エーテルにより
粉末化して、Ｎ−メトキシカルボニル−Ｏ−メチル−Ｌ
−チロシンベンジルエステル（16.0ｇ）を得る。 mp : 83−84℃ IR (ヌジョール) : 3430, 1730 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 3.03 (2H,d,J=6Hz), 3.66 (3H,s),3.
76 (3H,s), 4.5-4.8 (1H,m), 5.0-5.3 (3H,m),6.7-6.8
(2H,m), 6.8-7.0 (2H,m), 7.2-7.5 (5H,m) MASS (m/z) : 268 (M-H2NCO2Me)+
【０１９３】製造例89 Ｎ−メトキシカルボニル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンベ
ンジルエステル（14.5ｇ）、10％パラジウム炭（0.73
ｇ）およびテトラヒドロフラン（145ml）−水(14.5ml)
からなる混合物を、水素雰囲気下に外界温度で２時間振
盪する。追加の10％パラジウム炭（0.73ｇ）を混合物に
加え、さらに２時間振盪を続ける。触媒を濾別し、テト
ラヒドロフランで洗う。濾液と洗液とを合せ、減圧下に
濃縮して、Ｎ−メトキシカルボニル−Ｏ−メチル−Ｌ−
チロシン（10.5ｇ）を得る。 mp : 85−86℃ IR (ヌジョール) : 3260, 3140, 1730, 1660 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 2.9-3.2 (2H,m), 3.67 (3H,s),3.79
(3H,s), 4.5-4.8 (1H,m), 5.0-5.2 (1H,m),6.7-6.9 (2
H,m), 7.0-7.2 (2H,m) MASS (m/z) : 221 (M-CH3OH)+
【０１９４】製造例90 Ｎ−メトキシカルボニル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシン
（0.5ｇ）のジクロロメタン（２ml）溶液に、塩化チオ
ニル（0.29ml）を加える。外界温度で１時間撹拌後、反
応混合物を減圧下に濃縮する。残留物をジクロロメタン
（５ml）に溶かし、氷浴中で、0.9Ｍ二塩化エチルアル
ミニウムジクロロメタン溶液（4.4ml）で処理する。混
合物を室温まで温まるままにし、一夜撹拌する。混合物
を、砕いた氷の入った濃塩酸中に注ぎ、ジクロロメタン
で１回抽出する。抽出液を水および食塩水で洗い、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に濃縮する。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤；1
0：１ジクロロメタン−酢酸エチル）により精製して、
６−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）イン
ダン−１−オン（0.12ｇ）を得る。 mp : 174−177℃ IR (ヌジョール) : 3330, 1720, 1680 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 2.87 (1H,dd,J=5Hz, 16Hz),3.38
(1H,dd,J=8Hz, 16Hz), 3.54 (3H,s), 3.80(3H,s), 4.26
(1H,ddd,J=5Hz, 8Hz, 8Hz), 7.11(1H,d,J=2Hz), 7.28
(1H,dd,J=2Hz, 8Hz), 7.45(1H,d,J=8Hz), 7.69 (1H,d,J
=8Hz) MASS (m/z) : 235
【０１９５】製造例91 ６−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）イン
ダン−１−オン（0.30ｇ）、三弗化硼素エーテル錯体
（0.90ml）およびエタンジチオール（0.90ml）の混合物
を外界温度で２時間撹拌する。混合物を飽和重炭酸ナト
リウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出する。抽
出液を合せ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に
濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（勾配溶出；５：１→２：１ｎ−ヘキサン−酢酸エチ
ル）により精製して、６−メトキシ−２−（メトキシカ
ルボニルアミノ）インダン−１−オンエチレンジチオア
セタール（0.48ｇ）を油状物として得る。 IR (フィルム) : 3330, 1700 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 2.63 (1H,dd,J=8Hz, 15Hz), 3.0-3.6
(5H,m), 3.72 (3H,s), 3.81 (3H,s), 4.5-4.8 (1H,m),
5.3-5.6 (1H,m), 6.78 (1H,dd,J=2Hz, 8Hz), 6.9-7.1
(2H,m) MASS (m/z) : 311
【０１９６】製造例92 ６−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）イン
ダン−１−オンエチレンジチオアセタール（0.12ｇ）、
ラネーニッケル（水中懸濁液；５ml）およびエタノール
（12ml）の混合物を0.5時間還流下に加熱する。混合物
を濾過し、触媒を熱エタノールで洗う。濾液と洗液を合
せ、減圧下に濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶離剤；クロロホルム）により精製し
て、５−メトキシ−Ｎ−メトキシカルボニルインダン−
２−アミン（0.08ｇ）を得る。 mp : 120−121℃ IR (ヌジョール) : 3290, 1670 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 2.5-2.9 (2H,m), 2.9-3.2 (2H,m),
3.52 (3H,s), 3.69 (3H,s), 4.1-4.3 (1H,m), 6.68 (1
H,dd,J=2Hz, 8Hz), 6.77 (1H,d,J=2Hz), 7.07 (1H,d,J=
8Hz), 7.3-7.5 (1H,m) MASS (m/z) : 221
【０１９７】製造例93 ５−メトキシ−Ｎ−メトキシカルボニルインダン−２−
アミン（0.25ｇ）と47％臭化水素酸（20ml）との混合物
を４時間還流下に加熱する。冷却後、混合物を減圧下に
濃縮する。残留物にトルエンを加え、全体を減圧下に濃
縮乾固して、５−ヒドロキシインダン−２−アミン臭化
水素酸塩（0.26ｇ）を得る。 mp : >235℃（分解） IR (ヌジョール) : 3370 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 2.7-3.
0 (2H,m), 3.0-3.3 (2H,m), 3.8-4.1 (1H,m), 6.5-6.8
(2H,m), 7.04(1H,d,J=8Hz), 8.03 (3H,br s), 9.24 (1
H,br s) MASS (m/z) : 149
【０１９８】製造例94 ５−ヒドロキシインダン−２−アミン臭化水素酸塩（0.
66ｇ）、トリエチルアミン（0.95ml）、二炭酸ジ第三級
ブチル（0.75ｇ）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
（6.6ml）からなる混合物を外界温度で４時間撹拌す
る。混合物を酢酸エチルで希釈し、沈殿を濾去する。濾
液を減圧下に濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶離剤；５：１ｎ−ヘキサン
−酢酸エチル）により精製して、Ｎ−第三級ブトキシカ
ルボニル−５−ヒドロキシインダン−２−アミン（0.44
ｇ）を得る。 IR (フィルム) : 3330, 1670 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.45 (9H,s), 2.6-2.8 (2H,m),3.1-
3.4 (2H,m), 4.3-4.6 (1H,br m), 4.6-4.9(1H,br m),
5.32 (1H,br s), 6.64 (1H,dd,J=2Hz, 8Hz), 6.70 (1H,
br s), 7.04 (1H,d,J=8Hz) MASS (m/z) : 249
【０１９９】製造例95 Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−５−ヒドロキシインダ
ン−２−アミン（0.42ｇ）、炭酸カリウム（0.34ｇ）、
ブロモ酢酸エチル（0.24ml）およびＮ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（4.2ml）からなる混合物を外界温度で20時
間撹拌する。追加分のブロモ酢酸エチル（0.12ml）およ
び炭酸カリウム（0.17ｇ）を混合物に加え、撹拌をさら
に12時間続ける。混合物を酢酸エチルで希釈し、沈殿を
濾去する。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル
に溶かし、水および食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥し、減圧下に濃縮する。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶離剤；５：１ｎ−ヘキサン
−酢酸エチル）により精製して、Ｎ−第三級ブトキシカ
ルボニル−５−エトキシカルボニルメトキシインダン−
２−アミン（0.44ｇ）を得る。 mp : 73−75℃ IR (ヌジョール) : 3400, 1750, 1700 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.30 (3H,t,J=7Hz), 1.44 (9H,s),2.
6-2.9 (2H,m), 3.1-3.4 (2H,m), 4.27 (2H,q,J=7Hz),
4.3-4.5 (1H,br m), 4.58 (2H,s), 4.6-4.9 (1H,br m),
6.72 (1H,dd,J=2Hz, 8Hz),6.76 (1H,br s), 7.10 (1H,
d,J=8Hz) MASS (m/z) : 335
【０２００】製造例96 Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−５−エトキシカルボニ
ルメトキシインダン−２−アミン（0.39ｇ）と４Ｎ塩化
水素１,４−ジオキサン溶液（11.6ml）との混合物を外
界温度で２時間放置する。混合物を減圧下に濃縮し、得
られた固体をジイソプロピルエーテルで洗い、減圧下に
乾燥して、５−（エトキシカルボニルメトキシ）インダ
ン−２−アミン塩酸塩（0.247ｇ）を得る。 mp : 155−160℃ IR (ヌジョール) : 2600, 1750 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.21 (3H,t,J=7Hz), 2.8-3.0(2H,
m), 3.0-3.4 (2H,m), 3.9-4.1 (1H,m), 4.15(2H,q,J=7H
z), 4.73 (2H,s), 6.75 (1H,dd,J=2Hz, 8Hz), 6.85 (1
H,d,J=2Hz), 7.16 (1H,d,J=8Hz), 8.23 (3H,br s) MASS (m/z) : 235
【０２０１】実施例１ 1) ６−アミノ−３−エトキシカルボニルメトキシ−
６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプ
テン（1.0ｇ）、（Ｒ）−３−クロロスチレンオキシド
（0.58ｇ）およびｎ−プロパノール（7.6ml）の混合物
を３時間還流下に加熱する。冷却後、反応混合物を減圧
下に濃縮する。大ざっぱなシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（勾配溶出；３：１ｎ−ヘキサン−酢酸エチル
→酢酸エチル→酢酸エチル−エタノール；25：１→10：
１）により、粗製生成物約0.8ｇを得る。さらにシリカ
ゲルカラムでフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶
出；１：３ｎ−ヘキサン−酢酸エチル→25：１酢酸エチ
ル−エタノール）を行って、（１Ｒ,６’Ｒ）−および
（１Ｒ,６’Ｓ）−２−［（３−エトキシカルボニルメ
トキシ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシ
クロヘプテン−６−イル）アミノ］−１−（３−クロロ
フェニル）エタノールの混合物（0.60ｇ）を得る。
【０２０２】2) 得られた混合物（0.60ｇ）を酢酸エチ
ル（2.5ml）に溶かし、冷却下に、４Ｎ塩化水素酢酸エ
チル溶液(3.5ml)で処理する。５分間撹拌後、混合物を
減圧下に濃縮する。残留物をエタノール（５ml）に溶解
し、ｎ−ヘキサン（40ml）を加えて沈殿させる。溶媒を
減圧下に除去し、生じた固体を集め、ｎ−ヘキサンで洗
い、乾燥して、（１Ｒ,６’Ｒ）−および（１Ｒ,６’
Ｓ）−２−［（３−エトキシカルボニルメトキシ−６,
