DE69733081T2 - Antikonvulsive mitteln enthaltende zubereitung zur behandlung von neuropathischen schmerzen - Google Patents

Antikonvulsive mitteln enthaltende zubereitung zur behandlung von neuropathischen schmerzen Download PDF

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft Zusammensetzungen für die Linderung von neuropathischem Schmerz sowie Verwendungen der in diesen Zusammensetzungen enthaltenen Komponenten bei der Herstellung von Medikamenten für die Linderung von neuropathischem Schmerz. Insbesondere ist diese Erfindung auf Zusammensetzungen gerichtet, in denen eine neuropathischen Schmerz lindernde Menge eines Krampfmittels kombiniert ist mit einer die Krampfmittelwirkung potenzierenden Menge eines ungiftigen Antagonisten oder Blockers für den N-Methyl-D-aspartat(NMDA)-Rezeptor oder einer ungiftigen Substanz, welche eine intrazelluläre Hauptkonsequenz der Aktivierung des NMDA-Rezeptors blockiert, wobei das Krampfmittel Gabapentin sein kann, wobei die Zusammensetzungen ferner eine therapeutisch wirksame Menge mindestens einer weiteren pharmakologisch aktiven Substanz, ausgewählt aus nichtnarkotischen Analgetika und steroidfreien entzündungshemmenden Arzneimitteln umfassen kann. Darüber hinaus betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der Komponenten der obigen Zusammensetzungen bei der Herstellung von Medikamenten für die Linderung von neuropathischem Schmerz.
  • Neuropathischer Schmerz ist Schmerz, welcher von funktionellen Abnormalitäten des Nervensystems herrührt. Fields, "Pain", McGraw-Hill, Inc. (1987), Seiten 133ff. Es gibt eine Vielzahl möglicher Mechanismen, durch die Nervendysfunktion neuropathischen Schmerz verursachen kann: Hyperaktivität in primären afferenten oder nozizeptiven Neuronen des Zentralnervensystems (ZNS), Verlust von zentralen inhibitorischen Verbindungen und erhöhte Aktivität in sympathischen, efferenten Fasern. Neuropathischer Schmerz tritt typischerweise infolge von Verletzung von Teilen des Nervensystems auf, die in die Nozizeption involviert sind, wie beispielsweise Verletzung peripherer Nerven, bei der die Läsionen den nozizeptiven Pfad deafferenzieren, wobei der resultierende Schmerz manchmal als Deafferenzierungsschmerz bezeichnet wird. Neuropathischer Schmerz tritt mit viel größerer Wahrscheinlichkeit bei Schäden des peripheren, als des zentralen Nervensystems auf. Beispiele für Ursachen schmerzhafter Nervenverletzung sind: Unfalltrauma, Tumore, Erkrankungen der Hals- und Lendenwirbelsäule und Operationen. Diese Verletzungen schließen gewöhnlich eine oder zwei periphere Nerven oder Nervenwurzeln ein und der Schmerz wird in der Körperregion gefühlt, die normalerweise durch die geschädigten Nerven innerviert wird. Zusätzlich gibt es auch toxische, metabolische und erbliche Ursachen schmerzhafter Polyneuropathien, z.B. Alkoholmissbrauch, Diabetes mellitus. Diese neigen dazu, symmetrisch zu sein, und sind am stärksten an den distalen Extremitäten.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Erfindungsgemäß wird eine Arzneimittelzusammensetzung zur Verfügung gestellt, welche eine neuropathischen Schmerz lindernde Menge eines Krampfmittels, welches Gabapentin ist, in Kombination mit einer die Krampfmittelwirkung potenzierenden Menge mindestens eines ungiftigen Antagonisten für den NMDA-Rezeptor oder einer ungiftigen Substanz, welche eine intrazelluläre Hauptkonsequenz der Aktivierung des NMDA-Rezeptors blockiert, umfasst.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Arzneimittelzusammensetzung zur Verfügung gestellt, welche eine neuropathischen Schmerz lindernde Menge mindestens eines Krampfmittels, (b) eine die Krampfmittelwirkung potenzierende Menge mindestens eines ungiftigen Antagonisten für den NMDA-Rezeptor oder einer ungiftigen Substanz, die eine intrazelluläre Hauptkonsequenz der Aktivierung des NMDA-Rezeptors blockiert und (c) eine therapeutisch wirksame Menge mindestens einer anderen pharmakologisch aktiven Substanz, ausgewählt aus nichtnarkotischen Analgetika und steroidfreien, entzündungshemmenden Arzneimitteln, umfasst. Diese Zusammensetzung wird nachfolgend als die Dreikomponenten-Zusammensetzung bezeichnet.
