CN104854083B - 氨基环丁烷衍生物、其制备方法及其用作药物的用途 - Google Patents
氨基环丁烷衍生物、其制备方法及其用作药物的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104854083B CN104854083B CN201380063117.8A CN201380063117A CN104854083B CN 104854083 B CN104854083 B CN 104854083B CN 201380063117 A CN201380063117 A CN 201380063117A CN 104854083 B CN104854083 B CN 104854083B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- trans
- pain
- diethyl
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 11
- KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N cyclobutanamine Chemical class NC1CCC1 KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 129
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 19
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 15
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 64
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 62
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 57
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 30
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 15
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 10
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 7
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 abstract description 16
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 9
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 4
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 57
- 239000000047 product Substances 0.000 description 53
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 29
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 28
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 28
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 28
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 16
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 14
- 102000014649 NMDA glutamate receptor activity proteins Human genes 0.000 description 14
- -1 Amine ketone Chemical class 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 11
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 11
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 11
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 10
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 9
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 7
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 7
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 7
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L magnesium sulphate Substances [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 5
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100022630 Glutamate receptor ionotropic, NMDA 2B Human genes 0.000 description 5
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 5
- 229940099433 NMDA receptor antagonist Drugs 0.000 description 5
- 102000034570 NR1 subfamily Human genes 0.000 description 5
- 108020001305 NR1 subfamily Proteins 0.000 description 5
- 108010038912 Retinoid X Receptors Proteins 0.000 description 5
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 5
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 5
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 5
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 5
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 4
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 4
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- FKCRTRYQHZHXES-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-difluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC(F)=CC=C1F FKCRTRYQHZHXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RPTRFSADOICSSK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1F RPTRFSADOICSSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YEAUYVGUXSZCFI-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(F)=C1 YEAUYVGUXSZCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010053555 Arthritis bacterial Diseases 0.000 description 3
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 3
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 3
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 3
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- GPIBKUJXKCEZOH-UHFFFAOYSA-M [Cl-].CC(C)[Mg+] Chemical class [Cl-].CC(C)[Mg+] GPIBKUJXKCEZOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 3
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 150000003141 primary amines Chemical group 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 3
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 0 *c1cc([C@](*C(N(*)*)=O)(C2)C[C@]2O)c(*)c(*)c1 Chemical compound *c1cc([C@](*C(N(*)*)=O)(C2)C[C@]2O)c(*)c(*)c1 0.000 description 2
- JHVHEDNLONERHY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-5-methylsulfanylphenyl)-1-methyl-1-(3-methylsulfanylphenyl)guanidine Chemical compound CSC1=CC=CC(N(C)C(N)=NC=2C(=CC=C(SC)C=2)Cl)=C1 JHVHEDNLONERHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGGNSAVLXJKCNH-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-difluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 IGGNSAVLXJKCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFPMUFXQDKMVCO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 WFPMUFXQDKMVCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRWZZZWJMFNZIK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-methyloxirane Chemical compound CC1OC1Cl LRWZZZWJMFNZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEGPZHPSIPPYIO-UHFFFAOYSA-N 3-Methoxyphenylacetic acid Chemical compound COC1=CC=CC(CC(O)=O)=C1 LEGPZHPSIPPYIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 4-[1-hydroxy-2-[4-(phenylmethyl)-1-piperidinyl]propyl]phenol Chemical compound C1CC(CC=2C=CC=CC=2)CCN1C(C)C(O)C1=CC=C(O)C=C1 UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 2
- FMWJHRKFCUAJEM-UHFFFAOYSA-N CC(O)=O.FC1=CC=CC=C1Cl Chemical compound CC(O)=O.FC1=CC=CC=C1Cl FMWJHRKFCUAJEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 description 2
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037039 Monarthritis Diseases 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229910004057 NO2F Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDABGOLMYNHHTR-UHFFFAOYSA-N Perzinfotel Chemical compound OP(O)(=O)CCN1CCCNC2=C1C(=O)C2=O BDABGOLMYNHHTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004902 Softening Agent Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000269370 Xenopus <genus> Species 0.000 description 2
- 241000269368 Xenopus laevis Species 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 150000001930 cyclobutanes Chemical class 0.000 description 2
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTXXOHPHLNROBN-UHFFFAOYSA-N dimiracetam Chemical compound N1C(=O)CN2C1CCC2=O XTXXOHPHLNROBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000012048 forced swim test Methods 0.000 description 2
