PT96391B - Processo para a preparacao de novas feniletanolaminometiltetralinas - Google Patents

Processo para a preparacao de novas feniletanolaminometiltetralinas Download PDF

Info

Publication number
PT96391B
PT96391B PT96391A PT9639190A PT96391B PT 96391 B PT96391 B PT 96391B PT 96391 A PT96391 A PT 96391A PT 9639190 A PT9639190 A PT 9639190A PT 96391 B PT96391 B PT 96391B
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
group
formula
compound
alkyl
hydroxy
Prior art date
Application number
PT96391A
Other languages
English (en)
Other versions
PT96391A (pt
Inventor
Robert Cecchi
Umberto Guzzi
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR8917465A external-priority patent/FR2656607B1/fr
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of PT96391A publication Critical patent/PT96391A/pt
Publication of PT96391B publication Critical patent/PT96391B/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/08—Saturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C62/12—Saturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C07C62/14—Saturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic having a carboxyl group on a condensed ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C215/30—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/64—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/66—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C07C217/70—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

tuna actxvidaae soore a mocrxexdads ntsstxnsi que & superior au & pelo men os igual è das fenil etanolaminotetr -al inas corresponden· tes, assoe x ada a uma maior se 1 ec t i v i d ad e em rejlação ao i n tes t. i π o
Assim, o presente invento refere-se? sob um dos seus aap©1— to*» ^ às feni ístanolaminometx1tet ra1inas ter τ órrouϊ a <n que se se que
Si» qUe
J E representa hidrogénio, um grupo (C.«-C^)aIqui 1 d, um grupo íCj-C^>alcoKi, i_**n grupo fenilo, um grupo nitro,, um átomo de halogénio, ou um grupo trifluorometilo. - L representa hidrogénio, um grupo iC.· -C)a 1 qui 1 o, fenilo, <,Cj-C^)alcoKÍ, um grupo nitro ou um átomo ds hãioQêniOj ou - E e L , em conjunto, representam um grupo -CH~CH~CH-CH~ ou -CH2-CH2-CH2-CH,-, e - B representa um átomo de hidrogénio, um átomo de cloro, um grupo hidroxi ou um grupo OB , onde B repreenta um grupo
(C j-C^)a1qui1o n3o hidroKi, (C^-C^alc •ubstituido ou substituído ix, L·^ }a 1 cοχicarbonx 1 o por um grupo roo x, ou íC-r)cicIpa 1 quilo; um .jt / <C.-,—Ca )alcanoilo, itm λ e ss?us sais» grupo (U^-C-y/cicIoalquilo? OU Ufll
qru.DO
Ma presente descriçãoϊ - a expressão 11 (C., -C^)aiouilo” » indica um radicai monovalente de 1 -½ um hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou. ramificada, que pode conter í a 4 átomos de carbono,, tal como meti lo,, stilo, propilo, isopropi1d, n—butilo, ssc~bu.tilo ou terc—butiloj a expressáo ” \04 C., /sícoxx51 xnoxca um rsoicsi sícokx de cadsxa 14 linear ou ramificada contendo 1 a 4 átomos de carbonQ5 tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi ou terc—butoxi ?, expreí í C-,C_ )cic loalquiloES indica um radical monova ler» te de um hidrocarboneto cíclico saturado incluindo 3 a 7 átomos de carbono; como os radicais ciclopropilo, cic:lobuf.ilo, ciclopentilo, ciclopentilo substituído por um ou dois grupos meti lo ou. por um grupo eti 1 α, ou os radicais ciclohexilo,, metilciclohexila ou cicloheptilop de um ácido carboxílico alifático saturado contendo 2 a 4 átomos de carbono, ou seja os radicias acetilo, propionilo, 2~metilpro-pionilo e butirroilo? — a expressão "halogénio” compreende os quatro halogénios; fluoro, cloro, bromo, iodo, sendo os três primeiros particular— mente preferidos? - as expressões “ tetralina1', “tetralínico" e "tetralona” referem-se ao núcleo 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno»
Os sais dos compostos da fórmula (I) de acordo conm o presente invento compreendem tanto os sais de adição com ácidos minerais ou orgânicos farmaciuticamente aceitáveis tais como o c 1 orohidra to, bromohí d rato, su. 1 fato, hidroqenossu 1 fato,
hidrogenof osíato, citrato,, maleaio, iratrato , fumara to, gluco-nato 5 metanassulfonato, 2-naftalenessulfonato, etc», como os sais que permitem uma. separação ou uma cristalização conveniente dos de adição de ácidos ópticamente activos, por canforsul fónicos e os ácidos mandélicos ou man dos» grupo carboKi livres os sais compreendem também os sais com bases minerais, de preferencia as bases de metais alcalinas sódio ou potássio, ou com bases orgânicas, como o tramatanol,
Na fórmula (!) arrteriormente referida os dois átomos de carbono assimétricos sã"o marcados com um asterisco» Todos os compostos da fórmula (I) podem pois exi menos quatro estereoisómeros diferentes, (S,R)« Os estereoisómeros ópticamente puros, misturas dos dois» trâs ou. quatro : qualqu sr, fcíssíb pa rte do pr SB en t e invento» outros centros de assirne f r ia nos rad X i_ -3. X’ modo, os estereo is, òmeros pr αν eniei rrtas cl s p quirai s e as suas ; mistura s f a sem : parte des Para a s xprsssã o da act iv xda de f ração preferida do átomo cie r; arbono qu. irai ca é d s qualquer m odo a c on •f x gura< ’Ç & Q -5, bsoli fórmul a (I) em que cr ! t~5 u. s* G H-ríO is. 1 como
J ato DU 03 53 i S pio os ácidos os substitui™ CI ) possuí um sais » com bases nos tais como :ir sob a forma d e ps (R,R), í , W l , ÍS ,. 0 ) η puros, assim c DffiO tíneros, numa pr opon Podem estar pr esen • s E, L e G» Do me· irsSETíÇ a destes cent: inv en to» riormente e o átomo de carbono quicai da cadeia etanolaminica tem a configuração absoluta R, representam assim ucn grupo preferidos o invento» de compostos de acordo com COíTi pOs t.OS μ Γκ f erlí da fórmula ( I ) Btn ormsnte e ti f8prS' 08 era que B" reρ
. A., pr i xí j v tói i â.u TDfSiis O S T XΠ1 **
Γ£ρΓκϊ-δΠ C3 hxd rtit^ta-n XO , UÍÍS C]rU-pO nXQrOKX grupo v -S * 5 .·: \ i-.ss-i ϊ π T-: substiluido OU substituído por mor ο κ x i o r. .· Γ5 __ i · ^ * 1 «i «· uí » ·_-u· π f a, j. u u κ x — w. {JU‘ i. 1 o 5 (C ^ —C) aleoxicarbonilo oU \ w í cxcloaiquiloj e seu· sais. Corapo stos do presente invento pa r t i c u 1 s r rasn te vantajo- 5D5 COíBpr*SSnCJ0iB O S C O í7l P O S fc O S d -5 TófmUiS !> I) era que b. ê hidrogé nio.t um grupo í ~ 1 *~"ii ‘ i-j -· ~ -x — u ura átorao de halogênio, L é hidra- gemo e 6 representa hidrogénio, ura grupo hxdroKi ou ura grupo -OS'era que QJ representa um grupo {8.,-0,) alquila nSo substituído i ou substituído por carboHilo ou por CC.-C*) alcoxicarbanila, e - i 4 'Scâ.T.DE· e
Os compostos da fórmu1 · poaem preparados tratando ura composto tía fórmula <II)
J
/ \ -ch-ch2 , 1TH> -C-CH -Hal ou -CH-Y u 11 0 OH (a) (b) (c) (d) em que Hal represen ta c i oro <, bromo ou iodo e Y representa um g r i.i po - COOB ou um derivado Ts ancional deste? com um composto da •fórmula (III)
HoN
em que B tem d significado ínc diferente de (ΪΙΙ) /\ -ch-ch2> tratando o produto assim obtido com um agente redutor apropri-adc
Ma is particularinen te ? a rsacçSo entra os compostos fórmula (II) e d derivado 2-aminomstiltetralinico (III) realizada H acordo com i mé todos operatórios e em condições diferentes qu le são essenc :ialm ente função do produto de partida da fórmula (I *· l i utilizada e que dependem especia1mente do siqrj i fica- d D do y Γϋ l-'G ~W « são tratados; detalhadaments Métodos (a) a (d)»
Estes medos operatórios mais abaixo e foram designados comi Método (a.)
De acordo com e D ó x ido d a f ó r m u I a (II a) este modo opertório,
a D cr i‘* L U cí dD
(Ha) o pelai amina (III) é conduzida num solvente orgânico tal como um alcanol inferior como metanol, etanol e isopropanol, dimetilsufó-xido, um éter linear ou ciclico, ou uma amida com a dimetilforma-mida ou. a dimetilacetamida, utilizando quantidades pelo menos equimoleculares dos reagentes, mas de preferencia um excesso da amina (III9» A temperatura da reacção varia entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente escolhido» Um agente básico tal como a trietilamina, o hidróxido de sódio ou acetato de sódio podem ser utilizadas convenientemente»
Método í b 5 1½ Γ ·Ξ:ϊζ·. : da fórmula (Ilb) L\ U. L. Q έΤί p ’f 0 0 \ l Q 0
E (Ilb) com a amina (III) a a rio preferido prevf si mu l táneamen t.e fazendo reacp r
"BdUC do produto obtido, Ιι!(»·ίάΟ bc F â Ci«*: que as duas reacções sejam conduzidas os compostos (Ilb) e (III) na te redutor apropriado» Se a amina da fórmul Q 1 i Q :-: .¾ J c! a f ó r mu 1 a \ 11 b > n ao contiver em ui m grupi çSa, a reacção é fácilmente realizada por hidrogs a π·3 pr esença* por exemplo;J de uióxido de platin,
Oj tal como metai ,Sq „ De acordo com
J ou etanols à pressão atmosférica ou sob pressão outro modo operbário para esta reacçlo uti1Izs—sa um hidreta de Ufn metal alcalino* por exemplo borobidreto de sódio* num solvente alcoólico tal como o etanol5 de preferência a uma baixa temperatura.. Método (c)
De acorda da fórmula (15 são (III) s uma aIfahaI com um obtidos outro método operatório os compostos .&* UiJ l i por Γ i*:' -5. c_ Sã ΰ -0Π t re a amina da f órm u 1 s. nona da tórmula (11 c )
(II c) num solvente inerte tal cama um éter linear ou. cíclico, um álcool
J inferior uai cDiTiO nucrcanoleianol ou neto aromático tal como tolueno ou isopropanol ,f um hidrocarbo aenzeno, um hictrocarDonsto
alifático halogenado como D C 1 Or uTΟΓΙΠ.ΙΟ ou u.iTi nitri lo 0: acetonitrilo. Esta reacçlo de su bs t i. tu icS □ nucieéfila é con vantSj osâíisen te a úuρer atur -a a ηb isnta ou C QiTt iTÍDc A *“SOt.lÇ' CiJííli.! U conhecidas* por exemplo
de pl atina 5 na pres ença de ui metan α 1 ou et. an ol 5 de pre? erfnc SÍ — Cl Ά U de hid reta ' de liti 0 e tetra hidra >fur ano OU 5 ainda , por tal c DiTiO 0 Í 5Dp iropá K1L d O isopropamol, de preferência, sob refluxo, NaCHBH^ com ρηΓ'5« de ac ordo com as técn .1 C3S na pr ssEnça de um cata 1i- .Quel de RansvH ou diéx ido íte a Icoólícd5 t al c DIJ1D tempe ratura óa i X s. 5 QU. ΡΟΓ nio ε?π! Ei "C E-Γ* eu 1 i-CQ ou ! um a 1cóxido d s a lumín io. num solvente tal c orno í, ou emfim po Γ S eçSo H.o i
Método (d)
De acordo com um método operatório preferido., que representa um outro aspecto do presente invento,,· 'faz—se reaqir ; amima (III) com um composto da fórmula (iid) (Iid)
-J
em que E, L e V sSq tal como f OfiSII! derivado funcionaI do grupo -00' ani d r i d o, ani d r i dos mixtos, convsni en temsnte ac t ivado,, por ·.* ,··;. U. lu!
TxnioDs an*c©rxor*inenis« uoino pode ss lítx x izsr c 1 orsto, í3 ac ti vos ou ácido livre .o com a diciclohexilcarbodi-iínida (DCCI) ou. com a hexafluorofosfato de benzotriazalil—N-oxi--tris-(dimetilamino)fosfónio <BOP>= A reacçSo entre o composto da fórmula (IXd) anteriormente referida e a aminometil tetralina (III) á conduzida num solvente orgânico3 aprótico, apoiar ou da preferência polar, tal como a dimstilformamida, dimeti 1 sulfóxido, cloreto de meti leno, benzsno, tolueno, eventualmente na presença de um aceitador de protões, tal como as aminas terciárias aiitálicas, nomeadamente a trietilamina» A mandelamida da fórmula (IV)
assim obfc ida pode 50f directa mente submetida grupo ami do em g r u po me ti 1 s; nssuTii.no« 0 passo de redução é efectuado por e: d e um hid rst D *UÍ5 X como D hxdr sto de litio e i diborano. no meada φρη -r pi ó -_i cii r a a gente gerando o s comple HO en t ΓΕ D borana ? B G SU Ifureto de dimst design a do borano- sulfur &?t.D d© metilo”„ A reacç- so1vsn te ·-> H“ ri -—/ S Snico tâ 1 CDíTlO D t e t r a h i d r o f u r a n' fórmul H C I) é i so lado dtr acor do com as técnii caso ri -S Y“ edu ÇÍSo d s uma mandela m ida. d a f ò r m u i -a grupo -QG '' em que 8'rêpr esenta um grupo alquila grupo car boK i eventualsr tente sa litiçado ou por a 1 c o !-· .1. car bon ilo j utilis ando o borano-su1fure to do a uma ba i;í3 temper 'atura ( 10-25 °C) pode-s __ _ Ί___X. is-te; i teíi.. l. .X v -¾ do g ru.p o a.mld o * uma re-aucao do xemplo., pela acçSo de alumínio.. du de diborano tal como o íS ! íVQ B ê Uin nnr ! líi: -educao
Em gerai, guando o anteriorsTiente rsterxdo conte redução,, é conveniente utilis pfOdu "hui Q SísSrJ ado da férmula ffl um ou vários Q í^U.pQ » sensivei
empasto da i òrmu1a (IIa) ondieSes de reacçlo particu1 lermitam obte r" ps1o menos de ar coroo produto de partida (II) au escolher agentes redutoras ares conhecidas na bibliografia preferencia., -a redução sslectiv umou. Qíí#=-“Ί ***' a da Χ4 cadeia entre o grupo aaiino e o ciclo benzánico, com formação da cadeia desejada --CH<GH)sem alteração dos outros grupos»
Da· acordo com um outro método operatório para a preparação dos compostos da fórmula (I) em que G é um grupo -06's prepara-se o composto correspondente (I) em que B é um grupo hidrojíiloj pelo método geral descrito anteriormente, a. seguida, transforma—se esse composto no produto desejado por alquixaço crn u ou por aciiação em ϋ de acordo com os processos convencionais que prevSm a rsacçlo do composto da. fórmula <I) em que S é um grupo hidroxi com um agente de alquilação ou de aciiação da fórmula. G' -D em que 6' ê ta.l como foi definido anteriormente e D e um grupo facilmente eliminável» b.ste método smo pre ferive1 quando B ê um grupo íjB ’ em que grupo i C —C ,7) a 1 qu.i 1 o substituído por um grupo V alco jíicarboniloi ou um qrupo íC^-C«) - j£. 4 alcanoi-
Lo» A aIquilação em 0 por exemplo, pode ser condasida utilizando um halogeneto de CC-C „) alquilo eventualmente substi- *” 4. *1* tu. ido 5 tal como cloreto, iode to ou, de preferencia, brometo, em presença de um aqence de condensação básico»
J
6íIH A alquilação em 0 é conduzida num solvente orgânico polar aprótico tal como a. acetona, os ésteres tais como o acetato de atilo, ou os éteres, de preferência ciclicos, tais como tetrahidrofurano ou dioxano» Como agente de condensação básico pode-se utilizar os carbonatos alcalinos ou alcalino terrosos, tais como carbonatos de sódio, potássio cu de cálcio ou. as aminas terciárias alifáticas, tal como a tristilamina» A rsseção de aciiação em 0 pela acçSo dos halogenetos de ácidos vC^-Cg) slcanoicos, pode ser efectuada num meio de Ν' reacçao aquosa ou não aquoso, por exempla em caronas aquosas como em tato de etili
cl -Ξ-.C-N t.OV'íS -SOU[J·": c( » eiíí êCS V'SCDííilJ
O cl L. cr f S i liUf U" carbonetos halooenados como a cloreto de meti leno, em amitías canto a dime tllformamida , em nitrilos cc ima o acetoi ϊ x xrx 1 o ou em l!'ii~'CLí— ras de dois ou de vários desses solventes» A tempera tura varia entre -5Θ e -H50*C, de preferância entre -2© e -K3©°C, e de prete r’’ênc IS. O p & Γ -S ™S8 Π 8. presença de um aceitador de protões fixa ndo o ácido halogenidrico que se forma a partir da reacção. Como aceitadores de protões, podem citar-se as aminas terciárias, como por exemplo a trietilamina, a dimetilanilina ou a 4-dimetilsmi— nopiridina, e bases inorgânicas, como por exemplo α carbonato de sódio ou de potássio ou o carbonato de cálcio. A acilação pode ser iqualmente conduzida utilizando os ácidos carboxílicos eles próprios a titulo de agentes acilantes.
Neste caso, opera—se vantajosamente na presença de um agente de condensação, como por exemplo uma carhodiimida, tal como a DCCI, de um composto carbonilatío, tal como o carbonil-diimiriasole, ou um sal d N—etile—S—íeni1isoxazália ηι í τ r
Pode igualmente efectuar-se a acilação em 0 com derivados tais como, por exemplo, um éster activado, um anidrido simeti· iço ou um anxdrxoo mxxto» As rescçoss de scxlaçao, nas quais intervâm ácidos livres ou. os seus derivados supracitados, são realizadas vantajosamente num meio de reacção anidro, por exemplo o cloreto de meti leno, tetrahidrofurano, dimetilformamida ou acetDnitrilo»
Em casos particulares, podem fácilmente encarar—se métodos alternativos para introdução dos grupos 8', fazendo esses métodos parte da quimica convencional» Os compostos Cl), em que
Gré um grupo alquilo substituído por um carboxilo, podem ser fácilmente preparados, por exemplo, por ssponificsçSo dos ésteres correspondsntesn
Os compostos da fórmula Cl) em que B é um grupo OS'ou G'' è um grupo 1-mstil — l-íC^ —0Λ ) alcoxicarhonil—etiio ou 1—etil—1~ -<C1-Cflsalcoxicarbonil-etilo podem ser preparados por reacçSo dos compostos Cl) correspondentes, em que -G ê hidroxi, com um composto da fórmula ci3c-<j-0H ch3 CH I 3
ou ClnC-C-OH 3 I CH2-CH3 respectivaments, na presença ae uma base, na presença de uma base, seguida por uma reaeçSo com cloreto de tionilo em <C^~-C„> alcanol cujo éster se pretende ÍJ, ftm» Chsin» Soe. , 1948, 7Φ. 1153).
As reacções de aIquilação em 0 ou de ac ilação em 0 podem ser conduzidas directamente sobre os compostos da fórmula Cl) tendo um grupo hidroxi no ciclo aromático tetralínico, mas, para evitar a formação de produtos de alquilação em M ou de acilação em H protege-se de preferência o grupo amino com um grupo protector de N temporário R*antes se submeter os compostos Cl) aos referidos processos* Os grupos protectores de M R'desejáveis são todos as grupos convencionais que são susceptiveis de ser eliminados por hidrogenaçlo catalítica ou por hidrólise ácida suave, tais como o grupo benziloxicarbonilo, o grupo bsnziloxi-carbonilo substituido no nucelo aromático, por exemplo por um grupo metoxi ou nitro, o grupo t-aicoxicarbonilo por exemplo o
terc-butojíicarbonilo íBoc5 ? οα o terc-amiloMicarbonila (hoc)| de preferfncia o qrupc Boc é particularmente preferido. ί diSi mu
N psiu yfupo K ' e ívTSC tuadS é hidroKílo com o reaqir os compostos da fórmula Cl) em que reagente apropriado para a protecçSo dos grupos antino como foi de sc rIto4 por exemplo , por Mo Bodanszky et Sy n thesisfI 2nd Ed i tion = jonn Wi1ey & Sons = 197ó capítulos 3 a. 6 = si.., Peptide
Os grupos Boc e Aoc 5 por e κ e m pa o5 podem ser introduzi- dos por rea cção com o οχ- te rc-butil- e 5 rsspec tivamen te = o di-terc-ami 1 dícarbonato bíí í meio básico s num solvente orgânico tal como o dloxano, tetr -ahitír ofurano ou dimeti1formamida„ Os grupos benziloxicarbonilo e benzilQKicarbDnilo substituído podem ser introduzidos de acordo com o processo geral descrito por E=C= Horning,* Organic Synthesis5 vol= IIIs Wilsy5 New YorkP página 167.
Os compostos assim obtidos da fórmula CI"‘
em que E? L s R' sao tal como for SfH iá etinidos anfceriormente SãO submetidos à a1qu11açSo em 0 DU â â •t_ 11 açcSo £in ϋ de acordo C Oiti processos COnvSHCinnâís descri ...__ , LOlr> an t ΧΡί”ΙΒΗ*Π fc© © q em seguida H U fórmula grupa protector de N, R's do composto assim obtido da í I" )
