NL193630C - Farmaceutisch preparaat met een ontstekingsremmende werking. - Google Patents
Farmaceutisch preparaat met een ontstekingsremmende werking. Download PDFInfo
- Publication number
- NL193630C NL193630C NL8520027A NL8520027A NL193630C NL 193630 C NL193630 C NL 193630C NL 8520027 A NL8520027 A NL 8520027A NL 8520027 A NL8520027 A NL 8520027A NL 193630 C NL193630 C NL 193630C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- ibuprofen
- diphenhydramine
- dose
- analgesic
- mice
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 193630
Farmaceutisch preparaat met een ontstekingsremmende werking
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een farmaceutisch preparaat met een analgetische en ontstekingsremmende werking bij zoogdieren, welk preparaat een eenheidsdosering omvat met daarin een 5 analgetische en ontstekingsremmende hoeveelheid van ibuprofen of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
Een dergelijk preparaat is bekend uit het Amerikaanse octrooischrift 4.420.483. De preparaten volgens dit octrooischrift omvatten naast ibuprofen, dat op zich bekend is uit het Britse Octrooischrift nummer 971.700 (1964), bovendien een hoeveelheid cafeïne, waardoor de analgetische en ontstekingsremmende werking 10 verbeterd wordt. Bovendien wordt de aanvang van de werking door het cafeïne bespoedigd.
Difeenhydramine is al bekend sinds 1947 (zie Amerikaanse octrooischriften nummers 2.421.714 en 2.427.878). Hoewel ibuprofen op de prioriteitsdatum van de onderhavige aanvrage reeds 20 jaar bekend was, was er op genoemde prioriteitsdatum geen enkele publicatie waarin de combinatie van ibuprofen en difeenhydramine werd beschreven of gesuggereerd.
15 Gevonden is dat bij een preparaat dat naast een hoeveelheid ibuprofen tevens difeenhydramine bevat, de analgetische en ontstekingsremmende werking van dit preparaat op synergistische wijze wordt vergroot.
De uitvinding verschaft derhalve een farmaceutisch preparaat van de in de aanhef vermelde soort, dat gekenmerkt wordt doordat het preparaat tevens een hoeveelheid difeenhydramine bevat, die voldoende is om de analgetische en ontstekingsremmende werking op synergistische wijze te vergroten.
20 Overigens zijn combinaties van andere analgetica met difeenhydramine bekend. Dictionnaire Vidal (Office de Vulgarisation Pharmaceutique, Parijs, Frankrijk, 1961, onder "Allerga-Aspirine”) noemt de combinatie van difeenhydramine met aspirine. De Rote Liste (Uitgave van het Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie e.V., Frankfurt a.M., 1961, blz. 841) noemt de combinatie van fenacetine met difeenhydramine. In Unlisted Drugs (Vol. 20, nr. 11, november 1968, Chatham, New Jersey, VS, blz. 167) wordt de combinatie 25 van difeenhydramine met paracetamol genoemd. De combinatie van ibuprofen met difeenhydramine is echter zoals gezegd nergens beschreven of gesuggereerd, wat opvallend is gezien de betrekkelijk vroege publicatiedata van deze documenten. Blijkbaar lag het niet voor de hand om deze combinatie te onderzoeken. Het is derhalve verrassend dat thans is gevonden dat de combinatie van ibuprofen met difeenhydramine een synergistisch effect heeft.
30 Geschikte doseringseenheden van het farmaceutisch preparaat volgens de uitvinding zijn geschikt voor bijvoorbeeld orale, rectale, parenterale, topicale, enz., toediening en bruikbaar in de behandeling, regeling en verzachting van pijn en/of ontsteking.