- 229950005000 gavestinel Drugs 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical compound OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGZQTTHDGQBLBT-UHFFFAOYSA-N neramexane Chemical compound CC1(C)CC(C)(C)CC(C)(N)C1 OGZQTTHDGQBLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 201000001223 septic arthritis Diseases 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- GRSDSTMFQHAESM-UHDJGPCESA-M sodium;3-[(e)-3-anilino-3-oxoprop-1-enyl]-4,6-dichloro-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C=1NC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2C=1\C=C\C(=O)NC1=CC=CC=C1 GRSDSTMFQHAESM-UHDJGPCESA-M 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- CLOXAWYNXXEWBT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-oxocyclopentyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCC(=O)C1 CLOXAWYNXXEWBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical class C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- YJYMYJRAQYREBT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)sulfonylimidazole Chemical class C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C=NC=C1 YJYMYJRAQYREBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YODBWZXLTPCVBY-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethyl)-6-methylchromen-4-one Chemical compound O1C(C(F)F)=CC(=O)C2=CC(C)=CC=C21 YODBWZXLTPCVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKGRZLGAQZPEHO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-fluorophenyl)methyl]piperidin-1-yl]-2-oxo-n-(2-oxo-3h-1,3-benzoxazol-6-yl)acetamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC1CCN(C(=O)C(=O)NC=2C=C3OC(=O)NC3=CC=2)CC1 GKGRZLGAQZPEHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJMPSRSMBJLKKB-UHFFFAOYSA-N 3-methylphenylacetic acid Chemical compound CC1=CC=CC(CC(O)=O)=C1 GJMPSRSMBJLKKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJBLXSPBJMGZDN-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(difluoromethyl)-4-fluorophenyl]-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]pyridazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC1=NC=CN1CC1=CC(C=2C=C(C(F)=CC=2)C(F)F)=CN=N1 OJBLXSPBJMGZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001116389 Aloe Species 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 241001535291 Analges Species 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- FTEDXVNDVHYDQW-UHFFFAOYSA-N BAPTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)C1=CC=CC=C1OCCOC1=CC=CC=C1N(CC(O)=O)CC(O)=O FTEDXVNDVHYDQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIOIFPCAROLUEY-UHFFFAOYSA-N C(CCC)I(CCCC)(CCCC)CCCC Chemical compound C(CCC)I(CCCC)(CCCC)CCCC LIOIFPCAROLUEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010064012 Central pain syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZDQWESQEGGJUCH-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl adipate Chemical compound CC(C)OC(=O)CCCCC(=O)OC(C)C ZDQWESQEGGJUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 241000208690 Hamamelis Species 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 206010024453 Ligament sprain Diseases 0.000 description 1
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010027336 Menstruation delayed Diseases 0.000 description 1
- 206010027940 Mood altered Diseases 0.000 description 1
- 206010068052 Mosaicism Diseases 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Natural products OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N N-methyl-D-aspartic acid Natural products CNC(C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004068 NO2Cl Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010029412 Nightmare Diseases 0.000 description 1
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 1
- 102000004020 Oxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000417 Oxygenases Proteins 0.000 description 1
- 241000287127 Passeridae Species 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000220324 Pyrus Species 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- LPMRCCNDNGONCD-RITPCOANSA-N Selfotel Chemical compound OC(=O)[C@@H]1C[C@H](CP(O)(O)=O)CCN1 LPMRCCNDNGONCD-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 208000007156 Spondylarthritis Diseases 0.000 description 1
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 1
- 238000003800 Staudinger reaction Methods 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020005038 Terminator Codon Proteins 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 208000028552 Treatment-Resistant Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 241000307523 Xenostegia media Species 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- 235000011399 aloe vera Nutrition 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007131 anti Alzheimer effect Effects 0.000 description 1
- 239000000058 anti acne agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940124340 antiacne agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 208000025255 bacterial arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N benzil Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002902 bimodal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 208000002352 blister Diseases 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- RHDGNLCLDBVESU-UHFFFAOYSA-N but-3-en-4-olide Chemical compound O=C1CC=CO1 RHDGNLCLDBVESU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 210000003321 cartilage cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037326 chronic stress Effects 0.000 description 1
- 210000000078 claw Anatomy 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002999 depolarising effect Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- SAUMVKNLVQDHMJ-UHFFFAOYSA-N dichlorine trioxide Inorganic materials ClOCl(=O)=O SAUMVKNLVQDHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002911 dimiracetam Drugs 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- LBOJYSIDWZQNJS-CVEARBPZSA-N dizocilpine Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@]2(C)C3=CC=CC=C3C[C@H]1N2 LBOJYSIDWZQNJS-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- 229950004794 dizocilpine Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical class CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000063 excitotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-UHFFFAOYSA-N gentamicin Chemical class O1C(C(C)NC)CCC(N)C1OC1C(O)C(OC2C(C(NC)C(C)(O)CO2)O)C(N)CC1N CEAZRRDELHUEMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007887 hard shell capsule Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- ULLYUYLDAISRDE-SSPAHAAFSA-N heptanoic acid (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound C(CCCCCC)(=O)O.O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO ULLYUYLDAISRDE-SSPAHAAFSA-N 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003998 ifenprodil Drugs 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000001057 ionotropic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000005226 mechanical processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N monoethyl amine Natural products CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007510 mood change Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004543 neramexane Drugs 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 230000001473 noxious effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- CKQVRZJOMJRTOY-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O CKQVRZJOMJRTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004248 oligodendroglia Anatomy 0.000 description 1
- 229940124636 opioid drug Drugs 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000002394 ovarian follicle Anatomy 0.000 description 1
- 210000004681 ovum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 235000021017 pears Nutrition 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 description 1
- 229950006454 perzinfotel Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 230000008288 physiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036278 prepulse Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095574 propionic acid Drugs 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000001944 prunus armeniaca kernel oil Substances 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229950009825 selfotel Drugs 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229940099992 seromycin Drugs 0.000 description 1
- 239000003775 serotonin noradrenalin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940126570 serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003765 sex chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019980 sodium acid phosphate Nutrition 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007886 soft shell capsule Substances 0.000 description 1
- 230000003238 somatosensory effect Effects 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000516 sunscreening agent Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical class [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/14—Preparation of carboxylic acid amides by formation of carboxamide groups together with reactions not involving the carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及特别作为NMDA受体拮抗剂的氨基环丁烷衍生物，其在人类治疗中的应用和其制备方法。这些化合物对应于通式(1)，其中：‑X1代表氢原子或氟原子；‑X2是氢原子或氟原子或氯原子；‑R1代表氢原子或氟原子或氯原子或甲基或甲氧基或氰基；‑R2一起或分别代表甲基或乙基。