７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン
−６−イル）アミノ］−１−（３−クロロフェニル）エ
タノール塩酸塩の混合物（0.54ｇ）を得る。 mp : 114−119℃ IR (ヌジョール) : 3400, 3170, 1740 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.19 (3H,t,J=7Hz), 1.20 (3H,t,J
=7Hz), 1.1-1.5 (2H,m), 1.7-2.1 (4H,m),2.2-2.5 (2H,
m), 2.5-2.9 (4H,m), 2.9-3.4(12H,m), 4.14 (2H,q,J=7
Hz), 4.16 (2H,q,J=7Hz), 4.70 (2H,s), 4.71 (2H,s),
4.9-5.1(2H,m), 6.3-6.4 (2H,m), 6.6-6.8 (2H,m),6.8-
6.9 (2H,m), 7.0-7.1 (2H,m), 7.3-7.6(8H,m), 8.8-9.6
(2H,m) FAB-MASS (m/z) : 420 (M++3-HCl), 418 (M++1-HCl)
【０２０３】実施例２ 実施例１と同様にして、次の化合物を得る。 1) （１Ｒ,６’Ｒ）−および（１Ｒ,６’Ｓ）−２−
［（２−エトキシカルボニルメトキシ−６,７,８,９−
テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イ
ル）アミノ］−１−（３−クロロフェニル）エタノール
塩酸塩 IR (フィルム) : 3300, 1740 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.29 (6H,t,J=7Hz), 1.3-2.3 (8H,
m), 2.3-2.6 (2H,m), 2.6-2.9 (4H,m), 2.9-3.5(10H,
m), 4.26 (4H,q,J=7Hz), 4.56 (4H,s),5.2-5.8 (2H,m),
6.4-6.8 (4H,m), 6.9-7.6(10H,m), 8.2-8.8 (2H,m),
9.6-10.4 (2H,m) FAB-MASS (m/z) : 420 (M++3-HCl), 418 (M++1-HCl) 2) （１Ｒ,６’Ｒ）−および（１Ｒ,６’Ｓ）−２−
［（３−エトキシカルボニルメトキシ−５,６,７,８,
９,10−ヘキサヒドロベンゾシクロオクテン−６−イ
ル）アミノ］−１−（３−クロロフェニル）エタノール
塩酸塩 mp : 62−66℃ IR (ヌジョール) : 3275, 1750, 1605, 1575, 1500, 1200
cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 0.80-1.0 (2H,m), 1.20 (6H,t,J=
7.1Hz), 1.30-1.90 (10H,m), 2.57-2.89 (4H,m), 3.0-
3.45 (10H,m), 4.16 (4H,q,J=7.1Hz),4.72 (4H,m), 4.9
5-5.13 (2H,m), 6.3-6.4 (2H,m), 6.7-6.8 (2H,m), 6.8
-6.9 (2H,m), 7.0-7.1(2H,m), 7.35-7.6 (8H,m), 8.5-
9.4 (4H,m) FAB-MASS (m/z) : 434 (M++3-HCl), 432 (M++1-HCl)
【０２０４】3) （１Ｒ,６’Ｓ）−２−［（３−エト
キシカルボニルメトキシ−６,７,８,９−テトラヒドロ
−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル）アミノ］−
１−（３−クロロフェニル）エタノール塩酸塩 mp : 91−98℃ [α]28 D = +12.45°（c=0.53, EtOH) IR (ヌジョール) : 3360, 1750, 1595 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.19 (3H,t,J=7Hz), 1.2-1.4(1H,
m), 1.7-2.1 (2H,m), 2.2-2.4 (1H,m),2.6-2.8 (2H,m),
2.9-3.3 (5H,m), 4.15 (2H,d,J=7Hz), 4.70 (2H,s),
4.9-5.1 (1H,m), 6.33(1H,d,J=4Hz), 6.66 (1H,dd,J=2H
z, 8Hz), 6.87(1H,d,J=2Hz), 7.03 (1H,d,J=8Hz), 7.3-
7.6(4H,m), 8.6-9.3 (2H,m) FAB-MASS (m/z) : 420 (M++3-HCl), 418 (M++1-HCl) 元素分析 C23H28ClNO4・HCl・H2Oとしての計算値 C 58.47, H 6.61, N 2.96 実測値：C 58.63, H 6.79, N 2.98 4) （１Ｒ,６’Ｒ）−２−［（３−エトキシカルボニ
ルメトキシ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベン
ゾシクロヘプテン−６−イル）アミノ］−１−（３−ク
ロロフェニル）エタノール塩酸塩 IR (ヌジョール) : 3500-2000, 1740 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.20 (3H,t,J=7Hz), 1.1-1.4(1H,
m), 1.6-2.1 (2H,m), 2.2-2.4 (1H,m),2.6-2.8 (2H,m),
2.9-3.4 (5H,m), 4.16 (2H,q,J=7Hz), 4.71 (2H,s),
4.9-5.1 (1H,m), 6.34(1H,d,J=3Hz), 6.67 (1H,dd,J=2H
z, 8Hz), 6.81(1H,d,J=2Hz), 7.04 (1H,d,J=8Hz), 7.4-
7.6(4H,m), 8.6-8.9 (1H,m), 9.1-9.4 (1H,m) FAB-MASS (m/z) : 420 (M++3-HCl), 418 (M++1-HCl)
【０２０５】5) （１Ｒ,２’Ｒ）−および（１Ｓ,２’
Ｓ）−２−［（７−エトキシカルボニルメチル−１,２,
３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル）アミノ］−１−
（３,４−メチレンジオキシフェニル）エタノール塩酸
塩 mp : 175−180℃ IR (ヌジョール) : 3320, 2500, 2400, 1750 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.20 (6H,t,J=7Hz), 1.6-2.0(2H,
m), 2.2-2.5 (2H,m), 2.6-3.6 (14H,m),4.15 (4H,q,J=7
Hz), 4.71 (4H,s), 4.9-5.1(2H,m), 6.02 (4H,s), 6.1-
6.2 (2H,m), 6.6-6.8(4H,m), 6.8-7.1 (8H,m), 8.7-9.1
(2H,br m),9.2-9.6 (2H,br m) MASS (m/z) : 414 (M+1)+ 6) （１Ｒ,２’Ｓ）−および（１Ｓ,２’Ｓ）−２−
［（７−エトキシカルボニルメトキシ−１,２,３,４−
テトラヒドロ−２−ナフチル）アミノ］−１−（５−ベ
ンゾフラザニル）エタノール塩酸塩 mp : 205−220℃ IR (ヌジョール) : 3300, 1750 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.20 (6H,t,J=7Hz), 1.6-2.0(2H,
m), 2.2-2.5 (2H,m), 2.6-3.7 (14H,m),4.15 (4H,q,J=7
Hz), 4.72 (2H,s), 5.25 (2H,m),6.5-6.9 (6H,m), 7.02
(2H,d,J=8Hz), 7.71 (2H,d,J=9Hz), 8.05 (2H,s), 8.1
2 (2H,d,J=9Hz),8.9-9.3 (2H,br m), 9.4-9.8 (2H,br
m) MASS (m/z) : 412 (M+1)+
【０２０６】7) （１Ｒ,６’Ｒ）−および（１Ｒ,６’
Ｓ）−２−［Ｎ−ベンジル−［３−（２−エトキシカル
ボニルプロパン−２−イルオキシ）−６,７,８,９−テ
トラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル］
アミノ］−１−（３−クロロフェニル）エタノール塩酸
塩 mp : 95−106℃ IR (ヌジョール) : 3170, 1720, 1600 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.0-1.3 (8H,m), 1.4-1.6 (12H,
m), 1.8-2.2 (4H,m), 2.4-2.8 (6H,m), 2.9-3.7(10H,
m), 4.05-4.3 (4H,m), 4.6-5.6 (6H,m),6.3-8.0 (26H,
m), 10.2-11.2 (2H,m) MASS (m/z) : 536 (M++1-HCl) 8) （−）−（２’Ｓ）−１−（６−クロロ−２−ピリ
ジル）−２−［（７−エトキシカルボニルメトキシ−
１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル）アミノ］
エタノール mp : 107−109℃ [α]28.4 D = -93.4°(c=0.20, エタノール) IR (ヌジョール) : 3260, 1730 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.30 (3H,t,J=7.1Hz), 1.46-1.73(1
H,m), 1.96-2.15 (1H,m), 2.44-3.30 (7H,m),1.70-3.10
(2H,br m), 4.27 (2H,q,J=7.1Hz),4.66-4.81 (1H,m),
6.59 (1H,d,J=2.5Hz), 6.69(1H,dd,J=2.7Hz, 8.4Hz),
6.98 (1H,d,J=8.4Hz),7.23 (1H,d,J=7.8Hz), 7.44 (1H,
d,J=7.6Hz),7.67 (1H,擬 t,J=7.7Hz)
【０２０７】9) （１Ｒ,２’Ｒ）−および（１Ｒ,２’
Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−（Ｎ−メチル
チオエチル−７−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロ
−２−ナフチル）アミノエタノール IR (ニート) : 3400, 1510, 1340 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.46-1.95 (2H,m), 1.99-2.24(2H,
m), 2.16 (3H,s), 2.17 (3H,s), 2.40-3.24(22H,m), 4.
26 (2H,br s), 4.57-4.75 (2H,m),7.26 (10H,s), 7.40
(2H,s), 7.90-8.09 (4H,m) 10) （１Ｒ,６’Ｒ）−および（１Ｒ,６’Ｓ）−２−
［Ｎ−ベンジル−（３−エトキシカルボニルメチルアミ
ノ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロ
ヘプテン−６−イル）アミノ］−１−（３−クロロフェ
ニル）エタノール２塩酸塩 mp : 132−134℃ IR (ヌジョール) : 3225, 1740 cm-1
【０２０８】実施例３ 実施例１−1)と同様にして、次の化合物を得る。 1) （１Ｒ,２’Ｒ）−および（１Ｒ,２’Ｓ）−２−
［（５−エトキシカルボニルメトキシ−２−インダニ
ル）アミノ］−１−（３−クロロフェニル）エタノール mp : 104−105℃ IR (ヌジョール) : 1760 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.29 (6H,t,J=7Hz), 2.6-3.3(12H,
m), 3.6-3.8 (2H,m), 4.26 (4H,q,J=7Hz),4.58 (4H,s),
4.65 (2H,dd,J=3Hz, 8Hz), 6.6-6.8 (4H,m), 7.09 (2
H,d,J=8Hz), 7.1-7.5(8H,m) FAB-MASS (m/z) : 392 (M++3), 390 (M++1) 2) （１Ｒ,６’Ｒ）−２−［（３−エトキシカルボニ
ルメトキシ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベン
ゾシクロヘプテン−６−イル）アミノ］−１−（３−ク
ロロフェニル）エタノール mp : 98−100℃ [α]29 D = -38.3°（c=0.62, EtOH) IR (CH2Cl2溶液) : 3450-3400, 1750 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.18 (3H,t,J=7Hz), 1.2-2.1(4H,
m), 2.5-2.9 (7H,m), 4.14 (2H,q,J=7Hz),4.5-4.7 (1H,
m), 4.68 (2H,s), 5.3-5.6 (1H,m),6.58 (1H,dd,J=2Hz,
8Hz), 6.73 (1H,d,J=2Hz),6.96 (1H,d,J=8Hz), 7.2-7.