OH
(I”) onde t, L, R's S'são tal como foram definidos snteriormenie* ê eliminado» A eliminação dos grupos proteciores de N è efestuada por hidrogenaçSo catalítica ou por hidrólise ácida suave de acordo com métodos bem conhecidos na faíhlioçrafia» Nomeadamente, os grupos Boc s Aoc são eliminados em condições ácidas», pela acçSo do ácido trifluoroacético» Os grupos henziloxicarbonilo e bensiloxicarbonilo substituído são eliminados por hidrogenaçlo catalítica,, de preferencia utilizando paládio sobre carbono como catalisador»
Quando se obtem um composto da fórmula í X " > em que -8'representa um grupo alquilo substituído por ÍC^-C^Í alcoxicar-boniloj ele pode ser submetido a saponificação em meio básico antes ou após a desprotecçSo do grupo amino»
Os produtos (I) são isolados de acordo com métodos convencionaisde preferencia sob a forma de um dos seus sais de adição com os ácidos minerais ou orgânicos que permitem uma separação ou uma cristalização conveniente dos compostos tal como
foi indicado mais acima, tais como ácido picrico, ácido oxálico ou. um ácido ópticamente activo, por exemplo um ácido mandélico ou mandélico substituído, ou um ácido canforsu.1 fónico, ou com os ácidos minerais ou orgânicos que formam sais farmacluticamente aceitáveis tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanessulfónico, ácido metil-sulfúrico, ácido maleico, fumárico, naftalenessulfónico» A base livre pode ser libertada por neutra 11 zsçlio e transformada num outro sal de adição de ácido ou, quando 6 é um grupo 06'ou 6""é um grupo alquilo substituído por um carboxilo, num sal com um metal, nomeada.ments alcalino, ou alcalino terroso tal como o sal de sódio ou de cálcio»
J
Os compostos da fórmula <I> que apresentam os dois únicos átomos de carbono assimétrico marcados por asteriscos podem existir sob quatro formas isomêricas diferentes» 0 processo do presente invento permite operar tanto sobre misturas rac étnicas como sobre isómeros ópticamente puros» Em particular, as reacçSes que formam o conjunto do processo, não modiíicam a estereoquii»i(.e dos compostos concernentes» Assim, partindo da um uofflposuu aa fórmula Cl!h> ou ÍIIc), que não tem centro qu-ira*, ou de um composto da fórmula (lia) ou <IId> sob forma racemica, « de um composto da fórmula CIII) sob forma racémics, obrem-se uma mistura de isómeros, nomeadamente os isómeros íR,Rl, <S,fa), tR,Sí e <S„R>.
Do mesmo modo, utilizando um com posto da fw-rmula Λϊί/ sob uma forma ópticamente pura, por exemplo tendo a configuração absoluta R, obtém—se uma mistura de dois únicos isómeru-, ou =».ja α (R,RJ eo (S,R). Neste última caso, utilizando-se assim um composto de partida da fórmula (IIa> ou Clld) sob lovma apti^a. mente pura, podem-se obter os isómeros puros»
Quando se obtém uma mistura· de quatro isómeros, ela pode sar separada em dois pares de enantiómeros i R,R) + CS,S) e ( R, S) ΉS,R) , entre si diastereoisoméricos·, por meio de técnicas convenientes como a cristalização fraccionada num solvente apropriado, de preferência um alcanol inferior, tal como o etanoi, isopropanol5 ou suas misturas» Cada par de enantiómeros pode ser separado em isómeros puros por exemplo por formação de sais diastereoisoméricos, ou por cromatografia sobre colunas quirais, ou por meio de outras técnicas convenientes»
Quando um dos compostos de partida se apresenta sob uma forma ópticamente activa, a mistura de dois diastereoisómeros acordo com assim obtida e separaaa em isómeros puros de técnicas citadas anteriormente»
J
Os compostos de partida da fórmula (II) são produtos conhecidos ou de qualquer modo podem ser preparados de acordo com métodos convencionais descritos na bibliografia química» Por exemplo, os compostos da fórmula (lia) podem ser obtidas por epoxidação dos derivados estirênicos correspondentes pelo oxigénio em presença da um catalisador de prata, ou por acçãc do metileto de dimetilsulfónio ou dimetilsulfoxonio sobre o benzal-deido substituído correspondente de acordo com o método descrito por E» Corey em J Λ~·
De acordo com um método de preparação preferido, pode obter-se um composto da fórmula Cila) sob uma forma ópticamente activa por redução do ácido mandélico substituído tendo a configuração absoluta desejada para o átomo de carbono na posição alfa, no derivado glicólico correspondente, por esterificação do grupo alcoólico primário com um derivada funcional de um ácido sul fónico tal como o cloreto de tosilo ou de mesilo e, em seguida, por ciclização do composto assim obtido por tratamento com uma base forte tal como um hidróxido alcalino era condições de reacção convencionalmente utilizadas para as substituições nucleófilas intramoleculares-
Os compostos da fórmula Cllb) são fácilmente preparados por acçSo de um agente de oxidação» tal como o dióxido de selénio, sobre as acetofenonas correspondentes, na água ou num solvente orgânico tal como um éter cíclico, nomeadamente o dioKa.no ou tetrahidrofurano»
De acordo com um outro método operatório, os referidas compostos da fórmula (11b) são preparados por seção do dimetii-sulfóxido sobre as haloacetofenonas da fórmula CIIc) tendo a mesma substituição no núcleo benzénico de acordo com o método descrito por N. Kornblum em J» Am» Che/n- Soe., 1957, 79, 6562, ou ainda, a partir das aifadihaloacetofenonas correspondentes pela reacção descrita por F« Venier em C. R. Acad» Sei», 1968, 266, 16ΞΘ»
Os compostos de partida da fórmula (líc) são fácilmente obtidos por ha 1 agenação das cetonas correspondentes ou, em certos casos, por meio de uma reacção de Friedel—Crafts utilizando derivados benzénicas substituídas correspondentes e um halogsneto de um ácido haloacético» Emfim, os derivados funcionais dos ácidos msndálicas ou mandélicos substituídos da fórmula (Ild) são preparados a partir dos ácidos correspondentes os quais, por seu lado, podem ser obtidos por hidrólise de mandelonitrilos» Estes últimos compostos podem ser preparados a partir seja do benza 1-deido, substituído ou não, e do ácido cianídrico, seja do benzal-deido, substituído ou não, da cianeto de sódio e do bissulfito de sódio de acordo com métodos bem conhecidos na bibliografia química» Os ácidos mandélicos da fórmula ίIId> obtidos sob forma racémica podem ser fácilmente separados nos seus isómeros
sais d apr P í — - — ·-* cor do : com os III ) eíft que B r sores en ta um um grupo QS'? em , que S ’ tem 0 com i esícepçâo dos comp OStQS da ·. 4* í«, \t x na pos-xção / ou 85 as sim • T0 puros dos COiflpC «tOS da ópticamsnte puros por formação de bases organxcas 6ρtxc-3meπts activas métodos e as técnicas convencionais» átomo ds cloro, um grupo hidroxi ou um sigoifiçado indicado antsriormente fórmula < 111 > em qus 8 é um grupo mstoxi f ór mula ( III } em que s represt?n ta hid rogérsio 3 um átomo de cio Γ U UÍÍJ QTUpO hid roxi ou um grupo OS' onde Ϊ7- ' li-.* tem 0 s i q η x f i c ati 0 indi C do an teri orititíi i te 5 e OS d· y w ei 1 c. 0V0H tua is 3 s3o produtos novos rep \~ 0'35’Π Í~ .am 1 os inter |f,S diários cha ve na prep íjí r 3. *_, ® O Q O d. ompos < I) « Os r ef e ridos pr od= li tos da fó r mu 1 *?-iL t. τ *r *r \ i 1 j. r SpirtpS-S;f*í “C.£?.ui « con se· quentemen te 5 um outr ij objectivo d n n.r — r·* ese nte invento. Compos tos íig formula í III) h* rafe ridos comprse ndem 0· com apostos Qci fórmula / iII/ em qu e B rep rese nta um grupo hidr O K OU um gru pO i OG'onde ,-n .· reprsssn ta Uí8 Q rupo (C ^ ·—L-,,) a i oux 10 1 ^ SU h-~ tix* tui -3. 'm J w í·.·* *.—* 2 um carboxi. Io ou por um (0,- r ~ Ά * S1 c oxicarbonilo»
J
Us- compostos ds Toriíiula λ 111 / pode»! partindo de uma tetralona—í da fórmula (V) preparac 0
(V)
em que S!! representa hidrogénio5 um átomo de cIoro5 um grupo hidroKi ou um grupo metoxif de acordo :om um método geral que e ilustrado no esquema I qt \ w.ÇT: eca
0O US
J
desprotecção (III : G » -0G’ Φ -QCH ) 3 jjíabertura do núcleo isoxazolidina 2) redução do grupo oxo icora hidroxilo 3Mdeshidratação
(VIXI)
0 métOOo Oi~S 1 1. X LI ~-t f 3CK.J ΠΟ £CjUO>Tía I prtóVè â íi) uma reacçSo de Claisen para a introdução de um grupo formiío na posição 2 da tetralona-i íV), por reacção com um formiato de alquilo na presença de sódio. íii) a reacção do composto <VI com aquecimento num meio ácido, sim obtido com a hidraxilamina
J <iii) a abertura do ciclo isoxazolidinica do redução do grupo í~oko em 1-hidroKÍ (por exerç método descrito em Synthesis, 1981, 449), compôsto í V11) e lo5 de acordo com
•"3 O íiv) a deshidratação do composto intermediário assim obtido, com um sistema deshidratante tal como por exemplo POCl^/piridina, obtendo-se o composto (9111), e ív> o tratamento do composto (VII1) apropriado dando lugar ao composto corre-onde B = B" e representa hidrogénio, um hidroxilo ou um grupo metoxilo» com um agente redutor spontíente da fórmula III átomo de cloro, um grupo A redução do composto da fórmula (VIII) pode ser efectuada quer em dois passos, por exemplo primeiro com borohi— dreto de sódio e em seguida com hidreto de litio e de aluminio ou hidreto de isobutilaluminio (DIBAL), quer num só passo, par exemplo directamente com hidreto de litio e aluminio ou com o DIBAL. No primeiro caso pode—sa isolar a 2—c.ianotetralina eventualmente substituída pelo grupo 6“«
Os compostos- da fórmula (III) em que G é um grupo diferente de metoxi são pois preparados por alquilaçlo em 0 por acxlação em 0 do composto (III) onde B = B'= OH de acordo 08' ou C Ofii
os métodos convencionais descritos anteriormente para a alquila-çSo em 0 ou acilação em 0 dos cosnpostos- da fórmula (1), em que B é hidroxi» Também neste caso, a acilação em Q ou a alquílação em 0 eventual do composto da fórmula (III) onde B = 6" = OH podem ser conduzidas de preferência com protecção prévia do aruoo amino» Para esta protocolo prévia, pode utilizar-se não sómente os grupos protectores de N, R" ,indicadas anteriormente oara a protecção do agrupamento -WH- dos compostos <I}, mas também os grupas benzilo, benzhidrilo ou tritila não substituídos ou substituídos no ciclo benzénico ou u.m dos ciclos benzénicos por um grupo metosi ou nitro e o grupo 2,2,2-tricloroetilo ou formar derivados ftaximido» ft desprotecção destes grupas protectores de N é efectuada de acordo com técnicas convencionais, nomeadamente por hidrogenaçlo catalítica com paládio ou com hidróxido de paládio sobre carbono, no casos dos grupos benzilo, benzhidrilo e tritilo eventualmente substituídos ou do grupo 2,2,2-tricloro--etila e por tratamento cora hidrazina no caso do grupo ftalimido» Os grupos tritilo e metoxitritilo podem ser assim eliminados por hidrólise suave, por exemplo no ácido fórmico a 5ô%. OH,
Us compostos da fórmula C111), em que 8 é um grupo podem igualmente ser preparado fórmula (V) onde B“ é um grupo tenda as compostos (III) obtidos Esquema i a uma reacção de desme s partindo de um composto da metoxi na mesma posição e subrat— de acordo com o método geral do tilarao com ácido bromídrico»
Além disso, os compostos da
fórmula (III em que S é um grupo OB ai onde 6' é etilo substituído por um gfupo Cerbo.a oxicarbonilo, podem ser preparaoos & Paí ou dos compostos correspondentes da fórmu (III) 5ir< OB', onde S’é metilo substituído por protecção do grupo amino com ura grupo reacçSo de Arndt-Eistert (Ber«, 1935, um grupo 33oc OU AOC 68, 2Φ0) S é um grupo carboxi? por seguida pela que prevê a
conversão do ácido no cloreto de ácido correspondente seguida pela reacção deste último produto com diasometano e pela hidrólise do produto assim obtido em presença, de Ag^O»
Os derivados 2-~ciano~3s4~dihidronsftalenos da fórmula (VIII) podem assim ser preparados a partir das 2~tetralonas correspondentes da fórmula <ΣΚ)
por rsacção com uma quantidade pelo menos equimolecular de um cianeto alcalino, nomeadamente cianeto de sódio, num solvente orgânico aprótico, de prsferfncia polar, por exemplo o dimetil-sulfóxido ou a dimetilformamida» Esta reacçSo que pode ser conduzida a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente s a temperatura da refluxo da mistura da reacçSo, conduz directamente ao composto CVIII) que é em seguida tratado como é descrito no Esquema I»
Se se desejar, as misturas racémicas dos compostos C111) assim obtidas são separadas em isémeros puros por formação dos sais diastereoisomáriCDS com ácidos orgânicos ópticamente activas tais como os ácidos canforsulfónicos, os ácidos mandéli-cos eventualmente substituídos ou outros ácidos ópticamente activos»
Se a Síssz nometil te centro quiralj os diastereo podem ser isolados tal como podem ser utilizados T \ i / S (III) salina (III) contiver um segundo dmeros s os quatro isómeros puros □i descrito anteriormente* Assim,
Uffi £>y tiE?peqF SwclvJ C2625 T*\ s r»·*. C3«í^ X1' { QO~* composto· 1¾ acordo com um outro modo operatório conveniente para preparar ots compostuís (111) 9 ucxli£3!i!-ts5 i_omo C tOS de partida 5 012* c* c i cl os C S Γ DO K 2.1 i c os correspondsntes da fórmula (X)
que Z é um grupo OH
((X) : Z = OH ou NH2).
Estes produtos slo transformados em ara idas corresoon- :u.jo grupo amido é em seguias transformado dentes ((X) s Z — NH,_t em arupo aminome tilo *
Os ácidos ser preparados a par acordo com um método ’ X urSS da G«sc%& i. te n . ii. Q Li 0 Ér f órntu 1 a , r *a 1 =.j n as ilustra C X) onde Z é “OH, podem correspondentes (V) de \g no Esquema 11 que se seque
fc.sgu.ema 11
ZOC
G”
(XII) e que preVés de um grupo e to-cipo r reacção com o ti) uma reacçSo de Clsisen para a introdução carbonilo em posição 2 da. í-tetra lona <v> , carbonato de dietilo em presença de sódio,
J ti.i) a redução do grupo Ι-οκα no composto (XI) por via catalítica, com Η.-, em presença de Pd/C, ou química, com o sistema tri- etilsilano/ácido trifluorc -acético (Tetrahedron, 1967, 23, 2235) ou trietilsilano/ (-J, Org« Chem., 1985, 50, 36í9) ou, ainda, com trietilsi lano/âc ido trifluorc me tanessu.1 fónico íSynthesis, 1986, 779), e em mexo oâsicu. (iii) a hidrólise do éster
A conversão dos ácidos nas amidas correspondentes da fórmula (X), em que Z ê um grupo NH_, é efectuada de acordo com os métodos convencionai· que prevtm a adição nucleófila de um derivado amoníaco sobre o carbono polarizada pasitivamente úz funcional do ácido-..
Como derivado funcional pode-se utilizar o cloreto, o anidrido, os anidridos mixtos, os ésteres activos ou o ácido livre oportunamente activado, por exemplo, com DCCI ou BOP» 0 passo de redução do grupo amido è efectuada por exemplo por :s'o de um hidreto tal como o hidrato de alumínio e lítio ou difoorano, nomeadamente o reagente borano-sulfureto de metilo» A reacçao de redução é conduzida num solvente orgânico, a pró tico ;i tal como os éteres cíclicos ou lineares, nomeadamente em dioxano ou tetrahidrofurano»
Os compostos assim obtidas da fórmula (III) em que 6 ~ S:! e representa hidrogénio, um átomo de cloro, um grupo hidroxi ou. um grupo meto;·;i, podem ser convertidas noutros compostos da fórmula (111> como foi descrito anteriormente.
Partindo do ácido da fórmula (X) onde Z = OH, sob uma forma ópticamente activa, obtem-se o composto da fórmula· (III) tendo a mesma configuração absoluta no átomo de carbono assimétrico»
Os «ácidos ópticamente activos da fórmula (X) podem ser obtidos a partir da mistura racémica correspondente por formação de sais díastereoisoméricos com aminas ópticamente activas tais como a d-alfa—metilbenzilamina, a 1-alfa-metilbenzilamina, a d—mentilamina e a í—mentilamina e precipitação dos referidos sais num solvente apropriado»
Os ácidos e as aoidas da fórmula < X) , sob uma forma opticamente pura., permitem uma preparação fácil dos produtos Cl) opticamente puros. Os compostas de fórmula (X) na qual Z e S" são tal como definidos anteriormente, com a condição de quando Z for —OH, Su seja diferente de hidrogénio, são produtos novos que representam um outro objectivo do presente invento,
Os compostos da fórmula Cl) e os seus sais possuem propriedades farmacológicas interessantes visto se terem revelado muito activos como modu1adoras da motricidade intestinal.
Em particular, a sua aptidão para reduzir a motricidade espontânea do colon foi observada em ensaios farmacológicas normalizados in vitro e foi confirmada no animal in vivo.
Nos ensaias in vitro -avaliou-se a capacidade das feniletanolaminomet.il tetralinas do invento para reduzirem, de acordo com a concentração, a resposta contráctil, em condições normalizadas particulares, das tiras de colon proximal de rato isoladas,
Sacrificam—se ratos machos, não em jejum, pesando de 25Θ a 30Φ g, A parte proximal do colon, consistindo num segmento de cerca de 2 a 3 cm, é retirada e suspensa numa tina para orçãos de 2Θ ml contendo uma solução de Krebs-Ringer tendo a composição mH que se segues NaC! 1 í 8,4 ρ KC1 4,7p CaCl.7 2,45 ρ MgSOa Ι,Ιόρ Naf^PO^ 3,7? Glucose 5,óp MaHCGT 30,9, A solução έ arejada por uma mistura de oxigénio (95%), e de CCu (5%) e a sua temperatura é mantida constante a 37°C. Os segmentos de colon, submetidos a uma tracção de cerca de 1 g, contraem-se expontâneamente. Os compostos a. estudar são acrescentados após . estabilização da preparação (2 h>»
De te rm i n a -se a CE,-,-, que ~t*V5 r epresen ΐ-* UÍl3 ÍQ que produz uma redução dts? atingida na 3us'énc ia do composto e ensaiar» da
Neste teste cs compostos do presente invento revelaram uma actividade muito elevada, caracterizada, para os produtos mais ac ti vos, por CE_- da ordem de i a 5Θ nM» ' 50
Os compostos da fórmula (I) revelaram também uma surpreendente especificidade em relação ao colori. Ensaios in vitro» efectuados de acordo com o mesmo método geral mas com o útero isolado do rato, revelaram que se obtém um efeito significativo sobre a contractilidada expontânea do útero com doses muito mais elevadas que as doses activas sobre o colon» tis relação aos compostos descritos na patente europeia No» 211 721, os compostos da fórmula I de acordo com o presente invento revelaram—se mais potentes e mais seiestivos»
Por exemplo, o composto do Exemplo 4 íclorhidrato de N—E(7-metoxi™1,2,3,4—tetrahidronaft-2-i1)meti13—2—hidroxi—2-\3— -clorafenil Jetanamina) é caracterizada por uma CEj-,.. sobre o colon de 43 nM e por uma CEsobre o útero de 24S3 nM que corresponde a uma relação de selectividade de cerca de 57, enquanto que o
opeia No» 211 721 Ironaf t-2- il >-2 ~hi~- do por uma CE___ 50 o útero de 35Θ nM sob a forma de e o colon ! de / nM 5 a. 3 ·«.* j} (relação de selectividade inferior a 2)