  • Ferner wird erfindungsgemäße eine Verwendung (a) einer neuropathischen Schmerz lindernden Menge mindestens eines Krampfmittels, welches Gabapentin ist, und (b) einer die Krampfmittelwirkung potenzierenden Menge mindestens eines ungiftigen Antagonisten für den NMDA-Rezeptor oder einer ungiftigen Substanz, die eine intrazelluläre Hauptkonsequenz der Aktivierung des NMDA-Rezeptors blockiert, wobei (a) vor, mit oder anschließend an die Verabreichung von (b) verabreicht wird, bei der Herstellung eines Medikaments zur Linderung von neuropathischem Schmerz bei einem Säuger, der neuropathischen Schmerz hat, zur Verfügung gestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine Verwendung (a) einer neuropathischen Schmerz lindernden Menge mindestens eines Krampfmittels, (b) einer die Krampfmittelwirkung potenzierenden Menge mindestens eines ungiftigen Antagonisten für den NMDA-Rezeptor oder einer ungiftigen Substanz, die eine intrazelluläre Hauptkonsequenz der Aktivierung des NMDA-Rezeptors blockiert und (c) mindestens einer anderen pharmakologisch aktiven Substanz, ausgewählt aus nichtnarkotischen Analgetika und steroidfreien entzündungshemmenden Arzneimitteln, wobei (a) vor, mit oder anschließend an die Verabreichung von (b) verabreicht wird, bei der Herstellung eines Medikaments zur Linderung von neuropathischem Schmerz.
  • Der Ausdruck "N-Methyl-D-aspartat-Rezeptor" soll so verstanden werden, dass er alle Subkategorien der Bindungsstelle, die mit dem NMDA-Rezeptor in Verbindung stehen, einschließt, z.B. die Glycin-Bindungsstelle, die Phenylcyclidin (PCP)-Bindungsstelle usw., sowie auch den NMDA-Kanal. Somit zieht die vorliegende Erfindung die Verwendung ungiftiger Substanzen, welche eine Bindungsstelle des NMDA-Rezeptors, z.B. Dextrorphan, oder den NMDA-Kanal blockieren, z.B. eine Magnesiumquelle, wie Magnesiumsulfat, in Erwägung.
  • Die hier verwendete Bezeichnung "ungiftig" soll in relativem Sinne verstanden werden und soll jede Substanz bezeichnen, die von der US Food and Drug Administration ("FDA") für die Verabreichung an Menschen zugelassen wurde oder dadurch, dass sie etablierte Genehmigungskriterien und -praxis einhält, fähig ist zur Zulassung durch die FDA für die Verabreichung an Menschen. Die Bezeichnung "ungiftig" wird hier ebenso verwendet, um die NMDA-Rezeptorantagonisten oder -Blocker, die in der erfindungsgemäßen Praxis verwendbar sind, von NMDA-Rezeptorantagonisten, wie MK 801 (die Verbindung 5-Methyl-10,11-dihydro-SH-dibenz[a,d]-cyclohepten-5,10-imin), CPP (die Verbindung 3-[2-Carboxypiperazin-4-yl]-propyl-1-phosphonsäure) und PCP (die Verbindung 1-(Phenylcyclohexyl)piperidin), deren Toxizitäten ihre therapeutische Verwendung tatsächlich ausschließen, zu unterscheiden.
  • Der Ausdruck "neuropathischen Schmerz lindernd" soll hier so verstanden werden, dass er die Ausdrücke "neuropathischen Schmerz unterdrückend" und "neuropathischen Schmerz verhindernd" einschließt, weil die Erfindung anwendbar ist auf die Linderung von existierendem neuropathischem Schmerz sowie auf die Unterdrückung oder Verhinderung von neuropathischem Schmerz, der sich anderenfalls aus einem iminenten neuropathischen Schmerz verursachenden Ereignis ergeben würde.
  • Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
  • Jedes der schmerzlindernden Krampfmittel kann in der erfindungsgemäßen Dreikomponenten-Zusammensetzung verwendet werden. Für ausführliche Listen von Krampfmitteln, siehe z.B. Goodman and Gilman's "The Pharmaceutical Basis Of Therapeutics, 8. Auflage, McGraw-Hill, Inc. (1990), Seiten 436–462, und "Remington's Pharmaceutical Sciences", 17. Auflage, Mack Publishing Company (1985), Seiten 1075–1083. Spezielle, neuropathischen Schmerz lindernde Krampfmittel, die hier verwendet werden können, schließen ein: Lamotrigin, Gabapentin, Valproinsäure, Topiramat, Famotodin, Phenobarbital, Diphenylhydantoin, Phenytoin, Mephenytoin, Ethotoin, Mephobarbital, Primidon, Carbamazepin, Ethosuximid, Methsuximid, Phensuximid, Trimethadion, Benzodiazepin, Phenacemid, Acetozolamid, Progabid, Clonazepam, Divalproexnatrium, Magnesiumsulfatinjektion, Metharbital, Paramethadion, Phenytoinnatrium, Valporatnatrium, Clobazam, Sulthiam, Dilantin, Diphenylan und L-5-Hydroxytryptophan.
  • Unter den ungiftigen Substanzen, welche den NMDA-Rezeptor blockieren und als solche nützlich sind zur Potenzierung der den neuropathischen Schmerz lindernden Aktivität des Krampfmittels in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung sind Dextromethorphan-((+)3-hydroxy-N-methylmorphinan), sein Metabolit Dextrorphan-((+)-3-hydroxy-N-methylmorphinan), Amantadin (1-Aminoadamantin), Memantin (3,5-Dimethylaminoadamanton), ihre Mischungen und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze. Andere verwendbare ungiftige Substanzen, welche den NMDA-Rezeptor blockieren, schließen Pyrrolochinolinchinon und cis-4-(Phosphonomethyl)-2-piperidincarbonsäure ein.
  • Zusätzlich zu oder anstelle eines Blockers für den NMDA-Rezeptor kann ebenso mindestens eine ungiftige Substanz verwendet werden, die eine intrazelluläre Hauptkonsequenz der Aktivierung des NMDA-Rezeptors blockiert. Die Aktivierung des NMDA-Rezeptors, eines Subtypen von exzitatorischen Aminosäurerezeptoren, induziert eine Zahl von Änderungen der funktionellen Aktivität von Nervenzellen und insbesondere ihrer Fähigkeit zur Erregbarkeit oder Hemmung in Gegenwart einer Sucht erzeugenden Substanz über eine Erhöhung der intrazellulären Ca++-Konzentration. Die Hauptkonsequenzen der Aktivierung des NMDA-Rezeptors schließt die folgenden Sequenzen oder Kaskaden von Ereignissen ein, die innerhalb von Nervenzellen stattfinden:
    • a) Translokation und Aktivierung von Proteinkinasen, wie Proteinkinase C → Phosphosphorylierung von Substratproteinen, wie zytosolischen Enzymen, Kanalproteinen, Rezeptorproteinen usw. → Änderungen der funktionellen Aktivität;
    • b) Initiation der frühen Gen (c-fos, c-jun, zif-268 usw.) -Expression entweder durch erhöhtes intrazelluläres Ca++ oder Ca++-aktivierte Proteinkinasen → Expression von funktionellen Genen, die für die Erzeugung von zellulären Enzymen (wie Proteinkinasen), Rezeptorproteinen (wie beispielsweise den NMDA-Rezeptor), Ionenkanalproteinen (wie beispielsweise K+-, Na+-, Ca++-Kanäle), Neuropeptiden (wie Dynorphin), usw. verantwortlich sind → Änderungen der funktionellen Aktivität;
    • c) Ca++/Calmodulin (oder andere Ca++-Bindungsproteine) induzierte Aktivierung von Enzymen und anderen zellulären Komponenten → Aktivierung von Ca++/Calmodulin-Proteinkinase-Systemen, wie Ca++/Calmodulinkinase II → Autophosphorylierung von Enyzmen (z.B. Ca++/Calmodulinkinase II) oder anderer funktioneller Proteine → Änderungen der funktionellen Aktivität;