5 (4H,m) MASS (m/z) : 420 (M+3), 418 (M+1)
【０２０９】3) （１Ｒ,６’Ｒ）−または（１Ｒ,６’
Ｓ）−または（１Ｓ,６’Ｒ）−または（１Ｓ,６’Ｓ）
−１−（２−ナフチル）−２−［Ｎ−ベンジル−（３−
ヒドロキシ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベン
ゾシクロヘプテン−６−イル）アミノ］エタノール（異
性体Ａ） NMR (CDCl3,δ) : 1.2-1.3 (1H,br), 2.0 (3H,br),2.6-
2.8 (7H,m), 3.67 (1H,d,J=13.6Hz), 3.97(1H,d,J=13.6
Hz), 4.70 (1H,dd,J=3.9Hz,9.9Hz), 6.51 (1H,dd,J=2.6
Hz, 8.0Hz), 6.62(1H,d,J=2.6Hz), 6.88 (1H,d,J=8.0H
z), 7.1-7.5(8H,m), 7.8 (4H,m) MASS (m/z) : 438 (M++1) 4) （１Ｒ,６’Ｒ）−または（１Ｒ,６’Ｓ）−または
（１Ｓ,６’Ｒ）−または（１Ｓ,６’Ｓ）−１−（２−
ナフチル）−２−［Ｎ−ベンジル−（３−ヒドロキシ−
６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプ
テン−６−イル）アミノ］エタノール（異性体Ｂ） NMR (CDCl3,δ) : 1.2-1.3 (1H,br), 1.4-1.7 (1H,m),
1.9-2.0 (1H,m), 2.2-2.3 (1H,m), 2.6-3.1(7H,m), 3.6
0 (1H,d,J=13.6Hz), 3.84 (1H,d,J=13.6Hz), 4.59 (1H,
dd,J=3.6Hz, 10.1Hz),6.51 (1H,dd,J=2.6Hz, 9.0Hz),
6.59 (1H,d,J=2.6Hz), 6.87 (1H,d,J=9.0Hz), 7.1-7.5
(8H,m), 7.7-7.8 (4H,m)
【０２１０】5) （１Ｒ,２’Ｓ）−または（１Ｓ,２’
Ｓ）−１−（２−ナフチル）−２−［（７−エトキシカ
ルボニルメトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−
ナフチル）アミノ］エタノール mp : 113−114℃ [α]d = -74.16°（c=0.48, MeOH) IR (ヌジョール) : 3430, 1725 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.29 (3H,t,J=7.2Hz), 1.5-1.7(1H,
m), 2.0 (1H,m), 2.2-3.2 (9H,m), 4.22(2H,q,J=7.2H
z), 4.56 (2H,s), 4.89 (1H,dd,J=3.6Hz, 8.8Hz), 6.59
(1H,d,J=2.5Hz), 6.68(1H,dd,J=2.5Hz, 8.3Hz), 6.99
(1H,d,J=8.3Hz),7.4-7.5 (3H,m), 7.8-7.9 (4H,m) MASS (m/z) : 420 (M++1), 401 および 388
【０２１１】実施例４ ２−エトキシカルボニルメトキシ−６,７,８,９−テト
ラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−アミン
（0.69ｇ）、（Ｒ）−３−クロロスチレンオキシド（0.
44ｇ）およびｎ−プロパノール（5.2ml）の混合物を1.5
時間還流下に加熱する。冷却後、反応混合物を減圧下に
濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（100：１酢酸エチル−エタノール）により精製し
て、（１Ｒ,６’Ｒ）−および（１Ｒ,６’Ｓ）−２−
［（２−エトキシカルボニルメトキシ−６,７,８,９−
テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イ
ル）アミノ］−１−（３−クロロフェニル）エタノール
の混合物（0.46ｇ）を得る。得られた混合物（0.33ｇ）
をエタノール（3.3ml）に溶かし、蓚酸（71mg）のエタ
ノール（3.3ml）溶液で処理する。５分後、混合物を減
圧下に濃縮する。残留物を酢酸エチル（3.3ml）に溶か
し、ジイソプロピルエーテル（3.3ml）を加えて沈殿さ
せる。溶媒を減圧下に除去し、沈殿を乾燥して、（１
Ｒ,６’Ｒ）−および（１Ｒ,６’Ｓ）−２−［（２−エ
トキシカルボニルメトキシ−６,７,８,９−テトラヒド
ロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル）アミノ］
−１−（３−クロロフェニル）エタノール蓚酸塩の混合
物（0.40ｇ）を得る。 mp : 65−87℃ IR (ヌジョール) : 3500-2200, 1750-1730 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.1-1.5 (2H,m), 1.20 (6H,t,J=7H
z), 1.6-2.4 (6H,m), 2.5-2.8 (4H,m),2.9-3.4 (10H,
m), 4.15 (4H,q,J=7Hz), 4.71(4H,s), 4.8-5.1 (2H,m),
5.1-6.5 (4H,m), 6.5-6.8 (4H,m), 7.0-7.2 (2H,m),
7.3-7.6 (8H,m) FAB-MASS (m/z) : 420 (M++3-C2H2O4),418 (M++1-C2H2O
4)
【０２１２】実施例５ （１Ｒ,６’Ｒ）−２−［（３−エトキシカルボニルメ
トキシ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシ
クロヘプテン−６−イル）アミノ］−１−（３−クロロ
フェニル）エタノール（0.30ｇ）の50％含水エタノール
（7.0ml）中懸濁液に、水酸化ナトリウム（0.09ｇ）を
加える。外界温度で0.5時間撹拌後、反応混合物を３Ｍ
塩酸（0.8ml）で処理し、生じた沈殿を集め、冷水で洗
う。これをエタノール（20ml）に懸濁させ、混合物を外
界温度で一夜撹拌する。濾過し、減圧下に乾燥して、
（Ｒ）−［８−［（Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）
−２−ヒドロキシエチルアミノ］−６,７,８,９−テト
ラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イルオキ
シ］酢酸（0.22ｇ）を得る。 mp : 265−266℃ [α]30 D = -22.4°（c=0.56, 1N NaOH) IR (ヌジョール) : 3500-2200, 1600 cm-1 NMR (DMSO-d +NaOD,δ) : 1.0-2.1 (4H,m), 2.3-3.0(7
H,m), 3.9-4.2 (2H,m), 4.5-4.8 (1H,m),6.4-7.0 (3H,
m), 7.1-7.5 (4H,m) MASS (m/z) : 392 (M+3), 390 (M+1)
【０２１３】実施例６ 実施例５と同様にして、次の化合物を得る。 1) （Ｓ）−［８−［（Ｒ）−２−（３−クロロフェニ
ル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−６,７,８,９−
テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル
オキシ］酢酸 mp : 247-249℃（分解） [α]22.8 D = +26.2°(c=0.205, 1N NaOH) IR (ヌジョール) : 2700, 2350, 1600, 1580, 1540 cm-1 NMR (DMSO-d +NaOD,δ) : 1.19-2.04 (5H,m), 2.42-2.8
6 (6H,m), 4.02 (2H,s), 4.47-4.66 (1H,m),6.47 (1H,d
d,J=8.1Hz, 2.5Hz), 6.61 (1H,d,J=2.5Hz), 6.88 (1H,
d,J=8.1Hz), 7.17-7.55(4H,m) 2) ２−｛（RS）−８−［（Ｒ）−２−（３−クロロフ
ェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−６,７,８,
９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−
イルオキシ｝−２−メチルプロピオン酸 mp : 134−141℃（分解） IR (ヌジョール) : 1565, 1145 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.0-1.3 (2H,m), 1.47 (6H,s),1.5
0 (6H,s), 1.4-3.1 (20H,m), 4.8-4.95 (2H,m), 6.55
(2H,d,J=8.0Hz), 6.68 (2H,s), 6.89(2H,d,J=8.0Hz),
7.3-7.5 (8H,m)
【０２１４】3) ３−｛（RS）−８−［（Ｒ）−２−
（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミ
ノ］−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシク
ロヘプテン−２−イル｝プロピオン酸 mp : 221−224℃ IR (ヌジョール) : 3210, 2650, 2325 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.18-2.10 (8H,m), 2.39-3.00(22
H,m), 4.58-4.75 (2H,m), 5.51 (2H,br s),6.86-7.08
(6H,m), 7.23-7.48 (8H,m) 4) （Ｅ）−３−｛（RS）−８−［（Ｒ）−２−（３−
クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−
６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプ
テン−２−イル｝アクリル酸 mp : 222−228℃ IR (ヌジョール) : 3500, 2670, 2340 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.20-2.23 (8H,m), 2.58-3.25(14
H,m), 4.74-5.00 (2H,m), 5.55 (2H,br s),6.48 (2H,d,
J=15.9Hz), 7.13 (2H,d,J=7.8Hz),7.25-7.64 (14H,m)
【０２１５】実施例７ 実施例４と同様にして、次の化合物を得る。 1) （１Ｒ,７’Ｒ）−および（１Ｒ,７’Ｓ）−１−
（３−クロロフェニル）−２−［（２−エトキシカルボ
ニルメトキシ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベ
ンゾシクロヘプテン−７−イル）アミノ］エタノール蓚
酸塩 mp : 90−93℃（分解） IR (ヌジョール) : 3300, 2750-2300, 1745, 1600, 1195 c
m-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.21 (6H,t,J=7.1Hz), 1.15-1.45
(4H,m), 2.2-2.35 (4H,m), 2.65-2.85(8H,m), 2.95-3.3
5 (6H,m), 4.16 (4H,四重線,J=7.1Hz), 4.71 (4H,s),
4.90 (2H,br d,J=7.4Hz), 5.55 (8H,br), 6.63 (2H,dd,
J=8.2Hz,2.6Hz), 6.74 (2H,d,J=2.6Hz), 7.04 (2H,J=8.
