JP2521191B2 - 新規フェニルエタノ―ルアミノメチルテトラリン化合物 - Google Patents

新規フェニルエタノ―ルアミノメチルテトラリン化合物

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なフェニルエタノ
ールアミノメチルテトラリン化合物、その製造方法、該
方法の中間体及び前記フェニルエタノールアミノメチル
テトラリン化合物を有効成分として含有する医薬組成物
に関する。
【０００２】
【従来の技術】ヨーロッパ特許第２１１，７２１号に
は、以下の式（Ａ）：
【０００３】
【化２３】 （式中Ｘは、水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメ
チル基又は低級アルキル基を示し、Ｒは、水素原子、非
置換のメチル基又はカルボキシ基もしくはアルコキシカ
ルボニル基で置換されたメチル基を示す。）で表わされ
る、テトラリン部分（ｍｏｉｅｔｙ）の芳香環が置換さ
れたフェニルエタノールアミノテトラリン化合物が記載
されており、非常に興味深い性質が付与されている。化
合物（Ａ）は、とりわけ腸及び子宮の運動性のモジュレ
ータとして示されている。
【０００４】
【発明の開示】テトラリン部分とアミノ基の間にメチレ
ン基（−ＣＨ２−）が存在する点で、前記公知化合物と
は本質的に異なる化合物が、腸管に対しより高度の選択
性を有し、対応する公知のフェニルエタノールアミノテ
トラリン化合物の活性と少なくとも同等或いはそれ以上
の高い腸管運動調節活性を有することが本発明者により
見出だされた。
【０００５】それゆえ、実施態様の一つにおいて本発明
は以下の式（Ｉ）：
【０００６】
【化２４】 （式中、Ｅは、水素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、フェニル基、ニトロ基、
ハロゲン原子又はトリフルオロメチル基を示し、Ｌは、
水素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）
アルコキシ基、フェニル基、ニトロ基又はハロゲン原子
を示すか、或いは、ＥおよびＬは、互いに結合して次の
基−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−
ＣＨ２−ＣＨ２−を示し、Ｇは、水素原子、クロロ、ヒ
ドロキシ基又は−ＯＧ′基を示し、Ｇ′は置換基として
ヒドロキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、（Ｃ１−
Ｃ４）アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、又は
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基を有していてもよい
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基；（Ｃ３−Ｃ７）シクロアル
キル基；又は（Ｃ２−Ｃ４）アルカノイル基を示す。）
で表されるフェニルエタノールアミノメチルテトラリン
化合物及びその塩に関する。
【０００７】本発明において使用されるものとして、
“（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基”という用語は、メチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチ
ル基、ｓｅｃ−ブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基のよう
な炭素原子を１−４個含む、飽和の直鎖又は分枝の炭化
水素の一価の基を示す。“（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ
基”という用語は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキ
シ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブ
トキシ基又はｔｅｒｔ−ブトキシ基のような炭素原子を
１−４個含む直鎖又は分枝のアルコキシ基を示す。
“（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基”という用語は、シ
クロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、
１又は２個のメチル基又は１個のエチル基で置換された
シクロペンチル基、又はシクロヘキシル基、メチルシク
ロヘキシル基又はシクロヘプチル基のような炭素原子を
３−７個含む飽和環状炭化水素の一価の基を示す。
“（Ｃ２−Ｃ４）アルカノイル基”という用語は、アセ
チル基、プロピオニル基、２−メチルプロピオニル基及
びブチリル基のような炭素原子を２−４個含む脂肪族の
飽和カルボン酸に由来するアシル基を示す。“ハロゲ
ン”という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びアイ
オドの４種類の形態を含み、最初の三種が好適なもので
ある。“テトラリン及びテトラロン”という用語は、実
際に１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン環に関す
る。
【０００８】本発明による式（Ｉ）の化合物の“塩”と
いう用語は、薬学的に許容される無機又は有機酸の酸付
加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素
塩、リン酸二水素塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石
酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸
塩、２−ナフタレンスルホン酸塩等を含み、同様にピク
リン酸塩及びシュウ酸塩のような式（Ｉ）の化合物の分
離又は結晶化を容易にする酸付加塩或いは、カンファー
スルホン酸、マンデル酸もしくは置換基を有するマンデ
ル酸のような光学活性な酸の酸付加塩を含む。
【０００９】さらに、式（Ｉ）の化合物が、遊離のカル
ボキシ基を含むときには、“塩”という用語は、その無
機塩基との塩、好適にはナトリウム又はカリウムのよう
なアルカリ金属との塩又はトロメタモールのような有機
塩基との塩を含む。。
【００１０】上記式（Ｉ）において、２個の不斉炭素
が、アステリスクによって標識されている。式（Ｉ）の
化合物は、それゆえに（Ｒ、Ｒ）、（Ｒ、Ｓ）、（Ｓ、
Ｒ）及び（Ｓ、Ｓ）の４種類の全ての立体異性体として
存在する。光学的に純粋な異性体と同様に２種、３種も
しくは４種全ての異性体の混合物は、いかなる割合で
も、本発明の一部である。他の不斉中心は、Ｅ、Ｌ及び
Ｇの基に存在するかもしれない。同様に、前記の付加的
な不斉中心の存在に由来する立体異性体及びそれらの混
合物は、本発明の一部である。
【００１１】薬理活性の発現のために、エタノールアミ
ノの部分のキラル炭素の好適な立体配置は、（Ｒ）の絶
対配置である。Ｅ、Ｌ及びＧが前記に同じであり、エタ
ノールアミノ鎖のキラル炭素が（Ｒ）の絶対配置を有す
る式（Ｉ）の化合物群は、それゆえ本発明の好適な実施
例である。
【００１２】本発明の化合物の好適な群（ｇｒｏｕｐ）
は、Ｅ及びＬが前記に同じであり、Ｇが水素原子、ヒド
ロキシ基又は−ＯＧ′基であり、Ｇ′がヒドロキシ基、
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、カルボキシ基、（Ｃ１−
Ｃ４）アルコキシカルボニル基又は（Ｃ３−Ｃ７）シク
ロアルキル基で置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ４）
アルキル基である式（Ｉ）の化合物、及びその塩を含
む。
【００１３】特に好適な本発明の化合物は、Ｅが水素原
子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基又はハロゲン原子であ
り、Ｌが水素原子であり、Ｇが水素原子、ヒドロキシ基
又は−ＯＧ′基であり、Ｇ′が、非置換の（Ｃ１−
Ｃ４）アルキル基又はカルボキシ基もしくは（Ｃ１−Ｃ
４）アルコキシカルボニル基で置換された（Ｃ１−
Ｃ４）アルキル基である式（Ｉ）の化合物及びその塩で
ある。
【００１４】式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
【００１５】
【化２５】 （式中、Ｅ及びＬは前記に同じであり、Ｗ基は、以下の
官能基
【００１６】
【化２６】
【００１７】
【化２７】
【００１８】
【化２８】
【００１９】
【化２９】 （式中Ｈａｌｏは、クロロ、ブロモ又はアイオドを表わ
し、Ｙは、−ＣＯＯＨ基又はその官能性誘導体を表わ
す。）のいずれか一つを表わす。）で表わされる化合物
を式（ＩＩＩ）；
【００２０】
【化３０】 （式中Ｇは、上記に同じである。）で表わされる化合物
と処理することにより調製でき、Ｗ基が以下の官能基：
【００２１】
【化３１】 と異なるときには、このようにして得られた生成物を適
切に選択された還元剤で処理することにより調製され
る。
【００２２】より具体的には、式（ＩＩ）の化合物と式
（ＩＩＩ）の２−アミノメチルテトラリン誘導体との間
の反応は、出発物質である式（ＩＩ）の化合物の性質、
主としてＷ基の種類に本質的に依存する、異なる反応条
件下で行なわれる。上記の操作技術は、方法（ａ）〜
（ｄ）として以下に詳細に表わされる。
【００２３】方法（ａ） 上記方法によると、式（ＩＩＩ）のアミンによる式（Ｉ
Ｉａ）：
【００２４】
【化３２】 で表わされるエポキシドの開裂は、メタノール、エタノ
ール及びイソプロパノールのような低級アルカノール、
環状又は直鎖のエーテル又はジメチルホルムアミドもし
くはジメチルアセトアミドのようなアミド等の有機溶媒
中で、当該２つの反応物質を少なくとも等モル量、好ま
しくは式（ＩＩＩ）のアミンを過剰に用いて行なわれ
る。反応温度は、代表的には室温と選択された溶媒の還
流温度の間である。トリエチルアミン、水酸化ナトリウ
ム又は酢酸ナトリウムのような塩基性試薬を使用するの
が通常便利である。
【００２５】方法（ｂ） 式（ＩＩｂ）：
【００２６】
【化３３】 で表わされるフェニルグリオキサールと式（ＩＩＩ）の
アミンとの縮合及び得られた生成物の還元を含む反応に
おいて、好適な操作条件は、式（ＩＩｂ）の化合物と式
（ＩＩＩ）の化合物とを適切に選択された還元剤の存在
下で接触させることにより同時に２つの反応を行うこと
を含む。もし、式（ＩＩＩ）のアミンと式（ＩＩｂ）の
フェニルグリオキサールが、還元条件に感受性の基を含
まない場合には、該反応は、例えば酸化白金又はラネー
ニッケル、及び、メタノールもしくはエタノールのよう
なアルコール溶媒の存在下、常圧もしくは加圧条件での
触媒的水素添加により行なわれる。他の操作条件による
と、水素化ホウ素ナトリウムのようなアルカリ金属ヒド
リドが、エタノールのようなアルコール溶媒の存在下、
好適には低温で使用できる。
【００２７】方法（ｃ） 本方法によると、式（Ｉ）の化合物は，式（ＩＩＩ）の
アミンと式（ＩＩｃ）：
【００２８】
【化３４】 で表わされるα−ハロ−アセトフェノンとを、直鎖又は
環状のエーテル、メタノール、エタノール又はイソプロ
パノールのような低級アルカノール、トルエン又はベン
ゼンのような芳香族炭化水素、クロロホルムのようなハ
ロゲン化脂肪族炭化水素、アセトニトリルのようなニト
リル等の不活性溶媒中で反応させることにより調製され
る。
【００２９】この求刻置換は、室温又は冷却下で有利に
行なわれる。この様にして得られた生成物の還元は、例
えばパラジウム炭素、ラネーニッケル又は酸化白金の存
在下、メタノール又はエタノールのようなアルコール溶
媒中で好適には低温での触媒的水素添加により、又はエ
チルエーテル又はテトラヒドロフラン中リチウムアルミ
ニウムヒドリドの添加により、又はイソプロパノールの
ような溶媒中好適には還流温度でアルミニウムイソプロ
ポキシドのようなアルミニウムアルコキシドを作用さ
せ、又はｐＨ約５でＮａＣＮＢＨ３を作用させるような
公知の技術に従い達成される。
【００３０】方法（ｄ） 本発明の好適な実施態様を表わすもう一つの操作方法に
よると、式（ＩＩＩ）のアミンを、式（ＩＩｄ）：
【００３１】
【化３５】 （式中Ｅ、Ｌ及びＹは前記に同じ。）で表わされる化合
物と反応させる。
【００３２】カルボキシ基の官能性誘導体として、アシ
ルクロリド、酸無水物、混合酸無水物、活性エステル、
又は、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ
Ｉ）もしくはベンゾトリアゾリル−Ｎ−オキシトリス−
（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフ
エート（ＢＯＰ）により適切に活性化された遊離の酸も
使用できる。上記式（ＩＩｄ）の化合物とアミノメチル
テトラリン（ＩＩＩ）との間の反応は、非プロトン性で
非極性の、又は好適にはジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、塩化メチレン、ベンゼン及びトルエン
のような極性の有機溶媒中で、必要に応じて、例えばト
リエチルアミン等の脂肪族三級アミンのようなプロトン
受容体の存在下で行なわれる。
【００３３】このようにして得られた式（ＩＶ）：
【００３４】
【化３６】 で表わされるマンデルアミドは、アミド基のメチレンア
ミンへの還元に直接に供される。
【００３５】該還元段階は、例えば水素化リチウムアル
ミニウムもしくはジボランのようなヒドリド、特にボラ
ンとジメチルスルファイドの間の複合体（以下、ボラン
−メチルスルフィドという）のようなジボランを生成す
る反応剤の作用により行なわれる。該反応は、テトラヒ
ドロフランのような有機溶媒中で行なわれ、この様にし
て得られた式（Ｉ）の化合物は、公知の技術により単離
される。式（ＩＶ）のマンデルアミド（式中Ｇは−Ｏ
Ｇ′基であり、Ｇ′は、必要に応じて塩形成されたカル
ボキシ基又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル基で
置換されたアルキル基を示す。）が還元される際のアミ
ド基の選択的還元は、ボラン−メチルスルフィドを用い
て達成され、該反応は低温（１０〜２５℃）で行なわれ
る。
【００３６】式（Ｉ）の望ましい生成物が、還元条件に
感受性の１又は２以上の基を含む場合には、出発物質
（ＩＩ）として式（ＩＩａ）の化合物を使用するか、又
は文献的に公知のものの中から特別な還元剤及び／又は
選択的又は少なくとも好適に、アミノ基とベンゼン環と
の間の鎖を還元でき、他の官能基を変えることなく所望
の−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨ−鎖を形成できる条件
を適切に選択するのが一般的に好ましい。
【００３７】Ｇが−ＯＧ′基である式（Ｉ）の化合物の
調製のための他の一般的な方法は、既述のいずれかの方
法により調製されたＧがヒドロキシ基である化合物
（Ｉ）を式Ｄ−Ｇ′（Ｇ′は前記に同じであり、Ｄは良
好な脱離基を示す。）のアルキル化又はアシル化試薬と
反応させる、公知のＯ−アルキル化又はＯ−アシル化に
より上記所望の化合物に変換することを含む。
【００３８】該方法は、Ｇが−ＯＧ′基であり、Ｇ′が
カルボキシ基もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボ
ニル基で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基又は
（Ｃ２−Ｃ４）アルカノイル基を示すときに最も好適で
ある。
【００３９】例えば、Ｏ−アルキル化は、塩基性の縮合
剤の存在下、置換又は非置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル
ハライド、つまりクロリド、アイオダイド、又は好適に
はブロミドにより行なわれる。
【００４０】Ｏ−アルキル化反応は、極性、非プロトン
性の有機溶媒、例えばアセトン、酢酸エチルのようなエ
ステル類、又はエーテル類、好適にはテトラヒドロフラ
ン又はジオキサンのような環状エーテル中で行なわれ
る。
【００４１】塩基性の縮合剤としては、ナトリウム、カ
リウム又はカルシウムカルボネートのようなアルカリ又
はアルカリ土類金属炭酸塩、或いはトリエチルアミンの
ような三級脂肪族アミンを使用できる。
【００４２】（Ｃ２−Ｃ４）アルカノイルハライドによ
るＯ−アシル化は、例えば含水アセトンのような含水ケ
トン、酢酸エチルのようなエステル類、塩化メチレンの
ようなハロゲン化炭化水素、ジメチルホルムアミドのよ
うなアミド類、アセトニトリルのようなニトリル類又は
上記溶媒の２又はそれ以上の混合溶媒等の含水又は非反
応溶媒中で行なわれる。
【００４３】反応温度は、−５０℃〜５０℃の間、代表
的には−２０℃〜＋３０℃の間であり、好適には該反応
は、反応中に生成するハロゲン化水素酸をブロックする
プロトン受容体の存在下で行なわれる。
【００４４】プロトン受容体剤としては、例えばトリエ
チルアミン、ジメチルアニリン又は４−ジメチルアミノ
ピリジンのような３級アミン及びナトリウム、カリウム
又はカルシウムカルボネートのような無機塩基が挙げら
れる。
【００４５】アシル化も、アシル化剤としてカルボン酸
を用いて行うことができる。この場合において、該反応
は、例えばＤＣＣＩ等のカルボジイミド、例えばカルボ
ニルジイミダゾールのようなカルボニル化合物又は、例
えばＮ−エチル−５−フェニル−イソキサゾリウム過塩
素酸塩のようなイソキサゾリウム塩等の縮合剤の存在下
で有利に行われる。Ｏ−アシル化は、例えば活性エステ
ル、対称酸無水物又は混合酸無水物のような他の官能性
誘導体でも行なわれる。遊離の酸又は上述の官能性誘導
体を含むアシル化反応は、例えば塩化メチレン、テトラ
ヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はアセトニトリ
ルのような無水の反応溶媒中で有利に行われる。ある特
定の場合には、Ｇ′基を導入する他の方法は、前記方法
が通常の化学で広く知られているため容易に認識でき
る。
【００４６】Ｇ′基が、カルボキシ基で置換されたアル
キル基である式（Ｉ）の化合物は、例えば対応するエス
テルの加水分解を通して容易に調製される。
【００４７】Ｇが−ＯＧ′基であり、Ｇ′が１−メチル
−１−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル−エチル基
又は１−エチル−１−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボ
ニル−エチル基である式（Ｉ）の化合物は、Ｇがヒドロ
キシ基である対応する式（Ｉ）の化合物を各々式：
【００４８】
【化３７】 又は
【００４９】
【化３８】 で表される化合物と塩基の存在下で反応させ、次に望ま
しいエステルに対応する（Ｃ１−Ｃ４）アルカノール中
でチオニルクロライドと反応させることにより調製でき
る（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４８、７０、
１１５３）。
【００５０】Ｏ−アルキル化及びＯ−アシル化反応は、
テトラリンの芳香環にヒドロキシ基を有する式（Ｉ）の
化合物については直接に行うことができるが、Ｎ−アル
キル化又はＮ−アシル化の副反応を回避するために、化
合物（Ｉ）を前記反応に供する前に、アミノ基を一時的
な保護基Ｒ′で保護しておくのが好ましい。
【００５１】好適な保護基Ｒ′は、ベンジルオキシカル
ボニル基、メトキシ−又はニトロ−ベンジルオキシカル
ボニル基のような置換基を有するベンジルオキシカルボ
ニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基又
はｔｅｒｔ−アミロキシカルボニル（ＡＯＣ）基のよう
なｔ−アルコキシカルボニル基などの、触媒的な水素添
加又は温和な酸加水分解で除去できる全ての公知の基で
あるが、ＢＯＣ基が特に好ましい。
【００５２】Ｎ−保護Ｒ′基の導入は、Ｇがヒドロキシ
基の式（Ｉ）の化合物と、アミノ基の保護に好適な反応
剤とを、例えばボーダンスキー（Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ）