Igualmente, o composto do Exemplo i® c 1 or ohid r a ta „ é carsctenzado oor uma sí e uma Ctc sobre o útero de 0-0 (relação de selectividade de cerca
de 7), enquanto que o composto descrita na Exempla 8 da patente europeia Nd» 2'ii 7215 que difere do primeiro pelo grupo -CH.-,-entre α núcleo tetralínico e o grupo -MH-, é caracterizado por uma CE,-^ de 11Θ nM tanto sobre o colon como sobre o útero (relação de selectividade = 1>»
Nos ensaios in vivo, avaliou-se a motricidade intestinal no rato anestesiado de acordo com a técnica descrita, em EP 255 415» Os compostos do presente invento, revelaram uma muito boa actividade com doses muito baiKas»
As feniletanolaminofflet.iltetralinas da fórmula (!) a os seus sais farmacêuticamente aceitáveis possuem uma tonicidade muito fraca, compatível com a utilização destes produtos como med i camentos»
Assim, o presente invento, ds acordo com um outro dos seus aspectos, refere-se a composições farmacêuticas úteis nomeadaments para o tratamento de perturbações intestinais contendo, como principio actxvo, um ou vários compostos da fórmula (I) anteriorments referidos assim como seus sais farma-cêuticâmente aceitáveis»
Nas composições farmacêuticas do presente invento para administração oral, sublingual, subcutânea, intramuscular, intravenosa, transdérmica ou rectal, os princípios activos anteriormente referidos podem ser administrados sota formas unitárias ds administração, em mistura com suportes farmacêuticos clássicos, aos mamíferos para o tratamento das perturbações da motricidade intestinal» As formas unitárias de administração apropriadas compreendem as formas para a via oral tais como comprimidos, cápsulas, pós, grânulos e as soluções ou suspensões orais, as formas de administração sublingual e bocal, as formas
- de administração subcutânea. intramuscular ou intravenosa e as formas de administração rsctal» A fim de obter d efeito terapêutico desejados a dose do principio activo pode variar entre 0»®1 e mg por kg de peso corporal e por dia*
Cada dose unitária pode conter de θ,ί a 5$S< mg de principio activo em combinação com um suporte farmacêutico* Esta dose unitária pode ser administrada í a 4 vezes por dia*
Quando se -prepara uma composição sólida sob a forma de comprimidos, mistura—se o principio activo principal com um tal como a gelatina, amido, 1ac tose3 talcd3 yQfBa a rábica ou elementos aná1QÇOS«
Pode-se envolver os comprimidos com sacarose ou com outras substâncias apropriadas ou ainda pode-se tratá-los de um tal modo que tenham uma actividads prolongada ou retardada e que libertem de um modo continuo uma quantidade prédeterminada de principio activo.
Obtem—se uma preparação em cápsulas misturando o principio activo com um diluente vertendo a mistura assim obtida nas cápsulas moles ou duras»
Uma preparação sob a forma de xarope ou. de elixir ou para administração sob a forma de gotas pode conter o principio activo conjunfcsmente com um agente edulcorante, acalórico de prefet "ãnoid, metilp£araoeno e propilparaosno como anuissepticos, assim como um agente proporcionando o sabor e um corante apropriado»
-V -V veis na água podem conter agentes de dispersão ou para suspensão., como a
Os pás ou os grSuuiíha dxsper·; o ingrediente activo sn misture, com agentes de humidificação, ou. agente* polivinilpirrolidona, do mesmo modo que com eduieorantes ou correctores da sabor,
Para uma administração rectal, recorre-se a supositórios que são preparados cora agentes de ligação que fundem à temperatura rectal, por exemplo manteiga, de cacau ou polietilene— qlicois, istração paren térics, utiliza- *3B •alinas i= SG tÓn i C 3 S OU soluções es se suspendereis e injectáveis que contêm aqentes de dispersão e/ou agentes de ρθ Γ S K eiii p IO u hum i d i ficaç ão f a rmaco1óg i c amen te c om pa fc í ve i propileneqlicol ou. o butileneqlicol, 0 principio activo pode ser formulado igualmente sob a forma de microcápsulas, eventualmente com um ou vários suportes ou ad i ti vos, 0 princípio activo principal da fórmula C Ϊ > pode ser administrado sob a forma de base livre ou de sal farmacêuticamente aceitável tal e qual ou sob a. forma de complexo com por exemplo uma cicIode;·;trina ou então em associação ou em co—admi— nistração com outros princípios activos, por exemplo com tranquilizantes,
Os compostos da fórmula (I) e os seus sais são também ac ti vos no contraio da pressão intraocular elevada, isto êna regulação, na diminuição e na modulação da tensão intraocular elevada. Podem pois ser utilizados para o tratamento da hipertensão ocular e do glaucoma, urna afecçao ocular que leva à
destruição das fibras do nervo óptico e que pode levar à perda da visão, que se caracteriza entre outros sintomas pelo aumento da pressão i n traoc u. lar. 0 efeito de diminuição da pressão intraocular dos compostos da fórmula (I) assim como dos seus sais pode ser determinado no animal, por exemplo no coelho,, num teste que previ' a administração oral de quantidades importantes de água, tal como é descrito por exemplo em Arch. Ophthal c » 1969=, 85, 381.-384 ou. em J. Ocil. Pharmacol., 1985, 1_Í2) , 161-168, ou a injecção rápida por via intravenosa de uma solução de glucose, tal como é descrito em Bd11, Ocul., 1979, 58í7-8), 359-366,
De acordo com um outro dos seus aspectos, o presente invento relaciona-se igual mente com uma. composição farmacêutica oftálmica para uma administração tópica sobre o olho, compreendendo uma. feni letanolaminomefcil tetra! ina da fórmula (I) ou. um dos seus sais farmacêuticamente aceitável.
As formulações oftálmicas de acordo com o presente invento, sob a forma de soluções, suspensões ou pomadas, podem conter de ®,©€οΘ©1 a. VÁ em peso de um composto da fórmula (I) ou de um rfc
J seus sais farmacêuticamente aceitáveis, ma is particu de ®s0©01 a ©,2%,
Cada unidade de dosagem (gota) compreende uma quantidade de feni 1etano 1 aminometí 1 tetra 1 ina compreendida entre 1® nq e 1 mg, de preferência entre ng e ®,2 mg. administração destas formulações pode ser efectuada μυτ dia rfe modo a de preferência de por aplicação no olho de 1-2 gotas 1 a 3 vezes assegurar uma posologia diária de íQ ng a 1 mg 10© ng a ©,2 mg de principio activo. θ/
Para preparar formulações convenientes"’as feniletanol-aminometiltetralinas tío invento podem ser misturadas com um veiculo adaptado para uma administração oftálmica tópica.
Como veículos farmacêuticos aceitáveis para uma administração oftálmica^ pode-se citar a água, uma mistura de água e de solventes miscíveis com a água como os alcanois inferiores, os óleos vegetais, os óleos minerais e compreendendo de 0,5 a 5% sm peso de celulose hidroxietílica, de oleato de etilo, de celulose carboíiimetílica, de polivinilpirrolidona e de outros polímeras solúveis na água, não tónicos e compatíveis com uma utilização oftálmica, por exemplo derivados da celulose tais como a celulose metálica, um derivado de um metal alcalino da celulose carboxime— tílica, a celulose hidroximetílica, a celulose hidrcxietílica, a celulose propilmetílica, acrilatos tais como sais de ácidos paliacrílicos, acrilatos de etilo, policarilamidas, produtos naturais tais como gelatina, alginatos, psctinas, tragacanto, karaya, musgo da Irlanda, agar, acácia, derivados do amido como o ®-Cetato de amido, éteres de hidroxietilamido, hidroxipropilamido, •Sssim como outros derivados sintéticos como o álcool poliviní-lico, a polivinilpirrolidona, o éter polivinilmetílico, o óxido Palistilénico, o carbopol neutro ou xantano ou misturas destes Polímeros. A preparação farmacêutica pode também conter substâncias auxiliares não tóxicas como agentes de emu1sificação. «Qentes de conservação, agentes de humidificação, agentes de textura e outros como por exemplo os polietilene glicois 2ΘΘ, , 400, 600, carbowax í.000, i.500, 4.000, 6.000, 10.000, produtos antibacterlanas, como amónios quaternários, sais fenil— mercúrioos conhecidos por possuírem propriedades esteril izantes a trio sem serem agressivos, o timerosal, o propilparabeno, o álcool bensílice, o fenil etanol, agentes tampão como um cloreto tis metal alcalino, tampões borato, acetato ou gluconato, anti-Pxidantes como metabissulfito de sódio, hidroxianisol butilatío,
hitíroxitolueno butilado ou agentes semelhantes e outros agentes clássicaments utilizados como o monolaurato ds sorbitan, o oleato de trietanolamina,, o inonopalmitato de polietíleno sorbitan, um sal ds metal alcalino do dioctil sulfocinato, o monotioglicerols o ácido etilenediamina tetraacético ou outros.
Além disso·., podem ser utilizados excipientes oftálmicos aceitáveis como o tampão fosfato, o ácido bórico isotónico, um cloreto alcalino isotónieo, ou a trometamina por exemplo. A preparação farmacêutica pode igualmente ser uma suspensão na qual as partículas solúveis são polímeros solúveis na água ou insolúveis. Essa. suspensão pode conter micro formas tais como microparticulas ou monopartlculas.
As composições de acordo com o invento podem conter agentes terapêuticos adicionais. Assim, podem estar presentes,, antibióticos, anestésicos, antiinflamatórios esteroides ou corticosteroides para o tratamento do glaucoma, cujo efeito secundário é o aumento da pressão intraocular, ou outros agentes que fazem baixar a pressão intraocular.
J
Os exemplos que se seguem ilustram o invento sem contudo o limitar. Os solventes indicados entre parentese após o ponto de fusão são os solventes de cristalização. 0 símbolo do poder rotatório é indicado pela convenção EalfaD, mas ele- deve ser considerado como ,20 n“
Preparação dos compostos da partida da fórmula (III> (A) ciorohidrato de 2~amina-"5~mstoxi“í ,2,3,4-tetrahidronaf taleno»
Prepara-se o produto 2-ciano-5~meto>;i-Í , 2,3, 4-tetrahi~ dro-l-nsítol de acordo com o método descrito na bibliografia para o 2—ciano—ó-rnetoxi—í ,2,3,4—tatrahidro— 1— naf tol (Synthesis, 1981, pp. 449-451)5 método que ê esquematizado nos passos <i) a Civ) que se seguem, e transforma—se este produto intermediário em c 1 orohi d rato de 2-aminometi 1 -5-metoK i- ! , 2 , 3 , 4- tet rahid r onaf ta 1 eno tal corno é descrito detalhsdamente nos passos (v) s (vi)„ «-s}—ona» formil-5-metoxi-3.4-dihidronaftalen-
Acrescenta-se uma solução de formiato de etilo (2® ml, Θ,37 moles) em benseno anidro <100 ml> a etóxido de sódio preparado a partir de sódio <8,34 g, 0,35 moles) e de etanol absoluto, em benzeno anidro í10® ml > « Arrefece—se a mistura da reacção até cerca de ΘC=C e acrescenta-se lentaroente e sob agitação 5—metoxi— -3,4-dihidronaf talen-5. (2H)-ona <25 g, ©,14 moles) em benzeno anidro (1Θ0 mi). Ao tratar a mistura da reacção de acorda com o método descrito em J. Am. Cbem» Soe, 1947, 69, 2942, recolhe-se o produto indicado no título (24,8 a)s o.f. 68-70°C, <ii) ó-metoxi-4,5—dihidronaftC2,l-djisoxazole.
Aquece-se sob refluxo uma mistura de produto obtido no passo íi> (23,8 g, β, 11 mo1ss) C! 1 Df ohidrato de h i d r ο κ i 1 a m i n a (8,2 g, 0,12 mo1es) em metano 1 (300 ml) durante dez minutos evaporando—se em seguida Si-ifa vácuo. Acres! centa- -se água e extrai -se por meio de éter etí lico obtendo-se 19 g do produto% p.f 84-86=-0
< iii) -c i ano-b-me to ;·; i-3,4~d i h i d ron afta 1 en - í (2H) -on a »
Trata-se o produto obtido no passo anterior (i9 q 3 ©»©94 fflalesí P a cerca de com metónido de sódio preparado a partir de sódio (4,7 g, ©, 188 moles) e de metanol anidro C25© ιΤι 1) durante uma hora» Evapora-se sob vácuo, acrescenta-se água e eKtrai-se pelo acetato de etilo. Obtem-se o produto indicado no titulo <16,7 q) ξ p=f„ 120-122°C. íiv) 2-ciano-5~metoKi-l,2,3,4-tetrahidro-l—naftol= .0 obt ido na passo (i ii) (16 9 «£ g? 05 08Φ •ódio <3,1 g5 0,602 mo1es) meta1 no! ira-se SOb VáCUO 5 acrescenta -se uma í ica— se com HCi. conc ΟΠtrSQO e sntr ai.— Após evaporação da s ol vente obtém -se ítrahi d r0—1—nafto X (16,2 Q> 5 P „ f * lihidr onsthsíon o^ !0 '-‘C í temperatura a;·; terna), du ran ts •γ O ito obtido no passo i iv) (16 fn 4 ·£. Q s 0? 079 : mo 1 e s) em ρ i ri d i n a (20€i m 1 ) e A r r e f e— mistura de água/gelo -se pelo acetato de « 2-c i ano-5-metoK i-i, 2, 96-98°C. moles) e P0C1 _r (3© ml, ©_ •«I* ce-se a mistura e acidifica~se acrescentando-sa gota a gota ácido clorídrico 2N» Trata—se a solução com acetato de etilo, separa—se a fase orgânica s lava-se com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e água» Seca-se (sulfato de sódio), filtra-se e evapora-—se a seco obtendo-se o produto indicado no título \9«3 g)| p„f„ 47~49'"'C (éter isopropílico) .
Λ* ami norne t i 1 -5-me tαx i - í „ 2,3„4- te t ra h :L d r (vi) clorohidrato de π f te x sno r-
Acrescenta—s© gota a gota uma solução do produto do passa <v) (9,2 g, 3Γι*35 moles) em tetrahidrofurano anidra ( 153 ml) numa mistura de hidreto de alumínio e 11 tio (3 = 8 o, €?, 1 moles) e tetrahidrafurana anidro (5Θ ml) sob atmosfera de asoto» Aquece-se a mistura da reacc-ao sob refluxo durante 4 horas, arrefece—se e peio acrescenta-se muito lentamenta água (4Φ ml)= Extrai—s« acetato de etilo (2 x 3ββ ml>? seca-se a fase orgânica e evapora--se. Purifica-se o resíduo por cromatografia luminosa utilizando uma mistura de metanolsamoníaco 97s3 como eluente. Prepara-se o clorohidrato por tratamento da base livre assim obtida com dc isopropanol saturado com ácido clorídrico. Obtem-se produto indicado no título a — s: 'n-y-i _ctr*· j — 4- _ *3 % 5 μ« i n U Itítsnui í (B) clorohidrato de 2-aminometil-ó-metoxi~i ,>',á, 4 -1 e trahi.dronaf~ taleno. 0 produto é obtido de acordo com o método operatório descrito na Preparação (A) anteriormente referida mas a partir de ó—metoxi—3,4—dihidronaftalen—1—ona em vez de 5—metoxi—3,4—dihi— dronaf ta1en-1-onas p.f, ti λ,ή íetanol
J (C) clorohidrato de 2—aminometil—8—metoxi-i sk= 53s4— tetrahidronaf-taleno. B. 3. gota dura n te 1Θ m .1 πutos c isneto de ο T / 3 ml 5 0«07 moles) numa mistura de .len- -2< 1H) ”Of!3. ( 10,9 g ? 05 0ò mo1es) crito na bibliografia CJ= Chem. Soc.a anidro <6*3 ml>= e uma quantidade catai 1— sob atmosfera de azoto. Aquece—se -à l·az —se cair got t r i me t i 1 s i l i 1 o í 6 s 9 g s 8—me to a i—3 ^ 4—d ihi.d ronaf ta preparada tal como é des 1958s 4*39) j acetonitrilo tica de iodeto de zinco uo, retoma-se O res-íduo as-s-zm se a solução COÍTi água, seca—se evapora—se a SBCO t» ! f ittirS—5= O 1180 ς T 3.1 tf *5—3 e e d íssol ve-se em temperatura externa de 8Θ°0 durante 3 horas» Arrefece—se a mistura da reacçlo, ε acrescenta-se lentamente ácido clorídrico IN í2ã ml) e agita-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Concentra-se a mistura sob vácuo, obtido com acetato de etilo, lava-se sobre Na^SO^ e, após filtração, ev= produto obtido com éter de oetrólec durante 10 minutos e aquece-se a mistura da raacçso a 120°C (temperatura externa) durante 3 horas. Verte—se a mistura, sobre gelo., torna-se a mistura ácida com ácido clorídrico concentrado e tí K X. f 8\ Í. — 3 £' CO(B éter etíl X L O a L. B. V 3“S0 a fase orgânica cora 58Câ"*38 S £V apora—se» Por cns t,8.1 i. z ação do resíduo em isopropí1ico, obtém—se o ií“C i. ãRO m etoxi—3,4—dihidrona f < 7,2 g) ρ p. f OO—OO'
Faz-se s. hidrogenação do produto assim obtido â temperatura e pressão ambientes em etanol a 951; (100 ml) utilizando paládio sobre carbono a 5% como catalisador.
Quando a quantidade teórica de hidrogénio foi consumida, filtra-se a mistura da reacção, concentra—se o filtrado sob pressão reduzida, tritura—s-ε o resíduo com éter de petróleo s recolhe-se por filtração, obtendo-se o 2-ciano-B-metoxi-í,2,3,4-—tetrahidronaftaleno (7 g> = p.f» 6é—68°C»
Dissolve-se o referido produto em tetrahidrofurano anidro (3© ml 5, acrescenta—se a solução assim obtida a urna. suspensão de hidrato de alumínio e lítio (1,5 g, 0,04 moles) em tetrahidrofurano anidro (20 ml) e aquece—se sob refluxo durante 4 horas» Arrefece-se até à temperatura ambiente e trata-se a mistura com água e, em seguida,pcom acetato de etilo. Separa-se a fase orgânica, trata—se com ácido clorídrico diluído, separa—se as é.Qtie.S é.C idas to manda —as básicas pelo amoníaco, fc.xtr ai —se pelo ace tato de etil o* 1 svs- se a *1’ -δ SjHí Of* Q -~ίπ X C δ com água, se c a—s e s eva .pora— se 3. co» Retom a—se o resíduo com isopropanoi e prec í Π i ·“ x μ ta— se o clorohi dra to de 2-a m i n orneí t i 1 -1,2,3 ,4-tetrahidr on afta 1 ΒΠΟ (2, 4? g) 3 pur tr atamen to do is o o ΓΟ pâ rs o 1 saturado co m á ciclo cio rídri L u tt p. t B 210-21 2°C C isopropanoi>. <D> bro rmot ii d ra to de 2 —ami nometi1-8—hid ro xi—1,2,3,4—t :et .rahi d ro‘“
Concentra-se sob vácuo, e retoma—se o resíduo com etanol absoluto (3 x 5Θ ml) evaporando-se o solvente de cada vez. Tritura-se o resíduo com acetona, filtra-se e lava-se com acetona e, em no seguida, com éter etílico. Obtém—se assim o produto indicado título í2,8 g>« P,fa 233-235°C <isopropanoi). (E) brornohidra to de naftaleno. aminometi 1—tr-hidroxi~1 3,4-tetrahidro-
Seguindo o processo da Preparação anterior, mas utili— sando obtém-
CuTiQ produto de partida o composto da prepa ração íB>, e o composto indicado anter i ormen te. P. f , 212-214°C ( e tâi! 01 ) »
Aquece-se sob refluxo produto da Preparação CC> ant? moles) e de uma solução aquosa = durante 4 horas uma mistura de 'ios-mente referida (3 g, Θ, Θ13 48% de ácido hromidrico í5€? ml). (F) clorohidrata de 2<S) naftaleno» amxnoffietxl-
-ilsS X.O i .etrahidro- .ácido 7-metoxi-í »253*4-tetrahidronaf ta 1 ene-2C8>-carboxi 1 ice ml
Acrescenta—se (R)—{+ )—alfa—meti1benzilamina 052 mole) a uma solução da mistura racémica do ácido 7—metoxi-—1,2,3,4-tetrahidronaftalene-2-carbojíílico (41 g» Θ,2 mole) em acetona (800 ml) e após cerca de 2 horas à temperatura ambiente separa-se O S‘5 J, ( QD2B V0ZS3 obtendo· Calfaj de -20,5o ii obtido em í?. Q ~-A cl \ < l) por filtração» Recristalisa-se em acetona :o caracteri: iado por ur iíci CQCV stante c - i ,4/».} » Retoma-se D SS1 assim \ c i α r o r o rm xoP c (30 ml).i torna-se a solução ácida com ácido clorídrico concentrado» e extrai—se a solução ácida com éter etílico» Seca-se a fase orgânica? evapora—se a seco e recristali— za-se o ácido assim obtido em berizeno (20 ml) obtendo—se ácido xi-l52s354-tetrahi d rona f ta1ene- 3-3-135*0» Calfal = -4o 3 í(cl or of 6 •2íS>—carboxilico (ô,9 q>?
