ES2621896T3

ES2621896T3 - Derivados de aminociclobutano, su procedimiento de preparación y su utilización a título de medicamentos

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Publication number: ES2621896T3
Application number: ES13811402.0T
Authority: ES
Inventors: Bernard Vacher; Elodie BLANC; Ronan DEPOORTERE
Original assignee: Pierre Fabre Medicament SA
Current assignee: Pierre Fabre Medicament SA
Priority date: 2012-12-04
Filing date: 2013-12-04
Publication date: 2017-07-05
Anticipated expiration: 2033-12-04
Also published as: PL2928861T3; TW201427930A; AU2013354133B2; SI2928861T1; HK1212968A1; WO2014086825A1; FR2998892B1; IL239146A0; MY179886A; HRP20170564T1; RS55916B1; TN2015000240A1; CA2893216A1; RU2655919C2; NZ709572A; MA38229A1; AR093787A1; CN106957285B; MX364556B; RU2015126104A

Abstract

Compuesto de fórmula general (1) siguiente:**Fórmula** o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de éste, en la que: - X1 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor; - X2 es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor o un átomo de cloro; - R1 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor o un átomo de cloro o un grupo metilo o un grupo metoxi o un grupo ciano; - R2 representa juntos o separadamente un grupo metilo o un grupo etilo.

Description

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DESCRIPCION

Derivados de aminociclobutano, su procedimiento de preparacion y su utilizacion a tftulo de medicamentos.

La presente invencion se refiere a derivados de aminociclobutano asf como a su procedimiento de preparacion y a su utilizacion en terapia humana.

Los receptores del glutamato del subtipo de NMDA (acido N-metil-D-aspartico) son unos receptores ionotropicos, principalmente permeables a los iones Ca++. Fisiologicamente, su activacion dispara la apertura de un canal ionico y la produccion de una corriente entrante que solamente se inactiva lentamente. La estimulacion de este receptor requiere la presencia simultanea de glutamato (agonista endogeno) y de glicina o de D-serina (coagonistas endogenos) asf como una despolarizacion de la membrana plasmatica iniciada por unas corrientes no NMDA. Los receptores NMDA son abundantes a nivel del sistema nervioso central y estan tambien presentes en la periferia. Se les encuentra a nivel de las neuronas, de los astrocitos y de los oligodendrocitos (Karadottir et al., 2005, Nature, 438, 1162-1166). A nivel neuronal, estan localizados mayoritariamente a nivel de la pos-sinapsis, pero tambien en las regiones extrasinapticas a lo largo de los axones. Los receptores NMDA juegan un rol clave en la comunicacion y en la plasticidad neuronal, asf como en la excitotoxicidad.

La actividad fisiologica de los receptores NMDA es esencial para un funcionamiento neuronal normal (Chen y Lipton, 2006, J. Neurochem., 97, 1611-1626). Por el contrario, la sobreactivacion de estos receptores esta implicada tanto en los trastornos neuronales agudos, por ejemplo un accidente vascular cerebral o un traumatismo craneal, como en unas condiciones de estres cronico, por ejemplo enfermedades neurodegenerativas. Tambien es una de las principales causas de la hiperexcitabilidad que conduce a los ataques epilepticos. Las patologfas consideradas como asociadas con una hiperactividad de los receptores NMDA, y por lo tanto potencialmente sensibles a los antagonistas NMDA, son numerosas. Se pueden citar a tftulo de ejemplo: la epilepsia, las enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, los accidentes vasculares cerebrales, la esclerosis lateral amiotrofica o en placas, la demencia del SIDA, la ansiedad, la depresion y los sfndromes dolorosos.

En la presente invencion, el solicitante se interesa muy particularmente en las propiedades antidepresivas y analgesicas de los antagonistas de los receptores NMDA de formula (1).

La expresion "dolor cronico", utilizada en el marco de la presente solicitud de patente, reagrupa los sfndromes dolorosos cuya evolucion dura mas de tres meses, pero cuya intensidad variar en el tiempo. Por el contrario, el termino "dolor agudo" califica los dolores que duran menos de tres meses.

En el marco de la presente invencion, se define el dolor como una experiencia sensorial y emocional anormal, desagradable, incluso angustiante que es percibida e integrada en el nivel mas alto de la corteza cerebral, lo cual le confiere su tonalidad emocional y afectiva. Por "analgesia", se entiende una disminucion en la intensidad del dolor que se siente como respuesta a un estfmulo doloroso. Por "medicamentos analgesicos" (o "analgesicos"), se entiende unos medicamentos que alivian o suprimen el dolor sin provocar una perdida de sensaciones o de conciencia.

Unos dolores de etiologfas diferentes requieren estrategias terapeuticas diferentes. En general, se distinguen varios tipos de dolores dependiendo de los mecanismos involucrados:

- los dolores por exceso de nocicepcion son el resultado de lesiones o de excitaciones (por ejemplo inflamacion) de los tejidos perifericos o viscerales;

- los dolores neuropaticos (o neurogenicos) estan relacionados con una lesion o una disfuncion o una perturbacion del sistema somatosensorial; se distinguen de los dolores nociceptivos por una semiologfa diferente;

- los dolores sicogenicso (o idiopaticos) son unos dolores que existen en ausencia de lesiones. Los mecanismos fisiologicos de estos dolores no estan claramente definidos. En general, son resistentes a los analgesicos.

No obstante, ciertos dolores tienen caracterfsticas comunes a varios tipos de dolores. Por ejemplo, este es el caso de los dolores lumbares o cancerosos que se presentan en forma de dolores por exceso de nocicepcion, o neuropaticos o en la mayorfa de los casos mixtos.

La depresion se define en siquiatrfa como un trastorno del animo. Se caracteriza por una perdida de la motivacion asociada o no con diferentes sfntomas tales como perdida de esperanza, de autoestima, ansiedad, angustia y, en casos extremos, alucinaciones. A menudo es multifactorial y en general sus causas son multiples.

Se informa que aproximadamente 7% de los europeos la padecen y que un tercio de ellos son resistentes a los

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antidepresivos utilizados clfnicamente. El coste de la depresion en el grupo de edades de 15-44 para la sociedad esta entre el mas alto de todas las patologfas conocidas. Un objetivo de la presente invencion es precisamente describir nuevos antagonistas NMDA que tienen propiedades ventajosas en esta indicacion para la cual los tratamientos existentes no son enteramente satisfactorios.

Se ha demostrado en el raton que la administracion cronica de antidepresivos de mecanismos de accion diferentes: inhibidores de monoamina oxidasa, tricfclicos, inhibidores de captura de la serotonina (SSR), o inhibidores mixtos de la serotonina y de la noradrenalina (SNRI), modificaba la distribucion y la densidad de los receptores NMDA. En la rata, una administracion aguda por via intraperitoneal de ketamina, un antagonista de los receptores NMDA, reduce el tiempo de inmovilidad en el ensayo de nado forzado, un modelo preclfnico reconocido para poner en evidencia la actividad antidepresiva de moleculas. Ademas, unos estudios recientes indican que la ketamina tiene propiedades antidepresivas en el ser humano. De esta manera, la administracion de una sola dosis subanestesica de ketamina por via intravenosa en pacientes con depresion resistente mejora significativamente su estado, y esto apenas 2 horas tras la inyeccion. Los efectos antidepresivos obtenidos se mantienen, ademas, durante mas de una semana (Zarate et al., 2006, Arch. Gen. Psychiatry, 63, 856-864). Esta rapidez de esta accion contrasta con el tiempo de accion observado con los antidepresivos clasicos, es decir tricfclicos de primera generacion, SSRI o SNRI, que requieren varias semanas de tratamiento antes de que mostrar un eventual beneficio. Por lo tanto, parece ser que los antagonistas del receptor NMDA, y en particular la ketamina, son eficaces en el tratamiento de la depresion y en particular en el tratamiento de las depresiones resistentes a los medicamentos existentes.

Las necesidades terapeuticas en el tratamiento del dolor son considerables. En efecto, una cantidad incalculable de individuos sufre dolores agudos, y mas de uno de cinco adultos, en Europa como en los Estados Unidos de America, sufre dolores cronicos (Johannes et al., 2010, J. Pain, 11, 1230-1239). El objetivo de la presente invencion es describir las propiedades analgesicas ventajosas de las que estan dotados los compuestos de formula (1) y las perspectivas terapeuticas que abren en el campo del tratamiento de los dolores agudos y cronicos.

Muchos estudios en animales y seres humanos han demostrado que los antagonistas de los receptores NMDA tal como la ketamina pueden aliviar dolores de etiologfas multiples como, por ejemplo, los dolores neuropaticos, posoperatorios o cancerosos (Cohen et al., 2011, Adv. Psychosom. Med., 30, 139-161). De esta manera, la ketamina por via intravenosa reduce los dolores neuropaticos en pacientes resistentes al tratamiento por los antidepresivos convencionales. Tambien mejora la alodinia y la hiperalgia en pacientes con CRPS (complex regional pain syndrome) (Finch et al., 2009, Pain, 146, 18-25). Como adyuvante, la ketamina administrada en pequena dosis en perioperatorio reduce el consumo de analgesicos y limita la tolerancia aguda a la morfina tras la cirugfa (Elia y Tramer, 2005, Pain, 113, 61-70). Como tratamiento preventivo, la ketamina y el dextrometorfano (otro antagonista NMDA) mejoran el manejo del dolor posoperatorio (Muir, 2006, Current Opinion in Pharmacology, 6, 53-60). La ketamina parece prevenir tambien la aparicion de dolores cronicos posoperatorios (Wilder-Smith et al., 2002, Pain, 97, 189-194). Los resultados obtenidos con otros antagonistas NMDa tales como la amantadina o el MK-81 en los dolores neuropaticos no han sido sin embargo concluyentes (Muir, 2006, ya citado).

La apertura de los canales de NMDA causa un aumento del calcio intracelular que activa, entre otros, la NO sintetasa y ciclooxigenasa de tipo II en el origen de la sfntesis de las prostaglandinas (PG). Mediante la inhibicion de las PG, en particular de la PGE2, los antagonistas NMDA tienen por lo tanto un impacto directo sobre la regulacion del estado inflamatorio (Beloeil et al., 2009, Anesth. Analg., 109, 943-950). Esta actividad antiinflamatoria complementaria de los antagonistas NMDA puede ser ventajosa para el tratamiento de los dolores agudos o cronicos de origen inflamatorio. Asimismo, los receptores NMDA estan expresados en los condrocitos y participan en la funcion mecanica de las celulas (Salter et al., 2004, Biorheology, 41, 273-281). En particular, parecen estar implicados en su proliferacion y en la inflamacion que conduce a la destruccion del cartflago articular (Piepoli et al., 2009, Osteoarthritis and Cartilage, 17, 1076-1083). Como este ultimo no se regenera en el adulto, la utilizacion de un antagonista NMDA parece ser por lo tanto particularmente ventajosa para prevenir o ralentizar la destruccion del cartflago articular que aparece en las patologfas tales como, por ejemplo, las monoartritis inflamatoria, la artritis reumatoide, la artritis septica, la osteoartritis, la poliartritis reumatoide, la gota, la espondiloartritis, los reumatismos abarticulares agudos.

No obstante, la utilidad de los antagonistas NMDA en clfnica humana esta limitada por sus efectos indeseables, en particular a nivel del sistema nervioso central, y en particular cuando tienen lugar tratamientos repetidos. Entre los efectos secundarios de los antagonistas NMDA, se pueden citar por ejemplo: las alucinaciones, la confusion, los trastornos de la personalidad, las pesadillas, la agitacion, la falta de concentracion, las alteraciones del animo, las convulsiones, la sedacion, la somnolencia, las nauseas (Aarts y Tymianski, 2003, Biochem. Pharmacol., 66, 877886). Estos efectos secundarios son el resultado del hecho de que los antagonistas NMDA no bloquean solamente la activacion excesiva del sistema glutamato/NMDA, sino que perturban tambien su funcion fisiologica normal. En la practica, parece indispensable mejorar la relacion beneficio/riesgo de los antagonistas NMDA disponibles en clfnica.

Cuando el tipo de dolor a tratar se preste, como por ejemplo en el caso de artritis, la relacion beneficio/riesgo del antagonista NMDA puede ser mejorada limitando su accion sobre el sistema nervioso central, por ejemplo por medio de una aplicacion topica. La concentracion del compuesto a nivel del tejido diana es entonces muy superior a su concentracion en la sangre, reduciendo asf los riesgos de toxicidad. Se han estudiado asf varios antagonistas NMDA

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por via epidural o topica. La ketamina en aplicacion local ha mostrado asf una eficacia en el tratamiento de los dolores neuropaticos no aliviados por los medicamentos convencionales. Diferentes asociaciones de un antagonista NMDA y uno o varios agentes analgesicos diferentes tambien han sido estudiadas en aplicacion local. Por ejemplo, la ketamina u otros antagonistas NMDA han sido combinados con unos antidepresivos o unos antihipertensivos (US n° 6.387.957); unos antiepilepticos (WO 03/061656, WO 98/07447, WO 99/12537, US 20040204366, WO 2010036937); unos agonistas adrenergicos (US 20040101582); o unos opioides (WO 2000003716).