Description
本发明涉及氨基环丁烷衍生物，及其制备方法和其在人类治疗中的用途。
NMDA亚型(N–甲基–D–天冬氨酸)的谷氨酸受体是亲离子受体，其主要对Ca++离子有渗透性。生理学上，它们的激活触发离子通道的开放并产生仅缓慢失活的输入电流。该受体的刺激需要谷氨酸盐(内源性激动剂)和甘氨酸或D-丝氨酸(内源性共激动剂)的同时存在，以及由非NMDA电流引发的质膜的去极化。NMDA受体广泛分布于整个中枢神经系统，并且在外周神经系统中也存在。它们被发现于神经元、星形胶质细胞和少突细胞(Karadottir等人,2005,Nature,438,1162–1166)。在神经元水平，它们主要位于突触后，但也位于沿着轴突的突触外区域。NMDA受体在通信和神经元可塑性以及兴奋性中毒中起关键作用。
NMDA受体的生理活性对于正常的神经功能是必需的(Chen和Lipton,2006,J.Neurochem.,97,1611–1626)。另一方面，这些受体的过度活化涉及到急性神经疾病，例如中风或颅脑损伤，并且涉及到慢性应激病症，例如神经退行性疾病。其还是兴奋过度导致的癫痫发作的主要原因之一。有许多病理学被认为与NMDA受体活跃过度相关，因此其潜在地对NMDA拮抗剂敏感。可以举出的例子如下：癫痫、神经退行性疾病例如亨廷顿病、帕金森病、阿尔茨海默病、中风、肌萎缩性脊髓侧索硬化症或多发性硬化症、AIDS相关痴呆症、焦虑、抑郁症和疼痛综合征。
本发明中，申请人特别专注于式(1)的NMDA受体拮抗剂的抗抑郁和镇痛性质。
在本发明文本中，术语“慢性疼痛”是指经过三个月以上的时期而发展的，但严重程度在该发展时期中可以变化的疼痛综合征。另一方面，术语“极性疼痛”是指持续三个月以下的疼痛。
在本发明的范围内，疼痛被定义为异常、令人不快的、甚至使人痛苦的、感觉和情感经历，其以大脑皮层的最高水平被感知和整合，这给予情绪性和情感性。“镇痛”我们是指对于疼痛刺激响应的疼痛感觉强度的降低。“镇痛药物”(或“镇痛剂”)我们是指在不引起感觉和意识丧失的缓解或抑制疼痛的药物。
不同病因学的疼痛需要不同的治疗策略。一般地，基于所涉及的发病机制有几种类型的疼痛，包括：
-由于过度伤害而产生于外周或内脏组织的损伤或刺激(例如炎症)的疼痛；
-神经性(或神经原性)疼痛，其与躯体感觉系统的损伤或功能障碍或破坏有关；其不同于伤害性疼痛因为其具有不同的症状学；
-精神性疼痛(或原发性疼痛)，其是不存在损伤的疼痛。该类型疼痛的生理机制不甚明晰。其通常对镇痛剂耐受。
然而，某些疼痛具有几种类型疼痛的共同特征。例如，对于下背部疼痛或癌症疼痛就是这样，其呈现由过度伤害引起的疼痛的形式，或者呈现神经性疼痛的形式，在大多数情况下是这二者的混合形式。
在精神病学上，抑郁被定义为情感障碍。其特征在于失去与(或不与)不同的症状相关的积极性，例如绝望、自卑、焦虑、苦恼，以及在极端情况下的幻觉。其经常是多因素的，并且通常是多起因的。
据报道，约7％的欧洲人患有抑郁症，并且其中的三分之一对临床使用的抗抑郁剂耐受。社会对于15-44岁年龄组的抑郁症的花费是所有已知病理学中最高的。本发明的一个目的是描述新的NMDA拮抗剂，其在现存治疗并不是完全令人满意的病症中具有有利的性质。
在小鼠中已经显示，慢性施用具有不同作用机制的抗抑郁剂(单胺氧化酶抑制剂、三环类、5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、或混合的5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂)修饰NMDA受体的分布和密度。在大鼠中，通过腹膜内途径急性施用氯胺酮(kétamine)(一种NMDA受体拮抗剂)减少强迫游泳实验中的小鼠不动时间，所述强迫游泳实验是被认可的用于检测分子的抗抑郁活性的临床前模型。另外，最近的研究表明氯胺酮在人类中具有抗抑郁性质。因此向具有难治性抑郁症的患者通过静脉内途径施用单一亚麻醉剂量的氯胺酮显著改善他们的病情，并且这刚刚在注射后的2小时。而且获得的抗抑郁效果持续一个星期(Zarate等人,2006,Arch.Gen.Psychiatry,63,856–864)。该作用的迅速性与采用常规抗抑郁剂发生反应所需要的时间形成对比，换言之，在得到任何有益效果之前，第一代三环类，以及SSRI或SNRI需要数周的治疗。因此，似乎NMDA受体拮抗剂，特别是氯胺酮在治疗抑郁症中，特别是在对现有药物耐受的抑郁症中是有效的。
疼痛治疗的治疗需求是相当大的。事实上，不计其数的个体患有急性疼痛，并且在欧洲和美国，超过五分之一的成年人患有慢性疼痛(Johannes等人,2010,J.Pain,11,1230–1239)。本发明的目的是描述式(1)化合物所呈现的有利的镇痛性质以及其在治疗急性和慢性疼痛中所开拓的治疗前景。
在动物和人中的许多研究已经显示NMDA受体拮抗剂例如氯胺酮能够缓解许多病因学类型的疼痛如，例如神经性疼痛、术后痛或癌痛(Cohen等人,2011,Adv.Psychosom.Med.,30,139–161)。因此，静脉内途径施用的氯胺酮降低了对常规抗抑郁剂的治疗耐受的患者的神经性疼痛。其还改善患有CRPS(复杂局部疼痛综合征)的患者的触摸痛和痛觉过敏(Finch等人,2009,Pain,146,18–25)。作为佐剂，围手术期施用低剂量的氯胺酮减少了镇痛剂的消耗并限制手术后急性吗啡耐受(Elia和Tramer,2005,Pain,113,61–70)。作为预防治疗，氯胺酮和右美沙芬(另一种NMDA拮抗剂)改善了术后痛的管理(Muir,2006,Current Opinion in Pharmacology,6,53–60)。氯胺酮似乎还预防慢性术后痛的发生(Wilder–Smith等人,2002,Pain,97,189–194)。尽管如此，在神经性疼痛中使用其它NMDA拮抗剂例如金刚烷胺或MK-81所获得的结果是非决定性的(Muir,2006,已经被引用)。
NMDA通道的开放导致细胞内钙的增加，其(除了别的之外)激活NO合成酶和II型环氧合酶，导致前列腺素(PG)的合成。通过抑制PG，尤其是PGE2，NMDA拮抗剂因此对炎症状态的调节具有直接影响(Beloeil等人,2009,Anesth.Analg.,109,943–950)。NMDA拮抗剂的这种补充抗炎活性在炎性源的急性或慢性疼痛的治疗中可能是有利的。相似地，NMDA受体在软骨细胞中表达并有助于细胞的机械功能(Salter等人,2004,Biorheology,41,273–281)。特别地，它们似乎参与到细胞的增殖和导致关节软骨的破坏的炎症中(Piepoli等人,2009,Osteoarthritis and Cartilage,17,1076–1083)。由于关节软骨在成年人中不再生，因此使用NMDA拮抗剂似乎特别有利于预防或减缓关节软骨的破坏，所述关节软骨的破坏伴随着某些病理学病症如，例如炎性单关节炎、风湿性关节炎、化脓性关节炎、骨关节炎、风湿性关节炎、痛风、脊椎关节炎、急性关节外风湿病。
然而，人类中NMDA拮抗剂的临床应用受限于其不需要的作用，特别是对于中枢神经系统的作用，尤其是在反复治疗过程中。对于NMDA拮抗剂的副作用，我们可以举出例如：幻觉、混乱、人格障碍、梦魇、激动、注意力衰退、情绪改变、抽搐、镇静、困倦、恶心(Aarts和Tymianski,2003,Biochem.Pharmacol.,66,877–886)。这些副作用产生于NMDA拮抗剂不仅阻断谷氨酸盐/NMDA系统的过度活化而且破坏其正常生理功能的事实。因此，在实践中改善临床可利用的NMDA拮抗剂的风险-收益比例似乎是必要的。
当被治疗的疼痛类型合适时，例如，在关节炎的情况下，可以通过限制其对中枢神经系统的作用(例如通过局部施用)来改善风险-收益比例。因此，靶组织中化合物的浓度大大高于其在血液中的浓度，因此降低了毒性的风险。因此，通过硬膜外或局部途径已经研究了数种NMDA拮抗剂。局部施用氯胺酮已经显示在常规药物不能缓解的神经疼痛中是有效的。在局部应用中已经研究了NMDA拮抗剂与一种或多种其它镇痛剂的不同联合。例如，氯胺酮或其它NMDA拮抗剂已经与抗抑郁剂或降压药(US 6387957)、抗癫痫药(WO 03/061656、WO98/07447、WO 99/12537、US 20040204366、WO 2010036937)、肾上腺素能激动剂(US20040101582)；或阿片类药物(WO 2000003716)联用。
考虑到NMDA受体在许多精神和神经疾病中所起到的重要作用，它们已经成为了本发明研究的主题，并且已经描述了一大批拮抗剂/阻断剂/调节剂。根据它们对于NMDA受体的作用位点，它们可以被大致归类为三个主要组别。因此，它们包括：
1)竞争性拮抗剂，其靶向于谷氨酸盐结合位点例如赛福太(selfotel)、培净福太(perzinfotel)和其前药(WO 2009029618)，或者靶向于甘氨酸结合位点例如加维斯替奈(gavestinel)、GV–196771(Wallace等人,2002,Neurology,59,1694–1700)和专利申请WO2010037533中报道的喹啉类。这一类型还包括甘氨酸位点的部分激动剂例如D–环丝氨酸(US 2011160260)。
2)非竞争性(或变构)拮抗剂，其作用于受体调节的许多调节位点如，例如，聚胺和苯乙醇胺位点。属于该类型的化合物是目前临床研究最多的。最大的竞争者之一是艾芬地尔(l’ifenprodil)(23210-56-2)，并且对于NMDA受体的后者的更多选择性衍生物目前正在进行临床评估如，例如雀斯戴皮洛(traxodopril)、RGH–896、MK–0657、EVT–101和EVT–103(Mony等人,2009,Br.J.Pharmacol.,157,1301–1317)。
3)非竞争性拮抗剂，通道孔阻断剂。这是临床上最成功的类型，因为氯胺酮(麻醉剂/镇痛剂)、右美沙芬(镇咳药)、美金刚(抗阿尔茨海默)、金刚烷胺(抗病毒和抗帕金森)、非尔氨脂(抗痉挛剂)是商业可得的。作为麻醉剂开发的苯环己哌啶已经从市场上撤回，并且地佐环平(MK-801)已经不能作为药物商业可得。
本发明化合物属于后一类型的非竞争性拮抗剂，其阻断NMDA受体通道。该类型化合物的一个主要优势是它们不阻断通道，除非该通道开放；因此NMDA受体的过度活化越多，它们将越有效。我们还可以容易地看到影响通道开放的频率和持续时间的阻断剂/拮抗剂的生物物理学特点在其药理活性和其风险/收益比例中起到至关重要的作用。已经临床研究了数个该类型的化合物如，例如CNS–5161(160754–76–7)、奈拉美生(néramexane)(219810–59–0)、地来西坦(dimiracétam)(126100–97–8)、V–3381(1104525–45–2)、NEU–2000(640290–67–1)。其它正处于临床前阶段，其中我们可以举出的例子为：专利申请WO2009092324中要求保护的噁唑烷类、二氢茚类(WO 2009069610)、二芳基乙基胺类(WO2010074647)、芳基环己基胺类(WO 2010142890)、氯胺酮和苯环己吡啶类似物(Zarantonello等人,2011,Bioorg.Med.Chem.Lett.,21,2059–2063)。
本发明涉及通式(1)所表示的衍生物：
其中：
-X1代表氢原子或氟原子；
-X2是氢原子或氟原子或氯原子；
-R1代表氢原子或氟原子或氯原子或甲基或甲氧基或氰基；
-R2一起或分别(ensemble ou séparément)代表甲基或乙基。
优选地，根据本发明的通式(1)化合物是那些化合物其中：
-X1代表氢原子或氟原子；
-X2是氢原子或氟原子或氯原子；
-R1是氢原子或氟原子或氯原子或甲基或甲氧基或氰基；
-R2是乙基。
本发明化合物可以为纯的非对映异构体或非对映异构体混合物。更具体地，本发明涉及纯的非对映异构体，其中1-甲酰胺基团和3-氨基占据环丁烷所限定的平面的相反面。在所述取代基之间的这种立体化学关系在本发明中被称为“反式(trans)”。因此，本发明涉及以下产物的纯的反式非对映异构体及其药学上可接受的盐：
-反式–3–氨基–N,N–二乙基–1–苯基环丁烷甲酰胺，
-反式–3–氨基–N,N–二甲基–1–苯基环丁烷甲酰胺，
-反式–3–氨基–N,N–二乙基–1–(2–氟苯基)–环丁烷甲酰胺，
-反式–3–氨基–N,N–二乙基–1–(3–甲氧基苯基)–环丁烷甲酰胺，
-反式–3–氨基–N,N–二乙基–1–(3–氟苯基)–环丁烷甲酰胺，
-反式–3–氨基–N,N–二乙基–1–(3–氯苯基)–环丁烷甲酰胺，
-反式–3–氨基–N,N–二乙基–1–(3–甲基苯基)–环丁烷甲酰胺，
-反式–3–氨基–N,N–二乙基–1–(3–氰基苯基)–环丁烷甲酰胺，
-反式–3–氨基–N,N–二乙基–1–(2–氟–3–氯苯基)–环丁烷甲酰胺，
-反式–3–氨基–N,N–二乙基–1–(2,5–二氟苯基)–环丁烷甲酰胺，
-反式–3–氨基–N,N–二乙基–1–(3,5–二氟苯基)–环丁烷甲酰胺，
-反式–3–氨基–N,N–二乙基–1–(3,5–二氯苯基)–环丁烷甲酰胺。
术语“纯的非对映异构体”是指通式(1)化合物的‘反式’非对映异构体包含5％以下的‘顺式’非对映异构体，换言之那些其中1-甲酰胺基团和3-氨基占据环丁烷所限定的平面的相同半空间的非对映异构体。
在本发明文本中，术语“非对映异构体”是指彼此不是互为镜像的立体异构体。
在本发明文本中，术语“立体异构体”是指具有相同组成但其原子的空间排列不同的异构体。
最接近的现有技术表示为专利申请WO 2003063797中所描述的衍生物，其具有下式：
其中：
m和p独立地等于0、1、2或3；
R1a不存在时，虚线代表双键；
R1可以是NR6R7基团，其中R6和R7可以代表氢原子；
R1a可以是氢原子；
R2可以是取代或未取代的芳基；
J可以是一个键；
R3可以是–C(Z1)–R5基团，其中R5可以代表NR6aR7a基团；
R6a和R7a可以代表取代或未取代的烷基，并且Z1可以代表羰基(C＝O)；
Rx可以是对于环上的所有可利用的碳原子的一个或数个取代的或非连接的基团，但也可以是氢原子。
因此，该申请涵盖相当多的化合物，其中的大部分是环丁烷类型(m＝O且p＝1)。在后者中，在所述专利中仅给出了四个作为例子。这涉及下式的化合物：
其中G是NH2或N(CH3)2或NH(CH2CH3)或NH(CH2CHCH2)基团。
该专利申请中的化合物被要求作为由Kv1型电压-依赖型钾通道产生的电流的抑制剂，特别是由同种型Kv1.5产生的电流的抑制剂来保护。
它们显示有用于广泛的适应症，但不包括治疗抑郁症或疼痛。
重要需提及的是，本发明化合物不与钾通道特别是Kv1.5型通道相互作用。并且，已发现本发明化合物的NMDA拮抗剂活性对于式(1)化合物的结构变化非常敏感。因此，在以下情况下，NMDA拮抗剂活性被抑制：
1)1–甲酰胺基团被还原为1–氨基甲基，例如专利WO 2003/063797的环丁烷化合物中的那些；
2)环丁烷上3位的氨基不是伯胺基(NH2)。在专利申请WO 2003063797中，3–氨基被C(G)＝NCN基团取代；
3)1-芳基和3-氨基之间的“顺式”立体化学不存在。事实上，当1–芳基和3–氨基是“反式”立体化学时，对应的化合物对于NMDA受体没有亲和性。
现有技术还表示为专利申请WO 99/52848中所描述的衍生物，并且其对应于下式：
其中：
X不是氢原子；
A可以为NR7基团，其中R7不是氢原子；
R3可以是C(O)NR8R10基团，其中R8和R10可以是C1–C4烷基链。所述化合物被要求作为4型磷酸二酯酶的选择性抑制剂来保护，有用于治疗炎症和自体免疫疾病。因此，本发明化合物在其化学结构和药理活性方面均不同于申请WO 99/52848中所描述的那些。
现有技术还表示为专利申请WO 2010/112597中所描述的衍生物，并且具有通式：
其中：
a可以是单键；
Ar代表取代或未取代的苯基、或由一个或多个卤素原子或烷基或烷氧基或氰基取代的吡啶–3–基核；
R1和R2可以一起或独立地代表C1–C6烷基。
与专利申请WO 2010/112597的化合物相反，本发明化合物对于5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取位点没有亲和性。因此，式(1)的化合物在其化学结构和药理活性方面均不同于申请WO 2010/112597中所描述的那些。
最后，现有技术表示为专利申请WO2000/051607中所描述的化合物，并且具有通式：
其中R12和R13代表取代或未取代的C1–C6烷基或C2–C6烯基或C2–C6炔基。
所述衍生物是有用于预防或治疗某些炎症或免疫系统疾病的趋化因子调节剂。因此，本发明化合物在其化学结构和药理活性方面均再次不同于申请WO 2000/051607所描述的那些。
本发明还涵盖通式(1)的衍生物与药学上可接受的有机或无机酸形成的盐。在本发明中，术语“药学上可接受的”是指当被施用于人类时，没有副作用或过敏反应或任何不想要的反应的分子实体和组合物。当在本文中使用时，术语“药学上可接受的赋形剂”包括任何稀释剂、佐剂或赋形剂，例如防腐剂、填充剂、崩解剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、抗细菌剂或抗真菌剂、或者甚至有助于延迟肠道和消化吸收和再吸收的试剂。这些介质或载体的使用对于本领域技术人员是熟知的。术语化合物的“药学上可接受的盐”是指本文所定义的盐，且其呈现母体化合物的药理活性。这样的盐包括：与无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐，或者与有机酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖庚酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、联苯甲酰基-L-酒石酸、酒石酸、对甲基苯磺酸、三甲基乙酸、三氟乙酸等形成的酸加成盐。
