MX2015006686A - Derivados de aminociclobutano, su metodo de preparacion y su uso como medicamentos. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a derivados de aminociclobutano, particularmente como antagonistas de los receptores de NMDA, su aplicación en terapia para seres humanos y su método de preparación. Estos compuestos corresponden a la fórmula general (I): (ver Fórmula) donde: - X1 representa un átomo de hidrógeno o átomo de flúor; - X2 es un átomo de hidrógeno o átomo de flúor o átomo de cloro; - R1 representa un átomo de hidrógeno o átomo de flúor o átomo de cloro o un grupo metilo o grupo metoxi o grupo ciano; - R2 representa independientemente o en forma conjunta un grupo metilo o un grupo etilo.

Description

DERIVADOS DE AMINOCICLOBUTANO, SU MÉTODO DE PREPARACIÓN Y SU USO COMO MEDICAMENTOS La presente invención se refiere a derivados de aminociclobutano así como tambien a su método de preparación y a su uso en terapia para seres humanos.

Los receptores del glutamato del subtipo de NMDA (ácido N-metil-D-aspártico) son receptores ionotrópicos, principalmente permeables a iones Ca++. Fisiológicamente, su activación dispara la apertura de un canal de iones y la producción de una corriente entrante la cual es solamente inactivada lentamente. La estimulación de este receptor requiere la presencia simultánea de glutamato (agonista endógeno) y glicina o D-serina (coagonistas endógenos) así como también la despolarización de la membrana plasmática iniciada por corrientes no NMDA. Los receptores de NMDA están ampliamente esparcidos a lo largo del sistema nervioso central y están también presentes en la periferia. Los mismos son encontrados en las neuronas, los astrocitos y los oligodendrocitos (Karadottir et al., 2005, Nature, 438, 1162-1166). A nivel neuronal, están ubicados principalmente en la pos-sinapsis aunque también en las regiones extrasinápticas a lo largo de los axones. Los receptores de NMDA juegan un rol clave en la comunicación y en la plasticidad neuronal como así también en la excitotoxicidad.

La actividad fisiológica de los receptores de NMDA es esencial para la función neuronal normal (Chen y Lipton, 2006, J. Neurochem., 97, 1611-1626). Por otra parte, la sobreactivación de estos receptores está involucrada tanto en los trastornos neuronales agudos, por ejemplo en los accidentes cerebrovasculares o en los traumatismos de cráneo, y en afecciones de estrés crónico, por ejemplo trastornos neurodegenerativos. También es una de las principales causas de hiperexcitación que conduce a los ataques epilépticos. Existen numerosas patologías que se considera que están asociadas con la hiperactividad de los receptores de NMDA y por lo tanto potencialmente sensibles a los antagonistas de NMDA. Los siguientes pueden proporcionarse como ejemplos: epilepsia, trastornos neurodegenerativos tales como la enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, accidentes cerebrovasculares, esclerosis lateral amilotrófica o esclerosis múltiple, demencia relacionada con el SIDA, ansiedad, depresión y síndromes de dolor.

En la presente invención, el Solicitante hace foco en particular sobre las propiedades antidepresivas y analgésicas de los antagonistas de los receptores del NMDA de fórmula (1).

En el contexto de la presente invención, el término “dolor crónico” designa síndromes dolorosos los cuales progresan durante un período de más de tres meses aunque cuya severidad puede variar durante el transcurso del tiempo. Por otro lado, el término “dolor agudo” designa dolor el cual dura menos de tres meses.

Dentro del alcance de la presente invención, el dolor es definido como una experiencia sensorial y emocional, anormal, desagradable, incluso angustiante que es percibido e integrado al nivel más alto de la corteza cerebral, lo cual de da una naturaleza emocional y afectiva. Por “analgesia”, hacemos referencia a una disminución en la intensidad del dolor que se siente como respuesta a un estímulo doloroso. Por “medicación analgésica” (o “analgésicos”), hacemos referencia a una medicación la cual alivia o elimina el dolor sin conducir a una pérdida de sensación o de conciencia.

El dolor de etiologías diferentes requiere diferentes estrategias terapeuticas. En general, existen diversas categorías de dolor dependiendo de los mecanismos involucrados: - dolor debido a nocicepción excesiva como resultado de lesiones o excitación (por ejemplo inflamación) de los tejidos periféricos o viscerales; - dolor neuropático (o neurogénico) se relaciona con una lesión o con la disfunción o disrupción del sistema somatosensorial; difiere del dolor nociceptivo en el sentido de que tiene una semiología diferente; - el dolor sicogénico (o dolor idiopático) es el dolor que existe en ausencia de lesiones. Los mecanismos fisiológicos de este tipo de dolor no están claramente definidos. En general, es resistente a los analgésicos.

No obstante, ciertos dolores tienen características que son comunes a diversos tipos de dolor. Por ejemplo, este es el caso del dolor lumbar o dolor causado por cáncer los cuales se presentan en la forma de dolor causado por nocicepción excesiva, o en la forma de dolor neuropático o, en la mayoría de los casos, una mezcla de los dos.

La depresión es definida en siquiatría como un trastorno del ánimo. Se caracteriza por una pérdida de la motivación asociada o no con diferentes síntomas tales como desesperanza, autoestima baja, ansiedad, angustia y, en casos extremos, alucinaciones. A menudo es multifactorial y en general tiene múltiples causas.

Se informa que aproximadamente 7 % de los europeos sufren de depresión y que un tercio de ellos son resistentes a los antidepresivos utilizados clínicamente. El costo de la depresión en el grupo de edades de 15-44 para la sociedad está entre el más alto de todas las patologías conocidas. Un objetivo de la presente invención consiste en describir nuevos antagonistas de NMDA los cuales tienen propiedades ventajosas en esta indicación para la cual los tratamientos existentes no son enteramente satisfactorios.

Se ha demostrado en ratones que la administración crónica de antidepresivos los cuales tienen diferentes mecanismos de acción (inhibidores de la monoamina oxidasa, tricíclicos, inhibidores de la recaptación de la serotonina (SSRI, por sus siglas en inglés), o inhibidores de la recaptación de la serotonina y noradrenalina mixtos) modifica la distribución y densidad de los receptores de NMDA. En ratas, la administración aguda por ruta intraperitoneal de ketamina, un antagonista de los receptores del NMDA, reduce el tiempo de inmovilidad en el ensayo de nado forzado, un modelo preclínico reconocido para detectar la actividad antidepresiva de moléculas. Adicionalmente, estudios recientes indican que la ketamina tiene propiedades antidepresivas en los seres humanos. Por ende, la administración de una sola dosis subanestésica de ketamina por ruta endovenosa para pacientes con depresión resistente mejora significativamente su condición y esto lo hace solo 2 horas luego de la inyección. Los efectos antidepresivos obtenidos duran más de una semana (Zarate et al., 2006, Arch. Gen. Psychiatry, 63, 856-864). La rapidez de esta acción contrasta con el tiempo requerido para que se produzca una reacción con los antidepresivos convencionales, en otras palabras, los tricíclicos de primera generación, y los SSRIs o SNRIs los cuales requieren varias semanas de tratamiento antes de que se obtenga cualquier efecto beneficioso. Por lo tanto, parece ser que los antagonistas de los receptores de NMDA, y en particular la ketamina, son eficaces en el tratamiento de la depresión, especialmente en el tratamiento de la depresión resistente a los medicamentos existentes.

Los requerimientos terapéuticos del tratamiento del dolor son considerables. De hecho, una cantidad incalculable de individuos sufren de dolor agudo y más de uno en cinco adultos tanto en Europa como en los Estados Unidos de América sufren de dolor crónico (Johannes et al., 2010, J. Pain, 11 , 1230-1239). El objetivo de la presente invención consiste en describir las propiedades analgésicas ventajosas que los compuestos de fórmula (1) poseen así como también las perspectivas terapéuticas que abren en el tratamiento del dolor agudo y crónico.

Muchos estudios en animales y seres humanos han demostrado que los antagonistas de los receptores de NMDA tal como la ketamina pueden aliviar muchos tipos etiológicos de dolor tal como, por ejemplo, el dolor neuropático, posoperatorio o causado por cáncer (Cohén et al., 2011 , Adv. Psychosom. Med., 30, 139-161). Por lo tanto la ketamina por ruta endovenosa reduce el dolor neuropático en pacientes resistentes al tratamiento por los antidepresivos convencionales. También mejora la alodinia y la hiperalgia en pacientes con CRPS ( complex regional pain syndrome (síndrome de dolor regional complejo )) (Finch et al., 2009, Pain, 146, 18-25). Como un adyuvante, la administración perioperatoria de una baja dosis de ketamina reduce el consumo de analgésicos y limita la tolerancia a la morfina aguda luego de la cirugía (Elia et Tramer, 2005, Pain, 113, 61-70). Como tratamiento preventivo, la ketamina y dextrometorpan (otro antagonista de NMDA) mejoran el manejo del dolor posoperatorio (Muir, 2006, Current Opinión in Pharmacology, 6, 53-60). La ketamina también parece prevenir la aparición del dolor posoperatorio crónico (Wilder-Smith et al., 2002, Pain, 97, 189-194). Los resultados obtenidos con otros antagonistas de NMDA tal como amantadina o MK-81 en el dolor neuropático son no obstante no concluyentes (Muir, 2006, ya fue citado).

La apertura de los canales de NMDA causa un aumento en el calcio intracelular lo cual activa, entre otros, la NO sintetasa y ciclooxigenasa tipo II, lo cual conduce a la síntesis de prostaglandina (PGs, por sus siglas en inglés). Mediante la inhibición de PGs, especialmente PGE2, los antagonistas de NMDA por ende tienen un impacto directo sobre la regulación de las afecciones inflamatorias (Beloeil et al., 2009, Anesth. Analg., 109, 943-950). Esta actividad 5 antiinflamatoria complementaria de los antagonistas de NMDA puede ser ventajosa en el tratamiento del dolor agudo o crónico de origen inflamatorio. Similarmente, los receptores de NMDA son expresados en los condrocitos y contribuyen con la función mecánica de las células (Salter et al., 2004, Biorheology, 41, 273-281). En particular, parece que están involucrados en su ío proliferación y en la inflamación lo cual conduce a la destrucción del cartílago de las articulaciones (Piepoli et al., 2009, Osteoarthritis and Cartilage, 17, 1076- 1083). Como éste último no es regenerado en los adultos, el uso de un antagonista de NMDA por lo tanto parece ser particularmente ventajoso para prevenir o ralentizar la destrucción del cartílago de las articulaciones que 15 acompaña ciertas afecciones patológicas tales como, por ejemplo, monoartritis inflamatoria, artritis reumatoidea, artritis séptica, osteoartritis, artritis reumatoidea, gota, espondiloartritis, reumatismo articular agudo.

No obstante, la utilidad clínica de los antagonistas de NMDA en los seres humanos es limitada por sus efectos indeseados, en particular sobre el sistema 20 nervioso central, y especialmente en el transcurso de tratamiento repetido. Entre los efectos colaterales de los antagonistas de NMDA, podemos citar por ejemplo: alucinaciones, confusión, trastornos de la personalidad, pesadillas, agitación, falta de concentración, cambios de ánimo, convulsiones, sedación, somnolencia, náuseas (Aarts et Tymianski, 2003, Biochem. Pharmacol., 66, 877-886). Estos 25 efectos colaterales son el resultado del hecho de que los antagonistas de NMDA bloquean no solo la activación excesiva del sistema de glutamato/NMDA sino además interrumpen su función fisiológica normal. Por lo tanto, parece ser esencial en la práctica el mejorar la relación riesgo- beneficio de los antagonistas de NMDA clínicamente disponibles.

Cuando el tipo de dolor que será tratado es adecuado, por ejemplo en el caso de la artritis, la relación riesgo- beneficio del antagonista de NMDA puede ser mejorada limitando su acción sobre el sistema nervioso central, por ejemplo por medio de aplicación tópica. La concentración del compuesto en el tejido objetivo es por lo tanto mucho más alta que su concentración en la sangre, reduciendo de ese modo el riesgo de toxicidad. Por consiguiente, se han estudiado diversos antagonistas de NMDA por ruta epidural o tópica. La ketamina aplicada localmente ha demostrado ser eficaz en el tratamiento del dolor neuropático no aliviado por los medicamentos convencionales. Diferentes asociaciones de un antagonista de NMDA y uno o más agentes analgesicos diferentes también han sido estudiadas en la aplicación local. Por ejemplo, la ketamina u otros antagonistas de NMDA han sido combinados con antidepresivos o antihipertensivos (US 6387 957); antiepilépticos (WO 03/061656, WO 98/07447, WO 99/12537, US 20040204366, WO 2010036937); agonistas adrenérgicos (US 20040101582); u opioides (WO 2000003716).