ら、ペプチドシンテシス（Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ）、第２版、（２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ）、ジ
ョン ワイリー アンド サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅ
ｙ ＆ Ｓｏｎｓ）、１９７６、ページ１８〜４９、チ
ャプター（Ｃｈｅａｐｔｅｒｓ）３〜６に記載のように
して反応させることにより達成できる。
【００５３】例えばＢＯＣ及びＡＯＣ基は、各々ジ−ｔ
ｅｒｔ−ブチル−及びジ−ｔｅｒｔ−アミル−ジカルボ
ネートを塩基性条件下、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン又はジメチルホルムアミドのような有機溶媒中で反応
させることで導入できる。
【００５４】ベンジルオキシカルボニル基、及び置換基
を有するベンジルオキシカルボニル基は、イー．シー．
ホーニング（Ｅ．Ｃ．Ｈｏｒｎｉｎｇ）、オルガニック
システシス（Ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ）、第３巻（Ｖｏｌ．ＩＩＩ）、ワイリー（Ｗｉｌｅ
ｙ）、ニューヨーク（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）、１９５５、
ページ１６７に記載された一般的な手順により導入でき
る。
【００５５】このようにして得られた式（Ｉ′）：
【００５６】
【化３９】 （式中Ｅ、Ｌ及びＲ′は前記に同じ）で表わされる化合
物は、既述の一般的で公知の方法に従い次にＯ−アルキ
ル化又はＯ−アシル化に供せられ、次にこのようにして
得られた式（Ｉ″）：
【００５７】
【化４０】 （式中Ｅ、Ｌ、Ｒ′及びＧ′は前記に同じ）で表わされ
る化合物の保護基Ｒ′は除去される。Ｎ−保護基の除去
は、周知の文献的な方法に従い触媒的水素添加又は温和
な酸加水分解により達成される。特に、ＢＯＣ及びＡＯ
Ｃ基は、トリフルオロ酢酸の作用により酸性条件下で除
去される。ベンジルオキシカルボニル基、及び置換基を
有するベンジルオキシカルボニル基は、好適には触媒と
してパラジウム炭素を用いて触媒的な水素添加により除
去される。
【００５８】Ｇ′が（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニ
ル基で置換されたアルキル基を示す式（Ｉ″）の化合物
が得られたとき、該化合物は、アミノ基の脱保護の前も
しくは後のいずれかに塩基性条件下で加水分解してもよ
い。
【００５９】式（Ｉ）の化合物は、公知の方法により、
好適には既述のようにピクリン酸、シュウ酸又はマンデ
ル酸、置換マンデル酸もしくはカンファースルホン酸等
の光学活性の酸のような前記化合物の分離及び結晶化を
適切に行える、対応する鉱酸又は有機酸の酸付加塩とし
て単離され、或いは塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、
メタンスルホン酸、メチル硫酸、マレイン酸、フマル酸
及びナフタレンスルホン酸のような薬学的に許容される
塩を形成する鉱酸又は有機酸の酸付加塩として単離され
る。
【００６０】遊離塩基は、中和により再生され、他の酸
付加塩に変換されるか、又は、Ｇが−ＯＧ′基であり、
Ｇ′がカルボキシ基で置換されたアルキル基を示すとき
には、その金属塩、典型的にはナトリウム又はカルシウ
ム塩のようなアルカリ又はアルカリ土類金属塩の一つに
変換できる。
【００６１】アステリスクにより標識された２つの不斉
炭素原子だけを含む式（Ｉ）の化合物は、４種の異なる
立体異性体として存在する。本発明の方法は、ラセミ体
もしくは光学的に純粋な異性体のいずれかについて行う
ことができる。特に、既述の方法に含まれる反応は、関
与する化合物の立体化学を修飾しない。
【００６２】従って、不斉炭素を全く含まない式（ＩＩ
ｂ）又は（ＩＩｃ）の化合物から出発するか、又はラセ
ミ化合物（ｒａｃｅｍａｔｅ）としての式（ＩＩｄ）又
は（ＩＩａ）の化合物及びラセミ化合物としての式（Ｉ
ＩＩ）の化合物から出発すると４種類の可能な異性体即
ち、（Ｒ、Ｒ）、（Ｒ、Ｓ）、（Ｓ、Ｒ）及び（Ｓ、
Ｓ）の異性体の混合物が得られる。
【００６３】同様に、光学的に純粋な形態の式（ＩＩ
Ｉ）の化合物から出発すると、ただ２つの異性体の混合
物が得られる（例えば、（Ｒ）の絶対配置を有する式
（ＩＩＩ）の化合物から出発すると、（Ｒ、Ｒ）及び
（Ｓ、Ｒ）の異性体の混合物が得られる。）。式（ＩＩ
ａ）他は（ＩＩｄ）の化合物が光学的に純粋な形態で使
用されると、純粋な異性体（Ｉ）が容易に得られる。
【００６４】４種の異性体の混合物が得られると、それ
は、適当な溶媒、好適にはエタノール、イソプロパノー
ル及びそれらの混合溶媒のような低級アルコールからの
分別結晶等の公知の技術により、互いにジアステレオア
イソマーである２組のエナンチオマー、即ち（Ｒ、Ｒ）
＋（Ｓ、Ｓ）及び（Ｒ、Ｓ）＋（Ｓ、Ｒ）に分離でき
る。各々２組のエナンチオマーは、次に典型的にはジア
ステレオアイソマーの塩形成、キラルカラムによるクロ
マトグラフィー又は他のあらゆる適切な技術により純粋
な異性体に分離される。
【００６５】出発化合物の１つが光学的に純粋な形態で
あれば、このようにして得られた２つのジアステレオア
イソマーの混合物は、上記に引用された方法により２つ
の純粋な異性体に分離される。
【００６６】式（ＩＩ）の出発化合物は、公知の生成物
であるか、又は化学文献に記載された公知の方法により
容易に調製できる。一例として、式（ＩＩａ）の化合物
は、銀に基づく触媒の存在下に対応するスチレン誘導体
を酸素でエポキシ化することによるか、又はイー．ジェ
イ．コーリー（Ｅ．Ｊ．Ｃｏｒｅｙ）、ジャーナル・オ
ブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（Ｊ．Ａｍ．
Ｃｈｅｍ．ｓｏｃ．）、１９５６、８７、１３５３に記
載の方法に従い、対応する置換ベンズアルデヒドにジメ
チルスルホニウムもしくはジメチルスルホキソニウムメ
チリドを作用させることにより調製される。
【００６７】好適な調製方法に従い、光学的に純粋な形
態の式（ＩＩａ）の化合物は、キラル炭素において適切
に選択された絶対配置を有する対応する置換マンデル酸
を対応するグリコールに還元し、該第一級アルコール基
を、例えばトシルクロリド又はメシルクロリドのような
スルホン酸の官能性誘導体によりエステル化し、次にこ
のようにして得られた化合物を、分子内求核置換に使用
される通常の条件下アルカリ金属水酸化物のような強塩
基として処理して環化することにより得られる。
【００６８】式（ＩＩｂ）の化合物は、水中又はジオキ
サンもしくはテトラヒドロフランのような環状エーテル
等の有機溶媒中で対応するアセトフェノン化合物に二酸
化セレンのような酸化剤を作用させることで容易に調製
される。
【００６９】異なる調製方法によると、前記式（ＩＩ
ｂ）の化合物は、エヌ．コーンブラム（Ｎ．Ｋｏｒｎｂ
ｌｕｍ）、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・
ソサエティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．ｓｏｃ．）、１９
５７、７９、６５６２に記載の方法により、式（ＩＩ
ｃ）の対応するハロアセトフェノン化合物にジメチルス
ルホキシドを作用させるか、又はエフ．ベニエ（Ｆ．Ｖ
ｅｎｉｅｒ）、Ｃ．Ｒ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、１９６
８、２６６、１６５０に記載された反応により対応する
ジハロアセトフェノン化合物から出発することにより得
られる。
【００７０】式（ＩＩｃ）の出発化合物は、対応するケ
トンをハロゲン化するか、又はある場合には対応する置
換ベンゼン誘導体及びハロ酢酸ハライドを用いたフリー
デル−クラフト反応により容易に調製される。
【００７１】最後に、式（ＩＩｄ）のマンデル酸または
置換マンデル酸の官能性誘導体は、マンデロニトリル化
合物の加水分解により得られる対応する酸から調製され
る。これら最後の化合物は、置換又は非置換のいずれか
のベンズアルデヒド及びシアン化水素から出発するか、
或いは置換又は非置換のいずれかのベンズアルデヒド、
シアン化ナトリウム及び亜硫酸水素ナトリウムから出発
し、公知の文献の方法に従い調製される。ラセミ化合物
として得られた式（ＩＩｄ）のマンデル酸は、周知の方
法及び手順に従い適切な光学活性の塩基とジアステレオ
アイソマーの塩を形成することにより光学的に純粋な異
性体に容易に分離できる。
【００７２】Ｇが塩素原子、ヒドロキシ基又は−ＯＧ′
基を表わし、Ｇ′基が前記に同じである式（ＩＩＩ）の
化合物は、Ｇが７−又は８−メトキシ基である式（ＩＩ
Ｉ）の化合物を除き、Ｇが水素原子、クロロ、ヒドロキ
シ基又は−ＯＧ′基を表わし、Ｇ′が前記に同じである
任意に光学的に純粋な式（ＩＩＩ）の化合物の異性体及
びその塩と同様に新規化合物であり、式（Ｉ）の化合物
の調製のカギになる中間体を表わす。前記式（ＩＩＩ）
の化合物は、それゆえ本発明のなお一層の特別な目的を
表わす。
【００７３】式（ＩＩＩ）の化合物の好適な群は、Ｇが
ヒドロキシ基又は−ＯＧ′基を表わし、Ｇ′基がカルボ
キシ基又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル基で置
換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表わす式（ＩＩ
Ｉ）の化合物を含む。
【００７４】式（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）：
【００７５】
【化４１】 （式中Ｇ″は、水素原子、クロロ、ヒドロキシ基又はメ
トキシ基を示す。）で表わされる１−テトラロン誘導体
から出発して、下記のスキームＩ：
【００７６】
【化４２】 に示される一般的な方法に従い調製できる。
【００７７】スキームＩで例示される反応の順序は、 （ｉ）ナトリウムの存在下にアルキルホルメートとの反
応を通して２−ホルミル基を１−テトラロン誘導体
（Ｖ）に導入するクライゼン反応、 （ｉｉ）酸性溶媒中加熱下での、このようにして得られ
た式（ＶＩ）の化合物とヒドロキシルアミンとの反応 （ｉｉｉ）化合物（ＶＩＩ）のイソキサゾリジン環の開
環及び１−オキソ基の１−ヒドロキシ基への還元（例え
ば、シンテシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、１９８１、４
４９に記載の方法による） （ｉｖ）得られた中間化合物の脱水系、例えばＰＯＣｌ
３／ピリジンでの脱水、及び （ｖ）このようにして得られた式（ＶＩＩＩ）の化合物
の、Ｇ＝Ｇ″かつＧが水素原子、クロロ、ヒドロキシ基
又はメトキシ基を示す、対応する式（ＩＩＩ）の化合物
を与える適切な還元剤による処理 式（ＶＩＩＩ）の化合物の還元は、２段階、例えば最初
に水素化ホウ素ナトリウムで処理し次に水素化リチウム
アルミニウム又はイソブチルアルミニウムヒドリド（Ｄ
ＩＢＡＬ）で処理するか、或いは１段階、例えば直接に
ＬｉＡｌＨ４又はＤＩＢＡＬを使用するかで行なわれ
る。前者の場合では、Ｇ″基で置換された又は置換され
ていない２−シアノ−テトラリンが単離される。
【００７８】Ｇがメトキシ基と異なる−ＯＧ′基である
式（ＩＩＩ）の化合物は、次にＧがヒドロキシ基である
式（Ｉ）の化合物のＯ−アルキル化及びＯ−アシル化の
ための既述の公知の方法により、Ｇ＝Ｇ′＝−ＯＨであ
る化合物（ＩＩＩ）のＯ−アルキル化又はＯ−アシル化
により調製される。この場合においても、Ｇ＝Ｇ′＝−
ＯＨである式（ＩＩＩ）の化合物の任意のＯ−アルキル
化及びＯ−アシル化は、好適にはあらかじめアミノ基を
保護して行なわれる。事前にアミノ基を保護するため
に、化合物（Ｉ）の−ＮＨ−基の保護のために上記に記
載されたＮ−保護基Ｒ′だけでなく、２，２，２−トリ
クロルエチル基、ベンゼン環又はベンゼン環のうちの一
つがメトキシ基もしくはニトロ基で置換された又は非置
換のベンジル基、ベンズヒドリル基及びトリチル基が使
用され、或いはフタルイミド誘導体を形成することも可
能である。前記保護基の除去は、公知の技術により、典
型的には２，２，２−トリクロルエチル基又は任意的に
置換されたベンジル基、ベンズヒドリル基又はトリチル
基が使用されたときには、パラジウム又は水酸化パラジ
ウム／炭素による触媒的水素添加により達成され、フタ
ルイミド基が形成されたときにはヒドラジンにより処理
されることにより達成される。トリチル基及びメトキシ
トリチル基は、例えば５０％ＨＣＯＯＨのような温和な
仮睡分割によっても除去される。
【００７９】Ｇがヒドロキシ基である式（ＩＩＩ）の化
合物は、Ｇ″が同じ位置のメトキシ基である式（Ｖ）の
化合物から出発し、スキームＩに記載された一般的な方
法により得られた式（ＩＩＩ）の化合物を臭化水素酸に
よる脱メチル化反応に供することによっても調製され
る。
【００８０】又、Ｇが−ＯＧ′基であり、Ｇ′がカルボ
キシ基又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル基で置
換されたエチル基である式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｇが
−ＯＧ′基であり、Ｇ′がカルボキシル基で置換された
メチル基である対応する化合物（ＩＩＩ）から出発し、
アミノ基をＢＯＣ又はＡＯＣ基で保護し、次に該酸を対
応するアシルクロリドに変換することに関するアルント
−アイシュテルト反応（Ｂｅｒ．、１９３５、６８、２
００）を行い、次にこの最後の化合物をジアゾメタンと
反応させ、Ａｇ２Ｏの存在下加水分解を行うことで調製
できる。
【００８１】式（ＶＩＩＩ）の２−シアノ−３、４−ジ
ヒドロナフタレン誘導体も、対応する式（ＩＸ）：
【００８２】
【化４３】 で表される２−テトラロン化合物から出発し、少なくと
も等モル量のアルカリ金属シアニド、典型的にはシアン
化ナトリウムと、非プロトン性の、好適にはジメチルス
ルホキシド又はジメチホルムアミドのような極性の有機
溶媒中で反応させることで調製できる。該反応は、室温
と反応混合物の還流温度の間の温度で行なわれ、スキー
ムＩに記載されるようにさらに変換される式（ＶＩＩ
Ｉ）の化合物を直接に得ることができる。もし望むなら
ば、このようにして得た式（ＩＩＩ）のラセミ体は、カ
ンファースルホン酸、任意的に置換されたマンデル酸又
は他の光学的に活性な酸のような光学活性な有機酸とジ
アステレオアイソマーの塩を形成することにより純粋な
異性体に分離することができる。
【００８３】もし、アミノメチルテトラリン（ＩＩＩ）
が、第２のキラル中心を含んでいれば、該ジアステレオ
アイソマーと４種の純粋な異性体は、既述の方法により
単離できる。それらは次に、式（Ｉ）の化合物の全ての
可能な異性体の調製に使用できる。
【００８４】式（ＩＩＩ）の化合物の他の有用な調製方
法によると、対応する式（Ｘ）：
【００８５】
【化４４】 （式中Ｚは、ヒドロキシ基を示す。）で表わされるカル
ボン酸を出発化合物として使用することもできる。これ
らの生成物は、対応するアミド（（Ｘ）：Ｚ＝ＮＨ２）
に変換され、該アミド基は、次にアミノメチル基に変換
される。
【００８６】Ｚがヒドロキシ基である式（Ｘ）の上記酸
は、対応するテトラロン化合物（Ｖ）から、以下のスキ
ームＩＩ：
【００８７】
【化４５】 で示される一般的な方法により調製される。該方法は、
次の工程を含む。 （ｉ）ナトリウムの存在下でのジエチルカーボネートと
の反応を経て、１−テトラロン（Ｖ）に２−エトキシカ
ルボニル基を導入するクライゼン反応、 （ｉｉ）Ｐｄ／Ｃの存在下に水素により接触的に行なう
か、もしくは化学的にトリエチルシラン／トリフルオロ
酢酸を用いて行なうか（テトラヘドロン、１９６７、２
３、２２３５）、トリエチルシラン／ＢＦ３・Ｅｔ２を
用いて行なうか（ジャーナル オブ オーガニックケミ
ストリー、１９８５、５０、３６１９）、或いはトリエ
チルシラン／トリフルオロメタンスルホン酸を用いて
（シンセシス、１９８６、７７９）行なう式（ＸＩ）の
化合物の１−オキソ基の還元、および （ｉｉｉ）エステル（ＸＩＩ）のケン化。
【００８８】酸類の対応するアミド類（式（Ｘ）：Ｚ＝
−ＮＨ２）への転換は、酸官能性誘導体の陽性極性炭素
に対するアンモニアの求核付加を伴う常法により、行な
われる。酸官能性誘導体としては、アシルクロライド
類、無水物類、混合無水物類、活性エステル類、或いは
例えば、ＤＣＣＩ、ＢＯＰなどにより適切に活性化され
た遊離の酸類などが例示される。アミド基の還元は、例
えば、水素化リチウムアルミニウムまたはジボラン、典
型的にはボラン−メチルスルフィドを使用するハイドラ
イド還元により、効果的に行なわれる。この反応は、環
状または直鎖状エーテル、代表的にはジオキサンまたは
テトラヒドロフランの様な非プロトン性溶媒の存在下に
行なわれる。
【００８９】このようにして得られた式（ＩＩＩ）の化
合物（Ｇ＝Ｇ″で且つ水素、塩素、ヒドロキシまたはメ
トキシを示す）は、上述の様にして、式（ＩＩＩ）の他
の化合物に転換することができる。
【００９０】光学的に活性な形態の式（（Ｘ）：Ｚ＝−
ＯＨ）の酸から出発して、キラル炭素において同一の絶
対配置を占める式（ＩＩＩ）の化合物が得られる。
【００９１】式（Ｘ）で示される光学的に活性な種類
は、対応するラセミ化合物から出発して、光学的に活性
なアミン類（ｄ−α−メチルベンジルアミン、１−α−
メチルベンジルアミン、ｄ−メチルアミン、１−メチル
アミンなど）によりそのジアステレオアイソマー塩類を
形成させ、これら塩類を適切に選択された溶媒から析出
させることにより、得られる。
【００９２】光学的に純粋な形態の式（Ｘ）で示される
酸類及びアミド類は、光学的に純粋な異性体（Ｉ）の製
造を容易なものとする。ＺおよびＧ″が上記に定義した
通りである式（Ｘ）の化合物（但し、Ｚが−ＯＨである
場合は、Ｇ″は水素ではない。）は、新規な化合物であ
り、本発明のさらに他の目的物である。
【００９３】式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩類は、
腸内運動調整剤（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｍｏｔｉ−ｌ
ｉｔｙ ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）としての
活性を示すことから明らかな様に、非常に興味深い薬理
学的特性を有している。特に、結腸自律的運動性を低下
させるというこれらの化合物の効果は、インビトロでの
標準化薬理試験において観察されており、動物を使用す
るインビーボ試験において確認されている。インビトロ
試験においては、特定の標準化条件下で、分離された基
部結腸ラットストリップの自律的収縮活動を減少させる
ために有効な本発明によるフェニルエタノールアミノメ
チルテトラリン類の種々の濃度が評価された。
【００９４】２５０〜３００ｇの非絶食状態の雄性ラッ
トを試験動物として、使用した。結腸の基部約２〜３ｃ
ｍを切り出し、酸素化された（５％ＣＯ２、９５％
Ｏ２）クレブス−リンゲル溶液（下記のｍＭ組成を有す
る）を収容した２０ｍｌの有機浴に懸濁した：ＮａＣｌ
１１８．４；ＫＣｌ ４．７；ＣａＣｌ２ ２．４
５；ＭｇＳＯ４ １．１６；ＮａＨ２ＰＯ４ ３．７；
グルコース ５．６；ＮａＨＣＯ３ ３０．９。有機浴
は、３７℃に保持した。結腸ストリップは、１ｇ牽引に
よる自然収縮（１ｇ ｔｒａｃｉｔｏｎ ｓｐｏｎｔａ
ｎｅｏｕｓｌｙ ｃｏｎｔｒａｃｔ）に供した。供試化
合物は、調製液の安定後（２時間後）に加えた。ＥＣ
５０、すなわち、対照群で観察される収縮活動を５０％
低下させるために有効な濃度を決定した。この試験にお
いて、本発明の化合物は、多くの化合物について１〜５
０ｎＭの範囲でＥＣ５０で特徴付けられる極めて高い酸
性を示した。式（Ｉ）の化合物は、さらに、結腸に対し
て驚くべき特異性を示した。同様の一般的方法であるが
ラットの分離子宮を使用して行なわれたインビトロ試験
は、結腸に対して活性である投与量よりもずっと高い投
与量で、自律的な子宮運動に対する有意的な効果を示し
た。
【００９５】ヨーロッパ特許ＥＰ−Ｂ−２１１，７２１
に記載された化合物に比して、本発明の式（Ｉ）の化合
物は、より有効で且つより選択的であった。一例とし
て、実施例４の化合物（Ｎ−［（７−メトキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）メチル］−