Dado el rol esencial desempenado por los receptores NMDA en numerosas patologfas siquiatricas y neurologicas, han sido objeto de una investigacion intensiva y se han descrito una multitud de antagonistas/bloqueantes/moduladores. Esquematicamente, pueden ser clasificados en tres grandes familias segun su sitio de accion sobre el receptor NMDA. Se distinguen asf:

1) Los antagonistas competitivos que se apuntan al sitio de union o bien del glutamato, por ejemplo el selfotel, el perzinfotel y los profarmacos (Wo 2009029618) o bien de la glicina, por ejemplo el gavestinel, GV-196771 (Wallace et al., 2002, Neurology, 59, 1694-1700) y las quinolinas reportadas en la solicitud de patente WO 2010037533. Se incluye en esta categorfa los agonistas parciales del sitio glicina tales como la D-cicloserina (US 2011160260).

2) Los antagonistas no competitivos (o alostericos) que actuan a nivel de numerosos sitios moduladores de la regulacion del receptor, tales como, por ejemplo, los sitios de las poliaminas, de las feniletanolaminas. Los compuestos que pertenecen a esta familia son actualmente los mas estudiados en clfnica. Uno de los jefes de fila mas importantes es el ifenprodil (23210-56-2) y unos derivados mas selectivos de este ultimo frente al receptor de NMDA estan en curso de evaluacion clfnica como, por ejemplo, el traxodopril, RGH-896, MK- 0657, EVT-101 y EVT-103 (Mony et al., 2009, Br. J. Pharmacol., 157, 1301-1317).

3) Los antagonistas no competitivos, bloqueantes del poro del canal. Es la familia que ha tenido el mayor exito en clfnica ya que la ketamina (Ketalar®, anestesico/analgesico), el dextrometorfano (Atuxane®, antitusivo), la memantina (Ebixa®, anti-Alzheimer), la amantadina (Mantadix®, antiviral y despues antiparkinsoniano), el felbamato (Taloxa®, anticonvulsivo) estan comercializados. La fenciclidina (Sernyl®) desarrollada como anestesico ha sido retirada del mercado y la dizocilpina (MK-801) no esta comercializada como medicamento.

Los compuestos de la invencion pertenecen a esta ultima familia de los antagonistas no competitivos, bloqueantes del canal del receptor NMDA. Una ventaja principal de los compuestos de este tipo reside en el hecho de que bloquean el canal unicamente cuando este ultimo se abre, y son por ello tan eficaces como excesiva es la actividad del receptor NMDA. Se concibe asf facilmente que las caracterfsticas bioffsicas del bloqueante/antagonista, que condicionara la frecuencia y la duracion de apertura del canal, jugaran un rol determinante en su actividad farmacologica y su relacion beneficio/ riesgo. Diversos compuestos de este tipo estan en estudio clfnico como, por ejemplo, el CNS-5161 (160754-76-7), el neramexano (219810-59-0), el dimiracetam (126100-97-8), V-3381 (1104525-45-2), NEU-2000 (640290-67-1). Otros estan en estadio preclfnico, se pueden citar a tftulo de ejemplo las oxazolidinas reivindicadas en la solicitud de patente WO 2009092324, los indanos (WO 2009069610), las diariletilaminas (WO 2010074647), las arilciclohexilaminas (WO 2010142890), los analogos de la ketamina y de la fenciclidina (Zarantonello et al., 2011, Bioorg. Med. Chem. Lett., 21, 2059-2063).

La ilustracion del estado de la tecnica anterior puede ser completada por la solicitud EP 0 747 348 que describe unos derivados de 1-fenil-2-aminoalquil-ciclopropilcarboxamida como antagonistas de los receptores NMDA.

La presente invencion se refiere a los derivados representados por la formula general (1):

imagen1

en la que:

- X1 representa un atomo de hidrogeno o un atomo de fluor;

- X2 es un atomo de hidrogeno o un atomo de fluor o un atomo de cloro;

- R1 representa un atomo de hidrogeno o un atomo de fluor o un atomo de cloro o un grupo metilo o un grupo metoxi o un grupo ciano;

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- R2 representa juntos o separadamente un grupo metilo o un grupo etilo.

Preferentemente, los compuestos de formula general (1) segun la invencion son aquellos en los que:

- Xi representa un atomo de hidrogeno o un atomo de fluor;

- X2 es un atomo de hidrogeno o un atomo de fluor o un atomo de cloro;

- R2 es un grupo etilo.

Los compuestos de la invencion pueden intervenir como diastereoisomeros puros o mezclas de diastereoisomeros. Mas especfficamente, la invencion se refiere a los diastereoisomeros puros en los que el grupo 1-carboxamida y el grupo 3-amino ocupan las caras opuestas del plano definido por el ciclobutano. Esta relacion estereoqufmica entre dichos sustituyentes se denomina 'trans' en la presente invencion. Por lo tanto, la invencion se refiere a los diastereoisomeros trans puros de los productos siguientes:

- frans-3-amino-W,W-dietil-1-fenilciclobutancarboxamida,

- frans-3-amino-W,W-dimetil-1-fenilciclobutancarboxamida

- frans-3-amino-W,W-dietil-1-(2-fluorofenil)-ciclobutancarboxamida,

- frans-3-amino-W,W-dietil-1-(3-metoxifenil)-ciclobutancarboxamida,

- frans-3-amino-W,W-dietil-1-(3-fluorofenil)-ciclobutancarboxamida,

- frans-3-amino-W,W-dietil-1-(3-clorofenil)-ciclobutancarboxamida,

- frans-3-amino-W,W-dietil-1-(3-metilfenil)-ciclobutancarboxamida,

- frans-3-amino-W,W-dietil-1-(3-cianofenil)-ciclobutancarboxamida,

- frans-3-amino-W,W-dietil-1-(2-fluoro-3-clorofenil)-ciclobutancarboxamida,

- frans-3-amino-W,W-dietil-1-(2,5-difluorofenil)-ciclobutancarboxamida,

- frans-3-amino-W,W-dietil-1-(3,5-difluorofenil)-ciclobutancarboxamida,

- frans-3-amino-W,W-dietil-1-(3,5-diclorofenil)-ciclobutancarboxamida.

asf como a sus sales farmaceuticamente aceptables.

Por "diastereoisomeros puros" se entiende que el diastereoisomero 'trans' del compuesto de formula general (1) contiene menos del 5% del diastereoisomero 'cis', es decir aquel en el que el grupo 1-carboxamida y el grupo 3- amino ocupan el mismo semiespacio del plano definido por el ciclobutano.

Por "diastereoisomeros" se entiende en el sentido de la presente invencion unos estereoisomeros que no son imagenes especulares entre si.

Por "estereoisomeros" se entiende en el sentido de la presente invencion unos isomeros de constitucion identica pero que difieren por la disposicion de sus atomos en el espacio.

El estado de la tecnica mas cercana esta representado por los derivados descritos en la solicitud de patente WO 2003063797 y que responden a las formulas siguientes:

imagen2

en la que:

m y p son independientemente igual a 0, 1, 2 o 3;

el enlace en lfneas punteadas representa eventualmente un doble enlace cuando R1a esta ausente; R1 puede ser un grupo NR6R7 representando R6 y R7 eventualmente un atomo de hidrogeno;

R1a puede ser un atomo de hidrogeno;

R2 puede ser un grupo arilo sustituido o no;

J puede ser un enlace;

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R3 puede ser un grupo -C(Zi)-R5 representando R5 eventualmente un grupo NRaaRza ;

R6a y Rya representan eventualmente un grupo alquilo sustituido o no y representando Z1 eventualmente un grupo carbonilo (C=O);

Rx puede ser uno o varios grupos sustituidos o no unidos a todos los atomos de carbono del ciclo disponible pero tambien un atomo de hidrogeno.

Esta solicitud de patente cubre por lo tanto una cantidad considerable de compuestos, de los cuales una gran mayorfa de derivados son del tipo ciclobutano (m = 0 y p = 1). Entre estos ultimos, solamente cuatro estan ejemplificados en dicha patente. Se trata de los compuestos de formula siguiente:

imagen3

en la que G es un grupo NH2 o N(CH3)2 o NH(CH2CH3) o NH(CH2CHCH2).

Los compuestos de esta solicitud de patente se reivindican como unos inhibidores de la corriente producida por los canales potasicos dependientes del voltaje del tipo Kv1 y en particular la producida por la isoforma Kv1.5.

Se presentan como utiles en un amplio rango de indicaciones que no incluyen el tratamiento de la depresion o del dolor.

Es importante mencionar que los compuestos de la presente invencion no interactuan con los canales potasicos y en particular con los del tipo Kv1.5. Ademas, la actividad antagonista NMDA de los compuestos de la invencion resulta muy sensible a las modificaciones estructurales en los compuestos de formula (1). De esta manera, la actividad antagonista NMDA se anula cuando:

1) la funcion 1-carboxamida se reduce a una funcion 1-aminometilo, tal como la de los compuestos de ciclobutano de la patente WO 2003/063797;

2) el grupo amino en posicion 3 en ciclobutano es diferente de un grupo amina primaria (NH2). En la solicitud de patente WO 2003063797, el grupo 3-amino esta sustituido por un grupo C(G)=NCN ;

3) la estereoqufmica "cis" entre los grupos 1-arilo y 3-amino no se respeta. En efecto, cuando los grupos 1-arilo y 3-amino son de estereoqufmica "trans", los compuestos correspondientes estan desprovistos de afinidad para el receptor NMDA.

El estado de la tecnica tambien esta representado por los derivados descritos en la solicitud de patente WO 99/52848 y que responden a la formula siguiente:

imagen4

en la que:

X es diferente de un atomo de hidrogeno;

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A puede ser un grupo NR7 siendo R7 diferente de un atomo de hidrogeno;

R3 puede ser un grupo C(O)NR8R10 en el que R8 y R10 pueden ser unas cadenas alquilo C1-C4. Dichos compuestos se reivindican como unos inhibidores selectivos de las fosfodiesterasas de tipo 4, utiles para tratar las enfermedades inflamatorias y autoinmunes. Los compuestos de la presente invencion se distinguen por lo tanto de los descritos en la solicitud WO 99/52848 al mismo tiempo por su estructura qufmica y su actividad farmacologica.

El estado de la tecnica tambien esta representado por los derivados descritos en la solicitud de patente WO 2010/112597 y que tiene por formula general:

^ nh2

N- R2 R1

en la que:

a puede ser un enlace sencillo;

Ar representa un grupo fenilo sustituido o no, o un nucleo piridin-3-ilo sustituido por uno o varios atomos de halogeno o grupos alquilo o grupos alcoxido o por un grupo ciano;

R1 y R2 pueden representar juntos o independientemente un grupo alquilo de C1-C6.

A diferencia de los compuestos de la solicitud de patente WO 2010/112597, los de la presente invencion no tienen afinidad para los sitios de recaptura de la serotonina y de la noradrenalina. Los compuestos de formula (1) difieren por lo tanto de los descritos en la solicitud WO 2010/112597 no solamente a nivel de su estructura qufmica, sino tambien a nivel de su actividad farmacologica.

El estado de la tecnica esta representado por ultimo por los compuestos descritos en la solicitud de patente WO 2000/051607 y que tienen por formula general:

imagen5

en la que R12 y R13 representan un grupo alquilo de C1-C6 o un grupo alquenilo de C2-C6 o un grupo alquinilo de C2- C6 sustituido o no.

Dichos derivados son unos moduladores de quimioquinas utiles en la prevencion o tratamiento de ciertas enfermedades inflamatorias o del sistema inmunitario. En este caso tambien, los compuestos de la presente invencion se distinguen por lo tanto de los descritos en la solicitud WO 2000/051607, al mismo tiempo por su estructura qufmica y su actividad farmacologica.

La presente invencion se extiende asimismo a las sales de los derivados de formula general (1) con unos acidos organicos o minerales farmaceuticamente aceptables. En la presente invencion, el termino "farmaceuticamente aceptable" se refiere a unas entidades moleculares y a unas composiciones que no producen ningun efecto adverso, alergico o cualquier otra reaccion no deseable cuando se administran a un ser humano. Cuando se utiliza en la presente memoria, el termino "excipiente farmaceuticamente aceptable" incluye cualquier diluyente, adyuvante o excipiente, tal como unos agentes conservantes, unos agentes de relleno, unos agentes desintegrante, humectante, emulsionante, dispersante, antibacteriano o antifungico, o tambien unos agentes que permitirfan demorar la absorcion y la resorcion intestinal y digestiva. La utilizacion de estos medios o vectores es bien conocido por el experto en la materia. Se designa por "sales farmaceuticamente aceptable" de un compuesto las sales definidas en la presente invencion y que poseen la actividad farmacologica del compuesto original. Este tipo de sales comprenden: las sales de adicion de acido formadas con unos acidos minerales, tales como el acido clorhfdrico, el

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acido bromhfdrico, el acido sulfurico, el acido nftrico, el acido fosforico y similares, o formadas con unos acidos organicos, tales como el acido acetico, el acido bencensulfonico, el acido benzoico, el acido canforsulfonico, el acido cftrico, el acido etansulfonico, el acido fumarico, el acido glucoheptonico, el acido gluconico, el acido glutamico, el acido glicolico, el acido hidroxinaftoico, el acido 2-hidroxietansulfonico, el acido lactico, el acido maleico, el acido malico, el acido mandelico, el acido metansulfonico, el acido muconico, el acido 2-naftalensulfonico, el acido propionico, el acido salicflico, el acido succfnico, el acido dibenzoil-L-tartico, el acido tartrico, el acido p- toluensulfonico, el acido trimetilacetico, el acido trifluoracetico y similares.