Dado el rol vital de los receptores de NMDA en una cantidad de trastornos siquiátricos y neurológicos, los mismos han sido objeto de intensa investigación y se han descrito una multitud de antagonistas/ bloqueadores/ moduladores. Pueden ser clasificados en términos generales en tres grupos principales en función de su sitio de acción sobre el receptor de NMDA. Por lo tanto los mismos incluyen; 1. Antagonistas competitivos que se direccionan hacia el sitio de unión a glutamato, por ejemplo selfotel, perzinfotel y los profármacos (WO 2009029618) o hacia los sitios de unión a glicina por ejemplo gavestinel, GV-196771 (Wallace et al., 2002, Neurology, 59, 1694-1700) y las quinolinas reportadas en la solicitud de patente WO 2010037533. Esta categoría incluye además agonistas parciales de los sitios de glicina tales como D-cicloserina (US 2011160260). 2) Antagonistas no competitivos (o alostericos) los cuales actúan sobre muchos sitios moduladores de la regulación de los receptores, tales como, por ejemplo, los sitios de poliamina y feniletanolamina. Los compuestos que pertenecen a esta familia son actualmente los más estudiados clínicamente. Uno de los competidores más importantes es ifenprodil (23210-56-2) y derivados más selectivos de este último para el receptor de NMDA están actualmente bajo evaluación clínica tales como, por ejemplo, traxodopril, RGH-896, MK-0657, EVT-101 y EVT-103 (Mony et al., 2009, Br. J. Pharmacol., 157, 1301-1317). 3) Antagonistas no competitivos, bloqueadores de poros de canal. Esta es la familia la cual ha tenido el mayor éxito clínicamente ya que ketamina (Ketalar®, anestésico/analgésico), dextrometorfan (Atuxane®, antitusivo), memantina (Ebixa®, anti-Alzheimer), amantadina (Mantadix®, antiviral luego antiparkinsoniano), felbamato (Taloxa®, anticonvulsivo) están disponibles en el mercado. Fenciclidina (Sernyl®) desarrollada como un anestésico ha sido retirada del mercado y dizocilpina (MK-801) no está disponible en el mercado como una medicación.

Los compuestos de la invención pertenecen a esta familia recién mencionada de antagonistas no competitivos los cuales bloquean los canales de los receptores de NMDA. Una ventaja principal de los compuestos de este tipo reside en el hecho de que no bloquean el canal excepto cuando se abre; los mismos son, por ende, más eficaces cuanto más excesiva es la actividad de los receptores de NMDA. También podemos ver fácilmente que las características biofísicas del bloqueador/ antagonista, que afecta la frecuencia y duración de la apertura del canal, jugarán un rolo fundamental en su actividad farmacológica y su relación riesgo/ beneficio. Diversos compuestos de este tipo han sido estudiados clínicamente tales como, por ejemplo, CNS-5161 (160754-76-7), 5 neramexano (219810-59-0), dimiracetam (126100-97-8), V-3381 (1104525- 45-2), NEU-2000 (640290-67-1). Otros están en la etapa preclínica, entre los cuales citamos como ejemplos a las oxazolidinas reivindicadas en la solicitud de patente WO 2009092324, indanos (WO 2009069610), diariletilaminas (WO 2010074647), arilciclohexilaminas (WO 2010142890), ketamina y análogos ío de fenciclidina (Zarantonello et al., 2011, Bioorg. Med. Chem. Lett., 21, 2059- 2063).

La presente invención se refiere a los derivados representados por la fórmula general (1): 15 (1 ) 20 donde: - Xi representa un átomo de hidrógeno o átomo de flúor; - X2 es un átomo de hidrógeno o átomo de flúor o átomo de cloro; - R1 representa un átomo de hidrógeno o átomo de flúor o átomo de cloro o un grupo metilo o grupo metoxi o grupo ciano; - R2 representa independientemente o en forma conjunta un grupo metilo o un grupo etilo.

Preferentemente, los compuestos de fórmula general (1) de acuerdo con la invención son aquellos en los cuales: - X ? representa un átomo de hidrógeno o átomo de flúor; - X2 es un átomo de hidrógeno o átomo de flúor o átomo de cloro; - R1 un átomo de hidrógeno o átomo de flúor o átomo de cloro o un grupo metilo o grupo metoxi o grupo ciano; - R2 es un grupo etilo.

Los compuestos de la invención pueden intervenir como diastereoisómeros puros o como mezclas de diastereoisómeros. Más específicamente, la invención se refiere a los diastereoisómeros puros en los cuales el grupo 1-carboxamida y el grupo 3-amino ocupan lados opuestos del plano definido por ciclobutano. Esta relación estereoquímica entre dichos sustituyentes se denomina ‘trans’ en la presente invención. Por lo tanto, la invención se refiere a diastereoisómeros trans puros de los siguientes productos: - frans-3-amino-A/,A/-dietil-1-fenilciclobutancarboxamida, - frans-3-amino-A/,A/-d¡metil-1-fenilciclobutancarboxam¡da - frans-3-amino-/V,A/-dietil-1-(2-fluorfenil)-ciclobutancarboxamida, - frans-3-amino-A/,A/-dietil-1-(3-metoxifenil)-ciclobutancarboxamida, - frans-3-amino-A/,A/-dietil-1-(3-fluorfenil)-ciclobutancarboxamida, - frans-3-amino-/V,A/-dietil-1-(3-clorofenil)-ciclobutancarboxamida, - frans-3-amino-A/,A/-dietil-1-(3-metilfenil)-ciclobutancarboxamida, - frans-3-amino-A/,A/-dietil-1-(3-cianofenil)-ciclobutancarboxamida, - frans-3-amino-A/,A/-dietil-1 -(2-fluor-3-clorofenil)-ciclobutancarboxamida, - frans-3-amino-A/,A/-dietil-1-(2,5-difluorfenil)-ciclobutancarboxamida, - frans-3-amino-/\/,W-dietil-1-(3,5-difluorfenil)-ciclobutancarboxamida, - írans— 3— amino— A/,/S/—d¡etil—1— (3,5— diclorofenil)—ciclobutancarboxamida. así como también sus sales farmacéuticamente aceptables.

El término “diastereoisómeros puros” designa que el diastereoisómero ‘trans’ del compuesto de fórmula general (1) contiene menos del 5 % del 5 diastereoisómero‘cis\ en otras palabras aquel en el cual el grupo 1-carboxamida y el grupo 3-amino ocupan el mismo espacio medio del plano definido por ciclobutano.

El término “diastereoisómeros” designa en el contexto de la presente invención estereoisómeros los cuales no son imágenes especulares entre sí. ío El término “estereoisómeros” designa en el contexto de la presente invención isómeros de constitución idéntica pero los cuales difieren en término de la disposición de sus átomos en el espacio.

El estado más cercano de la téenica es representado por los derivados descritos en la solicitud de patente WO 2003063797 y que tiene la siguiente 15 fórmula: 20 donde: m y p son independientemente iguales a 0, 1 , 2 o 3; La línea punteada representa un enlace doble cuando Ría está ausente; R1 puede ser un grupo NR6R7 con R6 y R7 representando posiblemente un 25 átomo de hidrógeno; R-ia puede ser un átomo de hidrógeno; R2 puede ser un grupo arilo sustituido o no sustituido; J puede ser un enlace; R3 puede ser un grupo -C(ZI)-R5 con R5 representando posiblemente un grupo NR6aR7a ; R6a y R7a representan posiblemente un grupo alquilo sustituido o no sustituido y Zi posiblemente representa un grupo carbonilo (C=0); Rx puede ser uno o varios grupos sustituidos o no unidos a todos los átomos de carbono disponibles en el anillo pero también un átomo de hidrógeno.

Esta solicitud de patente por lo tanto cubre una cantidad considerable de compuestos, cuya gran mayoría son del tipo ciclobutano (m = O y p = 1 ). Entre éstos últimos solamente cuatro son brindados como ejemplos en dicha patente. Esto se refiere a los compuestos de la siguiente fórmula: donde G es un grupo NH2 o N(CH3)2 o NH(CH2CH3) o NH(CH2CHCH2).

Los compuestos en esta solicitud de patente son reivindicados como inhibidores de la corriente producida por los canales de potasio dependientes del voltaje tipo Kv1 y en particular la corriente producida por la isoforma Kv1.5.

Los mismos son presentados como útiles en un amplio rango de indicaciones que no incluye el tratamiento de la depresión o del dolor.

Es importante mencionar que los compuestos de la presente invención no interactúan con los canales de potasio y en particular con los canales tipo Kv1.5. Adicionalmente, la actividad de los antagonistas de NMDA de los compuestos de la invención se encuentra que es altamente sensible a cambios estructurales en los compuestos de formula (1). Por lo tanto, la actividad antagonista de NMDA es suprimida cuando: 1 ) El grupo 1-carboxamida es reducido a un grupo 1-aminometilo, tal como aquel de los compuestos de ciclobutano de patente WO 2003/063797; 2) El grupo amino en posición 3 en ciclobutano es diferente de un grupo amina primaria (NH2). En la solicitud de patente WO 2003063797, el grupo 3-amino es sustituido por un grupo C(G)=NCN ; 3) La estereoquímica "cis" entre los grupos 1-arilo y 3-amino no está presente.. De hecho cuando los grupos 1-arilo y 3-amino están en estereoquímica “trans", los compuestos correspondientes no tienen afinidad alguna para el receptor de NMDA.

El estado de la téenica es también representado por los derivados descritos en la solicitud de patente WO 99/52848 y correspondiente a la siguiente fórmula: donde: X es diferente de un átomo de hidrógeno; A puede ser un grupo NR7 con R7 diferente de un átomo de hidrógeno; R3 puede ser un grupo C(O)NR8Rio en el cual R8 y R10 pueden ser cadenas alquilo C1-C4. Dichos compuestos son reivindicados como siendo inhibidores selectivos de fosfodiesterasas tipo 4, útiles para tratar enfermedades inflamatorias y autoinmunes. Los compuestos de la presente invención, por lo tanto, difiere de aquellos descritos en la solicitud WO 99/52848 en terminos tanto de su estructura química como de su actividad farmacológica.

El estado de la téenica es también representado por los derivados descritos en la solicitud de patente WO 2010/112597 y que tiene la fórmula general: . - donde: a puede ser un enlace único; Ar representa un grupo fenilo sustituido o no sustituido, o un núcleo piridina— 3— ilo sustituido por uno o más átomo de halógeno o grupos alquilo o grupos alcóxido o por un grupo ciano; R1 y R2 pueden representar independientemente o en forma conjunta un grupo alquilo Ci-C8.

Contrariamente a los compuestos de la solicitud de patente WO 2010/112597, aquellos de la presente invención no tienen afinidad para los sitios de recaptación de serotonina y noradrenalina. Los compuestos de fórmula (1) por lo tanto difieren de aquellos descritos en la solicitud WO 2010/112597 no solamente en términos de su estructura química sino además en términos de su actividad farmacológica.

El estado de la teenica es finalmente representado por los compuestos descritos en la solicitud de patente WO 2000/051607 y que tiene la fórmula general: donde R12 y R13 representan un grupo alquilo C1-C6 o un grupo alquenilo C2-C6 o un grupo alquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido.

Dichos derivados son moduladores de quimioquinas útiles en la prevención o tratamiento de ciertas enfermedades inflamatorias o del sistema inmune. En este punto nuevamente los compuestos de la presente invención difieren, por ende, de aquellos descritos en la solicitud WO 2000/051607, en términos tanto de su estructura química como de su actividad farmacológica.

La presente invención cubre además las sales de los derivados de fórmula general (1) con ácidos orgánicos o minerales farmacéuticamente aceptables. En la presente invención, el término “farmacéuticamente aceptable" se refiere a entidades moleculares y composiciones que no tienen efecto adverso o alérgico o ninguna reacción no deseada cuando se administran a los seres humanos. Cuando se emplea en la presente, el término “excipiente farmacéuticamente aceptable” incluye cualquier diluyente, adyuvante o excipiente, tales como conservantes, agentes de relleno, agentes desintegrantes, agentes humectantes, emulsionantes, agentes dispersantes, gentes antibacterianos o antifúngicos, o incluso agentes los cuales ayudan a demorar la absorción y la resorción intestinal y digestiva. El uso de estos medios o portadores es bien conocido por el experto en la teenica. El término “sales farmacéuticamente aceptable” de un compuesto se refiere a las sales definidas en la presente invención y que poseen la actividad farmacológica del compuesto original. Ese tipo de sales incluyen: sales de adición de ácido formadas con ácidos minerales, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, o formados con sales orgánicas, tales como ácido acético, ácido bencensulfónico, ácido benzoico, ácido canforsulfónico, ácido cítrico, ácido etansulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido mucónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido dibenzoil-L-tártico, ácido tártrico, ácido p-toluensulfónico, ácido trimetilacético, ácido trifluoracético y similares.