De termen ’’synergisme” en ’’synergistisch” zoals hierin gebruikt, beschrijven de versterkte analgetische en anti-inflammatore responses, die door de gecombineerde toediening van ibuprofen en difeenhydramine 35 (of farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan) worden opgeroepen. Meer in het bijzonder worden deze termen zoals hierin gebruikt, gedefinieerd ter onderscheiding van louter additieve effecten. De effecten van twee verbindingen zijn additief wanneer de response op een dosis van allebei in combinatie niet verandert wanneer een deel van één component uit de mengsels wordt weggenomen en vervangen door een equipotent deel van de andere component. Wanneer een dergelijke vervanging tot een grotere response 40 leidt, zegt men dat het met elkaar mengen van de verbindingen hun effecten versterkt en dat synergisme bestaat.
Ibuprofen bevat een carbonzuurfunctie en wordt soms toegediend in de vorm van het farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezout of alkalimetaalzout, bijvoorbeeld natriumzout.
De precieze hoeveelheid ibuprofen voor gebruik in de onderhavige preparaten zal variëren afhankelijk 45 van bijvoorbeeld de doseringsvorm, dat wil zeggen standaard versus vertraagde afgifte, de conditie waarvoor het geneesmiddel wordt toegediend en de grootte en aard van het zoogdier.
Voor mensen zijn typerende effectieve analgetische/anti-inflammatore hoeveelheden voor gebruik in eenheidsdoses-samenstellingen volgens de uitvinding 50 tot 400 mg ibuprofen, liefst 100—400 mg. Grotere of kleinere hoeveelheden kunnen desgewenst echter worden gebruikt.
50 Bijvoorbeeld wordt in één voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding de gewenste therapeutische response voor ibuprofen-therapie in milde tot gematigde pijn in het algemeen waargenomen bij 200 tot 600 mg ibuprofen elke 4 tot 6 uur naar behoefte tot ongeveer 2400 mg totale dagelijkse dosis. Consistent met de synergistische resultaten die verkregen worden met de ibuprofen/difeenhydraminepreparaten volgens de onderhavige uitvinding, kan de gewenste analgetische en/of anti-inflammatore response worden bereikt bij 55 toediening van ibuprofen en difeenhydramine waarbij de ibuprofencomponent kan worden toegediend in verlaagde niveaus tussen ongeveer 50 en 400 mg ibuprofen en liefst 100 tot 400 mg. Anderzijds kan ook het gewone doseringsvoorschrift voor ibuprofen worden gevolgd wanneer het preparaat volgens de 193630 2 onderhavige uitvinding dat bovendien difeenhydramine omvat, wordt gebruikt waarbij de hoogten van analgesie en anti-inflammatore resultaten worden vergroot.
De hoeveelheid difeenhydramine, die aanwezig is in de preparaten volgens de onderhavige uitvinding, varieert bij voorkeur tussen 12,5 en 50 mg en met meer voorkeur tussen ongeveer 25 en 50 mg.
5 In elk geval dienen de hoeveelheden ibuprofen en difeenhydramine, die in een totale dagelijkse dosis moeten worden toegediend, niet de algemeen als veilig erkende grenzen te overschrijden, die vastgesteld zijn voor ibuprofen en difeenhydramine, wanneer ze alleen worden toegediend voor hun respectieve gewone therapeutische indicaties.
In de preparaten volgens de uitvinding, kunnen ibuprofen en difeenhydramine samen in hetzelfde 10 preparaat of gelijktijdig afzonderlijk worden toegediend.