Las sales farmaceuticamente aceptables comprenden asimismo las formas de adicion de solventes (solvatos) o formas cristalinas (polimorfos), tales como las definidas en la presente invencion, de la misma sal de adicion de acido.

La presente invencion se refiere asimismo a los compuestos de formula (1) asf como a sus sales farmaceuticamente aceptables para su utilizacion como medicamento.

La presente invencion se refiere a los compuestos de formula (1) asf como a sus sales farmaceuticamente aceptables para su utilizacion como antagonistas de los receptores NMDA.

La presente invencion se refiere asimismo a los compuestos de formula (1) asf como a sus sales farmaceuticamente aceptables para su utilizacion como medicamentos destinados al tratamiento y/o a la prevencion de la depresion.

La presente invencion se refiere tambien a los compuestos de formula (1) asf como a sus sales farmaceuticamente aceptables para su utilizacion como medicamentos destinados al tratamiento del dolor, especialmente los dolores por exceso de nocicepcion, los dolores neuropaticos y los dolores mixtos.

Entre los tipos de dolor potencialmente sensibles a la accion de los compuestos de formula general (1), se puede citar mas particularmente, a tftulo de ejemplos no limitativos:

- los dolores neuropaticos perifericos o centrales que resultan de lesiones nerviosas de origen traumatico (por ejemplo accidente vascular cerebral), metabolico (por ejemplo diabetes), infeccioso (por ejemplo HIV, culebrilla, herpes), las neuralgias del trigemino, los dolores debidos a las quimioterapias y/o a las radioterapias;

- los dolores inflamatorios, por ejemplo la artritis reumatoide, la artritis septica, la osteoartritis, la poliartritis, la gota, las espondiloartritis, los reumatismos abarticulares agudos, los dolores viscerales, por ejemplo sfndrome del colon irritable, la enfermedad de Crohn;

- los dolores por exceso de nocicepcion, tales como los dolores postraumaticos, los dolores posoperatorios, las quemaduras, las torceduras/distensiones, los ataques de colico nefrftico o hepaticos, los dolor articulares, la artrosis, las espondiloartropatfas;

- los dolores mixtos tales como los dolores cancerosos, los dolores de espalda o lumbares, u otros dolores diffciles de clasificar tales como las cefaleas, la fibromialgia, los dolores asociados a problemas vasculares/isquemicos como la angina de pecho, la enfermedad de Reynaud.

La presente invencion se refiere asimismo a los compuestos de formula (1) asf como a sus sales farmaceuticamente aceptables para su utilizacion como medicamento destinado al tratamiento y/o a la prevencion de la inflamacion a nivel de las articulaciones. Entre las inflamaciones potencialmente sensibles a la accion de los compuestos de formula general (1), se pueden citar mas particularmente, a tftulo de ejemplos ilustrativos pero no limitativos, las monoartritis inflamatorias, la artritis reumatoide, la artritis septica, la osteoartritis, la poliartritis reumatoide, la gota, la espondiloartritis, los reumatismos abarticulares agudos.

La presente invencion se refiere ademas a una composicion farmaceutica caracterizada por que contiene a tftulo de principio activo por lo menos un compuesto de formula general (1) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.

La invencion se extiende asimismo a una composicion farmaceutica caracterizada por que comprende por lo menos un compuesto de formula general (1) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y por lo menos un excipiente farmaceuticamente aceptable.

La invencion se extiende asimismo a una composicion farmaceutica para su utilizacion como medicamento destinado al tratamiento y/o a la prevencion de la depresion.

La invencion se extiende tambien a una composicion farmaceutica para su utilizacion como medicamento destinado al tratamiento del dolor, en particular los dolores por exceso de nocicepcion, los dolores neuropaticos y mixtos.

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Las composiciones farmaceuticas segun la presente invencion pueden ser formuladas para la administracion a los seres humanos. Estas composiciones se realizan de modo que se puedan administrar por via oral, sublingual, subcutanea, intramuscular, intravenosa, transdermica, local o rectal. En este caso, el ingrediente activo puede ser administrado en formas unitarias de administracion, mezcladas con unos soportes farmaceuticos convencionales, a seres humanos. Las formas unitarias de administracion adecuadas comprenden las formas por via oral, tales como los comprimidos, las capsulas, los polvos, los granulos y las soluciones o suspensiones orales, las formas de administracion sublingual y bucal, las formas de administracion subcutanea, topica, intramuscular, intravenosa, intranasal o intraoculares y las formas de administracion rectal.

Ventajosamente, la composicion farmaceutica segun la presente invencion se formula para una administracion por via oral o topica. La administracion por via topica es la via preferida para el tratamiento de ciertos tipos de dolores, tales como por ejemplo los dolores articulares.

Se entiende por administracion topica la administracion local sobre la piel o una mucosa.

Las formulaciones adecuadas para la forma de administracion elegida son conocidas por el experto en la materia y estan descritas por ejemplo en: Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 19a edicion, 1995, Mack Publishing Company.

Cuando se prepara una composicion solida en forma de comprimidos, se mezcla el ingrediente activo principal con un vetuculo farmaceutico, tal como la gelatina, el almidon, la lactosa, el estearato de magnesio, el talco, la goma arabiga, la sflice o analogo. Se puede recubrir los comprimidos con sacarosa o con otros materiales apropiados, o tambien pueden ser tratados de modo que tengan una actividad prolongada o retardada y que liberen de una manera continua una cantidad predeterminada de principio activo.

Una preparacion en capsulas se obtiene mezclando el ingrediente activo con un diluyente y vertiendo la mezcla obtenida en capsulas blandas o duras.

Una preparacion en forma de jarabe o de elixir puede contener el ingrediente activo junto con un edulcorante, un antiseptico, asf como tambien un agente saborizante y un colorante adecuado.

Los polvos o los granulos dispersables en agua pueden contener el ingrediente activo mezclado con unos agentes dispersantes o unos agentes humectantes, o unos agentes de puesta en suspension, asf como con unos correctores del sabor o unos edulcorantes.

Para una administracion rectal, se recurre a supositorios que se preparan con unos ligantes que funden a la temperatura rectal, por ejemplo manteca de cacao o polietilenglicoles.

Para una administracion parenteral (intravenosa, intramuscular, intradermica, subcutanea), intranasal o intraocular, se utilizan unas suspensiones acuosas, unas soluciones salinas isotonicas o unas soluciones esteriles e inyectables que contienen unos agentes dispersantes y/o unos agentes humectantes farmacologicamente compatibles.

El principio activo tambien puede ser formulado en forma de microcapsulas, eventualmente con uno o varios soportes aditivos.

La administracion topica de la composicion farmaceutica puede ser obtenida mediante la aplicacion de una solucion, de una dispersion, de un gel, de una locion, de una leche, de una pomada, de un unguento, de una crema, de un colirio, u otro vetuculo utilizado para una aplicacion topica bien conocido por el experto en la materia. Uno de los medios posibles es la administracion de la composicion farmaceutica por medio de un pulverizador aerosol que permite vaporizar un lfquido en finas gotas para una distribucion sobre toda la superficie a tratar o, por el contrario, limitar con precision una zona particular a tratar, o tambien en forma solida, en forma de barra. Otro ejemplo de realizacion es el parche o sello que proporciona una liberacion continua de la composicion topica. El parche puede tener un deposito y una membrana porosa o una matriz solida bien conocidos por el experto en la materia. Tambien se pueden utilizar otros modos de administracion, tales como la iontoforesis o la electroporacion.

Las composiciones descritas en la presente invencion pueden comprender ademas unos ingredientes o componentes mezclados habitualmente en unas preparaciones topicas de este tipo, por ejemplo las composiciones pueden incluir tambien unos ingredientes adicionales, tales como unos transportadores, unos hidratantes, unos aceites, unas grasas, unas ceras, unos surfactantes, unos agentes espesantes, unos antioxidantes, unos estabilizadores de viscosidad, unos agentes quelantes, unos tampones, unos conservantes, unos perfumes, unos colorantes, unos humectantes, unos humectantes, unos emolientes, unos dispersantes, unas cremas solares con unos compuestos que bloquean las radiaciones y particularmente unos bloqueantes de UV, unos antibacterianos, unos antifungicos, unos desinfectantes, unas vitaminas, unos antibioticos u otros agentes antiacne, asf como tambien otras sustancias adaptadas que no tienen efectos adversos nefastos para la actividad de la composicion topica. Por ejemplo se pueden utilizar unos ingredientes adicionales, como el fosfato de acido sodico, el extracto de Hamamelis, la glicerina, el aceite de nuez de albaricoque, el aceite de mafz. Ademas de los componentes descritos

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anteriormente, las composiciones de la presente invencion pueden contener opcionalmente otros ingredientes. Por ejemplo la trietanolamina se puede anadir como agente de reticulacion. Tambien se puede anadir un conservante tal como el hidroxitolueno butilado. Tambien se pueden anadir otros agentes que reducen la irritacion; a este respecto se puede mencionar sin ser limitativo el glicerol. Para una administracion topica, las composiciones pueden contener unos emolientes y unos emulsionantes convencionales que incluyen alginatos, el estearato de glicerilo, el PEG-100 estearato, el alcohol cetflico, el propilparabeno, el butilparabeno, los sorbitoles, el monoestearato de anhidrosorbitol etoxilado (TWEEN), la vaselina blanca (VASELINE), la trietanolamina, el aceite de emu, extractos de aloe vera, la lanolina, la manteca de cacao y otros.

Las composiciones descritas pueden ser aplicadas sobre la superficie a tratar de la piel de paciente. La frecuencia de aplicacion dependera de las circunstancias y del paciente. Por ejemplo las composiciones pueden ser aplicadas diariamente, dos veces al dfa o incluso con mayor frecuencia.

Las dosificaciones de un compuesto de formula general (1) o de una de sus sales farmaceuticamente aceptables en las composiciones de la invencion se pueden ajustar con el fin de obtener una cantidad de sustancia que es eficaz para obtener la respuesta terapeutica deseada para una composicion particular del procedimiento de administracion. La dosis eficaz del compuesto de la invencion varfa en funcion de numerosos parametros tales como, por ejemplo, la via de administracion elegida, el peso, la edad, el sexo, la naturaleza de la patologfa, la sensibilidad del individuo a tratar. Por consiguiente, la posologfa optima debera ser determinada por el especialista en la materia en funcion de los parametros que juzgue pertinentes. Aunque las dosis eficaces puedan variar en amplias proporciones, las dosis diarias podrfan variar entre 1 mg y 1000 mg cada 24 h para un adulto de peso medio de 70 kg, en una o varias tomas.

Finalmente la invencion incluye el procedimiento de sfntesis de productos de compuestos de formula general (1) asf los de los intermedios de sfntesis de formulas (C) y (D).

Los compuestos de formula general (1) pueden ser obtenidos mediante el procedimiento descrito en el esquema de reaccion ilustrado a continuacion.

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imagen6

La preparacion de los compuestos de la invencion utiliza como materia prima los derivados del acido bencenacetico de formula (A) disponibles comercialmente como: el acido bencenacetico (RN 103-82-2); el acido 2-fluorobencen- acetico (RN 45l-82-1); el acido 3-fluorobencenacetico (RN 331-25-9); el acido 3-clorobencenacetico (RN 1878-65-5); el acido 3-metilbencenacetico (RN 621-36-3); el acido 3-cianobencenacetico (RN 1878-71-3); el acido 3- metoxibencenacetico (RN 1798-09-0); el acido 2,5-difluorobencenacetico (RN 85068-27-5); el acido 3,5- difluorobencenacetico (RN 105184-38-1); el acido 3,5-diclorobencenacetico (rN 51719-65-4); el acido 2-fluoro-3- clorobencenacetico (RN 261762-96-3). Los derivados de formula (A) se condensan con la epiclorhidrina segun un procedimiento adaptado del descrito en la solicitud de patente WO 2007/038452 para dar los derivados de formula (B) en los que las funciones alcohol y acido carboxflico son de estereoqufmica 'cis'. Dicha patente no describe los intermedios de formula (B). Las lactonas de formula (C) se forman a continuacion a partir de los derivados de formula (B) usando un procedimiento convencional de activacion de la funcion acido, tal como por ejemplo por medio de un cloroformiato de alquilo tal como se describe en la solicitud WO 2008/092955. La apertura de la lactona de formula (C) se realiza a continuacion ventajosamente por medio de la sal de magnesio de la amina secundaria apropiada segun Williams et al. (Tetrahedron Lett., 1995, 36, 5461-5464) para conducir a la carboxamida correspondiente de formula (D). La introduccion de la funcion amina primaria en posicion 3 del ciclobutano con inversion de la estereoqufmica se puede efectuar por medio de la azida de formula (E) segun Soltani Rad et al. (Tetrahedron Lett., 2007, 48, 3445-3449). La reduccion de la funcion azida en la amina primaria correspondiente se logra entonces o bien por hidrogenacion catalftica, o bien por una reaccion de Staudinger. Alternativamente, la conversion del compuesto de formula (D) en la amina de formula (1) se puede realizar por medio del intermediaroo de la ftalimida de formula (F) segun el procedimiento convencional de Gabriel (por ejemplo solicitud WO 2006081179).