Las sales farmacéuticamente aceptables también incluyen formas de adición de solventes (solvatos) o formas cristalinas (polimorfos), tales como las definidas en la presente invención, de la misma sal de adición de ácido.

La presente invención cubre además compuestos de fórmula (1) así como también sus sales farmacéuticamente aceptables para utilizar como medicación.

La presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (1) así como también sus sales farmacéuticamente aceptables para utilizar como antagonistas de los receptores de NMDA.

La presente invención se refiere además a los compuestos de fórmula (1) así como también a sus sales farmacéuticamente aceptables para utilizar como medicación destinada al tratamiento y/o prevención de la depresión.

La presente invención se refiere además a los compuestos de fórmula (1) así como también a sus sales farmacéuticamente aceptables para utilizar como medicación para el tratamiento del dolor, especialmente del dolor debido a excesiva nocicepción, dolor neuropático y dolor mixto.

Entre los tipos de dolor potencialmente sensibles a la acción de los compuestos de fórmula general (1), podemos citar más particularmente como ejemplos no limitativos: - Dolor neuropático periférico o central como resultado de lesiones nerviosas de origen traumático (por ejemplo accidente cerebrovascular), origen metabólico (por ejemplo diabetes), origen infeccioso (por ejemplo HIV, culebrilla, herpes), neuralgia del trigémino, dolor debido a quimioterapia y/o radioterapia; - dolor inflamatorio, por ejemplo artritis reumatoidea, artritis séptica, osteoartritis, poliartritis, gota, espondiloartritis, reumatismo articular agudo, dolor visceral, por ejemplo síndrome de intestino irritable, enfermedad de Crohn; - Dolor debido a nocicepción excesiva, tal como dolor postraumático, dolor posoperatorio, quemaduras, torcedura/distensión, ataques de cólicos renales o hepáticos, dolor de articulaciones, artritis, espondiloartropatías; - Dolor mixto tal como dolor causado por cáncer, dolor de espalda o lumbar u otros tipos de dolor que son difíciles de clasificar tales como dolores de cabeza, fibromialgia, dolor asociado con problemas vasculares/ isquémicos tales como angina, enfermedad de Rcynaud.

La presente invención se refiere además a los compuestos de fórmula (1) así como también a sus sales farmacéuticamente aceptables para utilizar como medicación para el tratamiento y/o prevención de la inflamación de las articulaciones. Entre los tipos de inflamación potencialmente sensibles a la acción de los compuestos de la fórmula general (1), podemos citar más particularmente como ejemplos no limitativos: monoartritis inflamatoria, artritis reumatoidea, artritis septica, osteoartritis, poliartritis reumatoidea, gota, espondiloartritis, reumatismo articular agudo.

La presente invención además se refiere a una composición farmacéutica caracterizada porque contiene por lo menos un compuesto de fórmula general (1) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como el principio activo.

La invención abarca además una composición farmacéutica caracterizada porque incluye por lo menos un compuesto de fórmula general (1) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

La invención abarca además una composición farmacéutica para utilizar como una medicación para el tratamiento y/o prevención de la depresión.

La invención abarca además una composición farmacéutica para utilizar como una medicación para el tratamiento del dolor, particularmente del dolor causado por nocicepción excesiva, y dolor neuropático y mixto.

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención pueden ser formuladas para la administración a los seres humanos. Estas composiciones son producidas de modo que se puedan administrar por vía oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, local o rectal. En este caso, el ingrediente activo puede ser administrado en formas de unidades de administración, mezcladas con soportes farmacéuticos convencionales, a seres humanos. Las formas de unidades de administración adecuadas incluyen las formas por vía oral tales como los comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos y soluciones o suspensiones orales, formas sublinguales y bucales de administración, formas subcutáneas, tópicas, intramusculares, intravenosas, intranasales o intraoculares de administración y formas rectales de administración.

Ventajosamente, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención es formulada para la administración por vía oral o tópica. La administración por vía tópica es la vía preferida para el tratamiento de ciertos tipos de dolor, tal como por ejemplo dolor de articulaciones.

El término administración tópica se refiere a la administración local a la piel o a la membrana mucosa.

Las formulaciones adecuadas para la forma de administración seleccionada son conocidas por el experto en la téenica y son descritas por ejemplo en: Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 19a edición, 1995, Mack Publishing Company.

Cuando se prepara una composición sólida en la forma de comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un portador farmacéutico tal como gelatina, almidón, lactosa, estearato de magnesio, talco, goma arábiga, sílice o similar. Los comprimidos pueden estar recubiertos con sacarosa u otros materiales apropiados, o pueden ser tratados de modo que tenga actividad prolongada o retardada y de modo que liberen una cantidad predeterminada de principio activo en forma continua.

Una preparación en cápsula se obtiene mezclando el ingrediente activo con un diluyente y volcando la mezcla obtenida en cápsulas blandas o duras.

Una preparación en la forma de un jarabe o elíxir puede contener el ingrediente activo junto con un endulzante y un antiséptico, así como también un agente saborizante y un tinte adecuado.

Los polvos o gránulos que son dlspersables en agua pueden contener el ingrediente activo mezclado con agentes dispersantes o agentes humectantes, o con agentes de la suspensión, así como también con correctores del sabor o edulcorantes.

Para la administración rectal, se emplean supositorios los cuales son preparados con agentes de unión que se disuelven a temperatura rectal, por ejemplo la manteca de cacao o los polietilenglicoles.

Para la administración parenteral (intravenosa, intramuscular, intradérmica, subcutánea), intranasal o intraocular, se emplean suspensiones acuosas, soluciones salinas isotónicas o soluciones estériles e inyectables las cuales contienen agentes dispersantes y/o agentes humectantes farmacológicamente compatibles.

Los ingredientes activos también pueden ser formulados como microcápsulas, posiblemente con uno o más soportes aditivos en caso necesario.

La administración tópica de la composición farmacéutica puede ser obtenida mediante aplicación de una solución, dispersión, gel, loción, leche, ungüento, crema calmante, gotas u otro portador empleado para la aplicación tópica y bien conocido por el experto en la téenica. Un método posible es la administración de la composición farmacéutica por medio de un spray en aerosol que permite que se rocíen gotas de líquido finas para la distribución sobre toda la superficie a ser tratada o, por el contrario, para restringir esto precisamente a una zona particular a ser tratada, o en una forma sólida tal como un palito. Otro ejemplo es un parche o tira que permite la liberación continua de la composición tópica. El parche puede ser un reservorio y una membrana porosa o matriz sólida bien conocida por el experto en la técnica. También pueden utilizarse otras modalidades de administración tales como iontoforesis o electroporación.

Las composiciones descritas en esta invención también pueden incluir ingredientes o compuestos generalmente mezclados con ese tipo de preparaciones tópicas, por ejemplo las composiciones también pueden incluir ingredientes adicionales tales como portadores, humectantes, aceites, grasas, ceras, surfactantes, agentes espesantes, antioxidantes, estabilizadores de la viscosidad, agentes quelantes, buffers, conservantes, perfumes, colorantes, humectantes, emolientes, agentes dispersantes, cremas solares con compuestos bloqueadores de la radiación y particularmente bloqueadores de UV, antibacterianos, antifúngicos, desinfectantes, vitaminas, antibióticos u otros agentes antiaené, así como también otras sustancias adaptadas sin efecto adverso dañino alguno sobre la actividad de la composición tópica. Por ejemplo, los ingredientes adicionales que pueden utilizarse tales como fosfato de ácido sódico, extracto de avellano de bruja, glicerina, aceite de damasco, aceite de maíz. Además de los compuestos descritos con anterioridad, las composiciones de la presente invención pueden contener opcionalmente otros ingredientes. Por ejemplo se puede agregar trietanolamina como un agente reticulante. También puede agregarse un conservante tal como hidroxitolueno butilado. También pueden agregarse otros agentes reductores de la irritación; en este respecto se incluye aunque a mero título ejemplificativo glicerol. Para la administración tópica, las composiciones pueden contener emolientes y emulsionantes convencionales incluyendo alginatos, estearato de glicerilo, estearato de PEG-100, alcohol cetílico, propilparabeno, butilparabeno, sorbitoles, monoestearato de anhidrosorbitol etoxilado (TWEEN), vaselina blanca (Vaselina), trietanolamina, aceite emú, aloe vera, lanolina, manteca de cacao y otros extractos.

Las composiciones descritas pueden ser aplicadas al área cutánea del paciente que será tratada. La frecuencia de aplicación dependerá de las circunstancias y del paciente. Por ejemplo las composiciones pueden ser aplicadas diariamente, dos veces al día o incluso con mayor frecuencia.

Las dosis de un compuesto de fórmula general (1) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables en la composición de la invención pueden ajustarse a fin de obtener una cantidad de sustancia que es eficaz para lograr la respuesta terapéutica deseada para una composición específica para el método de administración. La dosis eficaz del compuesto de la invención varía en función de numerosos parámetros tales como, por ejemplo, la ruta de administración escogida, el peso, la edad, el sexo, el tipo de enfermedad, la sensibilidad del individuo que será tratado. Por lo tanto, la dosis óptima puede ser establecida por los especialistas en el campo en función de los parámetros que el especialista considere que son relevantes. Si bien las dosis eficaces pueden variar dentro de amplias proporciones, la dosis diaria puede variar entre 1 mg y 1000 mg por cada 24 h para un adulto de peso promedio de 70 kg, en una o más dosis divididas.

Finalmente la invención incluye el método para la síntesis de productos de los compuestos de fórmula general (1) así como también aquellos de los compuestos intermedios de síntesis de fórmula (C) y (D).

Los compuestos de fórmula general (1) pueden ser obtenidos mediante el proceso descrito en el diagrama de reacción que aparece a continuación. ¡ | i F Diagrama de reacción La preparación de los compuestos de la invención utiliza como derivados de material de partida de ácido bencenacetico de fórmula (A) que se encuentran disponibles en el mercado tal como: ácido bencenacético (RN 103-82-2); ácido 2-fluorobencen-acético (RN 451-82-1); ácido 3-fluorbencenacético (RN 331-25-9); ácido 3-clorobencenacético (RN 1878-65-5); ácido 3-metilbencenacético (RN 621-36-3); ácido 3-cianobencenacético (RN 1878-71-3); ácido 3-metoxibencenacético (RN 1798-09-0); ácido 2,5-difluorbencenacético (RN 85068-27-5); ácido 3,5-difluorbencenacético (RN 105184-38-1); ácido 3,5-diclorobencenacético (RN 51719-65-4); ácido 2-fluor-3-clorobencenacético (RN 261762-96-3). Los derivados de fórmula (A) son condensados con epiclorhidrina de acuerdo con un método adaptado de aquel descrito en la solicitud de patente WO 2007/038452 para proporcionar derivados de fórmula (B) en donde los grupos alcohol y ácido carboxílico muestran estereoquímica‘cis’. Dicha patente no describe los compuestos intermedios de fórmula (B). Las lactonas de fórmula (C) son luego formadas a partir de derivados de fórmula (B) usando un método convencional de activación del grupo ácido, por ejemplo tal como usando un cloroformiato de alquilo según lo descrito en la solicitud WO 2008/092955. La apertura de la lactona de fórmula (C) es luego llevada a cabo ventajosamente usando la sal de magnesio de la amina secundaria apropiada de acuerdo con Williams et al. ( Tetrahedron Lett., 1995, 36, 5461-5464) para producir la correspondiente carboxamida de fórmula (D). La introducción del grupo amina primario en posición 3 de ciclobutano con inversión de la estereoquímica puede lograrse a través del compuesto intermedio de la azida de fórmula (E) de acuerdo con Soltani Rad et al. ( Tetrahedron Lett., 2007, 48, 3445-3449). La reducción del grupo azido a la correspondiente amina primaria es luego lograda ya sea por hidrogenación catalítica o por una reacción Staudinger. Alternativamente, la conversión del compuesto de fórmula (D) en la amina de fórmula (1 ) puede llevarse a cabo a través del compuesto intermedio de ftalimida de fórmula (F) de acuerdo con el método convencional de Gabriel (por ejemplo solicitud WO 2006081179).

Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin ser limitativos. En los ejemplos que aparecen a continuación: 5 (i) diferentes formas cristalinas pueden dar origen a diferentes puntos de fusión; los puntos de fusión reportados en esta solicitud son aquellos de los productos preparados de acuerdo con los métodos descritos y no están corregidos; (¡i) la estructura de los productos obtenidos de acuerdo con la invención ío es confirmada por los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) y por espectrometría de masas; la pureza del producto final es verificada por TLC y análisis centesimal; (iii) los espectros de RMN son registrados en el solvente dado: las desviaciones químicas (5) son expresadas en partes por millón (ppm) con 15 relación a tetrametilsilano; la multiplicidad de señales es indicada por: s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuadruplete; qu, quintuplete, m, multiplete; I, grande; (¡v) los diferentes símbolos para unidades tienen su significado usual: pg (microgramo); mg (miligramo); g (gramo); mL (mililitro); mV (milivoltio); °C (grados Celsius); mmol (milimol; nmol (nanomol); cm (centímetro); nm (nanómetro); min 20 (minute); ms (milisegundo), Hz (hertz); (v) las abreviaturas tienen el siguiente significado: Pf (punto de fusión); Pe (punto de ebullición); (vi) el término “temperatura ambiente”, se refiere a una temperatura entre 20°C y 25°C.

Ejemplo 1: frans-3-amino-A/,A/-dietil-1-fenilciclobutancarboxamida (1a1) Paso 1 : ácido c/s-1-fenil-3-hidroxi-ciclobutancarboxílico (B1) Se colocan 2.2 eq de cloruro de isopropilmagnesio en un frasco de tres bocas y se enfría el medio de reacción hasta 0°C. Se agrega 1 eq de ácido fenilacetico diluido en THF; la temperatura debe mantenerse entre 40 y 50°C. Se enfría el medio hasta 20°C y se agrega 1.8 eq de epiclorhidrina; la temperatura debe mantenerse entre 20 y 25°C, y se agita a esta temperatura durante 45 min. A continuación, se agregan 2 eq de cloruro de isopropilmagnesio (2M en THF) por goteo y se agita a temperatura ambiente durante 2 h. A continuación, se calienta el medio de reacción hasta 60°C durante 19 h. Permitir que el medio se enfríe y luego se acidifique con una solución de HCI (1N) hasta pH 1. Se agrega diclorometano (DCM) y se extrae. Se decanta, se seca la fase orgánica sobre MgSO4, luego se evapora el DCM bajo presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía flash con el siguiente eluyente: DCM, luego DCM/metanol 70:30. Se obtiene el producto del título en la forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento = 70 %).

C11H12O3 (peso molecular = 192). 1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz) d (ppm): 2,50 (m, 2H), 2,74 (t, 2H, J = 9,4 Hz), 3,32 (s, 1 H), 3,85 (qu, 1H, J = 7,2 Hz), 7,22-7,38 (m, 5H), 12,21 (s, 1H).

SM-ESI: 193,1 (MH+).

Paso 2: 4-fenil-2-oxabiciclo[2.1.1]hexan-3-ona (C1) Se coloca 1 eq de compuesto B1) en un frasco, se diluye en THF y 1,03 eq de trietilamina. Se agita a temperatura ambiente hasta disolverse luego se enfría el medio de reacción hasta 0°C. Se agrega 1 eq de cloroformiato de etilo y se agita a esta temperatura durante 1 h y luego se lleva nuevamente a temperatura ambiente y se agita durante 20 h. Se evapora el THF bajo presión reducida, se absorbe el residuo con acetato de etilo (AcOEt). Se decanta, se seca el acetato sobre MgSO4, luego se evapora bajo presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía flash con el siguiente eluyente: heptano, luego heptano/AcOEt 60:40. Se obtiene el producto del título en la forma de un aceite incoloro (rendimiento = 87 %).

CIIH10O2 (PM = 174). 1H-RMN (CDCIs, 400 MHz) d (ppm): 2,71 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 4,97 (s, 1 H), 7,31-7,42 (m, 5H).

SM-ESI: 175 (MH+).

Paso 3: cs-3-hidroxi-/V,A/-d¡etil-1-fenilciclobutancarboxamida (D1a) Se coloca 1 eq. de compuesto (C1), 2 eq de dietilamina y THF en un frasco de tres bocas. Se enfría el medio de reacción hasta -20°C, luego se agregan 3 eq de cloruro de isopropilmagnesio por goteo (2M en THF) manteniendo la temperatura por debajo de -5°C. Se agita la mezcla durante 2 h a una temperatura entre -10 y -20°C. Se hidroliza el medio de reacción con una solución de NaCI saturada luego se agrega una solución de HCI (1 N) y se extrae con AcOEt. Se seca la fase orgánica sobre MgS04, se filtra y concentra. Se purifica el residuo por cromatografía flash con la siguiente mezcla como el eluyente: DCM/metanol 85:15. Se obtiene el producto del título en la forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento = 99 %).

C15H2iNO2(PM = 247). 1H-RMN (CDCI3I 400 MHz) d (ppm): 0,63 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1 ,08 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 2,72 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,90 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,21 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,36 (qu, 1H, J = 7,4 Hz), 7,21-7,36 (m, 5H). La señal correspondiente al H en OH no es visible en el espectro.

SM-ESI: 248 (MH+).

Paso 4: frans-3-azido-/V,A/-diet¡l-1-fenilciclobutancarboxamida (E1a) Se coloca 1 eq. de compuesto (D1a), 1 ,5 eq de N-(p- toluensulfonil)imidazol, 2 eq de trietilamina, 0,025 eq de yoduro de 5 tetrabutilamonio, 3 eq de azida de sodio y DMF en un frasco. Se agita y se calienta el medio de reacción a 160°C durante 4 h. Se vierte el medio de reacción sobre agua helada y se extrae con etil éter. Se seca la fase orgánica sobre MgSO4, se filtra y concentra. Se purifica el residuo por cromatografía flash con la siguiente mezcla como el eluyente: heptano/AcOEt 70:30. Se obtiene el producto ío del título en la forma de un aceite incoloro (rendimiento = 65 %).

CI5H20N4O (PM = 272). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d (ppm): 0,52 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1 ,11 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 2,47 (m, 2H), 2,89 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,14 (m, 2H), 3,34 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,96 (qu, 1 H, J = 7,8 Hz), 7,23 (m, 3H), 7,35 (m, 2H). 15 SM-ESI: 273 (M+H+).

Paso 5: frans-3-amino-/V,/N/-dietil-1-fenilciclobutancarboxamida (1a1) Se disuelve 1 eq de compuesto (E1a) en metanol en un frasco. Se desgasifica la solución durante 30 min con nitrógeno y luego se agrega Pd/C 20 (20 % en peso). Se purga el sistema (ciclo: vacío/gas H2) y se hidrogena el medio de reacción durante 3 h a temperatura ambiente con agitación. Se filtra el catalizador y se evapora el solvente. Se purifica el residuo por cromatografía flash con la siguiente mezcla como el eluyente: DCM/metanol/NH4OH: 90:9:1. Se obtiene el producto del título en la forma de un aceite incoloro (rendimiento = 25 70 %).

C15H22N20 (PM = 246). 1H-RMN (DMSO d6 400 MHz) d (ppm): 0,50 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,10 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 2,11 (m, 2H), 2,92 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 3,12 (m, 2H), 3,32 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 3,46 (qu, 1H, J = 8,0 Hz), 7,18-7,35 (m, 5H). La señal correspondiente al H en NH2 no es visible en el espectro.

SM-ESI: 247 (MH+).

Maleato del compuesto del título La salificación del compuesto previo por medio de ácido maleico conduce a la obtención del maleato del compuesto del título en la forma de un polvo blanco.

Pf: 185°C. 1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz) d (ppm): 0,42 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,02 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 2,56 (m, 2H), 2,85-2,96 (m, 4H), 3,25 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 3,54 (qu, 1 H, J = 8,4 Hz), 6,03 (s, 2H), 7,26 (m, 3H), 7,39 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 8,00 (s, 2H). La señal correspondiente al H en NH2 no es visible en el espectro. 13C-RMN (DMSO d6, 100 MHz) d (ppm): 12,02, 12,15, 36,93, 39,19, 40,07, 41,19, 46,61, 124,87, 126,51, 128,71, 136,02, 142,69, 167,19, 171,10.

% Teórico: C 62.97, H 7.23, N 7.73.

% Encontrado: C 63.00, H 7.17, N 7.78.

Ejemplo 2: frans-3-amino-A/,/\/-dimetil-1-fenilciclobutancarboxamida (1a2) Paso 3: c/s-3-hidroxi-/\/,/\/-dimetil-1-fenilciclobutancarboxamida (D1b) Identico al paso 3 descrito en el Ejemplo 1 , usando dimetilamina en lugar de dietilamina. Se obtiene el producto del título en la forma de un aceite incoloro (rendimiento = 89 %). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d (ppm): 2,65 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 4,27 (qu, 1H, J = 7,8 Hz), 7,19-7,35 (m, 5H). La señal correspondiente al H en OH no es visible en el espectro.

Paso 4: b¾A7s-3-azido-A/,A/-dimetil-1-fenilciclobutancarboxamida (E1b) Identico al paso 4 descrito en el Ejemplo 1. Se obtiene el producto del título en la forma de un sólido beige (rendimiento = 95 %). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d (ppm): 2,50 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 3,18 (m, 2H), 3,97 (qu, 1H, J = 7,8 Hz), 7,24 (m, 3H), 7,36 (m, 2H).

Paso 5: frans-3-amino-A/,A/-dimetil-1-fenilciclobutancarboxamida (1a2) Idéntico al paso 5 descrito en el Ejemplo 1. Se obtiene el producto del título en la forma de un aceite incoloro (rendimiento = 84 %).

Ci3H18N20 (PM = 218). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d (ppm): 2,13 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 3,47 (qu, 1H, J = 7,8 Hz), 7,19-7,35 (m, 5H). La señal correspondiente al H en NH2 no es visible en el espectro.

SM-ESI: 219 (MH+).

Maleato del compuesto del título La salificación del compuesto previo por medio de ácido maleico conduce a la obtención del Maleato del compuesto del título en la forma de un polvo blanco.

Pf: 163°C. 1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz) d (ppm): 2,51 (m, 5H), 2,86 (s, 3H), 2,98 (m, 2H), 3,36 (s, 1H), 3,53 (qu, 1H, J = 8,4 Hz), 6,03 (s, 2H), 7,26 (m, 3H), 7,39 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 8,05 (s, 3H). 13C-RMN (DMSO d6, 100 MHz) d (ppm): 35,80, 37,20, 37,34, 39,91 , 46,54, 124,94, 126,59, 128,72, 136,00, 142,43, 167,15, 171,68.

% Teórico: C 61.07, H 6.63, N 8.38.

% Encontrado: C 60.73, H 6.43, N 8.15.

Ejemplo 3: írans-3-amino-/\/,A/-dietil-1-(2-fluorfenil)-ciclobutancarboxamida ( 1 b) Paso 1 : ácido c/s-3-hidroxi-1-(2-fluorfenil)-ciclobutancarboxílico (B2) Idéntico al paso 1 descrito en el Ejemplo 1, utilizando ácido 2-fluorfenilacético como el producto de partida. Se obtiene el producto del título en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 49 %).

CHHI1FO3 (PM = 210). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d (ppm): 2,80 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 4,29 (qu, 1H, J = 6,4 Hz), 7,04-7,23 (m, 4H). Las señales correspondientes a la H en OH en el alcohol y ácido no son visibles en el espectro.

SM-ESI: 211 (MH+).

Paso 2: 4-(2-fluorfenil)-2-oxabiciclo[2.1.1]hexan-3-ona (C2) Idéntico al paso 2 descrito en el Ejemplo 1. Se obtiene el producto del título en la forma de un aceite incoloro (rendimiento = 81 %).

C11H9FO2 (PM = 192). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d (ppm): 2,75 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 5,01 (s, 1H), 7,07-7,42 (m, 4H).

SM-ESI: = 193 (MH+).

Paso 3: c/s-3-hidroxi-A/,A/-dietil-1-(2-fluorfenil)-ciclobutancarboxam¡da (D2a) Idéntico al paso 3 of Ejemplo 1. Se obtiene el producto del título en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 85 %).