２−ヒドロキシ−２−（３−クロロフェニル）エタナミ
ン塩酸塩）は、結腸に対して４３ｎＭの濃度のＥＣ５０
を示し、子宮に対して２４５３ｎＭの濃度のＥＣ５０を
示し、選択比は５７であった。一方、ヨーロッパ特許Ｅ
Ｐ−Ｂ−２１１，７２１の実施例７に記載された化合物
（Ｎ−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２−ナフチル）−２−ヒドロキシ−２−（３−クロロ
フェニル）エタナミン塩酸塩）は、結腸に対して１９４
ｎＭの濃度のＥＣ５０を示し、子宮に対して３５０ｎＭ
の濃度のＥＣ５０を示した（選択比は２未満）。さら
に、実施例１０の化合物は、塩酸塩として、結腸に対し
て７ｎＭの濃度のＥＣ５０を示し、子宮に対して５０ｎ
Ｍの濃度のＥＣ５０を示した（選択比＝約７）。これに
対し、ＥＰ−Ｂ−２１１，７２１の実施例８に記載され
た化合物は、テトラリン核と−ＮＨ−切との間に−ＣＨ
２−基を欠く点において上記本発明実施例１０の化合物
と構造上相違しているが、結腸および子宮の双方に対し
て１１０ｎＭの濃度のＥＣ５０を示した（選択比＝
１）。
【００９６】インビーボ試験においては、ＥＰ−Ａ−２
５５，４１５に記載された方法により、麻酔したラット
での腸の運動性を評価した。本発明による化合物は、非
常に低い投与量で非常に良好な活性を示した。
【００９７】式（Ｉ）のフェニルエタノールアミノメチ
ルテトラリン類およびそれらの医薬的に許容し得る塩
も、これらを医薬として使用するに値する非常に低い毒
性を示した。
【００９８】かくして、本発明は、他の態様として、式
（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬的に許容さ
れる塩の一種または二種以上を活性成分とする主に腸内
障害の治療に有効な医薬組成物に関するものである。
【００９９】経口、舌下、皮下、筋肉、静脈内、経皮ま
たは直腸投与に適した本発明による医薬組成物において
は、上記の活性成分は、公知の医薬様キャリアーとの混
合物としての単位投薬形態で、腸内運動性障害の治療の
ために、哺乳類に投与される。適切な単位投薬形態とし
ては、錠剤、カプセル、粉末、顆粒などの経口用の形
態、経口投与のための溶液および懸濁液、舌下および唾
液腺用形態、皮下用、筋肉用、静脈用、直腸用の形態が
ある。
【０１００】所望の治療的効果を達成するためには、活
性成分の１日当たり投与量は、体重１ｋｇ当たり０．０
１〜１００ｍｇの範囲にある。各単位投与形態は、適切
な医薬用キャリアーとの混合状態で、活性成分０．１〜
５００ｍｇを含むことができる。この単位投与形態は、
一日１〜４回投与することができる。錠剤の形態で固形
の組成物を調製する場合には、主活性成分は、ゼラチ
ン、澱粉、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、アラビアゴムなどの医薬用キャリアーと混合され
る。錠剤は、サッカロース或いはその他の適切な材料に
より被覆しても良く、さらにその活性が長期にわたり持
続される様に、或いはその活性発現が遅延されて所定量
の活性成分が連続的に放出される様に、処理しても良
い。カプセル形態の剤形は、活性成分を希釈剤および潤
滑剤とともに混合し、軟質または硬質のカプセル内に得
られた混合物を充填することにより、得られる。シロッ
プまたはエリキシル或いは滴下による投与のための液状
組成物は、活性成分とともに、非栄養性の甘味料、およ
び防腐剤としてメチルパラベン、プロピルパラベンなど
ならびに芳香剤および適切な着色料を含んでいても良
い。水分散性の粉末または顆粒は、活性成分に分散剤ま
たは湿潤剤或いはポリビニルピロリドンなどの懸濁剤な
ど配合剤を混合含有していても良く、また甘味剤或いは
芳香剤を含有していても良い。腸内投与のためには、腸
内温度で溶融する結合剤、例えばココアバター、ポリエ
チレングリコールなどを使用して、坐薬が調製される。
非経口による投与のためには、水性懸濁剤、等張塩水溶
液或いは滅菌した注射液などが使用される。これは、薬
理的に許容される分散剤および／または湿潤剤、例え
ば、プロピレングリコール、ブチレングリコールなどを
含んでいる。活性成分は、必要ならば、一種または二種
以上の支持剤または添加剤とともに、マイクロカプセル
或いはマイクロエマルジョンの形態に調剤しても良い。
式（Ｉ）で表わされる主要活性成分は、遊離の塩基また
は医薬的に許容されるその塩としてそのまま、若しくは
例えばデキストリンとのコンプレックスとして、さらに
はトランキライザーの様な他の活性成分と組合せて或い
はこれらと同時に投与しても良い。
【０１０１】式（Ｉ）の化合物およびその塩は、高眼内
圧をコントロールする、即ち高眼圧を正常化し、低下さ
せ、緩和するという活性をも有する。従って、これらの
化合物は、高眼圧（ｏｃｕｌａｒ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ
ｉｏｎ）および緑内障、即ち、視神経繊維の損傷に繋が
り、視力の喪失にまで至ることがあり視障害の治療にも
使用できる。これらの障害は、多くの症状の中でも、特
に眼内圧の上昇により、特徴付けられるものである。式
（Ｉ）の化合物およびその塩の高眼内圧低下効果は、ラ
ビットなどの動物を使用して、Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａ
ｌ．，１９６９，８２，３８１−３８４、またはＪ．Ｏ
ｃｕｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９８５，１（２），
１１６１−１６８に記載されている様に大量の水を経口
投与するか、或いはＢｏｌｌ．Ｏｃｕｌ．，１９７９，
５８（７−８）、３５９−６６に記載されている様にグ
ルコース溶液を静脈内に急速注射する試験により、評価
できる。従って、本発明は、さらに他の態様として、眼
に対して局所的に投与される眼科用医薬組成物にも関す
る。この組成物は、式（Ｉ）のフェニルエタノールアミ
ノメチルテトラリンまたはその医薬的に許容される塩を
含んでいる。本発明による眼科用組成物は、溶液、懸濁
液或いは軟膏として、式（Ｉ）のフェニルエタノールア
ミノメチルテトラリン化合物またはその医薬的に許容さ
れる塩を０．００００１乃至１重量％、より好ましくは
０．００１乃至０．２％含有する。各投与単位（滴）
は、フェニルエタノールアミノメチルテトラリン化合物
を１００ｎｇ乃至０．２ｍｇ含有する。この様な調剤液
は、眼に対し、１日１〜３回にわたり１〜２滴投与し
て、有効成分の１日当たりの薬量が１０ｎｇ乃至１ｍ
ｇ、より好ましくは１００ｎｇ乃至０．２ｍｇとなる様
にする。
【０１０２】適当な剤形とするために、本発明のフェニ
ルエタノールアミノメチルテトラリン類は、眼への局所
投与に適したキャリアーと混合しても良い。眼への局所
投与に適した医薬的に許容されるキャリアーとしては、
水、水と水混和性の溶媒（低級アルカノール類、植物
油、鉱物油など）との混合物などがある。これらは、ヒ
ドロキシエチルセルロース、エチル オレエート、カル
ボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンおよび
無毒性で眼での使用に適したその他の水溶性ポリマーを
０．５乃至５％含んでいても良い。水溶性ポリマーとし
ては、メチルセルロースのアルカリ金属塩、カルボキシ
メチルセルロースのアルカリ金属塩、ヒドロキシエチル
セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシ
プロルメチルセルロースなどのセルロース誘導体；ポリ
アクリル酸塩類、エチルポリアクリレート類、ポリアク
リルアミド類などのアクリレート類；ゼラチン、アルギ
ン酸塩、ペクチン類、トラガンサ、カラヤゴム、コンド
ラス、寒天、アカシアなどの天然物；酢酸澱粉、ヒドロ
キシエチル澱粉エステル類、ヒドロキシプロピル澱粉な
どの澱粉誘導体；ポリビニルアルコール、ポリビニルピ
ロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレンオ
キサイド、中性カルボポル、キサンタンおよびこれらの
混合物などが例示される。医薬用調剤物は、さらに乳化
剤、保存剤、湿潤剤、増粘剤など（例えば、ポリエチレ
ングリコール２００，３００，４００，６００，カルボ
ワックス１０００，１５００，４０００，６０００，１
００００など）、抗菌剤（例えば、四級アンモニウム化
合物、低温殺菌特性を有しており使用障害を生じないこ
とが知られているフェニルマーキュリー塩、チメロサー
ル、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、フェニル
エタノール）、緩衝剤（アルカリ金属塩化物、硼酸塩、
酢酸塩、グルコン酸塩バッファーなど）、酸化防止剤
（ソディウム メタビスサルファイト、ブチル化ヒドロ
キシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエンなど）、
さらにこの分野で一般に使用されている他の剤（ソルビ
タン モノラウレート、トリエタノールアミン オレエ
ート、ポリオキシエチレン ソルビタン モノパルミテ
ート、ジオクチル アルカリ金属 スルホサクシネー
ト、モノチオグリセロール、エチレンジアミン四酢酸な
ど）などの補助材料を含んでいても良い。さらに、リン
酸塩バッファー、等張硼酸溶液、等張アルカリ性塩化物
溶液、トロメタミンなどの適切な眼科用賦形剤を使用し
ても良い。
【０１０３】医薬用調剤物は、溶解性粒子が水溶性若し
くは不溶性のポリマーである懸濁液の形態であっても良
い。この様な懸濁液は、マイクロパーティクルまたはナ
ノパーティクルを含んでいても良い。
【０１０４】本発明による組成物は、他の活性成分を含
んでいても良い。従って、抗生物質、麻酔剤、緑内障の
治療には適しているが副作用として眼内圧を高めるステ
ロイド系またはコスティコステロイド系抗炎症剤、或い
は他の抗眼内圧降下剤を含んでいても良い。
【０１０５】以下の実施例は、本発明を限定することな
く本発明をさらに具体的に示すものである。融点の後で
括弧内に示された溶媒は、結晶化溶媒を示している。通
常［α］として示されている旋光性は、実際には、
［α］２０ Ｄ （即ち、Ｄ線、２０℃での比旋光度）と
して理解されるべきものである。
【０１０６】式（ＩＩＩ）で表わされる出発原料の製造 製造方法（Ａ） ２−アミノエチル−５−メトキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレン塩酸塩 ２−シアノ−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１−ナフトールを文献（シンセシス、１９８１，
４４９−４５１）に記載された６−メトキシ化合物の製
造方法に従って製造する。この方法は、以下のステップ
（ｉ）乃至（ｉｖ）に要約されている。次いで、得られ
た化合物をステップ（ｖ）乃至（ｖｉ）に詳細に示す方
法により、２−アミノメチル−５−メトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン塩酸塩に転換させる。
【０１０７】（ｉ）２−ホルミル−５−メトキシ−３，
４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン 無水ベンゼン（１００ｍｌ）中に蟻酸エチル（２０ｍ
ｌ、０．３７モル）を含む溶液を、無水ベンゼン（１０
０ｍｌ）中でナトリウム（８．３４ｇ、０．３５モル）
と無水エタノールとから製造されたナトリウエトキシド
を加える。反応混合物を約０℃まで冷却し、次いで無水
ベンゼン（１００ｍｌ）中に５−メトキシ−３，４−ジ
ヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（２５ｇ、０．１
４モル）を含む溶液を撹拌下にゆっくりと添加混合す
る。混合物をジャーナル オブ アメリカン ケミカル
ソサエテイー、１９４７、６９、２９４２に記載され
た方法により処理して、上記の生成物（２４．８ｇ）を
回収する。融点＝６８−７０℃。
【０１０８】（ｉｉ）６−メトキシ−４，５−ジヒドロ
ナフト［２，１−ｄ］イソオキサゾール ステップ（ｉ）で得られた生成物（２３．８ｇ、０．１
１モル）とメタノール（３００ｍｌ）中のヒドロキシア
ミン塩酸塩（８・２ｇ、０．１２モル）との混合物を１
０分間還流し、次いで減圧下で蒸発させる。これに水を
加え、混合物をエチルエーテルで抽出することにより、
上記に示した化合物１９ｇを得る。融点＝８４−８６
℃。
【０１０９】（ｉｉｉ）２−シアノ−５−メトキシ−
３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン 前段ステップ（ｉｉ）で得られた化合物（１９ｇ、０．
０９４モル）をナトリウム（４．７ｇ、０．１８８モ
ル）と無水メタノール（２５０ｍｌ）とから製造された
ナトリウムメトキシドにより約０℃で１時間処理する。
反応混合物を真空下に蒸発させ、水を加え、生成物を酢
酸エチルで抽出することにより、上記に示した化合物１
６．７ｇを得る。融点＝１２０−１２２℃。
【０１１０】（ｉｖ）２−シアノ−５−メトキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフトール 上記ステップ（ｉｉｉ）で得られた化合物（１６．２
ｇ、０．０８０モル）を無水メタノール（５００ｍｌ）
中のナトリウム ボロハイドライド（３．１ｇ、０．０
８２モル）で還元する。反応混合物を真空下に濃縮し、
氷水を加え、濃塩酸の添加により酸性とし、酢酸エチル
により抽出する。溶媒の蒸発により、２−シアノ−５−
メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフト
ール（１６．２ｇ）を得る。融点＝９６−９８℃。
【０１１１】（ｖ）２−シアノ−５−メトキシ−３，４
−ジヒドロキシナフタレン 上記ステップ（ｉｖ）で得られた化合物（１６．２ｇ、
０．０７９モル）とピリジン（２００ｍｌ）中のＰＯＣ
ｌ３（３０ｍｌ、０．３２モル）とを３時間にかけて１
２０℃（浴温）まで加熱する。反応混合物を冷却し、２
Ｎ ＨＣｌの滴下により、酸性とする。溶液を酢酸エチ
ルで処理し、有機相を回収し、飽和炭酸水素ナトリウム
溶液により洗浄し、次いで水により洗浄する。有機相を
硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、乾燥固化して、上記
の化合物９．８ｇを得る。融点＝４７−４９℃（イソプ
ロピルエーテル）。
【０１１２】（ｖｉ）２−アミノメチル−５−メトキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン塩酸塩 無水テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中に上記ステッ
プ（ｖ）で得られた化合物（９．２ｇ、０．０５モル）
を含む溶液を窒素雰囲気中で水素化リチウムアルミニウ
ム（３．８ｇ、０．１モル）と無水テトラヒドロフラン
（５０ｍｌ）との混合物に滴下する。反応混合物を還流
温度下に４時間加熱し、次いで冷却する。水（４０ｍ
ｌ）をこれに加え、反応混合物を酢酸エチル（２×３０
０ｍｌ）により抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過し、濃縮乾燥する。次いで、残留物をエタノ
ール／アンモニアの９７／３混合物を溶離液とするフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製する。このように
して得られた遊離の塩基をＨＣｌで飽和したイソプロパ
ノールにより処理することにより、塩酸塩を製造する。
得られた上記の化合物（９ｇ）の融点は、２３１−２３
２℃（エタノール）である。
【０１１３】製造方法（Ｂ） ２−アミノメチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレン塩酸塩 出発原料を５−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン
−１−オンに代えて６−メトキシ−３，４−ジヒドロナ
フタレン−１−オンとする以外は製造方法（Ａ）と同様
の手法により、上記の化合物を得る。融点＝２２２−２
２４℃（エタノール）。
【０１１４】製造方法（Ｃ） ２−アミノメチル−８−メトキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレン塩酸塩 文献記載の方法（ジャーナル オブケミカル ソサエテ
ィー、１９８５，４０９）により製造した８−メトキシ
−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン（１
０．９ｇ、０．０６モル）、無水アセトニトリル（６０
ｍｌ）および触媒量のよう化亜鉛からなる混合物に窒素
雰囲気中で１０分間にわたりトリメチルシリルシアナイ
ド（６．９ｇ、９．３ｍｌ、０．０７モル）を滴下し、
得られた混合物を３時間で８０℃まで加熱する。反応混
合物を冷却し、１Ｎ塩化水素（２０ｍｌ）をゆっくりと
加え、室温で２時間撹拌する。次いで減圧下に溶媒を蒸
発させ、残留物を酢酸エチルに取り、有機相を水洗し、
硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、乾燥固化させ
る。得られた生成物を石油エーテルで摩砕し、濾過し、
ピリジン（１００ｍｌ）に溶解させる。ＰＯＣｌ３（２
０ｍｌ）を１０分間かけて滴下し、得られた混合物を３
時間かけて１２０℃まで加熱する。反応混合物を次いで
氷に注ぎ、濃塩酸の添加により酸性とし、エチルエーテ
ルにより抽出する。有機相を水洗し、乾燥し、蒸発乾固
させ、得られた残留物をイソプロピルエーテルから結晶
化して、２−シアノ−８−メトキシ−３，４−ジヒドロ
ナフタレン（７．２ｇ）を得る。融点＝６６−６８℃。
【０１１５】このようにして得られた生成物を室温、大
気圧中で触媒として５％パラジウム／カーボン（Ｐｄ／
Ｃ）を用いて９５％エタノール（１００ｍｌ）中で、水
素添加する。水素が、理論量消費されたところで、反応
混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、残渣を石油
エーテルで粉砕し、ろ過して回収して、２−シアノ−８
−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
（７ｇ）；融点６６−６８℃を得る。
【０１１６】前記生成物を無水のテトラヒドロフラン
（３０ｍｌ）に溶かし、このようにして得られた溶液を
無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中に懸濁させた水
素化アルミニウムリチウム（１．５ｇ，０．０４ｍｏ
ｌ）の懸濁液に加える。反応混合物を４時間還流し、そ
の後室温まで冷却し、まず水で、ついで酢酸エチルで処
理する。有機相を分離して希塩酸で処理する。酸性水相
を分離しアンモニア水を加えて塩基性にして酢酸エチル
で抽出する。その有機抽出物を水洗し、乾燥させて蒸発
乾固させる。得られた残渣をイソプロパノールに溶か
す。塩化水素飽和のイソプロパノールを加えることによ
り、２−アミノメチル−８−メトキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン塩酸塩（２．４９ｇ）が沈殿
する。融点２１０−２１２℃（イソプロパノール）。
【０１１７】製造方法（Ｄ） ２−アミノメチル−８−ヒドロキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレン臭化水素酸塩 上記製造方法（Ｃ）中で得られた化合物（３ｇ，０．０
１３ｍｏｌ）と４８％臭化水素水溶液（５０ｍｌ）の混
合物を４時間還流し、真空下で蒸発乾固させる。得られ
た残渣を無水エタノールに溶かして（３×５０ｍｌ）、
各回溶液を蒸発させる。残渣をアセトンで粉砕後、ろ過
し、アセトンで洗浄した後エチルエーテルで洗浄する。
そして、標記化合物２．８ｇを得た。融点２３３−２３
５℃（イソプロパノール）。
【０１１８】製造方法（Ｅ） ２−アミノメチル−５−ヒドロキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレン臭化水素酸塩 標記化合物を製造方法（Ｂ）の化合物から出発する以外
は、前記製造法の手順に従って調製する。融点２１２−