2Hz), 7.39 (6H,m), 7.48 (2H,m) FAB-MASS (m/z) : 420 および 418 (M+(フリー)+1) 2) （１Ｒ,２’Ｒ）−および（１Ｒ,２’Ｓ）−１−
（３−クロロフェニル）−２−（Ｎ−メチルチオエチル
−７−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフ
チル）アミノエタノール蓚酸塩 mp : 90−109℃ IR (ヌジョール) : 3250 cm-1 NMR (DMSO-d6+D2O,δ) : 1.66-2.05 (2H,m), 2.10-2.35
(2H,m), 2.13 (6H,s), 2.72-3.50 (22H,m), 4.88-5.07
(2H,m), 7.27-7.61 (10H,m),7.90-8.13 (4H,m)
【０２１６】3) （１Ｒ,２’Ｓ）−および（１Ｓ,２’
Ｓ）−１−（６−クロロ−２−ピリジル）−２−［（７
−エトキシカルボニルメトキシ−１,２,３,４−テトラ
ヒドロ−２−ナフチル）アミノ］エタノール蓚酸塩 mp : 111−125℃（分解） IR (ヌジョール) : 3250 (ブロード), 2800-2300 (ブロー
ド),1750, 1640, 790, 700 cm-1 NMR (DMSO-d6,+D2O,δ) : 1.20 (3H,t,J=7.1Hz),1.21
(3H,t,J=7.1Hz), 2.05-2.40 (4H,m), 2.95-3.35 (12H,
m), 4.15 (2H,q,J=7.1Hz), 4.16(2H,q,J=7.1Hz), 4.30-
4.45 (2H,m), 4.70 (2H,s), 4.71 (2H,s), 4.85-5.05
(2H,m), 6.65-6.95(6H,m), 7.35-7.55 (8H,m) MASS (m/z) : 418 (M-1), 388, 278, 249 4) ［（１Ｒ,６’Ｒ）および（１Ｒ,６’Ｓ）］−また
は［（１Ｓ,６’Ｒ）および（１Ｓ,６’Ｓ）］−１−
（６−クロロ−２−ピリジル−２−［（３−エトキシカ
ルボニルメトキシ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ
−ベンゾシクロヘプテン−６−イル）アミノ］エタノー
ル蓚酸塩 mp : 60−66℃ IR (ヌジョール) : 3150, 2660, 2350, 1730, 1580 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.1-1.2 (6H,m), 1.95 (4H,m),2.24
(2H,m), 2.5 (4H,m), 2.63 (4H,m), 3.0-3.5 (10H,m),
4.0-4.2 (4H,m), 4.70 (2H,s),4.71 (2H,s), 4.9 (2H,
m), 6.67 (2H,dd,J=8.1Hz, 2.6Hz), 6.79 (1H,d,J=2.6H
z), 6.85(1H,d,J=2.6H), 7.04 (2H,d,J=8.1Hz), 7.48(2
H,d,J=7.9Hz), 7.5-7.6 (2H,m), 7.9-8.0(2H,m) MASS (m/z) : 421 および 419 (M+(フリー)+1)
【０２１７】実施例８ （１Ｒ,６’Ｒ）−および（１Ｒ,６’Ｓ）−２−［Ｎ−
ベンジル−（３−ヒドロキシ−６,７,８,９−テトラヒ
ドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル）アミ
ノ］−１−（３−クロロフェニル）エタノール（0.20
ｇ）、炭酸カリウム（98mg）およびＮ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（２ml）の混合物を60℃で１時間撹拌する。
混合物を室温まで放冷し、つぎに氷浴中で冷却する。混
合物に、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム(7.6mg)
およびブロモマロン酸ジエチル（純度95％；0.12ml）を
加え、氷浴中で1.5時間撹拌を続ける。反応混合物を酢
酸エチルで希釈し、沈殿を濾別し、酢酸エチルで洗う。
濾液と洗液とを合せ、水で２回、食塩水で１回洗い、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に濃縮する。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（230〜400メ
ッシュ；７：１ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）に付して、
（１Ｒ,６’Ｒ）−および（１Ｒ,６’Ｓ）−［Ｎ−ベン
ジル−（３−ビス（エトキシカルボニル）メトキシ−
６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプ
テン−６−イル）アミノ］−１−（３−クロロフェニ
ル）エタノールのジアステレオマー混合物（0.12ｇ）を
得る。 IR (フィルム) : 3400, 1740 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.1-1.4 (14H,m), 1.4-2.4 (10H,m),
2.4-3.2 (10H,m), 3.6-4.1 (4H,m), 4.2-4.5(9H,m),
4.5-4.7 (1H,m), 6.8-7.1 (6H,m),7.1-7.5 (18H,m) MASS (m/z) : 582 (M+2+H)+, 580 (M+H)+
【０２１８】実施例９ （１Ｒ,６’Ｒ）−および（１Ｒ,６’Ｓ）−２−［Ｎ−
ベンジル−（３−ヒドロキシ−６,７,８,９−テトラヒ
ドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル）アミ
ノ］−１−（３−クロロフェニル）エタノール（0.42
ｇ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ml）溶液に、
炭酸カリウム（0.15ｇ）を加える。混合物を外界温度で
0.5時間撹拌後、ブロモアセトン（0.1ml）を加え、混合
物を外界温度で18時間撹拌する。混合物を水に注ぎ、酢
酸エチルで１回抽出する。抽出液を水および食塩水で洗
い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に濃縮す
る。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム−メタノール（100：１）で溶出して
精製する。得られた遊離アミンを常法により塩酸塩とす
る。生じた固体をジイソプロピルエーテルを用いて粉末
化して、（１Ｒ,６’Ｒ）−および（１Ｒ,６’Ｓ）−２
−［Ｎ−ベンジル−［３−（２−オキソプロポキシ）−
６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプ
テン−６−イル］アミノ］−１−（３−クロロフェニ
ル）エタノール塩酸塩の混合物を得る。 mp : 66−75℃ IR (ヌジョール) : 3200, 2600, 1725 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 0.9-1.3 (2H,m), 1.8-2.25(10H,
m), 2.5-2.9 (6H,m), 2.9-3.65 (10H,m),4.4-5.55 (10
H,m), 6.3-7.95 (26H,m), 9.9-10.3 (2H,m) MASS (m/z) : 478 (M++1-HCl)
【０２１９】実施例10 実施例９と同様にして、次の化合物を得る。 1) （１Ｒ,６’Ｒ）−および（１Ｒ,６’Ｓ）−２−
［Ｎ−ベンジル−［３−（２−オキソブトキシ）−６,
７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン
−６−イル］アミノ］−１−（３−クロロフェニル）エ
タノール塩酸塩 mp : 81−88℃ IR (ヌジョール) : 3200, 2570, 1715, 1600 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 0.8-1.4 (8H,m), 1.65-2.25(4H,
m), 2.25-2.8 (10H,m), 2.9-3.7 (10H,m),4.4-5.6 (10
H,m), 6.2-8.0 (26H,m), 10.0-10.9(2H,m) MASS (m/z) : 492 (M+-HCl) 2) （１Ｒ,６’Ｒ）−および（１Ｒ,６’Ｓ）−２−
［Ｎ−ベンジル−［３−（３,３−ジメチル−２−オキ
ソブトキシ）−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベ
ンゾシクロヘプテン−６−イル］アミノ］−１−（３−
クロロフェニル）エタノール塩酸塩 mp : 93−101℃ IR (ヌジョール) : 3180, 2580, 1710, 1600 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.0-1.3 (20H,m), 1.9-2.2 (4H,
m), 2.4-2.8 (6H,m), 2.8-3.7 (10H,m), 4.4-5.5(10H,
m), 6.3-8.0 (26H,m), 9.9-10.8 (2H,m)
【０２２０】実施例11 (１Ｒ,６’Ｒ)−および（１Ｒ,６’Ｓ）−２−［［２−
ビス（エトキシカルボニル）メトキシ−６,７,８,９−
テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イ
ル］アミノ］−１−（３−クロロフェニル）エタノール
（0.63ｇ）のエタノール（6.3ml）溶液に、氷冷下に、
１Ｎ水酸化ナトリウム（2.6ml）を加える。外界温度で
５時間撹拌後、反応混合物を減圧下に濃縮する。得られ
た帯緑色固体をエタノールで洗い、乾燥して、粗生成物
（0.59ｇ）を得る。この粗生成物を逆相HPLC（Ｃ18シリ
カゲル、15％アセトニトリル水溶液）により精製して、
（２Ｒ,６’Ｒ）−および（２Ｒ,６’Ｓ）−６−［２−
（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミ
ノ］−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシク
ロヘプテン−２−イルオキシ］マロン酸２ナトリウム
（0.38ｇ）を白色固体として得る。 IR (ヌジョール) : 3380, 1620 cm-1 NMR (D2O,δ) : 1.4-2.3 (8H,m), 2.6-3.3 (14H,m),6.6
-6.9 (4H,m), 7.09 (2H,d,J=8Hz), 7.2-7.6(8H,m)
【０２２１】実施例12 （１Ｒ,６’Ｒ）−２−［（３−エトキシカルボニルメ
トキシ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシ
クロヘプテン−６−イル）アミノ］−１−（３−クロロ
フェニル）エタノール（0.30ｇ）と２−メトキシエチル
アミン（６ml）との混合物を外界温度で72時間撹拌す
る。溶媒を除去後、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（勾配溶出、酢酸エチル、つぎに50：１→2
5：１→５：１酢酸エチル−エタノール）により精製し
て所望の生成物を得て、これをクロロホルムの添加によ
り固体化する。この固体をジイソプロピルエーテル−ク
ロロホルム（10：１、11ml）に懸濁させ、混合物を外界
温度で３時間撹拌する。沈殿を濾取し、減圧下に乾燥し
て、（１Ｒ,６’Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−
２−［［３−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル
メトキシ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ
シクロヘプテン−６−イル］アミノ］エタノール（0.21
ｇ）を得る。 mp : 55℃ [α]31 D = -33.6°(c=0.25, EtOH) NMR (CDCl3,δ) : 1.2-2.2 (5H,m), 2.5-2.9 (7H,m),3.
1-3.4 (4H,m), 3.22 (3H,s), 4.39 (2H,s),4.5-4.7 (1
H,m), 5.39 (1H,d,J=4Hz), 6.64 (1H,dd,J=2Hz, 8Hz),
6.67 (1H,d,J=2Hz), 6.98 (1H,d,J=8Hz), 7.2-7.4 (4H,
m), 7.9-8.1 (1H,m) MASS (m/z) : 449 (M+2+H)+, 447 (M+H)+
【０２２２】実施例13 （１Ｒ,２’Ｓ）−２−［（７−エトキシカルボニルメ
トキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル）
アミノ］−１−（３−クロロフェニル）エタノール（30
mg）と２−メトキシエチルアミン（300mg）とのエタノ
ール（0.5ml）溶液を外界温度で22時間撹拌し、減圧下
に蒸発させる。残留物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム
水溶液との間で分配させる。有機層を食塩水で２回洗
い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に蒸発させ
る。残留物を常法により蓚酸塩に転化する。蓚酸塩をジ
エチルエーテルで洗って、（１Ｒ,２’Ｓ）−１−（３
−クロロフェニル）−２−［［７−（２−メトキシエチ
ル）アミノカルボニルメトキシ−１,２,３,４−テトラ
ヒドロ−２−ナフチル］アミノ］エタノール蓚酸塩（20
mg）を無色の粉末として得る。 mp : 120−124℃ [α]30.4 D = -69.75°(c=0.205, MeOH) IR (CHCl3) : 3430, 3400, 3250, 2950-2400, 1735,165
0, 1605, 1240 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.75 (1H,m), 2.2 (1H,m),2.65-2.
95 (3H,m), 3.05-3.45 (11H,m), 4.42(2H,s), 4.98 (1
H,d,J=9.4Hz), 5.1 (4H,br),6.65-6.8 (2H,m), 7.03 (1
H,d,J=8.4Hz), 7.35-7.55 (4H,m), 8.05 (1H,m)
【０２２３】実施例14 （Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタ
ノール（172mg）、３−ニトロ−６,７,８,９−テトラヒ
ドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−オン（205m
g）および酢酸（0.27ml）のメタノール（４ml）中混合
物に、水素化シアノ硼素ナトリウム（94mg）を少量ずつ
加え、混合物を外界温度で1.5時間撹拌する。反応混合
物を水で希釈し、28％アンモニア溶液でアルカリ性と
し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩水で洗い、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に濃縮する。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製す
る。クロロホルム−メタノール（50：１）で溶出する。
得られた遊離アミンを常法によりその塩酸塩に転化す
る。得られた固体をジエチルエーテルを用いて粉末化し
て、（１Ｒ,６’Ｒ）−および（１Ｒ,６’Ｓ）−２−
［（３−ニトロ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−
ベンゾシクロヘプテン−６−イル）アミノ］−１−（３
−クロロフェニル）エタノール塩酸塩の混合物(220mg)
を得る。 mp : 178−182℃ IR (ヌジョール) : 3270, 1518, 1340 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.17-1.47 (2H,m), 1.80-2.20(4H,
m), 2.25-2.45 (2H,m), 2.80-3.5 (14H,m),5.0-5.18 (2
H,m), 6.32-6.45 (2H,m), 7.33-7.6(10H,m), 8.0-8.1
(2H,m), 8.1-8.3 (2H,m),8.75-9.05 (2H,m), 9.3-9.7
(2H,m) MASS (m/z) : 361 (M++1-HCl)
【０２２４】実施例15 （Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタ
ノール（343mg）と７−ニトロ−２−テトラロン（354m
g）とのメタノール（９ml）溶液に、水素化シアノ硼素
ナトリウム（189mg）と酢酸（0.6ml）とを26〜29℃で加
え、全体を外界温度で一夜撹拌する。この溶液に、０℃
で濃塩酸（１ml）を加える。3.5時間撹拌後、水（10m
l）および28％水酸化アンモニウム（２ml）を加える。
溶液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、炭
酸カリウム上で乾燥し、減圧下に蒸発させる。残留物を
酢酸エチルに溶かし、４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液（0.