药学上可接受的盐还包括如本文所定义的相同的酸加成盐的溶剂加成形式(溶剂合物)或结晶形式(多晶型物)。
本发明还涵盖式(1)化合物及其药学上可接受的盐，其用作药物。
本发明涉及式(1)化合物及其药学上可接受的盐，其用作NMDA受体拮抗剂。
本发明涉及式(1)化合物及其药学上可接受的盐，其用作旨在治疗和/或预防抑郁症的药物。
本发明还涉及式(1)化合物及其药学上可接受的盐，其用作用于治疗疼痛，尤其是由过度伤害引起的疼痛、神经性疼痛和混合性疼痛的药物。
在对通式(1)的化合物的作用潜在敏感的疼痛类型中，我们可以更特别举出以下非限定性例子：
-由外伤源(例如中风)、代谢源(例如糖尿病)、传染源(例如HIV(法文缩写为VIH)、带状疱疹、疱疹)的神经损伤导致的外周或中枢神经性疼痛、三叉神经性疼痛、由化疗和/或放疗引起的疼痛；
-炎性疼痛，例如风湿性关节炎、脓毒性关节炎、骨关节炎、多发性关节炎、痛风、脊椎关节炎、急性关节外风湿病，内脏痛例如肠道易激综合征、克罗恩病；
-由过度伤害导致的疼痛，例如创伤后痛、术后痛、烧伤、扭伤/节间膨大、肾脏或肝绞痛、关节痛、关节炎、椎间关节病变；
-混合性疼痛例如癌痛、背和下背痛或其它难以分类的疼痛例如头痛、纤维肌痛、与血管/缺血性问题相关的疼痛例如心绞痛、雷诺病。
本发明还涉及式(1)化合物及其药学上可接受的盐，其用作用于治疗和/或预防关节炎症的药物。在对通式(1)化合物的作用潜在敏感的类型中，我们可以更特别举出以下非限定性例子：炎性单关节炎、风湿性关节炎、脓毒性关节炎、骨关节炎、风湿性多发性关节炎、痛风、脊椎关节炎、急性关节外风湿病。
本发明另外涉及一种药物组合物，其特征在于，其包含至少一种通式(1)化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
本发明还涵盖一种药物组合物，其特征在于，其包含至少一种通式(1)化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明还涵盖一种药物组合物，其用作用于治疗和/或预防抑郁症的药物。
本发明进一步涵盖一种药物组合物，其用作用于治疗疼痛，特别是由过度伤害引起的疼痛、和神经性疼痛和混合性疼痛的药物。
根据本发明的药物组合物可以被配制以施用于人类。制备这些组合物以使得它们能够通过口服、舌下、皮下、肌肉内、静脉内、经皮、局部或直肠途径施用。在该情况中，所述活性成分可以与常规药物载体混合，以施用单位形式施用于人类。合适的施用单位形式包括口服途径形式例如片剂、胶囊剂、粉末剂、颗粒剂或口服溶液剂或混悬剂，舌下和颊内施用形式，皮下、局部、肌肉内、静脉内、鼻内或眼内施用形式，和直肠施用形式。
有利地，根据本发明的药物组合物被配制以通过口服或局部途径施用。通过局部途径施用是用于治疗某种类型的疼痛，例如关节痛的优选途径。
术语局部施用是指局部施用于皮肤或黏膜。
对于施用形式所选择的合适的制剂是本领域技术人员公知的并且描述于例如：Remington,The Science and Practice of Pharmacy,第19版,1995,Mack PublishingCompany中。
将固体组合物制备成片剂形式时，主要活性成分与药物载体例如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石粉、阿拉伯胶、硅胶等混合。所述片剂可以用蔗糖或其它适当的材料包衣，或者它们可以被处理以具有延长的或延迟的活性并且以连续方式释放预定量的活性成分。
通过混合活性成分和稀释剂并将所得到混合物倒入软或硬胶囊中获得胶囊制剂。
糖浆或酏剂形式的制剂可以含有活性成分以及甜味剂和抗菌剂，以及调味剂和合适的染料。
分散在水中的粉末剂或颗粒剂可以含有活性成分与分散剂或湿润剂、或混悬剂、以及矫味剂或甜味剂的混合。
对于直肠施用，使用栓剂，其用在直肠温度溶解的粘合剂例如可可油或聚乙二醇制备。
对于胃肠外(静脉内、肌肉内、皮内、皮下)、鼻内或眼内施用，使用水性混悬剂、等渗生理盐水溶液或无菌可注射溶液，其含有分散剂和/或药学上相容的湿润剂。
还可以将活性成分配制成微囊，如果需要其可以含有一种或多种添加载体。
可以通过应用溶液、分散剂、凝胶、洗剂、乳剂、软膏、油膏、滴剂或其它用于局部应用以及本领域技术人员公知的载体来获得药物组合物的局部施用。一种可能的方法是通过气雾喷雾器，或以固体形式例如棍棒施用药物组合物，所述气雾喷雾器允许细的液滴被喷雾用于分布于整个待处理表面或反之将其精确限制在一个特别的待处理区域。另一个例子是贴剂或条带，其允许持续释放局部组合物。所述贴剂可以是本领域技术人员熟知的储层和多孔膜或固体基质。还可以使用其它施用模式例如离子电渗疗法或电穿孔。
本发明所描述的组合物还可以包含通常与所述局部制剂混合的成分或化合物，例如所述组合物还可以包含另外的成分例如载体、润肤剂、油、脂肪、蜡、表面活性剂、增稠剂、抗氧化剂、粘度稳定剂、螯合剂、缓冲剂、防腐剂、香料、着色剂、湿润剂、软化剂、分散剂、含有阻挡辐射的化合物的防晒霜且特别是UV阻断剂、抗细菌剂、抗真菌剂、消毒剂、维生素、抗生素或其它抗痤疮剂，以及其它对局部组合物的活性没有有害副作用的适合的物质。例如，可以被使用的另外的成分为酸式磷酸钠、金缕梅提取物、甘油、杏仁油、玉米油。除了以上描述的化合物，本发明的组合物还任选包含其它成分。例如，可以加入三乙醇胺作为网状剂(agent de réticulation)。还可以加入防腐剂例如丁羟甲苯。还可以添加其它刺激还原剂；在该方面，其包括但不限于甘油。对于局部施用，所述组合物可以包含常规软化剂和乳化剂包括海藻酸盐、甘油硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、鲸蜡醇、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、山梨醇、乙氧基脱水山梨醇单硬脂酸酯(TWEEN)、白矿脂(凡士林)、三乙醇胺、鸸鹋鸟油、芦荟汁、羊毛脂、可可油和其它提取物。
所描述的组合物可以被应用于患者的待治疗皮肤区域。应用的频率将取决于情况和患者。例如，所述组合物可以每日一次、两次或甚至多次施用。
在本发明组合物中通式(1)化合物或其药学上可接受的盐的剂量可以被调整以获得有效达到针对施用方法的组合物的所需治疗反应的物质的量。本发明化合物的有效剂量根据许多参数如，例如，所选择的施用途径、体重、年龄、性别、疾病类型、待治疗个体的敏感性而变化。因此，由本领域的专科医生根据其所考虑到的相关参数来确定最佳剂量。尽管有效剂量可以在很大比例内变化，对于平均体重70kg的成年人，日剂量可以一个剂量或多个分开的剂量在每24小时1mg至1000mg之间的范围。
最后，本发明包括合成通式(1)化合物的产物的方法以及合成式(C)和(D)的中间体的方法。
可以通过在下文的反应方案中描述的方法获得通式(1)化合物。
本发明化合物的制备使用商购可得的式(A)的苯乙酸衍生物作为起始原料，例如：苯乙酸(RN 103–82–2)、2–氟苯乙酸(RN 451–82–1)、3–氟苯乙酸(RN 331–25–9)、3–氯苯乙酸(RN 1878–65–5)、3–甲基苯乙酸(RN 621–36–3)、3–氰基苯乙酸(RN 1878–71–3)、3–甲氧基苯乙酸(RN 1798–09–0)、2,5–二氟苯乙酸(RN 85068–27–5)、3,5–二氟苯乙酸(RN105184–38–1)、3,5–二氯苯乙酸(RN 51719–65–4)、2–氟–3–氯苯乙酸(RN 261762–96–3)。根据专利申请WO 2007/038452所描述的改造方法将式(A)的衍生物与环氧氯丙烷缩合，以得到其中醇和羧酸基团呈“顺式”立体化学的式(B)的衍生物。所述专利没有描述式(B)的中间体。然后，通过使用活化酸基团的常规方法，例如使用如申请WO 2008/092955中所描述的氯甲酸烷基酯，由式(B)的衍生物形成式(C)的内酯。然后，根据Williams等人(TetrahedronLett.,1995,36,5461–5464)，使用适当的仲胺的镁盐，有利地进行式(C)的内酯的开环，以制备对应的式(D)的甲酰胺。可以根据Soltani Rad等人(Tetrahedron Lett.,2007,48,3445–3449)，通过式(E)的叠氮化物的中间体，达到在环丁烷的3位立体化学翻转的伯胺基团的引入。然后，或者通过催化氢化，或者通过施陶丁格反应(réaction de Staudinger)达到叠氮基团向对应的伯胺的还原。可替换地，根据加布里埃尔(Gabriel)常规方法(例如申请WO 2006081179)，通过式(F)的邻苯二甲酰亚胺的中间体，进行式(D)化合物向式(1)的胺的转化。
以下实施例阐明本发明但非限制本发明。在以下实施例中：
(i)不同晶型可以产生不同的熔点；本申请中报道的熔点是根据所描述的方法制备的产物的熔点并且未校正；
(ii)通过核磁共振(NMR)(法文缩写为RMN)波谱和质谱确认根据本发明获得的产物的结构，通过TLC和百分制的分析确证最终产物的纯度；
(iii)NMR波谱在给定溶剂中被记录：化学位移(δ)以相对于四甲基硅烷的百万分之一(ppm)表示；信号的多重性被表示为：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；qu，五重峰；m，多重峰；l，大峰；
(iv)单位的不同符号具有它们通常的含义：μg(微克)；mg(毫克)；g(克)；mL(毫升)；mV(毫伏)；℃(摄氏度)；mmole(毫摩尔)；nmole(纳摩尔)；cm(厘米)；nm(纳米)；min(分)；ms(毫秒)；Hz(赫兹)；
(v)缩写具有以下含义：Mp(法文缩写为F)(熔点)；Bp(法文缩写为Eb)(沸点)；
(vi)术语“环境温度”是指20℃至25℃之间的温度。
实施例1：反式–3–氨基–N,N–二乙基–1–苯基环丁烷甲酰胺(1a1)
步骤1：顺式–1–苯基–3–羟基–环丁烷羧酸(B1)
将2.2eq异丙基氯化镁置于三颈瓶中，并冷却反应介质至0℃。加入1eq稀释于THF中的苯乙酸；温度必须保持在40至50℃之间。将介质冷却至20℃并加入1.8eq环氧氯丙烷；温度必须保持在20至25℃之间，并且在此温度搅拌45min。然后，滴加2eq异丙基氯化镁(THF中2M)并于室温搅拌2h。然后，加热反应介质至60℃持续19h。允许介质冷却，然后用HCl溶液(1N)酸化至pH 1。加入二氯甲烷(DCM)并萃取。倾倒、经MgSO4干燥有机相、然后减压下蒸发DCM。通过闪式色谱法，以下述洗脱剂：DCM，然后DCM/甲醇70:30，纯化残留物。获得淡黄色固体形式的标题产物(产率＝70％)。
C11H12O3(分子量＝192)。
1H–NMR(DMSO d6,400MHz)δ(ppm):2.50(m,2H),2.74(t,2H,J＝9.4Hz),3.32(s,1H),3.85(qu,1H,J＝7.2Hz),7.22–7.38(m,5H),12.21(s,1H)。
SM–ESI:193.1(MH+)。
步骤2：4–苯基–2–氧杂双环[2.1.1]己烷–3-酮(C1)
将1eq化合物B1)置于烧瓶中，稀释于THF和1.03eq三乙胺中。于室温搅拌直至溶解，然后冷却反应介质至0℃。加入1eq氯甲酸乙酯并于该温度搅拌1h，然后恢复至室温并搅拌20h。减压下蒸发THF，用乙酸乙酯(AcOEt)吸收残留物。倾倒，在MgSO4上干燥乙酸盐，然后减压下蒸发。通过闪式色谱法，以下述洗脱剂：庚烷，然后庚烷/AcOEt 60:40，纯化残余物。获得无色油形式的标题产物(产率＝87％)。
C11H10O2(MW(法文缩写为PM)＝174)。
1H–NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):2.71(m,2H),2.89(m,2H),4.97(s,1H),7.31–7.42(m,5H)。
SM–ESI:175(MH+)。
步骤3：顺式–3–羟基–N,N–二乙基–1–苯基环丁烷甲酰胺(D1a)
将1eq化合物(C1)、2eq二乙胺和THF置于三颈瓶中。冷却反应介质至–20℃，然后滴加3eq异丙基氯化镁(THF中2M)，保持温度在–5℃以下。于–10至–20℃之间的温度搅拌混合物2h。用饱和NaCl溶液水解反应介质，然后加入HCl溶液(1N)并用AcOEt萃取。经MgSO4干燥有机相、过滤并浓缩。通过闪式色谱法，以下述混合物作为洗脱剂：DCM/甲醇85:15，纯化残留物。获得淡黄色固体形式的标题产物(产率＝99％)。
C15H21NO2(MW＝247)。
1H–NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):0.63(t,3H,J＝7.2Hz),1.08(t,3H,J＝7.2Hz),2.72(m,2H),2.82(m,2H),2.90(q,2H,J＝7.2Hz),3.21(q,2H,J＝7.2Hz),4.36(qu,1H,J＝7.4Hz),7.21–7.36(m,5H)。对应于OH中的H的信号在波谱中不可见。
SM–ESI:248(MH+)。
步骤4：反式–3–叠氮基–N,N–二乙基–1–苯基环丁烷甲酰胺(E1a)
将1eq化合物(D1a)、1.5eq N–(对甲苯磺酰基)咪唑、2eq三乙胺、0.025eq四丁基碘化铵、3eq叠氮化钠和DMF置于烧瓶中。于160℃搅拌并加热反应介质4h。将反应介质倾倒在冰水上并用乙醚萃取。经MgSO4干燥有机相、过滤并浓缩。通过闪式色谱法，以下述混合物作为洗脱剂：庚烷/AcOEt 70:30，纯化残留物。获得无色油形式的标题产物(产率＝65％)。
C15H20N4O(MW＝272)。
1H–NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):0.52(t,3H,J＝7.2Hz),1.11(t,3H,J＝7.2Hz),2.47(m,2H),2.89(q,2H,J＝7.2Hz),3.14(m,2H),3.34(q,2H,J＝7.2Hz),3.96(qu,1H,J＝7.8Hz),7.23(m,3H),7.35(m,2H)。
SM–ESI:273(M+H+)。
步骤5：反式–3–氨基–N,N–二乙基–1–苯基环丁烷甲酰胺(1a1)
于烧瓶中将1eq化合物(E1a)溶解在甲醇中。用氮气脱气溶液30min，然后加入Pd/C(20重量％)。净化体系(循环：真空/H2气体)并于室温搅拌下氢化反应介质3h。过滤催化剂并蒸发溶剂。通过闪式色谱法，以下述混合物作为洗脱剂：DCM/甲醇/NH4OH:90:9:1，纯化残留物。获得无色油形式的标题产物(产率＝70％)。
C15H22N2O(MW＝246)。
1H–NMR(DMSO d6,400MHz)δ(ppm):0.50(t,3H,J＝7.2Hz),1.10(t,3H,J＝7.2Hz),2.11(m,2H),2.92(q,2H,J＝6.8Hz),3.12(m,2H),3.32(q,2H,J＝6.8Hz),3.46(qu,1H,J＝8.0Hz),7.18–7.35(m,5H)。对应于NH2中的H的信号在波谱中不可见。
SM–ESI:247(MH+)。
标题化合物的马来酸盐
用马来酸使前述化合物成盐获得白色粉末形式的标题化合物的马来酸盐。
Mp:185℃。
1H–NMR(DMSO d6,400MHz)δ(ppm):0.42(t,3H,J＝7.0Hz),1.02(t,3H,J＝7.0Hz),2.56(m,2H),2.85–2.96(m,4H),3,25(q,2H,J＝6.8Hz),3.54(qu,1H,J＝8.4Hz),6.03(s,2H),7.26(m,3H),7.39(t,2H,J＝7.6Hz),8.00(s,2H)。对应于NH2中的H的信号在波谱中不可见。
13C–NMR(DMSO d6,100MHz)δ(ppm):12.02,12.15,36.93,39.19,40.07,41.19,46.61,124.87,126.51,128.71,136.02,142.69,167.19,171.10。
理论％:C 62.97,H 7.23,N 7.73。
测定值％:C 63.00,H 7.17,N 7.78。
实施例2：反式–3–氨基–N,N–二甲基–1–苯基环丁烷甲酰胺(1a2)
步骤3：顺式–3–羟基–N,N–二甲基–1–苯基环丁烷甲酰胺(D1b)
与实施例1所描述的步骤3相同，使用二甲胺代替二乙胺。获得无色油形式的标题产物(产率＝89％)。
1H–NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):2.65(m,2H),2.55(s,3H),2.95(s,3H),2.80(m,2H),4.27(qu,1H,J＝7.8Hz),7.19–7.35(m,5H)。对应于OH中的H的信号在波谱中不可见。
步骤4：反式–3–叠氮基–N,N–二甲基–1–苯基环丁烷甲酰胺(E1b)
与实施例1所描述的步骤4相同。获得米黄色固体形式的标题产物(产率＝95％)。
1H–NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):2.50(m,2H),2.54(s,3H),2.96(s,3H),3.18(m,2H),3.97(qu,1H,J＝7.8Hz),7.24(m,3H),7.36(m,2H)。
步骤5：反式–3–氨基–N,N–二甲基–1–苯基环丁烷甲酰胺(1a2)
与实施例1所描述的步骤5相同。获得无色油形式的标题产物(产率＝84％)。
C13H18N2O(MW＝218)。
1H–NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):2.13(m,2H),2.55(s,3H),2.95(s,3H),3.15(m,2H),3.47(qu,1H,J＝7.8Hz),7.19–7.35(m,5H)。对应于NH2中的H的信号在波谱中不可见。
SM–ESI:219(MH+)。
标题化合物的马来酸盐
用马来酸使前述化合物成盐获得白色粉末形式的标题化合物的马来酸盐。
Mp:163℃。
1H–NMR(DMSO d6,400MHz)δ(ppm):2.51(m,5H),2.86(s,3H),2.98(m,2H),3.36(s,1H),3.53(qu,1H,J＝8.4Hz),6.03(s,2H),7.26(m,3H),7.39(t,2H,J＝7.6Hz),8.05(s,3H)。