Volgens de praktijk van de onderhavige uitvinding kunnen de ibuprofen/difeenhydraminepreparaten worden toegediend in een mengsel met geschikte farmaceutische verdunningsmiddelen, dragers of andere excipiëntia (collectief aangeduid als dragermaterialen), die geschikt gekozen zijn in verband met de beoogde toedieningsroute en conventionele farmaceutische praktijken. Bijvoorbeeld kunnen voor orale toediening in 15 de vorm van tabletten of capsules, de actieve geneesmiddelcomponenten worden gecombineerd met elke niet-toxische, farmaceutisch aanvaardbare inerte drager zoals lactose, zetmeel, sucrose, cellulose, magnesiumstearaat, dicalciumfosfaat, calciumsulfaat, mannitol en dergelijke. Indien gewenst of nodig, kunnen bovendien ook geschikte bindmiddelen, smeermiddelen, desintegratiemiddelen en kleurstoffen in het mengsel worden opgenomen. Geschikte bindmiddelen omvatten zetmeel, gelatine, natuurlijke suikers, 20 maïs-zoetstoffen, natuurlijke en synthetische gommen zoals acacia, natriumalginaat, carboxymethylcellulose, polyethyleenglycol en wassen. Van de smeermiddelen kunnen voor gebruik in deze doseringsvormen worden genoemd boorzuur, natriumbenzoaat, natriumacetaat, natriumchloride, enz. Voorbeelden van desintegratiemiddelen zijn zetmeel, methylcellulose, agar, bentoniet, guargom, enz. Zoetstoffen, smaak-middelen en conserveringsmiddelen kunnen ook desgewenst worden opgenomen. Ook kunnen injecteerbare 25 doseringseenheden worden gebruikt voor intraveneuze, intramusculaire of subcutane toediening en voor dergelijke parenterale toediening zullen geschikte steriele waterige of niet-waterige oplossingen of suspensies, die desgewenst gepaste oplosbare stoffen bevatten om een isotone oplossing te verkrijgen, worden gebruikt.
Bovendien kunnen volgens een andere voorkeursuitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding, waarin 30 therapeutische indicaties dat rechtvaardigen, zoals in het geval dat het met de kwaal verbonden niveau van pijn en ontsteking storend kan werken op normale slaaplatentie en onderhoudsdoseringsvoorschriften kunnen worden overwogen, de ibuprofen/difeenhydraminepreparaten volgens de uitvinding worden geformuleerd voor toediening als het bedtijd is in de vorm van een analgetisch en anti-inflammatoor werkzaam nacht-slaaphulpmiddel. De ibuprofen- en difeenhydraminecomponenten van het preparaat kunnen 35 derhalve worden geformuleerd in de vorm van een doseringseenheid welke een dosis difeenhydramine geeft (vergeleken met de hoeveelheid die nodig is om de gewenste synergistische response te bevorderen) waardoor geprofiteerd wordt van het slaapinducerende neveneffect van difeenhydramine.
In een andere voorkeursuitvoeringsvorm kunnen de voordelige analgetische en anti-inflammatore preparaten volgens de uitvinding worden geformuleerd in de vorm van een preparaat met vertraagde afgifte 40 ten behoeve van een snelheidsgeregelde afgifte van één van beide componenten of van beide componenten om de analgetische en anti-inflammatore response te optimaliseren terwijl ongewenste neveneffecten in bijvoorbeeld patiënten die abnormaal gevoelig zijn voor één van beide of beide actieve geneesmiddelen tot een minimum worden beperkt. Geschikte doseringsvormen voor vertraagde afgifte omvatten gelaagde tabletten die lagen met variërende desintegratiesnelheden bevatten, of polymere matrices met geregelde 45 afgifte, die geïmpregneerd zijn met de actieve componenten en de vorm van tabletten of capsules hebben welke dergelijke geïmpregneerde of ingekapselde poreuze polymere matrices bevatten. Met betrekking tot dergelijke gelaagde tabletten, kan één laag een initiële doseringshoeveelheid bevatten van bijvoorbeeld 400 mg ibuprofen en 25 mg difeenhydramine, terwijl twee of meer andere lagen bijvoorbeeld 100 mg ibuprofen en 15 tot 25 mg difeenhydramine kunnen bevatten, voor seriegewijze afgifte elke 4 tot 6 uur consistent met 50 het normale doseringsschema. Een ander voordeel van de analgetische en anti-inflammatore preparaten volgens de onderhavige uitvinding door de opname van de difeenhydraminecomponent is dat maag-darmstoringen, die de meest voorkomende negatieve reacties vormen welke voor non-steroïdale anti-inflammatore geneesmiddelen zijn beschreven, met inbegrip van klachten met betrekking tot abdominale pijn, epigastrische pijn, indigestie, misselijkheid en braakneigingen, is dat deze vaak tot een minimum 55 kunnen worden beperkt of ten minste worden verminderd. Het bovenstaand vermelde voordeel is zowel een functie van het door het ibuprofen/difeenhydraminepreparaat vertoonde synergisme dat het gebruik toelaat van de ibuprofen-component in aanzienlijk kleinere hoeveelheden dan de doseringen die momenteel 3 193630 noodzakelijk worden geacht als een analgetisch of anti-inflammatoor middel bij de mens, welke lagere doses tot gevolg hebben dat het voorkomen of de ernst van ongewenste neveneffecten wordt verminderd, als van het feit dat de aanwezigheid van difeenhydramine waardevolle anti-misselijkheid- en anti-braakneigingeneigenschappen aan het preparaat bijdraagt.
5 In patiënten die bijzonder gevoelig zijn voor de neiging van ibuprofen of van het difeenhydramine om slaperigheid of in een extreem geval sedatie te bevorderen en anderzijds in ambulante patiënten waar slaperigheid en/of sedatie nadelige neveneffecten kunnen betekenen, kunnen de preparaten volgens de onderhavige uitvinding verder cafeïne omvatten om symptomen van slaperigheid tegen te gaan en verder profijt te trekken van de versterkte analgetische en anti-inflammatore response die door de toevoeging van 10 cafeïne wordt verkregen zoals beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4.420.483.
Voorbeeld I
Farmacologische test voor synergisme - ibuprofen/difeenhydramine 15 Het onverwachte synergistische analgetische effect van de toevoeging van difeenhydramine aan ibuprofen werd aangetoond door tests, uitgevoerd aan muizen. Mannetjesmuizen (Blue Spruce Farm) met een gewicht van 18-28 g ten tijde van de tests werden de hele tijd gebruikt. Aan alle muizen werden oraal via gedwongen voeding ibuprofen en/of difeenhydramine toegediend. De formulering van elk testartikel was een oplossing of suspensie in 0,25% methylcellulose, bereid door de Fisher Scientific Co. Er werd een 20 doseringsvolume van 10 ml/mg gebruikt. Alle doses werden gecodeerd en de test werd uitgevoerd onder een aan de waarnemer niet bekende code. De doses werden gebaseerd op de gewichten van het dier, die voorafgaande aan de toediening waren bepaald.
Methode 25 Over een periode van 4 dagen werd een fenylchinon-ineenkrimpingsproef in muizen uitgevoerd om te testen voor synergisme van de analgetische werkzaamheid van ibuprofen en difeenhydramine.
De proef bestaat uit een introductie van fenyl-p-benzochinon (PPQ) in de muizen, 30 minuten na toediening van de testbehandeling of -behandelingen. Het PPQ wordt bereid als een 0,02%ige waterige oplossing in 5 ml ethylalcohol q.s. tot 100 ml met gedestilleerd water en wordt intraperitoneaal toegediend in 30 een hoeveelheid van 0,25 ml/muis. De muizen worden met de PPQ-oplossing geïnjecteerd en in individuele kunststofhokken van 10 x 10 x 13 cm diep geplaatst en gedurende een periode van 10 minuten na toediening van de behandelingsdosis geobserveerd voor het vertonen van het ineenkrimpingssyndroom.
Een volledige blokkering van het ineenkrimpingssyndroom gedurende de 10 minuten durende observatieperiode in welke muis dan ook wordt een positieve response voor die muis beschouwd. Wanneer de muis 35 omgekeerd ten minste eenmaal duidelijk ineenkrimt, wordt hij geacht niet beschermd te zijn tegen het PPQ.
Driehonderd-achtentwintig muizen werden naar willekeur in 40 groepen ingedeeld. Twee groepen van tien muizen per reeks werden ingedeeld in een controlegroep (10 voor de toediening van de test-behandelingen en 10 na deze toediening) om het vermogen van de oplossingen tot het produceren van de ineenkrimpingsresponse te verifiëren.
40 Het doel van de proef op de eerste dag is om de ED50 (effectieve dosis in 50% van de behandelde muizen) van ibuprofen alleen en van difeenhydramine alleen te schatten, en om de relatieve sterkte p van ibuprofen tot difeenhydramine, bepaald als de verhouding van de ED^ van ibuprofen tot de ED^ van difeenhydramine, te schatten. Aan acht muizen per groep wordt oraal (via een ingebrachte buis) 2; 5; 10; en 20 mg/kg ibuprofen en 5/10; 20; en 50 mg/kg difeenhydramine toegediend. Tabel A laat het aantal muizen 45 zien dat voor elke dosis ibuprofen en difeenhydramine tegen ineenkrimpingsactiviteit werd beschermd. De methode van Finney [’’Statistical Method of Biological Assay", McMillan Pub., derde editie, 1978] wordt gebruikt om de ED^-waarden van ibuprofen alleen en difeenhydramine alleen te schatten.
Op de tweede dag werden acht combinatiedoses bestudeerd. De doses werden gekozen op basis van de ED50-waarden die in het experiment van de voorgaande dag waren vastgesteld, die onder aanname van 50 additiviteit bescherming voor 50% van de muizen zouden geven. Deze doses werden getest om die verhouding of verhoudingen van de combinatie-geneesmiddelen te observeren die een synergistisch effect zouden geven. Combinaties waarvoor vijf of meer muizen blokkering van ineenkrimping vertonen zijn kandidaten voor verder onderzoek. De doses van de samenstellende geneesmiddelen in mg/kg voor de acht groepen waren voor ibuprofen (I) respectievelijk difeenhydramine (D) afgekort als (I, D) : (22,4), (19,8), 55 (16,12), (14,6), (11,20), (9,24), (6,28), (4,32). Tabel B toont voor elk van deze combinatiedoses het aantal muizen dat tegen ineenkrimpingsactiviteit werd beschermd.
Op de derde en vierde dag werden de vier specifieke vaste verhoudingen die vijf of meer beschermende 193630 4 muizen gaven, in meer detail bestudeerd, dat wil zeggen de eerste combinatiebehandeling maakte gebruik van een verhouding van ibuprofen tot difeenhydramine van 19:8 en de doses van de samenstellende geneesmiddelen in mg/kg die onderzocht werden, waren (8,3), (12,5), (16,7) en (28,12). De tweede combinatiebehandeling maakte gebruik van een verhouding van doses van ibuprofen tot difeenhydramine 5 van 6:28 en de doses van de samenstellende geneesmiddelen in mg/kg die onderzocht werden, waren (3,14), (4,5;21) en (9,42). De derde combinatiebehandeling maakte gebruik van een dosesverhouding van ibuprofen tot difeenhydramine van 9:24 en de doses van de samenstellende geneesmiddelen in mg/kg die onderzocht werden, waren (3,8), (6,16), (12,32) en (15,40). De vierde combinatiebehandeling maakte gebruik van een dosesverhouding van ibuprofen tot difeenhydramine van 4:32 en de doses van de 10 samenstellende geneesmiddelen in mg/kg die onderzocht werden, waren (3,24), (3,5;28), (4,5;36) en (5,40).
Onder de aanname van additiviteit is elke dosis van elke combinatie equivalent aan een dosis ibuprofen, gebaseerd op de relatieve sterkte p van difeenhydramine tot ibuprofen, die uit het experiment op de eerste dag is verkregen. Zo is bijvoorbeeld in de dosisverhouding 19:8 de combinatie van 28 mg/kg ibuprofen en 12 mg/kg difeenhydramine onder aanname van additiviteit equivalent aan (28+12p) mg/kg ibuprofen. Tabel 15 C toont voor elke dosis van elk van de geteste combinatiedoses het aantal muizen waarvoor bescherming werd waargenomen en de ibuprofen equivalente dosis. Voor elk van de vier combinatieverhoudingen werden ED50-waarden geschat, gebaseerd op het waargenomen aantal muizen dat bij elke ibuprofen equivalente dosis beschermd werd, gebruik makend van de methode van Finney. Tabel D toont de geschatte ED50-waarden voor elke verhouding.
20
Resultaten
De verrassende synergistische effecten van de combinatie van ibuprofen met difeenhydramine kunnen worden waargenomen uit de resultaten van de tabellen C en D en uit figuur 1. Figuur 1 vat alle bevindingen samen door de voor elke behandeling alleen verkregen ED50-waarden af te beelden, evenals de EDS0-lijn 25 indien de behandelingen additief waren, het aantal muizen dat tegen ineenkrimping voor elke onderzochte behandeling werd beschermd en de geschatte EDs0-waarden voor elke combinatieverhouding.
De EDS0 van ibuprofen alleen wordt geschat op 24 mg/kg en voor difeenhydramine op 38 mg/kg. De relatieve sterkte van difeenhydramine tot ibuprofen is 24/38. Van de acht op de tweede dag geteste verhoudingen lijkt synergisme aanwezig voor vier verhoudingen, en deze verhoudingen werden verder op de 30 dagen 3 en 4 onderzocht. De ED50-waarden bleken voor de doseringsverhouding van 19:8 23 mg/kg ibuprofen, voor de doseringsverhouding 6:28 19 mg/kg ibuprofen, voor de doseringsverhouding 9:24 18 mg/kg ibuprofen en voor de doseringsverhouding 4:32 23 mg/kg ibuprofen te zijn. Twee van deze ED^,-waarden zijn aanzienlijk kleiner dan 24 mg/kg ibuprofen, hetgeen de ED^-waarde is die men zou verwachten wanneer de effecten additief zouden zijn. Dit betekent een 25% vermindering van de hoeveelheid 35 ibuprofen die nodig is om het effect in 50% van de dieren te verkrijgen. De grafiek van figuur 1 vormt een aanwijzing dat vele andere dosisverhoudingen eveneens een onverwacht synergistisch effect zouden geven.
TABEL A
40 Aantal beschermde muizen bij de geteste doses van ibuprofen en difeenhydramine
Dosis van ibuprofen Dosis van difeenhy- Aantal beschermde Aantal niet beschermde mg/kg dramine mg/kg muizen muizen 45 2 - 0 8 5 0 8 10 - 1 7 20 3 5 5 17 50 - 10 2 6 20 3 5 40 4 4 5 193630
TABEL B
Aantal beschermde muizen bij de geteste doses* van de combinatie van ibuprofen en difeenhydramine 5 Dosis van ibuprofen Dosis van difeenhy- Aantal beschermde Aantal niet beschermde mg/kg dramine mg/kg muizen muizen 22 4 4 4 19 8 5 3 16 12 3 5 10 14 16 4 4 11 20 4 4 9 24 5 3 6 28 5 3 4 32 5 3 15 - * Doses werden gekozen op basis van ED50-waarden van ibuprofen en difeenhydramine die onder aanname van additiviteit bescherming zouden geven voor 50% van de muizen.