Para a atribuição da sua configuração absoluta» conver tetrahi- dronaftaleno correspondente de acordo com a reacçao de Curtius, 0 2-amino—7—metox i—1s 2,3? 4—tetrahidronafta1eno assim obtido tem um lalfal correspondente ao isómero 2CS)— que é descrito no requerimento da patente europeia No» 303 545« Como a ordem de prioridade dos grupos ligados ao carbono assimétrico do 2-amino-7-metoxi-l«2 ;i 3 3 4-tetrahidronaf taleno é idêntica à do ácido 7-metoxi-ls2j3,4“tetrahidranaftalene-2-carboKílico e como a reacção de Curtius é estereoconservadora-., pode correctaraente atribuir-se a configuração absoluta <8> ao ácido 7-metoxi- como foi d e sc r i t o anteriormente
< ii) 7-mstoxi—i , 2,3,4-tetrahidra~2 <S> —naftalene carboxamida. A uma solução do ácido obtido no passo (i> (10,8 g, ã,®52 mol 0 í em -acetona ( iTii ) « S. Γ* s~8Í Sl .l d -5. a tá ~Í0 ta-se uma solução de trietilamina (í©,2 ml, acetona í 5ô ml), durante 15 minutos s uma solução 0‘"!C? acrescen-Ϊ mole) em 3 clorafor— miato de etilo (7,,9 ml;! ©,©B© mole) em acetona C80 ml). Após 1 ,5 horas a ~1®°C acrescenta-se gota a gota uma solução concentrada de amoníaco C16,6 ml, ©, 133 mole) e deixa-se a. mistura, da reacçao a — í0°C durante 1 hora e à temperatura ambiente durante 3 horas» Evapora-se a acetona.,· retoma-se o resíduo com acetato de etilo (50® ml) e lava—se a solução sucessivamente com água, uma solução de bicarbonato de sódio, ácido clorídrico 6W, e água, secando-se e evaporando se em sepuida» "Tritura—se o rssiduo em ècer is-opro pílico, filtra-se e obtem-se o amido indicado anteriormente (9,5 g)p p=f = Í59-lóic'C (acetato de etilo)» Ceifai = -52 = 2* (clorofórmio, c = 1,4%)= Excesso enantioméricos 96,5%» , 4-tetrahi- <iii) clorohidrato de 2(S)-aminometil-/—metoxi-i ,2,: d ronaf ta1eno.
Sob ãtiTiustfcí izaxo? aquece-se soo reriukq uma solução do composto do passo (ii) <9,5 g, ®,046 mole) em tetrahi-drofurano anidro (167 ml) e acrescenta-se gota a gota uma solução de borano—sulfureto de metilo 1®M (14,2 ml, ©,142 mole) em tetranidrofurano anidro (6® ml). Aquece-se a mistura sob refluxo durante 4 horas, arrefece-se a ®~5°C, e acrescenta—se-lhe lenta-
mente meianol C9o ml), aqu SCS-5S a solução sob refluxo durante •f X hora e evapora—se 3. SSCO q Retoma -se o resíduo com uma solução da hidró xido de sódio IN, ext • ί S Ji m) em acetato de etilo, lava—se 3. fase orgânica com água. ssce— se e evapora-se. Purifica-se O resíduo por meio de cromatografia lumino* com uma mistura de metanol/amoníaco 98/2, fasendo-ss a eluiçSo oroduto
Dissolve—se o
4J assim obtido sm isopropanal (30 ml) e acrescsnta^ss isopropanol saturado de áicido clorídrico,: Por filtração, separa—se o precipitado (5,3 g); p„f» 228-23©°Cp Lalfa3 = -80,4° (metanol, c = 1,4%). 0 ácido 7-metoxi—1,2,3,4-tetrahidronaftalene—2—carooKí-lico de partida, que é um produto conhecido, foi preparado do modo que se segues drofurano anidro (35© m numa mistura de caroonato solução de /—metoxi- 6 mo1e) em tetrahi- distilo ml) aquecido a 6Θ .ura da reacçSo as gota a gota ÁC ução do preci pita destilado (líò ml, ©,957 mole),, hidreto de sódio a ΒΘΧ (39 1,,-32 mole) e tetrahidrofurano anidro (350 Aquece—se sob refluxo durante 4 horas a mis obtida, arrefece-se a mesma e acrescenta-se gota a gota acido acético até pH ácido, e água até & disi Extrai-se com éter etílico, lava-se com égua s com uma solução ds carbonato de sódio. Seca-se e evapora-se a seco obtendo—se um
produto oleoso que ê purificado por d es t i1açSo sob press reduz ida„ Qbtem—se assim : 90 g da éster etílica da ácido 7—meto -l-oκo-l ,2,3,4-tet.rahidr ene. f ta1en—2-car boxílico. P ló0-lô5°C/0,4 ffi.mHg,, JJissolve-se o produto assim obtido numa mistura, de ácido acético glaciai (600 ml) e numa solução de ácido psrclórico a 70% (4 ml) s faz-se -a sua hidrogenaçSo à temperatura e pressão ambientes utilizando paládio sobre carbono a 10% como catalisador. Após 3 horas, filtra—se sobre celite, verte—se para água (4,500 ml) e extrai-se com acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com águ.a s com uma. solução saturada ds bicarbonato de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se a seco obtendo—se um produto oleoso que é destilado a. €>,3 mmHq e 130°C„ Obtem-se assim 65,8 g do éster etílico do ácido 7-metoxi-- i , 2 =, 3,4 ~ te t rs h i d ron a f t a. 1 en -2-ca. r bo x í 1 i c o»
-4-7-
Uroa misturai do éster assim obtido (159,5 g, €>,68 mole) e de hidróxido de sódio (29,9 g, 0,75 mole) em água (600 ml> e de etanol a 95% (6ΘΘ ml) é aquecida sob refluxo durante 2 horas e meia. Evapora-se d eianoi, torna-se a solução ácida peia adição de ácido clorídrico concentrado e extrai—se com acetato de etilo» Seca-se o extracto orgânico sobre Na^SO^, filtra-se s evapora-se a seco obtendo-se ácido 7-metoxi-í«2,3»4-tetrahidronafta1sn—2~ -carboxílico que é então cristalizada com éter isopropílica. P-f. 125-í27c,C,t
Alternativamente, o composto (F) pode ser também obtido a partir do produto racémico de acordo com o método que se segues íi'> Acrescenta-se uma solução de ácido L<+> mandélico (11,93 g, θ,078 mole) em metanol <i®ô ml) a uma solução de 2-aminomefcil-7--metoxi-1,2,3,4-tefcrahidronaftaleno (15 g, ©,078 mole) em metanol <100 ml). Separa-se o precipitada das águas mãe por filtração e recristaliza-se o sal sete vezes em metanol obtendo-se um produto caracterizado por taifa! = -31,4° <c = 1,4%, MeOH)„ (ii') Retoma-se o sal assim obtido numa solução de HC1 0,iN, extrai-se com acetato de atila, torna-se básica a solução aquosa com uma solução de Na^CO^. e extrai—se com acetato de etilo que é em seguida seco e evaporado a seco-. Dissolve-se o resíduo assim obtido em isopropanol e acrescenta-se-lhe isopropanol saturado com ácido clorídrico» Por filtração separa-se o composto (F)« P.f. 228-230°Cs CalfaJ = -79,0° (c = 1,4%, MeOH). <S) ;i oro hidra to de 2íH>-aminamstil· •1,2.3, naftaleno. < i > ácido /—metoxi-1 ,2,3,4—tetrahiriro—2Ck>—naf talanecarbOKílico»
Ζ3Ό. Λ. U
Reúnem—se as águas mã-s do de precipitação do sale da lã b Zã recristalizaçoes descritas na preparação <F> <i>, as quais são evaporadas» Acrescenta—se ao resíduo ácido clorídrico, extrai-se a solução com éter etílico· e evapora-se a fase orgânica a seco5 obtendo—se ácitío 7—metoxi—í,2,3,4-tstrâhidro—2—naftalene— carboKÍlico (26 g r, ô, 12ò mole)» Dissolve-se este ácido em acetona <250 ml) acrescenta-se à solução assim obtida <S) — ( —)— alfa.—me— mole)„ Apôs 2 hora-= á temperat ura •se o sal precipitado < 33,5 g). ítona dez vezes, sendo em segu ^ xcia retomado com água. (3@ ml}, torna-se a solução ácida acrescentan-
du Sc lhe ácido c1orídrico concentr •ado e ácida com éter etílico» Seca—se a fase &vapor iZ\ **"* Sj Ixf Θ. D e obtem-se o ácida / iTiSTCDK o concentrado e entrai—se a solução i§n ica. , f i 1 tra-se, -2-<R)-naftalene— carhoxílico <i g}„ P»f„ 133-135C*C íbenzena) Ealfa.J = + 44,6° (clorofórmio, c - l,4%)e
De acordo com o método descrito na preparação <F5 <i> transforma—se o ácido anteriormente referido em clorohidrato de 2—amino—7—metoxi—1,2,3, 4-tetrâhidronâf ta leno» Ob tem-se um produto caractsrisado por um Lalfal = + 66.,6° (metanol, c = ©,5%> que corresponde a í''/alfa/ do 2(R>-amino-7—metoxi—i ,2,3,4-tsfcrahidro-naftaleno (Molecular Pharmacology, 1982, 22, 281). A configuração absoluta do produto e assim confirmada» (ii) -metoíi i—i , 2,, 3,, 4-tetrahidro-l£ < K > -nafta 1 snscarfctcxfimida =
Utilizando o processo descrito na Preparação CF) (ii), mas partindo do ácido 7-mat.oxi-i ,2,3,4-tetrahidro-2í R) -naf ta 1 ene-—carbaKilico í 1® 5 8 g , @,@52 mole) obtem-ss 7-snetDxi-l ,2,3,4—te— trahidro-2(R >-naftalanacarbocamida (9 = (acetato de etilo>s Ealfal -Excesso enantioméricos 94%= g) P.f, 157-159*0 := 1,4¾). ,4-tetrahi- (iii) clorohidrato de 2(R)-aminametil-7-metoxi' dronaftaleno.
Seguindo o modo operatório descrito na Preparação CF) (iii), mas partindo da 7—met.OKÍ-132,3,4-tetrahi.dro-2(R)-nafta~ lene-carboKamida (9 g, @,@44 mole) obtem-se o composto CS) (5,5 q) l p 'f = 229-231 °C (isopropanol) , Calfal = + 83,6° (metanol, c = 1,4%) .
Alternativamente o composto CS) pode ser obtido a partir das águas mãe da precipitação do sal s da 11 e da 21 recristalizações descritas na preparação alternativa <F> <i) de acordo com o método que se segues
Evapora—se a solução metanólica a seco, retoma-se o resídua com uma solução de écid-o clorídrico iN a lava—se com eti lo„ Torn a~se a sol uçlo aqu €5 irá a NaOH IN Q S>: trai- se com aceta to Π0 ©fcx xtz&. s 5 pOr*ê§ S8 H eco = Diss o 1 v e*“C.s ' O 1 metanol e tí u, i sscsn ta -se a quan tid «td© 8£}U mandé 1 ico t; . Cri stal i 2 a1 -se o prec ipi tado .e vezes obtendo-se um produto caracterizado por Calfa.3 = + 31,8° íc = 1,4%, MeOH)
Dissolv· ácido clorídrico básica a solução extrai-se com acs ra-55 a seco, dis -se isopropanol filtração o compo 15 4% ? MeQH). é-se o sa. 1 assim obtido nusna solução θ, 1N de e bk t rai-se com acetato de etilo» Torna- ·* Ç aauoB- a com uma solução aquos ;a de í 4artOJr ò ta.to de atilo. Seca—se a fase orgânica e evapo— solve-se o resíduo em isopropanol e acrescenta— saturado com ácido clorídrico» Obtem-se por sto CB), P«fe 228-23€í°C» Ealfai = + 83,1* Cc = , o»4—tetrahidronaf talsno. (H) 2(R>-aminometi1-7—hidroxi
Aquece—se sob refluxo durante o horas uma solução do produto da preparação CB) C5 g, ô,®22 mole) em ácido bromíririco «50 B, seco » R etoma-s BK tr* ai-se B. SOlUÇãí OE 0K trac t OS orgãni ;bcd - r*or rsc ristsli- obtem-se o produti :s C al i d J -h 116,78 aquoso a 4B% (1ΘΘ ml) e, em seguida, evapor o resíduo em amoníaco concentrada (3Θ ml> com acetato de etilo (4 x 2©@ ml), secam-se cos combinados, filtram—se e evaporam-se a zação do resíduo em isopropanol (8& ml) indicado no título (2,4 g)= P.f, 192-194° (metanol, c - 1%). í I) 2 i 8) -aminometi 1 -/-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidranaf taleno. CH) , ÍU-SS ãÇaD CF)
Seguindo os modos operatórios da preparação <H) utilizando como produto de partida o composto da preparação <5 g, «3,022 mole), obtém—se o composto anteriormente referido z.,9 g) li ρ»τ» 1 f 1 1 Võ:"L.- (isopropanol i jj EaiTaj — — iuó-»o:··' (metanol, c = VÁ). (J > 2-aminometil-ó-bidroKÍ-í,2,3,4-tetrahidronaftaleno»
Seguindo os modos operatórios da preparação (H), mas utilizando como produto de partida o composto da preparação CB),
1'aOurO'" obtém—se o composto indicado no titulo» F»f. 1.81-183°C. panol). <K> clorohidrato do E {2-aminofiietil-l 5 2»3»4-tstrahidra-7-naf ti 1 )-axi3acetato do etilo» ΐ i) 7-bidγοκ i-2-(N-terc-butoxicarboni1)aminometi1-1, 2 ,3 94-tetra-h i d ron a f t a 1 en o,
Obtem-se o 2—aminometi1-7-metDxi-l,2,3,4—tetrahidronaf— taleno de acordo com o método descrito na preparação íA), mas a da 7—flisíiuK x —3 tf 4—tí x π x d ronaf ta1en-1- ort ico aquoso de acordo i COfll o método di repara-se uma suspe: nsâo deste k.’1 í-aminometi1-7-hidroxI~ -1,2,3.,4-tatrahidranaf taleno íó g, ©?«334 mole) assim obtido em dxmetxlformamida (89 ml) e em trietilsmina (4, 7 m 1, Θ,Θ34 mole)» Agita-se esta suspensão à temperatura ambiente durante ΪΘ minutos s? acrss centa-s g— X ΠΒ di~ tsrc-but ild icarbo nat D -3 t V tts CB, ?2 g, β. 034 mole)« Ag i ta—s e B. mis tura dei rs seção 4 temper a tuf ambie n te durante 3 hora Ví» ΓΧΒ se na ág ua (cerca de 4fc?c3 : ml \ e 3 xtrai-s b a solução aquosa. âss im obtida c: om aesrea to ds? eti 1 o a Lava-se a solução orgãni Cã c om éi q_ u. a t·- s eca —3-3 5 obr 3 S u 1 ? 3. to CÍ3 Sod i o fi1tra- se e ev .-¾ P ora -se» Obten?- cr 0 um 61 3*D QUS é puri Lf içado por cromato grafia 1 u min Q5ã utilica ndo tusa mi stur ’S. d *3 acetato ds etiloscicloheκano 2s8»
Por tratamento sob vácuo do produto oleoso assim obtido, obtém—se um pó vítrea» IV CKBr>5 3364 íb)s 0—H, COM—H? 1ÓV0S 0C=0NH cm"
í i i) C < 2- <N~ierc-butox icarbon i 1) aminometi 1-1,2,3, 4-tetrahidro-7™ —naftilJoKiDacetato de etilo»
Agi ta—se 3 temperat ur a am bi ente dura π te 3© minutos uma mistu ra ..·... uo produto ob tido ant sr iormen ts Ϊ , ’·. ΐί. g, ©,@©9 mole), de carbona to de potás 3X0 em pó (4 g, €?, ©9 mole) e de acetona <1©© ml > e jí em seguida, SC rSSCBH X.3. -s e brom oac s --- de etilo (4,56 g, 3 ml, © ,0 O” Λ- í mo le) . Aqusc0—se a mistu ra da re acçSo sob refluxo duran te D hor as, f iit ra—se e concentr a~se sob vácuo» Dissolve—se o res íd uo em éter et ilico, 1 *5. vs^ss a so 1 ticSo obtida com água, sec a- se so ibre suif a to de sódi Ort f iltr a—se e ev apora—se a seco sob press CIL_· re 'duz ida» Tri tura—se O produ to o om Φ. ter isopropí1ico s fil tr ci~" se ii 0 bt em se assim O [ \ 2- ( N—ts rc-bu : tDKicarboni1)amino met.il »1 , jC , 3,4 —t e t r s.ni dro-7-na T fc i 1) o:>; i 3 acs tato ta e etilo Cp»f = 94-97*0. íiii) clorohidrato de l í2-sminDm®ti 1 -1,2,3,4-tetrah 1 dro~7-naf-til)a;··;i3acetato de etilo»
Arrefece-se a cerca de @°C uma mistura do produto obtido no passo ii) <2,í g, ©,©058 mole) e de etanol absoluto (15 ml) e acrescenta-se uma solução etanólica 7,2 N de HC1 gasoso (5 ml). Quando a adição fica terminada, aquece—se a mistura até cerca de 5©°C durante 3© minutos, concentra—se sota vácuo, tritura—se o residuo com acetona e filtra—se» Obtem—se assim o composto indicado no titulo (1,2 g); p»fa 136-13B°C (isopropanol), (L) Clorohidrato de C(2-âminometil-l,2,3,^ okíibutanoato de etilo.
Agita-se à temperatura ambiente durar?te 3© minutos uma mistura do composto obtido na preparação CK> (!) (3,8 q, ©,©13
mole), de carbonato de potássio em pó (4 g) e de acetona (1ΘΘ ml) eem seguida, acrescenta—se 4-bromobutanoato de etilo Cíí,5 g, 0,£6 mole). Aquece-se a mistura da reacçlo sob refluKO durante 1© horas, filtra—se, evapora-se a seco e retorna—se o resíduo com etanol abs o 1 u ta (1 5 ml) e com uma saluç lo LM de HC 1 π as 050 em etanol abs olu *t* r*t C 2 5 m 1) Aquece- se mis ;tura vã 9© °C e durante 4 hor as. c oncentf 'ando-se em segui da sob V-é.í suo . Tri tura- “C.g o resid UQ em ace to íl cd w *1 . 11tra—se obi tendo- se r*e Γ; t* ^ r8 Qdí LítO indi CãOO ΠΡ título f V 1. , 7 g > 5 r> I" ** •f e 14ér -148°C. í H) 2-aminornet i1-/-hitíroK i-1,2,3,4-tetrahidronafta1eno«
Seguindo o modo operatório da Prsparsçãc CH> , rnas a partir do racemato de 2-aminoffletil-7-ffletoxi-l,2,3,4-tetrahidro-naftaleno (preparado corno foi descrito no requerimento da patente EP-213Θ8©) 5 obtem-se o 2-aminojnetil-7-hidroxi-í ,2,-3,4-tetrahidro-rtaftalenaj p»f» 1S71S9°C (isoprapanol)« (W> Clorohidrato de 2-aminometil-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno»
Seguindo o modo operatório da Preparação (C), mas a partir da 3,4—dihidronsftalsn—2CÍH)—ona, obtem-se o composto indicado no titulo§ p„f„ 228-23£*0C (etanol)» (0) Clorohidrato de () 2-aminometil~6-metoxi-l ,2,3,4-tetra— hidrcrsaftaleno (clorohidrato de (2R) ou (2S)-aminometiI -ò~meto>; i--1,2,3,4-tetrahidronaftaleno)= íi.) ácido < + ) {ácido C2R) ou é-metoxi-i ,2,3,4-tetrahidronaf talen—2-carbox£ 1 ica 2S) 6-metoJíi-l,2 * t e t r ah i d r on a f t a. I en —2—c a. r ho~ ftcrescenta~se unia solução de (R) —{·+)—alfa—metilbenzil — amina (88,3 g, 93 ml, β,72 mole) em acetona í5ΘΘ ml) a uma solução da mistura racêmica do ácido é-metoKi-l,2,3,4-tetrahidro- -naf talen- -car boμ í I ícq ( í 5© q, mole) em acetona >,2d© 1*11 1 ί a
Deixa-se à temperatura ambiente durante uma noite e em seguida separa-se o sal (152 g> por filtração» Cristaliza-se era acetona onze vezes obtendo-se um produto (ó,3 g) caracterizado por /alfa/ = + 47,7° í i , ·
CHC
Ketoma-se o sal assim obtida num-; C3 ; κ 30 ml ) an te-fc de r.r “"S© © torna-se a .do a Seoars —se o ac i d o uma solução β,1 N de NaOH e lava—se a solução aquosa com éter etílit a tratar com um carvão descolarãote» Filts solução ácida com ácido clorídrico concen' e seca—se na e·; P.f. 129-13( r f i 1 i..raç ão, lava-se com água e com éter «LiliuQ, tufa» Obtêm— se 3,3 q de -ácido ópticamente activo. Ealfal = +47 ,9o (c = 1,4¾ , L-ri ρ Ί \ w JL <«f í a íii) ( + ) é-metoxi-í52,-354-tetrahidronaftalen-2-carboxamida ((2R) ou (2S) 6-metoKi-i ,2,3,4-tetrahitíronaftalen—2-carboxamida» uma A uma solução de ácido obtido no passo (i) Í3 q, ©,©14 mole) em acetona (5Φ ml), arrefecida a -Í©°C,-acrescenta—se uma solução de trietilamina <2,7 ml, 0,©19 mole) e ds cioroformiato de etilo (2 ml, €*„Θ21 mole) em acetona C4& ml). Após 1,5 horas a —1©°C, acrescenta-se gota a gota uma solução concentrada de amoníaco (4,5 ml, ©,©36 mole) e deixa-se a mistura da reacção a -Ι©*C durante 1 hora e â temperatura ambiente durante uma noite» Concentra-se sob vácuo, acrescenta-se acetato de etilo (15Θ ml) e lava-se a solução sucessivamente com água, uma solução saturada ,ν. de bicarbonato de sódio, ácido clorídrico èí-4, e água, secando—se e evaporando-se em seguida» Tritura-se o resíduo em éter isopro-pi lico, filtra-se e obtem-se a amida indicada anteriormente <1,7 q)j p.f» 13ó-138°C,, EslfaD = + 4®,2Φ (clorofórmio, c = 1,4%)» <iii) clorahidrato de < + ) 2-aminometil-ó-tnetoxi-l,2,3,4-tetrahi-dronaftaleno (clorohitírato de (2R) ou Í2S)—aminometil—6—metoxi— -1,2,3,4-tetrahidronaftaleno).
Sob atmosfera de azoto, aquece-se sob refluxo uma solução do composto do passo Cii) <1,6 g, mole) em tetra-hidrofurano anidro (20 ml) e acrescenta-se gota a gota uma solução de borano-sulfureto de meti lo 1 *2,3 ml, Θ , -323 mole) e tetrahidrofurano anidro <5 ml). Aquece—®® s mistura sob refluxo durante 4 horas, acrescenta-se-lhe lentamen^·® metanol <5 mlí., aquece-se a solução sob refluxo durante 1 hora, acrescenta—se—lhe uma solução IN de ácido clorídrico <1® m} s aquece-se sob refluxo durante 1 hora» Concentra-se 5053 pressão reduzida, torna-se básica por adição de amoníaco, trai-se em acetato de etilo, lava-se a fase orgânica com águ®? seca-se © evapora-se. Purifica-se o resíduo por cromatografi® luminosa fazendo-se a eluiçSEo com uma mistura de metanol/amoníaco 98/2= Dissolve-se o produto assim obtido em isopropanol <30 filtra—se e acrescenta-se isopropanol saturado com ácido clorídrico. Por filtração, separa-se o precipitado <1,1 g); p.f» 245-255°C, faltai - + 70,7° (metanol, c = í,4%). AIternativamente, o composto <0-J pode ser assim obtido a partir do produto racémico de acordo cem o método que se segues <i'> Acrescenta-se uma solução de ácido mandélico <11,93 g, ©,©78 moles;* em metanol C1€^Θ ml) a uma solf-fÇão de 2—aminometil—ó— -metoMÍ-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno <15 Q? ®,078 mole) em metanol (ίθβ ml). Separa-se o precipitado das éguas- mie ρα cristaliza-se o sal sete vezes em metanol obtendo-ss filtração e r um produto > o — 1,4¾ =; MwUH) « caracterizado por 'Calfal