    • d) Ca++/Calmodulin induzierte Aktivierung von konstitutiver Stickstoffmonoxid-Synthase sowie auch Induktion von induzierbarer Stickstoffmonoxid-Synthase → Erzeugung von Stickstoffmonoxid → i) Erzeugung von cyclischem Guanosinmonophosphat über die Aktivierung von Guanosincyclase, was zur Aktivierung von Proteinkinasen und früher Genexpression führt; ii) direkte Proteinmodifikation, wie Enzyme, Rezeptor- und/oder Kanalproteine; iii) Lipidmembran-Modifikation und/oder Nukleinsäure-Modifikation über das Einfangen von freien Radikalen; iv) Induktion von Neurotoxizität bei höheren Stickstoffmonoxidleveln; v) retrograde Wirkungen in angrenzenden Neuronen oder Gliazellen, wie Erleichterung von Glutamatfreisetzung/NMDA-Rezeptoraktivierung und/oder Hemmung von post-synaptischen NMDA-Rezeptoren → Änderungen der funktionellen Aktivität;
    • e) Interaktionen mit dem cyclischen Adenosin-Monophosphat/Proteinkinase A-System, dem Phospholipase C-Inositoltriphosphat-Ca++/Diacylglycerol-Proteinkinase-System, dem Phospholipase A2-Arachidonsäure/Prostanoid/Leukotrien-System → Änderungen der funktionellen Aktivität, die durch andere second-Messenger-Systeme als NMDA-Rezeptor/Ca++/Ca++-Calmodulin/Proteinkinase-Systeme induziert werden; und
    • f) Interaktionen mit anderen exzitatorischen Aminosäure-Rezeptorsubtypen, einschließlich Nicht-NMDA-Rezeptoren und metabotrope Rezeptoren sowie intrazelluläre Ereignisse anschließend an die Aktivierung dieser exzitatorischen Aminosäure-Rezeptorsubtypen → Änderungen der funktionellen Aktivität, induziert durch die Nicht-NMDA und metabotrope Rezeptoraktivierung.
  • Eine Substanz, die den NMDA-Rezeptor blockiert, verhindert wirksam, dass sämtliche der vorhergehenden intrazellulären Hauptsequenzen von Ereignissen stattfinden. Selbst bei Aktivierung des NMDA-Rezeptors ist es jedoch immer noch möglich, neuropatischen Schmerz erfindungsgemäß zu behandeln, indem das Krampfmittel und eine ungiftige Substanz, die mindestens eine der vorgenannten intrazellulären Hauptsequenzen von Ereignissen, die durch Aktivierung des NMDA-Rezeptors bewirkt werden, blockiert, verabreicht werden. So ist z.B. auch eine Substanz für die erfindungsgemäße Praxis verwendbar, welche mit der Translokation und Aktivierung von Proteinkinase C oder mit Calmodulin-induzierter Aktivierung konstitutiver Stickstoffmonoxid-Synthase sowie auch der Induktion von induzierer Stickstoffmonoxid-Synthase interferiert.
  • Ungiftig Substanzen, die eine intrazelluläre Hauptkonsequenz der Aktivierung des NMDA-Rezeptors blockieren und folglich in der erfindungsgemäßen Praxis verwendbar sind, schließen Inhibitoren von Proteinkinase C, z.B. Ganglioside, wie Gangliosid GM1 (Monosialogangliosid) und Gangliosid GT1b (Trisialogangliosid); amphipathische langkettige Basen, wie Sphingosin, N,N,N-Trimethylsphingosin, Sphinganin und Psychosin; Chinolyloxazol-2-one, wie 4-Methyl-5-(3-chinolinyl)-2-(3H)-oxazolon und Phenyl-5-(2-chinolinyl)-2-3(3H)-oxazolon; 1,4-Bis-(aminhydroxyalkylamino)-anthrachinone, wie 1,4-Bis-(3-propylamino-2-hydroxypropylamino)-9,10-anthracendion und 1,4-Bis-(3-benzylamino-2-hydroxypropylamino)-9,10-anthracendion sowie Mischungen und pharmazeutisch akzeptable Salze von jedem der Vorgenannten ein.