２１４℃（エタノール）。
【０１１９】製造方法（Ｆ） ２（Ｓ）−アミノメチル−７−メトキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレン塩酸塩 （ｉ）７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン−２（Ｓ）カルボン酸 （Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン（２５．８
ｍｌ，０．２ｍｏｌ）を７−メトキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸ラセミ化合
物（４１ｇ，０．２ｍｏｌ）のアセトン（８００ｍｌ）
溶液に加え、２時間室温に放置後、得られた塩をろ過し
て回収す（４５．２ｇ）、［α］＝−２０．５°（ｃ＝
１．４％，ＣＨＣｌ３）を持つ生成物が常に得られるま
でアセトンから１２回結晶化させる。この生成物を水
（３０ｍｌ）に溶かし、得られた溶液を、濃塩酸を加え
て酸性にし、エチルエーテルで抽出する。有機相を乾燥
し、蒸発乾固させる。そして、得られた残渣をベンゼン
（２０ｍｌ）から結晶化し、７−メトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン−２（Ｓ）−カルボン
酸０．９ｇを得る。融点１３３−１３５℃；［α］＝−
４５．１°（ｃ＝１．４％，ＣＨＣｌ３）絶対配置を決
定するため、このようにして得られた生成物をクルチウ
ス反応で、対応する２−アミノ−７−メトキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレンに変換する。
【０１２０】このようにして得られた２−アミノ−７−
メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンの
［α］は、ＥＰ−Ａ−３０３５４５に記載された２
（Ｓ）異性体の［α］に対応している。２−アミノ−７
−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
の不整炭素についているリガンドの優先配列は、７−メ
トキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２
−カルボン酸のものと同一、であり、クルチウス反応は
立体保存性があるので、（Ｓ）絶対配置が、このように
して得られた７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレン−２−カルボン酸に正しく付与される。
【０１２１】（ｉｉ）７−メトキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレン−２（Ｓ）−カルボキサミド トリエチルアミン（１０．２ｍｌ，０．０７２ｍｏｌ）
のアセトン（５０ｍｌ）溶液を１５分かけて、ステップ
（ｉ）で得られた酸（１０．８ｇ，０．０５２ｍｏｌ）
の−１０℃まで冷したアセトン（２００ｍｌ）溶液に加
える。これにクロルギ酸エチル（７．９ｍｌ，０．０８
０ｍｏｌ）のアセトン溶液（８０ｍｌ）を加えて１．５
時間、−１０℃で放置後、濃縮アンモニア水（１６．６
ｍｌ，０．１３３ｍｏｌ）を滴下する。その後、反応混
合物を−１０℃で１時間放置し、さらに室温で３時間放
置する。アセトンを蒸発させて、残渣を酢酸エチル（５
００ｍｌ）に溶かし、得られた溶液を水、炭酸水素ナト
リウム溶液、６Ｎ塩酸、水の順に連続的に洗浄する。そ
して、乾燥させ、蒸発乾固させる。残渣は、イソプロピ
ルエーテル中で粉砕し、ろ過し、標記アミド（９．５
ｇ），融点１５９−１６１℃（酢酸エチル）；［α］＝
−５２．２°（ｃ＝１．４％，ＣＨＣｌ３）；エナンチ
オマー過剰率：９６．５％を得る。
【０１２２】（ｉｉｉ）２（Ｓ）−アミノメチル−７−
メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン塩
酸塩 上記のステップ（ｉｉ）で得られた化合物（９．５ｇ，
０．０４６ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１６７
ｍｌ）溶液を、窒素雰囲気中で還流温度にまで加熱す
る。そして、１０Ｍのボラン−ジメチルスルフィド（１
４．２ｍｌ，０．１４２ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフ
ラン（６０ｍｌ）溶液を滴下する。反応混合物を４時間
還流して，０−５℃に冷却する。それにメタノール（９
５ｍｌ）をゆっくり加え、溶液を１時間還流し蒸発乾固
させる。残渣を１Ｎ水酸化ナトリウムに溶解させ、得ら
れた溶液を酢酸エチルで抽出する。有機相を水洗し乾燥
させ蒸発乾固させる。得られた残渣を、メタノール／ア
ンモニア ９８／２の混合物で溶離させたフラッシュク
ロマトグラフィーで精製する。このようにして得られた
生成物をイソプロパノール（３０ｍｌ）に溶解し、塩化
水素飽和のイソプロパノールをそれに加えて、標記化合
物（５．３ｇ）を沈殿させる；融点２２８−２３０℃；
［α］＝−８０．４°（ｃ＝１．４％，ＭｅＯＨ）。
【０１２３】出発物質である７−メトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸は、
公知の生成物であるが、以下のようにして製造される：
７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２
Ｈ）−オン（６６．４ｇ，０．３７６ｍｏｌ）の無水テ
トラヒドロフラン（３５０ｍｌ）溶液を、蒸留した炭酸
ジエチル（１１６ｍｌ，０．９５７ｍｏｌ），水素化ナ
トリウム（３９．７ｇ，１．３２ｍｏｌ），無水テトラ
ヒドロフラン（３５０ｍｌ）の６０℃まで加熱した混合
物に１時間かけて加える。このようにして得られた反応
混合物を４時間還流し、その後冷却する。次に酢酸を滴
下して酸性のｐＨにし、沈殿が完全に溶けるまで水を加
える。溶液をエチルエーテルで抽出し、有機相を水と炭
酸水素ナトリウム溶液で洗って乾燥させ蒸発乾固させ
る。このようにして得られる油状の生成物を減圧下、蒸
留によって精製し７−メトキシ−１−オキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸エチ
ルエステル ９０ｇを得る。沸点（０．４ｍｍＨｇ）１
６０−１６５℃。
【０１２４】このようにして得られた生成物を氷酢酸
（６００ｍｌ）と７０％の過塩素酸（４ｍｌ）の混合物
に溶解し、室温大気圧下で水素添加触媒として１０％パ
ラジウム／カーボンを用いて、３時間かけて水素添加す
る。その後、混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ（商標
名））上でろ過し、ろ液を水中（４５００ｍｌ）へ注ぎ
入れ酢酸エチルで抽出する。有機相を水洗し、次に炭酸
水素ナトリウム飽和溶液で洗う。そして硫酸ナトリウム
上で乾燥させろ過し、濃縮乾燥させる。こうして油状の
生成物を得る。それを０，３ｍｍＨｇ，１３０℃で蒸留
する。こうして、７−メトキシ−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレン−２−カルボン酸エチルエステル
（６５．８ｇ）を得る。
【０１２５】このようにして得られたエステル（１５
９．５ｇ，０．６８ｍｏｌ）と水酸化ナトリウム（２
９．９ｇ，０．７５ｍｏｌ）を水（６００ｍｌ）と９５
％エタノール（６００ｍｌ）に混合した混合物を２．５
時間還流する。エタノールを蒸発させ、濃塩酸を加えて
溶液を酸性にし、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し蒸発乾固させる。
こうして７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフタレン−２−カルボン酸が得られる。それをイソプ
ロピルエーテルから結晶化させる。融点１２５−１２７
℃。
【０１２６】一方、化合物（Ｆ）は、以下の方法でラセ
ミ化合物から出発しても得られる：（ｉ′）Ｌ（＋）−
マンデル酸（１１．９３ｇ，０．０７８ｍｏｌ）のメタ
ノール（１００ｍｌ）溶液を２−アミノメチル−７−メ
トキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（１
５ｇ，０．０７８ｍｏｌ）のメタノール（１００ｍｌ）
溶液を加える。沈殿をろ過によって母液から分離し、メ
タノールから７回再結晶させて、［α］＝−３１．４°
（ｃ＝１．４％，ＭｅＯＨ）で特徴づけられる化合物を
得る。
【０１２７】（ｉｉ′）その塩を０．１Ｎ塩酸に溶解し
て、得られた溶液を酢酸エチルで抽出する。炭酸ナトリ
ウム溶液を加えて水相を塩基性にし、酢酸エチルで抽出
する。この最終有機抽出物を乾燥させ蒸発乾固させる。
得られた残渣をイソプロパノールに溶解させる。塩化水
素を飽和させたイソプロパノールを加えて、標記化合物
を、沈殿させ、ろ過によって回収する。融点２２８−２
３０℃、［α］＝−７９．０°（ｃ＝１．４％，ＭｅＯ
Ｈ）。
【０１２８】製造方法（Ｇ） ２（Ｒ）−アミノメチル−７−メトキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレン塩酸塩 （ｉ）７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン−２（Ｒ）−カルボン酸 製造方法（Ｆ）（ｉ）に記載した第１及び第２の結晶化
からの母液と塩沈殿からの母液を混合し蒸発乾固する。
残渣に塩酸を加えて、溶液をエチルエーテルで抽出す
る。有機相を蒸発乾固して７−メトキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（２６
ｇ，０．１２６ｍｏｌ）を得る。前記酸を、アセトン
（２５０ｍｌ）に溶解し、（Ｓ）−（−）−α−メトキ
シベンジルアミン（１６．３ｍｌ，０．１２６ｍｏｌ）
をこのようにして得られた溶液に加える。２時間室温で
保った後、混合物をろ過し、沈殿した塩を回収する（３
３．５ｇ）。前記塩はアセトンから１０回結晶化する。
次いで水（３０ｍｌ）に溶かして、濃塩酸を加えて水溶
液を酸性とし、エチルエーテルで抽出する。有機相を乾
燥し、ろ過して蒸発乾固し７−メトキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレン−２（Ｒ）−カルボン酸
（１ｇ）を得る。融点１３３−１３５℃（ベンゼン）；
［α］＝＋４４．６°（ｃ＝１．４％，ＣＨＣｌ３）上
記酸を製造方法（Ｆ）（ｉ）に記載の方法で２−アミノ
−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レン塩酸塩に転化させる。［α］＝＋６６．６°（ｃ＝
０．５％，ＭｅＯＨ）で特徴づけられる生成物を得る。
この値は、２（Ｒ）−アミノ−７−メトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレンの［α］の値に対応し
ている。（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏ
ｇｙ１９８２，２２，２８１）。上記化合物の絶対配置
は、このように確認された。
【０１２９】（ｉｉ）７−メトキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレン−２（Ｒ）−カルボキサミド この化合物（９．５ｇ）は、７−メトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン−２（Ｒ）−カルボン
酸（１０．８ｇ，０．０５２ｍｏｌ）から出発すること
以外は、製造方法（Ｆ）（ｉｉ）に記載の手順に従って
得られる。融点１５７−１５９℃（酢酸エチル）；
［α］＝＋５２．７°（ｃ＝１．４％，ＣＨＣｌ３）、
エナンチオマー過剰率：９４％。
【０１３０】（ｉｉｉ）２（Ｒ）−アミノメチル−７−
メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン塩
酸塩 ７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレ
ン−２（Ｒ）−カルボキサミド（９ｇ，０．０４４ｍｏ
ｌ）から出発すること以外は、製造方法（Ｆ）（ｉｉ
ｉ）と同じ手順に従って、標記化合物（５．５ｇ）が得
られる。融点２２９−２３１℃（イソプロパノール）；
［α］＝＋８３．６°（ｃ＝１．４％，ＭｅＯＨ）。
【０１３１】一方、化合物（Ｇ）は以下の方法により、
もう一つの製造方法（Ｆ）（ｉ′）に記載された第１及
び第２の結晶化だけでなく、塩沈殿の母液からも得られ
る：メタノール溶液を蒸発乾固し、残渣を１Ｎの塩酸に
溶解し、得られた溶液を酢酸エチルで洗浄する。得られ
た水溶液に１Ｎ水酸化ナトリウムを加えて、塩基性に
し、酢酸エチルで抽出する。有機相を、乾燥し濃縮乾固
させ、このようにして得られた残渣をメタノールに溶解
し、等モル量のＤ（−）−マンデル酸を加える。生成し
た沈殿をろ過により回収し、メタノールから７回結晶化
して［α］＝＋３１．８°（ｃ＝１．４％，ＭｅＯＨ）
の生成物を得る。
【０１３２】このようにして得られた塩を０．１Ｎの塩
酸に溶解し、溶液を酢酸エチルで抽出する。有機相を、
乾燥し蒸発乾固する。残渣をイソプロパノールに溶解
し、その後これに塩化水素飽和のイソプロパノールを加
えて、化合物（Ｇ）を沈殿させる。融点２２８−２３０
℃；［α］＝＋８３．１°（ｃ＝１．４％，ＭｅＯ
Ｈ）。
【０１３３】製造方法（Ｈ） ２（Ｒ）−アミノメチル−７−ヒドロキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン 製造方法（Ｇ）で得られた化合物（５ｇ，０．０２２ｍ
ｏｌ）の４８％臭化水素酸水溶液（１００ｍｌ）溶液を
５時間還流し、次いで蒸発乾固する。残渣を濃水酸化ア
ンモニウム溶液（３０ｍｌ）に溶解し、溶液を酢酸エチ
ル（４×２００ｍｌ）で抽出し、得られる有機抽出物を
混合し、乾燥し、ろ過して濃縮乾固する。イソプロパノ
ール（８０ｍｌ）から残渣を結晶化し、標記化合物
（２．４ｇ）を得る。融点１９２−１９４℃；［α］＝
＋１１６．７８°（ｃ＝１％，ＭｅＯＨ）。
【０１３４】製造方法（Ｉ） ２（Ｒ）−アミノメチル−７−ヒドロキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン 製造方法（Ｆ）で得られた化合物（５ｇ，０．０２２ｍ
ｏｌ）から出発する以外は、製造方法（Ｈ）の手順に従
って上記化合物（２．９ｇ）を得る。融点１９１−１９
３℃（イソプロパノール）；［α］＝−１０６．５°
（ｃ＝１％，ＭｅＯＨ）。
【０１３５】製造方法（Ｊ） ２−アミノメチル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレン 製造方法（Ｂ）で得られた化合物から出発する以外は、
製造方法（Ｈ）の手順に従って上記化合物を得る。融点
１８１−１８３℃（イソプロパノール）。
【０１３６】製造方法（Ｋ） エチル［（２−アミノメチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−７−ナフチル）オキシ］アセテート塩酸塩 （ｉ）７−ヒドロキシ−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）アミノメチル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレン ７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−オン
から出発する以外は、製造方法（Ａ）に記載した手順に
よって２−アミノメチル−７−メトキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレンを得る。そして、製造方法
（Ｈ）に記載した手順によって臭化水素酸水溶液で処理
する。このようにして得られた２−アミノメチル−７−
ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
（６ｇ，０．０３４ｍｏｌ）をジメチルホルムアミド
（８９ｍｌ）とトリエチルアミン（４．７ｍｌ，０．０
３４ｍｏｌ）に加えてなる懸濁液を室温で１０分間撹拌
し、それに９０％のジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート
（８．２ｇ，０．０３４ｍｏｌ）を加える。反応混合物
を室温で３時間撹拌し、水中（約４００ｍｌ）に注ぎ入
れる。そして得られた溶液を酢酸エチルで抽出する。有
機相を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥させてろ過し、
蒸発乾固して、油状の生成物を得る。それを酢酸エチル
／シクロヘキサン ２／８の混合物を溶離液とするフラ
ッシュクロマトグラフィーで精製する。残渣を油状物を
減圧乾固して、ガラス状固体を得る。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３３６４（ｂ）：Ｏ−Ｈ，ＣＯＮ−
Ｈ；１６９０；ＯＣ＝ＯＮＨｃｍ−１ （ｉｉ）エチル［（２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）アミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
−７−ナフチル）オキシ］アセテート 上記生成物（３．４ｇ，０．００９ｍｏｌ）、粉末炭酸
カリウム（４ｇ，０．０９ｍｏｌ）及びアセトン（１０
０ｍｌ）の混合物を室温で３０分間かき混ぜて、それ
に、ブロム酢酸エチル（４．５６ｇ，３ｍｌ，０．０２
７ｍｏｌ）を加える。反応混合物を５時間還流し、ろ過
し真空下で濃縮する。残渣をエチルエーテル中に溶解
し、溶液を水洗し硫酸ナトリウム上で乾燥する。そし
て、減圧下で蒸発乾固する。得られた生成物を、イソプ
ロピルエーテル中で粉砕し、ろ過する。このようにし
て、エチル［（２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７
−ナフチル）オキシ］アセテートを得る。
【０１３７】（ｉｉｉ）エチル［（２−アミノメチル−
１，２，３，４−テトラヒドロ−７−ナフチル）オキ
シ］アセテート塩酸塩 上記ステップ（ｉｉ）で得られた生成物（２．１ｇ，
０．００５８ｍｏｌ）と無水エタノール（１５ｍｌ）の
混合物を０℃まで冷却し、７．２Ｎ塩化水素エタノール
（５ｍｌ）溶液を加える。添加終了後、反応混合物を３
０分かけて約５０℃まで加熱し、真空下で濃縮乾固す
る。得られた残渣をアセトン中粉砕しろ過して、標記化
合物１．２ｇを得る。融点１３６−１３８℃（イソプロ
パノール）。
【０１３８】製造方法（Ｌ） エチル［（２−アミノメチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−７−ナフチル）オキシ］ブタノエート塩酸塩 製造方法（Ｋ）（ｉ）で得られた化合物（３．８ｇ，
０．０１３ｍｏｌ）、粉末炭酸カリウム（４ｇ，０．０
９ｍｏｌ）及びアセトン（１００ｍｌ）の混合物を室温
で３０分間撹拌後、それに、エチル４−ブロモブタノエ
ート（１１．５ｇ，０．０６ｍｏｌ）を加える。反応混
合物を１０時間還流し、ろ過し真空下で濃縮する。残渣
を、無水エタノール（１５ｍｌ）と６Ｎ塩化水素無水エ
タノール（２５ｍｌ）溶液の混合物中に溶解させる。反
応混合物を約９０℃（浴温）に４時間加熱し、真空下で
濃縮乾固させる。得られた残渣をアセトン中で粉砕し、
ろ過して標記化合物２．７ｇを得る。融点１４６−１４
８℃。
【０１３９】製造方法（Ｍ） ２−アミノメチル−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレン ２−アミノメチル−７−メトキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレンラセミ化合物（ｒａｃｅｍａｔ
ｅ）（ＥＰ−Ａ−２１３０８０に記載したように製造す
る）から出発し、製造方法（Ｈ）に記載された手順に従
って２−アミノメチル−７−ヒドロキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレンを得る。融点１８７−１８
９℃（イソプロパノール）。
【０１４０】製造方法（Ｎ） ２−アミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン塩酸塩 ３．４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オンから出