6ml）をその溶液に加える。生じた沈殿を濾取し、乾燥
して、（１Ｒ,２’Ｒ）−および（１Ｒ,２’Ｓ）−１−
（３−クロロフェニル）−２−［（７−ニトロ−１,２,
３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル）アミノ］エタノ
ール塩酸塩（0.60ｇ）を得る。得られた粉末をエタノー
ル（12ml）−メタノール（５ml）混合物から再結晶し
て、（１Ｒ,２’Ｒ）−または（１Ｒ,２’Ｓ）−１−
（３−クロロフェニル）−２−［（７−ニトロ−１,２,
３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル）アミノ］エタノ
ール塩酸塩（0.17ｇ）を得る。 mp : 216−219℃（分解） [α]21.2 D = +18.5°(c=0.35, DMSO) IR (ヌジョール) : 3325, 2750, 2660 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.71-2.03 (1H,m), 2.28-2.52(1H,
m), 2.76-3.69 (7H,m), 5.03-5.21 (1H,m),6.39 (1H,d,
J=3.8Hz), 7.30-7.60 (5H,m), 7.92-8.13 (2H,m), 9.13
(1H,br s), 9.74 (1H,br s)
【０２２５】濾液を減圧下に蒸発させ、残留物をイソプ
ロパノールとジエチルエーテルとを用いて粉末化して、
（１Ｒ,２’Ｒ）−および（１Ｒ,２’Ｓ）−１−（３−
クロロフェニル）−２−［（７−ニトロ−１,２,３,４
−テトラヒドロ−２−ナフチル）アミノ］エタノール塩
酸塩（0.32ｇ）を得る。 ジアステレオマーＡ： NMR (DMSO-d6,δ) : 1.72-2.05 (1H,m), 2.30-2.50(1H,
m), 2.78-3.69 (7H,m), 4.80-4.95 (1H,m),6.24 (1H,d,
J=4.3Hz), 7.30-7.58 (5H,m), 7.94-8.10 (2H,m), 9.11
(1H,br s), 9.74 (1H,br s) ジアステレオマーＢ： NMR (DMSO-d6,δ) : 1.72-2.05 (1H,m), 2.30-2.50(1H,
m), 2.78-3.69 (7H,m), 5.02-5.21 (1H,m),6.40 (1H,d,
J=3.8Hz), 7.30-7.58 (5H,m), 7.94-8.10 (2H,m), 9.11
(1H,br s), 9.74 (1H,br s) ジアステレオマーＡ：ジアステレオマーＢ＝１：７
【０２２６】実施例16 （１Ｒ,２’Ｒ）−および（１Ｒ,２’Ｓ）−１−（３−
クロロフェニル）−２−［（７−ニトロ−１,２,３,４
−テトラヒドロ−２−ナフチル）アミノ］エタノール塩
酸塩（200mg）のメタノール（５ml）溶液を、28％水酸
化アンモニウム溶液でアルカリ性にする。溶液を酢酸エ
チルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、減圧下に蒸発させる。残留物を酢酸エ
チル−メタノール混合物に溶かし、溶液を10％パラジウ
ム炭（8.5mg）の存在下に水素添加処理する。触媒を濾
去後、４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液（0.4ml）を濾液に
加える。溶液を減圧下に蒸発させ、残留物をイソプロパ
ノールおよびジエチルエーテルを用い粉末化して、（１
Ｒ,２’Ｒ）−および（１Ｒ,２’Ｓ）−２−［（７−ア
ミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル）ア
ミノ］−１−（３−クロロフェニル）エタノール２ 塩酸塩（191mg）を得る。 mp : 182−185℃ IR (ヌジョール) : 2750-2500 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.66-2.02 (2H,m), 2.24-2.46(2H,
m), 2.60-3.81 (16H,m), 5.12 (2H,br d,J=7.7Hz), 6.4
0 (2H,br m), 7.06-7.60 (14H,m),9.04 (2H,br s), 9.7
0 (2H,br s), 10.31 (4H,br s)
【０２２７】実施例17 実施例14と同様にして、次の化合物を得る。 1) （１Ｒ,６’Ｒ）−および（１Ｒ,６’Ｓ）−２−
［（３−ブロモ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−
ベンゾシクロヘプテン−６−イル）アミノ］−１−（３
−クロロフェニル）エタノール mp : 107−120℃ IR (ヌジョール) : 3140, 3060, 1590, 1570 cm-1 NMR (CDCl3-D2O,δ) : 1.40-2.15 (8H,m), 2.48-3.10(1
4H,m), 4.50-4.67 (2H,m), 6.95 (2H,d,J=7.8Hz), 7.14
-7.42 (12H,m) 2) ３−｛（RS）−８−［（Ｒ）−２−（３−クロロフ
ェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−６,７,８,
９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−
イル｝プロピオン酸エチル mp : 81−85℃ IR (ヌジョール) : 3300, 3100, 1720 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.23 (6H,t,J=7.1Hz), 1.44-2.14(6
H,m), 1.60-2.90 (4H,br m), 2.49-3.10 (22H,m), 4.12
(4H,q,J=7.1Hz), 4.50-4.66 (2H,m),6.90-7.44 (14H,
m)
【０２２８】実施例18 実施例15と同様にして、次の化合物を得る。 （Ｅ）−３−｛（RS）−８−［（Ｒ）−２−（３−クロ
ロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−６,７,
８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−
２−イル｝アクリル酸エチル蓚酸塩（２：１） mp : 123−140℃ IR (ヌジョール) : 3250, 1700 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.25 (6H,t,J=7.0Hz), 1.13-1.44
(2H,m), 1.71-2.40 (6H,m), 2.65-3.36(14H,m), 4.18
(4H,q,J=7.0Hz), 4.88-5.07 (2H,m), 5.66-7.40 (10H,b
r m), 6.56 (2H,d,J=16.0Hz), 7.12-7.70 (16H,m)
【０２２９】実施例19 （１Ｒ,６’Ｒ）−または（１Ｒ,６’Ｓ）−または（１
Ｓ,６’Ｒ）−または（１Ｓ,６’Ｓ）−１−（２−ナフ
チル）−２−［Ｎ−ベンジル−（３−ヒドロキシ−６,
７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン
−６−イル）アミノ］エタノール（異性体Ａ）(110m
g)、60％水素化ナトリウム油中分散物（11mg）、ブロモ
酢酸エチル（46mg）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
（２ml）中混合物を外界温度で撹拌する。得られた混合
物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩
水で洗い、減圧下に溶媒を蒸発させて、(１Ｒ,６’Ｒ)
−または（１Ｒ,６’Ｓ）−または（１Ｓ,６’Ｒ）−ま
たは（１Ｓ,６’Ｓ）−１−（２−ナフチル）−２−
［Ｎ−ベンジル−（３−エトキシカルボニルメトキシ−
６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプ
テン−６−イル）アミノ］エタノールを油状物として得
る。（単一異性体Ａ） NMR (CDCl3,δ) : 1.29 (3H,t,J=7.1Hz), 2.0-2.8(11H,
m), 3.74 (1H,d,J=13.7Hz), 4.00 (1H,d,J=13.7Hz), 4.
27 (2H,q,J=7.1Hz), 4.59 (2H,s),4.72 (1H,dd,J=3.6H
z, 9.9Hz), 6.58 (1H,dd,J=2.7Hz, 8.2Hz), 6.78 (1H,
d,J=2.7Hz), 6.96(1H,d,J=8.2Hz), 7.2-7.5 (7H,m), 7.
8 (4H,m),8.01 (1H,s) MASS (m/z) : 524 (M++1), 506 および 366
【０２３０】実施例20 実施例19と同様にして、次の化合物を得る。 （１Ｒ,６’Ｒ）−または（１Ｒ,６’Ｓ）−または（１
Ｓ,６’Ｒ）−または（１Ｓ,６’Ｓ）−１−（２−ナフ
チル）−２−［Ｎ−ベンジル−（３−エトキシカルボニ
ルメトキシ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベン
ゾシクロヘプテン−６−イル）アミノ］エタノール。
（単一異性体Ｂ） NMR (CDCl3,δ) : 1.2 (3H,t,J=7.1Hz), 1.3-3.1(12H,
m), 3.70 (1H,d,J=13.7Hz), 3.77 (1H,d,J=13.7Hz), 4.
20 (2H,q,J=7.1Hz), 4.5 (2H,s),4.5-4.7 (1H,m), 6.59
(1H,dd,J=2.6Hz, 8.1Hz),6.73 (1H,d,J=2.6Hz), 6.94
(1H,d,J=8.1Hz),7.2-7.5 (7H,m), 7.6-7.8 (4H,m), 8.0
1 (1H,s) MASS (m/z) : 524 (M++1), 506 および 366
【０２３１】実施例21 ８−ベンジルアミノ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５
Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−オール塩酸塩（5.0
ｇ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（5.7ml）、
（Ｒ）−３−クロロスチレンオキシド（3.8ｇ）および
エタノール（16.4ml）からなる混合物を40時間還流下に
加熱する。冷却後、反応混合物を減圧下に濃縮する。残
留物を酢酸エチルに溶かし、水および食塩水で洗い、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に濃縮する。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出；４：
１ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、（１
Ｒ,６’Ｒ）−および（１Ｒ,６’Ｓ）−２−［Ｎ−ベン
ジル−（３−ヒドロキシ−６,７,８,９−テトラヒドロ
−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル）アミノ］−
１−（３−クロロフェニル）エタノールのジアステレオ
マー混合物（6.3ｇ）を油状物として得る。 IR (フィルム) : 3250 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 0.8-1.0 (1H,m), 1.1-1.5 (3H,m),1.
5-1.8 (1H,m), 1.8-2.1 (4H,m), 2.1-2.4 (1H,m), 2.4-
2.9 (11H,m), 3.07 (1H,dd,J=10Hz,13Hz), 3.75 (2H,q,
J=13Hz), 3.80 (2H,q,J=13Hz), 4.0-5.2 (2H,br m), 4.
35 (1H,dd,J=4Hz, 10Hz), 4.46 (1H,dd,J=4Hz, 10Hz),
6.52 (2H,dd,J=2Hz, 8Hz), 6.61 (1H,d,J=2Hz),6.64 (1
H,d,J=2Hz), 6.89 (2H,d,J=8Hz), 7.0-7.4 (18H,m) MASS (m/z) : 424 (M+2+H)+, 422 (M+H)+
【０２３２】実施例22 （Ｒ）−３−クロロスチレンオキシド（48mg）と６,７
−ジヒドロ−２−ニトロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン
−７−アミン（84mg）とのエタノール（３ml）−ジオキ
サン（１ml）中混合物を１時間還流下に加熱し、減圧下
に蒸発させる。残留物を、ジクロロメタン−メタノール
を溶離剤としてのシリカゲルクロマトグラフィーに付
し、得られた油状物を常法により蓚酸塩に転化する。蓚
酸塩をジエチルエーテルから結晶化して、（１Ｒ,７’
Ｒ）−および（１Ｒ,７’Ｓ）−１−（３−クロロフェ
ニル）−２−［（６,７−ジヒドロ−２−ニトロ−５Ｈ
−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）アミノ］エタノー
ル蓚酸塩（48mg）を淡褐色粉末として得る。 mp : 100−108℃（分解） IR (ヌジョール) : 3300, 2750-2300, 1710, 1600, 1515,
1350 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 2.1 (2H,m), 2.35 (2H,m), 2.95-
3.3 (8H,m), 4.15 (2H,m), 4.95 (2H,m), 6.14(1H,br
d,J=12.8Hz), 6.20 (1H,br d,J=12.8Hz),6.86 (2H,d,J=
12.8Hz), 7.25-7.55 (10H,m),8.06 (2H,dd,J=8.4Hz, 2.
4Hz), 8.19 (2H,d,J=2.4Hz), 6.0-9.0 (8H,br) FAB-MASS (m/z) : 361 および 359 (M+-C2H2O4+1)
【０２３３】実施例23 ２,２”−オキシビス［２−ヒドロキシ−２’−アセト
ナフトン］（77.3mg）、（Ｓ）−２−アミノ−７−エト
キシカルボニルメトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ
ナフタレン塩酸塩（114.3ｇ）およびトリエチルアミン
（0.07ml）のエタノール（３ml）溶液を外界温度で30分
間撹拌し、氷水で冷却する。混合物に水素化硼素ナトリ
ウム（45.4mg）を加え、生じた混合物を外界温度で１時
間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽
出する。抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下
に蒸発させる。得られる油状物を常法により塩酸塩に転
化して、（１Ｒ,２’Ｓ）−および（１Ｓ,２’Ｓ）−２
−［（７−エトキシカルボニルメトキシ−１,２,３,４
−テトラヒドロ−２−ナフチル）アミノ］−１−（２−
ナフチル）エタノール塩酸塩（90.7mg）の無色粉末を得
る。 mp : 154−156℃ IR (ヌジョール) : 3350, 2800-2300, 1730 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.20 (6H,t,J=7.1Hz), 1.7-2.0(2
H,m), 2.2-3.6 (16H,m), 4.15 (4H,q,J=7.1Hz), 4.72
(4H,s), 5.2-5.4 (2H,m), 6.3-6.4 (2H,m), 6.6-6.8 (4
H,m), 7.02 (2H,d,J=8.3Hz), 7.5-7.7 (6H,m), 7.8-8.1
(8H,m),9.03 (2H,br s), 9.63 (2H,br s) MASS (m/z) : 262, 233
【０２３４】実施例24 実施例23と同様にして、次の化合物を得る。 1) （１Ｒ,２’Ｓ）−および（１Ｓ,２’Ｓ）−２−
［（７−エトキシカルボニルメトキシ−１,２,３,４−
テトラヒドロ−２−ナフチル）アミノ］−１−（１−ナ
フチル）エタノール塩酸塩 mp : 70−84℃ IR (ヌジョール) : 3300, 2750-2250, 1750 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.20 (6H,t,J=7.1Hz), 1.6-2.0(2
H,m), 2.2-3.6 (16H,m), 4.15 (4H,q,J=7.1Hz), 4.70
(2H,s), 4.71 (2H,s), 5.8-6.0(2H,m), 6.33 (2H,d,J=
3.7Hz), 6.6-6.8 (4H,m),7.01 (2H,d,J=8.3Hz), 7.5-7.
7 (6H,m), 7.80(2H,d,J=6.9Hz), 7.9-8.1 (4H,m), 8.3-
8.4(2H,m), 8.91 (2H,br s), 9.96 (2H,br s) MASS (m/z) : 420 (M++1), 262, 233 2) （１Ｒ,２’Ｓ）−および（１Ｓ,２’Ｓ）−２−
［（７−エトキシカルボニルメトキシ−１,２,３,４−
テトラヒドロ−２−ナフチル）アミノ］−１−（５−イ
ンダニル）エタノール塩酸塩 mp : 141−146℃ IR (ヌジョール) : 3325, 2750, 2510, 2490, 1740 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.29 (6H,t,J=7.1Hz), 2.01 (2H,t,J
=7.4Hz), 2.08 (2H,t,J=7.4Hz), 2.00-2.28(2H,m), 2.4
2-2.62 (2H,m), 2.65-3.02 (14H,m),3.10-3.61 (10H,
m), 4.25 (4H,q,J=7.1Hz), 4.51(4H,s), 5.44 (2H,br
d,J=8.3Hz), 6.55 (2H,d,J=2.5Hz), 6.71 (2H,dd,J=2.5
Hz, 8.4Hz), 6.97(2H,d,J=8.4Hz), 7.14-7.26 (4H,m),
7.31 (2H,s), 8.91 (2H,br s), 10.17 (2H,br s)
【０２３５】実施例25 （１Ｒ,６’Ｒ）−および（１Ｒ,６’Ｓ）−２−［Ｎ−
ベンジル−（３−エトキシカルボニルメトキシ−６,７,
８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−
６−イル］アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノ
ール（0.34ｇ）、10％パラジウム炭（50％湿潤；68m
g）、蟻酸アンモニウム（0.25ｇ）およびエタノール（1
7ml）からなる混合物を20分間還流下に加熱する。触媒
を濾別し、エタノールで洗う。溶媒を減圧下に除去し、
残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水
溶液および食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、減圧下に濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出；25：１酢酸エチル−エタノー
ル）により精製して、（１Ｒ,６’Ｒ）−および（１Ｒ,
６’Ｓ）−２−［（３−エトキシカルボニルメトキシ−
６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプ
テン−６−イル）アミノ］−１−フェニルエタノールの
ジアステレオマー混合物（0.21ｇ）を油状物として得
る。この油状物を酢酸エチル（2.1ml）に溶かし、４Ｎ
塩化水素酢酸エチル溶液（1.4ml）で処理する。溶媒を
除去後、混合物をジイソプロピルエーテル−酢酸エチル
（３：１、2.0ml）を用いて粉末化する。沈殿を集め、
ジイソプロピルエーテルで洗い、減圧下に乾燥して、
（１Ｒ,６’Ｒ）−および（１Ｒ,６’Ｓ）−２−［（３
−エトキシカルボニルメトキシ−６,７,８,９−テトラ
ヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル）アミ
ノ］−１−フェニルエタノール塩酸塩のジアステレオマ
ー混合物を白色固体として得る。キラルHPLC分析によれ
ば、生成物のベンジル位の水酸基の部分的エピマー化が
反応中に生起することがわかる。 mp : 152−154℃ IR (ヌジョール) : 3350, 3270, 3160, 2770, 1730 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.0-1.4 (2H,m), 1.19 (3H,t,J=7H
z), 1.20 (3H,t,J=7Hz), 1.7-2.1 (4H,m),2.2-2.4 (2H,
m), 2.5-2.8 (4H,m), 2.9-3.4(10H,m), 4.15 (2H,q,J=7
Hz), 4.18 (2H,q,J=7Hz), 4.70 (2H,s), 4.71 (2H,s),
4.9-5.1(2H,m), 6.20 (2H,d,J=4Hz), 6.67 (2H,dd,J=2H
z, 8Hz), 6.81 (1H,d,J=2Hz), 6.87 (1H,d,J=2Hz), 7.0
3 (2H,d,J=8Hz), 7.2-7.5 (10H,m),8.6-9.0 (2H,br m),
9.1-9.6 (2H,br m) MASS (m/z) : 384 (M+H)+
【０２３６】実施例26 （Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−エトキシカルボニルメトキ
シ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロ
ヘプテン−６−アミン（35.3ｇ）、(Ｒ)−３−クロロス
チレンオキシド（＞97％ee；20.0ｇ）およびエタノール
（99ml）の混合物を45時間還流下に加熱する。冷却後、
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（SiO2；230〜400メッシュ、溶
出；ジクロロメタン）により精製して、（１Ｒ,６’
Ｓ）−２−［Ｎ−ベンジル−（３−エトキシカルボニル
メトキシ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ
シクロヘプテン−６−イル）アミノ］−１−（３−クロ
ロフェニル）エタノール（37.7ｇ）を淡黄色油状物とし
て得る。この油状物を酢酸エチル（340ml）に溶かし、
氷浴中で４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液（37ml）で処理す
る。氷浴を取り去り、溶液を40℃に加温し、前もって加
温した（40℃）ジイソプロピルエーテル（300ml）で徐
々に希釈する。生じた懸濁液を外界温度まで放冷し、合
計3.5時間撹拌する。混合物を濾過し、ケーキをジイソ
プロピルエーテル−酢酸エチル（４：５、90ml）で洗
う。生成物を減圧下に乾燥して、（１Ｒ,６’Ｓ）−２
−［Ｎ−ベンジル−（３−エトキシカルボニルメトキシ
−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘ
プテン−６−イル）アミノ］−１−（３−クロロフェニ
ル）エタノール塩酸塩（35.7ｇ）を白色固体として得
る。キラルHPLC分析によれば、生成物のジアステレオマ
ー純度は＞99％である。 [α]22 D = +29.2°(c=0.40, EtOH) mp : 152−153℃ IR (ヌジョール) : 3270, 2670, 2600, 1750 cm-1
【０２３７】NMR分析によれば、生成物はジメチルスル
ホキシド中で２種類の回転異性体からなる。主たる回転
異性体についての化学シフトを示す。 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.0-1.4 (1H,m), 1.22 (3H,t,J=7H
z), 1.9-2.3 (2H,m), 2.3-2.5 (1H,m),2.5-2.9 (2H,m),
2.9-3.7 (5H,m), 4.18 (2H,q,J=7Hz), 4.4-4.8 (3H,
m), 4.73 (2H,s), 6.3-6.4(1H,m), 6.6-6.8 (1H,m), 6.
9-7.0 (1H,m), 7.03(1H,d,J=8Hz), 7.2-7.6 (7H,m), 7.