  • Zusätzliche ungiftige Substanzen, die eine intrazelluläre Hauptkonsequenz der NMDA-Rezeptoraktivierung blockieren und als solche in der erfindungsgemäßen Praxis verwendbar sind, schließen ein: Inhibitoren von Calmodulin, wie die Phenothiazine, insbesondere Chlorpromazin, Chlorpromazinsulfoxid, Prochlorperazindimaleat, Perphenazin, Trifluoperazin, Fluphenazin, Fluphenazinenanthat, Fluphenazindecanoat, Thioridazin, Mesoridazinbesylat, Piperacetazin, Acetophenazindimaleat, Carphenazindimaleat, Butaperazindimaleat und Phenothiazinsulfoxid; Naphthalinsulfonamide, wie N-(6-Aminohexyl)-5-chlor-1- naphthalinsulfonamid, N-(6-Aminohexyl)-5-chlor-2-naphthalinsulfonamid, N-(6-Aminohexyl)-5-brom-2-naphthalinsulfonamid; 4-substituiertes-4H,6H-pyrrolo[1,2-a][4,1]-benzoxazepine, wie 1,3-Dihydro-1-{1-[(4-methyl-4H,6H-pyrrolo[1,2-a][4,1]-benzoxazepin-4-yl)methyl]-4-piperidinyl}-2H-benzimidazol-2-on; Benzhydryle, wie N-[2](Diphenylmethylthioethyl]-2-(trifluormethyl)benzolethanamin, N-[2-(Bis(4-fluorphenyl)methylthio)-ethyl]-2-(trifluormethyl)-benzolethanamin und N-[2-(Bis(4-fluorphenyl)methylthio)ethyl]-3-(trifluormethyl)benzolethanamin; tricyclische Antidepressiva, wie Imipramin, 2-Chlorimipramin und Amitriptylin; Penfluridol; Haloperidol; Pimozid; Clozapin; Calmidazolin, sowie Mischungen und pharmazeutisch akzeptable Salze von jedem der Vorgenannten.
  • Von den zwei Gruppen sind die NMDA-Rezeptorantagonisten bevorzugt und von diesen ist infolge seiner verbreiteten Verwendung in rezeptfrei erhältlicher Medizin, wo es als Hustenmittel wirkt, Dextromethorphan besonders bevorzugt.
  • Was das Dosierungsniveau angeht, muss das Krampfmittel in einer neuropathischen Schmerz lindernden Menge vorliegen, z.B. in einem Niveau, das den allgemein empfohlenen Dosierungen bei Erwachsenen für ein bestimmtes Krampfmittel entspricht, und der NMDA-Rezeptorblocker oder die Substanz, die eine intrazelluläre Hauptkonsequenz der NMDA-Aktivierung blockiert, muss in einem Niveau vorliegen, das die neuropathischen Schmerz lindernde Wirksamkeit des Krampfmittels potenziert. Spezielle Dosierungsniveaus für die Krampfmittel, die hier verwendet werden können, sind unter anderem gegeben in "Physicians' Desk Reference", 1996er Ausgabe (Medical Economics Data Production Company, Montvale, NJ) sowie auch in anderen Referenzwerken, einschließlich Goodman und Gilman's "The Pharmaceutical Basis of Therapeutics" und "Remington's Pharmaceutical Sciences", auf beide von denen oben Bezug genommen wurde. Angesichts der breiten Variation des Dosierungsniveaus des Krampfmittels, welches in großem Maße von dem speziellen verabreichten Krampfmittel abhängt, kann es eine ähnlich breite Variation des Dosierungsniveaus des NMDA-Rezeptorblockers oder der Substanz, die eine intrazelluläre Hauptkonsequenz der Aktivierung des NMDA-Rezeptors blockiert, geben. Diese Mengen können unter Verwendung experimenteller Routinetests für eine bestimmte erfindungsgemäße Arzneimittelkombination bestimmt werden. Im Falle des Krampfmittels Phenobarbital und des NMDA-Rezeptorblockers Dextromethorphan geben Dosierungen von 50 bis 300 mg/Tag des ersteren, gemeinsam verabreicht mit 30 bis 120 mg/Tag des letzteren gewöhnlich akzeptable Ergebnisse.