Cii') Retoma-se o sal assim obtido numa solução de HC1 Θ,1W, extrai-se com acetato de atilo, torna-se básica a solução aquosa com uma solução tíe Na._X-D_. e extrai—se com acetato de etilo que é em sequida evaporado a ssco = Dissolve—se o resíduo assim obtido em isopropanol e acrescenta-s isopropanol saturado com ácido clorídrico. Por filtração separa—se o composto (O). lalfaJ -+76 , 7 i c = 1;; 4/= 5 rleOH) = (P) Bromohidrato de < + > 2-aminometil-è-hidroxi-l5253s4-tetra-hi-dronaftaleno <bromohidrato de <2R) ou í2S)-aminometil-6-hidroxi-~i,2,3,4-tetrahidronaftaleno).
Aquece-se sob refluxo durante 5 horas uma mistura do produto da preparação (0) anteriormente referida <@?B& g, 0,0038 mole) e de uma solução aquosa a 48% de ácido bromídrico <1-5 ml). g i - r: δ SSUtU ^ retoma-s e o resíduo o evaporando cada vez o solvente. T a e f iItra—s e obtendo· -se o produto f, 248-252°C C-alfa3 = 61° < c = 1,4% neuH) etanol absoluto (3 x
etoxi dronaftaleno íclorohidrato de C2S) ou {2R}~aminometir~6-metosíí--1,2,3,4-teirahidronaftaleno)« ( i ) ácido (-) 6—metoxi-i ,2,3,4—tetrahidronaftalen—2—carboxílico (ácido <2S) ou (2H) ó-metoxi-i,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carbo- Ά x 1 i c o) „
Rsuneifi—;se as éguas mãe da precipitação do sai e da 1; (50Θ ffl1) cr istalizaçSes d 3SC r* i tas n 3. preparaç ão í u) í i), que são n Ϊ1'«·C.. tift ! e ao Γ* S S .1 d u. o de ácido clorídr ICD5 íluçlo com éter eti 1 6 co a •2?V apora—se a fase orgânica a >t© ildO SB -éCldo 6-me ‘tuK 1— I «I .iC . Γξ _ a~ tet JJ V |t t Ul» u rahidro- 2~na.f ta lene- ic o (126 g;i Θ 5 61 mole )= Disso 1. VS—3¾ (S sis é.c id 0 em acetona il ) S SCT SS-C sn t se a soluçS O assirn ob tida uma BOlUÇãO dB •a.I fa-meti1benzi 1 amina < 80 3 6 ml 3 O36 í mole) em acetona - Filtra—se e rscol he-se D sal pr scipitad 0 (116 g) , il i S -5. X em acetona d ez vezes obtendo —se 5,6 q de : tO tendo [alfa] = -46 n / " \ C 1 3 4% 3 C HCl^.) » Retoma-se o rs si duo com uma . solução ®,i n d e hidróxido í s lava—se com éter etil Ic o < 3 >; 30 ml)e Torna—se a &ÍZ i da ac resc enta .ndo-s a-lhe SC ido elor ídrico c oncentrado e o ácido assim ob t i d o por f i 1 tração =, L. S V 5. s s com água, e d b croiBu s SSCS" se na S5 tufa? obtendo-s 3 Q OB .'ti cantsnte activo P» f„ 129 30 VC=. Ca Ifa] = -52,5° íc - (ii) < (í
DU 6-metoxi-l,2, <2R > 6-me tox i-1
Sg4—tetrahidro—2-naftaIenecarboxamida ,= 2 g 3 g 4- tetra hidro-2-na f ta 1 enecarboxa- ínidâ)
Utilizando o mesmo proces a partir do produto do passo (i) ®, ® 14 mole>? obtem-se í»7 g da am 138-14@°C5 Calfa3 = -45,8° Cc = 1,4' =o da ρrspara an ieriormen te ida indicada íts 3
CHCL u ção (0> (ii), mas referido (3 no título» P*f.= (iii) Clorohidrato de í~) 2-aminometiI-é~metoxi-lg2,3g4-tetrahi-dronaftaleno (clorohidrato de (28) ou C2R>-aminometí1-6-metoxi--1,2,3,4-tetrahidranaftaIeno>»
Seguindo d modo operatório descrito na Preparação CD; (iii) 3 mas a partir da (-> 6-metoxi-i,2g3s4-tetrahidronaftalene--2-carboxamida (1,61 g? ®?®®78 mole), obtem-se o composto indicado no título (1 g). P.f» 258-26®°C (dec,)| talfal - -73,8° (c = 1,4%, MeOH). ftlternati vamente o composto (G) pode ser obtido a partir das águas mãe da precipitação da sal e ds iâ e da 2â recristalizaçSes descritas na preparação alternativa (0) (i' ) ? de acordo com o método que ss segue» Evapora-se a solução metanólica a. seco, retoma—se o resíduo com uma solução de ácido clorídrico IN e lava-se com acetato de etilo» Torna-se a solução aquosa básica com uma solução de NaOH ÍN e extrai—se com acetato de etilo. Seca-se a fase orgânica e evapora-se a seco» Dissolve-se o resíduo assim obtido em metanol e acrescenta—se—lhe a quantidade equimolecular de ácido DC->mandâIico» Cristaliza-se o precipitado em metanol sete vezes obtendo-se um produto caracterizado por Ealfal = -9®,5° (c = 1,4%, MeOH). 59
Dissolve—!=e o sal assim obtido numa solução Φf 1N de ácido clorídrico e lava-se com acetato de etilo» Torna-se básica a solução aquosa com uma solução aquosa de Na2C03 e extrai-se com acetato de etilo·_- Seca—se a fase orgânica e evapor-a—se a seco, dissolve-se o resíduo em isopropanol s acrescenta-se-lhe isopro-panol saturado com ácido clorídrico» Obtem-se por filtração o composto íQ)» Calfal = - 76,4o <c = 1,4%, MeOH). (R) Bromohidrato de (-} 2-aminometil-è-hidroKi-í ,2,3,4-tetrahi-dronaftaleno (bromohidrato de C2S) ou (2R)-aminometil-6-hidroííi·--1,2,3,4-tetrahid rona f ta1eno)» do O o
Seguindo α processo da Preparação (P), mas a partir composto da Preparação (Q> (0,75 g, 0,0033 mole), obtem-se composto indicado anterior-mente. P.f. 250-252°C; Calfal = -64 (c " 1,4%, MeOH)» 4-tetrahidronaft-7- ÍS) Clorohidrato de C(2(R)-aminometil-i,2 -il>oxi3acetato de etilo. (i) 7-hidroxi-2(R)~(tercbutoxicarbonil>aminometii-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno.
Agita-se uma anterior sob a forma dimetii formamida (60 durante 15 minutas è suspensão do produto da Preparação CH> de base livre (4,6 g, 0,026 mole), em ml) s trietilamina (3,6 ml, 0,026 mole) temperatura ambiente e acrescenta-se-lhe como di-tercbutil-dicarbonato a 90% (6,3 g, 0,026 mole). Após 3 horas, sob agitação à temperatura ambiente, verte—se a mistura da reacção na água í^30@ ml) e extrai-se com acetato de etilo. A fase orgânica é em seguida lavada com água, seca e evaporada. 0 resíduo que se obtém é purificada por cromatografis luminosa utilizando uma mistura acetato de etilosciclohexano 2s8 eluente.
< ii) C (zti)2-tercbutoHÍcarbanilâminometil-1 , 2,3,4-tetrahidro-/· -naf til >DKÍ3aceta.to de etilo*
Agita-se á temperatura ambiente durante i 'nora uma mistura do produto obtido no passo Ci) anteriorments referida <3,6 g, ®,®Í3 mole) e de carbonato de potássio em pó (4,4 g, Θ,03 ac rescenta-se-1he bromoacetato de mistura da rsscçâo assim obtida e aquecida sob refluxo durante 5 horas, filtrada s concentrada sob pressão reduzida» Dissolve—se o resíduo sm éter etílico, lava-se & solução orgânica com água, seca-se e evapora—se o solvente sob pressão reduzida» Lava-se o resíduo com uma pequena quantidade de éter isopropílico obtendo-se o l<{2R92—tercbutilaminomeiil— -1525354-tetrahidro“7-naftil)oKi3acetato de etilo (2,3 g). íiii) Clorohidrato de lí C2R)2-aminomstil-í;i2,3,4"tetrahidro-7-—naftil)onilacetato de etilo»
J
mole) em acetona (1&Θ ml) s etilo <5,1 g, 6,®3 mole)» A
Acrescenta-se uma solução etanélica 7,2r4 de HC1 gasoso Í5 ml) a uma solução do produto obtido no passo (ii) anterior (2,3 q, ®,®€&ó3 mole) em etanol absoluto (15 ml) e em ssgida aquece-se a mistura, a 5@°C durante 3® minutos» Concentra—se sob pressão reduzida e lava—se o resíduo com uma pequena quantidade de acetona obtendo—se o composto indicado no titulo (1,4 q>. <T> Clorohidrato de E < z<s) —aminometi 1—1,2,3,4—tetrahidronaf t—7-—il )omí.3 acetato de etilo (i) 7-hidroKÍ-2(S)~ítercbutoKicarbonil)aminometii—1,2,3,4—tetra— h i d ron a f t a 1 en o« anterior.
Seguindo o modo operatório da Preparação CS) mas a partir do composto da Preparação (I) (2,1 ii) Í-| i| 0, Θ i 2 Cii) -naf t rraen te <2,2 g)» ,3, 4-tetrahidro-7- mole) obtem-se o produto indicado anteri [2(S) 2-tercbutosíicarboni 1 arainornet i Ϊ — í , i1)omi]acetato de etila .
Seguindo o processo da Preparação CS) Cii) mas a partir da composta obtido no passa <i> anteriomente referido (2,2 q, Θ,0Θ8 mole) obtem-se o produto indicado anteriormente (1,4 q). íiii) Clorobidrato ds CC C2S52~-smioomati 1 -· 1,2,3,4-te trahidro~7~ —nafti 15okí3acetato de etilo.
Seguindo o processo da Preparação CS? Ciii) mas a partir do composto obtido no passo Cii) anteriormente referido obtem-se α produto indicado no titulo <Θ,,8 g). <U) Clorobidrato de Γ. C (2B)2-aminometil —1,2,3,4—tetrahidro—è—naf— til) o;·; i/acetato de eti lo e am i n orne til (V) Clorobidrato de E(Í2R) til)ακΐ1 acetato de etilo. 1,2,3,4-tetra hidro—6—na f- e Ciii), obt'e'm-se i cr _ 'Ιλ*/
Seguindo o processo da Preparação CS), passo C.1), Cii) mas a partir dos compostos das Preparações <P) e CR) os produtos indicados anteriormente com rendimentos de
No caso dos derivados substituídos em 6, a atribuição da configuração CR) ao snantiómero dextróçiro, e da configuração <S> ao enantiómero levégiro, se bem que verosímil, não foi confirmado. Com efeito, ao contrário da série de derivadas substituídos em 7, onde foi possível atribuir fácilmente a configuração absoluta ao composto de partida de base (ver Preparação CF) Ci) em comparação com compostos conhecidos, na série dos derivados método porque deveriam ser descritos na
substituídos em ó não foi possível os prooufos aprxcamenre actx^/os- qua utilixados como produtos de refer b i b 1 i og r a f i a * uti1izar 9 por C ©ncia3 ' o mesmo nalogxa não são
EXEHPLU 1
Clorohidrato de M-Cí2<R)-7~hidroKÍ-í,2,3,4—tetrshidronaft-2-iI)* -me ti 13 - (2R) -2-hid rox i -2- í 3-c 1 oro f en i 1) e tan ara ina« ( i ) N-l (2ÍR>~7-hidroKÍ-l,2,3,4-tetrahidronafi-2-iI)metiIJ-CR> -3-~c loromandelamida ,
Agita—se durante 5 horas á temperatura ambiente uma suspensão do produto obtido na preparação <H> anteriormente referida. (2,2 ç-, Θ,®13 moles), de ácido <R> — 3—cloromandélico (2,3 g, ®r.013 moles) , de heKaf luorofosfato de benzotriazolil—N-oxi- iles) esft cloreto ,8 ml ? 1 5 Çf 'J ) e agita—se a inica . e 1ava—se ml > s è.Q ui a, um a ! áqua, secando— Q produto iis-tu ra acetato produ to oi eoso tnte 2 dias s
mistura durante 3® minutos» Separa—se s sucessivamente cora ácido clorídrico 2N obtera—se o amido indicado anteriormente <3,1 g) sob a forma de pó vítreo? taifa! = + 31,6° (metanol, c = 1%).
<ii) Clorohidrato de 2-C( -2-i 1) meti 13- < 2R) -2-hidrox i sob refluxo uma solução do <2,7 g, ®,©©B moles) em 2 <R)-7-hidrox i-i, 2,3,4-tetrahidronaft--2- (3-c lorof eni 1 >etanamina , Aquece-se produto obtido no passo íl> anterior tetrahidrofure.no anidro <5® ml) sob atmosfera da asoto ai_rescenta-se-1 ha yots a gota unia solução do ,4 ml, ©,®24 moles) em tetrahi- horano-su1 fu ret
de metilo Ιβ M drofurano anidro (2© snl). Aquece-se a mistura reaccional assim obtida sob refluxo durante 4 horas, arrefece-se e acrescenta—se-
Aquece-se a mistura sob refluxo seco e purifica-se o produto 1xvrs por cromatografia luminosa Dissolve—se a base assim obtida solução ácida com isopropanal -Ihe metanol <2© ml) gota a gota, durante 3© minutos,, evapora-se a assim obtido sob a forma de base utilizando metanol como eluente, em acetona (4© ml) e torna-se a. saturado com título <1 g> dias, P„f, - no ácido clorídrico, Obt que é seco sob press 145-148-05 Caifai = + ?rrr—se o composto indicadc Γιο reduzida a 4® °C durant 54° (metanol, c = 1%), EXEMPLO 2 N-E < 2< S>-7-hidroKÍ-1,2,3,4-tetrahidronaf t-2-i 1)meti 1 J~ (2E> -2-hi·· d r a ι-i i -2— í 3 -c 1 o r o f en i 1 > e t an am i n a, < i) N— CÍ2(S>—7—hidroxi—1 -c1oromande1am ida = ,3,4—tetrahidronaf fc- - i 1 > me t i 13 - < K > —3-
Seguindo o modo operatório do Exemplo 1(i) , mas partindo de uma mistura do produto da Preparação (I) (3S© g, ©,©17 moles), de ácido <R)-3-cloromandêlico <3,2 g, ©,©17 moles), de BOP <6,8 g, 0,01/ moles) e de tristilamina <2,4 ml, © ,©17 moles) em cloreto de meti .leno anidr o (12© ml), obtem-se a amida C 4· Q ) sob a forma de pó vítreo, Cal iaJ = -8©,ò(metanol. (ii) - (2R)
N-C
hidro-K U } 7 hidruX X —1 , jé£ ,-i , 4~ te trâHXu runaf t 2-< 3—ci orofeniI)etanamina. il % /
Ti?·' t. i
Seguindo o método open partindo da amida anterior C3,6 produto desejado sob a forma de 1 cromãtografia 1uminosa uti1izando etilo 60 ί 4Φ coaio elusnte s, sm metanol» Obtem-se 1,9 g§ p»f« (metanol, c = 0,5¾). .tór. lo do b. xemplo í < X X ) , mas 9? 0, 010 moles), obtem—se o ase 1 i v re q us é pu nt xcado por uma ffi.15 tura metano 1sacetato de seguida , po r cr is talx zação no 15 9-16 i°C, Lalf a 3 = -77 c V o EXEMPLO 3
Clorohidrato de ti 1]~2-hidroKi-2 N-C<8-hidroxi-i,2,3r,4-tetrahidranaf t-2-il)-ma~ >c 1 orof en i 1) etanamina»
N-C
I* Ο Λ ~L 5 , 4-tst rahid ronaf t-2-i 1) meti 1 j-3-c 1 oroman- delamida» ftgita—se durante 5 horas à temperatura ambiente uma mistura do produto obtido na Preparação CD) (2,2 g, Θ,ΘΘΒό mole), de ácxdo 3—cloromandélico ( i , 6 g, <? , 0feíS5 moles), de bup o. ,, #,€4085 moles) e de trietilamina (2,4 ml, 1,72 q, 0,017 moles) em a referida mistura com cloreto ds meti leno <50 m 1 > ,, Dilui—sí acetato de etilo e, em seguida, lava-se sucessivamente com água, ácido clorídrico diluido, uma solução aquosas saturada de bicarbonato de sódio e água, secando—ss e evaporando—se a seco em seguida. Obtem-se a amida anterior C i ,6 g) tendo um espectro de absorção IV que corresponde à estrutura atribuída, IV (KBr)íi 3342 C d) s 0-H, CON-Hs 1641 s HNC-0 cm~x *
ili di) Clarohidrato de M-l <8~hidroxi~Í ,2,3,4-tetrahidronaf t-2-íiífcítli j—2—hio? OKI**/ \o> cloroTsnii ístsnsmins·:
Aquece-se sob refluxo uma solução da produto do passo d> anterior (1,6 g, θ,004ό moles) em tetrahidrofurano anidro (3Θ mi) sob atmosfera de azoto e acrescentai—se—lhe lentamente uma ,4 mistura de uma solução 10 H de borano-sulfureto de metilo ml 5 moles) e de tetrahidrofurano anidro (10 ml). Aquece-se a solução assim obtida sob refluxo durante 4 horas, acrescentando—se em seguida muito lentamente metanol CIO tnl} „ Concentra—se sob vácuo, dissolve-se o resíduo em éter etílico, torna-se a solução assim obtida ácida com isopropanol saturado com ácido clorídrico e obtem-se, por filtração» ©,9 g do composto indicada πo tí tulo 5 p,f =. 175—178°C = EXEMPLOS 4 A 9
Seguindo os· modos operatórios- dos exemplos 1 a 3 anteriormente referidos, mas partindo do ácido 3-cloromandélico s do derivado 1,2,3,4-tetrahidronaftalénico correspondente, obtém— —se os compostos da fórmula I que se seguem por intermédio dos compostos da fórmula IV indicados entre parenteses s caraeterisa— dos pelos valores máximos de absorção indicados para os infraver— melhos, EXEMPLO 4 il)-meti13-(isopropa-3—c1oroman—
Clorohidrato de N-l(7-metoxi-i,2,3,4-tetrahidronaft~2 -2~hid rox i-2-(3-c1oro fen11)etsnamina = P„f»s 17©-173 °C nol) í N— II{7—metoκ i—1,2,3,4-tetrahidronaft—Ξ—ilímetil3 dela.Tiida)» 0-H, CON-Hs IV (líquido sem solvente)» 33v£* (sh) , 3324 NHC=0 cm”1.
EXEMPLO 5
Clorohidrato de H~í \6-mstoxi-l ,= 2,34-tstrahidronaf 1)-met.il j- ~2~hidro;·; i-2-í 3-c 1 orofeni 1 ístanansina. P.f. s 205--2Φ8°C (etanol absoluto) < N— C <é-metoxi—í 2 ?3 P 4-tetrahidronaf t—2-i 1)—metil 3-3—cloromandela-mida)« >h), 3247; 0-H, CQN-H; 1627, 1650; IV íKBr)! 3520 <sh)? 3300 NHC-0 cm"1. EXEMPLO &
Clorohidrato de M—t(6—hidroxi—i?2?3?4—tetrahidronaft—2-il)—me-til ]-2-hidroxi-2-(3-clorafenil )etanaraina, P, f. í 174-176¾ (isa·· propanol) l.H—l <6-hidroxi—i ?2?3?4~tetrahidronaf t-2-il)metil 3-3* —cloromande1amioa;» IV (K Br ) ; 3349 EXEMP LO 7 Cloro hid rato d; til 3- 2-h :idroKÍ- rada em cíC 6? t ΟΓí-3. < N~C { 5—h ddroxi— mida) * IV (K Er) s 33ά5 EXEMPLO 8
Clorohidrato de —2—hi d rοκ i-2-í 3 w~. [ {3 -metoxi-i ij •~s τ a _ .i. 5 -tetrahj idronaf t· cloro fgj*| X 1 ) ErtZ-rUl amlrta. o ·? sala 186—188 il)-metil]- í Í S Ο p Γ* O P 3, nol)
(N-C (U-metoxi-i 5 2 ,3,4-1s t r a h i d r ο π a f t - 2 - i i )metil J-3-cloramandelam·· ida)» •1 IV ÍKBrjg 3319 <d> s Q-H, CQN-Hí Í658s NBC-0 cm
EXEMPLO
Clorohidrato de U- L (Cr-metoxi-l,2,3,4-tetrah.idronaf t-2~il>meti13 -2~hidroxi-2~ <3—clorofenil Jetanamina. P.f. 216-218*0 CeLano1 a 95%) . (N—C(5-metoxi-i,2?354-tetrahidronaft—2-il)metil3-3-c1oromands1-am i d a, p.f. 92-95°C), EXEMPLO 10
Oxalato de W—C<7—hidroxi— í ,2,3,4—tetrahidronaft—2—113—meti!3—2— — h i. d ΓΌ X i. —2“ ( 3~C1Q ro f ΕΓi i 1) e tanamma.
Prepara-se este composto de acordo com o processo do exemplo líii e (ii), mas a partir do composto da preparação <M> e tratando o composto obtido, sob a forma de base livre com, uma solução de ácido oxálico em acetona. P.f. 218-220°C <triturado em acetona.). EXEMPLO íí
Clorohidrato de CC2-CN-L2-Í lorofenil)— li-hidroKÍ3etil3aminome~ til-í ,4-te trahid ronsf t ilJoxi3acetato de etilo. ftquece-se a 80°C, durante 8 horas e sob agitação, uma mistura da produto da (2,8 q, Θ,0í 0 mo1es), moles) e de dimetilsul da reacção na BíK£\à&i 3 preparação (!<) sob a forma de base livre de óxido de 3—clorostireno (2,6 g, 0,015 fóxido anidra (15 ml). Verte-se a mistura xcrax se a soxucao com acscatc* qs eti lo
lava-se a fase orgânica com água, seca—se sobre sulfata de sódio, filtra—se e evapora-se a seca» Dissolve-se a resídua em iscpropa— sapropanoi saturada com jb a produto indicado no π te í4Θ ffil ) e acrescenta- -se-lhe lorídri CO κ Por *f í. 1 hrciçso n rsco 1 \ V (1,4 g) P a t « 1 uS / ~ 1D l " U* » EXEMPLO 12
Clorohidrato de 4—C C2-LN-C2-(3-clorofenil>~2-hidroKi3-eti1J-ami- nometil-i A-tetrahidronaf3oxi3butanaato de etilo,
Operando do modo operatório do Exemplo 11, mas utilizando α produto obtido na preparação (L) obtem-se o composto indicado no títuloç paf, 13B-145°C íisopropanol)« EXEMPLO 13
Clorohidrato de N-Γ. (7-metoKÍ-l ,2,3,4-tetrahidronaf t-2 -2-hidroM i—2- < 3,4-di.c lorof eni 1) etanamina = < i) N-E í7-metoKi—1,2,3,4—tetrahidronaft-2-il>meti13- il)— met.il 3 — ,4 d 3. c 1 ar a— -mande1amida eguindo o modo operatório tío Exemplo 1(15, mas partin- aminometi 1—7—mstoxi tetr-al in-= ai ídel ico (3,1 g, ô, Θ14 mo1ss) 5· vi 0 ; 1 i n a í 2, é>7 '3-5 ©,íj·--1 mo X es- > obtei !ft”5e δ hidronafi- 2-il )-metil 3-3,4 —d1C1Q: rcma.n- de 1 amida (4,5 g) sob a forma de produto oleoso caracterizado pelos valores máximos ds absorção χπτraverme 1 Has (b) s ——14, uON—H% e 1ó41; MHC”0 cm ~=,
1 M — L ( 7 — hrs tu X X “Ϊ , 2,3 3,4 -diclorofen i 1 ) etai >ob refluxo uma sGlUgí :te referido (4 U n 1 sob a tmosfera os as 3 •-a d e uma soluç So í 0 i i-35 mo1ss) a o© i. — X. iLtrf U ass im obtida SG h. fP -X J. )- metilo (3,5 ml, ©:
Aquecesse s soluçMo -assim obtida, sob refluxo durante 4 horas, acrescentando-se em seguida muito lentamenta metanol <25 ml). Concentra-se sob pressão reduzida, dissolve-se o resíduo em isopropanol e precipita-se o produto indicado no titula par adiçSo de ácido clorídrico em isopropanol. Cristaliza-se o produto assim obtido em etanol s oh tem-se 1,87 gp.f. 194- i 98 ’-C . EXEMPLO 14 hidrox i Jeti13-aminometi1 de etilc.
Clorohidrato de Etí2-CCN-<2—fenil>2 --1,2,3,4-tetrah.idronaf t-7-i 1 lox i lace ta t. do Exemplo 11, mas substi-:xida de estireno, obtém—se