C15H20NO2F (PM = 265). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d (ppm): 0,47 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 1,10 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 2,77-2,89 (m, 4H), 2,95 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 4,32 (qu, 1H, J = 6,8 Hz), 7,04 (t, 1 H, J = 7,8 Hz), 7,15 (t, 1 H, J = 7,8 Hz), 7,26 (m, 1 H), 7,37 (t, 1 H, J = 7.8 Hz). La señal correspondiente al H en OH no es visible en el espectro.

SM-ESI: 266 (MH+).

Paso 4: frans-3-azido-A/,/V-dietil-1-(2-fluorfenil)-ciclobutancarboxamida (E2a) Identico al paso 4 descrito en 1. Se obtiene el producto del título en la forma de un aceite incoloro (rendimiento = 75 %).

CI5H19N4OF (PM = 290). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d (ppm): 0,42 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,10 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 2,55 (m, 2H), 2,98 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,19 (m, 2H), 3,31 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 4,02 (qu, 1 H, J = 8,0 Hz), 7,03 (m, 1H) , 7,14-7,29 (m, 3H).

SM-ESI: 291 (MH+).

Paso 5: frans-3-am¡no-/S/,/\/-diet¡l-1-(2-fluorfenil)-cidobutancarboxamida (1b) Idéntico al paso 5 descrito en el Ejemplo 1. El producto del título obtenido está en la forma de un aceite incoloro (rendimiento = 90 %).

C15H2IN2OF (PM = 264). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d (ppm): 0,42 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 1 ,10 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 2,19 (m, 2H), 3,00 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 3,17 (m, 2H), 3,31 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 3,53 (qu, 1H, J = 8,0 Hz), 7,00 (m, 1H) , 7,11-7,31 (m, 3H). La señal correspondiente al H en NH2 no es visible en el espectro.

SM-ESI: 265 (MH+).

Maleato del compuesto del título.

La salificación del compuesto previo por medio de ácido maleico conduce a la obtención del Maleato del compuesto del título en la forma de un polvo blanco.

Pf: 193°C. 1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz) 6 (ppm): 0,01 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 0,77 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 2,36 (m, 2H), 2,72 (m, 4H), 2,97 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 3,22 (s, 1H), 3,38 (qu, 1H, J = 8,0 Hz), 5,81 (s, 2H), 6,94 (m, 1H), 7,04-7,14 (m, 2H), 7,33 (m, 1 H), 7,75 (S, 3H). 13C-RMN (DMSO d6, 100 MHz) d (ppm): 12,00, 12,20, 36,14, 39,97, 40,60, 41,19, 43,60, 115,71 (d, 2JC-F = 21 Hz), 124,64 (d, 4JC-F = 4 Hz), 128,00 (d, 3JC-F = 5 Hz), 128,80 (d, 3JC-F = 8 Hz), 130,07 (d, 2JC-F = 13 Hz), 136,04, 158,52, 160,96, 167,14, 169,93.

% Teórico: C 59,99, H 6,62, N 7,36.

% Encontrado: C 60,15, H 6,48, N 7,20.

Ejemplo 4: frans-3-amino-/S/,/V-dietil-1-(3-fluorfenil)-ciclobutancarboxamida (1c) Paso 1 : ácido c/s-3-hidroxi-1-(3-fluorfenil)-ciclobutancarboxílico (B3) Idéntico al paso 1 del Ejemplo 1 usando ácido 3-fluorfenilacético como el ácido de partida. Se obtiene el producto del título en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 52 %).

CnHiiF03 (PM = 210). 1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz) d (ppm): 2,50 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,86 (qu, 1 H, J = 7,2 Hz), 5,18 (s, 1H), 7,07-7,21 (m, 3H), 7,40 (m, 1H), 12,40 (s, 1H).

SM-ESI: 211 (MH+).

Paso 2: 4-(3-fluorfenil)-2-oxabiciclo[2.1.1]hexan-3-ona (C3) Identico al paso 2 descrito en el Ejemplo 1. Se obtiene el producto del título en la forma de un aceite incoloro (rendimiento = 91 %).

CIIH902F (PM = 192). 1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz) d (ppm): 2,83 (s, 4H), 5,09 (s, 1 H), 7,15-7,22 (m, 3H), 7,38-7,47 (m, 1 H).

SM-ESI: 193 (MH+).

Paso 3: c/s-3-hidroxi-/\/,A/-dietil-1-(3-fluorfenil)-ciclobutancarboxamida (D3a) Idéntico al paso 3 del Ejemplo 1. Se obtiene el producto del título en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 92 %).

C15H20NO2F (PM = 265). 1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz) d (ppm): 0,62 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 0,97 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 2,50 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,86 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,19 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,05 (m, 1 H), 5,12 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,04-7,15 (m, 3H), 7,39 (m, 1 H).

SM-ESI: 266 (MH+).

Paso 4: frans-3-azido-A/,A/-dietil-1-(3-fluorfenil)-ciclobutancarboxamida (E3a) Idéntico al paso 4 descrito en 1. Se obtiene el producto del título en la forma de un aceite incoloro (rendimiento = 72 %). 1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz) d (ppm): 0,59 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1 ,00 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 2,40 (m, 2H), 2,86 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,04 (m, 2H), 3,24 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,07 (m, 1 H), 7,04-7,15 (m, 3H), 7,39 (m, 1 H).

Paso 5: rans-3-amino-/V,/\/-dietil-1-(3-fluorfenil)-ciclobutancarboxamida (1c) Identico al paso 5 descrito en el Ejemplo 1. Se obtiene el producto del título en la forma de un aceite incoloro (rendimiento = 93 %).

CI5H2IN2OF (PM = 264).

SM-ESI: 265 (MH+).

Maleato del compuesto del título La salificación del compuesto previo por medio de ácido maleico conduce a la obtención del Maleato del compuesto del título en la forma de un polvo blanco.

Pf: 174°C. 1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz) d (ppm): 0,49 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,02 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 2,56 (m, 2H), 2,91 (m, 4H), 3,26 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,35 (s, 1H), 3,53 (qu, 1 H, J = 8,4 Hz), 6,03 (s, 2H), 7,01 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,09-7,20 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,99 (s, 3H). 13C-RMN (DMSO d6, 100 MHz) d (ppm): 12,10, 36,93, 39,23, 39,91 , 41,18, 46,40, 111,03 (d, 2JC-F = 22 Hz), 113,39 (d, 2JC-F = 21 Hz), 121,11 (d, 4JC-F = 2 Hz), 130,77 (d, 3JC~F = 9 Hz), 136,02, 145,55 (d, 3JC-F = 7 Hz), 161,21, 163,64, 167,14, 170,60.

% Teórico: C 59,99, H 6,62, N 7,36.

% Encontrado: C 59.11, H 6.40, N 7.07.

Ejemplo 5: trans-3-a m i ho-L/, h/— d i eti 1-1 -( 3-metoxif en i I )-ciclobutancarboxamida (1 d) Paso 1 : ácido c/s-3-hidroxi-1-(3-metoxifenil)-ciclobutancarboxílico (B4) Idéntico al paso 1 del Ejemplo 1 usando ácido 3-metoxifenilacético en lugar de ácido fenilacético. Se obtiene el producto del título en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 50 %).

C12HI404 (PM = 222). 1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz) d (ppm): 2,50 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,86 (qu, 1H, J = 7,2 Hz), 5,14 (s, 1H), 6,82 (dd, 1H, J = 8,0 Hz and J = 2,0 Hz), 6,87 (s, 1H), 6,93 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,26 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 12,23 (s, 1 H).

SM-ESI: 222.

Paso 2: 4-(3-metoxifenil)-2-oxabiciclo[2.1.1]hexan-3-ona (C4) Idéntico al paso 2 descrito en el Ejemplo 1. Se obtiene el producto del título en la forma de un aceite incoloro (rendimiento = 85 %).

Ci2Hi202 (PM = 188). 1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz) d (ppm): 2,80 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 5,06 (s, 1H), 6,87-6,91 (m, 3H), 7,30 (t, 1H, J = 8,0 Hz).

SM-ESI: 189 (MH+).

Paso _ 3: c/s— 3— hidroxi— h/,L/— dietil— 1— (3— metoxifenil)— ciclobutancarboxamida (D4a) Idéntico al paso 3 descrito por el ejemplo 1. Se obtiene el producto del título en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 92 %).

C16H23N03(PM = 277). 1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz) d (ppm): 0,62 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 0,97 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 2,50 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,86 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 3,19 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 3,73 (s, 3H), 4,06 (se, 1H, J = 7,6 Hz), 5,08 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,81 (m, 2H), 6,89 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,27 (m, 1H).

SM-ESI: 278 (MH+).

Paso _ 4: írans-3-azido-/V,A/-dietil-1-(3-metoxifenil)-ciclobutancarboxamida (E4a) Idéntico al paso 4 descrito en el ejemplo 1. Se obtiene el producto del título en la forma de un aceite incoloro (rendimiento = 82 %).

C16H22N402 (PM = 302). 1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz) d (ppm): 0,59 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 1,00 (t, 5 3H, J = 6,8 Hz), 2,40 (m, 2H), 2,86 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 3,05 (m, 2H), 3,24 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 3,74 (s, 3H), 3,95 (qu, 1H, J = 7,6 Hz), 6,76 (m, 1H), 6,83 (m, 2H), 7,30 (m, 1H).

SM-ESI: 303 (MH+).

Paso _ 5: frarjs-3-amino-A/,A/-dietil-1-(3-metoxifenil)-ío ciclobutancarboxamida (1d) Idéntico al paso 5 descrito en el ejemplo 1. Se obtiene el producto del título en la forma de un aceite incoloro (rendimiento = 88 %).

C16H24N202 (PM = 276). 1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz) d (ppm): 0,50 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,00 (t, 15 3H, J = 7,0 Hz), 2,02 (m, 2H), 2,83 (m, 4H), 3,10 (qu, 1H, J = 8,0 Hz), 3,23 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,33 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 6,73-6,79 (m, 3H), 7,25 (t, 1H, J = 8,0 Hz).

SM-ESI: 277 (MH+).

Maleato del compuesto del título La salificación del compuesto previo por medio de ácido maleico conduce 20 a la obtención del Maleato del compuesto del título en la forma de un polvo blanco.

Pf: 156°C. 1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz) d (ppm): 0,47 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 1,02 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 2,55 (m, 2H), 2,89 (m, 4H), 3,26 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 3,35 (s, 1H), 25 3,52 (qu, 1 H, J = 8,4 Hz), 3,75 (s, 3H), 6,03 (s, 2H), 6,78-6,86 (m, 3H), 7,31 (t, 1 H, J = 8,0 Hz), 7,98 (s, 3H). 13C-RMN (DMSO de, 100 MHz) d (ppm): 12,11, 36,98, 39,23, 39,99, 41 ,23, 46,57, 55,03, 111,05, 111,54, 117,12, 129,89, 136,03, 144,22, 159,54, 167,12, 171,02.

% Teórico: C 61 ,21 , H 7,19, N 7,14.

% Encontrado: C 61 ,38, H 7,09, N 6,98.

Ejemplo 6: trans-3-a m i no-A/, Ai-d ieti 1-1 -(3-clorofen i I )-ciclobutancarboxamida (1e) Paso 1 : ácido c/s-3-hidroxi-1-(3-clorofenil)-ciclobutancarboxílico (B5) Idéntico al paso 1 descrito en 1 usando ácido 3-clorofenilacético como el ácido de partida. Se obtiene el compuesto del título en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 52 %).

C11H1103CI (PM = 226,5). 1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz) d (ppm): 2,50 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,86 (qu, 1 H, J = 7,2 Hz), 5,19 (s, 1H), 7,31-7,40 (m, 4H), 12,44 (s, 1H).

Paso 2: 4-(3-clorofenil)-2-oxabiciclo[2.1.1]hexan-3-ona (C5) Idéntico al paso 2 descrito en el Ejemplo 1. Se obtiene el producto del título en la forma de un aceite incoloro (rendimiento = 78 %).

CnHgOsCI (PM = 208). 1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz) d (ppm): 2,84 (m, 4H), 5,09 (s, 1H), 7,29- 7,45 (m, 4H).

SM-ESI: 209 (MH+).

Paso 3: c/s-3-hidroxi-A/,A/-dietil-1-(3-clorofenil)-ciclobutancarboxamida (D5a) Idéntico al paso 3 descrito en el Ejemplo 1. Se obtiene el compuesto del título en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 99 %).

C15H2ONO2CI (PM = 281,5). 1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz) d (ppm): 0,63 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 0,96 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 2,51 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,86 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 3,19 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 4,05 (qu, 1H, J = 7,6 Hz), 5,13 (s, 1H), 7,29-7,41 (m, 4H).