  • Während das neuropathischen Schmerz lindernde Krampfmittel und der die Krampfmittelwirkung potenzierende ungiftige NMDA-Rezeptorblocker oder die ungiftige Substanz, die eine intrazelluläre Hauptkonsequenz der Aktivierung des NMDA-Rezeptors blockiert, nicht zusammen verabreicht werden müssen, müssen sie beide gleichzeitig in wirksamem Nivau in dem Patienten vorliegen. Während es innerhalb des Bereichs der Erfindung ist, das Krampfmittel und den NMDA-Rezeptorblocker oder die ungiftige Substanz, die eine intrazelluläre Hauptkonsequenz der Aktivierung des NMDA-Rezeptors blockiert, separat zu verabreichen, ist es aus Gründen der Einfachheit bevorzugt, dass diese Arzneimittel in einer Einmaldosierungsform gemeinsam verabreicht werden. Alle Verabreichungsweisen werden in Erwägung gezogen, z.B. oral, rektal, parenteral, intranasal und topisch.
  • Die erfindungsgemäße therapeutische Zusammensetzung, welche das Krampfmittel und den ungiftigen NMDA-Rezeptorblocker oder die ungiftige Substanz, die eine intrazelluläre Hauptkonsequenz der Aktivierung des NMDA-Rezeptors blockiert, enthält, wird gewöhnlich mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Ingredienzien in Übereinstimmung mit bekannter und etablierter Praxis formuliert. So kann die Zusammensetzung als Flüssigkeit, Pulver, Elixier, injizierbare Lösung usw. formuliert werden. Formulierungen für die orale Verwendung können als Tabletten oder harte Kapseln, in denen die pharmakologischen Wirkstoffe mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin vermischt sind, oder als weiche Gelatinekapseln, in denen die Wirkstoffe mit einem öligen Medium, z.B. flüssigem Paraffin oder Olivenöl, vermischt sind, zur Verfügung gestellt werden.
  • Wässrige Suspensionen können pharmazeutisch akzeptable Hilfsstoffe einschließen, wie beispielsweise Suspendiermittel, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragantgummi und Akaziengummi; Dispergier- oder Benetzungsmittel, wie natürlich vorkommende Phosphatide, z.B. Lecithin oder Kondensationsprodukte eines Alkylenoxids mit Fettsäuren, z.B. Polyoxyethylenstearat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, z.B. Heptadecaethylen-Oxyketanol, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Partialestern, abgeleitet von Fettsäuren und einem Hexit, z.B. Polyoxyethylensorbitolmonoleat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Partialestern, abgeleitet von Fettsäuren und Hexitanhydriden, z.B. Polyoxyethylensorbitanmonoleat. Die wässrigen Suspensionen können ebenso ein oder mehrere Konservierungsmittel, z.B. Ethyl- oder n-Propyl-p-hydroxybenzoat, ein oder mehrere Färbemittel, ein oder mehrere Geschmacksstoffe und einen oder mehrere Süßstoffe, wie Saccharose, Saccharin oder Natrium- oder Calciumcyclamat enthalten.
  • Zusätzlich zum Krampfmittel und ungiftigen NMDA-Rezeptorblocker oder der ungiftigen Substanz, die eine intrazelluläre Hauptkonsequenz der Aktivierung des NMDA-Rezeptors blockiert, enthält die erfindungsgemäße Dreikomponenten-Zusammensetzung mindestens eine andere pharmakologisch aktive Substanz, welche ein nicht-narkotisches Analgetikum, wie Acetaminophen oder ein steroidfreies entzündungshemmendes Arzneimittel (non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID)) ist, wie Aspirin, Diclofenac, Diflusinal, Etodolac, Fenbufen, Fenoprofen, Flufenisal, Flurbiprofen, Ibuprofen, Indomethacin, Ketoprofen, Ketorolac, Meclofenaminsäure, Mefenaminsäure, Nabumeton, Naproxen, Oxaprozin, Phenylbutazon, Piroxicam, Sulindac, Tolmetin und Zomepirac und dergleichen.

Claims (13)

  1. Therapeutische Zusammensetzung, die folgendes umfaßt: (a) eine neuropathischen Schmerz lindernde Menge eines Krampfmittels, welches Gabapentin ist, und (b) eine die Krampfmittelwirkung potenzierende Menge mindestens eines ungiftigen Antagonisten für den NMDA-Rezeptor oder einer ungiftigen Substanz, welche eine intrazelluläre Hauptkonsequenz der Aktivierung des NMDA-Rezeptors blockiert.
  2. Therapeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei eines der folgenden (i) bis (v) vorliegt: (i) der ungiftige NMDA-Rezeptorblocker (b) ist mindestens ein Vertreter, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dextromethorphan, Dextrorphan, Amantadin, Memantin und pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon; oder (ii) (a) und (b) liegen jeweils in demselben oder unterschiedlichen Depotträgern vor; oder (iii) eine therapeutisch wirksame Menge mindestens einer anderen pharmakologisch aktiven Substanz ist enthalten; oder (iv) eine therapeutisch wirksame Menge mindestens einer anderen pharmakologisch wirksamen Substanz (c), ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Acetaminophen und steroidfreien entzündungshemmenden Arzneimitteln, ist enthalten; oder (v) sie umfaßt ferner (c) ein nichtnarkotisches Analgetikum.
  3. Therapeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, Teil (v), wobei das nichtnarkotische Analgetikum mindestens ein Vertreter ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Acetaminophen, Aspirin, Diclofenac, Diflusinal, Etodolac, Fenbufen, Fenoprofen, Flufenisal, Flurbiprofen, Ibuprofen, Indomethacin, Ketoprofen, Ketorolac, Meclofenaminsäure, Mefenaminsäure, Nabumeton, Naproxen, Oxaprozin, Phenylbutazon, Piroxicam, Sulindac, Tolmetin und Zomepirac.
  4. Therapeutische Zusammensetzung, die folgendes umfaßt: (a) eine neuropathischen Schmerz lindernde Menge mindestens eines Krampfmittels, (b) eine die Krampfmittelwirkung potenzierende Menge mindestens eines ungiftigen Antagonisten für den NMDA-Rezeptor oder einer ungiftigen Substanz, die eine intrazelluläre Hauptkonsequenz der Aktivierung des NMDA-Rezeptors blockiert, und (c) eine therapeutisch wirksame Menge mindestens einer anderen pharmakologisch wirksamen Substanz, ausgewählt aus nichtnarkotischen Analgetika und steroidfreien entzündungshemmenden Arzneimitteln.
  5. Therapeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, wobei eines der folgenden (i) bis (v) vorliegt: (i) das Krampfmittel (a) ist mindestens ein Vertreter, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Lamotrigin, Gabapentin, Valproinsäure, Topiramat, Famotodin, Phenobarbital, Diphenylhydantoin, Phenytoin, Mephenytoin, Ethotoin, Mephobarbital, Primidon, Carbamazepin, Ethosuximid, Methsuximid, Phensuximid, Trimethadion, Benzodiazepin, Phenacemid, Acetozolamid, Progabid, Clonazepam, Divalproexnatrium, Magnesiumsulfatinjektion, Metharbital, Paramethadion, Phenytoinnatrium, Valporatnatrium, Clobazam, Sulthiam, Dilantin, Diphenylan und L-5-Hydroxytryptophan; oder (ii) der ungiftige NMDA-Rezeptorblocker (b) ist mindestens ein Vertreter, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dextromethorphan, Dextrorphan, Amantadin, Memantin und pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon; oder (iii) (a) und (b) liegen jeweils in demselben unter unterschiedlichen Depotträgern vor; oder (iv) die mindestens eine andere pharmakologisch wirksame Substanz (c) ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Acetaminophen und steroidfreien entzündungshemmenden Arzneimitteln; oder (v) die Substanz (c) ist ein nichtnarkotisches Analgetikum.
  6. Therapeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 5, Teil (v), wobei das nichtnarkotische Analgetikum mindestens ein Vertreter ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Acetaminophen, Aspirin, Diclofenac, Diflusinal, Etodolac, Fenbufen, Fenoprofen, Flufenisal, Flurbiprofen, Ibuprofen, Indomethacin, Ketoprofen, Ketorolac, Meclofenaminsäure, Mefenaminsäure, Nabumeton, Naproxen, Oxaprozin, Phenylbutazon, Piroxicam, Sulindac, Tolmetin und Zomepirac.
  7. Verwendung von (a) einer neuropathischen Schmerz lindernden Menge mindestens eines Krampfmittels, welches Gabapentin ist, und (b) einer die Krampfmittelwirkung potenzierenden Menge mindestens eines ungiftigen Antagonisten für den NMDA-Rezeptor oder einer ungiftigen Substanz, die eine intrazelluläre Hauptkonsequenz der Aktivierung des NMDA-Rezeptors blockiert, wobei (a) vor, mit oder anschließend an die Verabreichung von (b) verabreicht wird, bei der Herstellung eines Medikaments zur Linderung von neuropathischem Schmerz.