Seguindo o modo operatório tuindo o óxido de 3—clorostireno por o composto ind. ícaoo do no títulos p. 1 /0°u < isopropanol) EXEMPLO 15 Θ horas a eno <1 g, iidronaftal Ver te—se “ * s ·' hxd ronaft jÍ."' -il) —iiits L.x 1 D~ S0 " C < temper at i. ira externa) 0 g Θ ©83 moles / g de 2-amino- eno i 1 ,5 g, Θ g X )©78 moles) a. mis tura da cç-So na
Clorobidrato de N—EÍ7-metaxx —2-hidrox i —2—fenilatanamina.
Aquece—se durante uma mistura de óxido de esti meti 1-7-metoííi-l ,2,3,4-tetra em d i mstilsu1fóx ido 71 água a extrai-se cora acetato da atilo* Lava—se a fase orgânica com água,, seca—se e evapora-se a seco» Ofatsm-sa um resíduo oleoso que é submetido a uma cromatografia luminosa fazendo-se a eluição com uma mistura cloreto de meti lena/metanol 95s5« Evapora-se as fracções reunidas,, dissolve—se o resíduo assim obtida em éter etílico e acrescenta-se-lhe isopropanol saturado com ácido clorídrico» Filtra-se o precipitado e abtem-se Θ?5 gp p»f. 187-192 °C.. EXEMPLO iò
Clorohidrato de H-íi ti 11 -2-hidrox i-2-f en i 1 etanamina, 23 η 4-tetrahidronaf t-2—i 1) —me— bsqumao o mode • = tório do fcssmplo 15» mas substi tuindo o 2“ãfflinoffistil-7-metoxi~Í523ó„4~tetrahidra-naftaleno pela compusto da Preparação (M), uma pequena quantidade de titulo» P»tí= 155-158°C» obtém—se um produto que lavado ca acetona dà oriqem ao composto d EXEMPLO 17
Clorohidratu de H— E (3. s2j3ç4—tsítrahidruna' -2™ í 3-c1orofen i1)etanamina» -i i íiTstefLxl j—!Z~hidí OKI"
Aque ce-se a μ.{>{ ΟΓ. \ 'uSisipi-· ra tura bk' ter; Hâ ) « durante s hor as ? sob aç itaçSo U ma ffiis tura de base 2—-: ami: nometi I tetraix na < i 5 4 g, C's 00 87 moles ) Db itida por neu t r alxzaçSo do seu c lorohidr si to (Preí m r B.Ç So ( fsf } } po r hití róxi do d e sódio e s /i t r a cçlío pe lo âCS tato de B ti I O £ B cie pKido de 3 -cl ΟΓ ostireno {2 Q ς ij Θ13 mole s > em dimei :il su ,lf óx ido (1 cj ml)» Ver te- se a mis t· j r .£? oa r eacção S'IU água (cerca de 1ΦΘ ml);! eKtrai-ss para éter ? Sv fase orgânica com água, seca—se e evapora—se a seco» Retoma—se
Disso1ve-ss o produto aquec :sndu fracamente com ácido clorídr p = f . 232—2^5CC* resídua em éter de petróleo e filtra-se assim obtido (1,5 q);i em acetona (50 ml) ac rescenta-se-1he isopropanc1 saturado Filtra-se o precipitado e obtem-se 1 ;i5 g?; EXEMPLO 18
Acido Etó2-EN-E2-í3-clorofsnil>-2~hidroxi3etilDaminametil-l,2,3.,-~tetraHidγόηaf t—7—i1J o xi 3acético =
Aqu :acB-5s a 50 °c dur a n te 5 ho ra-=í u ma mistu Γ5 do produto d D E xemplo 11 sob a f or. ma de $33&e 1 iv re ( 2,0 g, 0 s Θ047 mol :0iT. ) h idr oxido de potáss 3.0 (Θ tj ·»* y g C-i r 0057 mo 1 ps?. } etanol a 95% < 30 ml) e ág ua (3Θ ml ). Eva por 3 o e tanol , a j— 5·" çj enta-ss- 1 he ág ua < 20 m 1) e εκtrai SB C DíTi ét E: Γ e A. ** *! Λ t-X 1 J. r* o (2 x 50 ml >. A fas e orgâ nica iZi t rat ada com c arvao , f i 1 tr ada gs aci d i f ice. da com HC1 1N 5 até pH 6 I{ w* u Fi1tra—s •ε ο ρ rec ip ·» t ado g obt em- se O produto indíc ado no t itulo» P»f» 21.3-21 7 °C tt EXEMPLO 19 C1orohi d rato de N-C(C 2R) ou naf t-2-i1)me ti13-<2R)-2-hidro <2S)-ó-hidroKi i-2- (-í—c 1 oro f en 1 ,2,5, 4—tetrahidro— De tan am i n a i1)me- (i) N—E((2R) ou <2S) é-hidroxi—1,2, 3,4—tetrahidronaft ti1 3 - í R}-3-c1oromande1amida *
Πί X
Ag i ta-se a da uoihposto temperatura ambiente dur da Preparação CP) <0?ó g. a noite uma mole), ácido sBOXS i t· © hOH C í q , 0,0©; e trietilamina í 1 =8 ml, 1 (R)—3—cloromande1ico (0,4 q, 0,0025 o de etilo *! !60 ml> e 1 S.V* 5 boO N de -ácido cloridri n 0 •i3 £ mole) em cloreto de meti leno (2Θ ml) '..4, 0 tj 0 ΐ *_r« mo £ e / a Ac rescen ta—s*e ace ta. t sequencxsimente com unia soiuçâo
solução saturada de bicarbonato de sódio e água* Separa-se a fasa orqSnica, seca—se e evapora-se a seco* Purifica-se o resíduo por cromatografia fazendo-se a eluição coai tuna mistura de acetato de etilo/cicloheKano 1/1 e obtendo-se assim €?,7 g da amida indicada anteriormente. Calfa1 = + 21,9° (c = 1 %f, MeOH)* <ii) Clorohidrato de N—E((2R> ou C2S) ó— h i d ro κ i—1,, Ξ, 3 , 4 - te t r a h i -dronaf t-2-i 1) meti 13- í 2R) -2-hidroxi-2- (3-c lorofeni1) -s-tanamina„
Acrescenta—se lentaments uma solução 1 <3H de· borano—sul— fureto de metilo <0,5 ml , Θ,Θ®5 moles) em tetrahidrofurano anidro <5 ml) a uma solução do composto obtido no passo í i) snteriormen— te referido Co,5 g, Θ,Θ@14 mole) em tetrahidrofurano anidro í2£? ml) aquecido sob refluxo sob atmosfera de azoto* A mistura ds reacção assim obtida é aquecida sob refluxo durante 4 horas, acrescenta—se—lhe lentamente metanol <5 ml) e após 3Θ minutos, acre^c en ta—se uma so 1 uç ds áC ÍdO c loríi *~C.P ^ mistura sob rsf 1 | 2 o du rente 3Θ m vácuo *i torna se a ílf 1 tu ra Oá=>Ít-a por entrai -se c Qfn acet ato d e etil o * Lav a—se
Irico ÍN 84 ml)* Aquece-.nutos, concentra—se sob adição de amoníaco, e ϊ fase orgânica com água, seca-se e evapora—se a sscq» Dissolve—se o resíduo em isopropanol quente < í & ml), acidifica—se pela adição de isopropanol saturado com ácido clorídrico e recupera—ss o produto assim obtido por filtração (®,24 g). P.f, í75-77°Cs Cslfal = + 18,3° (C = 1%, MeOH). EXEMPLO 2©
Clorohidrato de M~l<(28> ou C2R> ò-nia-roxi-i ,2,3,4-tetrahidro-naf t-2-iI)meti1 3-<2R)-2-hidroxi-2—<3—clorofeni1> etanamina„ íi) N~E (í2S) ou Í2R) ò-hidroxi-l s2?3?4—tetrahidronaft—2-il >—πιει. Í13-CR) -3-c 1 oromande i amida« riormente, ía1fa3 i Λ, íisOH)
Sequindo o mesmo processo do Exemplo 19 (i) ma= partir do composto da Preparação CR) (0,5 g. 05002 mole), de ácido í R)—3—c1oromande lico (0j4 q, íbo 1 e / e de BOP (0,88 g. ©50Θ2 mole) em cloreto de metileno í 20 ml) e de trietilamina (0,6 mole), obtem-se 0,é> q da amida indicada ante- - / o, i
\ C - tetra hi- <ii) Clorohidrato de N-lC(2S) ou C2R) 6—hidroxi—1„2 C c* c iov s_s í tsn x 1 j s Lsn sm x s s a d ronaf t-2-i1> meti13 — <2R >-2-hidroxi-
Utilizando o processo descrito no Exemplo 19 (ii> mas a partir do composto obtido no passo <i) anteriormenfce referido C€í5S g5 Θ,ΘΘ14 mole), obtém—se Θ,34 g do composto indicado no titulo. EXEMPLO 21 W-E (6-hidroxi—i ,2,3,4-tetrahidronaft-2~il)met.11 j-2-hidrοxi->:·-<4— clorafen.il)etanamina. ( i ) N-1 (é--hidro de1amida. 1,2,3,4-telrshidronaft i1)meti13—4—c1oroman— eratura ambiente durante uma noite uma do C lomposto da p r e jj -¾ f~ & L·. S u » (J) C3,77 M »j cloromandél ico Í2:i8 gp Θ15 mole). de e de trietilamina (3 g, 6,63 mole) em
Agita-se à temi mistura do bromohidrato Θ,015 mole), de ácido 4 BOP (6.j63 g, Θ5 © 15 mole
Seca-se e concentra-se sob pressão reduzida obtendo-se um produto oleoso que é purificado por cromatografia fazendo-se a eluição com uma mistura, acetato de etilo/cicIoheKa.no i/i, Obtem—se assim a amida indicada anterfermente C3547 g)„ (ii) N~E(6-hidroKÍ-i s2,3,4-tetrahidronaft-2-i1Jmetil3-2—hiriroxi— -2-<4-clorofeni1)etaoemina.
Aquece—se sob refluxo sob atmosfera de azoto uma solução obtida no passo <i) anteriormente referido <3,2 g P &f0&92 mole) em tetrah.idrofura.no anidro <65 ml) e acrescenta—se—lhe uma ano anidro (!Θ ml). Aquece—se s-ob 1' 0T J. U.!i-_** durante j* enta-sa-lhe lentame nte metanol < 3β ml) e ciQLld:C0 durante uma hora su d1emen tar. dtrflia-di uma solução IN de ácido clorídrico <6® ml) e aquece-se sob refluxo resíduo em concentra-se sob pressão
J cloreto de metileno <8© lií X / = Ηΐ-Γ*©' 1 t. W. ÇS J. I acetato de eti lo 1 a.va—se seq uenc ia1men te d ΟΓΟ Q L* -3 ? U.íB-S SGI UÇ âO 2M de ácido c 1 d r £ drico5 u ima solução sa turada de bicarbonato de sódio e água i"**- · Γ.5 pressão r a solução i9 St~C £.— CULIXmCi obtendo-s.i sulfato de sódio e í um produto sólido que é lavado com éter is-opropílico (253 g) „ P„ f „ loO—lo3°C. EXEMPLO 22 r~ li π*· a r -:zí h l.! de Ml \7 hioi- ti^i 1,2,o,á· teu rabio ror —hidrox i~-2~ ( 2-c 1 orcf en x 1> etanamina . ΊΙ r' •meti 11 iX) W~L{/-hídro delamida·. tetrabidron-af t-2-il )metil 3-2~clQroman~
Seguindo d processa do hxemplo 19 <i> mas a partir do composto da Preparação ÍM) (1,5 g, 0,0085 mole), de ácido 2-clo-- romandà1i c o (1,6 q, ,Ô0tíS mole), de BOP (3,75 q, O,0085 mole) s de trietilamina (0,86 g, 0,008b mole) em cloreto de metileno (bb ml), obtem-se 2,2 q da amida indicada anterior-mente. í ii) humarato de M-C í /-hidroxi-1523d,4~tetrahidronaf t-~2-.il 5~me-til3-2-hidrDXÍ-2-(2clDrofenil)etanamina.
Utilizando o processo do Exemplo 19 íii) mas a partir do composto obtido anteri ormente no passo (i) (i,v g, 0,01 055 mole) e uti 1x zando isoprop anal contenda ácido fumérico em vez de isopropanol saturad o com ácido clorídrico, obuern se Θ, 09 g UU composto indicado π o titul o. P. f. 215—217 °C.
J
EXEMPLO
Hemxfumarato de N--E í /-hidroKi-í ,2,3,4-tetrahidronaf t-2-il )-«ne-til ]--2-hidroxi~2-< 4-clorofenil >etanamina. < i > H—E {7—hirírox i— í de1amida. , 4-tetrahidronaft- •11 )metx! -cloroman*
Utilizando o proces da Preparação (ri) d o E xempio 19 (i) mas partindo d> •7- η A AI 1 ~ mo1e), de ácid< composto de trietilamina íi,ò gs Φ,θίΐό mo 1 e) de isUP (d g, 0,0113 mole) e il, 0,0113 mole) em cloreto de meti leno í &0 amida indi cada an ter .iormen te = 4. -te trshid ronaft-2-i1 ina. 0 í 9 (ii) mas- a partir da Θ058 mole) e utilizando em VfcfS Qfef Í.S>upf*C3pânOÍ ol 0,18 g do composto indic CS — (ii) Hemifum are to t r. i ae N- -me ti 13-2-hid ΓΟΚ i— 2- (4c li seguindo o proí amida obtida an fiOrfBSi isopr opanol c on ten oc? *sc satur ado com á»C X cio c loris do no título. P, f. 21Θ-2 EXEIÍP LO 24 Cloro hidrato de l C7-hi -2-hi droKi-2- (3- ίΤιΟ tOKifS) (i) óxido de 3- me toKies Agi ta- duran salde ido (13, 4 g : 3 0,089 1/ noras uma mistura de S-metoHiOen-1 e) 5 uma solução de NaOH (2£'Θ q) em água í20© ml) , mstilsulíato de dodecildimetilsulfónio (51 g, 0=15 mole) e tolueno <15® ml). Acrescenta—se gelo e separa—se a. fase orgânica. Lava-se com água <3 >; 5Θ ml), seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se sob pressão reduzida. Recupera-se do resíduo o produto indicado anteriormente por destilação a 135— 14© °C e 3£í mmHq. (ii) Clorohidrato de N—Lí/—hxdruxx 1=2?ós4~i -meti i 1 -2-hidroK i-2·- (3~metox 1 f en i I) etanamina, 'ahidronaf t-2—i 1)
Aquece-se sob refluxo durante uma noite uma. mistura dc produto obtido no passo i Ϊ ) anterior qu e gráfico de 71,5% <1,2 g. 0 0 0Í”-;O /ΠΟ 10 ) e do íM) (15 4 g 5 ®, ©079 mo1e) em ci tó í i Ο X tó O sol ut sob pressão reduzida e purifica-se o produto oleoso assim obtido por cromatografia fazendo-se a eluição com acetato de atilo» Dissolve—se o produto assim obtido em éter etílico e acrescenta--se-lhe isopropanol saturada com ácido clorídrico obtendo-se Θ53ò q do oroduto indicado no titulo»
EXEMPLO
Clorohidrato de M— LÍ6—hidroxi—1S2S354—tetrahidronaft· -2-hxdro i.—2— (3—metoxxfeni 1) etanamina» ilímetili-
Begui substituindo o Preparação í 3) ndo o mesmo processo do Exemplo 24 (ii) mas composto da Preparação (M) pelo composto da í1h9 g) obtem-se o composto indicado no titulo <0,62 q> EXEMPLO 26
Clorohidrato de N—C((2K> /-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaft-2-il)· —meti13 — C2R)—2—hid rox i—2—í 3—c1orofeni1)etanamina = horas ~:í 8) amxna
Aquece—« uma misturã ? 4—t e t r a h x tí x xido de (R)-(0,13 ml, ©5 a l-C \ temperatu ra fcí Kts rna > , do c 1 oro hi d ra to de (R > “am; inomet "iaf XiCii erri E O \ 0S1i g 5 0 j.48 ffls mo 1 e > •X "U X orcest x r ano <0,07 r? , 0 s 46 mmole b ffl mole) em dimstils U X Ί Cf K, XdO (5 ml durante? 48 1—7—metexx — (Preparação s trietil— _ Verte—se
a mistura da reacção em -água s extrai-se com acetato de etilo. Lava-se o extracto orgânico com água, seca-se sobre sulfato de sódio filtra—se e evapora-se a seco. Submete—se o resíduo a uma cromatogr afia luminosa fazend' o-se a eluiçij metileno. Dissolve—se o resíduo que se obtém : fracçSes reunidas, em acetona e ac resc en ta- íluiçlo com cloreto de r evaporação das saturada com ácido cio i‘ JLgG λ Filtra-se α precipitado Θ,Θ2 g do pr oduto índi cado no título. P.f. 214~2I6°C, , 1 J \ EXEMPLO 27
Clorohidrato de M-E \ (2S> /-metoxi-1 ,2,3,4-tet.rahidranaf t-2—í 1 l-me- t.i 1 3 - (2R) -2-hití roxi • í à-c 1 orof en i 1) stanandns,
Utilizando o processo do Exemplo 26 mas- « c1orohidrato de 2 íS>-aminometi1-7-metoxi~l,2,3,4-tetrahidronafta lene < , í 1 g 5 0 5 48 mmole), óxido de (R >-3-c1oroe st ir •eno < Θ 5 07 g, Θ, 46 mmole) e triet ilamina (0,13 ml 5 €)?96 mmole) em dimeti1suIfá- Kxdo (5 ml > obtém- Ή-íB ?'v? ,t @2 do pr •oduto indicado no título. P,f. 189-191*C5 taifa] = -70,71¾ íc = i%, MeOH) EXEMPLO 28
Clorohidreto de M-LÍC2R) ou C2S) 6-metoxi-Í,2,3,4-tetrahidronaft--2~i1)meti13-<2R>-2-hidroxi-2-í3-clorofeni1)stanamina. Seguindo c processo de abertura do epóxido ouirai descrita no Exemplo 26 mas a partir de 2<R> (ou 2(8))—aminometil-ó—flietoxi—1,2,3,4-tetrahi- d ron a f ta1eno (0,63 g, 0,00J 3 mole) obtido po r n eu t r a 1 i z aç So do seu clorohid rato descri ta na Preparação (0) e do óxido de (R)™3~c1oroestireno (0,6 q, 0,0Θ39 mo1e > em d i me t i1su1f6x i do C16 ml) obtém- tí‘ r. -uú Li jd produto indicado no título.
EXEMPLO
Clorohidrato da M-c ()2S) ou (2K> ò-metoxi~i ,2,3,,4-tetrahidronaf i--2-il l-metil 3 —Í2RO-2-hidroxi-2— <3ciorofenil )-etanamina.
Utilizando o mesmo processo do Exemplo 26 mas a partir C ou 2 t R))—smxnoms ti 1-6-ii iiS toxi- í ,2 ,3,4- tetrahi o. & 02 6 m o l e) o b t i d o por neutra , 1 i z caÇsSO do seu na Preparação < Q) e do ó;·; idO dt5 í~. v *“r \ n) —o —cloroe «j _ ·-*·* j a \ q, lõ,0Θ39 mole) em dimetilsulfóxido C1Θ ml/, obtem-se &,4 g do produto indicado no titulo. EXEMPLO 3Θ
Cio rohi flratα Γ O — 1 : U A, \ vr k. 1 4-tetrahid ronaft-7 S-CS-clorofenil)-2\R)-hidrox iiquscs-SB a cstíVU i temperatura externa.? , auranre 1Θ horas s sob agitação,, uma mistura fls CE2íR>~aminoínetii--I ,2,3,4~ -tetrahidronaf t-7-il 3oxi Il-acetato de stilo Cl g, Θ 5 ΘΘ38 mole) obtido por neutralização do seu clorohidrato descrita na Prepara— óxido de í R)—3—c1o roestireno (0,3 g, ©50Θ52 mole) em xidc c miara (15 ml ). Verte—se a mistura da reacção sia "“S© &. solução com acetato de stilo,, lava-se a soluç
J xsopropa— orgânica com égua e após secagem sobre Na.-jSO^ e filtração, evapora-se a seco. Dissolve-se o resíduo em isopropanol a seco, e precipita-se o produto indicado no titulo por adição de nol saturado com ácido clorídrico {€>„6 a>» 81 EXEMPLO 31
Clorohidrato —aminometil—i de
[ [ 2 C S) - CSM— l 2- (3~e 1 oro 4-1 e t r s. h i d ron af t—7—i 1 f eni 1 3oxi 3 >~-2(R>~hidroxi3etil 3-acetato ds etilo» . -Σ- Ju2 iu» uindo o processo do hxsmp C C 2 í E > -aminome fci 1 -1, 2 , 3,4-tetrahid ronaf t---7--1 13 ox i 3 acetato de etilo pelo enantiómero (S) íl g, ®,7Θ38 mole) obtido por neutralização do clorohidrato descrito na Preparação ÍT), ofatem-se ©,5 g do composto indicado no titulo» EXEMPLO 32
Clorohidrato de E E Ξ íR> (ou 2(S)-CW-E2-í3-clorofenil>-2(R)-hidro— Mi3et.il laminametil-i ,2,3,4-ietrahidronaf t-ó-il ioxi3acetato de etilo„
Utilizando o processo do Exemplo 3®, mas a partir de uma mistura de C C2ÍR>(ou 2<S>>-aminometil-i,2,3,4—tetrahidronaft— —6—113-oxi3acetato de etilo (2,2 g, ΘΗ©ΘΒ3 mole) obtido por neutralização do clorobidrato descrito na Preparação <U), e de óxido de <R)-3-cloroestireno (1,8 g, Θ,©12 mole), em dimetilsul-fóxido anidro (2Θ ml) afetem-se 1,2 g do produto indicado no título.
EXEMPLO (3-c1orofeni1)2 C R)-hidro-t—ó—il 3oxi3acet.ato de
Clorohidrato de EL2CS> (ou 2 < E >-E N~ L 2 x i 3eti1laminometi1-1,2,3,4-tetrahidrona etilo. mistura
Seguindo o processo do Exemplo 3®, mas a partir de uma ds CE2CS) • ou.
J
Ο*-? _ WA. 2 < R) ---arai nome ti 1--1,2,3, 4-tetrahid ronaf 1-ò-i i Jo (1,8 g, Θ,0δ68 mole) obtido por neutraliza correspondente da Preparação (V), e de óxid tireno (1,5 g, 0,0097 mole), em dimetilsuií6 obtem-se 1,1 g do produto indicado no título» x i 3acetato de etilo ção do clorohidrato o de í R)—3~c1oroes~ xido anidro C20 ml)
EXEMPI 34 rrep a r a m - se c om p r i cn .1. α o s 6, tendo a composição que se segue base do composto do Exemplo
Composto do Exemplo 6 2@ mg celulose microcristalina 3Θ mg amido de milho seco- 30 mg lactose 10Θ mg estearato de magnésio 5 mg triturando o inqr ©d ien te activo até uma diiiíSíí^áu '0,4 mm, fazendo-o i Dê&SSSr através de um crivo com mm, misturando a CB £& t©f~ 1. -S triturada com os outros de partículas da uma malha de Θ,4 c on s t i tu i n t es s prensando para formar comprimidos» P rs param— ingrediente activo»
d1-? HiSSí1íjj modo *—i-íujprxsiixdijs contenoo ir mo cjS EXEMPLO 35
Operando tal como foi descrito no Exemplo 34, mas utilizando o composto do Exemplo 7, preparam-se comprimidos tendo a composição que se segues
J
Composto do Exemplo 7 b€>, 0 mg amido de milho seco Í0&s0 mg 1ac tose 95 5 €5 mg ta 1 c o 455 mg estearata de magnésio 0 ? 5 mg EXEMPLO 56 10,000 cápsulas mg são preparadas a partir do composto do Exemplo 4, de gel de sílica amorfa. C misturados e introduzidos são 4. com um teor de substancia sctiva de 5Φ - dos constituintes que se seguems 5Θϋ g 495 g de celulose mierocristalina, 5 g )s constituintes atrás referidas são bem em cápsulas de gelatina dura de dimen—
EXEMPL u.ma utili Exemplo 6
Prepara-se uma solução aquosa estéril apropriada ação parentèrica em ampolas à base do composta tendo a composição que se segues ra do composto do Exemplo é cloreto de sódio água destilada q.b.p EXEMPLO 38 •0 mg 5 mg 2 íB 1
Prepara-ss uma solução oftálmica misturando os consti tuintes que se seguem nas condições habituaiss ι_αΐΤ]μθϊτ·ϊ.ο du tKsmplu 4 1 5 © íRy NaH._.PO a i®,4 mg Na.._tHPO., •d 1 2,4 mg C1 o r o bu t a η d I 5S© IRQ H 1 d r ο x i. propil me t i 1 c e 1 u 1 oss •S g k? IRQ Na OH 1N q,b = p. pH = ~ / auixi-a dí~ ™- cx X a li a η u«p n 1 gfcj ml . Σ VI ND J. CAçcíE; férmul 1 -* OL*. w SBHUS “
p cí * w. hJ =: íi.' 0 w. 1 ώ W« ·τΛ L LUi! :ompo
ΒίΤϊ QU0 t" representa hidrogénio, um grupo <C,>ai.quiIo5 um grupo <C,-Ca)alc JL + um .t, um grupo re-niío, um grupo nitro, halogènio, ou um grupo trifluorometilo» L representa hidrogénio, um grupo ίΓ;.,-0Λί alquilo, A ***? -~C„/alcoxi» um grupo nitro ou um átomo de haloqénio, ou f *4· * ** ’ Gíso de j E s L, em cc ?n junto. r wpi* ssentam um grupo -CH-CH—CH-cH-- OU —CH0—CH0-CH0“CH0“ ? e 8 representa um a tomo ! H S h i d roqên io, um átomo de cloro, um grupo hidroxi ou um grup _ rr· © uo , onde B repreenta um grupo * ;c,~ j -C^)alquila não substituído ou substituído por um grupo hidroxi (Cj-C^/alcoxi, uâ)aIcoxicarbonilo? carboxi ou D-, )ciclo- alquilop um grupo ÍL^-C^lcicloalquilop no.i lo, ou um qruoo t C. ·} =Í 1 X ÍL.-S" ou. de um dos seus sais, Larauitiricado pOr ϊρ w *1 Ci ώ w i f B CÍ LjI i um composta da fórmula i T I) »