Los ejemplos siguientes ilustran la invencion pero no la limitan de ningun modo. En los ejemplos siguientes:

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(i) unas formas cristalinas diferentes pueden dar origen a unos puntos de fusion diferentes; los puntos de fusion reportados en esta solicitud son los de los productos preparados segun el procedimiento descrito y no estan corregidos;

(ii) la estructura de los productos obtenidos segun la invencion se confirma por los espectros de resonancia magnetica nuclear (RMN) y espectrometrfa de masa; la pureza de los productos final es verificada por CCM y analisis centesimal;

(iii) los espectros de RMN son registrados en el solvente indicado: los desplazamientos qufmicos (6) son expresados en partes por millon (ppm) con relacion a tetrametilsilano; la multiplicidad de las senales esta indicada por: s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuadruplete; qu, quintuplete, m, multiplete; l, ancho;

(iv) los diferentes sfmbolos de las unidades tienen su significado usual: pg (microgramo); mg (miligramo); g (gramo); ml (mililitro); mV (milivoltio); °C (grados Celsius); mmol (miimol); nmol (nanomol); cm (centfmetro); nm (nanometro); min (minuto); ms (milisegundo), Hz (hertzio);

(v) las abreviaturas tienen el siguiente significado: F (punto de fusion); Eb (punto de ebullicion);

(vi) por "temperatura ambiente", se entiende una temperatura entre comprendida entre 20°C y 25°C.

Ejemplo 1: frans-3-amino-W,W-dietil-1-fenilciclobutancarboxamida (1a1)

Etapa 1: acido c/s-1-fenil-3-hidroxi-ciclobutancarboxilico (B1)

En un matraz de tres bocas introducir 2,2 eq de cloruro de isopropilmagnesio y enfriar el medio de reaccion hasta 0°C. Anadir 1 eq de acido fenilacetico diluido en T HF, la temperatura debe mantenerse entre 40 y 50°C. Enfriar el medio hasta 20°C y anadir 1,8 eq de epiclorhidrina; la temperatura debe mantenerse entre 20 y 25°C, y dejar bajo agitacion a esta temperatura durante 45 min. Anadir a continuacion 2 eq de cloruro de isopropilmagnesio (2M en el THF) gota a gota y dejar bajo agitacion a temperatura ambiente durante 2 h. Calentar a continuacion el medio de reaccion hasta 60°C durante 19 h. Dejar enfriar el medio y acidificarlo con una solucion de HCl (1N) hasta pH 1. Anadir diclorometano (DCM) y extraer. Decantar, secar la fase organica sobre MgSO4, y despues evaporar el DCM a presion reducida. Purificar el residuo por cromatograffa rapida con el eluyente: DCM, y despues DCM/metanol 70:30. Se obtiene el producto del tftulo en forma de un solido amarillo palido (rendimiento = 70%). C11H12O3 (peso molecular = 192).

1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz) 6 (ppm): 2,50 (m, 2H), 2,74 (t, 2H, J = 9,4 Hz), 3,32 (s, 1H), 3,85 (qu, 1H, J = 7,2 Hz), 7,22-7,38 (m, 5H), 12,21 (s, 1H).

SM-ESI: 193,1 (MH+).

Etapa 2: 4-fenil-2-oxabiciclor2.1.11hexan-3-ona (C1)

Introducir 1 eq del compuesto (B1) en un matraz, diluido en THF, y 1,03 eq de trietilamina. Dejar bajo agitacion a temperatura ambiente hasta que se disuelva, y despues enfriar el medio de reaccion hasta 0°C. Anadir 1 eq de cloroformiato de etilo y agitar a esta temperatura durante 1 h, volver despues a temperatura ambiente y dejar bajo agitacion durante 20 h. Evaporar el THF a presion reducida, recoger el residuo por agua y extraer con acetato de etilo (AcOEt). Decantar, secar el acetato sobre MgSO4, y despues evaporar a presion reducida. Purificar el residuo por cromatograffa rapida con el eluyente: heptano, y despues heptano/AcOEt 60:40. Se obtiene el producto del tftulo en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 87%).

C11H10O2 (PM = 174).

1H-RMN (CDCla, 400 MHz) 6 (ppm): 2,71 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 4,97 (s, 1H), 7,31-7,42 (m, 5H).

SM-ESI: 175 (MH+).

Etapa 3: c/s-3-hidroxi-MN-dietil-1-fenilciclobutancarboxamida (D1a)

En un matraz de tres bocas bajo atmosfera de nitrogeno introducir 1 eq del compuesto (C1), 2 eq de dietilamina y el THF. Enfriar el medio de reaccion hasta -20°C, y de spues verter gota a gota los 3 eq de cloruro de isopropilmagnesio (2M en el THF) manteniendo la temperatura inferior a -5°C. Dejar la mezcla bajo agit acion durante 2 h a una temperatura comprendida entre -10 y -20°C. Hidrolizar el medio de reaccion con una solucion de NaCl saturada, y anadir despues una solucion de HCl (1N) y extraer con AcOEt. Secar la fase organica sobre MgSO4, filtrar y concentrar. Purificar el residuo por cromatograffa rapida con, como eluyente, una mezcla: DCM/metanol 85:15. Se obtiene el producto del tftulo en forma de un solido amarillo palido (rendimiento = 99%).

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C15H21NO2 (PM = 247).

1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) 6 (ppm): 0,63 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,08 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 2,72 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,90 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,21 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,36 (qu, 1H, J = 7,4 Hz), 7,21-7,36 (m, 5H). La senal correspondiente al H del OH no es visible en el espectro.

SM-ESI: 248 (MH+).

Etapa 4: frans-3-azido-MN-dietil-1-fenilciclobutancarboxamida (E1a)

En un matraz Introducir 1 eq del compuesto (D1a), 1,5 eq de N-(p-toluensulfonil)imidazol, 2 eq de trietilamina, 0,025 eq de yoduro de tetrabutilamonio, 3 eq de azida de sodio y el dMf. Agitar y calentar el medio de reaccion a 160°C durante 4 h. Verter el medio de reaccion sobre agua helada y extraer con eter. Secar la fase organica sobre MgSO4, filtrar y concentrar. Purificar el residuo por cromatograffa rapida con, como eluyente, una mezcla: heptano/AcOEt 70:30. Se obtiene el producto del tftulo en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 65%).

C15H20N4O (PM = 272).

1H-RMN (CDCla, 400 MHz) 6 (ppm): 0,52 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,11 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 2,47 (m, 2H), 2,89 (q, 2H, J =

7,2 Hz), 3,14 (m, 2H), 3,34 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,96 (qu, 1H, J = 7,8 Hz), 7,23 (m, 3H), 7,35 (m, 2H).

SM-ESI: 273 (M+H+).

Etapa 5: frans-3-amino-N.N-dietil-1-fenilciclobutancarboxamida (1a1)

En un matraz disolver 1 eq del compuesto (E1a) en metanol. Desgasificar la solucion durante 30 min con nitrogeno y despues anadir Pd/C (20% en peso). Purgar el sistema (ciclo: vacfo/H gas) e hidrogenar el medio de reaccion durante 3 h a temperatura ambiente bajo agitacion. Filtrar el catalizador y evaporar el disolvente. Purificar el residuo por cromatograffa rapida con, como eluyente, una mezcla: DCM/metanol/NH4OH: 90:9:1. Se obtiene el producto del tftulo en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 70%).

C15H22N2O (PM = 246).

1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz) 6 (ppm): 0,50 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,10 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 2,11 (m, 2H), 2,92 (q, 2H, J =

6,8 Hz), 3,12 (m, 2H), 3,32 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 3,46 (qu, 1H, J = 8,0 Hz), 7,18-7,35 (m, 5H). La senal correspondiente a los H del NH2 no es visible en el espectro.

SM-ESI: 247 (MH+).

Maleato del compuesto del tftulo

La salificacion del compuesto anterior por medio de acido maleico permite obtener el maleato del compuesto del tftulo en forma de un polvo blanco.

F: 185°C.

1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz) 6 (ppm): 0,42 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,02 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 2,56 (m, 2H), 2,85-2,96 (m, 4H), 3,25 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 3,54 (qu, 1H, J = 8,4 Hz), 6,03 (s, 2H), 7,26 (m, 3H), 7,39 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 8,00 (s, 2H). La senal correspondiente al H del NH2 no es visible en el espectro.

13C-RMN (DMSO d6, 100 MHz) 6 (ppm): 12,02, 12,15, 36,93, 39,19, 40,07, 41,19, 46,61, 124,87, 126,51, 128,71, 136,02, 142,69, 167,19, 171,10.

% Teorico: C 62,97, H 7,23, N 7,73.

% Encontrado: C 63,00, H 7,17, N 7,78.

Ejemplo 2: frans-3-amino-W,W-dimetil-1-fenilciclobutancarboxamida (1a2)

Etapa 3: c/s-3-hidroxi-N.N-dimetil-1-fenilciclobutancarboxamida (D1b)

Identica a la etapa 3 descrita en el Ejemplo 1, usando la dimetilamina en lugar de la dietilamina. Se obtiene el producto del tftulo en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 89%).

1H-RMN (CDCla, 400 MHz) 6 (ppm): 2,65 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 4,27 (qu, 1H, J = 7,8 Hz), 7,19-7,35 (m, 5H). La senal correspondiente al H del OH no es visible en el espectro.

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Etapa 4: frans-3-azido-MN-dimetil-1-fenilciclobutancarboxamida (E1b)

Identica a la etapa 4 descrita en el Ejemplo 1. Se obtiene el producto del tftulo en forma de un solido beige (rendimiento = 95%).

1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) 6 (ppm): 2,50 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 3,18 (m, 2H), 3,97 (qu, 1H, J = 7,8 Hz), 7,24 (m, 3H), 7,36 (m, 2H).

Etapa 5: frans-3-amino-N.N-dimetil-1-fenilciclobutancarboxamida (1a2)

Identica a la etapa 5 descrita en el Ejemplo 1. Se obtiene el producto del tftulo en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 84%).

C13H18N2O (PM = 218).

1H-RMN (CDCla, 400 MHz) 6 (ppm): 2,13 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 3,47 (qu, 1H, J = 7,8 Hz), 7,19-7,35 (m, 5H). La senal correspondiente a los H del NH2 no es visible en el espectro.

SM-ESI: 219 (MH+).

Maleato del compuesto del tftulo

F: 163°C.

1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz) 6 (ppm): 2,51 (m, 5H), 2,86 (s, 3H), 2,98 (m, 2H), 3,36 (s, 1H), 3,53 (qu, 1H, J = 8,4 Hz), 6,03 (s, 2H), 7,26 (m, 3H), 7,39 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 8,05 (s, 3H).

13C-RMN (DMSO d6, 100 MHz) 6 (ppm): 35,80, 37,20, 37,34, 39,91, 46,54, 124,94, 126,59, 128,72, 136,00, 142,43, 167,15, 171,68.

% Teorico: C 61,07, H 6,63, N 8,38.

% Encontrado: C 60,73, H 6,43, N 8,15.

Ejemplo 3: frans-3-amino-W,W-dietil-1-(2-fluorofenil)-ciclobutancarboxamida (1b)

Etapa 1: acido c/s-3-hidroxi-1-(2-fluorofenil)-ciclobutancarboxilico (B2)

Identica a la etapa 1 descrita en el Ejemplo 1, utilizando el acido 2-fluorofenilacetico como producto de partida. Se obtiene el producto del tftulo en forma de un solido blanco (rendimiento = 49%).

C11H11FO3 (PM = 210).

1H-RMN (CDCla, 400 MHz) 6 (ppm): 2,80 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 4,29 (qu, 1H, J = 6,4 Hz), 7,04-7,23 (m, 4H). Las senales correspondientes a los H de los OH del alcohol y del acido no son visibles en el espectro.

SM-ESI: 211 (MH+).

Etapa 2: 4-(2-fluorofenil)-2-oxabiciclor2.1.11hexan-3-ona (C2)

Identica a la etapa 2 descrita en el Ejemplo 1. Se obtiene el producto del tftulo en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 81%).

C11H9FO2 (PM = 192).

1H-RMN (CDCls, 400 MHz) 6 (ppm): 2,75 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 5,01 (s, 1H), 7,07-7,42 (m, 4H).

SM-ESI: = 193 (MH+).

Etapa 3: c/s-3-hidroxi-N.N-dietil-1-(2-fluorofenil)-ciclobutancarboxamida (D2a)

Identica a la etapa 3 of Ejemplo 1. Se obtiene el producto del tftulo en forma de un solido blanco (rendimiento =

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C15H20NO2F (PM = 265).

1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) 6 (ppm): 0,47 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 1,10 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 2,77-2,89 (m, 4H), 2,95 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 4,32 (qu, 1H, J = 6,8 Hz), 7,04 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,15 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,26 (m, 1H), 7,37 (t, 1H, J =

7,8 Hz). La senal correspondiente al H del OH no es visible en el espectro.

SM-ESI: 266 (MH+).

Etapa 4: frans-3-azido-MN-dietil-1-(2-fluorofenil)-ciclobutancarboxamida (E2a)

Identica a la etapa 4 descrita en el ejemplo 1. Se obtiene el producto del tftulo en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 75%).

C15H19N4OF (PM = 290).

1H-RMN (CDCla, 400 MHz) 6 (ppm): 0,42 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,10 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 2,55 (m, 2H), 2,98 (q, 2H, J =

7,0 Hz), 3,19 (m, 2H), 3,31 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 4,02 (qu, 1H, J = 8,0 Hz), 7,03 (m, 1H) , 7,14-7,29 (m, 3H).

SM-ESI: 291 (MH+).

Etapa 5: frans-3-amino-N.N-dietil-1-(2-fluorofenil)-ciclobutancarboxamida (1b)

Identica a la etapa 5 descrita en el Ejemplo 1. El producto del tftulo se obtiene en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 90%).

C15H21N2OF (PM = 264).

1H-RMN (CDCla, 400 MHz) 6 (ppm): 0,42 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 1,10 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 2,19 (m, 2H), 3,00 (q, 2H, J =

6,8 Hz), 3,17 (m, 2H), 3,31 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 3,53 (qu, 1H, J = 8,0 Hz), 7,00 (m, 1H) , 7,11-7,31 (m, 3H). Las senales correspondientes a los H del NH2 no son visibles en el espectro.

SM-ESI: 265 (MH+).

Maleato del compuesto del tftulo.

F: 193°C.

1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz) 6 (ppm): 0,01 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 0,77 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 2,36 (m, 2H), 2,72 (m, 4H), 2,97 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 3,22 (s, 1H), 3,38 (qu, 1H, J = 8,0 Hz), 5,81 (s, 2H), 6,94 (m, 1H), 7,04-7,14 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,75 (s, 3H).

13C-RMN (DMSO d6, 100 MHz) 6 (ppm): 12,00, 12,20, 36,14, 39,97, 40,60, 41,19, 43,60, 115,71 (d, 2Jc-f = 21 Hz), 124,64 (d, 4Jc-f = 4 Hz), 128,00 (d, 3Jc-f = 5 Hz), 128,80 (d, 3Jc-f = 8 Hz), 130,07 (d, 2Jc-f = 13 Hz), 136,04, 158,52, 160,96, 167,14, 169,93.

% Teorico: C 59,99, H 6,62, N 7,36.

% Encontrado: C 60,15, H 6,48, N 7,20.

Ejemplo 4: frans-3-amino-W,W-dietil-1-(3-fluorofenil)-ciclobutancarboxamida (1c)

Etapa 1: acido c/s-3-hidroxi-1-(3-fluorofenil)-ciclobutancarboxflico (B3)

Identica a la etapa 1 del Ejemplo 1 usando el acido 3-fluorofenilacetico como acido de partida. Se obtiene el producto del tftulo en forma de un solido blanco (rendimiento = 52%).

C11H11FO3 (PM = 210).

1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz) 6 (ppm): 2,50 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,86 (qu, 1H, J = 7,2 Hz), 5,18 (s, 1H), 7,07-7,21 (m, 3H), 7,40 (m, 1H), 12,40 (s, 1H).

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SM-ESI: 211 (MH+).

Etapa 2: 4-(3-fluorofenil)-2-oxabiciclof2.1.11hexan-3-ona (C3)

Identica a la etapa 2 descrita en el Ejemplo 1. Se obtiene el producto del tftulo en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 91%).

C11H9O2F (PM = 192).

1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz) 6 (ppm): 2,83 (s, 4H), 5,09 (s, 1H), 7,15-7,22 (m, 3H), 7,38-7,47 (m, 1H).

SM-ESI: 193 (MH+).

Etapa 3: c/s-3-hidroxi-N.N-dietil-1-(3-fluorofenil)-ciclobutancarboxamida (D3a)

Identica a la etapa 3 del Ejemplo 1. Se obtiene el producto del tftulo en forma de un solido blanco (rendimiento = 92%).

C15H20NO2F (PM = 265).

1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz) 6 (ppm): 0,62 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 0,97 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 2,50 (m, 2H), 2,66 (m, 2H),

2,86 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,19 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,05 (m, 1H), 5,12 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,04-7,15 (m, 3H), 7,39 (m, 1H).

SM-ESI: 266 (MH+).

Etapa 4: frans-3-azido-MN-dietil-1-(3-fluorofenil)-ciclobutancarboxamida (E3a)

Identica a la etapa 4 descrita en el ejemplo 1. Se obtiene el producto del tftulo en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 72%).

1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz) 6 (ppm): 0,59 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,00 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 2,40 (m, 2H), 2,86 (q, 2H, J =

7,2 Hz), 3,04 (m, 2H), 3,24 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,07 (m, 1H), 7,04-7,15 (m, 3H), 7,39 (m, 1H).

Etapa 5: frans-3-amino-N.N-dietil-1-(3-fluorofenil)-ciclobutancarboxamida (1c)

Identica a la etapa 5 descrita en el Ejemplo 1. Se obtiene el producto del tftulo en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 93%).

C15H21N2OF (PM = 264).

SM-ESI: 265 (MH+).

Maleato del compuesto del tftulo

F: 174°C.

1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz) 6 (ppm): 0,49 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,02 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 2,56 (m, 2H), 2,91 (m, 4H), 3,26 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,35 (s, 1H), 3,53 (qu, 1H, J = 8,4 Hz), 6,03 (s, 2H), 7,01 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,09-7,20 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,99 (s, 3H).

13C-RMN (DMSO d6, 100 MHz) 6 (ppm): 12,10, 36,93, 39,23, 39,91, 41,18, 46,40, 111,03 (d, 2Jc-f = 22 Hz), 113,39 (d, 2Jc-f = 21 Hz), 121,11 (d, 4Jc-f = 2 Hz), 130,77 (d, 3Jc-f = 9 Hz), 136,02, 145,55 (d, Jc-f = 7 Hz), 161,21, 163,64, 167,14, 170,60.

% Teorico: C 59,99, H 6,62, N 7,36.

% Encontrado: C 59,11, H 6,40, N 7,07.

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Ejemplo 5: frans-3-amino-W,W-dietil-1-(3-metoxifenil)-ciclobutancarboxamida (1d)

Etapa 1: acido c/s-3-hidroxi-1-(3-metoxifenil)-ciclobutancarboxflico (B4)

Identica a la etapa 1 del Ejemplo 1 usando el acido 3-metoxifenilacetico en lugar del acido fenilacetico. Se obtiene el producto del tftulo en forma de un solido blanco (rendimiento = 50%).

C12H14O4 (PM = 222).

1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz) 6 (ppm): 2,50 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,86 (qu, 1H, J = 7,2 Hz), 5,14 (s, 1H), 6,82 (dd, 1H, J = 8,0 Hz and J = 2,0 Hz), 6,87 (s, 1H), 6,93 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,26 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 12,23 (s, 1H).

SM-ESI: 222.

Etapa 2: 4-(3-metoxifenil)-2-oxabiciclof2.1.11hexan-3-ona (C4)

Identica a la etapa 2 descrita en el Ejemplo 1. Se obtiene el producto del tftulo en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 85%).

C12H12O2 (PM = 188).

1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz) 6 (ppm): 2,80 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 5,06 (s, 1H), 6,87-6,91 (m, 3H), 7,30 (t, 1H, J =

8,0 Hz).

SM-ESI: 189 (MH+).

Etapa 3: c/s-3-hidroxi-N.N-dietil-1-(3-metoxifenil)-ciclobutancarboxamida (D4a)

Identica a la etapa 3 descrita para el ejemplo 1. Se obtiene el producto del tftulo en forma de un solido blanco (rendimiento = 92%).

C16H23NO3 (PM = 277).

1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz) 6 (ppm): 0,62 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 0,97 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 2,50 (m, 2H), 2,64 (m, 2H),

2,86 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 3,19 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 3,73 (s, 3H), 4,06 (se, 1H, J = 7,6 Hz), 5,08 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,81 (m, 2H), 6,89 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,27 (m, 1H).

SM-ESI: 278 (MH+).

Etapa 4: frans-3-azido-MN-dietil-1-(3-metoxifenil)-ciclobutancarboxamida (E4a)

Identica a la etapa 4 descrita para el Ejemplo 1. Se obtiene el producto del tftulo en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 82%).

C16H22N4O2 (PM = 302).

1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz) 6 (ppm): 0,59 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 1,00 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 2,40 (m, 2H), 2,86 (q, 2H, J =

6,8 Hz), 3,05 (m, 2H), 3,24 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 3,74 (s, 3H), 3,95 (qu, 1H, J = 7,6 Hz), 6,76 (m, 1H), 6,83 (m, 2H), 7,30 (m, 1H).

SM-ESI: 303 (MH+).

Etapa 5: frans-3-amino-N.N-dietil-1-(3-metoxifenil)-ciclobutancarboxamida (1d)

Identica a la etapa 5 descrita para el Ejemplo 1. Se obtiene el producto del tftulo en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 88%).

C16H24N2O2 (PM = 276).

1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz) 6 (ppm): 0,50 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,00 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 2,02 (m, 2H), 2,83 (m, 4H), 3,10 (qu, 1H, J = 8,0 Hz), 3,23 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,33 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 6,73-6,79 (m, 3H), 7,25 (t, 1H, J = 8,0 Hz).

SM-ESI: 277 (MH+).

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65

Maleato del compuesto del titulo

La salificacion del compuesto anterior por medio de acido maleico permite obtener el maleato del compuesto del titulo en forma de un polvo blanco.

F: 156°C.

1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz) 6 (ppm): 0,47 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 1,02 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 2,55 (m, 2H), 2,89 (m, 4H), 3,26 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 3,35 (s, 1H), 3,52 (qu, 1H, J = 8,4 Hz), 3,75 (s, 3H), 6,03 (s, 2H), 6,78-6,86 (m, 3H), 7,31 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,98 (s, 3H).

13C-RMN (DMSO d6, 100 MHz) 6 (ppm): 12,11, 36,98, 39,23, 39,99, 41,23, 46,57, 55,03, 111,05, 111,54, 117,12, 129,89, 136,03, 144,22, 159,54, 167,12, 171,02.

% Teorico: C 61,21, H 7,19, N 7,14.

% Encontrado: C 61,38, H 7,09, N 6,98.

Ejemplo 6: frans-3-amino-W,W-dietil-1-(3-clorofenil)-ciclobutancarboxamida (1e)

Etapa 1: acido c/s-3-hidroxi-1-(3-clorofenil)-ciclobutancarboxilico (B5)

Identica a la etapa 1 descrita en el ejemplo 1 usando el acido 3-clorofenilacetico como acido de partida. Se obtiene el compuesto del titulo en forma de un solido blanco (rendimiento = 52%).

CnHnOaCl (PM = 226,5).

1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz) 6 (ppm): 2,50 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,86 (qu, 1H, J = 7,2 Hz), 5,19 (s, 1H), 7,31-7,40 (m, 4H), 12,44 (s, 1H).

Etapa 2: 4-(3-clorofenil)-2-oxabicicloi2.1.11hexan-3-ona (C5)

Identica a la etapa 2 descrita en el Ejemplo 1. Se obtiene el producto del titulo en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 78%).

C11H9O2Cl (PM = 208).

1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz) 6 (ppm): 2,84 (m, 4H), 5,09 (s, 1H), 7,29-7,45 (m, 4H).

SM-ESI: 209 (MH+).

Etapa 3: c/s-3-hidroxi-N.N-dietil-1-(3-clorofenil)-ciclobutancarboxamida (D5a)

Identica a la etapa 3 descrita en el Ejemplo 1. Se obtiene el compuesto del titulo en forma de un solido blanco (rendimiento = 99%).

C-i5H20NO2Cl (PM = 281,5).

1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz) 6 (ppm): 0,63 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 0,96 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 2,51 (m, 2H), 2,66 (m, 2H),

2,86 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 3,19 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 4,05 (qu, 1H, J = 7,6 Hz), 5,13 (s, 1H), 7,29-7,41 (m, 4H).

SM-ESI: 282,1 (MH+).

Etapa 4: frans-3-(dioxoisoindolin-2-il)-MN-dietil-1-(3-clorofenil)-ciclobutancarboxamida (F5a).

En un matraz bajo atmosfera de nitrogeno, introducir 1 eq del compuesto (D5a), 1,1 eq de trifenilfosfina, 1,05 eq de ftalimida y el THF. A continuacion, anadir gota a gota 1,2 eq de diisopropildiazodicarboxilato (DIAD) y dejar bajo agitacion a temperatura ambiente durante 16 h. Anadir agua y extraer con DCM. Secar la fase organica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar. Purificar el residuo por cromatograffa rapida con, como eluyente, una mezcla: heptano/AcOEt: 80:20. Se obtiene el producto del titulo con un rendimiento de 77%.

C23H23N2OaCl (PM = 410,5).

1H-RMN (CDCla, 400 MHz) 6 (ppm): 0,67 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,18 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 2,91 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,11 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,42 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,79 (qu, 1H, J = 8,8 Hz), 7,23 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,41 (s, 1H),

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25

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7,73 (m, 2H), 7,83 (m, 2H).

SM-ESI: 411,1 (MH+).

Etapa 5: frans-3-amino-N.N-dietil-1-(3-clorofenil)-ciclobutancarboxamida (1e)

Introducir en un matraz el derivado (F5a) en solucion en la etanolamina. Calentar el medio de reaccion a 60°C durante 1 h 30. Anadir una mezcla de hielo y agua, agitar durante 15 min y extraer con AcOEt. Lavar la fase organica con una solucion de NaCl saturada y decantar. Secar la fase organica sobre MgSO4, filtrar y concentrar. Purificar el residuo por cromatograffa rapida con, como eluyente, una mezcla: DCM/metanol/NH4OH: 90:9:1. Se obtiene el producto del tftulo con un rendimiento de 40%.

C-i5H21N2OCl (PM = 280,5).

1H-RMN (CDCla, 400 MHz) 6 (ppm): 0,58 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,10 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 2,08 (m, 2H), 2,91 (q, 2H, J =

7,2 Hz), 3,11 (m, 2H), 3,34 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,46 (qu, 1H, J = 8,0 Hz), 7,12 (dd, 1H, J = 7,6 Hz y J = 1,2 Hz), 7,19 (m, 2H), 7,26 (m, 1H). La senal correspondiente a los H del NH2 no es visible en el espectro.

SM-ESI: 281,1 (MH+).

Maleato del compuesto del tftulo

F: 167°C.

1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz) 6 (ppm): 0,50 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 1,02 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 2,56 (m, 2H), 2,86-2,95 (m, 4H), 3,26 (m, 2H), 3,34 (s, 1H), 3,54 (qu, 1H, J = 8,0 Hz), 6,03 (s, 2H), 7,15 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,34-7,44 (m, 3H),

8,00 (s, 3H).

13C-RMN (DMSO d6 100 MHz) 6 (ppm): 12,09, 12,12, 36,88, 39,19, 39,90, 41,14, 46,37, 123,76, 124,94, 126,61, 130,65, 133,51, 136,00, 145,09, 167,14, 170,54.

% Teorico: C 57,50, H 6,35, N 7,06.

% Encontrado: C 57,36, H 6,26, N 6,68.

Ejemplo 7: frans-3-amino-W,W-dietil-1-(3-metilfenil)-ciclobutancarboxamida (1f)

Etapa 1: acido c/s-3-hidroxi-1-(3-metilfenil)-ciclobutancarboxflico (B6)

Identica a la etapa 1 del Ejemplo 1 usando el acido 3-metilfenilacetico en lugar del acido fenilacetico. Se obtiene el producto del tftulo en forma de un solido blanco (rendimiento = 40%).

C12H14O3 (PM = 206).

1H-RMN (CDCla. 400 MHz) 6 (ppm): 2,35 (s, 3H), 2,73 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 4,21 (qu, 1H, J = 6,4 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,16 (s, 2H), 7,24 (m, 1H). Las senales correspondientes a los H de los Oh del alcohol y del acido no son visibles en el espectro.

SM-ESI: 205.

Etapa 2: 4-(3-metilfenil)-2-oxabiciclof2.1.11hexan-3-ona (C6)

Identica a la etapa 2 descrita en el Ejemplo 1. Se obtiene el producto del tftulo en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 74%).

C12H12O2 (PM = 188).

1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz) 6 (ppm): 2,37 (s, 3H), 2,70 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 4,96 (s, 1H), 7,09-7,30 (m, 4H). SM-ESI: 189 (MH+).

5

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65

Etapa 3: c/s-3-hidroxi-N.N-dietil-1-(3-metilfenil)-ciclobutancarboxamida (D6a)

Identica a la etapa 3 descrita en el Ejemplo 1. Se obtiene el producto del tftulo con un rendimiento de 77%.

1H-RMN (CDCla. 400 MHz) 6 (ppm): 0.65 (t. 3H. J = 7.2 Hz). 1.08 (t. 3H. J = 7.2 Hz). 2.69 (s. 3H). 2.73 (m. 2H). 2.81

(m. 2H). 2.90 (q. 2H. J = 7.2 Hz). 3.31 (q. 2H. J = 7.2 Hz). 4.35 (qu. 1H. J = 7.4 Hz). 7.04 (m. 1H). 7.11 (m. 2H). 7.23

(m. 1 h). La senal correspondiente al H del OH no es visible en el espectro.

Etapa 4: frans-3-azido-MN-dietil-1-(3-metilfenil)-ciclobutancarboxamida (E6a)

Identica a la etapa 4 descrita en el ejemplo 1. Se obtiene el producto del tftulo con un rendimiento de 70%.

1H-RMN (CDCla 400 MHz) 6 (ppm): 0.54 (t. 3H. J = 7.2 Hz). 1.11 (t. 3H. J = 7.2 Hz). 2.34 (s. 3H). 2.47 (m. 2H). 2.89

(q. 2H. J = 7.2 Hz). 3.12 (m. 2H). 3.34 (q. 2H. J = 7.2 Hz). 3.95 (qu. 1H. J = 7.8 Hz). 7.04 (m. 3H). 7.23 (m. 1H).

Etapa 5: frans-3-amino-N.N-dietil-1-(3-metilfenil)-ciclobutancarboxamida (1f)

Identica a la etapa 5 descrita en el Ejemplo 1. Se obtiene el producto del tftulo con un rendimiento de 57%.

C16H24N2O (PM =260).

1H-RMN (CDCls. 400 MHz) 6 (ppm): 0.52 (t. 3H. J = 7.2 Hz). 1.10 (t. 3H. J = 7.2 Hz). 2.11 (m. 2H). 2.33 (s. 3H). 2.92 (q. 2H. J = 7.2 Hz). 3.10 (m. 2H). 3.33 (q. 2H. J = 7.2 Hz). 3.44 (qu. 1H. J = 8.0 Hz). 7.03 (m. 3H). 7.21 (m. 1H). La senal correspondiente a los H del NH2 no es visible en el espectro.

SM-ESI: 261 (MH+).

Maleato del compuesto del tftulo

F: 1730.

1H-RMN (DMSO d6. 400 MHz) 6 (ppm): 0.45 (t. 3H. J = 6.8 Hz). 1.02 (t. 3H. J = 6.8 Hz). 2.31 (s. 3H). 2.52 (m. 2H). 2.89 (m. 4H). 3.25 (q. 2H. J = 6.8 Hz). 3.52 (qu. 1H. J = 8.4 Hz). 6.02 (s. 2H). 7.05 (m. 3H). 7.27 (t. 1H. J = 7.6 Hz).

8.00 (s. 2H). La senal correspondiente a los H del NH2 no es visible en el espectro.

13C-RMN (DMSO d6. 100 MHz) 6 (ppm): 12.07. 12.13. 21.05. 36.97. 39.15. 40.09. 41.18. 46.56. 48.53. 121.99. 125.43. 127.15. 128.63. 136.07. 137.88. 142.66. 167.21. 171.19.

% Teorico: C 63.81. H 7.50. N 7.44.

% Encontrado: C 63.93. H 7.45. N 7.27.

Ejemplo 8: frans-3-amino-W,W-dietil-1-(2-fluoro-3-clorofenil)-ciclobutancarboxamida (1g)

Etapa 1: acido c/s-3-hidroxi-1-(2-fluoro-3-clorofenil)-ciclobutancarboxilico (B7)

Identica a la etapa 1 del Ejemplo 1 usando el acido 2-fluoro-3-clorofenilacetico en lugar del acido fenilacetico. Se obtiene el producto del tftulo en forma de un solido blanco (rendimiento = 30%).

Oi1H10FClO3 (PM = 244.5).

1H-RMN (DMSO d6. 400 MHz) 6 (ppm): 2.58 (m. 2H). 2.75 (m. 2H). 3.93 (qu. 1H. J = 7.6 Hz). 5.33 (s. 1H). 7.22 (m. 1H). 7.52 (m. 2H). 12.56 (m. 1H).

SM-ESI: 243.0.

Etapa 2: 4-(2-fluoro-3-clorofenil)-2-oxabiciclor2.1.11hexan-3-ona (C7)

Identica a la etapa 2 descrita en el Ejemplo 1. Se obtiene el producto del tftulo en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 66%).

C11H8O2ClF (PM = 226.5).

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1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz) 6 (ppm): 2,89 (s, 4H), 5,16 (s, 1H), 7,22-7,29 (m, 2H), 7,61 (m, 1H).

SM-ESI: 227 (MH+).

Etapa 3: c/s-3-hidroxi-N.N-dietil-1-(2-fluoro-3-clorofenil)-ciclobutancarboxamida (D7a)

Identica a la etapa 3 descrita en el Ejemplo 1. Se obtiene el producto del tftulo con un rendimiento de 87%. C15H19NO2ClF (PM = 299,5).

1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz) 6 (ppm): 0,35 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 0,96 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 2,57 (m, 2H), 2,67 (m, 2H),

2,87 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,16 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 4,00 (se, 1H, J = 8,0 Hz), 5,02 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,27 (t, 1H, J =

8,0 Hz), 7,50 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,65 (t, 1H, J = 8,0 Hz).

SM-ESI: 300 (MH+).

Etapa 4: frans-3-(dioxoisoindolin-2-il)-MN-dietil-1-(2-fluoro-3-clorofenil)-ciclobutancarboxamida (F7a)

Identica a la etapa 4 descrita para el ejemplo 6. Se obtiene el producto del tftulo con un rendimiento de 45%.

C2aH22FClN2Oa (PM = 428,5).

1H-RMN (CDCla, 400 MHz) 6 (ppm): 0,29 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 1,04 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 2,94-3,04 (m, 4H), 3,22-3,28 (m, 4H), 4,61 (qu, 1H, J = 8,8 Hz), 7,35 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,54 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,62 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,83 (s, 4H).

SM-ESI: 429 (MH+).

Etapa 5: frans-3-amino-N.N-dietil-1-(2-fluoro-3-clorofenil)-ciclobutancarboxamida (1g)

Identica a la etapa 5 descrita para el ejemplo 6. Se obtiene el producto del tftulo con un rendimiento de 93%. C-i5H20FClN2O (PM = 298,5).

1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz) 6 (ppm): 0,27 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 0,97 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 2,08 (m, 2H), 2,88-2,94 (m, 4H), 3,17-3,25 (m, 3H), 7,26 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,44-7,49 (m, 2H). La senal correspondiente a los H del NH2 no es visible en el espectro.

SM-ESI: 299 (MH+).

Maleato del compuesto del tftulo

F: 179°C.

1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz) 6 (ppm): 0,26 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 0,99 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 2,60 (m, 2H), 2,91-3,00 (m, 4H), 3,20 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 3,34 (s, 1H), 3,61 (qu, 1H, J = 8,4 Hz), 6,02 (s, 2H), 7,32 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,52-7,57 (m, 2H), 7,97 (s, 3H).

13C-RMN (DMSO d6, 100 MHz) 6 (ppm): 12,15, 12,21, 36,19, 40,08, 40,56, 41,16, 43,81, 120,16, 125,59, 127,11, 129,12, 132,00, 136,11, 153,74, 156,22, 167,19, 169,48.

% Teorico: C 55,01, H 5,83, N 6,75.

% Encontrado: C 54,73, H 5,98, N 6,46.

Ejemplo 9: frans-3-amino-W,W-dietil-1-(2,5-difluorofenil)-ciclobutancarboxamida (1 h)

Etapa 1: acido c/s-3-hidroxi-1-(2,5-difluorofenil)-ciclobutancarboxflico (B8)

Identica a la etapa 1 descrita en el ejemplo 1 usando el acido 2,5-difluorofenilacetico como acido de partida. Se obtiene el producto del tftulo en forma de un solido blanco (rendimiento = 69%).

1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz) 6 (ppm): 2,55 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 3,94 (qu, 1H, J = 7,2 Hz), 5,32 (s, 1H), 7,12-7,23 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 12,48 (s, 1H).

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Etapa 2: 4-(2.5-difluorofenil)-2-oxabiciclof2.1.11hexan-3-ona (C8)

C11H8F2O2 (PM = 210).