13C–NMR(DMSO d6,100MHz)δ(ppm):35.80,37.20,37.34,39.91,46.54,124.94,126.59,128.72,136.00,142.43,167.15,171.68。
理论％:C 61.07,H 6.63,N 8.38。
测定值％:C 60.73,H 6.43,N 8.15。
实施例3：反式–3–氨基–N,N–二乙基–1–(2–氟苯基)–环丁烷甲酰胺(1b)
步骤1：顺式–3–羟基–1–(2–氟苯基)–环丁烷羧酸(B2)
与1所描述的步骤1相同，通过使用2–氟苯乙酸作为起始产品。获得白色固体形式的标题产物(产率＝49％)。
C11H11FO3(MW＝210)。
1H–NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):2.80(m,2H),2.97(m,2H),4.29(qu,1H,J＝6.4Hz),7.04–7.23(m,4H)。对应于醇和酸中的OH中的H的信号在波谱中不可见。
SM–ESI:211(MH+)。
步骤2：4–(2–氟苯基)–2–氧杂双环[2.1.1]己烷–3-酮(C2)
与实施例1所描述的步骤2相同。获得无色油形式的标题产物(产率＝81％)。
C11H9FO2(MW＝192)。
1H–NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):2.75(m,2H),2.99(m,2H),5.01(s,1H),7.07–7.42(m,4H)。
SM–ESI:＝193(MH+)。
步骤3：顺式–3–羟基–N,N–二乙基–1–(2–氟苯基)–环丁烷甲酰胺(D2a)
与实施例1的步骤3相同。获得白色固体形式的标题产物(产率＝85％)。
C15H20NO2F(MW＝265)。
1H–NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):0.47(t,3H,J＝6.8Hz),1.10(t,3H,J＝6.8Hz),2.77–2.89(m,4H),2.95(m,2H),3.31(m,2H),4.32(qu,1H,J＝6.8Hz),7.04(t,1H,J＝7.8Hz),7.15(t,1H,J＝7.8Hz),7.26(m,1H),7.37(t,1H,J＝7.8Hz)。对应于OH中的H的信号在波谱中不可见。
SM–ESI:266(MH+)。
步骤4：反式–3–叠氮基–N,N–二乙基–1–(2–氟苯基)–环丁烷甲酰胺(E2a)
与1所描述的步骤4相同。获得无色油形式的标题产物(产率＝75％)。
C15H19N4OF(MW＝290)。
1H–NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):0.42(t,3H,J＝7.0Hz),1.10(t,3H,J＝7.0Hz),2.55(m,2H),2.98(q,2H,J＝7.0Hz),3.19(m,2H),3.31(q,2H,J＝7.0Hz),4.02(qu,1H,J＝8.0Hz),7.03(m,1H),7.14–7.29(m,3H)。
SM–ESI:291(MH+)。
步骤5：反式–3–氨基–N,N–二乙基–1–(2–氟苯基)–环丁烷甲酰胺(1b)
与实施例1所描述的步骤5相同。获得无色油形式的标题产物(产率＝90％)。
C15H21N2OF(MW＝264)。
1H–NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):0.42(t,3H,J＝6.8Hz),1.10(t,3H,J＝6.8Hz),2.19(m,2H),3.00(q,2H,J＝6.8Hz),3.17(m,2H),3.31(q,2H,J＝6.8Hz),3.53(qu,1H,J＝8.0Hz),7.00(m,1H),7.11–7.31(m,3H)。对应于NH2中的H的信号在波谱中不可见。
SM–ESI:265(MH+)。
标题化合物的马来酸盐。
用马来酸使前述化合物成盐获得白色粉末形式的标题化合物的马来酸盐。
Mp:193℃。
1H–NMR(DMSO d6,400MHz)δ(ppm):0.01(t,3H,J＝6.8Hz),0.77(t,3H,J＝6.8Hz),2.36(m,2H),2.72(m,4H),2.97(q,2H,J＝6.8Hz),3.22(s,1H),3.38(qu,1H,J＝8.0Hz),5.81(s,2H),6.94(m,1H),7.04–7.14(m,2H),7.33(m,1H),7.75(s,3H)。
13C–NMR(DMSO d6,100MHz)δ(ppm):12.00,12.20,36.14,39.97,40.60,41.19,43.60,115.71(d,2JC–F＝21Hz),124.64(d,4JC–F＝4Hz),128.00(d,3JC–F＝5Hz),128.80(d,3JC–F＝8Hz),130.07(d,2JC–F＝13Hz),136.04,158.52,160.96,167.14,169.93。
理论％:C 59.99,H 6.62,N 7.36。
测定值％:C 60.15,H 6.48,N 7.20。
实施例4：反式–3–氨基–N,N–二乙基–1–(3–氟苯基)–环丁烷甲酰胺(1c)
步骤1：顺式–3–羟基–1–(3–氟苯基)–环丁烷羧酸(B3)
与实施例1的步骤1相同，通过使用3–氟苯乙酸作为起始酸。获得白色固体形式的标题产物(产率＝52％)。
C11H11FO3(MW＝210)。
1H–NMR(DMSO d6,400MHz)δ(ppm):2.50(m,2H),2.75(m,2H),3.86(qu,1H,J＝7.2Hz),5.18(s,1H),7.07–7.21(m,3H),7.40(m,1H),12.40(s,1H)。
SM–ESI:211(MH+)。
步骤2：4–(3–氟苯基)–2–氧杂双环[2.1.1]己烷–3-酮(C3)
与实施例1所描述的步骤2相同。获得无色油形式的标题产物(产率＝91％)。
C11H9O2F(MW＝192)。
1H–NMR(DMSO d6,400MHz)δ(ppm):2.83(s,4H),5.09(s,1H),7.15–7.22(m,3H),7.38–7.47(m,1H)。
SM–ESI:193(MH+)。
步骤3：顺式–3–羟基–N,N–二乙基–1–(3–氟苯基)–环丁烷甲酰胺(D3a)
与实施例1的步骤3相同。获得白色固体形式的标题产物(产率＝92％)。
C15H20NO2F(MW＝265)。
1H–NMR(DMSO d6,400MHz)δ(ppm):0.62(t,3H,J＝7.2Hz),0.97(t,3H,J＝7.2Hz),2.50(m,2H),2.66(m,2H),2.86(q,2H,J＝7.2Hz),3.19(q,2H,J＝7.2Hz),4.05(m,1H),5.12(d,1H,J＝6.8Hz),7.04–7.15(m,3H),7.39(m,1H)。
SM–ESI:266(MH+)。
步骤4：反式–3–叠氮基–N,N–二乙基–1–(3–氟苯基)–环丁烷甲酰胺(E3a)
与1所描述的步骤4相同。获得无色油形式的标题产物(产率＝72％)。
1H–NMR(DMSO d6,400MHz)δ(ppm):0.59(t,3H,J＝7.2Hz),1.00(t,3H,J＝7.2Hz),2.40(m,2H),2.86(q,2H,J＝7.2Hz),3.04(m,2H),3.24(q,2H,J＝7.2Hz),4.07(m,1H),7.04–7.15(m,3H),7.39(m,1H)。
步骤5:反式–3–氨基–N,N–二乙基–1–(3–氟苯基)–环丁烷甲酰胺(1c)
与实施例1所描述的步骤5相同。获得无色油形式的标题产物(产率＝93％)。
C15H21N2OF(MW＝264)。
SM–ESI:265(MH+)。
标题化合物的马来酸盐
用马来酸使前述化合物成盐获得白色粉末形式的标题化合物的马来酸盐。
Mp:174℃。
1H–NMR(DMSO d6,400MHz)δ(ppm):0.49(t,3H,J＝7.0Hz),1.02(t,3H,J＝7.0Hz),2.56(m,2H),2.91(m,4H),3.26(q,2H,J＝7.0Hz),3.35(s,1H),3.53(qu,1H,J＝8.4Hz),6.03(s,2H),7.01(d,1H,J＝8.0Hz),7.09–7.20(m,2H),7.42(m,1H),7.99(s,3H)。
13C–NMR(DMSO d6,100MHz)δ(ppm):12.10,36.93,39.23,39.91,41.18,46.40,111.03(d,2JC–F＝22Hz),113.39(d,2JC–F＝21Hz),121.11(d,4JC–F＝2Hz),130.77(d,3JC–F＝9Hz),136.02,145.55(d,3JC–F＝7Hz),161.21,163.64,167.14,170.60。
理论％:C 59.99,H 6.62,N 7.36。
测定值％:C 59.11,H 6.40,N 7.07。
实施例5：反式–3–氨基–N,N–二乙基–1–(3–甲氧基苯基)–环丁烷甲酰胺(1d)
步骤1：顺式–3–羟基–1–(3–甲氧基苯基)–环丁烷羧酸(B4)
与实施例1的步骤1相同，通过使用3–甲氧基苯乙酸代替苯乙酸。获得白色固体形式的标题产物(产率＝50％)。
C12H14O4(MW＝222)。
1H–NMR(DMSO d6,400MHz)δ(ppm):2.50(m,2H),2.73(m,2H),3.75(s,3H),3.86(qu,1H,J＝7.2Hz),5.14(s,1H),6.82(dd,1H,J＝8.0Hz and J＝2.0Hz),6.87(s,1H),6.93(d,1H,J＝8.0Hz),7.26(t,1H,J＝8.0Hz),12.23(s,1H)。
SM–ESI:222。
步骤2：4–(3–甲氧基苯基)–2–氧杂双环[2.1.1]己烷–3-酮(C4)
与实施例1所描述的步骤2实施例1相同。获得无色油形式的标题产物(产率＝85％)。
C12H12O2(MW＝188)。
1H–NMR(DMSO d6,400MHz)δ(ppm):2.80(m,4H),3.76(s,3H),5.06(s,1H),6.87–6.91(m,3H),7.30(t,1H,J＝8.0Hz)。
SM–ESI:189(MH+)。
步骤3：顺式–3–羟基–N,N–二乙基–1–(3–甲氧基苯基)–环丁烷甲酰胺(D4a)
与实施例1所描述的步骤3相同。获得白色固体形式的标题产物(产率＝92％)。
C16H23NO3(MW＝277)。
1H–NMR(DMSO d6,400MHz)δ(ppm):0.62(t,3H,J＝6.8Hz),0.97(t,3H,J＝6.8Hz),2.50(m,2H),2.64(m,2H),2.86(q,2H,J＝6.8Hz),3.19(q,2H,J＝6.8Hz),3.73(s,3H),4.06(se,1H,J＝7.6Hz),5.08(d,1H,J＝7.2Hz),6.81(m,2H),6.89(d,1H,J＝7.6Hz),7.27(m,1H)。
SM–ESI:278(MH+)。
步骤4：反式–3–叠氮基–N,N–二乙基–1–(3–甲氧基苯基)–环丁烷甲酰胺(E4a)
与实施例1所描述的步骤4相同。获得无色油形式的标题产物(产率＝82％)。
C16H22N4O2(MW＝302)。
1H–NMR(DMSO d6,400MHz)δ(ppm):0.59(t,3H,J＝6.8Hz),1.00(t,3H,J＝6.8Hz),2.40(m,2H),2.86(q,2H,J＝6.8Hz),3.05(m,2H),3.24(q,2H,J＝6.8Hz),3.74(s,3H),3.95(qu,1H,J＝7.6Hz),6.76(m,1H),6.83(m,2H),7.30(m,1H)。
SM–ESI:303(MH+)。
步骤5：反式–3–氨基–N,N–二乙基–1–(3–甲氧基苯基)–环丁烷甲酰胺(1d)
与实施例1所描述的步骤5相同。获得无色油形式的标题产物(产率＝88％)。
C16H24N2O2(MW＝276)。
1H–NMR(DMSO d6,400MHz)δ(ppm):0.50(t,3H,J＝7.0Hz),1.00(t,3H,J＝7.0Hz),2.02(m,2H),2.83(m,4H),3.10(qu,1H,J＝8.0Hz),3.23(q,2H,J＝7.2Hz),3.33(s,2H),3.73(s,3H),6.73–6.79(m,3H),7.25(t,1H,J＝8.0Hz)。
SM–ESI:277(MH+)。
标题化合物的马来酸盐
用马来酸使前述化合物成盐获得白色粉末形式的标题化合物的马来酸盐。
Mp:156℃。
1H–NMR(DMSO d6,400MHz)δ(ppm):0.47(t,3H,J＝6.8Hz),1.02(t,3H,J＝6.8Hz),2.55(m,2H),2.89(m,4H),3.26(q,2H,J＝6.8Hz),3.35(s,1H),3.52(qu,1H,J＝8.4Hz),3.75(s,3H),6.03(s,2H),6.78–6.86(m,3H),7.31(t,1H,J＝8.0Hz),7.98(s,3H)。
13C–NMR(DMSO d6,100MHz)δ(ppm):12.11,36.98,39.23,39.99,41.23,46.57,55.03,111.05,111.54,117.12,129.89,136.03,144.22,159.54,167.12,171.02。
理论％:C 61.21,H 7.19,N 7.14。
测定值％:C 61.38,H 7.09,N 6.98。
实施例6：反式–3–氨基–N,N–二乙基–1–(3–氯苯基)–环丁烷甲酰胺(1e)
步骤1：顺式–3–羟基–1–(3–氯苯基)–环丁烷羧酸(B5)
与1所描述的步骤1相同，通过使用3–氯苯乙酸作为起始酸。获得白色固体形式的标题化合物(产率＝52％)。
C11H11O3Cl(MW＝226.5)。
1H–NMR(DMSO d6,400MHz)δ(ppm):2.50(m,2H),2.75(m,2H),3.86(qu,1H,J＝7.2Hz),5.19(s,1H),7.31–7.40(m,4H),12.44(s,1H)。
步骤2：4–(3–氯苯基)–2–氧杂双环[2.1.1]己烷–3-酮(C5)
与实施例1所描述的步骤2相同。获得无色油形式的标题产物(产率＝78％)。
C11H9O2Cl(MW＝208)。
1H–NMR(DMSO d6,400MHz)δ(ppm):2.84(m,4H),5.09(s,1H),7.29–7.45(m,4H)。
SM–ESI:209(MH+)。
步骤3：顺式–3–羟基–N,N–二乙基–1–(3–氯苯基)–环丁烷甲酰胺(D5a)
与实施例1所描述的步骤3相同。获得白色固体形式的标题化合物(产率＝99％)。
C15H20NO2Cl(MW＝281.5)。
1H–NMR(DMSO d6,400MHz)δ(ppm):0.63(t,3H,J＝6.8Hz),0.96(t,3H,J＝6.8Hz),2.51(m,2H),2.66(m,2H),2.86(q,2H,J＝6.8Hz),3.19(q,2H,J＝6.8Hz),4.05(qu,1H,J＝7.6Hz),5.13(s,1H),7.29–7.41(m,4H)。
SM–ESI:282.1(MH+)。
步骤4：反式–3–(二氧代异吲哚–2-基)–N,N–二乙基–1–(3–氯苯基)–环丁烷甲酰胺(F5a)。
在氮气氛下，在烧瓶中，加入1eq化合物(D5a)、1.1eq三苯基膦、1.05eq邻苯二甲酰亚胺和THF。然后，滴加1.2eq偶氮二甲酸二异丙基酯(DIAD)并于室温搅拌16h。加入水并用DCM萃取。经Na2SO4干燥有机相，过滤并浓缩。通过闪式色谱法，以下述混合物作为洗脱剂：庚烷/AcOEt:80:20，纯化残留物。获得标题产物，产率77％。
C23H23N2O3Cl(MW＝410.5)。
1H–NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):0.67(t,3H,J＝7.2Hz),1.18(t,3H,J＝7.2Hz),2.91(q,2H,J＝7.2Hz),3.11(m,2H),3.35(m,2H),3.42(q,2H,J＝7.2Hz),4.79(qu,1H,J＝8.8Hz),7.23(m,1H),7.32(m,2H),7.41(s,1H),7.73(m,2H),7.83(m,2H)。
SM–ESI:411.1(MH+)。
步骤5：反式–3–氨基–N,N–二乙基–1–(3–氯苯基)–环丁烷甲酰胺(1e)
将衍生物(F5a)置于烧瓶中乙醇胺的溶液中。于60℃加热反应介质1h 30。加入冰水混合物，搅拌15min并用AcOEt萃取。用饱和NaCl溶液洗涤有机相并倾倒。经MgSO4干燥有机相，过滤并浓缩。通过闪式色谱法，以下述混合物作为洗脱剂：DCM/甲醇/NH4OH:90:9:1，纯化残留物。获得标题产物，产率40％。
C15H21N2OCl(MW＝280.5)。
1H–NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):0.58(t,3H,J＝7.2Hz),1.10(t,3H,J＝7.2Hz),2.08(m,2H),2.91(q,2H,J＝7.2Hz),3.11(m,2H),3.34(q,2H,J＝7.2Hz),3.46(qu,1H,J＝8,0Hz),7.12(dd,1H,J＝7.6Hz and J＝1.2Hz),7.19(m,2H),7.26(m,1H)。对应于NH2中的H的信号在波谱中不可见。
SM–ESI:281.1(MH+)。
标题化合物的马来酸盐
用马来酸使前述化合物成盐获得白色粉末形式的标题化合物的马来酸盐。
Mp:167℃。
1H–NMR(DMSO d6,400MHz)δ(ppm):0.50(t,3H,J＝6.8Hz),1.02(t,3H,J＝6.8Hz),2.56(m,2H),2.86–2.95(m,4H),3.26(m,2H),3.34(s,1H),3.54(qu,1H,J＝8.0Hz),6.03(s,2H),7.15(d,1H,J＝7.6Hz),7.34–7.44(m,3H),8.00(s,3H)。