SM-ESI: 282,1 (MH+).

Paso 4: fra/7s— 3— (dioxoisoindolin— 2— il)— h/,L/— dietil— 1— (3— clorofenil)— ciclobutancarboxamida (F5a).

En un frasco bajo una atmósfera de nitrógeno, se agrega 1 eq de compuesto (D5a), 1,1 eq de trifenilfosfina, 1,05 eq de ftalimida y THF. A continuación, se agrega 1,2 eq de diisopropildiazodicarboxilato (DIAD) por goteo y se agita a temperatura ambiente durante 16 h. Se agrega agua y se extrae con DCM. Se seca la fase orgánica sobre Na2SO4, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía flash con la siguiente mezcla como el eluyente: heptano/AcOEt: 80:20. Se obtiene el producto del título con un rendimiento de 77 %.

C23H23N2O3CI (PM = 410,5). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d (ppm): 0,67 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,18 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 2,91 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,11 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,42 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,79 (qu, 1H, J = 8,8 Hz), 7,23 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,83 (m, 2H).

SM-ESI: 411,1 (MH+).

Paso _ 5 : frans-3-am i ho-L/, N-d ieti 1-1 -(3-clo rofen i I )-ciclobutancarboxamida (1e) Se coloca el derivado (F5a) en solución en etanolamina en un frasco. Se calienta el medio de reacción a 60°C durante 1 h 30. Se agrega una mezcla de hielo y agua, se agita durante 15 min y se extrae con AcOEt. Se lava la fase orgánica con solución de NaCI saturada y se decanta. Se seca la fase orgánica sobre MgSO4, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía flash con la siguiente mezcla como el eluyente: DCM/metanol/NH OH: 90:9:1. Se obtiene el producto del título con un rendimiento de 40 %.

C15H2iN2OCI (PM = 280,5). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d (ppm): 0,58 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,10 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 2,08 (m, 2H), 2,91 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,11 (m, 2H), 3,34 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,46 (qu, 1H, J = 8,0 Hz), 7,12 (dd, 1H, J = 7,6 Hz y J = 1 ,2 Hz), 7,19 (m, 2H), 7.26 (m, 1H). La señal correspondiente al H en NH2 no es visible en el espectro.

SM-ESI: 281,1 (MH+).

Maleato del compuesto del título La salificación del compuesto previo por medio de ácido maleico conduce a la obtención del Maleato del compuesto del título en la forma de un polvo blanco.

Pf: 167°C. 1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz) d (ppm): 0,50 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 1,02 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 2,56 (m, 2H), 2,86-2,95 (m, 4H), 3,26 (m, 2H), 3,34 (s, 1H), 3,54 (qu, 1 H, J = 8,0 Hz), 6,03 (s, 2H), 7,15 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,34-7,44 (m, 3H), 8,00 (s, 3H). 13C-RMN (DMSO d6. 100 MHz) d (ppm): 12,09, 12,12, 36,88, 39,19, 39,90, 41,14, 46,37, 123,76, 124,94, 126,61, 130,65, 133,51, 136,00, 145,09, 167,14, 170,54.

% Teórico: C 57,50, H 6,35, N 7,06.

% Encontrado: C 57,36, H 6,26, N 6,68.

Ejemplo 7: írans— 3— a m i no— h/, /V— d ¡eti I— 1—(3— metí Ifen ¡I )— cíclobutancarboxamida (1f) Paso 1 : ácido c/s-3-hidroxi-1-(3-metilfenil)-ciclobutancarboxílico (B6) Idéntico al paso 1 del Ejemplo 1 usando ácido 3-metilfenilacético en lugar de ácido fenilacético. Se obtiene el producto del título en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 40 %).

CI2H1403 (PM = 206). 1H-RMN (CDCI3. 400 MHz) d (ppm): 2,35 (s, 3H), 2,73 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 4,21 (qu, 1H, J = 6,4 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,16 (s, 2H), 7,24 (m, 1H). Las señales correspondientes a la H en OH en el alcohol y ácido no son visibles en el espectro.

SM-ESI: 205.

Paso 2: 4-(3-metilfenil)-2-oxabiciclo[2.1.1]hexan-3-ona (C6) Idéntico al paso 2 descrito en el Ejemplo 1. Se obtiene el producto del título en la forma de un aceite incoloro (rendimiento = 74 %).

CI2H1202 (PM = 188). 1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz) d (ppm): 2,37 (s, 3H), 2,70 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 4,96 (s, 1 H), 7,09-7,30 (m, 4H).

SM-ESI: 189 (MH+).

Paso 3: c/s-3-hidroxi-A/,A/-dietil-1-(3-metilfenil)-ciclobutancarboxamida (D6a) Idéntico al paso 3 descrito en el Ejemplo 1. Se obtiene el producto del título con un rendimiento de 77 %. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d (ppm): 0,65 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,08 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 2,69 (s, 3H), 2,73 (m. 2H), 2,81 (m, 2H), 2,90 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,31 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,35 (qu, 1H, J = 7,4 Hz), 7,04 (m, 1 H), 7,11 (m, 2H), 7,23 (m, 1H). La señal correspondiente al H en OH no es visible en el espectro.

Paso 4: frans-3-azido-A/,A/-dietil-1-(3-met¡lfenil)-c¡clobutancarboxamida (E6a) Identico al paso 4 descrito en 1. Se obtiene el producto del título con un rendimiento de 70 %. 1H-RMN (CDCIs.400 MHz) d (ppm): 0,54 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,11 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 2,34 (s, 3H), 2,47 (m, 2H), 2,89 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,12 (m, 2H), 3,34 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,95 (qu, 1 H, J = 7,8 Hz), 7,04 (m, 3H), 7,23 (m, 1 H).

Paso _ 5: frans-3-amino-A/,/V-dietil-1-(3-met¡lfenil)-ciclobutancarboxamida (1f) Idéntico al paso 5 descrito en el Ejemplo 1. Se obtiene el producto del título con un rendimiento de 57 %.

C16H24N2O (PM =260). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d (ppm): 0,52 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1 ,10 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 2,11 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,92 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,10 (m, 2H), 3,33 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,44 (qu, 1H, J = 8,0 Hz), 7,03 (m, 3H), 7,21 (m, 1H). La señal correspondiente al H en NH2 no es visible en el espectro.

SM-ESI: 261 (MH+).

Maleato del compuesto del título La salificación del compuesto previo por medio de ácido maleico conduce a la obtención del Maleato del compuesto del título en la forma de un polvo blanco.

Pf: 173°C. 1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz) d (ppm): 0,45 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 1,02 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 2,31 (s, 3H), 2,52 (m, 2H), 2,89 (m, 4H), 3,25 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 3,52 (qu, 1H, J = 8,4 Hz), 6,02 (s, 2H), 7,05 (m, 3H), 7,27 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 8,00 (s, 2H). La señal correspondiente al H en NH2 no es visible en el espectro. 13C-RMN (DMSO d6, 100 MHz) 5 (ppm): 12,07, 12,13, 21,05, 36,97, 39,15, 40,09, 41,18, 46,56, 48,53, 121,99, 125,43, 127,15, 128,63, 136,07, 137,88, 5 142,66, 167,21, 171,19.

% Teórico: C 63.81 , H 7.50, N 7.44.

% Encontrado: C 63.93, H 7.45, N 7.27.

Ejemplo 8: trans-3-a m i n o-L/, N-d ietil— 1— (2— fl uo r-3-c I o rof e n ¡ I )-ío ciclobutancarboxamida (1g) Paso 1: ácido c/s-3-hidroxi-1-(2-fluor-3-clorofenil)-ciclobutancarbox¡lico (B7) Identico al paso 1 del Ejemplo 1 usando ácido 2-fluor-3-clorofenilacético en lugar de ácido fenilacético. Se obtiene el producto del título en la forma de un 15 sólido blanco (rendimiento = 30 %).

CnHioFCI03 (PM = 244,5). 1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz) d (ppm): 2,58 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,93 (qu, 1H, J = 7,6 Hz), 5,33 (s, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 12,56 (m, 1H).

SM-ESI: 243,0. 20 Paso 2: 4-(2-fluor-3-clorofenil)-2-oxabiciclo[2.1.1]hexan-3-ona (C7) Idéntico al paso 2 descrito en el Ejemplo 1. Se obtiene el producto del título en la forma de un aceite incoloro (rendimiento = 66 %).

CHH802CIF (PM = 226,5). 1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz) d (ppm): 2,89 (s, 4H), 5,16 (s, 1H), 7,22-25 7,29 (m, 2H), 7,61 (m, 1H).

SM-ESI: 227 (MH+).

Paso _ 3 : c/s-3-h id roxi-A/, A/-d ieti 1-1— (2— fl uor-3-clo rofen i I )-ciclobutancarboxamida (D7a) Idéntico al paso 3 descrito en el Ejemplo 1. Se obtiene el producto del título con un rendimiento de 87 %.

CI5H19NO2CIF (PM = 299,5). 1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz) d (ppm): 0,35 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 0,96 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 2,57 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,87 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,16 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 4,00 (se, 1 H, J = 8,0 Hz), 5,02 (d, 1 H, J = 7,2 Hz), 7,27 (t, 1 H, J = 8,0 Hz), 7,50 (t, 1 H, J = 8,0 Hz), 7,65 (t, 1 H, J = 8,0 Hz).

SM-ESI: 300 (MH+).

Paso 4: trans- 3— (dioxoisoindolin— 2— il)— h/,L/— dietil— 1— (2— flúor— 3— clorofenil)-ciclobutancarboxamida (F7a) Idéntico al paso 4 descrito por el ejemplo 6. Se obtiene el producto del título con un rendimiento de 45 %.

C23H22FCIN2O3 (PM = 428,5). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d (ppm): 0,29 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 1,04 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 2,94-3,04 (m, 4H), 3,22-3,28 (m, 4H), 4,61 (qu, 1H, J = 8,8 Hz), 7,35 (t, 1 H, J = 8,0 Hz), 7,54 (t, 1 H, J = 8,4 Hz), 7,62 (t, 1 H, J = 7,2 Hz), 7,83 (s, 4H).

SM-ESI: 429 (MH+).

Paso _ 5: írans-3-am¡no-A/,/V-dietil-1-(2-fluor-3-clorofen¡l)-ciclobutancarboxamida (1g) Idéntico al paso 5 descrito por el ejemplo 6. Se obtiene el producto del título con un rendimiento de 93 %.

C15H20FCIN2O (PM = 298,5). 1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz) d (ppm): 0,27 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 0,97 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 2,08 (m, 2H), 2,88-2,94 (m, 4H), 3,17-3,25 (m, 3H), 7,26 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,44-7,49 (m, 2H). La señal correspondiente al H en NH2 no es visible en el espectro.

SM-ESI: 299 (MH+).

Maleato del compuesto del título La salificación del compuesto previo por medio de ácido maleico conduce a la obtención del Maleato del compuesto del título en la forma de un polvo blanco.

Pf: 179°C. 1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz) d (ppm): 0,26 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 0,99 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 2,60 (m, 2H), 2,91-3,00 (m, 4H), 3,20 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 3,34 (s, 1 H), 3,61 (qu, 1 H, J = 8,4 Hz), 6,02 (s, 2H), 7,32 (t, 1 H, J = 8,0 Hz), 7,52-7,57 (m, 2H), 7,97 (s, 3H). 13C-RMN (DMSO d6, 100 MHz) d (ppm): 12,15, 12,21, 36,19, 40,08, 40,56, 41,16, 43,81, 120,16, 125,59, 127,11, 129,12, 132,00, 136,11, 153,74, 156,22, 167,19, 169,48.

% Teórico: C 55.01 , H 5.83, N 6.75.

% Encontrado: C 54.73, H 5.98, N 6.46.

Ejemplo 9: frans-3-amino-A/,A/-dietil-1-(2,5-difluorfenil)-ciclobutancarboxamida (1h) Paso 1 : ácido c/s-3-hidroxi-1-(2,5-difluorfenil)-ciclobutancarboxílico (B8) Identico al paso 1 descrito en 1 usando ácido 2,5-difluorfenilacético como el ácido de partida. Se obtiene el producto del título en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 69 %). 1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz) d (ppm): 2,55 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 3,94 (qu, 1 H, J = 7,2 Hz), 5,32 (s, 1H), 7,12-7,23 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 12,48 (s, 1H).

Paso 2: 4-(2,5-difluorfenil)-2-oxabidclo[2.1.1]hexan-3-ona (C8) Identico al paso 2 descrito en el Ejemplo 1. Se obtiene el producto del título en la forma de un aceite incoloro (rendimiento = 91 %).