Claims (1)

  1. w*· em uue — E e L tecn os significados indicados anteriormente e o radi - W representa um dos grupos que se seguem <a> a (d) -C-CH' -Hal II 2 0 0>) (c) -CH-Y d)H (d) em que grupa Hal representa cloro, bromo ou iodo e CGOH ou um derivado funcional deste, V f SOFSSSH ilsS. com um composto da fórmula (III)
    Λ -CH-CH , 2 se tratar o produto da rsacçlo com um agente redutor apropriado e eventualmente se transformar o composto da fórmula (I) assim obtido num dos seus sais de acordo com métodos já conhecidos5 sendo este processo ulteriormente caractsrizado pelo facto des quando q f*q ptj hid γοκϊ DQ de r ron V fef γ~ to·”. C G rre spondt 5Π t 0¾ on d ί Ι e um age r te de al Lqu X 1 & íÇâ ο ου. flg que 1"* é como f D j_ de f i nid 0 ai fáe ilm en t s e 1 i ií Γ| x r* ávs í i, a pòs ou Q -f" po ami no. i.u.i quando se fórmula Cl) em que G ê um este co íf!- -p O *C C· nos compos- grupo OG 5 por reaccio com ,ππ II 1.3 g -D em D é um grupo X. — mooràí ria do obtém um composto d· em que G à um compo --C«> —alco? ; x c a r b o n i 10 grupo composto no composto correspondente fórmula Cl) em que 6 ê um osto alquilo substituído por um e.iqux. íbscxtuxtío por poder cor? verter este 5 onde i3 é um grupo hidróiise básica, íiii) quando se obtém um composto da fórmula Cl) em que G á hidroKi se poder converter este composto nos compostos correspondentes;S em que 8 é um grupo da fórmula 08 em que B é i—metil — i — CC., — C* )aIcoKÍcarbonilo"-etilo ou 1 —si-? 1 — 1- — i ‘Ir •"CCj-C^ >a!eoKÍearbQnir~etilo por tratamento com um composto q« fórmula C1tC-C-DH >LÍ 1 -srC—C-OH
    raspec tivaments, ns presença de uma base,, seouindo—se uma reacção com cloreto de tionilo num <C.-C.lalcanol* e í ·; v "> qUBFíCÍO ΗΗΌ w L ítem um composto da fórmu la (I) sob a f orma de u hvb íix i s t u. r a da ísóme ros, ela pode ser separada nos .1. sóme ros PUTOS OU BUi P~ ·» tf· mm fm· 1 Fá< - -· de enantii Lómeros de acordo com métodos c on v en c x on a x s = 2ã, - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado por ss preparar um composto da fórmula (!) em que S representa hidrogénio, um grupo hidroxilo ou um qrupo 06 s em que representa um grupo C-> alquilo substituído ou não substi· tuido= 3 Si - - Proc gs •BC or qo com a rei vind x c a c ã o 2., c a r a c ! po r s e prep arar um campo sto ÕB. f órirsu la í I ) em que G : *CB Π id raqéni O , um q r up o hid roKÍ Io ou um grupo LIÓ η era que 'Β·0Π t B. um qrupo ÍC„—C i _ ΐ *1* alqui lo n a. o substi tuido OU substi— :Γ u ffl g rupo c s\ s. C fí ) alc ο κ i ou CS rboK Í. a 4 a „ — Proc &so de acordo CCS q u a. Iq uer uma d as rs xvindi— a 3 5 cara terizad O por ss pr spa rsr um compo StQ da (11 te ncío a o onfigur aç :1o a bsol ufc -1 p no á tomo ds carbono J quiral da cadeia stanolaminica* f óritiula ds* “ rrocesso par V) seguintes Si p Γ* Hf p-B r* £5 Ç B.iJ O tf Uni i_ Ο ÍB p u h;· ~C xj QB
    em que E representa hidrogénio, um grupo 00,-0,,>alquilo, um ttomo de <0j-C^JalcoKi, um grupo fenilo, um grupo nitro, um halogênio, ou um grupo trifluorometilo. (C,-C4)a1qui1o, feni1α, — L representa, hidrogénio, um grupo a C-)alcoKi, um grupo nitro ou um átomo de halogénio, ou '1 -4 E e L, em conjunto, representam um grupo ou ~ 8 representa um átomo de hidrogénio, um átomo de cloro, grupo hidroKi ou um grupo OB um onde 8 íoresenta um irupí <C^ —)alquilo não hidroxi, íC1-CA)alcoKÍ J. Ή* iubstituido ou substituído por um grupo <0,-0*Jalcoxicarbonilo, carhoxi» ou ou um qrupo (o^-C-yJcicloalquilo? um grupo \0^-u^)cicloaÍquilD! <C^-C- >a 1 canoilo., J ou de um dos seus iscii XΗΞ- íj lSTcU,.Zâdo por se facer reagir um composto da fórmula (II):
    E (II) t í J em que - P <= L >— w. I— senta um q ru
    OH 1 ~*CH—V (d) grupo -COOH ou um d s r i v a d o f u η c i ο π a 1 deste ríTiUia (IIDs
    (III) OiTí CjUO w tem o w *i : 1 ,X T 1. ca Η η w indicado anter ’ΧΟΓ m«n ts« ... pr OCE:3 SQ dS acordo com a |·"*0 X vin dic csrac- ter 'izado nn r*· c:. r* — · “· e pr Sí 0¾ Γ ΗΓ* um composto da •f òr mu I a ( IV ) SiTi que S â um átomo de hi Ci ΓΌ€3 βΠ Í.Q um grupo hidroKi ou LUli gru po Olá 5 em que G é um g <0., - Γ* \ -A * Λ | r*?> í A --j --· ilo não substi tux do QU ciclo- cí. I Q U. 11 D k Φ-3Γ3 de Uffl COiTipOS-t *f ΟΓ'ϊΙΗΛ j. CH2 H'2N O
    (III) * * * *
    wl em que S representa um átomo de hidrogénio., um átomo de cloro, um : ϊ grupa hidroxi ou. um grupa OS , onde S representa um grupo (C .r--C^} alquilo nlo substituído ou substituído por um grupo hidroxi, (Cr-C^íaicoxi, CC,-C^alcoKicarfaonilo, carboxi, ou ÍCT-“C7)cic.ioalquilop um grupo (C.T"C7)cioloaIquilop ou um grupo <C7-C^)alcanoilo, mas diferente de um grupo -0CHT na posição 7 ou 8, ou de um dos saus sais, caraclerizado por se reduzir um composto da fórmula escolhida entres
    em que B" representa hidrogénio, um átomo de cloro, um grupo hidroxi ou um grupo metoxi e Z é um grupo ~NH7, obtendo-se um composto da fórmula (III) em que G = 8% e se submeter o composto da fórmula (ϊϊΐ) em que B” è hidroxilo aos processos de alquila-çSa ou de acilação convencionais com ou sem prolecçlo prévia do grupo amimo, sendo este processo ulteriormsnte car-acterizado pelo facto de quando se ohtem um composto da fórmula < 111> na qual 6 ~ Gn ê um grupo metoxi, se poder convert®—lo no composto correspondente em que S = 8” é um grupo hidroxi por dssmetilaçSo com ácido hromídrioo, podendo o composto obtido, quando se apresenta sob a forma de um grupo de isóseros, poder ser separado nos isómsras puros de acordo com métodos convencionais. Sã- Processo de acordo com a reivindicação 7, carac-terizado por se preparar um composto da fórmula ílll) na qual B é um grupo hidroxi ou um grupo OB em que B representa um grupo » r
    9v <Cj-C^> alquila substituída por um grupa carboxi ou íu^-C^) a.lqcoxi -c a r bon i 1 o „ carac 9ã« — Processo de acordo com a reivindicação teriçado por se preparar um campaste da fóormula CI ϊI) ; H N 2
    (III) em que S representa um átomo de hidrogénio, um átomo de cloro, um grupo hidroxi ou um grupo OG , onde B repreenta um grupo <C^--C\|) alqu.il o não substituído ou substituído por um grupo hidroxi, (Cj-C^)alcDKi , íCi —C á )a 1 cοκíc-arboni 1 o, carhoxi, ou CC^-C-^lciclo-alqu.ilop um grupo <C^~C^)eicIoalqui].op ou um grupo (0.-,-0,, )alca-noilo, sob uma forma estereoisomérica pura, ou um dos seus sais» 1 Θ-ã, fórmula (X)s Processo para a preparação de um composto aa J zoe
    (X) em que Z é um grupo -OH ou e B!í representa hidrogénio, um átomo de cloro , um gru po hidroxi ou um grupa metoxi, com Cl condição de que quand o Z for um grupo -OH» G" se ja diferente de hidrogénio, sob uma for ma ópticamsnte ί'Ζ-- ... V 'Γ.*1- ij du um dos s S'Lí*i5 X * * — QT. "Ξ>& Í. 3 n U 3 Γ β.\_ Γ* .1 Έ Su fórmula CV)s TiL·. li’ aTCâf um LOfllpOS t-Q o G" (V) em que tí“ é tal como *1 úi. ds i xnioo anteriorments com c arbonato dietilo na : presença de sódio a fim de se obter um composto o a. •4* — T(? ! 1 ··, t *«/ T \ a i w i ihU I Λ j: / « 0 EtOOC GH-G" (XI) J em que B" é tal como foi definido antericomente, sendo este _ u m po s to submeti ao em seguida a. uma. reouçSo cacaiitica ou. quimi™ ca3 fazendo—se em seguida uma. hidrólise em meio básico para se obter um eompos-oo d a formula ϊ X j xndicado anceriormente^ em que ·- OH e 0” é tal como foi definido anteriormente, sendo este composto eventualmente convertido em amido correspondente por métodos convencionais para se obter um composto da fórmula ÍX) em que Z = e eventual mente transformamdo—se o composta da assim obtido num dos- seus- sais de -acordo com métodos conhecidos, Lisboa * 28 de Dezembro de 1V¥9
    Agente Oficial da Propriedade Industriai RUA VICTOR C0RD0N, 10-A 3.® 1200 USBOA
PT96391A 1989-12-29 1990-12-28 Processo para a preparacao de novas feniletanolaminometiltetralinas PT96391B (pt)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8917465A FR2656607B1 (fr) 1989-12-29 1989-12-29 Phenylethanolaminomethyltetralines.
EP90403342 1990-11-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PT96391A PT96391A (pt) 1991-10-15
PT96391B true PT96391B (pt) 1998-06-30