13C–NMR(DMSO d6.100MHz)δ(ppm):12.09,12.12,36.88,39.19,39.90,41.14,46.37,123.76,124.94,126.61,130.65,133.51,136.00,145.09,167.14,170.54。
理论％:C 57.50,H 6.35,N 7.06。
测定值％:C 57.36,H 6.26,N 6.68。
实施例7：反式–3–氨基–N,N–二乙基–1–(3–甲基苯基)–环丁烷甲酰胺(1f)
步骤1：顺式–3–羟基–1–(3–甲基苯基)–环丁烷羧酸(B6)
与实施例1的步骤1相同，使用3–甲基苯乙酸代替苯乙酸。获得白色固体形式的标题产物(产率＝40％)。
C12H14O3(MW＝206)。
1H–NMR(CDCl3.400MHz)δ(ppm):2.35(s,3H),2.73(m,2H),2.94(m,2H),4.21(qu,1H,J＝6.4Hz),7.08(d,1H,J＝7.6Hz),7.16(s,2H),7.24(m,1H)。对应于醇和酸中的OH中的H的信号在波谱中不可见。
SM–ESI:205。
步骤2：4–(3–甲基苯基)–2–氧杂双环[2.1.1]己烷–3-酮(C6)
与实施例1所描述的步骤2相同。获得无色油形式的标题产物(产率＝74％)。
C12H12O2(MW＝188)。
1H–NMR(DMSO d6,400MHz)δ(ppm):2.37(s,3H),2.70(m,2H),2.87(m,2H),4.96(s,1H),7.09–7.30(m,4H)。
SM–ESI:189(MH+)。
步骤3：顺式–3–羟基–N,N–二乙基–1–(3–甲基苯基)–环丁烷甲酰胺(D6a)
与实施例1所描述的步骤3相同。获得标题产物，产率77％。
1H–NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):0.65(t,3H,J＝7.2Hz),1.08(t,3H,J＝7.2Hz),2.69(s,3H),2.73(m,2H),2.81(m,2H),2.90(q,2H,J＝7.2Hz),3.31(q,2H,J＝7.2Hz),4.35(qu,1H,J＝7.4Hz),7.04(m,1H),7.11(m,2H),7.23(m,1H)。对应于OH中的H的信号在波谱中不可见。
步骤4：反式–3–叠氮基–N,N–二乙基–1–(3–甲基苯基)–环丁烷甲酰胺(E6a)
与1所描述的步骤4相同。获得标题产物，产率70％。
1H–NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):0.54(t,3H,J＝7.2Hz),1.11(t,3H,J＝7.2Hz),2.34(s,3H),2.47(m,2H),2.89(q,2H,J＝7.2Hz),3.12(m,2H),3.34(q,2H,J＝7.2Hz),3.95(qu,1H,J＝7.8Hz),7.04(m,3H),7.23(m,1H)。
步骤5:反式–3–氨基–N,N–二乙基–1–(3–甲基苯基)–环丁烷甲酰胺(1f)
与实施例1所描述的步骤5相同。获得标题产物，产率57％。
C16H24N2O(MW＝260)。
1H–NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):0.52(t,3H,J＝7.2Hz),1.10(t,3H,J＝7.2Hz),2.11(m,2H),2.33(s,3H),2.92(q,2H,J＝7.2Hz),3.10(m,2H),3.33(q,2H,J＝7.2Hz),3.44(qu,1H,J＝8.0Hz),7.03(m,3H),7.21(m,1H)。对应于NH2中的H的信号在波谱中不可见。
SM–ESI:261(MH+)。
标题化合物的马来酸盐
用马来酸使前述化合物成盐获得白色粉末形式的标题化合物的马来酸盐。
Mp:173℃。
1H–NMR(DMSO d6,400MHz)δ(ppm):0.45(t,3H,J＝6.8Hz),1.02(t,3H,J＝6.8Hz),2.31(s,3H),2.52(m,2H),2.89(m,4H),3.25(q,2H,J＝6.8Hz),3.52(qu,1H,J＝8.4Hz),6.02(s,2H),7.05(m,3H),7.27(t,1H,J＝7.6Hz),8.00(s,2H)。对应于NH2中的H的信号在波谱中不可见。
13C–NMR(DMSO d6,100MHz)δ(ppm):12.07,12.13,21.05,36.97,39.15,40.09,41.18,46.56,48.53,121.99,125.43,127.15,128.63,136.07,137.88,142.66,167.21,171.19。
理论％:C 63.81,H 7.50,N 7.44。
测定值％:C 63.93,H 7.45,N 7.27。
实施例8：反式–3–氨基–N,N–二乙基–1–(2–氟–3–氯苯基)–环丁烷甲酰胺(1g)
步骤1：顺式–3–羟基–1–(2–氟–3–氯苯基)–环丁烷羧酸(B7)
与实施例1的步骤1相同，使用2–氟–3–氯苯乙酸代替苯乙酸。获得白色固体形式的标题产物(产率＝30％)。
C11H10FClO3(MW＝244.5)。
1H–NMR(DMSO d6,400MHz)δ(ppm):2.58(m,2H),2.75(m,2H),3.93(qu,1H,J＝7.6Hz),5.33(s,1H),7.22(m,1H),7.52(m,2H),12.56(m,1H)。
SM–ESI:243,0。
步骤2：4–(2–氟–3–氯苯基)–2–氧杂双环[2.1.1]己烷–3-酮(C7)
与实施例1所描述的步骤2相同。获得无色油形式的标题产物(产率＝66％)。
C11H8O2ClF(MW＝226.5)。
1H–NMR(DMSO d6,400MHz)δ(ppm):2.89(s,4H),5.16(s,1H),7.22–7.29(m,2H),7.61(m,1H)。
SM–ESI:227(MH+)。
步骤3：顺式–3–羟基–N,N–二乙基–1–(2–氟–3–氯苯基)–环丁烷甲酰胺(D7a)
与实施例1所描述的步骤3相同。获得标题产物，产率87％。
C15H19NO2ClF(MW＝299.5)。
1H–NMR(DMSO d6,400MHz)δ(ppm):0.35(t,3H,J＝7.0Hz),0.96(t,3H,J＝7.0Hz),2.57(m,2H),2.67(m,2H),2.87(q,2H,J＝7.0Hz),3.16(q,2H,J＝7.0Hz),4.00(se,1H,J＝8.0Hz),5.02(d,1H,J＝7.2Hz),7.27(t,1H,J＝8.0Hz),7.50(t,1H,J＝8.0Hz),7.65(t,1H,J＝8.0Hz)。
SM–ESI:300(MH+)。
步骤4:反式–3–(二氧代异吲哚–2-基)–N,N–二乙基–1–(2–氟–3–氯苯基)–环丁烷甲酰胺(F7a)
与实施例6所描述的步骤4相同。获得标题产物，产率45％。
C23H22FClN2O3(MW＝428.5)。
1H–NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):0.29(t,3H,J＝6.8Hz),1.04(t,3H,J＝6.8Hz),2.94–3.04(m,4H),3.22–3.28(m,4H),4.61(qu,1H,J＝8.8Hz),7.35(t,1H,J＝8.0Hz),7.54(t,1H,J＝8.4Hz),7.62(t,1H,J＝7.2Hz),7.83(s,4H)。
SM–ESI:429(MH+)。
步骤5：反式–3–氨基–N,N–二乙基–1–(2–氟–3–氯苯基)–环丁烷甲酰胺(1g)
与实施例6所描述的步骤5相同。获得标题产物，产率93％。
C15H20FClN2O(MW＝298.5)。
1H–NMR(DMSO d6,400MHz)δ(ppm):0.27(t,3H,J＝6.8Hz),0.97(t,3H,J＝6.8Hz),2.08(m,2H),2.88–2.94(m,4H),3.17–3.25(m,3H),7.26(t,1H,J＝8.0Hz),7.44–7.49(m,2H)。对应于NH2中的H的信号在波谱中不可见。
SM–ESI:299(MH+)。
标题化合物的马来酸盐
用马来酸使前述化合物成盐获得白色粉末形式的标题化合物的马来酸盐。
Mp:179℃。
1H–NMR(DMSO d6,400MHz)δ(ppm):0.26(t,3H,J＝6.8Hz),0.99(t,3H,J＝6.8Hz),2.60(m,2H),2.91–3.00(m,4H),3.20(q,2H,J＝6.8Hz),3.34(s,1H),3.61(qu,1H,J＝8.4Hz),6.02(s,2H),7.32(t,1H,J＝8.0Hz),7.52–7.57(m,2H),7.97(s,3H)。
13C–NMR(DMSO d6,100MHz)δ(ppm):12.15,12.21,36.19,40.08,40.56,41.16,43.81,120.16,125.59,127.11,129.12,132.00,136.11,153.74,156.22,167.19,169.48。
理论％:C 55.01,H 5.83,N 6.75。
测定值％:C 54.73,H 5.98,N 6.46。
实施例9：反式–3–氨基–N,N–二乙基–1–(2,5–二氟苯基)–环丁烷甲酰胺(1h)
步骤1：顺式–3–羟基–1–(2,5–二氟苯基)–环丁烷羧酸(B8)
与1所描述的步骤1相同，使用2,5–二氟苯乙酸作为起始酸。获得白色固体形式的标题产物(产率＝69％)。
1H–NMR(DMSO d6,400MHz)δ(ppm):2.55(m,2H),2.71(m,2H),3.94(qu,1H,J＝7.2Hz),5.32(s,1H),7.12–7.23(m,2H),7.41(m,1H),12.48(s,1H)。
步骤2：4–(2,5–二氟苯基)–2–氧杂双环[2.1.1]己烷–3-酮(C8)
与实施例1所描述的步骤2相同。获得无色油形式的标题产物(产率＝91％)。
C11H8F2O2(MW＝210)。
1H–NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):2.77(m,2H),2.98(m,2H),5.01(s,1H),6.93–7.08(m,3H)。
SM–ESI:228(M+NH4+)。
步骤3：顺式–3–羟基–N,N–二乙基–1–(2,5–二氟苯基)–环丁烷甲酰胺(D8a)
与实施例1的步骤3相同。获得白色固体形式的标题产物(产率＝100％)。
C15H19NO2F2(MW＝283)。
1H–NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):0.56(t,3H,J＝6.8Hz),1.09(t,3H,J＝6.8Hz),2.82(m,5H),2.95(q,2H,J＝6.8Hz),3.31(q,2H,J＝6.8Hz),4.32(qu,1H,J＝7.2Hz),6.91–7.11(m,3H)。
SM–ESI:284(MH+)。
步骤4：反式–3–叠氮基–N,N–二乙基–1–(2,5–二氟苯基)–环丁烷甲酰胺(E8a)
与1所描述的步骤4相同。获得无色油形式的标题产物(产率＝76％)。
C15H18N4OF2(MW＝308)。
1H–NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):0.51(t,3H,J＝7.2Hz),1,10(t,3H,J＝7,2Hz),2.51(m,2H),2.98(q,2H,J＝7.2Hz),3.19(m,2H),3.32(q,2H,J＝7.2Hz),4.02(qu,1H,J＝8.0Hz),6.90–7.04(m,3H)。
SM–ESI:309(MH+)。
步骤5：反式–3–氨基–N,N–二乙基–1–(2,5–二氟苯基)–环丁烷甲酰胺(1h)
将1eq化合物(E8a)置于烧瓶中，并溶解于20体积THF中。氮气氛下搅拌，然后加入1体积水和1.5eq三苯基膦。进行搅拌过夜。减压下蒸发THF，用水吸收获得的残留物，并且用DCM萃取两次。在MgSO4上干燥有机相，过滤，然后减压下蒸发溶剂。通过闪式色谱法，以下述混合物作为洗脱剂：DCM/甲醇/NH4OH95:4.5:0.5，纯化所获得的油。获得无色油形式的标题产物，产率97％。
C15H20N2OF2(MW＝282)。
1H–NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):0.51(t,3H,J＝6,8Hz),1.10(t,3H,J＝6.8Hz),2.15(m,2H),2.99(q,2H,J＝6.8Hz),3.16(m,2H),3.32(q,2H,J＝6.8Hz),3.52(qu,1H,J＝8.0Hz),6.85–7.02(m,3H)。对应于NH2中的H的信号在波谱中不可见。
SM–ESI:283(MH+)。
标题化合物的马来酸盐
用马来酸使前述化合物成盐获得白色粉末形式的标题化合物的马来酸盐。
Mp:184℃。
1H–NMR(DMSO d6,400MHz)δ(ppm):0.31(t,3H,J＝6.8Hz),0.99(t,3H,J＝6.8Hz),2.58(m,2H),2.93–2.97(m,4H),3.20(q,2H,J＝6.8Hz),3.34(s,1H),3.59(qu,1H,J＝8.4Hz),6.02(s,2H),7.13–7.30(m,2H),7.49–7.53(m,1H),7.97(s,3H)。
13C–NMR(DMSO d6,100MHz)δ(ppm):12.04,12.15,36.08,40.00,40.61,41.20,43.48,114.90,117.2,124.37,132.1,136.00,154.6,157.05,157.13,159.51,167.12,169.41。
理论％:C 57.28,H 6.07,N 7.03。
测定值％C:57.21,H 6.01,N 6.66。
实施例10：反式–3–氨基–N,N–二乙基–1–(3,5–二氯苯基)–环丁烷甲酰胺(1i)
步骤1：顺式–3–羟基–1–(3,5–二氯苯基)–环丁烷羧酸(B9)
与1所描述的步骤1相同，预先合成3,5–二氯苯乙酸，然后将其用作起始酸。获得白色固体形式的标题产物(产率＝50％)。
C11H10Cl2O3(MW＝261)。
1H–NMR(DMSO d6,400MHz)δ(ppm):2.53(m,2H),2.77(m,2H),3.87(qu,1H,J＝7.4Hz),5.23(s,1H),7.38(m,2H),7.51(m,1H),12.62(s,1H)。
SM–ESI:259。
步骤2：4–(3,5–二氯苯基)–2–氧杂双环[2.1.1]己烷–3-酮(C9)
与实施例1所描述的步骤2相同。获得无色油形式的标题产物(产率＝87％)。
C11H8Cl2O2(MW＝243)。
1H–NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):2.72(m,2H),2.88(m,2H),4.99(s,1H),7.21(m,2H),7.34(m,1H)。
SM–ESI:244(MH+)。
步骤3：顺式–3–羟基–N,N–二乙基–1–(3,5–二氯苯基)–环丁烷甲酰胺(D9a)
与实施例1的步骤3相同。获得白色固体形式的标题产物(产率＝100％)。
C15H19Cl2O2N(MW＝316)。
1H–NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):0.77(t,3H,J＝7.2Hz),1.09(t,3H,J＝7.2Hz),2.58(s,1H),2.75(m,4H),2.88(q,2H,J＝7.2Hz),3.32(q,2H,J＝7.2Hz),4.34(qu,1H,J＝7.6Hz),7.20–7.27(m,3H)。
SM–ESI:316。
步骤4：反式–3–叠氮基–N,N–二乙基–1–(3,5–二氯苯基)–环丁烷甲酰胺(E9a)
与1所描述的步骤4相同。获得无色油形式的标题产物(产率＝79％)。
C15H18N4OCl2(MW＝341)。
1H–NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):0.67(t,3H,J＝7.2Hz),1.12(t,3H,J＝7.2Hz),2.40(m,2H),2.87(q,2H,J＝7.2Hz),3.15(m,2H),3.36(q,2H,J＝7.2Hz),3.99(qu,1H,J＝7.6Hz),7.13(m,2H),7.25(m,1H)。
SM–ESI:341。
步骤5：反式–3–氨基–N,N–二乙基–1–(3,5–二氯苯基)–环丁烷甲酰胺(1i)
与实施例9的步骤5相同。获得无色油形式的标题产物，产率78％。
C15H20N2OClF(MW＝283)。
1H–NMR(DMSO d6,400MHz)δ(ppm):0.58(t,3H,J＝7.2Hz),1.00(t,3H,J＝7.2Hz),1.90(s,2H),2.07(m,2H),2.85(m,4H),3.11(qu,1H,J＝8.0Hz),3.25(q,2H,J＝7.2Hz),7.23(m,2H),7.48(m,1H)。
SM–ESI:283。
标题化合物的马来酸盐
用马来酸使前述化合物成盐获得白色粉末形式的标题化合物的马来酸盐。
Mp:180℃。
1H–NMR(DMSO d6,400MHz)δ(ppm):0.57(t,3H,J＝6.8Hz),1.02(t,3H,J＝6.8Hz),2.58(m,2H),2.85–2.96(m,4H),3.28(q,2H,J＝6.8Hz),3.54(qu,1H,J＝8.4Hz),6.02(s,2H),7.28(s,2H),7.56(s,1H),7.99(s,3H)。
13C–NMR(DMSO d6,100MHz)δ(ppm):11.96,12.19,36.83,39.20,41.10,46.2,124.03,126.38,134.50,136.02,146.66,167.12,170,04。
理论％:C 52.91,H 5.61,N 6.50。
测定值％:C 53.01,H 5.53,N 6.11。
以下实施例使得能够更好的理解本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