C1IH8F202 (PM = 210). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d (ppm): 2,77 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 5,01 (s, 1H), 6,93-7,08 (m, 3H).

SM-ESI: 228 (M+NH4+).

Paso _ 3: c/s— 3— h id roxi— /V, /V— d ieti I— 1— (2 , 5— d if I uo rfe n i I )— ciclobutancarboxamida (D8a) Idéntico al paso 3 del Ejemplo 1. Se obtiene el producto del título en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 100 %).

C15H19NO2F2 (PM = 283). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d (ppm): 0,56 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 1,09 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 2,82 (m, 5H), 2,95 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 3,31 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 4,32 (qu, 1 H, J = 7,2 Hz), 6,91-7,11 (m, 3H).

SM-ESI: 284 (MH+).

Paso _ 4: írans— 3— azido—/V,/V—dietil—1— (2,5— difluorfenil)— ciclobutancarboxamida (E8a) Idéntico al paso 4 descrito en 1. Se obtiene el producto del título en la forma de un aceite incoloro (rendimiento = 76 %).

C15H18N4OF2 (PM = 308). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d (ppm): 0,51 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,10 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 2,51 (m, 2H), 2,98 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,19 (m, 2H), 3,32 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,02 (qu, 1H, J = 8,0 Hz), 6,90-7,04 (m, 3H).

SM-ESI: 309 (MH+).

Paso _ 5: trans-3-a m i no-/V, N-d i et i I- 1 -( 2 , 5-d ifluorfenil)— ciclobutancarboxamida (1h) Se coloca 1 eq. de compuesto (E8a) en un frasco y se disuelve en 20 volúmenes de THF. Se agita bajo una atmósfera de nitrógeno y luego se agrega 1 volumen de agua y 1 ,5 eq de trifenilfosfina. Se sigue agitando durante toda la noche. Se evapora el THF bajo presión reducida y se absorbe el residuo obtenido con agua y se extrae dos veces con DCM. Se secan las fases orgánicas sobre MgSO4, se filtran y luego se evapora el solvente bajo presión reducida. El aceite obtenido se purifica por cromatografía flash con la siguiente mezcla como el eluyente: DCM/metanol/NH4OH 95:4,5:0,5. Se obtiene el producto del título en la forma de un aceite incoloro con un rendimiento de 97 %.

C15H2ON2OF2 (PM = 282). 1H-RMN (CDCIs, 400 MHz) d (ppm): 0,51 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 1 ,10 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 2,15 (m, 2H), 2,99 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 3,16 (m, 2H), 3,32 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 3,52 (qu, 1 H, J = 8,0 Hz), 6,85-7,02 (m, 3H). La señal correspondiente al H en NH2 no es visible en el espectro.

SM-ESI: 283 (MH+).

Maleato del compuesto del título La salificación del compuesto previo por medio de ácido maleico conduce a la obtención del Maleato del compuesto del título en la forma de un polvo blanco.

Pf:184°C. 1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz) d (ppm): 0,31 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 0,99 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 2,58 (m, 2H), 2,93-2,97 (m, 4H), 3,20 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 3,34 (s, 1 H), 3,59 (qu, 1H, J = 8,4 Hz), 6,02 (s, 2H), 7,13-7,30 (m, 2H), 7,49-7,53 (m, 1 H), 7,97 (s, 3H). 13C-RMN (DMSO de, 100 MHz) d (ppm): 12,04, 12,15, 36,08, 40,00, 40,61, 41,20, 43,48, 114,90, 117,2, 124,37, 132,1, 136,00, 154,6, 157,05, 157,13, 159,51, 167,12, 169,41.

% Teórico: C 57.28, H 6.07, N 7.03. 5 % Encontrado C: 57.21 , H 6.01 , N 6.66.

Ejemplo 10: trans-3-amino-A/,/\/-dietil-1-(3,5-diclorofenil)- ciclobutancarboxamida (1i) Paso 1 : ácido c/s-3-hidroxi-1-(3,5-diclorofenil)-ciclobutancarboxílico (B9) Idéntico al paso 1 descrito en 1 sintetizando ácido 3,5-diclorofenilacético lo por adelantado después de lo cual se utiliza como el ácido de partida. Se obtiene el producto del título en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 50 %).

CnHioCl203 (PM = 261). 1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz) d (ppm): 2,53 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 3,87 (qu, 1 H, J = 7,4 Hz), 5,23 (s, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 12,62 (s, 1H). 15 SM-ESI: 259.

Paso 2: 4-(3,5-diclorofenil)-2-oxabiciclo[2.1.1]hexan-3-ona (C9) Idéntico al paso 2 descrito en el Ejemplo 1. Se obtiene el producto del título en la forma de un aceite incoloro (rendimiento = 87 %).

CnHsCIzOs (PM = 243). 20 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d (ppm): 2,72 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 4,99 (s, 1 H), 7,21 (m, 2H), 7,34 (m, 1H).

SM-ESI: 244 (MH+).

Paso _ 3: c/s-3-hidroxi-A/,A/-dietil-1-(3,5-diclorofenil)- ciclobutancarboxamida (D9a) 25 Idéntico al paso 3 del Ejemplo 1. Se obtiene el producto del título en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 100 %).

CI5H19CI202N (PM— 316). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d (ppm): 0,77 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,09 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 2,58 (s, 1H), 2,75 (m, 4H), 2,88 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,32 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,34 (qu, 1H, J = 7,6 Hz), 7,20-7,27 (m, 3H).

SM-ESI: 316.

Paso _ 4: irans— 3— azido—A/, h/— d ieti I— 1—(3 , 5— d icio rofe n i I )— ciclobutancarboxamida (E9a) Identico al paso 4 descrito en 1. Se obtiene el producto del título en la forma de un aceite incoloro (rendimiento = 79 %).

C15H18N4OCI2 (PM = 341 ). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d (ppm): 0,67 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,12 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 2,40 (m, 2H), 2,87 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,15 (m, 2H), 3,36 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,99 (qu, 1H, J = 7,6 Hz), 7,13 (m, 2H), 7,25 (m, 1H).

SM-ESI: 341.

Paso _ 5: frans-3-amino-A/,A/-dietil-1-(3,5-diclorofenil)-ciclobutancarboxamida (1i) Idéntico al paso 5 del Ejemplo 9. Se obtiene el producto del título en la forma de un aceite incoloro con un rendimiento de 78 %.

C15H20N2OCIF (PM = 283). 1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz) d (ppm): 0,58 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,00 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,90 (s, 2H), 2,07 (m, 2H), 2,85 (m, 4H), 3,11 (qu, 1H, J = 8,0 Hz), 3,25 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 7,23 (m, 2H), 7,48 (m, 1H).

SM-ESI: 283.

Maleato del compuesto del título La salificación del compuesto previo por medio de ácido maleico conduce a la obtención del Maleato del compuesto del título en la forma de un polvo blanco.

Pf: 180°C. 1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz) d (ppm): 0,57 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 1,02 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 2,58 (m, 2H), 2,85-2,96 (m, 4H), 3,28 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 3,54 (qu, 1 H, J = 8,4 Hz), 6,02 (s, 2H), 7,28 (s, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,99 (s, 3H). 13C-RMN (DMSO d6, 100 MHz) d (ppm): 11,96, 12,19, 36,83, 39,20, 41,10, 46,2, 124,03, 126,38, 134,50, 136,02, 146,66, 167,12, 170,04.

% Teórico: C 52.91 , H 5.61 , N 6.50.

% Encontrado: C 53.01 , H 5.53, N 6.11.

Los siguientes ejemplos hacen posible entender la invención mejor sin limitar de ninguna manera su alcance.

Los compuestos de fórmula general (1) así como también una fuente farmacéuticamente aceptable presentan propiedades farmacológicas notables: son en general más potentes que la ketamina como bloqueadores del canal de NMDA y al mismo tiempo tienen menos efectos indeseados sobre el sistema nervioso central que la ketamina.

Hemos examinado los efectos de los compuestos de la invención sobre la inhibición de la corriente de NMDA en la rana africana de uñas ( Xenopus laevis) que expresa receptores de NMDA humanos recombinantes construidos a partir de subunidades NR1 y NR2B. Las corrientes producidas por estimulación de estos receptores por medio de agonistas endógenos fueron estudiadas de acuerdo con la téenica de pinzamiento de voltaje (voltage clamp) de dos electrodos reportada por Planells-Cases et al., 2002, J. Pharmacol. Exp. Ther., 302, 163-173.

Protocolo: los ovocitos fueron removidos quirúrgicamente de ranas africanas de uñas adultas, enzimáticamente desfoliculados y almacenados a 17 °C en una solución que contenía: 96 mM de NaCI, 2 mM de KCI, 1 mM de MgC^, 1.8 mM de CaCI2 y 5 mM de HEPES a pH 7.5 (NaOH) y 50 mg/L de gentamicina (Heusler et al., 2005, Neuropharmacology, 49, 963-976). El ADN complementario (ADNc) que codifica para la subunidad NR1 fue clonado por PCR usando cebadores direccionados para codones de inicio y final en la secuencia publicada (número de acceso del Genebank M_007327). El ADNc que codifica para la subunidad NR2B fue sintetizado por Eurogentec (Seraing, Bélgica) de acuerdo con la secuencia publicada (número de acceso al banco genético NM_000834). El ADNc de NR1 y NR2B fue luego subclonado en el portador de expresión elevada pGEMHE para la transcripción in vitro de ADNc. El ARNc que codifica para NR1 y NR2B fue preparado de acuerdo con el método descrito por Heusler et al. (ya citado). Se inyectaron alícuotas de la solución de ARNc en los ovocitos (20-500 mg/ovocito para NR1 y 40-1000 pg/ovocito para NR2B). Cada ovocito fue inyectado con 100 nL de una solución que contenía: 4 mM de Na+BAPTA (pH 7.2) a fin de bloquear todas las corrientes residuales de cloro. Después de la estabilización, las corrientes de NMDA fueron activadas por superfusión de glutamato y glicina cada uno a una concentración de 10 pM. Los compuestos a ser ensayados fueron luego superfusionados en una solución de Ba++ de Ringer en concentraciones en aumento en presencia de glutamato y glicina (4 a 5 concentraciones fueron ensayadas por cada ovocito). Los códigos de respuesta a la concentración obtenidos son analizados para cada ovocito por regresión no lineal y se calculó un valor plC50. plC50 designa el logaritmo negativo de la concentración de compuesto analizada necesaria para reducir la amplitud de la corriente de NMDA a la mitad.

Resultados: la tabla 1 que aparece a continuación proporciona los valores de PIC50 para ciertos compuestos de la invención. Surge que, bajo las condiciones del ensayo los compuestos (1a1), (1b), (1c), (1d) y (1e) bloquean la corriente de NMDA en un modo dependiente de la concentración y son más potentes que la ketamina, el antagonista de NMDA utilizado clínicamente.

Tabla 1.

Dada la baja biodisponibilidad de la ketamina por ruta oral, nosotros seleccionamos la ruta intraperitoneal (ip) como la única ruta de administración para experimentos in vivo. La actividad analgesica de los compuestos de fórmula (1) y de la ketamina, seleccionados como el compuesto de referencia, fueron determinados en un modelo de dolor inflamatorio agudo clásico, inyección intradérmica de formaldehído (Bardin et al., 2001, Eur. J. Pharmacol., 421, 109-114).

Protocolo: Ratas macho (Sprague-Dawlcy Iffa Credo, Francia) fueron colocadas en cajas de observación Plexiglás encima de un espejo enfocado para facilitar la observación de sus patas traseras. Después de 30 minutos de aclimatación, los animales recibieron una inyección de formaldehído diluida hasta 2,5 % en la superficie de la planta de la pata trasera derecha. La inyección de formaldehído produce respuestas conductuales las cuales aparecen en dos fases: - una fase temprana, de 0 a 5 minutos luego de la inyección de formaldehído, correspondiente a la estimulación de los receptores especializados en la transmisión de estímulos nociceptivos; - una fase tardía la cual se produce de 20 a 30 minutos después de la inyección. Esta fase corresponde a la estimulación de los receptores por mediadores inflamatorios y/o a hiperexcitación del cuerno dorsal inducido durante la primera fase. Por lo tanto, esta fase posterior incorpora la sensibilización central del sistema de neurotransmisión del dolor en el cual el sistema de glutamato/NMDA juega un rol principal. Como resultado de esto, el dolor en la segunda fase es más representativo del dolor neuropático que el dolor que se produce durante la primera fase. Por este motivo, solo los resultados obtenidos en esta fase posterior son considerados en esta solicitud.