発する以外は、製造方法（Ｃ）に記載した手順によって
標記化合物を得る。融点２２８−２３０℃（エタノー
ル）。
【０１４１】製造方法（Ｏ） （＋）２−アミノメチル−６−メトキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレン塩酸塩［（２Ｒ）又は（２
Ｓ）−アミノメチル−６−メトキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレン塩酸塩］ （ｉ）（＋）６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレン−２−カルボン酸［（２Ｒ）又は（２
Ｓ）６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン−２−カルボン酸］ （Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン（８８．３
ｇ，９３ｍｌ，０．７２ｍｏｌ）のアセトン（５００ｍ
ｌ）溶液を６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン−２−カルボン酸ラセミ化合物（１５０
ｇ，０．７２７ｍｏｌ）のアセトン（２５０ｍｌ）溶液
に加える。反応混合物を一夜室温で放置して、塩をろ過
により回収し、アセトンから１１回結晶化する。こうし
て、［α］＝＋４７．７°（ｃ＝１．４％，ＣＨＣ
ｌ３）で特徴づけられる化合物（６．３ｇ）を得る。こ
のようにして得られた塩を０．１Ｎ水酸化ナトリウムに
溶解し、脱色炭で処理する前に、水溶液をエチルエーテ
ル（３×３０ｍｌ）で洗浄する。その後、反応混合物を
ろ過し、濃塩酸を加えて酸性にする。このようにして得
られた酸をろ過により回収し、水とエチルエーテルで洗
浄し、オーブンで乾燥させ、光学活性酸３．３ｇを得
る。融点１２９−３０℃；［α］＝＋４７．９°（ｃ＝
１．４％，ＣＨＣｌ３） （ｉｉ）（＋）６−メトキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン−２−カルボキサミド［（２Ｒ）又は
（２Ｓ）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン−２−カルボキサミド］ トリエチルアミン（２．７ｍｌ，０．０１９ｍｏｌ）と
エチルクロロホルメート（２ｍｌ，０．０２１ｍｏｌ）
のアセトン（４０ｍｌ）溶液をステップ（ｉ）で得られ
た酸（３ｇ，０．０１４ｍｏｌ）の−１０℃まで冷却し
たアセトン（５０ｍｌ）溶液に加える。−１０℃で１．
５時間放置後、濃縮ＮＨ４ ＯＨ（４．５ｍｌ，０．０
３６ｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を−１０℃で１時間
放置し、室温で一晩放置する。溶液を真空下で濃縮し、
酢酸エチル（１５０ｍｌ）を得られた残渣に加え、溶液
を、連続的に水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、６Ｎ塩
酸、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮乾固する。残渣をイソ
プロピルエーテル中で粉砕し、ろ過し上記アミド１．７
ｇを得る。融点１３６−１３８℃；［α］＝＋４０．２
°（ｃ＝１．４％，ＣＨＣｌ３） （ｉｉｉ）（＋）２−アミノメチル−６−メトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン塩酸塩［（２
Ｒ）又は（２Ｓ）−アミノメチル−６−メトキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン塩酸塩］ ステップ（ｉｉ）の化合物（１．６ｇ、０．００７７ｍ
ｏｌ）を含む無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液
を窒素雰囲気下に還流し、ボラン−メチルスルフィド
（２．３ｍｌ、０．０２３ｍｏｌ）の１０Ｍ溶液及び無
水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）を徐々に滴下した。反
応混合物を還流温度に４時間加熱し、メタノール（５ｍ
ｌ）をゆっくりと添加した後、更に１時間還流を行っ
た。１Ｎ塩酸（１０ｍｌ）を添加し、得られた混合物を
１時間還流し、その後減圧下に濃縮し、水酸化アンモニ
ウムを加えて塩基性とした。水溶液をエチルアセテート
で抽出し、有機相を水洗し、乾燥し、蒸発した。残渣を
メタノール／アンモニアの９８／２の混合物で溶出する
フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。斯くし
て得られた生成物をイソプロパノール（３０ｍｌ）中に
溶解し、これを濾過してＨＣｌ飽和イソプロパノールを
加えた。沈殿物（１．１ｇ）を濾過して回収した。融点
２４５〜２５５℃、［α］＝＋７０．７°（ｃ＝１．４
％、メタノール）であった。
【０１４２】また、化合物（Ｏ）を、次の方法によりラ
セミ化合物から調製することもできる： （ｉ′）Ｌ（＋）−マンデル酸（１１．９３ｇ、０．０
７８ｍｏｌ）を含むメタノール溶液（１００ｍｌ）を２
−アミノメチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレン（１５ｇ、０．０７８ｍｏｌ）を含
むメタノール溶液（１００ｍｌ）に加えた。沈殿物を濾
過して母液から分離し、メタノールで７回結晶化させて
得られた化合物は、［α］＝＋９２．７°（ｃ＝１．４
％、メタノール）であった。 （ｉｉ′）斯くして得られた塩を０．１Ｎ塩酸に溶解
し、エチルアセテートで抽出した。水溶液に炭酸ナトリ
ウム溶液を加えて塩基性とし、エチルアセテートで抽出
し、蒸発した。残渣をイソプロパノールに溶解した後、
塩化水素飽和イソプロパノールを添加した。その後、濾
過により化合物（Ｏ）を回収した。［α］＝＋７６．７
°（ｃ＝１．４％、メタノール）であった。
【０１４３】製造方法（Ｐ） （＋）２−アミノメチル−６−ヒドロキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン臭化水素酸塩［（２
Ｒ）又は（２Ｓ）−アミノメチル−６−ヒドロキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン臭化水素酸
塩］ 上記製造方法（Ｏ）で得られた化合物（０．８６ｇ、
０．００３８ｍｏｌ）及び４８％臭化水素水溶液（１５
ｍｌ）の混合物を還流温度に５時間加熱した。溶媒を蒸
発させて乾固し、残渣を無水エタノール（１５ｍｌ）に
溶解し溶媒を蒸発することを交互に３回行った。残渣を
アセトンで摩砕し、濾過して上記目的化合物（０．８２
ｇ）を得た。融点２４８〜２５２℃、［α］＝＋６１°
（ｃ＝１．４％、メタノール）であった。
【０１４４】製造方法（Ｑ） （−）２−アミノメチル−６−メトキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレン塩酸塩［（２Ｒ）又は（２
Ｓ）−アミノメチル−６−メトキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレン塩酸塩］ （ｉ）（−）６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレン−２−カルボン酸［（２Ｓ）又は（２
Ｒ）６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン−２−カルボン酸］ 製造方法（Ｏ）（ｉ）に記載の塩沈殿による母液、一番
目、二番目及び三番目の結晶化における母液を一緒に
し、蒸発乾固した。得られた残渣に塩酸を加え、溶液を
エチルエーテルで抽出した。その後、有機抽出物を蒸発
乾固し、６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフタレン−２−カルボン酸（１２６ｇ、０．６１ｍｏ
ｌ）を得た。上記酸をアセトン（２０００ｍｌ）に溶解
し、これに（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン
（８０．６ｍｌ、０．６１ｍｏｌ）を含むアセトン溶液
（５００ｍｌ）を加えた。沈殿した塩（１１６ｇ）を濾
過により回収し、アセトンで１０回結晶化させ、［α］
＝−４６．７°（ｃ＝１．４％、ＣＨＣｌ３）の化合物
５．６ｇを得た。残渣を０．１Ｎ水酸化ナトリウムに溶
解し、得られた溶液をエチルエーテル（３０ｍｌ）で３
回洗浄し、濃塩酸で酸性とした。得られた酸を濾過によ
り回収し、水洗し、石油エーテルで洗浄し、オーブンで
乾燥し、光学活性な酸３．３７ｇを収得した。融点１２
９〜１３０℃、［α］＝−５２．５°（ｃ＝１．４％、
ＣＨＣｌ３）であった。 （ｉｉ）（−）６−メトキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン−２−カルボキサミド［（２Ｓ）又は
（２Ｒ）６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフタレン−２−カルボキサミド］ 上記ステップ（ｉ）で得られた化合物（３ｇ、０．０１
４ｍｏｌ）から出発した以外は製造方法（Ｏ）（ｉｉ）
と同様にして上記目的のアミド（１．７ｇ）を得た。融
点１３８〜１４０℃、［α］＝−４５．８°（ｃ＝１．
４％、ＣＨＣｌ３）であった。 （ｉｉｉ）（−）２−アミノメチル−６−メトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン塩酸塩［（２
Ｓ）又は（２Ｒ）−アミノメチル−６−メトキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン塩酸塩］ （−）６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン−２−カルボキサミド（１．６１ｇ、０．００
７８ｍｏｌ）から出発した以外は製造方法（Ｏ）（ｉｉ
ｉ）に記載の方法に従って上記目的化合物（１ｇ）を得
た。融点２５８〜２６０℃（分解）、［α］＝−７３．
８°（ｃ＝１．４％、メタノール）であった。
【０１４５】また、化合物（Ｑ）の製造方法（Ｏ）
（ｉ′）の塩沈殿による母液、一番目及び二番目の結晶
化の母液から出発する次の方法によっても調製すること
ができる：メタノール溶液を蒸発乾固し、残渣を１Ｎ塩
酸に溶解した。得られた溶液をエチルアセテートで洗浄
し、１Ｎ水酸化ナトリウムを添加して塩基性とし、エチ
ルアセテートで抽出した。有機抽出物を濃縮乾固し、残
渣をメタノールに溶解した後、これに等モル量のＤ
（−）−マンデル酸を加えた。沈殿物を濾過して回収
し、メタノールで７回結晶させて、［α］＝−９０．５
°（ｃ＝１．４％、メタノール）の生成物を得た。斯く
して得られた塩を０．１Ｎ塩酸に溶解し、溶液をエチル
アセテートで洗浄し、炭酸ナトリウム水溶液を加えて塩
基性とし、エチルアセテートで抽出した。有機相を乾燥
し、濾過し、蒸発乾固した。残渣をイソプロパノールに
溶解し、これにＨＣｌ飽和イソプロパノールを加えた。
化合物（Ｑ）を濾過により回収した。［α］＝−７９．
４°（ｃ＝１．４％、メタノール）であった。
【０１４６】製造方法（Ｒ） （−）２−アミノメチル−６−ヒドロキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン臭化水素酸塩［（２
Ｓ）又は（２Ｒ）−アミノメチル−６−ヒドロキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン臭化水素酸
塩］ 製造方法（Ｑ）の化合物（０．７５ｇ、０．００３３ｍ
ｏｌ）から出発した以外は製造方法（Ｐ）に記載の方法
に従うことにより上記化合物を得た。融点２５０〜２５
０℃、［α］＝−６４．２°（ｃ＝１．４％、メタノー
ル）であった。
【０１４７】製造方法（Ｓ） エチル［（２（Ｒ）−アミノメチル−１，２，３，４−
テトラヒドロ−７−ナフチル）オキシ］アセテート塩酸
塩 （ｉ）２（Ｒ）−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン 製造方法（Ｈ）で得られた化合物（４．６ｇ、０．０２
６ｍｏｌ）を遊離塩基として含むジメチルホルムアミド
（６０ｍｌ）及びトリエチルアミン（３．６ｍｌ、０．
０２６ｍｏｌ）の懸濁液を室温で１５分間撹拌し、その
後９０％ジ−ｔ−ブチル−ジカーボネート（６．３ｇ、
０．０２６ｍｏｌ）を加えた。室温で３時間撹拌した
後、反応混合物を水（約３００ｍｌ）に注ぎエチルアセ
テートで抽出した。有機相を水洗し、乾燥し、蒸発乾固
した。残渣をエチルアセテート／シクロヘキサンの２／
８の混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに
より精製した。 （ｉｉ）エチル［（２（Ｒ）−（Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニル）アミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
−７−ナフチル）オキシ］アセテート 上記生成物（３．６ｇ、０．０１３ｍｏｌ）と粉末炭酸
カリウム（４．４ｇ、０．０３ｍｏｌ）のアセトン（１
００ｍｌ）溶液との混合物を室温で１時間撹拌した後、
エチルブロモアセテート（５．１ｇ、０．０３ｍｏｌ）
を加えた。反応混合物を５時間還流し、濾過し、減圧下
に濃縮した。残渣をエチルエーテルに溶解し、有機相を
水洗し、乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。得られた残渣
を少量のイソプロピルエーテルで洗浄してエチル［（２
Ｒ）２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル
−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−ナフチル）オキ
シ］アセテート（２．３ｇ）を得た。 （ｉｉｉ）エチル［（（２Ｒ）２−アミノメチル−１，
２，３，４−テトラヒドロ−７−ナフチル）オキシ］ア
セテート塩酸塩 塩化水素の７．２Ｎエタノール溶液（５ｍｌ）を上記ス
テップ（ｉｉ）で得られた化合物（２．３ｇ、０．００
６３ｍｏｌ）を含む無水エタノール溶液（１５ｍｌ）に
加え、得られた混合物を５０℃に３０分間加熱した後、
減圧下に濃縮した。残渣を少量のアセトンで洗浄し、上
記目的化合物（１．４ｇ）を得た。
【０１４８】製造方法（Ｔ） エチル［（２（Ｓ）−アミノメチル−１，２，３，４−
テトラヒドロ−７−ナフチル）オキシ］アセテート塩酸
塩 （ｉ）２（Ｓ）−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン 製造方法（Ｉ）の化合物（２．１ｇ、０．０１２ｍｏ
ｌ）から出発した以外は製造方法（Ｓ）（ｉ）に記載の
方法に従うことにより上記化合物（２．２ｇ）を得た。 （ｉｉ）エチル［（２（Ｓ）−（Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニル）アミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
−７−ナフチル）オキシ］アセテート 上記ステップ（ｉ）で得られた化合物（２．２ｇ、０．
００８ｍｏｌ）から出発した以外は製造方法（Ｓ）（ｉ
ｉ）に記載の方法に従うことにより上記化合物（１．４
ｇ）を得た。 （ｉｉｉ）エチル［（（２Ｓ）２−アミノメチル−１，
２，３，４−テトラヒドロ−７−ナフチル）オキシ］ア
セテート塩酸塩 上記目的化合物（０．８ｇ）を上記ステップ（ｉｉ）の
生成物から出発し、製造方法（Ｓ）（ｉｉｉ）の方法に
従って得た。
【０１４９】製造方法（Ｕ） エチル［（（２Ｓ）２−アミノメチル−１，２，３，４
−テトラヒドロ−６−ナフチル）オキシ］アセテート塩
酸塩及び 製造方法（Ｖ） エチル［（（２Ｒ）２−アミノメチル−１，２，３，４
−テトラヒドロ−６−ナフチル）−オキシ］アセテート
塩酸塩 製造方法（Ｐ）及び（Ｒ）の化合物より出発する以外
は、製造方法（Ｓ）のステップ（ｉ）、（ｉｉ）及び
（ｉｉｉ）に記載の製造工程に従って、上記化合物を１
５〜２０％の収率で得る。
【０１５０】６位−置換誘導体の場合、（Ｒ）絶対立体
配置を右旋性エナンショマー、（Ｓ）絶対立体配置を左
旋性エナンショマーとすることは、たとえありえそうで
あっても、確認されてはいなかった。
【０１５１】実際のところ、７位−置換誘導体と異な
り、一連の６位−置換誘導体の中の既知の化合物と比較
することによって出発原料たる親化合物（製造方法
（Ｆ）（ｉ）参照）から容易に絶対配置の性格づけがな
されていた場合、類推によって参考化合物として用いら
れるべき光学活性化合物は文献に記されていないので、
この方法を採用することは不可能である。
【０１５２】実施例１ Ｎ−［（２（Ｒ）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−２−ナフチル）メチル］−（２Ｒ）−２
−ヒドロキシ−２−（３−クロロフェニル）エタンアミ
ン塩酸塩 （ｉ）Ｎ−［（２（Ｒ）−７−ヒドロキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）メチル］−
（Ｒ）−３−クロロマンデルアミド 上記製造方法（Ｈ）の生成物（２．２ｇ、０．０１３ｍ
ｏｌ）、（Ｒ）−３−クロロマンデル酸（２．３ｇ、
０．０１３ｍｏｌ）、ベンゾトリアゾリル−Ｎ−オキシ
トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオ
ロホスフェート（ＢＯＰ）（５．２ｇ、０．０１３ｍｏ
ｌ）を無水メチレンクロリド（１００ｍｌ）とトリエチ
ルアミン（１．８ｍｌ、１．３ｇ、０．０１３ｍｏｌ）
に加えてなる懸濁液を室温で５時間撹拌した。その後、
これに生理食塩水（５０ｍｌ）を加え、この混合物をさ
らに３０分間撹拌した。その有機相を分離し、２規定の
塩酸（２×３０ｍｌ）、水、飽和炭酸水素ナトリウム、
水の順にこれらを用いて洗浄を行なった。その後、これ
を乾燥し、蒸発乾固した。エチルアセテート：シクロヘ
キサン＝１：１の混合物を用いて溶出するフラッシュク
ロマトグラフィーにより、得られた生成物の精製を行な
った。このようにして得られた油状の生成物を減圧下、
４０℃で２日間乾燥させ、ガラス質粉末；［α］＝＋３
１．６°（１％、ＭｅＯＨ）、として上記のアミドを生
成した。 （ｉｉ）Ｎ−［（２（Ｒ）−７−ヒドロキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）メチル］−（２
Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−クロロフェニル）エ
タンアミン塩酸塩 上記のステップ（ｉ）で得られた生成物（２．７ｇ、
０．００８ｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５０ｍ
ｌ）に溶かした溶液を窒素雰囲気下で還流温度に加熱
し、これに、ボラン−メチルスルフィド（２．４ｍｌ、
０．０２４ｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍ
ｌ）に溶かした１０Ｍ溶液をゆっくり滴下した。得られ
た反応混合物を４時間還流し、その後冷却し、メタノー
ル（２０ｍｌ）を滴下した。この混合物を３０分間還流
し、濃縮乾固し、遊離塩基として得られた生成物をメタ
ノールを用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィー
により精製した。得られた塩基はアセトン（４０ｍｌ）
に溶解させ、この溶液を塩酸飽和イソプロパノールの添
加により酸性にし、減圧下４０℃で２日間乾燥させるこ
とにより、標記化合物；融点１４５−１４８℃、［α］
＝＋３４°（ｃ＝１％、ＭｅＯＨ）を得た。
【０１５３】実施例２ Ｎ−［（２（ｓ）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−２−ナフチル）メチル］−（２Ｒ）−２
−ヒドロキシ−２−（３−クロロフェニル）エタンアミ
ン （ｉ）Ｎ−［（２（Ｓ）−７−ヒドロキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）メチル］−