1H-RMN (CDCl3. 400 MHz) 6 (ppm): 2.77 (m, 2H). 2.98 (m, 2H). 5.01 (s. 1H). 6.93-7.08 (m, 3H).

SM-ESI: 228 (M+NH4+).

Etapa 3: c/s-3-hidroxi-N.N-dietil-1-(2.5-difluorofenil)-ciclobutancarboxamida (D8a)

Identica a la etapa 3 del Ejemplo 1. Se obtiene el producto del tftulo en forma de un solido blanco (rendimiento = 100%).

C15H19NO2F2 (PM = 283).

1H-RMN (CDCla. 400 MHz) 6 (ppm): 0.56 (t. 3H. J = 6.8 Hz). 1.09 (t. 3H. J = 6.8 Hz). 2.82 (m. 5H). 2.95 (q. 2H. J = 6.8 Hz). 3.31 (q. 2H. J = 6.8 Hz). 4.32 (qu. 1H. J = 7.2 Hz). 6.91-7.11 (m. 3H).

SM-ESI: 284 (MH+).

Etapa 4: frans-3-azido-MN-dietil-1-(2.5-difluorofenil)-ciclobutancarboxamida (E8a)

Identica a la etapa 4 descrita en el ejemplo 1. Se obtiene el producto del tftulo en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 76%).

C15H18N4OF2 (PM = 308).

1H-RMN (CDCla. 400 MHz) 6 (ppm): 0.51 (t. 3H. J = 7.2 Hz). 1.10 (t. 3H. J = 7.2 Hz). 2.51 (m. 2H). 2.98 (q. 2H. J =

7.2 Hz). 3.19 (m. 2H). 3.32 (q. 2H. J = 7.2 Hz). 4.02 (qu. 1H. J = 8.0 Hz). 6.90-7.04 (m. 3H).

SM-ESI: 309 (MH+).

Etapa 5: frans-3-amino-N.N-dietil-1-(2.5-difluorofenil)-ciclobutancarboxamida (1h)

Introducir en un matraz 1 eq de compuesto (E8a) y disolverlo en 20 volumenes de THF. Colocar bajo agitacion y bajo atmosfera de nitrogeno. y anadir despues 1 volumen de agua y 1.5 eq de trifenilfosfina. Dejar asf bajo agitacion durante toda la noche. Evaporar el THF a presion reducida y recoger el residuo obtenido por agua y extraer dos veces con DCM. Secar las fases organicas sobre MgSO4. filtrar y evaporar despues el solvente a presion reducida. El aceite obtenido se purifica por cromatograffa flash con. como eluyente. la mezcla: DCM/metanol/NH4OH 95:4.5:0.5. Se obtiene el producto del tftulo en forma de un aceite incoloro con un rendimiento de 97%.

C15H20N2OF2 (PM = 282).

1H-RMN (CDCfa. 400 MHz) 6 (ppm): 0.51 (t. 3H. J = 6.8 Hz). 1.10 (t. 3H. J = 6.8 Hz). 2.15 (m. 2H). 2.99 (q. 2H. J = 6.8 Hz). 3.16 (m. 2H). 3.32 (q. 2H. J = 6.8 Hz). 3.52 (qu. 1H. J = 8.0 Hz). 6.85-7.02 (m. 3H). La senal correspondiente a los H del NH2 no es visible en el espectro.

SM-ESI: 283 (MH+).

Maleato del compuesto del tftulo

F:184°C.

1H-RMN (DMSO d6. 400 MHz) 6 (ppm): 0.31 (t. 3H. J = 6.8 Hz). 0.99 (t. 3H. J = 6.8 Hz). 2.58 (m. 2H). 2.93-2.97 (m. 4H). 3.20 (q. 2H. J = 6.8 Hz). 3.34 (s. 1H). 3.59 (qu. 1H. J = 8.4 Hz). 6.02 (s. 2H). 7.13-7.30 (m. 2H). 7.49-7.53 (m. 1H). 7.97 (s. 3H).

13C-RMN (DMSO d6. 100 MHz) 6 (ppm): 12.04. 12.15. 36.08. 40.00. 40.61. 41.20. 43.48. 114.90. 117.2. 124.37. 132.1. 136.00. 154.6. 157.05. 157.13. 159.51. 167.12. 169.41.

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% Teorico: C 57,28, H 6,07, N 7,03.

% Encontrado C: 57,21, H 6,01, N 6,66.

Ejemplo 10: frans-3-amino-N,N-dietil-1-(3,5-diclorofenil)-ciclobutancarboxamida (1i)

Etapa 1: acido c/s-3-hidroxi-1-(3,5-diclorofenil)-ciclobutancarboxflico (B9)

Identica a la etapa 1 descrita en el ejemplo 1 sintetizando previamente el acido 3,5-diclorofenilacetico utilizado a continuacion como acido de partida. Se obtiene el producto del tftulo en forma de un solido blanco (rendimiento = 50%).

C11H-i0Cl2O3 (PM = 261).

1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz) 6 (ppm): 2,53 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 3,87 (qu, 1H, J = 7,4 Hz), 5,23 (s, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 12,62 (s, 1H).

SM-ESI: 259.

Etapa 2: 4-(3,5-diclorofenil)-2-oxabiciclof2.1.11hexan-3-ona (C9)

Identica a la etapa 2 descrita en el Ejemplo 1. Se obtiene el producto del tftulo en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 87%).

C11H8Cl2O2 (PM = 243).

1H-RMN (CDCla, 400 MHz) 6 (ppm): 2,72 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 4,99 (s, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,34 (m, 1H).

SM-ESI: 244 (MH+).

Etapa 3: c/s-3-hidroxi-N.N-dietil-1-(3,5-diclorofenil)-ciclobutancarboxamida (D9a)

C-iaH-^C^N (PM = 316).

1H-RMN (CDCla, 400 MHz) 6 (ppm): 0,77 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,09 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 2,58 (s, 1H), 2,75 (m, 4H), 2,88 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,32 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,34 (qu, 1H, J = 7,6 Hz), 7,20-7,27 (m, 3H).

SM-ESI: 316.

Etapa 4: frans-3-azido-MN-dietil-1-(3,5-diclorofenil)-ciclobutancarboxamida (E9a)

Identica a la etapa 4 descrita en el ejemplo 1. Se obtiene el producto del tftulo en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 79%).

C15H1sN4OCl2 (PM = 341).

1H-RMN (CDCfa, 400 MHz) 6 (ppm): 0,67 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,12 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 2,40 (m, 2H), 2,87 (q, 2H, J =

7,2 Hz), 3,15 (m, 2H), 3,36 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,99 (qu, 1H, J = 7,6 Hz), 7,13 (m, 2H), 7,25 (m, 1H).

SM-ESI: 341.

Etapa 5: frans-3-amino-N.N-dietil-1-(3,5-diclorofenil)-ciclobutancarboxamida (1i)

Identica a la etapa 5 del Ejemplo 9. Se obtiene el producto del tftulo en forma de un aceite incoloro con un rendimiento de 78%.

C15H20N2OCF (PM = 283).

1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz) 6 (ppm): 0,58 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,00 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,90 (s, 2H), 2,07 (m, 2H), 2,85 (m, 4H), 3,11 (qu, 1H, J = 8,0 Hz), 3,25 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 7,23 (m, 2H), 7,48 (m, 1H).

SM-ESI: 283.

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Maleato del compuesto del titulo

F: 180°C.

1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz) 6 (ppm): 0,57 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 1,02 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 2,58 (m, 2H), 2,85-2,96 (m, 4H), 3,28 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 3,54 (qu, 1H, J = 8,4 Hz), 6,02 (s, 2H), 7,28 (s, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,99 (s, 3H).

13C-RMN (DMSO d6, 100 MHz) 6 (ppm): 11,96, 12,19, 36,83, 39,20, 41,10, 46,2, 124,03, 126,38, 134,50, 136,02, 146,66, 167,12, 170,04.

% Teorico: C 52,91, H 5,61, N 6,50.

% Encontrado: C 53,01, H 5,53, N 6,11.

Los siguientes ejemplos permiten comprender mejor la invencion sin limitar su alcance.

Los compuestos de formula general (1) asi como sus sales farmaceuticamente aceptables presentan unas propiedades farmacologicas notables: son en general mas potentes que la ketamina como bloqueantes del canal NMDA presentando al mismo tiempo menos efectos indeseables sobre el sistema nervioso central que la ketamina.

Se han examinado los efectos de los compuestos de la invencion sobre la inhibicion de la corriente NMDA en unos ovocitos de rana africana de unas (Xenopus laevis) que expresan unos receptores NMDA humanos recombinantes construidos a partir de las subunidades NR1 y NR2B. Las corrientes producidas por estimulacion de estos receptores por medio de los agonistas endogenos se estudiaron segun la tecnica de "voltage clamp de dos electrodos" reportada por Planells-Cases et al., 2002, J. Pharmacol. Exp. Ther., 302, 163-173.

Protocolo: los ovocitos fueron extraidos quirurgicamente de ranas adultas africanas de unas, desfoliculados enzimaticamente y almacenados a 17°C en una solucion que contenia: 96 mM de NaCl, 2 mM de KCl, 1 mM de MgCl2, 1,8 mM de CaCl2 y 5 mM de HEPES a pH 7,5 (NaOH) y 50 mg/l de gentamicina (Heusler et al., 2005, Neuropharmacology, 49, 963-976). El ADN complementario (ADNc) que codifica para la subunidad NR1 fue clonado por PCR usando unos cebadores direccionados a los codones de "inicio" y "final" en la secuencia publicada (numero de acceso GenBank M_007327). El ADNc que codifica para la subunidad NR2B fue sintetizado por Eurogentec (Seraing, Belgica) segun la secuencia publicada (numero de acceso GenBank NM_000834). Los ADNc de NR1 y NR2B fueron luego subclonados en el vectpr de expresion elevada pGEMHE para transcripcion in vitro del ADNc. Los ARNc que codifican para NR1 y NR2B fueron preparados segun el procedimiento descrito por Heusler et al. (ya citado). Los alicuotas de la solucion de ARNc fueron inyectados en los ovocitos (20-500 pg/ovocito para NR1 y 401000 pg/ovocito para NR2B). Cada ovocito fue inyectado con 100 nl de una solucion que contenia: 4 mM de Na+BAPTA (pH 7,2) con el fin de bloquear todas las corrientes de cloro residuales. Despues de la estabilizacion, las corrientes NMDA fueron activadas por superfusion de glutamato y glicina cada uno a la concentracion de 10 pM. Los compuestos a ensayar fueron superfusionados a continuacion en una solucion de Ringer Ba++ en unas concentraciones crecientes en presencia de glutamato y glicina (4 a 5 concentraciones fueron ensayadas por cada ovocito). Las curvas concentracion-respuesta obtenidas se analizan para cada ovocito por regresion no lineal y se calcula un valor pIC50. Por pIC50 se entiende el logaritmo negativo de la concentracion del compuesto ensayado necesaria para reducir la amplitud de la corriente NMDA a la mitad.

Resultados: la tabla 1 siguiente proporciona los valores de los pIC50 para algunos compuestos de la invencion. De ella se desprende que, en las condiciones del ensayo, los compuestos (1a1), (1b), (1c), (1d) y (1e) bloquean la corriente NMDA de manera dependiente de la concentracion y son mas potentes que la ketamina, un antagonista NMDA utilizado en clfnica.

Tabla 1

Compuesto: Inhibicion de la corriente NMDA pIC50

1a1: 6,3

1b: 6,3

1c: 6,8

1d: 6,4

1e: 7,1

ketamina: 6,1

Dada la baja biodisponibilidad de la ketamina por via oral, se ha seleccionado la via intraperitoneal (ip) como via de administracion unica en los experimentos in vivo. La actividad analgesica de los compuestos de formula (1) y de la

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ketamina, seleccionada como el compuesto de referencia, fue determinada en un modelo de dolor inflamatorio agudo clasico, inyeccion intradermica de formaldehfdo (Bardin et al., 2001, Eur. J. Pharmacol., 421, 109-114).

Protocolo: Ratas macho (Sprague-Dawley Iffa Credo, Francia) fueron colocadas en cajas de observacion de Plexiglas por encima de un espejo inclinado de manera que facilite la observacion de sus patas traseras. Despues de 30 minutos de aclimatacion, los animales reciben una inyeccion de formaldehfdo diluida al 2,5% a nivel de la superficie plantar de la pata trasera derecha. La inyeccion de formaldehfdo produce unas respuestas conductuales las cuales aparecen en dos fases:

- una fase temprana, de 0 a 5 minutos despues de la inyeccion de formaldehfdo, correspondiente a la estimulacion de los receptores especializados en la transmision de estfmulos nociceptivos;

- una fase tardfa que se produce entre 20 y 30 minutos despues de la inyeccion. Esta fase corresponde a la estimulacion de los receptores por unos mediadores inflamatorios y/o a hiperexcitabilidad de las neuronas del cuerno dorsal de la medula espinal. Por lo tanto, esta fase mas tardfa utiliza una sensibilizacion central del sistema de neurotransmision del dolor, en la que el sistema glutamato/NMDA desempena un papel principal. Por ello, el dolor presente en esta segunda fase es mas representativo de los dolores neuropaticos que el que aparece en la primera fase. Por este motivo, solo los resultados obtenidos en esta fase tardfa seran considerados en la presente solicitud.