  8. Verwendung gemäß Anspruch 7, wobei eines der folgenden (i) bis (iv) vorliegt: (i) der ungiftige NMDA-Rezeptorblocker (b) ist mindestens ein Vertreter, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dextromethorphan, Dextrorphan, Amantadin, Memantin und pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon; oder (ii) (a) und (b) werden als Depotdosierungsform koverabreicht; oder (iii) (a) und (b) werden als Einzeldosierungseinheit koverabreicht; oder (iv) es ist mindestens eine andere pharmakologisch aktive Substanz (c) umfaßt, die ausgewählt ist aus nichtnarkotischen Analgetika und steroidfreien entzündungshemmenden Arzneimitteln.
  9. Verwendung gemäß Anspruch 8, Teil (iv), wobei die Substanz (c) ein nichtnarkotisches Analgetikum ist.
  10. Verwendung gemäß Anspruch 9, wobei das nichtnarkotische Analgetikum (c) mindestens ein Vertreter ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Acetaminophen, Aspirin, Diclofenac, Diflusinal, Etodolac, Fenbufen, Fenoprofen, Flufenisal, Flurbiprofen, Ibuprofen, Indomethacin, Ketoprofen, Ketorolac, Meclofenaminsäure, Mefenaminsäure, Nabumeton, Naproxen, Oxaprozin, Phenylbutazon, Piroxicam, Sulindac, Tolmetin und Zomepirac.
  11. Verwendung von (a) einer neurophatischen Schmerz lindernden Menge mindestens eines Krampfmittels, (b) einer die Krampfmittelwirkung potenzierenden Menge mindestens eines ungiftigen Antagonisten für den NMDA-Rezeptor oder einer ungiftigen Substanz, die eine intrazelluläre Hauptkonsequenz der Aktivierung des NMDA-Rezeptors blockiert, und (c) mindestens einer anderen pharmakologisch aktiven Substanz (c), ausgewählt aus nichtnarkotischen Analgetika und steroidfreien entzündungshemmenden Arzneimitteln, wobei (a) vor, mit oder anschließend an die an die Verabreichung von (b) verabreicht wird, bei der Herstellung eines Medikaments zur Linderung von neuropathischem Schmerz.
  12. Verwendung gemäß Anspruch 11, wobei eines der folgenden (i) bis (v) vorliegt: (i) das Krampfmittel (a) ist mindestens ein Vertreter, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Lamotrigin, Gabapentin, Valproinsäure, Topiramat, Famotodin, Phenobarbital, Diphenylhydantoin, Phenytoin, Mephenytoin, Ethotoin, Mephobarbital, Primidon, Carbamazepin, Ethosuximid, Methsuximid, Phensuximid, Trimethadion, Benzodiazepin, Phenacemid, Acetozolamid, Progabid, Clonazepam, Divalproexnatrium, Magnesiumsulfatinjektion, Metharbital, Paramethadion, Phenytoinnatrium, Valporatnatrium, Clobazam, Sulthiam, Dilantin, Diphenylan und L-5-Hydroxytryptophan; oder (ii) der ungiftige NMDA-Rezeptorblocker (b) ist mindestens ein Vertreter, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dextromethorphan, Dextrorphan, Amantadin, Memantin und pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon; oder (iii) (a) und (b) werden als Depotdosierungsform koverabreicht; oder (iv) (a) und (b) werden als Einzeldosierungseinheit koverabreicht; oder (v) die Substanz (c) ist ein nichtnarkotisches Analgetikum.
  13. Verwendung gemäß Anspruch 12, Teil (v), wobei das nichtnarkotische Analgetikum mindestens ein Vertreter ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Acetaminophen, Aspirin, Diclofenac, Diflusinal, Etodolac, Fenbufen, Fenoprofen, Flufenisal, Flurbiprofen, Ibuprofen, Indomethacin, Ketoprofen, Ketorolac, Meclofenaminsäure, Mefenaminsäure, Nabumeton, Naproxen, Oxaprozin, Phenylbutazon, Piroxicam, Sulindac, Tolmetin und Zomepirac.
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