Hemos seleccionado la lamida de la pata que recibió la inyección como un parámetro conductual para la cuantificación del dolor y seleccionamos como los periodos de observación aquellos períodos correspondientes a la fase posterior (en otras palabras, 22,5-27,5 min después de la inyección de formaldehído). Durante esta fase de 5 min, los animales son observados cada 30 segundos a fin de anotar si el animal se está lamiendo o no la pata “inyectada”; por ende el puntaje máximo es 10. Los productos de la invención o el portador son administrados por ruta i.p. 15 min antes de la inyección de formaldehído.

Resultados: En este ensayo, los compuestos de fórmula (1a1) y (1e), representativos de los compuestos de la invención, tienen un efecto analgesico notable (tabla 2). Por lo tanto, la dosis significativa mínima (MSD, la dosis necesaria para reducir significativamente la lamida de la pata inyectada) para los compuestos de fórmula (1a1) y (1e) es inferior a aquella para ketamina. Otra ventaja de los compuestos de fórmula (1a1) y (le) en comparación con ketamina se refiere a la amplitud del efecto analgésico. De hecho, observamos que a una dosis de 40 mg/kg, la lamida de la pata es completamente inhibida con los compuestos (1a1) y (1e) mientras que solo alcanza una reducción del 74 % con ketamina. Los compuestos (1a1) y (1e) son por lo tanto más potentes y más eficaces que la ketamina.

Tabla 2.

Resumiendo, el efecto analgésico de los compuestos (1a1) y (1e), representativos de los compuestos de fórmula (1), es superior que aquel producido por la ketamina en el modelo de dolor inflamatorio agudo en la rata.

También demostramos que los compuestos de la invención tienen una actividad antidepresiva in vivo. Las actividades antidepresivas de los compuestos de fórmula (1) y de la ketamina fueron determinadas en un modelo de nado forzado en la rata, un modelo que es ampliamente utilizado ya que predice la actividad antidepresiva en los seres humanos.

Protocolo: Las ratas macho (Sprague-Dawlcy Iffa Credo, Francia) fueron colocadas en un cilindro (altura 45 cm y diámetro 20 cm) llenado con agua a 25°C ± 0.5°C hasta una altura de 17 cm. Esta altura les permite a las ratas nadar o flotar sin que sus patas toquen la base del cilindro. 24 horas antes del día del ensayo, las ratas son colocadas en el cilindro durante 15 min, después de ese tiempo ya no intentaron escapar y permanecieron inmóviles en la superficie. En el día del ensayo, el compuesto a ser ensayado o el portador es inyectado (ip) en el animal el cual es colocado en el cilindro 30 min más tarde. La duración de la inmovilidad (definida cuando la rata simplemente flota y solo hace movimientos pequeños para permanecer en la superficie) se mide con una precisión de 0,1 s para 5 minutos.

Resultados: En el ensayo de nado forzado, los compuestos de las fórmulas (1c) y 1(e), representativos de la serie, reducen significativamente el tiempo de inmovilidad del animal. Cuando se comparan ED5o, que es la dosis que reduce el tiempo de inmovilidad a la mitad con relación a los animales control, hemos descubierto que éstos son inferiores a los de la ketamina para los compuestos (1c) y 1(e), véase la Tabla 3. Similarmente, la amplitud del efecto antiinmovilidad observado a una dosis de 20 mg/kg es superior con los compuestos (1c) y 1(e) que la obtenida con la ketamina.

Tabla 3.

Resumiendo, los compuestos (1c) y 1(e), representativos de los compuestos de fórmula (1), son más potentes y más eficaces que la ketamina en un ensayo que predice la actividad antidepresiva.

Ya hemos resaltado la importancia de normalizar la función de los receptores de NMDA, en otras palabras bloquear su actividad excesiva sin interferir, o interfiriendo lo menos posible, con su funcionamiento fisiológico normal. Como un marcador de la interacción entre los productos de la invención y el funcionamiento normal de los receptores de NMDA, escogimos el ensayo de inhibición de prepulsos para el reflejo de sacudida (PPI, por sus siglas en inglés). Este ensayo representa una medición de la capacidad del organismo de filtrar información no esencial. Los antagonistas no competitivos y competitivos así como también los bloqueadores del canal reducen la PPI en la rata (Depoortere et al., 1999, Behav. Pharmacol., 10, 51-62), siendo ese tipo de reducción considerada como predictiva de los efectos sicotomiméticos de los antagonistas de NMDA en los seres humanos.

Protocolo: Se colocaron ratas macho (Sprague-Dawlcy Iffa Credo, Les Oncins, Francia) en cilindros de 18,4 cm por 8,8 cm de diámetro que se apoyan sobre una base por debajo de la cual se fija un acelerómetro piezoeléctrico para actuar como un detector de la reacción de sacudida. Esto es encerrado en una caja con un parlante adherido al techo para entregar pulsos y prepulsos sonoros, y se aísla acústicamente (SR LAB, San Diego Instruments, San Diego, Estados Unidos de America). Todos los eventos son controlados por medio de un programa informático. En primer lugar, los animales son sometidos a un ensayo previo de 13 minutos para habituarlos al procedimiento y para eliminar a las ratas 5 que no responden a una serie de criterios de reacción mínimos. Se administran tres tipos de estímulos sonoros (ruido blanco); 1) un pulso de 118 dB (P, duración 40 mseg); 2) un prepulso de 78 dB (duración 20 mseg) seguido por un pulso de 118 dB (pP); y 3) sin prepulso o pulso (NP). El intervalo entre el comienzo del prepulso y el comienzo del pulso es 100 mseg, con ruido de fondo ío a 70 dB. La reacción de sacudida es registrada durante 100 ms, 100 ms después del comienzo del estímulo (pP o NP) por una tarjeta de adquisición numérica/ análoga (12 bits). La sesión comienza con un período libre de estímulos de 5 min después del cual los animales son expuestos a 10 P (separados en promedio por 15 s y destinados para estabilizar la reacción de sacudida). Las reacciones 15 registradas con estos 10 P no son utilizadas para el cálculo. Después de esto, se administran 10 P, 10 pP y 3 NP en un orden semiarbitrario con un intervalo promedio de 15 s entre medio. Al final de este ensayo previo, las ratas reciben una inyección ip de los compuestos a ser ensayados o suero fisiológico como un control y son regresadas a sus jaulas. La sesión del ensayo real (similar en cada 20 punto al ensayo previo) se lleva a cabo 60 minutos más tarde. El porcentaje de inhibición del prepulso se calcula usando los datos de esta sesión de ensayo de acuerdo con la fórmula: (P de amplitud media - pP de amplitud media) x 100/(P de amplitud media). 25 Resultados: De acuerdo con la figura 1 en el apendice, parece ser que el compuesto (1a1) no interrumpe la inhibición del reflejo de sacudida inducido por el prepulso (PPI) excepto de una dosis de 20 mg/kg. No obstante, sorprendentemente la reducción en PPI es mucho menos pronunciada que aquella observada con ketamina. De hecho a una dosis de 20 mg/kg ip, ketamina conduce a la desaparición total de PPI mientras que el compuesto (1a1) solo causa un 30 % de reducción. No obstante la reducción de PPI permanece modesta incluso a una dosis de 40 mg/kg. Por consiguiente, el compuesto (1a1) tiene una tendencia claramente menos pronunciada que la ketamina a causar efectos secundarios de orígenes centrales.

En síntesis, los compuestos de la invención poseen actividad analgésica y antidepresiva que es superior a aquella de la ketamina en el modelo animal descrito con anterioridad. Sorprendentemente los compuestos de la invención solo causan efectos centrales muy moderados. Por lo tanto, se concluye a partir de estos experimentos que la relación riesgo/ beneficio de los compuestos de la invención es claramente más favorable que la de ketamina. Como resultado de esto, los compuestos de la presente invención así como también las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de fórmula general (1) como el principio activo o una de sus sales farmacéuticamente aceptables son potencialmente útiles como medicamentos, particularmente en el tratamiento de ciertas enfermedades tales como, por ejemplo, la depresión y el dolor, especialmente el dolor agudo o crónico, áreas en las cuales las necesidades terapéuticas no son totalmente satisfechas y para las cuales el descubrimiento de nuevos tratamientos es por ende altamente deseable.

Claims (15)

REIVINDICACIONES Habiendo así especialmente descrito y determinado la naturaleza de la presente invención y la forma cómo la misma ha de ser llevada a la práctica se declara reivindicar como de propiedad y derecho exclusivo:

1. El compuesto de la siguiente fórmula general (1 ): (1) o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable, donde: - Xi representa un átomo de hidrógeno o átomo de flúor; - X2 es un átomo de hidrógeno o átomo de flúor o átomo de cloro; - R1 representa un átomo de hidrógeno o átomo de flúor o átomo de cloro o un grupo metilo o grupo metoxi o grupo ciano; - R2 representa independientemente o en forma conjunta un grupo metilo o un grupo etilo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque: - Xi representa un átomo de hidrógeno o átomo de flúor; - X2 es un átomo de hidrógeno o átomo de flúor o átomo de cloro; - R1 un átomo de hidrógeno o átomo de flúor o átomo de cloro o un grupo metilo o grupo metoxi o grupo ciano; - R2 es un grupo etilo.

3. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque se selecciona entre los siguientes compuestos: 5 - irans-3-amino-/V,A/-dietil-1-fenilciclobutancarboxamida, - frans-3-am¡no-A/,A/-dimetil-1-fenilciclobutancarboxamida - frans-3-amino-A/,A/-dietil-1-(2-fluorfenil)-ciclobutancarboxamida, - frans-3-amino-A/,/V-dietil-1-(3-metoxifenil)-ciclobutancarboxamida, - trans-3-amino-A/,A/-dietil-1-(3-fluorfenil)-ciclobutancarboxamida, lo - írans-3-amino-A/,/\/-dietil-1-(3-clorofenil)-ciclobutancarboxamida, - írans-3-amino-A/,/V-dietil-1-(3-metilfenil)-ciclobutancarboxamida, - írans-3-amino-A/,A/-dietil-1-(3-cianofenil)-ciclobutancarboxamida, - frans-3-amino-/V,/V-d¡etil-1 -(2-fluor-3-clorofenil)- ciclobutancarboxamida, 15 - frans-3-amino-A/,A/-dietil-1-(2,5-d¡fluorfen¡l)-ciclobutancarboxam¡da, - írans-3-amino-A/,A/-dietil-1-(3,5-difluorfenil)-ciclobutancarboxamida, - trans-Z-a m i no-/V, h/— d i eti I- 1 -(3 , 5-d icio roten i I )-ci cío b uta n ca rboxa m id a

4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 20 para utilizar como una medicación.

5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para utilizar como medicación para el tratamiento de la depresión.

6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para utilizar como medicación para el tratamiento del dolor, particularmente el dolor debido a nocicepción excesiva, dolor neuropático y dolor mixto. 5

7. La composición farmaceutica que comprende por lo menos un compuesto de fórmula general (1) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. ío

8. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7 para utilizar como medicación para el tratamiento y/o prevención de la depresión.

9. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7 para utilizar como medicación para el tratamiento del dolor, particularmente dolor 15 debido a nocicepción excesiva, dolor neuropático y dolor mixto.

10. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, caracterizada porque es formulada para la administración oral. 20

11. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, caracterizada porque es formulada para la administración tópica. 25

12. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, caracterizada porque es presentada en la forma de una unidad de dosificación diaria de un compuesto de fórmula general (1) entre 1 y 1000 mg.

13. El método para la preparación de los compuestos de fórmula general (1) según lo definido en una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque se hace reaccionar una amina secundaria de fórmula (R2)2NH con un compuesto de fórmula (C) para dar el compuesto de fórmula (D) (D) el compuesto de fórmula (D) es luego convertido en una amina de fórmula (1), siendo los radicales R1, R2, Xi y X2 presentes en los reactivos antes mencionados según lo definido en la reivindicación 1.

14. Los compuestos intermedios de síntesis de fórmula (D) D donde R1, R2, Xi y X2 son según lo definido en la reivindicación 1, utilizados para la preparación de los compuestos de fórmula general (1) tal como se define en ío las reivindicaciones 1 a 3.

15. Los compuestos intermedios sinteticos de fórmula (C) 15 donde R1, Xi y X2 son según lo definido en la reivindicación 1, utilizados para la preparación de los compuestos de fórmula general (D) según lo definido en la reivindicación 14. 25