Se ha seleccionado la lamida de la pata que ha recibido la inyeccion como parametro conductual de cuantificacion del dolor y seleccionado como periodos de observacion el que corresponde a la fase tardfa (en otras palabras, 22,527,5 min despues de la inyeccion de formaldehfdo). Durante esta fase de 5 min, los animales son observados cada 30 segundos con el fin de anotar si el animal se esta lamiendo o no la pata "inyectada"; de esta manera la puntuacion maxima es de 10. Los productos de la invencion o el vehfculo son administrados por via ip 15 min antes de la inyeccion de formaldehfdo.

Resultados: En este ensayo, los compuestos de formula (1a1) y (1e), representativos de los compuestos de la invencion, ejercen una actividad analgesica notable (tabla 2). De esta manera, la dosis minima significativa (DMS, dosis necesaria para reducir significativamente la lamida de la pata inyectada) obtenida con los compuestos de formulas (1a1) y (1e) es inferior a la obtenida con la ketamina. Otra ventaja de los compuestos de formulas (1a1) y (1e) en comparacion con la ketamina se situa tambien a nivel de la amplitud del efecto analgesico. En efecto, se ha constatado que a una dosis de 40 mg/kg, la lamida de la pata se inhibe completamente con los compuestos (1a1) y (1e) mientras que solo alcanza una reduccion del 75% con la ketamina. Los compuestos (1a1) y (1e) son por lo tanto mas potentes y mas eficaces que la ketamina.

Tabla 2

Compuesto: L DMS(mg/kg) amida de pata % de reduccion a 40 mg/kg

1a1: 10 100

1e: 10 100

ketamina: 40 75

En resumen, la actividad analgesica de los compuestos (1a1) y (1e), representativos de los compuestos de formula (1), sobrepasa a la de la ketamina en un modelo de dolor agudo inflamatorio en la rata.

Tambien se ha demostrado que los compuestos de la invencion tienen una actividad antidepresiva in vivo. La actividad antidepresiva de los compuestos de formula (1) y de la ketamina fue determinada en el modelo del nado forzado en la rata, modelo ampliamente utilizado ya que es predictivo de una actividad antidepresiva en el ser humano.

Protocolo: Las ratas macho (Sprague-Dawley Iffa Credo, Francia) fueron colocadas en un cilindro (altura 45 cm y diametro 20 cm) llenado con agua a 25°C ± 0,5°C has ta una altura de 17 cm. Esta altura les permite que las ratas naden o floten sin que sus patas toquen la base del cilindro. 24 horas antes del dfa del ensayo, las ratas son colocadas en el cilindro durante 15 min, tiempo al cabo del cual ya no intentan escapar y permanecen inmoviles en la superficie. El dfa del ensayo, el compuesto a ensayar o el vehfculo es inyectado (ip) en el animal que es colocado en el cilindro 30 min mas tarde. La duracion de inmovilidad (definida cuando la rata flota y solo hace pequenos movimientos para mantenerse en la superficie) se mide con una precision de 0,1 s durante 5 minutos.

Resultados: En el ensayo del nado forzado, los compuestos de formulas (1c) y 1(e), representativos de la serie, reducen significativamente el tiempo de inmovilidad del animal. Cuando se comparan las DE50, es decir las dosis que reducen el tiempo de inmovilidad a la mitad con respecto a los animales control, se constata que son inferiores a la de la ketamina para los compuestos (1c) y 1(e), vease la Tabla 3. Asimismo, la amplitud del efecto antiinmovilidad observada a la dosis de 20 mg/kg es superior con los compuestos (1c) y 1(e) que la obtenida con la ketamina.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

Tabla 3

Compuesto: Tien DE50 (mg/kg) npo de inmovilidad % de reduccion a 20 mg/kg

1c: 13 83

1e: 15 77

ketamina: 20 50

En resumen, los compuestos (1c) y 1(e), representatives de los compuestos de formula (1), son mas potentes y mas eficaces que la ketamina en un ensayo predictivo de una actividad antidepresiva.

Se ha subrayado ya la importancia de normalizar la funcion del receptor NMDA, es decir bloquear su actividad excesiva sin interferir, o interfiriendo lo menos posible, con su funcionamiento fisiologico normal. Como marcador de interaccion de los productos de la invencion con el funcionamiento normal del receptor NMDA, se ha elegido el ensayo de la inhibicion prepulso del reflejo de sobresalto (PPI). Este ensayo representa una medicion de la capacidad del organismo para filtrar las informaciones no esenciales. Los antagonistas no competitivos, competitivos asf como los bloqueantes del canal disminuyen este fenomeno de PPI en la rata (Depoortere et al., 1999, Behav. Pharmacol., 10, 51-62), siendo ese tipo de reduccion considerada como predictiva de los efectos psicotomimeticos de los antagonistas NMDA en el ser humano.

Protocolo: Se colocaron las ratas macho (Sprague-Dawley Iffa Credo, Les Oncins, Francia) en unos cilindros de 18,4 cm de longitudo y 8,8 cm de diametro que se apoyan sobre una base por debajo de la cual esta fijado un acelerometro piezoelectrico que sirve para detectar la respuesta de sobresalto. El conjunto esta encerrado en una caja que tiene un altavoz fijado al techo para suministrar los pulsos y prepulsos sonoros, y aislada acusticamente (SR LAB, San Diego Instruments, San Diego, USA). Todos los eventos estan controlados por medio de un programa informatico. En primer lugar, los animales son sometidos a un ensayo previo de 13 minutos destinado a habituarlos al procedimiento y a eliminar los que no responden a una serie de criterios de respuesta minima. Se suministran tres tipos de estimulos sonoros (ruido blanco); 1) un pulso de 118 dB (P, duracion 40 mseg); 2) un prepulso de 78 dB (duracion 20 mseg) seguido de un pulso de 118 dB (pP); y 3) sin prepulso o sin pulso (NP). El intervalo entre el inicio del prepulso y el inicio del pulso es de 100 mseg, siendo el ruido de fondo de 70 dB. La respuesta de sobresalto es registrada durante 100 ms, 100 ms despues del inicio del estimulo (pP o NP) por una tarjeta de adquisicion digital/analoga de 12 bits. La sesion comienza con un periodo sin estimulo de 5 min despues del cual los animales son expuestos a 10 P (separados como media por 15 s y destinados a estabilizar la respuesta de sobresalto). Las respuestas registradas con estos 10 P no se utilizan para los calculos. A continuacion, se suministran 10 P, 10 pP y 3 NP en un orden pseudoaleatorio separados como media por 15 s. Al final de este ensayo previo, las ratas reciben una inyeccion ip de los compuestos a ensayar o suero fisiologico como control y son recolocadas en sus jaulas. La sesion de ensayo propiamente dicha (totalmente similar al ensayo previo) se efectua 60 minutos mas tarde. El porcentaje de inhibicion del prepulso se calcula usando los datos de esta sesion de ensayo, segun la formula:

(amplitud media P - amplitud media pP) x 100/(amplitud media P).

Resultados: segun la figura 1 adjunta, parece ser que el compuesto (1a1) perturba la inhibicion del reflejo de sobresalto inducida por el prepulso (PPI) unicamente a partir de la dosis de 20 mg/kg. No obstante, sorprendentemente la reduccion del PPI es claramente menos pronunciada que la observada con la ketamina. En efecto, a la dosis de 20 mg/kg ip, ketamina induce una desaparicion total del PPI mientras que el compuesto (1a1) solo provoca una reduccion del orden de 30%. Por otro lado, la reduccion del PPI permanece modesta incluso a la dosis de 40 mg/kg. Por consiguiente, el compuesto (1a1) tiene una tendencia claramente menos pronunciada que la ketamina a causar unos efectos secundarios de origen central.

En resumen, los compuestos de la invencion poseen una actividad analgesica y antidepresiva superior a la de la ketamina en los modelos animales descritos con anterioridad. Sorprendentemente, los compuestos de la invencion solo provocan unos efectos centrales muy moderados. Por lo tanto, se desprende a partir de estos experimentos que la relacion beneficio/riesgo de los compuestos de la invencion es claramente mas favorable que la de la ketamina. Por ello, los compuestos de la presente invencion asf como las composiciones farmaceuticas que contienen como principio activo un compuesto de formula general (1) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables son potencialmente utiles como medicamentos, en particular en el tratamiento de ciertas patologfas tales como, por ejemplo, la depresion y los dolores, en particular los dolores agudos o cronicos, campos para los cuales las necesidades terapeuticas no son totalmente satisfactorias y para los cuales el descubrimiento de nuevos tratamientos es por lo tanto muy deseable.

Claims

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

REIVINDICACIONES

1. Compuesto de formula general (1) siguiente:

imagen1

o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable de este, en la que:

- X1 representa un atomo de hidrogeno o un atomo de fluor;

- X2 es un atomo de hidrogeno o un atomo de fluor o un atomo de cloro;

- R1 representa un atomo de hidrogeno o un atomo de fluor o un atomo de cloro o un grupo metilo o un grupo metoxi o un grupo ciano;

- R2 representa juntos o separadamente un grupo metilo o un grupo etilo.
2. Compuesto segun la reivindicacion 1, caracterizado por que:

- X1 representa un atomo de hidrogeno o un atomo de fluor;

- X2 es un atomo de hidrogeno o un atomo de fluor o un atomo de cloro;

- R1 representa un atomo de hidrogeno o un atomo de fluor o un atomo de cloro o un grupo metilo o un grupo metoxi o un grupo ciano;

- R2 es un grupo etilo.
3. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado por que se selecciona de entre los siguientes compuestos:

- frans-3-amino-W,W-dietil-1-fenilciclobutancarboxamida,

- frans-3-amino-W,W-dimetil-1-fenilciclobutancarboxamida

- frans-3-amino-W,W-dietil-1-(2-fluorofenil)-ciclobutancarboxamida,

- frans-3-amino-W,W-dietil-1-(3-metoxifenil)-ciclobutancarboxamida,

- frans-3-amino-W,W-dietil-1-(3-fluorofenil)-ciclobutancarboxamida,

- frans-3-amino-W,W-dietil-1-(3-clorofenil)-ciclobutancarboxamida,

- frans-3-amino-W,W-dietil-1-(3-metilfenil)-ciclobutancarboxamida,

- frans-3-amino-W,W-dietil-1-(3-cianofenil)-ciclobutancarboxamida,

- frans-3-amino-W,W-dietil-1-(2-fluoro-3-clorofenil)-ciclobutancarboxamida,

- frans-3-amino-W,W-dietil-1-(2,5-difluorofenil)-ciclobutancarboxamida,

- frans-3-amino-W,W-dietil-1-(3,5-difluorofenil)-ciclobutancarboxamida,

- frans-3-amino-W,W-dietil-1-(3,5-diclorofenil)-ciclobutancarboxamida.
4. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para su utilizacion como medicamento.
5. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para su utilizacion como medicamento destinado al tratamiento de la depresion.
6. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para su utilizacion como medicamento destinado al tratamiento del dolor, en particular de los dolores por exceso de nocicepcion, de los dolores neuropaticos y de los dolores mixtos.
7. Composicion farmaceutica que comprende por lo menos un compuesto de formula general (1) segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y por lo menos un excipiente farmaceuticamente aceptable.
8. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 7, para su utilizacion como medicamento destinado al tratamiento y/o a la prevencion de la depresion.
9. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 7, para su utilizacion como medicamento destinado al

tratamiento del dolor, en particular los dolores por exceso de nocicepcion, los dolores neuropaticos y mixtos.
10. Composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, caracterizada por que se formula para una administracion oral.

5
11. Composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, caracterizada por que se formula para una administracion topica.
12. Composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, caracterizada por que se presenta en 10 forma de una unidad de dosificacion diaria de un compuesto de formula general (1) comprendida entre 1 y 1000 mg.
13. Procedimiento de preparacion de los compuestos de formula general (1) tales como los definidos en una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que se hace reaccionar una amina secundaria de formula (R2)2NH con un compuesto de formula (C)

15

imagen2

para dar el compuesto de formula (D)

20

imagen3

el compuesto de formula (D) se convierte a continuacion en la amina de formula (1), siendo los radicales R1, R2, X1 y X2 presentes en los reactivos anteriores tales como los definidos en la reivindicacion 1.

25 14. Compuestos intermedios de sfntesis de formula (D)

imagen4

en la que R1, R2, X1 y X2 son tales como los definidos en la reivindicacion 1, utilizados para la preparacion de los 30 compuestos de formula general (1) tal como la definida en una de las reivindicaciones 1 a 3.
15. Compuesto intermedio de sfntesis de formula (C)

imagen5

en la que R1, X1 y X2 son tales como los definidos en la reivindicacion 1, utilizados para la preparacion de los compuestos de formula general (D) tal como esta definida en la reivindicacion 14.

imagen6