Family

ID=26127538

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT96391A PT96391B (pt) 1989-12-29 1990-12-28 Processo para a preparacao de novas feniletanolaminometiltetralinas

Country Status (10)

Country Link
US (1) US5130339A (pt)
EP (1) EP0436435B1 (pt)
JP (1) JP2521191B2 (pt)
AT (1) ATE103269T1 (pt)
CA (3) CA2033243C (pt)
DE (1) DE69007603T2 (pt)
DK (1) DK0436435T3 (pt)
ES (1) ES2054304T3 (pt)
IE (1) IE65511B1 (pt)
PT (1) PT96391B (pt)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0627407A1 (fr) * 1993-05-28 1994-12-07 MIDY S.p.A. Acide (7S)-7-[(2R)-2(3-chlorophényl)-2-hydroxyéthylamino]-5,6,7,8-tétrahydronaphtalèn-2-yloxy acétique, ses sels pharmaceutiquement acceptables, à action agoniste bêta-3 adrénergique et compositions pharmaceutiques le contenant
WO1995008527A1 (fr) * 1993-09-22 1995-03-30 Tokyo Tanabe Company Limited Nouveau compose 2-amino-1-phenylethanol, procede de production de ce compose, et composition medicinale le contenant, permettant la regulation des mouvements de l'appareil gastro-intestinal
WO1995011223A1 (fr) * 1993-10-20 1995-04-27 Tokyo Tanabe Company Limited Nouveau compose d'arylethanolamino(aryl)propanol
EP0683236B1 (fr) * 1994-04-21 2000-08-09 Sanofi-Synthelabo Procédé enzymatique pour la préparation de dérivés tétraliniques optiquement actifs
EP0678579A1 (fr) * 1994-04-21 1995-10-25 MIDY S.p.A. Procédé enzymatique pour la préparation de dérivés tétraliniques optiquement actifs
JP3909864B2 (ja) * 1995-07-26 2007-04-25 小野薬品工業株式会社 ナフチルオキシ酢酸誘導体およびそれらを有効成分として含有する薬剤
US6197993B1 (en) 1996-07-02 2001-03-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Naphthyloxyacetic acid derivatives and a pharmaceutical composition comprising them as an active ingredient
US6075040A (en) * 1996-09-05 2000-06-13 Eli Lilly And Company Selective β3 adrenergic agonists
ZA967892B (en) * 1995-09-21 1998-03-18 Lilly Co Eli Selective β3 adrenergic agonists.
DE19604191A1 (de) * 1996-02-06 1997-08-07 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 2,4-Diamino-1,3,5-triazine, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren
EP0827746B1 (en) 1996-09-05 2002-04-03 Eli Lilly And Company Carbazole analogues as selective beta3 adrenergic agonists
FR2758723B1 (fr) * 1997-01-28 1999-04-23 Sanofi Sa Utilisation des antagonistes des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments
CO5011072A1 (es) 1997-12-05 2001-02-28 Lilly Co Eli Etanolaminas pirazinil substituidas como agfonistas de los receptores
FR2784582B3 (fr) * 1998-10-14 2000-11-24 Sanofi Sa Nouvelle utilisation therapeutique de composes a activite beta-3-agoniste
FR2798126B1 (fr) * 1999-09-08 2001-10-19 Sanofi Synthelabo Heteroaryloxypropanolamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US9784726B2 (en) 2013-01-08 2017-10-10 Atrogi Ab Screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatment
GB201714745D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714740D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714734D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714736D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
CN114230078B (zh) * 2021-12-21 2023-09-22 武汉瑞阳化工有限公司 一种生产1-氟萘产生的酸性废水的综合利用方法
GB202205895D0 (en) 2022-04-22 2022-06-08 Atrogi Ab New medical uses

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL79323A (en) * 1985-07-10 1990-03-19 Sanofi Sa Phenylethanolaminotetralines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL79796A (en) * 1985-08-27 1991-06-30 Ciba Geigy Ag 3-carboxy piperidine and/or tetrahydropyridine derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
ES2045164T3 (es) * 1987-08-12 1994-01-16 Sanofi Elf Procedimiento para la preparacion de feniletanolaminotetralinas.
JP2693843B2 (ja) * 1988-01-15 1997-12-24 アボツト・ラボラトリーズ １―アミノメチル―１，２，３，４―テトラヒドロナフタレン
DE3901814A1 (de) * 1988-07-28 1990-02-01 Bayer Ag Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga

Also Published As

Publication number Publication date
EP0436435A1 (fr) 1991-07-10
DK0436435T3 (da) 1994-07-25
CA2033243A1 (en) 1991-06-30
JPH04210663A (ja) 1992-07-31
IE65511B1 (en) 1995-11-01
ES2054304T3 (es) 1994-08-01
EP0436435B1 (fr) 1994-03-23
CA2033243C (en) 1998-07-07
IE904662A1 (en) 1991-07-17
DE69007603D1 (de) 1994-04-28
DE69007603T2 (de) 1994-06-30
CA2222657A1 (en) 1991-06-30
JP2521191B2 (ja) 1996-07-31
US5130339A (en) 1992-07-14
CA2222657C (en) 2001-10-23
CA2222658A1 (en) 1991-06-30
PT96391A (pt) 1991-10-15
ATE103269T1 (de) 1994-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT96391B (pt) Processo para a preparacao de novas feniletanolaminometiltetralinas
KR100483635B1 (ko) β3작동약으로서유용한페닐에탄올아민화합물,그의제법및그의제조에서의중간체
PL171054B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirolidyny PL PL PL
WO2006043149A2 (en) Novel dicarboxylic acid derivatives
DK164557B (da) Derivater af cis,endo-2-azabicyclo-oe5.3.0aa-decan-3-carboxylsyre samt laegemiddel indeholdende dem
EP2744808A2 (en) Tricyclic compounds as anticancer agents
JP2818763B2 (ja) Ｎ−（ヒドロキシ）アラルキルフェニルエタノールアミン類のｏ−アルキル化された化合物
JP4156799B2 (ja) フェニルアミノアルキルカルボン酸誘導体およびそれを含有する医薬組成物
Cecchi et al. Synthesis and β-adrenergic activity of atypical β-adrenergic phenylethanolaminotetralin stereoisomers
ES2621896T3 (es) Derivados de aminociclobutano, su procedimiento de preparación y su utilización a título de medicamentos
JPH0314548A (ja) ２―アミノ―７―ヒドロキシテトラリンカルボキシアルキルエーテル類およびその製造方法
US5210276A (en) Phenylethanolamino- and phenylethanolaminomethyl-tetralines, process for the preparation thereof, intermediates in said process and pharmaceutical compositions containing them
WO1986006717A1 (en) 3-aminopropyloxyphenyl derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU726686B2 (en) Phenylethanolaminotetralincarboxamide derivatives
FR2656607A1 (fr) Phenylethanolaminomethyltetralines.
CN118084710A (zh) 一种Kv7钾离子通道开放剂及其药物组合物和应用
JPH0377856A (ja) 光学活性アテノロール及びその中間体の製法
TW202317522A (zh) 雜環化合物
EP1501793A1 (en) Tamsulosin derivative

Legal Events

Date Code Title Description
BB1A Laying open of patent application

Effective date: 19910531

FG3A Patent granted, date of granting

Effective date: 19980327

PC3A Transfer or assignment

Free format text: 20000704 SANOFI-SYNTHELABO FR

MM3A Annulment or lapse

Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES

Effective date: 20020930