8-8.0 (2H,m), 9.8-10.0 (1H,m) MASS (m/z) : 510 (M+2+H)+, 508 (M+H)+
【０２３８】実施例27 実施例26と同様にして、次の化合物を得る。 1) （１Ｒ,６’Ｒ）−２−［Ｎ−ベンジル−（３−エ
トキシカルボニルメトキシ−６,７,８,９−テトラヒド
ロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル）アミノ］
−１−（３−クロロフェニル）エタノール塩酸塩 [α]20 D = -53.2°(c=0.53, EtOH) mp : >128℃ IR (ヌジョール) : 3250, 2600, 1760 cm-1 NMR分析によれば、生成物はジメチルスルホキシド中で
２種類の回転異性体からなる。主たる回転異性体につい
ての化学シフトを示す。 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.0-1.4 (1H,m), 1.21 (3H,t,J=7H
z), 1.9-2.3 (3H,m), 2.4-2.9 (3H,m), 2.9-4.0 (4H,
m), 4.16 (2H,q,J=7Hz), 4.70 (2H,s),4.4-5.0 (3H,m),
6.49 (1H,br m), 6.64 (1H,dd,J=2Hz, 8Hz), 6.83 (1
H,br s), 6.9-7.1 (1H,m),7.2-7.6 (7H,m), 7.84 (2H,b
r s), 10.2-10.6 (1H,br m) MASS (m/z) : 510 (M+2+H)+, 508 (M+H)+ 2) （１Ｒ,６’Ｒ）−および（１Ｒ,６’Ｓ）−２−
［Ｎ−ベンジル−（３−ペンチルオキシ−６,７,８,９
−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イ
ル）アミノ］−１−（３−クロロフェニル）エタノール
塩酸塩 mp : 154−165℃ IR (ヌジョール) : 3280, 2600, 1600 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 0.9-1.0 (6H,m), 1.0-1.5 (10H,
m), 1.6-1.8 (4H,m), 1.85-2.2 (4H,m), 2.35-2.8 (6H,
m), 2.95-3.7 (10H,m), 3.8-4.0 (4H,m), 4.4-5.5 (6H,
m), 6.25-7.95 (26H,m), 9.9-10.2 (2H,m)
【０２３９】3) （１Ｒ,６’Ｒ）−および（１Ｒ,６’
Ｓ）−２−［Ｎ−ベンジル−［３−（２−オキソペンチ
ルオキシ）−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベン
ゾシクロヘプテン−６−イル）アミノ］−１−（３−ク
ロロフェニル）エタノール塩酸塩 mp : 79−85℃ IR (ヌジョール) : 3200, 2600, 1720, 1610 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 0.87 (6H,t,J=7.3Hz), 1.0-1.4(2
H,m), 1.4-1.7 (4H,m), 1.8-2.3 (4H,m), 2.3-2.9 (10
H,m), 2.9-3.7 (10H,m), 4.4-5.6 (10H,m), 6.2-8.0 (2
6H,m), 10.1-11.1 (2H,m) MASS (m/z) : 506 (M++1-HCl) 4) （１Ｒ,６’Ｒ）−および（１Ｒ,６’Ｓ）−２−
［Ｎ−ベンジル−［３−（（RS）−２−オキソペンタン
−３−イルオキシ）−６,７,８,９−テトラヒドロ−５
Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル）アミノ］−１−
（３−クロロフェニル）エタノール塩酸塩 mp : 104−109℃ IR (ヌジョール) : 3200, 2580, 1710, 1600 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 0.9-1.35 (8H,m), 1.6-2.25(14H,
m), 2.35-2.9 (6H,m), 2.9-3.7 (10H,m),4.3-5.5 (8H,
m), 6.3-8.0 (26H,m), 9.8-10.8 (2H,m) MASS (m/z) : 506 (M++1-HCl)
【０２４０】5) （１Ｒ,６’Ｒ）−および（１Ｒ,６’
Ｓ）−２−［Ｎ−ベンジル−［２−ビス（エトキシカル
ボニル）メトキシ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ
−ベンゾシクロヘプテン−６−イル］アミノ］−１−
（３−クロロフェニル）エタノール塩酸塩 mp : >95℃ IR (ヌジョール) : 3400, 1740 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.1-1.4 (2H,m), 1.19 (12H,t,J=7
Hz), 1.8-2.3 (4H,m), 2.3-2.9 (8H,m), 2.9-3.8 (8H,
m), 4.22 (8H,q,J=7Hz), 4.3-4.8 (6H,m), 5.62 (1H,
s), 5.64 (1H,s), 6.3-6.6 (2H,m), 6.7-6.9 (4H,m),
7.1-8.0 (20H,m), 9.7-10.1 (1H,m) MASS (m/z) : 582 (M+2+H)+, 580 (M+H)+
【０２４１】実施例28 実施例21と同様にして、次の化合物を得る。 1) （１Ｒ,６’Ｒ）−および（１Ｒ,６’Ｓ）−２−
［Ｎ−ベンジル−（３−エトキシカルボニルメトキシ−
６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプ
テン−６−イル）アミノ］−１−（３−クロロフェニ
ル）エタノール IR (フィルム) : 3400, 3000, 2900, 2830, 1740 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.28 (3H,t,J=7Hz), 1.30 (3H,t,J=7
Hz), 1.2-1.4 (2H,m), 1.5-3.0 (2H,br m),1.6-1.8 (1
H,m), 1.8-2.9 (18H,m), 3.09 (1H,dd,J=10Hz, 13Hz),
3.77 (2H,q,J=13Hz), 3.82(2H,q,J=13Hz), 4.26 (2H,q,
J=7Hz), 4.28 (2H,q,J=7Hz), 4.30 (1H,dd,J=3Hz, 10H
z), 4.48(1H,dd,J=3Hz, 10Hz), 4.57 (2H,s), 4.59 (2
H,s), 6.5-6.7 (2H,m), 6.73 (1H,d,J=2Hz), 6.78(1H,
d,J=2Hz), 6.95 (2H,d,J=8Hz), 7.1-7.4 (18H,m) MASS (m/z) : 510 (M+2+H)+, 508 (M+H)+ 2) （１Ｒ,６’Ｒ）−および（１Ｒ,６’Ｓ）−２−
［Ｎ−ベンジル−［３−（（RS）−１−エトキシカルボ
ニル）エトキシ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−
ベンゾシクロヘプテン−２−イル］アミノ］−１−（３
−クロロフェニル）エタノール mp : 90−99℃ IR (フィルム) : 3300, 2580, 1730 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.0-1.4 (8H,m), 1.4-1.6 (6H,m),
1.8-2.2 (4H,m), 2.4-2.9 (6H,m), 2.9-3.7(10H,m),
4.0-4.3 (4H,m), 4.4-5.6 (8H,m),6.3-8.0 (26H,m), 10
-11.2 (2H,m)
【０２４２】実施例29 1) （１Ｒ,６’Ｒ）−および（１Ｒ,６’Ｓ）−２−
［Ｎ−ベンジル−［３−（２−オキソプロポキシ）−
６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプ
テン−６−イル］アミノ］−１−（３−クロロフェニ
ル）エタノール塩酸塩の混合物（290mg）を、エタノー
ル（３ml）とクロロベンゼン（３ml）との混合物中、外
界温度で、10％パラジウム炭（50％湿潤、20mg）を用い
て接触水素化する。触媒を除去後、溶媒を蒸発させて除
去する。残留物に酢酸エチルおよび水を加え、有機層を
分離し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、減圧下に濃
縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、クロロホルム−メタノール（50：１）で溶出し
て精製する。目的化合物含有画分を集め、減圧下に濃縮
して、（１Ｒ,６’Ｒ）−および（１Ｒ,６’Ｓ）−２−
［［３−（２−オキソプロポキシ）−６,７,８,９−テ
トラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル］
アミノ］−１−（３−クロロフェニル）エタノールを得
る。 2) 得られた遊離アミンを常法によりその塩酸塩に転化
する。生じた固体をジエチルエーテルを用いて粉末化し
て、（１Ｒ,６’Ｒ）−および（１Ｒ,６’Ｓ）−２−
［［３−（２−オキソプロポキシ）−６,７,８,９−テ
トラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル］
アミノ］−１−（３−クロロフェニル）エタノール塩酸
塩の混合物を得る。 mp : 155−161℃ IR (ヌジョール) : 1720, 1575 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.1-1.35 (2H,m), 1.75-2.1(4H,
m), 2.14 (6H,s), 2.2-2.4 (2H,m), 2.6-2.8(4H,m), 2.
9-3.3 (10H,m), 4.73 (2H,s), 4.75(2H,s), 4.95-5.1
(2H,m), 6.3-6.4 (2H,m),6.6-6.7 (2H,m), 6.75-6.9 (2
H,m), 6.95-7.1(2H,m), 7.3-7.55 (8H,m), 8.7-8.9 (2
H,m),9.05-9.35 (2H,m) MASS (m/z) : 388 (M+1-HCl)+
【０２４３】実施例30 実施例29−1)と同様にして、次の化合物を得る。 1) （１Ｒ,６’Ｒ）−および（１Ｒ,６’Ｓ）−２−
［［３−（３,３−ジメチル−２−オキソブトキシ）−
６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプ
テン−６−イル］アミノ］−１−（３−クロロフェニ
ル）エタノール mp : 100−103℃ IR (ヌジョール) : 1715, 1600 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.24 (18H,s), 1.4-3.1 (22H,m),4.5
-4.65 (2H,m), 4.84 (4H,s), 6.55-6.75(4H,m), 6.95-
7.05 (2H,m), 7.15-7.4 (8H,m) MASS (m/z) : 430 (M+1)+ 2) （１Ｒ,６’Ｒ）−および（１Ｒ,６’Ｓ）−２−
［（３−ペンチルオキシ−６,７,８,９−テトラヒドロ
−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル）アミノ］−
１−（３−クロロフェニル）エタノール mp : 102−106℃ IR (ヌジョール) : 1605, 1570, 1285 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 0.92 (6H,t,J=7.0Hz), 1.3-2.1(22H,
m), 2.5-3.1 (14H,m), 3.92 (4H,t,J=6.5Hz), 4.5-4.6
(2H,m), 6.6-6.75 (4H,m),6.95-7.05 (2H,m), 7.15-7.4
0 (8H,m)
【０２４４】3) （１Ｒ,６’Ｒ）−および（１Ｒ,６’
Ｓ）−２−［［３−（２−オキソペンチルオキシ）−
６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプ
テン−６−イル］アミノ］−１−（３−クロロフェニ
ル）エタノール mp : 94−95℃ IR (ヌジョール) : 3320, 3260m, 1720 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 0.94 (6H,t,J=7.4Hz), 1.4-2.1(12H,
m), 2.5-3.1 (18H,m), 4.51 (4H,s), 4.45-4.65 (2H,
m), 6.55-6.75 (4H,m), 6.9-7.05 (2H,m), 7.15-7.4 (8
H,m) 4) （１Ｒ,６’Ｒ）−および（１Ｒ,６’Ｓ）−２−
［［３−（（RS）−１−エトキシカルボニル）エトキシ
−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘ
プテン−２−イル］アミノ］−１−（３−クロロフェニ
ル）エタノール mp : 97−101℃ IR (ヌジョール) : 1742, 1605 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.24 (6H,t,J=7.1Hz), 1.60 (6H,d,J
=6.8Hz), 1.50-2.10 (10H,m), 2.45-3.1(14H,m), 4.10-
4.30 (4H,m), 4.50-4.65 (2H,m),4.70 (2H,q,J=6.8Hz),
6.50-6.65 (2H,m), 6.65-6.75 (2H,m), 6.90-7.00 (2
H,m), 7.15-7.40(8H,m)
【０２４５】5) （１Ｒ,６’Ｒ）−および（１Ｒ,６’
Ｓ）−２−［（３−エトキシカルボニルメチルアミノ−
６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプ
テン−６−イル）アミノ］−１−（３−クロロフェニ
ル）エタノール IR (CHCl3) : 3420, 1735, 1615, 1580 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.28 (6H,t,J=7.1Hz), 1.34-2.20(8
H,m), 2.54-3.16 (16H,m), 3.86 (4H,s),4.22 (4H,q,J=
7.1Hz), 4.31 (4H,br s), 4.72-4.89 (2H,m), 6.28-6.5
4 (4H,m), 6.89 (2H,d,J=8.0Hz), 7.26-7.46 (8H,m) MASS (m/z) : 417 (M+), 275, 246 6) （１Ｒ,６’Ｒ）−または（１Ｒ,６’Ｓ）−または
（１Ｓ,６’Ｒ）−または（１Ｓ,６’Ｓ）−１−（２−
ナフチル）−２−［（３−エトキシカルボニルメトキシ
−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘ
プテン−６−イル）アミノ］エタノール（単一異性体
Ｂ） mp : 97−99℃ [α]D = -26.42°(c=0.28, CH2Cl2) IR (ヌジョール) : 3200, 1778 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.25 (3H,t,J=7.1Hz), 1.48 (1H,b
r), 1.84 (2H,m), 2.11 (1H,m), 2.6-3.0 (7H,m), 3.17
(1H,dd,J=8.8Hz, 3.2Hz), 4.22 (2H,q,J=7.1Hz), 4.55
(2H,s), 5.05 (1H,m), 6.62(1H,dd,J=2.5Hz, 8.1Hz),
6.76 (1H,d,J=2.5Hz),6.96 (1H,d,J=8.1Hz), 7.4-7.5
(3H,m), 7.8-7.8(4H,m) MASS (m/z) : 434 (M++1) および 416
【０２４６】7) （１Ｒ,６’Ｒ）−および（１Ｒ,６’
Ｓ）−２−［（３−ヒドロキシ−６,７,８,９−テトラ
ヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル］アミ
ノ］−１−（３−クロロフェニル）エタノール mp : 180−181℃ IR (ヌジョール) : 3150, 2620 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.2-2.0 (10H,m), 2.4-2.9(14H,
m), 4.5-4.7 (2H,m), 5.39 (2H,br s),6.43 (2H,dd,J=2
Hz, 8Hz), 6.5-6.6 (2H,m),6.83 (2H,d,J=8Hz), 7.2-7.