通式(1)化合物及其药学上可接受的盐呈现卓越的药理学性质：它们作为NMDA通道阻断剂通常相比于氯胺酮更强力，同时其相比于氯胺酮具有更少的对于中枢神经系统的不想要的作用。
我们在表达由NR1和NR2B亚单元构建的重组人NMDA受体的非洲爪蟾(Xenope)(非洲爪蟾(Xenopus laevis))中考察本发明化合物对于NMDA电流的抑制作用。根据Planells–Cases等人,2002,J.Pharmacol.Exp.Ther.,302,163–173报道的双电极电压钳技术研究内源性激动剂刺激这些受体所产生的电流。
方案：通过外科手术从成年非洲爪蟾移除卵母细胞，酶促地去卵泡，并于17℃贮存在含有：pH 7.5(NaOH)的96mM NaCl、2mM KCl、1mM MgCl2、1.8mM CaCl2和5mM HEPES以及50mg/L庆大霉素的溶液中(Heusler等人,2005,Neuropharmacology,49,963–976)。通过PCR，使用靶向于已发表序列(基因库登录号M_007327)中的起始密码子和终止密码子的引物来克隆编码NR1亚单元的互补DNA(cDNA)(法文缩写为ADNc)。根据已发表序列(基因库登录号NM_000834)，由Eurogentec(Seraing，比利时)合成编码NR2B亚单元的cDNA。然后，在pGEMHE高表达载体中亚克隆NR1和NR2B cDNA用于体外转录cDNA。根据Heusler等人(已经被引用)描述的方法制备编码NR1和NR2B的cRNA(法文缩写为ARNc)。将等分的cRNA溶液注射入卵母细胞(对于NR1为20–500pg/卵母细胞且对于NR2B为40–1000pg/卵母细胞)。每个卵母细胞注射100nL含有：4mM Na+BAPTA(pH 7.2)的溶液以阻断所有残余氯电流。稳定化后，通过各自10μM浓度的谷氨酸盐和甘氨酸的灌流来激活NMDA电流。然后，在Ringer Ba++溶液中以的增加浓度在谷氨酸盐和甘氨酸存在下灌流待测化合物(每个卵母细胞测定4至5个浓度)。通过非线性回归分析每个卵母细胞所获得的浓度-反应编码，并计算pIC50值。pIC50是指降低一半NMDA电流振幅所需要的被测化合物浓度的负对数。
结果：下表1给出了本发明某些化合物的pIC50值。其显示，在测试条件下，化合物(1a1)、(1b)、(1c)、(1d)和(1e)以浓度依赖性方式阻断NMDA电流，并且相比于氯胺酮(临床上使用的NMDA拮抗剂)更强力。
表1。
考虑到氯胺酮通过口服途径的低的生物利用度，我们选择腹膜内(ip)途径作为单一施用途径用于体内实验。以经典的急性炎性疼痛模型(皮内注射甲醛)(Bardin等人,2001,Eur.J.Pharmacol.,421,109–114)，来确定式(1)化合物和氯胺酮(作为参照化合物)的镇痛活性。
方案：将雄性大鼠(Sprague–Dawley Iffa Credo，法国)置于角镜上的树脂玻璃观察箱中有利于观察它们的后爪。适应30分钟后，动物的右后爪的趾面上接受稀释至2.5％的甲醛注射。甲醛注射产生行为应答，其发生于以下两个阶段：
-早期阶段，注射甲醛后0至5分钟，对应于伤害性刺激传递中特异的受体的刺激；
-晚期阶段，其发生于注射后20至30分钟。该阶段对应于炎症介质对受体的刺激和/或对应于在第一阶段诱导的灰质后角的兴奋过度。因此，该晚期阶段启用疼痛神经传递系统(其中谷氨酸盐/NMDA体系起主要作用)的中枢敏化作用。其结果是，在第二阶段的疼痛相比于第一阶段所产生的疼痛更加能够代表神经性疼痛。因此，本申请中仅考虑在晚期阶段获得的结果。
我们选择接受注射的爪的舔舐作为定量疼痛的行为参数，并且选择对应于晚期阶段的那些时期(换言之，注射甲醛后22.5-27.5min)作为观察时期。在该5min的时期内，每30秒观察一次动物以记录动物是否舔舐“注射的”爪；因此最高分为10。在注射甲醛前15min，通过ip途径施用本发明的产品或载体。
结果：在该试验中，式(1a1)和(1e)化合物(本发明化合物的代表)具有显著的镇痛作用(表2)。因此，式(1a1)和(1e)化合物的最小有效剂量(MSD(法文缩写为DMS)，显著降低注射爪的舔舐所需的剂量)小于氯胺酮的最小有效剂量。式(1a1)和(1e)化合物与氯胺酮相比的另一优势涉及镇痛作用的幅度。事实上，我们注意到，在40mg/kg的剂量，爪舔舐被化合物(1a1)和(1e)完全抑制，然而使用氯胺酮爪舔舐仅达到74％的减少。因此，化合物(1a1)和(1e)相比于氯胺酮更强力且更有效。
表2。
总之，在大鼠急性炎性疼痛模型中，化合物(1a1)和(1e)(式(1)化合物的代表)的镇痛作用相比于氯胺酮所产生的高。
我们还显示本发明化合物具有体内抗抑郁活性。在大鼠强迫游泳模型中(一种广泛用于预测人类中抗抑郁活性的模型)确定式(1)化合物和氯胺酮的抗抑郁活性。
方案：将雄性大鼠(Sprague–Dawley Iffa Credo，法国)置于装有水的圆筒(高45cm和直径20cm)中，水温25℃±0.5℃，水深达17cm。该深度允许大鼠游泳或漂浮而它们的爪子不触碰圆筒的底部。测试日前24h，将大鼠置于圆筒中15min，然后它们不再试图逃跑且停留在表面不动。在测试日，将待测化合物或载体注射(ip)入动物中，30min后动物被置于圆筒中。在5分钟内，以0.1s的精确度测量不动的持续时间(被定义为大鼠简单漂浮且仅作较小移动以停留在表面的时间)。
结果：在强迫游泳试验中，式(1c)和1(e)化合物(本系列的代表)显著降低动物不动时间。当比较ED50(法文缩写为DE50)(相对于对照动物降低一半不动时间的剂量)时，我们发现化合物(1c)和(1e)的ED50低于氯胺酮的ED50，参见表3。相似地，在20mg/kg剂量，使用化合物(1c)和1(e)观察到的抗不动作用的幅度大于使用氯胺酮所获得的抗不动作用的幅度。
表3。
总之，在预测抗抑郁活性的试验中，化合物(1c)和1(e)(式(1)化合物的代表)相比于氯胺酮更强力且更有效。
我们已经强调了使NMDA受体功能正常化的重要性，换言之，阻断其过多活化而不干扰或尽可能少的干扰其正常生理功能。作为本发明产品和NMDA受体正常功能之间相互作用的标记，我们选择预脉冲抑制试验用于惊跳反射(réflexe de sursaut)(PPI)。该试验代表生物体过滤非基本信息的能力的测量。在大鼠中，非竞争性和竞争性拮抗剂以及通道阻断剂降低PPI(Depoortere等人,1999,Behav.Pharmacol.,10,51–62)，这种降低被认为可以预测人类中NMDA拮抗剂的拟精神病作用。
方案：将雄性大鼠(Sprague–Dawley Iffa Credo，Les Oncins，法国)置于18.4cm的圆筒(8.8cm直径)中在底部休息，所述底部的下面固定压电加速度计以充当惊跳反应的检测器。将上述仪器置于盒子中，在盒子的顶板上连接扬声器以递送声脉冲和预脉冲，并且其是听觉上被孤立的(SR LAB，San Diego Instruments，圣地亚哥，USA)。通过软件控制所有的事件。动物首先经历13分钟的预测试以使其习惯于程序并剔除对一系列最小反应标准不响应的大鼠。递送三种声刺激(白噪声)：1)118dB的脉冲(P，持续时间40毫秒)；2)78dB的预脉冲(持续时间20毫秒)，然后是118dB的脉冲(pP)；和3)无预脉冲或脉冲(NP)。在预脉冲开始和脉冲开始之间的间隔为100毫秒，其中背景噪声为70dB。通过数值/模拟采集卡(12位)记录100ms惊跳反应，刺激(pP或NP)开始后100ms。阶段(session)开始于5min无刺激时期，然后动物被暴露于10P(平均分开15s并旨在稳定惊跳反应)。这些10P所记录的反应不用于计算。这之后，以中间平均间隔15s，以半随机顺序递送10P、10pP和3NP。在预试验结束时，大鼠经历ip注射待测试的化合物或生理血清作为对照并使其返回至笼中。60分钟后进行急性试验阶段(在每一点上均与预试验相似)。根据公式：
(中值振幅P–中值振幅pP)x 100/(中值振幅P)
使用从该试验阶段得到的数据计算预脉冲的抑制百分比。
结果：根据随附的图1，其显示化合物(1a1)不破坏由预脉冲(PPI)诱导的惊跳反射的抑制，20mg/kg剂量除外。然而，令人惊讶地，PPI的降低远不如氯胺酮所观察到的显著。事实上，在20mg/kg ip剂量，氯胺酮导致PPI的全部消失，而化合物(1a1)仅引起30％的降低。尽管如此，甚至在40mg/kg的剂量，PPI降低仍然温和。因此，化合物(1a1)相比于氯胺酮具有明显较少的显著趋势来引起中枢源副作用。
总之，在如上描述的动物模型中，本发明化合物具有优于氯胺酮的镇痛和抗抑郁活性。令人惊讶地，本发明化合物仅引起非常温和的中枢作用。因此，从这些实验体现出本发明化合物的风险/收益比例相比于氯胺酮明显更令人满意。其结果是，本发明化合物以及含有通式(1)化合物作为活性成分或其一种药学上可接受的盐的药物组合物可能被用作药物，特别是用于治疗某种疾病如，例如抑郁症和疼痛，尤其是急性或慢性疼痛，用于治疗要求不能完全满足因此特别需要开发新的治疗的领域。
Claims (16)
1.下述通式(1)化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
-X1代表氢原子或氟原子；
-X2是氢原子或氟原子或氯原子；
-R1代表氢原子或氟原子或氯原子或甲基或甲氧基或氰基；
-R2一起或分别代表甲基或乙基。
2.根据权利要求1所述的通式(1)化合物，其特征在于：
-X1代表氢原子或氟原子；
-X2是氢原子或氟原子或氯原子；
-R1是氢原子或氟原子或氯原子或甲基或甲氧基或氰基；
-R2是乙基。
3.根据权利要求1所述的通式(1)化合物，其特征在于，其选自下述化合物：
-反式–3–氨基–N,N–二乙基–1–苯基环丁烷甲酰胺，
-反式–3–氨基–N,N–二甲基–1–苯基环丁烷甲酰胺，
-反式–3–氨基–N,N–二乙基–1–(2–氟苯基)–环丁烷甲酰胺，
-反式–3–氨基–N,N–二乙基–1–(3–甲氧基苯基)–环丁烷甲酰胺，
-反式–3–氨基–N,N–二乙基–1–(3–氟苯基)–环丁烷甲酰胺，
-反式–3–氨基–N,N–二乙基–1–(3–氯苯基)–环丁烷甲酰胺，
-反式–3–氨基–N,N–二乙基–1–(3–甲基苯基)–环丁烷甲酰胺，
-反式–3–氨基–N,N–二乙基–1–(3–氰基苯基)–环丁烷甲酰胺，
-反式–3–氨基–N,N–二乙基–1–(2–氟–3–氯苯基)–环丁烷甲酰胺，
-反式–3–氨基–N,N–二乙基–1–(2,5–二氟苯基)–环丁烷甲酰胺，
-反式–3–氨基–N,N–二乙基–1–(3,5–二氟苯基)–环丁烷甲酰胺，
-反式–3–氨基–N,N–二乙基–1–(3,5–二氯苯基)–环丁烷甲酰胺。
4.根据权利要求1至3任一项所述的通式(1)化合物在制备药物中的用途。
5.根据权利要求1至3任一项所述的通式(1)化合物在制备用于治疗抑郁症的药物中的用途。
6.根据权利要求1至3任一项所述的通式(1)化合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。
7.根据权利要求6所述的用途，其中所述疼痛为过度伤害导致的疼痛、神经性疼痛和混合性疼痛。
8.药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1至3任一项所述的通式(1)化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，其被配制用于口服施用。
10.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，其被配制用于局部施用。
11.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，其以1至1000mg之间的通式(1)化合物的日剂量单位形式存在。
12.根据权利要求8所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防抑郁症的药物中的用途。
13.根据权利要求8所述的药物组合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述疼痛为过度伤害导致的疼痛、神经性疼痛和混合性疼痛。
15.如权利要求1至3任一项所定义的通式(1)化合物的制备方法，其特征在于，将式(R2)2NH的仲胺与式(C)化合物反应
得到式(D)化合物
然后将式(D)化合物转化为式(1)的胺，如上提及的试剂中存在的R1、R2、X1和X2基团如权利要求1所定义。
16.式(D)的合成中间体
其中，R1、R2、X1和X2如权利要求1所定义。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710102368.2A CN106957285B (zh) | 2012-12-04 | 2013-12-04 | 氨基环丁烷衍生物、其制备方法及其用作药物的用途 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1261621A FR2998892B1 (fr) | 2012-12-04 | 2012-12-04 | Derives d'aminocyclobutane, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments |
| FR1261621 | 2012-12-04 | ||
| PCT/EP2013/075481 WO2014086825A1 (fr) | 2012-12-04 | 2013-12-04 | Derives d'aminocyclobutane, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201710102368.2A Division CN106957285B (zh) | 2012-12-04 | 2013-12-04 | 氨基环丁烷衍生物、其制备方法及其用作药物的用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104854083A CN104854083A (zh) | 2015-08-19 |
| CN104854083B true CN104854083B (zh) | 2017-05-24 |
Family
ID=48128432
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201710102368.2A Expired - Fee Related CN106957285B (zh) | 2012-12-04 | 2013-12-04 | 氨基环丁烷衍生物、其制备方法及其用作药物的用途 |
| CN201380063117.8A Expired - Fee Related CN104854083B (zh) | 2012-12-04 | 2013-12-04 | 氨基环丁烷衍生物、其制备方法及其用作药物的用途 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201710102368.2A Expired - Fee Related CN106957285B (zh) | 2012-12-04 | 2013-12-04 | 氨基环丁烷衍生物、其制备方法及其用作药物的用途 |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US9469601B2 (zh) |
| EP (1) | EP2928861B1 (zh) |
| JP (1) | JP6391586B2 (zh) |
| KR (1) | KR102221928B1 (zh) |
| CN (2) | CN106957285B (zh) |
| AR (1) | AR093787A1 (zh) |
| AU (1) | AU2013354133B2 (zh) |
| BR (1) | BR112015012752B1 (zh) |
| CA (1) | CA2893216C (zh) |
| CY (1) | CY1118841T1 (zh) |
| DK (1) | DK2928861T3 (zh) |
| ES (1) | ES2621896T3 (zh) |
| FR (1) | FR2998892B1 (zh) |
| HK (1) | HK1212968A1 (zh) |
| HR (1) | HRP20170564T1 (zh) |
| IL (1) | IL239146A (zh) |
| LT (1) | LT2928861T (zh) |
| MA (1) | MA38229B1 (zh) |
| MX (1) | MX364556B (zh) |
| MY (1) | MY179886A (zh) |
| NZ (1) | NZ709572A (zh) |
| PL (1) | PL2928861T3 (zh) |
| PT (1) | PT2928861T (zh) |
| RS (1) | RS55916B1 (zh) |
| RU (1) | RU2655919C2 (zh) |
| SA (1) | SA515360518B1 (zh) |
| SI (1) | SI2928861T1 (zh) |
| TN (1) | TN2015000240A1 (zh) |
| TW (1) | TWI603947B (zh) |
| UA (1) | UA114017C2 (zh) |
| WO (1) | WO2014086825A1 (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SG11202008519RA (en) * | 2018-03-28 | 2020-10-29 | Takeda Pharmaceuticals Co | Heterocyclic compound and use thereof |
| JP2021050161A (ja) | 2019-09-25 | 2021-04-01 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物及びその用途 |