（Ｒ）−３−クロロマンデルアミド 製造方法（Ｉ）の生成物（３．０ｇ、０．０１７ｍｏ
ｌ）、（Ｒ）−３−クロロマンデル酸（３．２ｇ、０．
０１７ｍｏｌ）、ＢＯＰ（６．８ｇ、０．０１７ｍｏ
ｌ）及びトリエチルアミン（２．４ｍｌ、０．０１７ｍ
ｏｌ）を無水メチレンクロリド（１２０ｍｌ）に加えた
混合物から出発する以外は実施例１のステップ（ｉ）の
製造工程に従って、上記アミド（４ｇ）をガラス質粉末
として得る［α］＝−８０．６°（ｃ＝１％、ＭｅＯ
Ｈ）。 （ｉｉ）Ｎ−［（２（Ｓ）−７−ヒドロキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）メチル］−（２
Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−クロロフェニル）エ
タンアミン 上記アミド（３．６ｇ、０．０１０ｍｏｌ）から出発す
る以外は実施例１のステップ（ｉｉ）の製造工程に従っ
て、所望の生成物を遊離塩基として得る。その後、得ら
れた生成物をメタノール：エチルアセテート＝６０：４
０の混合物を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフ
ィーを行ない、次いでメタノールから結晶化させること
により精製した。収量１．９ｇ、融点１５９−１６１
℃、［α］＝−７７．２°（ｃ＝０．５％、ＭｅＯ
Ｈ）。
【０１５４】実施例３ Ｎ−［（８−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２−ナフチル）メチル］−２−ヒドロキシ−２−
（３−クロロフェニル）エタンアミン塩酸塩 （ｉ）Ｎ−［（８−ヒドロキシ）−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフト−２−ナフチル）メチル］−３−クロ
ロマンデルアミド 製造方法（Ｄ）で得られた化合物（２．２ｇ、０．００
８５ｍｏｌ）、３−クロロマンデル酸（１．６ｇ、０．
００８５ｍｏｌ）、ＢＯＰ（３．４ｇ、０．０８５ｍｏ
ｌ）、及びトリエチルアミン（２．４ｍｌ、１．７２
ｇ、０．０１７ｍｏｌ）をメチレンクロリド（５０ｍ
ｌ）に溶かした混合物を室温で５時間撹拌した。その
後、この混合物をエチルアセテートで稀釈し、次いで
水、希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水の順にこ
れらを用いて洗浄し、乾燥し、蒸発乾固した。その後、
赤外線吸収スペクトルにおいて特定した構造と一致して
いる上記アミド（１．６ｇ）が得られた。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４２（ｄ）：Ｏ−Ｈ、ＣＯＮ−
Ｈ；１６４１：ＨＣＮ＝Ｏｃｍ−１． （ｉｉ）Ｎ−［（８−ヒドロキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−２−ナフチル）メチル］−２−ヒドロキシ
−２−（３−クロロフェニル）エタンアミン塩酸塩 上記のステップ（ｉ）の生成物（１．６ｇ、０．００４
６ｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶
かしてなる溶液を、窒素雰囲気下、還流温度に加熱し、
これにボラン−メチルスルフィド（１．４ｍｌ、０．０
０１４ｍｏｌ）の１０Ｍ溶液と無水テトラヒドロフラン
（１０ｍｌ）の混合物をゆっくりと滴下した。得られた
溶液を４時間還流し、その後メタノール（１０ｍｌ）で
稀釈した。この溶媒を真空下で蒸発させ、得られたその
残渣をエテルエーテルに溶かした。この有機溶液をＨＣ
ｌ飽和イソプロパノールの添加により酸性にして、濾過
することにより標記生成物（０．９ｇ、．融点１７５−
１７８℃）が得られた。
【０１５５】 実施例４〜９ ３−クロロマンデル酸および適当に選ばれた１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン誘導体より出発する以
外は前記実施例１〜３に記載された製造工程を用いるこ
とにより、括弧間に示された式（ＩＶ）の中間体を経
て、次のような式（Ｉ）の化合物が得られ、赤外線吸収
の極大値の結果により特徴づけを行なった。
【０１５６】実施例４ Ｎ−［（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２−ナフチル）メチル］−２−ヒドロキシ−２−（３
−クロロフェニル）エタンアミン塩酸塩 融点１７０−１７３℃（イソプロパノール） ［Ｎ−［（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２−ナフチル）メチル］−３−クロロマンデルアミ
ド］ ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３９０（ｓｈ）、３３２４：Ｏ−
Ｈ、ＣＯＮ−Ｈ；１６５５：ＮＨＣ＝Ｏｃｍ−１。
【０１５７】実施例５ Ｎ−［（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２−ナフチル）メチル］−２−ヒドロキシ−２−（３
−クロロフェニル）エタンアミン塩酸塩 融点２０５−２０８℃（無水エタノール） ［Ｎ−［（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２−ナフチル）メチル］−３−クロロマンデルアミ
ド］ ＩＲ（ＫＢｒ）：３５２０（ｓｈ）、３３００（ｓ
ｈ）、３２４７：Ｏ−Ｈ、ＣＯＮ−Ｈ；１６２７、１６
５０：ＮＨＣ＝Ｏｃｍ−１
【０１５８】実施例６ Ｎ−［（６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２−ナフチル）メチル］−２−ヒドロキシ−２−
（３−クロロフェニル）エタンアミン塩酸塩 融点１７４−１７６℃（イソプロパノール） ［Ｎ−［６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２−ナフチル）メチル］−３−クロロマンデルアミ
ド ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４９（ｂ）：Ｏ−Ｈ、ＣＯＮ−
Ｈ；１６５９：ＮＨＣ＝Ｏｃｍ−１
【０１５９】実施例７ Ｎ−［（５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２−ナフチル）メチル］−２−ヒドロキシ−２−
（３−クロロフェニル）エタンアミン塩酸塩 融点１７７−１８０℃（アセトン中で粉砕） ［Ｎ−［５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２−ナフチル）メチル］−３−クロロマンデルアミ
ド］ ＩＲ（ＫＢｒ）：３３６５（ｂ）：Ｏ−Ｈ、ＣＯＮ−
Ｈ；１６５９；ＮＨＣ＝Ｏｃｍ−１
【０１６０】実施例８ Ｎ−［（８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２−ナフチル）メチル］−２−ヒドロキシ−２−（３
−クロロフェニル）エタンアミン塩酸塩 融点１８６−１８８℃（イソプロパノール） ［Ｎ−［（８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２−ナフチル）メチル］−３−クロロマンデルアミ
ド］ ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１９（ｄ）：Ｏ−Ｈ、ＣＯＮ−
Ｈ；１６５８：ＮＨＣ＝Ｏｃｍ−１
【０１６１】実施例９ Ｎ−［（５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２−ナフチル）メチル］−２−ヒドロキシ−２−（３
−クロロフェニル）エタンアミン塩酸塩 融点２１６−２１８℃（９５％エタノール） ［Ｎ−［（５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２−ナフチル）メチル］−３−クロロマンデルアミ
ド：融点９２−９５℃］。
【０１６２】実施例１０ Ｎ−［（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２−ナフチル）メチル］−２−ヒドロキシ−２−
（３−クロロフェニル）エタンアミンオキサレート 製造方法（Ｍ）の生成物から出発し、且つアセトンに蓚
酸を溶かしてなる溶液で遊離塩基として得られた生成物
を処理する以外は実施例１のステップ（ｉ）及び（ｉ
ｉ）に記載された製造工程に従って製造した。（融点２
１８−２２０℃（アセトン中で粉砕））。
【０１６３】実施例１１ エチル［［２−［Ｎ−［２−（３−クロロェエニル）−
２−ヒドロキシ］エチル］アミノメチル−１，２，３，
４−テトラヒドロ−７−ナフチル］オキシ］アセテート
・塩酸塩 製造方法（Ｋ）の生成物（遊離塩基として２．８ｇ、
０．０１０モル）及び３−クロロスチレンオキシド
（２．６ｇ、０．０１５モル）の混合物を無水ジメチル
スルホキサイド（１５ｍｌ）中で８０℃で８時間、撹拌
下に加熱した。反応混合物を水中に注ぎ、溶液を酢酸エ
チルで抽出した。有機層を分離し、水洗し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残渣を熱イソ
プロパノール（４０ｍｌ）に溶解し、次いでこれに塩酸
飽和のイソプロパノールを添加した。標記化合物を濾過
回収して融点１５７−１６１℃の目的物１．４ｇを得
た。
【０１６４】実施例１２ エチル ４［［２−［Ｎ−［２−（３−クロロフェニ
ル）−２−ヒドロキシ］エチル］アミノメチル−１，
２，３，４−テトラヒドロ−７−ナフチル］オキシ］ブ
タノエート・塩酸塩 製造方法（Ｌ）の化合物から出発する以外は実施例１１
と同様にして、標記化合物を得た。融点１３８−１４５
℃（イソプロパノール）。
【０１６５】実施例１３ Ｎ−［（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２−ナフチル）メチル］−２−ヒドロキシ−２−
（３，４−ジクロロフェニル）エタンアミン・塩酸塩 （ｉ） Ｎ−［（７−メトキシ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−２−ナフチル）メチル］−３，４−ジクロロ
マンデルアミド ３，４−ジクロロマンデル酸（３．１ｇ、０．０１４モ
ル）及び２−アミノメチル−７−メトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン（２．６７ｇ、０．０
１４モル）から出発する以外は実施例１（ｉ）の方法に
従って、Ｎ−［（７−メトキシ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−２−ナフチル）メチル］−３，４−ジクロロ
マンデルアミド（４．５ｇ）を、次のＩＲ吸収極大値で
特定される油状物として得た。３３８０（ｂ）：Ｏ−
Ｈ、ＣＯＮ−Ｈ及び１６４１：ＮＨＣ＝Ｏｃｍ−１。 （ｉｉ）Ｎ−［（７−メトキシ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−２−ナフチル）メチル］−２−ヒドロキシ−
２−（３，４−ジクロロフェニル）エタンアミン・塩酸
塩 上記（ｉ）で得た生成物（４．５ｇ、０．０１１４モ
ル）のテトラヒドロフラン（７５ｍｌ）溶液を、窒素雰
囲気下に還流温度に加熱し、これに１０Ｍボラン−メチ
ルスルフィド溶液（３．５ｍｌ、０．０３５モル）及び
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混液をゆっくり加え
た。得られた溶液を４時間還流し、次いでメタノール
（２５ｍｌ）をゆっくり滴下した。溶液を減圧下に濃縮
し、残渣をイソプロパノールに溶解し、ＨＣｌのイソプ
ロパノール溶液の添加により沈殿を析出させた。得られ
た生成物をエタノールから結晶化させて、標記化合物
１．８７ｇを得た。融点１９４−１９８℃。
【０１６６】実施例１４ エチル［［２−［Ｎ−（２−フェニル）−２−ヒドロキ
シ］エチル］アミノメチル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−７−ナフチル］オキシ］アセテート・塩酸塩 ３−クロロスチレンオキサイドをスチレンオキサイドに
代える以外は実施例１１の方法を用いて標記化合物を得
た。融点１６３−１７０℃（イソプロパノール）。
【０１６７】実施例１５ Ｎ−［（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２−ナフチル）メチル］−２−ヒドロキシ−２−フェ
ニルエタンアミン・塩酸塩 スチレンオキサイド（１ｇ、０．００８３モル）、２−
アミノメチル−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン（１．５ｇ、０．００７８モル）をジ
メチルスルホキサイド（２０ｍｌ）に溶かした混合物を
８０℃（浴温）で１０時間加熱した。反応混合物を次い
で水中に注ぎ、溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を
分離し、水洗し、乾燥し、蒸発乾固した。得られた油状
残渣を、メチレンクロライド／メタノール９５／５混合
物を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精
製した。集めた各フラクションを、留去し、得られた残
渣をエチルエーテルに溶解し、次いでＨＣｌ飽和のイソ
プロパノールをこれに加えた。沈殿を濾過して、標記化
合物０．５ｇを得た。融点１８７−１９２℃。
【０１６８】実施例１６ Ｎ−［（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２−ナフチル）メチル］−２−ヒドロキシ−２−フ
ェニルエタンアミン・塩酸塩 ２−アミノメチル−７−メトキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレンを製造方法（Ｍ）の化合物に代え
る以外は実施例１５の方法を用い生成物を得、これを少
量のアセトンで洗浄して、標記化合物を得た。融点１５
５−１５８℃。
【０１６９】実施例１７ Ｎ−［（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチ
ル）メチル］−２−ヒドロキシ−２−（３−クロロ）フ
ェニルエタンアミン・塩酸塩 対応する塩酸塩（製造方法（Ｎ））を水酸化ナトリウム
で中和し且つ酢酸エチルで抽出することにより得られた
２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
遊離塩基（１．４ｇ、０．００８７モル）と、３−クロ
ロ−スチレンオキサイド（２ｇ、０．０１３モル）とジ
メチルスルホキシド（１５ｍｌ）に溶かした混合物を、
８０℃（浴温）で８時間加熱した。反応混合物を次いで
水（約１００ｍｌ）中に注ぎ、溶液をエチルエーテルで
抽出した。有機層を水洗し、乾燥し、蒸発乾固した。得
られた残渣を石油エーテル中に取り出し濾過した。得ら
れた生成物（１．５ｇ）を温和な加熱下にアセトン（５
０ｍｌ）に溶解させ、ＨＣｌ飽和のイソプロパノールを
添加した。生成する沈殿を濾過により回収して、標記化
合物１．５ｇを得た。融点２３２−２３５℃。
【０１７０】実施例１８ ［［２−［Ｎ−（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒ
ドロキシ］エチル］アミノメチル−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−７−ナフチル］オキシ］酢酸 遊離塩基形態の実施例１１の化合物（２．０ｇ、０．０
０４７モル）及び水酸化カリウム（０．３ｇ、０．００
５７モル）を９５％エタノール（３０ｍｌ）と水（３０
ｍｌ）とに溶かした混合物を、５０℃で５時間加熱し、
次いでエタノールを留去し、水（２０ｍｌ）を加えた。
水層をエチルエーテルで抽出した（２×５０ｍｌ）。有
機層を炭素で処理し、濾過し、次いでｐＨが６．５とな
るまで１Ｎ塩酸を加えた。生成する沈殿を濾過により回
収して、標記化合物を得た。融点２１３−２１７℃。
【０１７１】実施例１９ Ｎ−［（２Ｒ）又は（２Ｓ）６−ヒドロキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）メチル］−（２
Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−クロロフェニル）エ
タンアミン・塩酸塩 （ｉ）Ｎ−［（２Ｒ）又は（２Ｓ）６−ヒドロキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）メチ
ル］−（Ｒ）−３−クロロマンデルアミド 製造方法（Ｐ）の化合物（０．６ｇ、０．００２３モ
ル）、（Ｒ）−３−クロロマンデル酸（０．４ｇ、０．
００２３モル）、ＢＯＰ（１ｇ、０．００２３モル）及
びトリエチルアミン（１．８ｍｌ、１．３ｇ、０．０１
３モル）を塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶かした混合物
を、室温で一夜撹拌した。酢酸エチル（６０ｍｌ）を次
いで加え、混合物を２Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶
液及び水で順次洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、蒸
発乾固した。得られた残渣を酢酸エチル／シクロヘキサ
ン１／１混合物で溶出するクロマトグラフィーにより精
製して、標記アミド０．７ｇを得た。［α］＝＋２１．
９°（ｃ＝１％、ＭｅＯＨ）。 （ｉｉ）Ｎ−［（（２Ｒ）又は（２Ｓ）６−ヒドロキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）メチ
ル］−（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−クロロフ
ェニル）エタンアミン・塩酸塩 ボラン−メチルスルフィド（０．５ｍｌ、０．００５モ
ル）を無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶かした１
０Ｍ溶液を、上記（ｉ）で得た化合物（０．５ｇ、０．
００１４モル）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）
に溶かした溶液にゆっくり添加し、窒素雰囲気下に還流
温度まで加熱した。得られた反応混合物を４時間還流
し、次いでメタノール（５ｍｌ）をゆっくり滴下し、３
０分後１Ｎ塩酸（４ｍｌ）を添加した。混合物を３０分
間還流し、真空濃縮し、水酸化アンモニウムの添加によ
り塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗
し、乾燥し、蒸発乾固した。得られた残渣を熱イソプロ
パノール（１０ｍｌ）に溶解させ、溶液をＨＣｌ飽和の
イソプロパノールの添加により酸性とし、生成する沈殿
（０．２４ｇ）を濾過回収した。融点１７５−１７７
℃。［α］＝＋１８．３°（ｃ＝１％、ＭｅＯＨ）。
【０１７２】実施例２０ Ｎ−［（（２Ｓ）又は（２Ｒ）６−ヒドロキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）メチル］−
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−クロロフェニ
ル）エタンアミン・塩酸塩 （ｉ）Ｎ−［（２Ｓ）又は（２Ｒ）６−ヒドロキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）メチ
ル］−（Ｒ）−３−クロロマンデルアミド 製造方法（Ｒ）の化合物（０．５ｇ、０．００２モ
ル）、（Ｒ）−３−クロロマンデル酸（０．４ｇ、０．
００２モル）、ＢＯＰ（０．８８ｇ、０．００２モル）
及びトリエチルアミン（０．６ｍｌ、０．４ｇ、０．０
０４モル）を塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶かした混合
物を用いて、実施例１９（ｉ）の方法に従い、標記アミ
ド０．６ｇを得た。［α］＝−７５．１°（ｃ＝１％、
ＭｅＯＨ）。 （ｉｉ）Ｎ−［（（２Ｓ）又は（２Ｒ）６−ヒドロキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）メチ
ル］−（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−クロロフ
ェニル）エタンアミン・塩酸塩 上記（ｉ）で得たアミド（０．５ｇ、０．００１４モ
ル）から出発して、実施例１９の（ｉｉ）の方法に従
い、標記化合物（０．３４ｇ）を得た。融点２１７−２
１９℃。［α］＝−７２．２°（ｃ＝１％、ＭｅＯ
Ｈ）。
【０１７３】実施例２１ Ｎ−［（６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２−ナフチル）メチル］−２−ヒドロキシ−２−
（４−クロロフェニル）エタンアミン （ｉ）Ｎ−［（６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−２−ナフチル）メチル］−４−クロロマンデ
ルアミド 製造方法（Ｊ）で得た化合物の臭化水素酸塩（３．７７
ｇ、０．０１５モル）、４−クロロマンデル酸（２．８
ｇ、０．０１５モル）、ＢＯＰ（６．３ｇ、０．０１５
モル）及びトリエチルアミン（３ｇ、０．０３モル）を
塩化メチレン（８０ｍｌ）に溶かした混合物を、室温で
一夜撹拌した。酢酸エチルを次いで加え、混合物を水、
２Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び水で順次洗浄
した。溶液を乾燥し、減圧下に濃縮して油状物を得た。
これを酢酸エチル／シクロヘキサンの１／１混合物で溶
出するクロマトグラフィーにより精製して、標記アミド
３．４７ｇを得た。 （ｉｉ）Ｎ−［（６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−２−ナフチル）メチル］−２−ヒドロキシ
−２−（４−クロロフェニル）エタンアミン 上記（ｉ）で得た化合物（３．２ｇ、０．００９２モ
ル）を無水テトラヒドロフラン（６５ｍｌ）に溶かした
溶液を、窒素雰囲気下に還流温度まで加熱し、これに次
いでボラン−メチルスルフィド（２．８ｍｌ、０．０２
８モル）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶か
した１０Ｍ溶液を添加した。混合物を４時間還流し、メ
タノール（３０ｍｌ）をゆっくり添加し、更に１時間還
流を続けた。次いで１Ｎ塩酸（６０ｍｌ）を添加し、混
合物を１時間還流し、減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エ
チル中で取り出し、有機層を水酸化アンモニウム、次い
で水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減
圧下に濃縮乾固して固体を得、これをイソプロピルエー
テルで洗浄した（２．３ｇ）。融点１５０−１５３℃。
【０１７４】実施例２２ Ｎ−［（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２−ナフチル）メチル］−２−ヒドロキシ−２−
（２−クロロフェニル）エタンアミン・フマール酸塩 （ｉ）Ｎ−［（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−２−ナフチル）メチル］−２−クロロマンデ
ルアミド 製造方法（Ｍ）の化合物（１．５ｇ、０．００８５モ
ル）、２−クロロマンデル酸（１．６ｇ、０．００８５
モル）、ＢＯＰ（３．７５ｇ、０．００８５モル）及び
トリエチルアミン（０．８６ｇ、０．００８５モル）を
塩化メチレン（５５ｍｌ）に溶かした混合物を用いて、
実施例１９（ｉ）の方法に従い、標記アミド（２．２
ｇ）を得た。 （ｉｉ）Ｎ−［（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−２−ナフチル）メチル］−２−ヒドロキシ
−２−（２−クロロフェニル）エタンアミン・フマール
酸塩 上記（ｉ）で得た化合物（１．９ｇ、０．００５５モ
ル）から出発し、ＨＣｌ飽和のイソプロパノールに代え
てフマール酸のイソプロパノール溶液を用いて、実施例
１９の（ｉｉ）の方法に従い、標記化合物（０．０９
ｇ）を得た。融点２１５−２１７℃。
【０１７５】実施例２３ Ｎ−［（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２−ナフチル）メチル］−２−ヒドロキシ−２−
（４−クロロフェニル）エタンアミン・ヘミフマール酸
塩 （ｉ）Ｎ−［（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−２−ナフチル）メチル］−４−クロロマンデ
ルアミド 製造方法（Ｍ）の化合物（２ｇ、０．０１１３モル）、
４−クロロマンデル酸（２．１ｇ、０．０１１３モ
ル）、ＢＯＰ（５ｇ、０．０１１３モル）及びトリエチ
ルアミン（１．６ｍｌ、０．０１１３モル）を塩化メチ
レン（６０ｍｌ）に溶かした混合物を用いて、実施例１
９（ｉ）の方法に従い、標記アミド（２．２ｇ）を得
た。 （ｉｉ）Ｎ−［（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−２−ナフチル）メチル］−２−ヒドロキシ
−２−（４−クロロフェニル）エタンアミン・ヘミフマ
ール酸塩 上記（ｉ）で得た化合物（２ｇ、０．００５８モル）か
ら出発し、ＨＣｌ飽和のイソプロパノールに代えてフマ
ール酸のイソプロパノール溶液を用いて、実施例１９の
（ｉｉ）の方法に従い、標記化合物（０．１８ｇ）を得
た。融点２１０−２１３℃。
【０１７６】実施例２４ Ｎ−［（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２−ナフチル）メチル］−２−ヒドロキシ−２−
（３−メトキシフェニル）エタンアミン・塩酸塩（ｉ）
３−メトキシスチレンオキサイド ３−メトキシベンズアルデヒド（１３．４ｇ、０．０９
８モル）、水酸化ナトリウム（２００ｇ）の水（２００
ｍｌ）溶液、ドデシル−ジメチルスルホニウムメチルス
ルフェート（５１ｇ、０．１５モル）及びトルエン（１
５０ｍｌ）の混合物を１７時間撹拌した。次いで氷を加
え、有機層を分離し、水で洗浄（３×５０ｍｌ）し、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得ら
れた残渣を１３５−１４０℃、３０ｍｍＨｇで蒸留する
ことにより標記生成物を回収した。 （ｉｉ）Ｎ−［（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−２−ナフチル）メチル］−２−ヒドロキシ
−２−（３−メトキシフェニル）エタンアミン・塩酸塩 上記生成物（クロマトグラフィーによる力価７１．５
％、１．２ｇ、０．００５９モル）及び製造方法（Ｍ）
の化合物（１．４ｇ、０．００７９モル）を乾燥エタノ
ール（６０ｍｌ）に溶かした混合物を、一夜還流し、次
いで減圧濃縮した。油状残渣を酢酸エチルで溶出するク
ロマトグラフィーにより精製した。得られた精製物をエ
チルエーテルに溶解させ、ＨＣｌ飽和のイソプロパノー
ルを加えて、標記化合物（０．３６ｇ）を沈殿させた。
【０１７７】実施例２５ Ｎ−［（６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２−ナフチル）メチル］−２−ヒドロキシ−２−
（３−メトキシフェニル）エタンアミン・塩酸塩 製造方法（Ｍ）の化合物に代えて製造方法（Ｊ）の化合
物（１．９ｇ）から出発して、実施例２４（ｉｉ）の方
法に従い、標記化合物（０．６２ｇ）を得た。
【０１７８】実施例２６ Ｎ−［（２（Ｒ）７−メトキシ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−２−ナフチル）メチル］−（２Ｒ）−２−ヒ
ドロキシ−２−（３−クロロフェニル）エタンアミン・
塩酸塩 ２（Ｒ）−アミノメチル−７−メトキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレン・塩酸塩（０．１１ｇ、
０．４８ミリモル）（製造方法（Ｇ））、（Ｒ）−３−
クロロスチレンオキシド（０．０７ｇ、０．４６ミリモ
ル）及びトリエチルアミン（０．１３ｍｌ、０．９６ミ
リモル）をジメチルスルホキシド（５ｍｌ）に溶かした
混合物を、６０℃（浴温）で４８時間加熱した。反応混
合物を次いで水に注ぎ、水溶液を酢酸エチルで抽出し
た。有機抽出物を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
濾過し、濃縮乾燥した。得られた残渣を塩化メチレンで
溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
た。得られた精製物をアセトンに溶解し、次いでＨＣｌ
飽和のイソプロパノールの添加により標記化合物（０．
０２ｇ）を沈殿させ、濾過回収した。融点２１４−２１
６℃。［α］＝＋２５．１°（ｃ＝１％、ＭｅＯＨ）。
【０１７９】実施例２７ Ｎ−［（２（Ｓ）７−メトキシ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−２−ナフチル）メチル］−（２Ｒ）−２−ヒ
ドロキシ−２−（３−クロロフェニル）エタンアミン・
塩酸塩 ２（Ｓ）−アミノメチル−７−メトキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレン・塩酸塩（０．１１ｇ、
０．４８ミリモル）、（Ｒ）−３−クロロスチレンオキ
シド（０．０７ｇ、０．４６ミリモル）及びトリエチル
アミン（０．１３ｍｌ、０．９６ミリモル）をジメチル
スルホキシド（５ｍｌ）に溶かした混合物から出発し
て、実施例２６と同一の方法に従って、標記化合物
（０．０２ｇ）を得た。融点１８９−１９１℃。［α］
＝−７０．７°（ｃ＝１％、ＭｅＯＨ）。
【０１８０】実施例２８ Ｎ−［（（２Ｒ）又は（２Ｓ）６−メトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）メチル］−（２
Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−クロロフェニル）エ
タンアミン・塩酸塩 製造方法（Ｏ）に記載の対応する塩酸塩の中和により得
られた（２Ｒ）（又は（２Ｓ））２−アミノメチル−６
−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
（０．６３ｇ、０．００３３モル）及び（Ｒ）−３−ク
ロロスチレンオキシド（０．６ｇ、０．００３９モル）
のジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）溶液から出発し
て、実施例２６と同一方法に従い、標記化合物（０．５
ｇ）を得た。
【０１８１】実施例２９ Ｎ−［（（２Ｓ）又は（２Ｒ）６−メトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）メチル］−（２
Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−クロロフェニル）エ
タンアミン・塩酸塩 製造方法（Ｑ）に記載の対応する塩酸塩の中和により得
られた（２Ｓ）（又は（２Ｒ））２−アミノメチル−６
−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
（．５ｇ、０．００２６モル）及び（Ｒ）−３−クロロ
スチレンオキシド（０．６ｇ、０．００３９モル）のジ
メチルスルホキシド（１０ｍｌ）溶液から出発して、実
施例２６と同一方法に従い、標記化合物（０．４ｇ）を
得た。
【０１８２】実施例３０ エチル［［２（Ｒ）−［Ｎ−（２−（３−クロロフェニ
ル）−２（Ｒ）−ヒドロキシ］エチル］アミノメチル−
１，２，３，４−テトラヒドロ−７−ナフチル］オキ
シ］アセテート・塩酸塩 製造方法（Ｓ）に記載の対応する塩酸塩の中和により得
られたエチル［［２（Ｒ）−アミノメチル−１，２，
３，４−テトラヒドロ−７−ナフチル］オキシ］アセテ
ート（１ｇ、０．００３８ル）、（Ｒ）−３−クロロス
チレンオキシド（０．８ｇ、０．００５２モル）の無水
ジメチルスルホキシド（１５ｍｌ）溶液を、８０℃（浴
温）で１０時間撹拌下に加熱し、次いで水中に注ぎ、溶
液を酢酸エチル抽出した。有機層を水洗し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残渣を熱イソ
プロパノールに溶解し、次いでＨＣｌ飽和のイソプロパ
ノールの添加により、上記溶液より標記化合物（０．６
ｇ）を沈殿させた。
【０１８３】実施例３１ エチル［［２（Ｓ）−［Ｎ−（２−（３−クロロフェニ
ル）−２（Ｒ）−ヒドロキシ］エチル］アミノメチル−
１，２，３，４−テトラヒドロ−７−ナフチル］オキ
シ］アセテート・塩酸塩 製造方法（Ｔ）に記載の対応する塩酸塩の中和により得
られたエチル［［２（Ｓ）−アミノメチル−１，２，
３，４−テトラヒドロ−７−ナフチル］オキシ］アセテ
ート（１ｇ、０．００３８モル）を（Ｒ）エナンチオマ
ーの代わりに用いて、実施例３０と同一方法に従って、
標記化合物（０．５ｇ）を得た。
【０１８４】実施例３２ エチル［［２（Ｒ）（又は２（Ｓ））−［Ｎ−（２−
（３−クロロフェニル）−２（Ｒ）−ヒドロキシ］エチ
ル］アミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６
−ナフチル］オキシ］アセテート・塩酸塩 製造方法（Ｕ）に記載の対応する塩酸塩の中和により得
られたエチル［［２（Ｒ）（又は２（Ｓ））−アミノメ
チル−１，２，３，４−テロラヒドロ−６−ナフチル］
オキシ］アセテート（２．２ｇ、０．００８３モル）と
（Ｒ）−３−クロロスチレンオキシド（１．８ｇ、０．
０１２モル）の無水ジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）
溶液との混合物から出発して、実施例３０と同一方法に
従い、標記化合物（１．２ｇ）を得た。
【０１８５】実施例３３ エチル［［２（Ｓ）（又は２（Ｒ））−［Ｎ−（２−
（３−クロロフェニル）−２（Ｒ）−ヒドロキシ］エチ
ル］アミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６
−ナフチル］オキシ］アセテート・塩酸塩 製造方法（Ｖ）に記載の対応する塩酸塩の中和により得
られたエチル［［２（Ｓ）（又は２（Ｒ））−アミノメ
チル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−ナフチル］
オキシ］アセテート（１．８ｇ、０．００６８モル）と
（Ｒ）−３−クロロスチレンオキシド（１．５ｇ、０．
００９７モル）の無水ジメチルスルホキシド（２０ｍ
ｌ）溶液との混合物から出発して、実施例３０と同一方
法に従い、標記化合物（１．１ｇ）を得た。
【０１８６】実施例３４ 有効成分として実施例６の化合物を含み、且つ下記組成 実施例６の化合物 ２０ｍｇ マイクロクリスタリンセルロース ３０ｍｇ 乾燥コーンスターチ ３０ｍｇ ラクトース １００ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ を有する錠剤を、有効成分を粒子サイズが０．４ｍｍと
なるまで摩砕し、得られた粉末を０．４ｍｍシーブ通
し、上記全ての成分を混合し、得られた混合物を錠剤に
圧縮することにより製造した。同様にして、各４０ｍｇ
の有効成分を含む錠剤が製造できる。
【０１８７】実施例３５ 有効成分として実施例７の化合物を用い、実施例３４に
記載の操作に従い、下記組成を有する錠剤を製造した： 実施例７の化合物 ５０．０ｍｇ 乾燥コーンスターチ １００．０ｍｇ ラクトース ９５．０ｍｇ タルク ４．５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ。
【０１８８】実施例３６ 各５０ｍｇの有効成分を含有する１００００カプセル
を、下記成分：実施例４の化合物（５００ｇ）、マイク
ロクリスタリンセルロース（４９５ｇ）、不定形シリカ
ゲル（５ｇ）から出発して、之等成分を共に混合し、サ
イズ４の硬質ゼラチンカプセルに充填して製造した。
【０１８９】実施例３７ 有効成分として実施例６の化合物を含有し、非経口投与
用バイアル製剤に適した殺菌水溶液を、下記組成より製
造した： 実施例６の化合物 ３０ｍｇ 塩化ナトリウム ５ｍｇ 蒸留水 ｑ．ｓ． ２ｍｌ．
【０１９０】実施例３８ 通常の方法に従い、下記成分の混合により点眼液を製造
した。
【０１９１】 実施例４の化合物 １．０ｍｇ ＮａＨ２ＰＯ４ １０．４ｍｇ Ｎａ２ＨＰＯ４ ２．４ｍｇ クロロブタノール ５．０ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ５．０ｍｇ １Ｎ ＮａＯＨ ｑ．ｓ． ｐＨ＝７．４ 蒸留水 ｑ．ｓ． １．０ｍｌ。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 215/50 7457−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 215/50 217/58 7457−4Ｈ 217/58 217/70 7457−4Ｈ 217/70 217/74 7457−4Ｈ 217/74 229/38 9450−4Ｈ 229/38 235/34 9547−4Ｈ 235/34

Claims (17)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｅは、水素原子、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基、
    （Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基、フェニル基、ニトロ基、ハ
    ロゲン原子又はトリフルオロメチル基を示し、 Ｌは、水素原子、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基、（Ｃ1−
    Ｃ4）アルコキシ基、フェニル基、ニトロ基、又はハロ
    ゲン原子を示すか、或いは、 ＥおよびＬは、互いに結合して次の基 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ
    2−ＣＨ2− を示し、 Ｇは、水素原子、クロロ、ヒドロキシ基又は−ＯＧ′基
    を示し、Ｇ′は置換基としてヒドロキシ基、（Ｃ1−
    Ｃ4）アルコキシ基、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニ
    ル基、カルボキシ基、又は（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル
    基を有していてもよい（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基；（Ｃ3
    −Ｃ7）シクロアルキル基；又は（Ｃ2−Ｃ4）アルカノ
    イル基を示す。〕 で表されるフェニルエタノールアミノメチルテトラリン
    化合物およびその塩。
  2. 【請求項２】Ｇが、水素原子、ヒドロキシ基又は−Ｏ
    Ｇ′基を示し、Ｇ′が置換又は非置換の（Ｃ1−Ｃ4）ア
    ルキル基である請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｇが、水素原子、ヒドロキシ基又は−Ｏ
    Ｇ′基を示し、Ｇ′が、置換基としてカルボ（Ｃ1−
    Ｃ4）アルコキシ基又はカルボキシル基を有していても
    よい（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基である請求項２に記載の化
    合物。
  4. 【請求項４】エタノールアミノ鎖のキラル炭素原子が絶
    対配置（Ｒ）を有している請求項１乃至請求項３のいず
    れかに記載の化合物。
  5. 【請求項５】一般式（Ｉ） 【化２】 〔式中、Ｅは、水素原子、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基、
    （Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基、フェニル基、ニトロ基、ハ
    ロゲン原子又はトリフルオロメチル基を示し、 Ｌは、水素原子、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基、（Ｃ1−
    Ｃ4）アルコキシ基、フェニル基、ニトロ基、又はハロ
    ゲン原子を示すか、或いは、 ＥおよびＬは、互いに結合して次の基 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ
    2−ＣＨ2− を示し、 Ｇは、水素原子、クロロ、ヒドロキシ基又は−ＯＧ′基
    を示し、Ｇ′は置換基としてヒドロキシ基、（Ｃ1−
    Ｃ4）アルコキシ基、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニ
    ル基、カルボキシ基、又は（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル
    基を有していてもよい（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基；（Ｃ3
    −Ｃ7）シクロアルキル基；又は（Ｃ2−Ｃ4）アルカノ
    イル基を示す。〕 で表されるフェニルエタノールアミノメチルテトラリン
    化合物又はその塩の製造法であって、一般式（ＩＩ） 【化３】 〔式中、Ｅ及びＬは上記に同じであり、Ｗは、次の基
    （ａ）〜（ｄ） 【化４】 【化５】 【化６】 又は 【化７】 （上記式中、Ｈａｌｏは、クロロ、ブロモ又はアイオド
    （ｉｏｄｏ）を示し、Ｙは基−ＣＯＯＨ又はその官能性
    誘導体を示す。） を示す。〕 で表される化合物と一般式（ＩＩＩ） 【化８】 〔式中、Ｇは上記に同じである。〕 で表される化合物とを反応させ、Ｗが基（ａ）と異なる
    場合には、得られた反応生成物を適切に選択された還元
    剤で処理し、必要に応じて、こうして得られた一般式
    （Ｉ）の化合物をそれ自体公知の方法で塩に変換するこ
    とを特徴とし、更に （ｉ）一般式（Ｉ）においてＧがヒドロキシ基である化
    合物が得られる場合は、該化合物を、一般式Ｇ′−Ｄ
    （式中、Ｇ′は上記に同じであり、Ｄは良好な脱離基を
    示す。）で表されるアルキル化剤又はアシル化剤と、ア
    ミノ基を事前に保護し又は保護することなく反応させ
    て、対応する一般式（Ｉ）においてＧが基−ＯＧ′であ
    る化合物に変換してもよく、 （ii）一般式（Ｉ）においてＧが基−ＯＧ′（式中、
    Ｇ′は（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル基で置換され
    たアルキル基である）である化合物が得られる場合は、
    該化合物を、けん化することにより、対応するＧ′がカ
    ルボキシ基で置換されたアルキル基である化合物に変換
    してもよく、 （iii）一般式（Ｉ）においてＧがヒドロキシ基である
    化合物が得られる場合は、該化合物を、式 【化９】 又は 【化１０】 で表される化合物で塩基の存在下に処理し、次いで（Ｃ
    1−Ｃ4）アルカノール中でチオニルクロライドと反応さ
    せることにより、対応するＧが基−ＯＧ′であって、
    Ｇ′が１−メチル−１−（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボ
    ニル−エチル基又は１−エチル−１−（Ｃ1−Ｃ4）アル
    コキシカルボニル−エチル基である化合物に変換しても
    よく、 （ｉｖ）一般式（Ｉ）の化合物が異性体混合物として得
    られる場合は、慣用的な方法により、純粋な個々の異性
    体又はエナンショマーのカップルに分割してもよい ことを特徴とする製造方法。
  6. 【請求項６】一般式（ＩＶ） 【化１１】 〔式中、Ｅは、水素原子、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基、
    （Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基、フェニル基、ニトロ基、ハ
    ロゲン原子又はトリフルオロメチル基を示し、 Ｌは、水素原子、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基、（Ｃ1−
    Ｃ4）アルコキシ基、フェニル基、ニトロ基、又はハロ
    ゲン原子を示すか、或いは、 ＥおよびＬは、互いに結合して次の基 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ
    2−ＣＨ2− を示し、 Ｇは、水素原子、クロロ、ヒドロキシ基又は−ＯＧ′基
    を示し、Ｇ′は置換基としてヒドロキシ基、（Ｃ1−
    Ｃ4）アルコキシ基、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニ
    ル基、カルボキシ基、又は（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル
    基を有していてもよい（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基；（Ｃ3
    −Ｃ7）シクロアルキル基；又は（Ｃ2−Ｃ4）アルカノ
    イル基を示す。〕 で表される化合物又はその塩。
  7. 【請求項７】Ｇが、水素原子、ヒドロキシ基又は−Ｏ
    Ｇ′基を示し、Ｇ′が非置換の（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基
    又は（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基である請求項６に記
    載の化合物。
  8. 【請求項８】一般式（ＩＶ） 【化１２】 〔式中、Ｅは、水素原子、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基、
    （Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基、フェニル基、ニトロ基、ハ
    ロゲン原子又はトリフルオロメチル基を示し、 Ｌは、水素原子、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基、（Ｃ1−
    Ｃ4）アルコキシ基、フェニル基、ニトロ基、ハロゲン
    原子を示すか、或いは、 ＥおよびＬは、互いに結合して次の基 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ
    2−ＣＨ2− を示し、 Ｇは、水素原子、クロロ、ヒドロキシ基又は−ＯＧ′基
    を示し、Ｇ′は置換基としてヒドロキシ基、（Ｃ1−
    Ｃ4）アルコキシ基、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニ
    ル基、カルボキシ基、又は（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル
    基を有していてもよい（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基；（Ｃ3
    −Ｃ7）シクロアルキル基；又は（Ｃ2−Ｃ4）アルカノ
    イル基を示す。〕 で表される化合物又はその塩の製造方法であって、一般
    式（ＩＩ） 【化１３】 〔式中、ＥおよびＬは、上記に同じであり、Ｗは、基
    （ｄ） 【化１４】 （式中、Ｙは、基−ＣＯＯＨ又はその官能性誘導体を示
    す。）を示す。〕 で表される化合物と、一般式（ＩＩＩ） 【化１５】 〔式中、Ｇは上記に同じである。〕 で表される化合物とを反応させることを特徴とする製造
    方法。
  9. 【請求項９】一般式（ＩＩＩ） 【化１６】 〔式中、Ｇは、クロロ、ヒドロキシ基又は−ＯＧ′基を
    示し、Ｇ′は置換基としてヒドロキシ基、（Ｃ1−Ｃ4）
    アルコキシ基、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル基、
    カルボキシ基、又は（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基を有
    していてもよい（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基；（Ｃ3−Ｃ7）
    シクロアルキル基；又は（Ｃ2−Ｃ4）アルカノイル基を
    示すが、Ｇは、７位又は８位のメトキシ基ではない。〕 で表される化合物又はその塩。
  10. 【請求項１０】Ｇが、ヒドロキシ基又は−ＯＧ′基を示
    し、Ｇ′はカルボキシ基又は（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカ
    ルボニル基で置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を示す
    請求項９に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】一般式（ＩＩＩ） 【化１７】 〔式中、Ｇは、水素原子、クロロ、ヒドロキシ基又は−
    ＯＧ′基を示し、Ｇ′は置換基としてヒドロキシ基、
    （Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカ
    ルボニル基、カルボキシ基、又は（Ｃ3−Ｃ7）シクロア
    ルキル基を有していてもよい（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基；
    （Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基；又は（Ｃ2−Ｃ4）アル
    カノイル基を示す。〕 で表される純粋なステレオアイソマーとしての化合物又
    はその塩。
  12. 【請求項１２】一般式（ＩＩＩ） 【化１８】 〔式中、Ｇは、水素原子、クロロ、ヒドロキシ基又は−
    ＯＧ′基を示し、Ｇ′は置換基としてヒドロキシ基、
    （Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカ
    ルボニル基、カルボキシ基、又は（Ｃ3−Ｃ7）シクロア
    ルキル基を有していてもよい（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基；
    （Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基；又は（Ｃ2−Ｃ4）アル
    カノイル基を示すが、Ｇは、７位又は８位のメトキシ基
    ではない。〕 で表される化合物又はその塩の製造方法であって、一般
    式（ＶＩＩＩ）又は（ＶＩＩＩ′）又は（Ｘ） 【化１９】 【化２０】 【化２１】 〔式中、Ｇ″は、水素原子、クロロ、ヒドロキシ基又は
    メトキシ基を示し、Ｚはアミノ基を示す。〕 で表される化合物を還元することにより、一般式（ＩＩ
    Ｉ）においてＧ＝Ｇ″の化合物を得、Ｇ″がヒドロキシ
    基である一般式（ＩＩＩ）の化合物を、慣用的なアルキ
    ル化又はアシル化反応に、アミノ基を事前に保護し又は
    保護することなく供することを特徴とし、更に、一般式
    （ＩＩＩ）においてＧ＝Ｇ″＝メトキシ基である化合物
    が得られる場合は、該化合物を臭化水素酸で脱メチル化
    することにより一般式（ＩＩＩ）においてＧ＝Ｇ″＝ヒ
    ドロキシ基である化合物を得ることを特徴とする製造方
    法。
  13. 【請求項１３】請求項１に記載の化合物の少なくとも１
    種を主たる有効成分として含有する腸管運動障害の治療
    のための医薬組成物。
  14. 【請求項１４】有効成分を０．１〜５００ｍｇ含有する
    投与単位形態にある全身投与用の請求項１３に記載の医
    薬組成物。
  15. 【請求項１５】請求項１に記載の化合物の少なくとも１
    種を主たる有効成分として含有する目に局所投与するた
    めの医薬組成物。
  16. 【請求項１６】投与単位形態当たり１０ｎｇ〜１ｍｇの
    有効成分を含有する請求項１５に記載の医薬組成物。
  17. 【請求項１７】高眼圧及び緑内障の治療用の請求項１５
    又は請求項１６に記載の医薬組成物。
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Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0627407A1 (fr) * 1993-05-28 1994-12-07 MIDY S.p.A. Acide (7S)-7-[(2R)-2(3-chlorophényl)-2-hydroxyéthylamino]-5,6,7,8-tétrahydronaphtalèn-2-yloxy acétique, ses sels pharmaceutiquement acceptables, à action agoniste bêta-3 adrénergique et compositions pharmaceutiques le contenant
AU7665894A (en) * 1993-09-22 1995-04-10 Tokyo Tanabe Company Limited Novel 2-amino-1-phenylethanol compound, process for producing the same, and medicinal composition containing the same for regulating gastrointestinal tract movement
AU7863394A (en) * 1993-10-20 1995-05-08 Tokyo Tanabe Company Limited Novel arylethanolamino(aryl)propanol compound
EP0683236B1 (fr) * 1994-04-21 2000-08-09 Sanofi-Synthelabo Procédé enzymatique pour la préparation de dérivés tétraliniques optiquement actifs
EP0678579A1 (fr) * 1994-04-21 1995-10-25 MIDY S.p.A. Procédé enzymatique pour la préparation de dérivés tétraliniques optiquement actifs
EP0845451A4 (en) * 1995-07-26 1999-10-13 Ono Pharmaceutical Co NAPHTHYLOXYACETIC ACID DERIVATIVES AND MEDICINAL PRODUCTS INTEGRATING THESE DERIVATIVES AS ACTIVE INGREDIENTS
US6197993B1 (en) 1996-07-02 2001-03-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Naphthyloxyacetic acid derivatives and a pharmaceutical composition comprising them as an active ingredient
ZA967892B (en) * 1995-09-21 1998-03-18 Lilly Co Eli Selective β3 adrenergic agonists.
DE19604191A1 (de) * 1996-02-06 1997-08-07 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 2,4-Diamino-1,3,5-triazine, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren
ATE215369T1 (de) 1996-09-05 2002-04-15 Lilly Co Eli Carbazolanaloge als selektive beta3-adrenergische agonisten
US5808080A (en) * 1996-09-05 1998-09-15 Eli Lilly And Company Selective β3 adrenergic agonists
FR2758723B1 (fr) * 1997-01-28 1999-04-23 Sanofi Sa Utilisation des antagonistes des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments
CO5011072A1 (es) 1997-12-05 2001-02-28 Lilly Co Eli Etanolaminas pirazinil substituidas como agfonistas de los receptores
FR2784582B3 (fr) * 1998-10-14 2000-11-24 Sanofi Sa Nouvelle utilisation therapeutique de composes a activite beta-3-agoniste
FR2798126B1 (fr) * 1999-09-08 2001-10-19 Sanofi Synthelabo Heteroaryloxypropanolamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
WO2014108449A1 (en) 2013-01-08 2014-07-17 Atrogi Ab A screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatment
GB201714736D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714745D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714734D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714740D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
CN114230078B (zh) * 2021-12-21 2023-09-22 武汉瑞阳化工有限公司 一种生产1-氟萘产生的酸性废水的综合利用方法
GB202205895D0 (en) 2022-04-22 2022-06-08 Atrogi Ab New medical uses

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0296552A (ja) * 1988-07-28 1990-04-09 Bayer Ag 置換アミノメチルテトラリン類およびそれらの複素環族類似体類

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL79323A (en) * 1985-07-10 1990-03-19 Sanofi Sa Phenylethanolaminotetralines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0213080B1 (de) * 1985-08-27 1992-05-20 Ciba-Geigy Ag Hydropyridin-Derivate
ES2045164T3 (es) * 1987-08-12 1994-01-16 Sanofi Elf Procedimiento para la preparacion de feniletanolaminotetralinas.
ES2059570T3 (es) * 1988-01-15 1994-11-16 Abbott Lab 1-aminometil-1,2,3,4-tetrahidronaftalenos e -indanos.

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0296552A (ja) * 1988-07-28 1990-04-09 Bayer Ag 置換アミノメチルテトラリン類およびそれらの複素環族類似体類

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