5 (8H,m), 8.99(2H,br s) MASS (m/z) : 334 (M+2+H)+, 332 (M+H)+ 8) （１Ｒ,６’Ｒ）−および（１Ｒ,６’Ｓ）−２−
［［２−ビス（エトキシカルボニル）メトキシ−６,７,
８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−
６−イル］アミノ］−１−（３−クロロフェニル）エタ
ノール mp : 95℃ IR (ヌジョール) : 1700, 1740 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.30 (12H,t,J=7Hz), 1.4-1.7(2H,
m), 1.7-2.0 (4H,m), 2.0-2.3 (2H,m), 2.6-3.8 (18H,
m), 4.31 (8H,q,J=7Hz), 4.7-4.9(2H,m), 5.15 (2H,s),
6.65 (2H,dd,J=2Hz,8Hz), 6.75 (2H,d,J=2Hz), 7.06
(2H,d,J=8Hz),7.2-7.3 (6H,m), 7.37 (2H,br s)
【０２４７】9) （１Ｒ,６’Ｒ）−２−［（３−エト
キシカルボニルメトキシ−６,７,８,９−テトラヒドロ
−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル）アミノ］−
１−（３−クロロフェニル）エタノール mp : 98−100℃ [α]29 D = -38.3°(c=0.62, EtOH) IR (ヌジョール) : 3500-2500, 1760, 1720 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.18 (3H,t,J=7Hz), 1.2-2.1(6H,
m), 2.4-2.9 (6H,m), 4.14 (2H,q,J=7Hz),4.5-4.6 (1H,
m), 4.68 (2H,s), 5.40 (1H,d,J=4Hz), 6.58 (1H,dd,J=
2Hz, 8Hz), 6.72 (1H,d,J=2Hz), 6.96 (1H,d,J=8Hz),
7.2-7.5 (4H,m) MASS (m/z) : 420 (M+2+H)+, 418 (M+H)+ 10) （１Ｒ,６’Ｒ）−および（１Ｒ,６’Ｓ）−２−
［［３−（２−エトキシカルボニルプロパン−２−イル
オキシ）−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ
シクロヘプテン−６−イル］アミノ］−１−（３−クロ
ロフェニル）エタノール mp : 101−115℃ IR (ヌジョール) : 1735, 1600 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.24 (6H,t,J=7.1Hz), 1.57 (12H,
s), 1.40-2.05 (8H,m), 2.45-3.10 (14H,m),4.21 (4H,
q,J=7.1Hz), 4.12 (2H,q,J=7.1Hz),4.50-4.60 (2H,m),
6.50-6.65 (2H,m), 6.65-6.70 (2H,m), 6.85-7.00 (2H,
m), 7.15-7.40(8H,m)
【０２４８】実施例31 実施例29と同様にして、次の化合物を得る。 1) （１Ｒ,６’Ｓ）−２−［（３−エトキシカルボニ
ルメトキシ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベン
ゾシクロヘプテン−６−イル）アミノ］−１−（３−ク
ロロフェニル）エタノール塩酸塩 mp : 103℃ [α]22 D = +11.5°(c=0.32, EtOH) IR (ヌジョール) : 3380, 2400, 1760 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.1-1.4 (1H,m), 1.19 (3H,t,J=7H
z), 1.7-2.1 (2H,m), 2.2-2.4 (1H,m), 2.6-2.8 (2H,
m), 2.9-3.3 (5H,m), 4.15 (2H,q,J=7Hz), 4.70 (2H,
s), 5.0-5.2 (1H,br m),6.34 (1H,br d,J=4Hz), 6.67
(1H,dd,J=2Hz,8Hz), 6.88 (1H,d,J=2Hz), 7.03 (1H,d,J
=8Hz),7.3-7.6 (4H,m), 8.6-9.4 (2H,br m) MASS (m/z) : 420 (M+2+H)+, 418 (M+H)+ 2) （１Ｒ,６’Ｒ）−および（１Ｒ,６’Ｓ）−２−
［［３−（２−オキソブトキシ）−６,７,８,９−テト
ラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル］ア
ミノ］−１−（３−クロロフェニル）エタノール塩酸塩 mp : 119−121℃ IR (ヌジョール) : 3400, 3190, 1715 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 0.95 (3H,t,J=7.3Hz), 0.96(3H,t,
J=7.3Hz), 1.1-1.35 (2H,m), 1.75-2.1(4H,m), 2.2-2.4
(2H,m), 2.5-2.8 (8H,m),2.95-3.3 (10H,m), 4.74 (2
H,s), 4.75 (2H,s),4.95-5.1 (2H,m), 6.3-6.4 (2H,m),
6.6-6.7(2H,m), 6.75-6.9 (2H,m), 6.95-7.1 (2H,m),
7.3-7.55 (8H,m), 8.7-8.95 (2H,m), 9.1-9.4(2H,m) MASS (m/z) : 402 (M+1-HCl)+
【０２４９】実施例32 実施例29−1)と同様にして製造した化合物を蓚酸と反応
させて、次の化合物を得る。 1) （１Ｒ,６’Ｒ）−および（１Ｒ,６’Ｓ）−２−
［［３−ビス（エトキシカルボニル）メトキシ−６,７,
８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−
６−イル］アミノ］−１−（３−クロロフェニル）エタ
ノール蓚酸塩 NMR (DMSO-d6+D2O,δ) : 1.1-1.4 (14H,m), 1.7-2.1(4
H,m), 2.1-2.4 (2H,m), 2.6-2.8 (4H,m),2.9-3.4 (10H,
m), 4.0-4.4 (8H,m), 4.8-5.0(2H,m), 5.57 (2H,s), 6.
6-7.2 (6H,m), 7.3-7.6 (8H,m) MASS (m/z) : 492 (M+2+H)+, 490 (M+H)+ 2) （１Ｒ,６’Ｒ）−および（１Ｒ,６’Ｓ）−２−
［［３−（（RS）−２−オキソペンタン−３−イルオキ
シ）−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシク
ロヘプテン−６−イル］アミノ］−１−（３−クロロフ
ェニル）エタノール蓚酸塩 mp : 70−79℃ IR (ヌジョール) : 1710 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 0.75-1.0 (8H,m), 1.15-1.4(2H,
m), 1.7-2.05 (6H,m), 2.13 (6H,s), 2.15-2.35 (2H,
m), 2.4-3.35 (14H,m), 4.5-4.65 (2H,m), 4.85-5.0 (2
H,m), 6.5-7.1 (6H,m), 7.3-7.6 (8H,m) MASS (m/z) : 416 (M+1-C2H2O4)+
【０２５０】3) （１Ｒ,６’Ｒ）−または（１Ｒ,６’
Ｓ）−または（１Ｓ,６’Ｒ）−または（１Ｓ,６’Ｓ）
−１−（２−ナフチル）−２−［（３−エトキシカルボ
ニルメトキシ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベ
ンゾシクロヘプテン−６−イル）アミノ］エタノール蓚
酸塩（単一異性体Ａ） mp : 90−99℃ IR (KBr) : 3183, 2856, 1751, 1207 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.25 (3H,t,J=7.1Hz), 1.5-3.4(12H,
m), 4.2 (2H,q,J=7.1Hz), 4.46 (2H,s),4.86 (1H,br),
6.5-6.9 (3H,m), 7.2-7.4 (3H,m), 7.6-7.8 (4H,m) MASS (m/z) : 434 (M++1) および 416
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 229/44 Ｃ０７Ｃ 229/44 323/25 323/25 Ｃ０７Ｄ 271/12 Ｃ０７Ｄ 271/12 317/58 317/58 (72)発明者 加藤 毅 兵庫県西宮市大屋町12−27−302 (72)発明者 椿 一典 大阪府吹田市山田西３−21−３−108 (56)参考文献 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉ ｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ. 11，Ｎｏ．５，1000−1008 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C C07D ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 の化合物またはその医薬として許容される塩。式中、 Ｒ1 はフェニルまたは複素環基を表わし、各々、ハロゲ
    ン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アリールオキ
    シ、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、ニトロ、シ
    アノ、アミノまたはアシルアミノによって置換されてい
    てもよく、 Ｒ2 はハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、低級アルキル
    （アシルによって置換されていてもよい）、低級アルケ
    ニル（アシルによって置換されていてもよい）、低級ア
    ルコキシ（アシルによって置換されていてもよい）また
    はアミノ（アシル低級アルキルによって置換されていて
    もよい）を表わし、 Ｒ3 は水素、Ｎ−保護基または低級アルキル（低級アル
    キルチオによって置換されていてもよい）を表わし、 ｎは０〜３の整数を表わし、 太い実線は単結合または二重結合を表わす。ただし、
    （Ｉ）ｎが１のときは、 1) Ｒ1 が複素環基であり、各々、ハロゲン、ヒドロキ
    シ、保護されたヒドロキシ、アリールオキシ、低級アル
    コキシ、ハロ低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ
    またはアシルアミノによって置換されていてもよいか、 2) Ｒ2 がハロゲン、ニトロまたはアミノ（アシル低級
    アルキルによって置換されていてもよい）であるか、 3) Ｒ3 がＮ−保護基または低級アルキル（低級アルキ
    ルチオによって置換されていてもよい）であるか、もし
    くは 4) 太い実線が二重結合を表わし、 （ＩＩ）Ｒ1 がハロゲンによって置換されていてもよい
    フェニルで、 Ｒ3 が水素で、 ｎが０、２または３で、かつ 太い実線が単結合のときは、 Ｒ2 はハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、低級アルキル
    （アシルによって置換されていてもよい）、低級アルケ
    ニル（アシルによって置換されていてもよい）、低級ア
    ルコキシ（低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキ
    ル、アリールスルホニル、低級アルキルスルホニルもし
    くは複素環によって置換されていてもよいカルバモイ
    ル；低級アルカノイル；アロイル；もしくは複素環カル
    ボニルで置換されていてもよい）、またはアミノ（アシ
    ル低級アルキルによって置換されていてもよい）を表わ
    すものものとする。
  2. 【請求項２】 請求項１記載の化合物であって、 Ｒ1 がフェニルまたはピリジルを表わし、各々ハロゲン
    によって置換されていてもよく、 Ｒ2 がハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；カルボキシもし
    くはエステル化されたカルボキシによって置換された低
    級アルキル；カルボキシもしくはエステル化されたカル
    ボキシによって置換された低級アルケニル；低級アルコ
    キシ（カルボキシ、エステル化されたカルボキシ、低級
    アルコキシ低級アルキルで置換されたカルバモイル、も
    しくは低級アルカノイルによって置換されていてもよ
    い）；またはアミノ（カルボキシもしくはエステル化さ
    れたカルボキシによって置換された低級アルキルによっ
    て置換されていてもよい）である化合物。
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