| WO2021098732A1 (zh) * | 2019-11-18 | 2021-05-27 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 一种1',2'-二氢-3'h-螺[环丁烷1,4'-异喹啉]-3'-酮衍生物及其应用 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0747348A1 (en) * | 1994-02-22 | 1996-12-11 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Aminoalkylcyclopropane derivative |
| CN100558697C (zh) * | 2002-02-01 | 2009-11-11 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 钾通道功能的环烷基抑制剂 |
| CN101765582A (zh) * | 2007-04-26 | 2010-06-30 | 奥斯拜客斯制药有限公司 | 氘标记的氯胺酮 |
| TW201039813A (en) * | 2009-04-03 | 2010-11-16 | Pf Medicament | Derivatives of aminocyclobutane or aminocyclobutene, their method of preparation and their use as medicinal products |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3133924A (en) * | 1960-05-31 | 1964-05-19 | Bristol Myers Co | Amino-substituted cyclobutane carboxamides |
| FR2581059B1 (fr) * | 1985-04-25 | 1988-04-22 | Pf Medicament | Procede de preparation du chlorhydrate de phenyl-1 diethyl amino carbonyl-1 aminomethyl-2 cyclopropane (z) |
| US6197830B1 (en) | 1995-09-22 | 2001-03-06 | Bruce M. Frome | Method for achieving relief from sympathetically mediated pain |
| DE69733081T2 (de) | 1996-08-23 | 2006-05-11 | Endo Pharmaceuticals Inc. (n.d.Ges.d. Staates Delaware) | Antikonvulsive mitteln enthaltende zubereitung zur behandlung von neuropathischen schmerzen |
| IL134165A0 (en) | 1997-09-08 | 2001-04-30 | Warner Lambert Co | Analgesic compositions comprising anti-epileptic compounds and methods of using same |
| US6172118B1 (en) * | 1998-04-14 | 2001-01-09 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds |
| KR100762018B1 (ko) | 1998-07-16 | 2007-10-04 | 메모리얼 슬로안-케터링 캔서 센터 | 오피오이드 진통제 및 엔엠디에이 길항제를 함유하는 국소조성물 |
| WO2000051607A1 (en) | 1999-03-02 | 2000-09-08 | Merck & Co., Inc. | 3-cyclopropyl and 3-cyclobutyl pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity |
| US7820688B2 (en) | 2001-04-27 | 2010-10-26 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Topical anesthetic/opioid formulations and uses thereof |
| CN1642547A (zh) | 2002-01-16 | 2005-07-20 | 恩多制药公司 | 治疗中枢神经系统障碍的药物组合物和方法 |
| US7687080B2 (en) | 2002-11-25 | 2010-03-30 | Taraxos Inc. | Treatment of neuropathy |
| US7709472B2 (en) | 2005-01-25 | 2010-05-04 | Glaxo Group Limited | Antibacterial agents |
| AU2008209697B2 (en) | 2007-02-01 | 2014-02-20 | Janssen Sciences Ireland Uc | Processes and intermediates for preparing a macrocyclic protease inhibitor of HCV |
| CN101896205A (zh) | 2007-08-27 | 2010-11-24 | 惠氏有限责任公司 | 使用nmda拮抗剂用于获得麻醉剂节约效果的组合物和方法 |
| SI2221296T1 (sl) | 2007-11-28 | 2012-10-30 | Astellas Pharma Inc | Kondenzirana indanska spojina |
| GB2470495B (en) | 2008-01-16 | 2012-12-26 | Biotechnology Res Corp Ltd | Oxazolidine derivatives as NMDA antagonists |
| CA2738468A1 (en) | 2008-09-27 | 2010-04-01 | Taraxos Inc. | Topical formulations for treatment of neuropathy |
| TW201026667A (en) | 2008-09-30 | 2010-07-16 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | Glycine b antagonists |
| FR2943666B1 (fr) | 2009-03-31 | 2011-04-15 | Commissariat Energie Atomique | Metallophore derive de nicotianamine et ses procedes de fabrication |
| JP5745505B2 (ja) * | 2009-05-07 | 2015-07-08 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | バニロイド受容体リガンドとしての置換フェニル尿素および置換フェニルアミド |
| FR2946535B1 (fr) | 2009-06-10 | 2011-09-09 | Neureva | Composition comprenant une molecule favorisant l'interaction neurone-glie, notamment pour prevenir la formation de la cicatrice gliale et induire la regeneration neurale. |
| TWI544923B (zh) | 2009-12-29 | 2016-08-11 | 何應瑞 | 用於治療神經退化性疾病之醫藥組合物 |
-
2012
- 2012-12-04 FR FR1261621A patent/FR2998892B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-12-03 TW TW102144198A patent/TWI603947B/zh not_active IP Right Cessation
- 2013-12-04 CA CA2893216A patent/CA2893216C/fr active Active
- 2013-12-04 US US14/649,448 patent/US9469601B2/en active Active
- 2013-12-04 ES ES13811402.0T patent/ES2621896T3/es active Active
- 2013-12-04 MA MA38229A patent/MA38229B1/fr unknown
- 2013-12-04 CN CN201710102368.2A patent/CN106957285B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2013-12-04 SI SI201330607A patent/SI2928861T1/sl unknown
- 2013-12-04 PL PL13811402T patent/PL2928861T3/pl unknown
- 2013-12-04 CN CN201380063117.8A patent/CN104854083B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2013-12-04 RS RS20170379A patent/RS55916B1/sr unknown
- 2013-12-04 UA UAA201506431A patent/UA114017C2/uk unknown
- 2013-12-04 WO PCT/EP2013/075481 patent/WO2014086825A1/fr active Application Filing
- 2013-12-04 JP JP2015545991A patent/JP6391586B2/ja active Active
- 2013-12-04 EP EP13811402.0A patent/EP2928861B1/fr active Active
- 2013-12-04 AR ARP130104484A patent/AR093787A1/es not_active Application Discontinuation
- 2013-12-04 KR KR1020157017845A patent/KR102221928B1/ko active IP Right Grant
- 2013-12-04 AU AU2013354133A patent/AU2013354133B2/en not_active Ceased
- 2013-12-04 MX MX2015006686A patent/MX364556B/es active IP Right Grant
- 2013-12-04 NZ NZ709572A patent/NZ709572A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-12-04 DK DK13811402.0T patent/DK2928861T3/en active
- 2013-12-04 BR BR112015012752-5A patent/BR112015012752B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2013-12-04 LT LTEP13811402.0T patent/LT2928861T/lt unknown
- 2013-12-04 PT PT138114020T patent/PT2928861T/pt unknown
- 2013-12-04 MY MYPI2015701784A patent/MY179886A/en unknown
- 2013-12-04 RU RU2015126104A patent/RU2655919C2/ru active
-
2015
- 2015-06-02 IL IL239146A patent/IL239146A/en active IP Right Grant
- 2015-06-02 TN TNP2015000240A patent/TN2015000240A1/fr unknown
- 2015-06-03 SA SA515360518A patent/SA515360518B1/ar unknown
-
2016
- 2016-01-29 HK HK16101031.1A patent/HK1212968A1/zh not_active IP Right Cessation
- 2016-09-12 US US15/262,885 patent/US9687459B2/en active Active
-
2017
- 2017-04-06 CY CY20171100409T patent/CY1118841T1/el unknown
- 2017-04-10 HR HRP20170564TT patent/HRP20170564T1/hr unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0747348A1 (en) * | 1994-02-22 | 1996-12-11 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Aminoalkylcyclopropane derivative |
| CN100558697C (zh) * | 2002-02-01 | 2009-11-11 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 钾通道功能的环烷基抑制剂 |
| CN101765582A (zh) * | 2007-04-26 | 2010-06-30 | 奥斯拜客斯制药有限公司 | 氘标记的氯胺酮 |
| TW201039813A (en) * | 2009-04-03 | 2010-11-16 | Pf Medicament | Derivatives of aminocyclobutane or aminocyclobutene, their method of preparation and their use as medicinal products |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8927553B2 (en) | Deuterium-enriched alkyl sulfonamides and uses thereof | |
| WO2015200619A1 (en) | Inhibitors of histone deacetylase | |
| TR201806764T4 (tr) | Yeni benzamid türevi ve bunun kullanımı. | |
| CN104854083B (zh) | 氨基环丁烷衍生物、其制备方法及其用作药物的用途 | |
| US11912713B2 (en) | 7-membered aza-heterocyclic containing delta-opioid receptor modulating compounds, methods of using and making the same | |
| JP2004501136A (ja) | Ｎｍｄａ受容体の選択的拮抗薬としてのアミジン誘導体 | |
| PT87118B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de n-aril-piperazina-alcanamida e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| TW200534848A (en) | 1-[2h-1-benzopyran-2-one-8-yl]-piperazine derivatives for the treatment of movement disorders | |
| EP1539687A1 (en) | Substituted glycine derivatives for use as medicaments | |
| CN118576586A (zh) | 治疗神经和精神疾病的方法 | |
| WO2004014357A2 (en) | Therapeutic use of aryl amino acid derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| EXSB | Decision made by sipo to initiate substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1212968 Country of ref document: HK |
|
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1212968 Country of ref document: HK |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20170524 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |