CH667392A5 - Diphenhydramin enthaltende analgetische und entzuendungshemmende zusammensetzung. - Google Patents
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Description
BESCHREIBUNG Technisches Gebiet Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neue, Diphenhydramin enthaltende analgetische und entzündungshemmende Zusammensetzung. Diese Zusammensetzung enthält neben Diphenhydramin ein oder mehrere nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSAID) mit analgetischen und entzündungshemmenden Eigenschaften. Die erfindungsgemässe Zusammensetzung kann verwendet werden, um eine erhöhte analgetische oder entzündungshemmende Reaktion in Säugetierorganismen, die eine solche Behandlung benötigen, hervorzurufen.
Die erfindungsgemässe pharmazeutische Zusammensetzung ist dadurch gekennzeichnet, dass sie eine analgetisch und entzündungshemmend wirksame Menge eines nichtsteroidalen Arzneimittels, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Propionsäurederivate, Essigsäurederivate, Fenaminsäurederivate, Biphenylcarbonsäurederivate und Oxica-me sowie eine Menge an Diphenhydramin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält, ausreichend, um die genannte analgetische und entzündungshemmende Reaktion synergistisch zu steigern.
Stand der Technik Nichtnarkotische Analgetica, die meisten davon sind auch als nicht-steroidale antiphlogistische Arzneimittel (NSAID) bekannt, werden bei der Behandlung schwacher und starker Schmerzen in hohem Masse oral verabreicht. Innerhalb dieser Klasse variieren die Verbindungen stark in ihrer chemischen Struktur und in ihren biologischen Profilen als Analgetica, antiphlogistische Mittel und antipyretische Mittel. Aspirin, Acetaminophen und Phenacetin gehörten seit langem zu den meist gemeinsam verwendeten Gliedern dieser Gruppe; kürzlich wurde jedoch eine grosse Anzahl alternativer nichtnarkotischer Mittel, die eine grosse Anzahl
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an Vorteilen gegenüber den früheren Arzneimitteln zeigen, entwickelt. Toleranz oder Sucht nach diesen Arzneimitteln ist im allgemeinen kein Problem bei ihrer kontinuierlichen Verwendung bei der Behandlung von Schmerzen oder bei der Behandlung von akuten oder chronischen Entzündungs-zuständen (vor allem rheumatoide Arthritis und Osteoarthritis); dennoch haben diese Arzneimittel ein höheres Potential für nachteilige Nebenwirkungen bei den oberen Grenzen ihrer wirksamen Dosisbereiche. Zusätzlich, oberhalb der oberen Grenze oder Spitze des Arzneimittels erhöht die Verabreichung einer zusätzlichen Arzneimitteldosis im allgemeinen nicht die analgetische oder die antiphlogistische Wirkung. Innerhalb der neueren Verbindungen in der nichtnarkotischen, analgetisch/nicht-steroidalen antiphlogistischen Gruppe befinden sich solche Verbindungen, wie Diflunisal (Dolobid®), Zomepirac-Natrium (Zomax®), Ibuprofen (Motrin-), Aproxen (Naprosyn®), Fenoprofen (Nal-fon s), Piroxicam (Feldena®), Flurbiprofen, Mefenamsäure (Ponstel - ) und Sulindac. Siehe auch Physicians' Desk Référencé. 35. Auflage, 1981 und The Merck Index, 9. Auflage, Merck & Co., Rahway, New Jersey (1976), für die Information über spezifische nicht-steroidale antiphlogistische Mittel. Siehe ebenfalls allgemein Wiseman, «Pharmacological Studies with a New Class of Nonsteroidal Anti-Inflammato-ry Agents — The Oxicams — With Special Reference to Piroxicam (Feldene®), The American Journal of Medicine, 16. Februar 1982: 2—8; Foley et al, The Management of Cancer Pain, Band II — The Rational Use of Analgésies in the Management of Cancer Pain, Hoffman-La Roche Inc., 1981; und Cutting's Handbook of Pharmacology, 6. Auflage, Verlag T.Z. Czäky, M.D., Appleton-Century-Crofts, New York, 1979, Kapitel 49, Seiten 538 — 550, einschliesslich der strukturellen Formeln für repräsentative Glieder der Gruppe.
Diphenhydramin[2-(Diphenylmethoxy)-N,N-dimethyle-thylamin] ist ebenfalls ein gut bekanntes therapeutisches Mittel, seit langem von Klinikern als Antihistamin verwendet. Es wird von beiden, der United States Pharmaopeia und dem National Formulary als offizinelles Antihistamin des Ethanolamin- (oder Aminoalkylether)Typs anerkannt und es ist als Hydrochloridsalz in Benadryl® und verschiedenen alternativen Quellen in 50 mg Tabletten mit verzögerter Wirkung, 25 und 50 mg Kapseln, Elixieren (12,5 mg/5 ml) und sterilen Lösungen für die Injektion (10 mg/ml) verfügbar. Abhängig von der therapeutischen Indikation wird Diphenhydramin in einer einzelnen oder in geteilten Dosen zwischen 12,5 bis 50 mg mit einer maximalen täglichen Dosis, die 300 mg nicht übersteigen soll, empfohlen. Die antihistamini-sche Aktivität von Diphenhydramin ist direkt auf seiner Konkurrenz mit Histamin für Zellrezeptorensitze auf Effektorzellen zurückzuführen, obwohl Diphenhydramin ebenfalls zusätzlich eine Anzahl therapeutischer Anwendungen zeigt, die auf zentrale Tätigkeiten, die nicht mit dem Hi-staminantagonismus verwandt sind, zurückführbar sind. Anti-histaminische Indikationen für Diphenhydramin umfassen perenniale und saisonbedingte allergische Rhinitis, vasomotorische Rhinitis, allergische Konjunktivitis, Urtikaria und als Nebentherapie für anaphylaktische Reaktionen. Nebenwirkungen des zentralen Nervensystems (keine histaminischen Wirkungen), die ausgenutzt wurden, umfassen prophylaktische und aktive Behandlung der Reisekrankheit, mehr allgemein, als ein Antibrechmittel und bei der Behandlung von milden Formen von Parkinsonismus. Diphenhydramin zeigt sowohl stimulierende als auch depressorische Wirkungen auf das zentrale Nervensystem, obwohl die Stimulierung nur gelegentlich bei Patienten gesehen wurde, denen die konventionellen Dosen bei Ruhelosigkeit, Nervosität und Unfähigkeit zu schlafen gegeben wurden. Die mehr prädominante sedative Wirkung von Diphenhydramin wurde vorteilhaft mit der Verwendung von Diphenhydramin als ein Schlafmittel ausgenutzt, wenn es bei einer maximalen 50 mg Dosis mit und ohne Rezept verwendet wurde. In dieser Beziehung wird bemerkt, dass die Food and Drug Administration im November 1983 DFA Drug Bulletin (Band 13, Nr. 3) erklärten, dass Diphenhydramin (50 mg) als Nachtschlafhilfe rezeptfrei verkauft werden kann.
In einer frühen Studie (1958) wurden die Eigenschaften von Diphenhydramin als eine vor-anästhetische Medikation untersucht. (Lear, et al., «Comparative Studies of Tranquilizers Used in Anesthesia.» JAMA, 1958, 166 (12): 1438 — 1443). Die Autoren stellen fest, dass Diphenhydramin, insbesonders, wenn es in Kombination mit Meperidin verwendet wird, eine günstige präoperative Beruhigung mit weniger üblichen Depressionen liefert, eine günstige preoperative Beruhigung mit weniger üblichen Depressionen liefert, als früher mit der Verwendung von Routinedosen oder Narkotika und Barbituraten gefunden wurde.
Diphenhydramin wurde ebenfalls mit variablen Resultaten in bezug auf sein Potential als schwaches Analgetikum untersucht. Es wurde berichtet, dass Diphenhydramin-Hydrochlorid, wenn es intravenös eingeführt wird, bei geburtshilflicher Analgesie allein und in Kombination mit Alkohol nützlich ist. Siehe Cappe, B.E. et al., «Redent Advan-ces in Obstetric Analgesia», JAMA, 1954,154(5); 377 — 379. Campos et al fanden in einer Vergleichsstudie, dass Diphenhydramin, entweder oral oder intramuskulär verabreicht, nicht von Placebo bei Patienten mit postoperativen Frakturen oder somatischen Schmerzen unterschieden werden konnte. [«The Analgesie and Hypothermie Effects of Nefo-pam, Morphine, Aspirin, Diphenhydramin and Placebo», Journal of Clin. Pharmacology, Januar 1980, Seiten 42 — 49.]
Albal und Chandorkar untersuchten eine injizierbare analgetische Kombination, die aus 375 mg Analgin, einem zentralwirkenden Analgetikum, 2,5 mg Diazepam und 20 mg Diphenhydramin bestand und sie stellten die Befreiung von Schmerz fest. Sie untersuchten jedoch nicht die einzigartige Mitwirkung von Diphenhydramin. [Albal, M. V., und Chandorkar, A.G. «Clinical Evaluation of Sedyn-a-Forte, an Analgesie Injection containing Analgin, Diphenhydramin and Diazepam.» Indian Journal of Ophthalmolo-gy, 1982, 30: 271 —273], [Bemerkung: Analgin, auf welches in der vorhergehenden Studie Bezug genommen wurde, ist Dypyron; siehe Merck Index, Seite 3361,1976.]
Während Diphenhydramin in bezug auf seine schwachen analgetischen Eigenschaften untersucht worden ist, ist ebenfalls aus dem vorhergehenden augenscheinlich, dass seine sedativen und anästhetischen Eigenschaften teilweise sein vermutliches Potential, Schmerzen zu lindern, erklären. In der Studie von Lear et al., supra, war Diphenhydramin mit Dosen von 25 bis 50 mg als eine präanästhetische Medikation ungenügend und in Kombination mit Meperidin (ein narkotisches Analgetikum) wurde vorgeschlagen, die potentiellen guten Wirkungen von Diphenhydramin als ein Analgetikum zu optimieren.
Hydroxyzin, welches ein unbedeutender Tranquilizer mit antihistaminischer Aktivität ist, wurde als ein Analgetikum ausgewertet. Beaver und Feise stellten fest, dass «Diese Studie zeigt unzweideutig die analgetische Aktivität für eine 100 mg Dosis von intramuskulärem Hydroxyzin in dem allgemeinen Bereich, welcher durch 8 mg Morphin hervorgerufen wird. Zusätzlich erscheint die analgetische Aktivität von Hydroxyzin additiv mit derjenigen von Morphin, wenn die beiden Arzneimittel zusammen gegeben werden.» Die Entdeckungen dieser Studie weisen nicht auf eine synergistische Aktivität hin. (Beaver, W.T. & Feise, G. «Comparison of the Analgesie Effects of Morphine, Hydroxyzine, and Their
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Combination in Patients with Postoperative Pain.» Advan-ces in Pain Research and Therapy, 1976, 1: 553 — 557).
Erst kürzlich wurden Tierstudien durchgeführt, bei welchen die analgetische Aktivität von Diphenhydramin untersucht wurde. Bluhm, et al. fand in einer mit Mäusen durchgeführten Untersuchung, dass Diphenhydramin Morphin potenziert, ein zentral wirkendes Arzneimittel, wenn es parenteral verabreicht wird. Die orale Verabreichung von Arzneimitteln wurde nicht untersucht. (Bluhm, et al., «Potentia-tion of Opioid Analgesia By Hi and Ht Antagonists.» Life Sciences, 1982. 31: 1229-1232).
Diphenhydramin wurde bisher noch nicht zur Verwendung in Kombination mit irgendeinem der neueren nichtsteroidalen analgetisch/entzündungshemmenden Arzneimittel (nämlich mit der Ausnahme von Aspirin, Acetaminophen und Phenacetin) vorgeschlagen. Im U.S. Patent Nr. 4 420 483, herausgegeben am 13. Dezember 1983, offenbaren die vorliegenden Anmelder die Beschleunigung des Einsetzens von analgetischen und entzündungshemmenden Reaktionen, beobachtet mit einigen verschiedenen nichtsteroidalen entzündungshemmenden Mitteln sowie auch die Steigerung der analgetischen und entzündungshemmenden Reaktion mit solchen Mitteln durch die gleichzeitige Verabreichung von Koffein als ein potenzierendes Adjuvans.
Die Anmelder haben nun überraschenderweise gefunden, dass Diphenhydramin die analgetischen und entzündungshemmenden Eigenschaften von derartigen nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln (NSAID) synergistisch steigert.
Darstellung der Erfindung
Es ist daher ein primärer Gegenstand der vorliegenden Erfindung, eine neue pharmazeutische Zusammensetzung für die Förderung einer gesteigerten analgetischen und entzündungshemmenden Reaktion in einem Säugetierorganismus, welche eine solche Behandlung benötigt, zur Verfügung zu stellen, die eine analgetisch und entzündungshemmend wirksame Menge eines nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimittels (NSAID) in Kombination mit Diphenhydramin oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon enthält.
Die erfindungsgemässe Zusammensetzung kann zur Erzielung analgetischer und entzündungshemmender Reaktionen bei Säugetieren, einschliesslich Menschen, durch die Verabreichung im voraus ausgewählter Dosierungen eines nichtsteroidalen entzündungshemmenden Mittels mit Diphenhydramin verwendet werden.
Die erfindungsgemässe pharmazeutische Zusammensetzung kann eine synergistisch analgetische und entzündungshemmende Reaktion in Säugetieren hervorrufen, wobei die Zusammensetzung eine analgetisch und entzündungshemmend wirksame Menge eines ausgewählten NSAID und eine synergistische Menge an Diphenhydramin enthält, vorzugsweise in Gegenwart eines pharmazeutisch annehmbaren inerten Trägers.
Die erfindungsgemässe pharmazeutische Zusammensetzung liegt vorzugsweise in geeigneten Dosiseinheitsformen von einem oder mehreren NSAID und Diphenhydramin vor, welche für z.B. orale, rektale, parenterale, topische usw. Verabreichung geeignet und bei der Behandlung, Handhabung und Milderung von Schmerz und/oder einer Entzündung nützlich sind.
Bester Weg zur Ausführung der Erfindung
Es wurde nun unerwarteterweise in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung gefunden, dass die analgetischen und entzündungshemmenden Wirkungen, die man nach der Verabreichung eines nichtnarkotischen analgetisch wirksamen nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimittels (nämlich Anaigetikum/NSAID) beobachtet wurden, synergistisch durch die gleichzeitige Verabreichung von Diphenhydramin oder einer nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Salz davon gesteigert werden können.
Die Ausdrücke «Synergismus» und «synergistisch», wie sie hier verwendet werden, werden benutzt, um die potenzierten analgetischen und entzündungshemmenden Reaktionen zu beschreiben, die durch die gleichzeitige Verabreichung eines Analgetikums NSAID und Diphenhydramin (oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon) hervorgerufen werden. Spezifischer sind die hier verwendeten Ausdrücke im Gegensatz zu nur additiven Wirkungen definiert. Die Wirkungen von zwei Verbindungen sind additiv, wenn die Reaktion auf eine Dosis von beiden in Kombination sich nicht verändert, wenn ein Anteil einer Komponente aus den Mischungen entfernt und durch einen gleichpotenten Anteil der anderen ersetzt wird. Wenn eine solche Substitution die Reaktion erhöht, so sagt man, dass das Zusammenmischen der Verbindungen ihre Wirkungen potenziert und ein Synergismus existiert.
Die nichtnarkotischen Analgetika/nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimittel für die Verwendung in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden aus den folgenden Kategorien ausgewählt:
(1) Propionsäurederivate;
(2) Essigsäurederivate;
(3) Fenaminsäurederivate;
(4) Biphenylcarbonsäurederivate; und
(5) Oxicame.
Der Ausdruck «ausgewähltes NSAID», wie er hier verwendet wird, soll eine beliebige nichtnarkotische analgetische/nichtsteroidale entzündungshemmende Verbindung bedeuten, die unter eine der fünf obigen strukturellen Kategorien fällt, aber unter Ausschluss von Aspirin, Acetaminophen und Phenacetin.
Während einige dieser Verbindungen augenblicklich hauptsächlich als entzündungshemmende Mittel und andere hauptsächlich als Analgetika verwendet werden, weisen tatsächlich alle betrachteten Verbindungen sowohl eine analgetische als auch entzündungshemmende Aktivität auf und sie können in angemessenen Dosierungsniveaux für jeden Zweck in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Die Verbindungen in den Gruppen (1) bis (4) enthalten typischerweise eine Carbonsäurefunktion; diese Säuren werden jedoch manchmal in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze oder Alkalimetallsalze, wie z. B. Natriumsalze, verabreicht.
Die Propionsäurederivate für die vorliegende Zusammensetzung umfassen, aber ohne Einschränkung, Ibuprofen, Naproxen, Benoxaprofen, Flurbiprofen, Fenoprofen, Fen-bufen, Ketoprofen, Indoprofen, Pirprofen, Carprofen, Oxaprozin, Pranoprofen, Miroprofen, Tioxaprofen, Suprofen, Alminoprofen, Tiaprofensäure, Fluprofen und Bucloxinsäu-re. Die strukturell verwandten Propionsäurederivate mit ähnlichen analgetischen und entzündungshemmenden Eigenschaften sollen ebenfalls von dieser Gruppe umfasst werden. Besonders bevorzugte Glieder der Propionsäuregruppe umfassen Ibuprofen, Naproxen, Flurbiprofen, Fenoprofen, Ketoprofen und Fenbufen.
So sind die «Propionsäurederivate», wie sie hier definiert sind, nichtnarkotische Analgetika/nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel, die eine freie -CH(CH3)COOH- oder -CH2CH2COOH-Gruppe aufweisen (welche vorzugsweise in Form einer pharmazeutisch annehmbaren Salzgruppe vorliegen kann, wie z.B. -CH(CH3)COO-Na+ oder -CH2CH2COO-Na+), typischerweise direkt oder über eine Carbonylfunktion an ein
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Ringsystem gebunden, vorzugsweise an ein aromatisches Ringsystem.
Die Essigsäurederivate für die vorliegende Erfindung umfassen, aber ohne Einschränkung, Indomethacin, Sulin-dac, Tolmetin, Zomepirac, Diclofenac, Fenclofenac, Alclofe-nac, Ibufenac, Isoxepac, Furofenac, Tiopinac, Zidometacin, Acemetacin, Fentiazac, Clidanac und Oxpinac. Strukturell verwandte Essigsäurederivate, die ähnliche analgetische und entzündungshemmende Eigenschaften haben, sollen auch von dieser Gruppe umfasst werden. Vorliegend bevorzugte Glieder der Essigsäuregruppe umfassen Tolmetin-Natrium, Zomepirac-Natrium, Sulindac und Indomethacin.
So sind «Essigsäurederivate» wie sie hier definiert sind, nichtnarkotische Analgetika/nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel, die eine freie — CT^COOH-Grup-pe aufweisen (welche vorzugsweise in Form einer pharmazeutisch annehmbaren Salzgruppe vorliegen kann, wie — CH2COO~Na+), typisch direkt an ein Ringsystem gebunden, vorzugsweise an ein aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem.
Die Fenaminsäurederivate für die vorliegende erfindungsgemässe Zusammensetzung umfassen, aber ohne Einschränkung, Mefenaminsäure, Meclofenaminsäure, Flufen-aminsäure, Nifluminsäure und Tolfenaminsäure. Strukturell verwandte Fenaminsäurederivate, die ähnliche analgetische und entzündungshemmende Eigenschaften aufweisen, werden ebenfalls beabsichtigt, von dieser Gruppe umfasst zu werden. Vorliegend bevorzugte Glieder der Fenaminsäure-gruppe umfassen Mefenaminsäure und Meclofenamat-Natrium (Meclofenaminsäure, Natriumsalz).
So sind «Fenaminsäurederivate», wie sie hier definiert sind, nichtnarkotische Analgetika/nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel, die die basische Struktur enthalten, welche eine Mannigfaltigkeit von Substituenten tragen kann und in welcher die freie — COOH-Gruppe in Form einer pharmazeutisch annehmbaren Salzgruppe vorliegen kann, wie z.B. —COO-Na+.
Die Biphenylcarbonsäurederivate für die vorliegende erfindungsgemässe Zusammensetzung umfassen, aber ohne Einschränkung, Diflunisal und Flufenisal. Strukturell verwandte Biphenylcarbonsäurederivate, die ähnliche analgetische und entzündungshemmende Eigenschaften haben, werden ebenfalls beabsichtigt, von dieser Gruppe umfasst zu werden. Bevorzugte Glieder dieser Gruppe sind Diflunisal und Flufenisal.
So sind die «Biphenylcarbonsäurederivate» wie sie hier definiert sind, nichtnarkotische Analgetika/nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel, welche die Struktur
(ÖKcooh enthalten, die eine Mannigfaltigkeit von Substituenten tragen können, und in welchen die freie —COOH-Gruppe in Form einer pharmazeutisch annehmbaren Salzgruppe vorliegen kann, wie z.B. —COO_Na+.
Die Oxicame für die vorliegende Zusammensetzung umfassen, aber ohne Einschränkung, Piroxicam, Sudoxicam, Isoxicam und CP-14, 304. Strukturell verwandte Oxicame, die ähnliche analgetische und entzündungshemmende Eigenschaften haben, werden ebenfalls beabsichtigt, von dieser
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Gruppe umfasst zu werden. Ein bevorzugtes Glied dieser Gruppe ist Piroxicam.
So sind «Oxicame», wie sie hier definiert sind, nichtnarkotische Analgetika/nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel, welche die allgemeine Formel
OH o
-NH - R
# ^ ch3
0 0
haben, worin R ein Aryl- oder Heteroaryl-Ringsystem ist.
Die genaue Menge des nichtnarkotischen analgetischen/ nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimittels für die Verwendung in den vorliegenden Zusammensetzungen wird variieren, abhängig z.B. von dem spezifischen ausgewählten Arzneimittel, dessen Dosierungsform, nämlich Standard Versus verzögerte Abgabe, dem Zustand, für welchen das Arzneimittel verabreicht wird und der Grösse und Art des Säugetieres.
Für Menschen betragen typische wirksame analgetische/ entzündungshemmende Mengen der vorliegend bevorzugten NSAIDs zur Verwendung in Einheitsdosiszusammensetzungen der Erfindung vorzugsweise 125 bis 500 mg Diflunisal, 25 bis 100 mg Zomepirac-Natrium, 50 bis 400 mg Ibuprofen, besonders bevorzugt 100—400 mg, 125 bis 500 mg Naproxen, 25 bis 50 mg Flurbiprofen und 50 bis 200 mg Fenoprofen, 10 bis 20 mg Piroxicam, 125 bis 250 mg Mefenaminsäure, 100 bis 500 mg Fenbufen oder 25 bis 50 mg Ketoprofen; falls gewünscht, können jedoch grössere oder geringere Mengen verwendet werden.
Zum Beispiel, bei einer bevorzugten -Ausführungsform dieser Erfindung, beobachtet man im allgemeinen eine gewünschte therapeutische Reaktion für die Ibuprofentherapie bei schwachen bis mittleren Schmerzen bei 200—600 mg Ibuprofen alle vier bis 6 Stunden, falls nötig bis zu etwa 2400 mg einer totalen täglichen Dosis. Übereinstimmend mit den synergistischen Resultaten, die mit den Ibuprofen/ Diphenhydramin-Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung erhalten wurden, kann die gewünschte analgetische und/oder entzündungshemmende Reaktion nach der Verabreichung von Ibuprofen und Diphenhydramin erzielt werden, wobei die Ibuprofenkomponente bei reduzierten Niveaux gewöhnlich zwischen 50 bis 400 mg Ibuprofen und vor allem bevorzugt, 100 bis 400 mg, verabreicht werden kann. Alternativ kann man den üblichen Dosierungsbehandlungs-vorschriften für Ibuprofen folgen, wenn die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zusätzlich Diphenhydramin enthält, wobei die Niveaux der analgetischen und entzündungshemmenden Resultate erhöht werden.
Die in den Zusammensetzungen gemäss der vorliegenden Erfindung enthaltene Menge an Diphenhydramin beträgt gewöhnlich 12,5 bis 50 mg und vorzugsweise 25 bis 50 mg.
Auf jeden Fall sollten die zu verabreichenden Mengen an NSAID und Diphenhydramin in einer totalen täglichen Dosis nicht die allgemeinen als sicher erkannten Grenzen für das individuelle NSAID und Diphenhydramin überschreiten, wenn alleine für ihre entsprechenden therapeutischen Indikationen verabreicht.
Üblicherweise kann man die NSAID/Diphenhydramin-Zusammensetzungen in Beimischung mit üblichen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, Trägermaterialien oder anderen Arzneimittelträgern (es wird kollektiv auf sie als «Träger-Materialien Bezug genommen) verabreichen, wobei die Träger-Materialien geeigneterweise in bezug auf den beab5
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sichtigten Weg der Verabreichung und der konventionellen pharmazeutischen Praktiken ausgewählt wird. Zum Beispiel kann man für die orale Verabreichung in der Form von Tabletten oder Kapseln die aktive Arzneimittelkomponente mit einem beliebigen oralen nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Träger kombinieren, wie z.B. Lactose, Stärke, Sucrose, Cellulose, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Calciumsulfat, Mannitol und ähnliche. Zusätzlich, wenn gewünscht oder notwendig, kann man der Mischung geeignete Bindemittel, Schmiermittel, Desintegrationsmittel und Färbemittel ebenfalls einverleiben. Geeignete Bindemittel umfassen z.B. Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, Mais-Süss-stoffe, natürliche und synthetische Gummis, wie z.B. Akazie, Natriumalginat, Carboxymethylcellulose, Polyethylen-glycol und Wachse. Zu den Schmiermitteln, die man für die Verwendung in diesen Dosierungsformen erwähnen kann, gehören z.B. Borsäure, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid usw. Die Desintegrationsmittel umfassen, ohne Einschränkung, Stärke, Methylcellulose, Agar, Bento-nit, Guar, Gummi usw. Süssmittel und Geschmacksteile sowie Konservierungsmittel können ebenfalls, wo angemessen, eingeschlossen werden. Auf ähnliche Weise kann man injizierbare Dosierungseinheiten verwenden, um eine intravenöse, intramuskuläre oder subcutane Verabreichung zustande zu bringen und, für solch eine parenterale Verabreichung werden in der Regel geeignete sterile wässrige oder nicht-wässrige Lösungen oder Suspensionen, die vorzugsweise entsprechende gelöste Stoffe enthalten, um Isotonie zu erzielen, verwendet werden.
Hiernach, wo es therapeutische Indikationen rechtfertigen, so wie im Falle, wo das Schmerzniveau und die Entzündung, die mit der Störung verbunden ist, die normale Schlaf-Latenz stören kann und die Aufrechterhaltung der Dosie-rungsbehandlungsvorschrift erwogen werden kann, können die NSAID/Diphenhydramin-Zusammensetzungen der Erfindung für die Verabreichung bei Schlafenszeit als eine analgetisch und entzündungshemmend wirksame Nachtzeit-Schlafhilfe formuliert werden. Entsprechend kann man die NSAID- und Diphenhydramin-Komponenten der Zusammensetzung in einer Dosierungeinheitsform formulieren, um eine Dosis von Diphenhydramin (verglichen mit der Menge die notwendig ist, um die gewünschte synergistische Reaktion zu fördern) zur Verfügung zu stellen, wobei die den Schlaf induzierende Nebenwirkung von Diphenhydramin ausgenützt wird.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform kann man die vorteilhaften analgetischen und entzündungshemmenden Zusammensetzungen der Erfindung in einer Form mit verzögerter Abgabe formulieren, um die Freigabe mit kontrollierter Geschwindigkeit von entweder einer oder beiden der Komponenten sicherzustellen, damit die analgetische und entzündungshemmende Reaktion optimiert wird und unerwünschte Nebenwirkungen, z.B. bei Patienten, die ungewöhnlich empfindlich gegenüber einer oder beiden der aktiven Arzneimittel sind, herabgesetzt werden. Geeignete Dosierungsformen für eine verzögerte Abgabe umfassen in der Regel aufgeschichtete Tabletten, die Lagen von variierenden Desintegrationsgeschwindigkeiten oder polymere Matrizen mit kontrollierter Abgabe, die mit den aktiven Komponenten imprägniert sind, enthalten und in der Tablettenform vorliegen oder als Kapseln, die solche imprägnierte oder eingekapselte poröse polymere Matrizen enthalten, geformt sind. Auf diese Weise, in bezug auf derartige, in Schichten vorliegende Tabletten, kann eine Schicht eine Initialdosierungsmenge von z. B. 400 mg Ibuprofen und 25 mg Diphenhydramin enthalten, während zwei oder mehr weitere Schichten z. B. 100 mg Ibuprofen und 15 bis 25 mg Diphenhydramin aufweisen können, die reihenweise alle 4 — 6 Stunden in Übereinstimmung mit dem normalen Dosierungsplan freigemacht werden sollen. Ein anderer Vorteil, den die analgetischen und entzündungshemmenden Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung durch die Einbeziehung der Di-phenhydraminkomponente liefern, besteht darin, dass gastrointestinale Störungen, welches die häufigsten nachteiligen Reaktionen darstellen, über welche für nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel berichtet wurde, einschliesslich von Beschwerden, die sich auf abdominale Schmerzen, epigastrische Schmerzen, Verdauungsstörungen, Brechreiz und Erbrechen beziehen, sehr oft herabgesetzt oder mindestens reduziert werden können. Der vorhergehende Vorteil ist sowohl eine Funktion des Synergismus, der durch die NSAID/Diphenhydramin-Zusammensetzung gezeigt wird, welche die Verwendung der NSAID-Komponen-te in Mengen ermöglicht, die wesentlich geringer ist als die Dosierungen, welche augenblicklich bei einem analgetischen oder entzündungshemmenden Mittel beim Menschen als notwendig betrachtet werden, wobei diese niedrigen Dosen eine Herabsetzung der Schwere von unerwünschten Nebenwirkungen ergeben, als auch die Anwesenheit von Diphenhydramin zu den wertvollen, keinen Brechreiz hervorrufenden und antiemetischen Eigenschaften für die Zusammensetzung beiträgt.
Bei Patienten, die gegenüber der Neigung von entweder NSAID oder Diphenhydramin, die Schläfrigkeit und im Extremen eine Beruhigung zu fördern, besonders empfindlich sind und andererseits bei ambulanten Patienten, wo Schläfrigkeit und/oder Beruhigung unerwünschte Nebenwirkungen darstellen, können die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung ferner Koffein enthalten, um den Schläf-rigkeitssymptomen entgegenzuwirken und ferner kann die potenzierte analgetische und entzündungshemmende Reaktion, die durch die Zugabe von Koffein bewirkt wird, wie es im U.S. Patent Nr. 4 420 483 der Anmelder offenbart ist, ausgenutzt werden.
Beispiel 1 — Pharmakologischer Test für den
Synergismus — Ibuprofen/Diphenhydramin.
Die unerwartete synergistische analgetische Wirkung der Zugabe von Diphenhydramin zu Ibuprofen wird durch Tests, durchgeführt an Mäusen, erwiesen. Überall wurden männliche «Blue Spruce Farm»-Mäuse, die bei der Zeit des Testes 18—28 g wogen, verwendet. Allen Mäusen gab man oral durch Sonderernährung Ibuprofen und/oder Diphenhydramin ein. Die Formulierung eines jeden Testartikels ist eine Lösung oder Suspension in 0,25% Methylcellulose, hergestellt von Fisher Scientific Company. Ein Dosisvolumen von 10 ml/mg wird verwendet. Alle Dosen sind codiert und die Tests werden mit einem Code durchgeführt, der dem Beobachter nicht bekannt ist. Die Dosen basieren auf dem Gewicht der Tiere, das vor der Dosierung festgelegt wurde.
Methode
Ein Phenylchinon-Verzerrungstest bei Mäusen wurde über eine Periode von vier Tagen durchgeführt, um den Synergismus der analgetischen Aktivität von Ibuprofen und Diphenhydramin zu untersuchen.
Der Versuch besteht aus Phenyl-p-benzochinin (PPQ), eingeführt in Mäuse dreissig Minuten nach der Dose der Testbehandlung(en). Das PPQ wird als 0,02%ige wässrige Lösung in 5 ml Ethylalkohol q.s. bis 100 ml mit destilliertem Wasser und wird intraperitoneal mit 0,25 ml/Maus verabreicht. Den Mäusen injiziert man die PPQ-Lösung und sie werden in einzelne Plasticquadrate, die 4" x 4" x 5" tief sind, gegeben und nach der Behandlung für eine Periode von zehn Minuten in bezug auf das Auftreten des Verzerrungssyn-droms (Verzerrung unter Krämpfen) beobachtet. Eine voll6
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ständige Blockierung des Verzerrungssyndroms während zehn Minuten der Beobachtungsperiode in jeder einzelnen Maus wird als positive Reaktion für diese Maus betrachtet. Umgekehrt, wenn die Maus definitiv sich mindestens einmal verzerrt, wird sie als vor dem PPQ nicht geschützt angesehen.
Dreihundertachtundzwanzig Mäuse wurden aufs Geratewohl 40 Gruppen zugeteilt. Zwei Gruppen von 10 Mäusen pro Serien wurden als Kontrollgruppe bezeichnet (10 vor der Verabreichung der Testbehandlungen und 10 nach der Verabreichung), um die Fähigkeit der Lösungen, eine Verzerrungsreaktion hervorzurufen, zu bestätigen.
Der Zweck des Versuches am ersten Tag beruht darauf, die ED50 (wirksame Dosis bei 50% der behandelten Mäuse) von Ibuprofen alleine und von Diphenhydramin alleine zu bestimmen und um die relative Potenz, p, von Ibuprofen zu Diphenhydramin, bestimmt als das Verhältnis der ED50 von Ibuprofen zu der ED50 von Diphenhydramin festzulegen. Acht Mäusen pro Gruppe verabreichte man oral (via Intubation) 2, 5,10 und 20 mg/kg Ibuprofen und 5,10, 20 und 50 mg/kg Diphenhydramin. Tabelle 1 zeigt die Anzahl der Mäuse, die von der Verzerrungsaktivität für jede Dosis von Ibuprofen und Diphenhydramin geschützt waren. Man verwendet die Methode von Finney [«Statistical Method of Bio-logical Assay», McMillan Pub., dritte Auflage, 1978], um die EDso-Werte von Ibuprofen alleine und Diphenhydramin alleine zu schätzen.
Am zweiten Tage untersuchte man acht Kombinationsdosen. Die Dosen wurden ausgewählt, basierend auf den ED5o-Werten, welche im Versuch vom vorhergehenden Tag festgelegt wurden, und die, unter Annahme der Additivität, einen Schutz von 50% der Mäusen vorsehen würden. Diese Dosen wurden untersucht, um dasjenige oder diejenigen Verhältnisse der Kombinationsarzneimittel zu beobachten, das eine synergistische Wirkung ergeben würde. Kombinationen, bei welchen fünf oder mehr Mäuse eine Blockierung der Verzerrung zeigen, sind Kandidaten für eine weitere Untersuchung. Die Dosen für die Bestandteil-Arzneimittel in mg/ kg für die acht Gruppen betrugen für Ibuprofen (I) bzw. Diphenhydramin (D) [abgekürzt als (I, D): (22,4), (19,8), (16,12), (14,6), (11,20), (9,24), (6,28), (4,32). Tabelle 2 zeigt für jede dieser Kombinationsdosen die Anzahl der Mäuse, die vor der Verzerrungsaktivität geschützt sind.
Am dritten und vierten Tag wurden die vier spezifischen festgelegten Verhältnisse, die fünf oder mehr geschützte Mäuse erzielten, genauer studiert, nämlich bei der ersten Kombinationsbehandlung wurde ein Verhältnis von Ibuprofen zu Diphenhydramin von 19:8 verwendet und die Dosen der Bestandteil-Arzneimittel in mg/kg, die untersucht wurden, betrugen (8,3), (12,5), (16,7) und (28,12). Bei der zweiten Kombinationsbehandlung verwendete man ein Verhältnis der Dosen von Ibuprofen zu Diphenhydramin von 6 : 28 und die Dosen der Bestandteil-Arzneimittel in mg/kg die untersucht wurden, betrugen (3,14), (4.5,21) und (9,42). Bei der dritten Kombinationsbehandlung verwendete man ein Verhältnis der Dosen von Ibuprofen zu Diphenhydramin von 9 : 24 und die Dosen der Bestandteilarzneimittel in mg/kg, welche untersucht wurden, betrugen (3,8), (6,16), (12,32) und (15,40). Bei der vierten Kombinationsbehandlung verwendete man ein Verhältnis der Dosen von Ibuprofen zu Diphenhydramin von 4 : 32 und die Dosen der Bestandteilarzneimittel in mg/kg die untersucht wurden, betrugen (3,24), (3.5,28), (4.5,36) und (5,40).
Unter der Annahme der Additivität ist jede Dose einer jeden Kombination équivalent zu einer Dose von Ibuprofen, basierend auf der relativen Potenz (p) von Diphenhydramin zu Ibuprofen, erhalten aus dem Experiment vom ersten Tag. So z.B. ist das Dosisverhältnis 19:8 der Kombination von 28 mg/kg Ibuprofen und 12 mg/kg Diphenhydramin, unter der Annahme von Aktivität, äquivalent zu (28 + 12p) mg/kg Ibuprofen. Tabelle 3 zeigt für jede Dosis der getesteten Kombinationsdosen die Anzahl der Mäuse an, von denen man beobachtet, dass sie geschützt sind, sowie die Ibupro-fen-äquivalente Dose. Für jedes der vier Kombinationsverhältnisse wurden die ED50-Werte bewertet, basierend auf der beobachteten Anzahl der geschützten Mäuse bei jeder Ibu-profen-äquivalenten Dose, unter Verwendung der Methode von Finney. In Tabelle 4 sind die geschätzten EDso-Werte für jedes Verhältnis gezeigt.
Resultate
Die überraschenden synergistischen Wirkungen der Kombination von Ibuprofen mit Diphenhydramin können aus den Resultaten der Tabellen 3 und 4 sowie Figur 1 ersehen werden. In Figur 1 sind alle Entdeckungen durch bildliche Darstellung der ED5o-Werte, erhalten für jede einzelne Behandlung, bildlich dargestellt, die ED5o-Linie, falls die Behandlungen additiv waren, die Anzahl von Mäusen/vor Verzerrung für jede untersuchte Behandlung geschützt und die geschätzte EDso-Werte für jedes Kombinationsverhältnis.
Der EDso-Wert von Ibuprofen alleine wird auf 24 mg/kg und für Diphenhydramin auf 38 mg/kg geschätzt. Die relative Potenz von Diphenhydramin zu Ibuprofen beträgt 24/38. Innerhalb der am zweiten Tag getesteten acht Verhältnisse scheint Synergismus für vier Verhältnisse anwesend zu sein und diese Verhältnisse wurden weiter am Tag 3 und 4 untersucht. Man fand, dass die ED50-Werte für das Dosierungsverhältnis von 19 : 8 23 mg/kg Ibuprofen, für das Dosierungsverhältnis 6 : 28 19 mg/kg Ibuprofen, für das Dosierungsverhältnis 9 : 24, 18 mg/kg Ibuprofen und für das Dosierungsverhältnis 4: 32,23 mg/kg Ibuprofen betragen. Zwei von diesen ED5o-Werten sind wesentlich niedriger als 24 mg/ kg Ibuprofen, was den EDso-Wert darstellt, der erwartet werden würde, falls die Wirkungen additiv wären. Das be-teutet eine 25%ige Reduktion der Menge an Ibuprofen, die benötigt würde, um die Wirkung in 50% der Tiere zu erhalten. Die graphische Darstellung in Fig. 1 zeigt, dass viele andere Dosenverhältnisse ebenfalls eine unerwartete synergistische Wirkung ergeben würden.
Tabelle 1
Anzahl geschützter Mäuse bei getesteten Dosisniveaux von Ibuprofen und Diphenhydramin
Dose von
Dose von
Anzahl der
Anzahl der
Ibuprofen
Diphenhy geschützten ungeschützten mg/kg dramin mg/kg
Mäuse
Mäuse
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Tabelle 2
Anzahl der geschützten Mäuse bei getesteten Dosen * der Kombination von Ibuprofen und Diphenhydramin
Dose an Dose an
Ibuprofen Diphenhy-mg kg dramin mg/kg
Anzahl der Anzahl der geschützten ungeschützten Mäuse Mäuse
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4
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* Die Dosen werden ausgewählt, basierend auf den ED^o-Werten von Ibuprofen und Diphenhydramin, die unter der Annahme von Additivität einen Schutz für 50% der Mäuse ergeben würde.
Tabelle 3
Anzahl der geschützten Mäuse für getestete Dosisniveaux von vier verschiedenen Verhältnissen
Kombinations- Ibuprofen-Dosis Diphenhy- Ibuprofen-äquiva- Anzahl der ge- Anzahl der unge-
dosenverhältnis mg, kg dramin-Dosis lente Dosis unter schützten Mäuse schützten Mäuse mg/kg Annahme der Ad ditivität mg/leg
19:8
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Tabelle 4
ED50-Werte der Kombinationsbehandlungen in Ibuprofen-äquivalenten Dosen getestete Kombinationsdosen-Verhältnisse Ibuprofen-Äquiva-von Ibuprofen zu Diphenhydramin lent ED50 mg/kg
I D I
100
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8
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18*
6
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19*
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* ED5o-Werte wesentlich niedriger als 24 mg/kg, die Dose, die man erwarten würde, wenn die Wirkungen additiv wären.
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Während die Erfindung beschrieben und in bezug auf ihre bevorzugten Ausführungsformen erklärt worden ist, kann der Fachmann abschätzen, dass verschiedene Änderungen, Modifikationen und Substitutionen ausgeführt werden können, ohne vom Geist der Erfindung abzuweichen. Zum Beispiel sind wirksame Dosierungen, die von den weiter oben beschriebenen bevorzugten Bereichen verschieden sind, als Konsequenz von Veränderungen der Empfindlichkeit der behandelten Tiere, der Schwere des Schmerzes oder der Entzündung von Dosierungen, die mit einer umgekehrten Wirkung in Beziehung stehen, falls vorhanden, von beobachteten und von analogen Betrachtungen anwendbar. Auf gleiche Weise können die beobachteten spezifischen pharmakologischen Reaktionen variieren, abhängig von den besonderen relativen Mengen der verwendeten aktiven Komponenten oder ob diese in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Trägern verwendet werden, sowie abhängig vom Typ der Formulierung und der Art der angewendeten Verabreichung, und solche erwarteten Variationen oder Unterschiede der Resultate werden in Übereinstimmung mit den Gegenständen der vorliegenden Erfindung betrachtet.
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1 Blatt Zeichnungen
Claims (27)
- 667 392PATENTANSPRÜCHE1. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Förderung einer gesteigerten analgetischen und entzündungshemmenden Reaktion in einem Säugetierorganismus, dadurch gekennzeichnet, dass die genannte Zusammensetzung eine analgetisch und entzündungshemmend wirksame Menge eines nichtsteroidalen Arzneimittels, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Propionsäurederivate, Essigsäurederivate, Fe-naminsäurederivate, Biphenylcarbonsäurederivate und Oxi-came sowie eine Menge an Diphenhydramin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält, ausreichend, um die genannte analgetische und entzündungshemmende Reaktion synergistisch zu steigern.
- 2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel ein Propionsäurederivat ist.
- 3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel ein Essigsäurederivat ist.
- 4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel ein Fenaminsäurederivat ist.
- 5. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel ein Biphenylcarbonsäurederivat ist.
- 6. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel ein Oxicam ist.
- 7. Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Propionsäurederivat Ibuprofen, Naproxen, Benoxaprofen, Flurbiprofen, Fenoprofen, Fenbufen, Ketoprofen, Indoprofen, Pirprofen, Carprofen, Oxaprozin, Pranoprofen, Miroprofen, Tioxaprofen, Suprofen, Alumi-noprofen, Tiaprofensäure, Fluprofen- oder Bucloxinsäure ist.
- 8. Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Propionsäurederivat Ibuprofen ist.
- 9. Zusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Essigsäurederivat Indomethacin, Sulin-dac, Tolmetin, Zomepirac, Diclofenac, Fenclofenac, Alclofe-nac, Ibufenac, Isoxepac, Furofenac, Tiopinac, Zidometacin, Acemetacin, Fentiazac, Clidanac oder Oxpinac ist.
- 10. Zusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Essigsäurederivat Zomepirac-Natri-um ist.
- 11. Zusammensetzung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Fenaminsäurederivat Mefenaminsäu-re, Meclofenaminsäure, Flufenaminsäure, Nifluminsäure oder Ortolfenaminsäure ist.
- 12. Zusammensetzung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Fenaminsäurederivat Mefenaminsäu-re ist.
- 13. Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Biphenylcarbonsäure Diflunisal oder Flufenisal ist.
- 14. Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Biphenylcarbonsäure Diflunisal ist.
- 15. Zusammensetzung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Oxicam Piroxicam ist.
- 16. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie ferner einen nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren inerten Träger enthält.
- 17. Zusammensetzung nach Ansprüchen 1 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass sie 50 bis 400 mg Ibuprofen enthält.
- 18. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie 12,5 bis 50 mg Diphenhydramin enthält.
- 19. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das genannte Diphenhydramin als pharmazeutisch annehmbares Salz davon anwesend ist.
- 20. Zusammensetzung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass das genannte pharmazeutisch annehmbare Salz das Hydrochlorid ist.
- 21. Zusammensetzung nach Ansprüchen 1 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass sie 100 bis 400 mg Ibuprofen und von 25 bis 50 mg Diphenhydramin enthält.
- 22. Zusammensetzung nach Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die genannte Zusammensetzung für die orale Verabreichung angepasst ist.
- 23. Zusammensetzung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass die genannte Zusammensetzung als Tablette, Kapsel oder Elixier formuliert ist.
- 24. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die genannte Zusammensetzung für orale Verabreichung in verzögerter Abgabeform angepasst ist.
- 25. Zusammensetzung nach Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die genannte Zusammensetzung für parenterale Verabreichung angepasst ist.
- 26. Zusammensetzung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass die genannte Zusammensetzung für intramuskuläre Verabreichung formuliert ist.
- 27. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie 100 mg bis 400 mg Propionsäurederivate bzw. 25 mg bis 200 mg Essigsäurederivate bzw. 125 mg bis 250 mg Fenaminsäurederivate bzw. 125 mg bis 500 mg Biphenylcarbonsäurederivate bzw. 10 mg bis 20 mg Oxicam und eine Menge an Diphenhydramin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält.
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