20 TABEL C
Aantal beschermde muizen bij geteste doses van vier verschillende verhoudingen van doses van ibuprofen tot difeenhydramine 25 Combinatie Dosis van Dosis van ibuprofen Aantal Aantal niet dosisverh. ibuprofen difeenhydra- equivalente beschermde beschermde mg/kg mine mg/kg dosis onder muizen muizen aanname van 30 additiviteit 19:8 8 3 9,9 1 7 12 5 15,2 3 5 16 7 20,4 2 6 35 28 12 35,6 6 2 9:24 3 8 8,0 2 3 6 16 16,1 2 6 12 32 32,2 6 2 40 15 40 40,2 8 0 6:28 3 14 11,8 2 6 4.5 21 17,7 3 5 9 42 35,5 7 1 45 4:32 3 24 18,1 2 6 3.5 28 21,1 3 5 4.5 36 27,2 6 2 5 40 30,2 6 2 50 -
Claims (2)
1. Farmaceutisch preparaat met een analgetische en ontstekingsremmende werking bij zoogdieren, welk preparaat een eenheidsdosering omvat met daarin een analgetische en ontstekingsremmende hoeveelheid 25 van ibuprofen of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, met het kenmerk, dat het preparaat tevens een hoeveelheid difeenhydramine bevat, die voldoende is om de analgetische en ontstekingsremmende werking op synergistische wijze te vergroten.
2. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het preparaat 50 tot 400 mg ibuprofen en 12,5 tot 50 mg difeenhydramine bevat. Hierbij 1 blad tekening
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/578,288 US4522826A (en) | 1984-02-08 | 1984-02-08 | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising diphenhydramine and methods of using same |
| US57828884 | 1984-02-08 | ||
| PCT/US1985/000195 WO1985003443A1 (en) | 1984-02-08 | 1985-02-08 | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising diphenhydramine and methods of using same |
| US8500195 | 1985-02-08 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8520027A NL8520027A (nl) | 1986-01-02 |
| NL193630B NL193630B (nl) | 2000-01-03 |
| NL193630C true NL193630C (nl) | 2000-05-04 |
Family
ID=24312214
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8520027A NL193630C (nl) | 1984-02-08 | 1985-02-08 | Farmaceutisch preparaat met een ontstekingsremmende werking. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4522826A (nl) |
| JP (1) | JPH0733331B2 (nl) |
| AT (1) | AT390878B (nl) |
| AU (1) | AU576825B2 (nl) |
| BE (1) | BE901667A (nl) |
| CA (1) | CA1251137A (nl) |
| CH (1) | CH667392A5 (nl) |
| DE (2) | DE3590035C2 (nl) |
| FR (1) | FR2559061B1 (nl) |
| GB (1) | GB2162747B (nl) |
| IT (1) | IT1186181B (nl) |
| NL (1) | NL193630C (nl) |
| WO (1) | WO1985003443A1 (nl) |
| ZA (1) | ZA85840B (nl) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4552899A (en) * | 1984-04-09 | 1985-11-12 | Analgesic Associates | Cough/cold mixtures comprising non-steroidal anti-inflammatory drugs |
| US4783465A (en) * | 1984-04-09 | 1988-11-08 | Analgesic Associates | Cough/cold mixtures comprising non-sedating antihistamine drugs |
| AU643187B2 (en) * | 1984-04-09 | 1993-11-11 | Eugene M. Laska | Cough-cold mixtures comprising non-steroidal anti-inflammatory drugs |
| WO1986003681A1 (en) * | 1984-12-26 | 1986-07-03 | Abraham Sunshine | Analgesic, anti-inflammatory and skeletal muscle relaxant compositions |
| US4757060A (en) * | 1986-03-04 | 1988-07-12 | Bristol-Myers Company | Non-steroidal anti-inflammatory compositions protected against gastrointestinal injury with a combination of certain H1 and H2, receptor blockers |
| JPH01197444A (ja) * | 1986-03-04 | 1989-08-09 | Bristol Myers Co | 非ステロイド系抗炎症組成物によって生じる消化管損傷に対するβ−アドレナリン作用薬とある種のヒスタミンＨ↓１−および／またはＨ↓２−受容体遮断薬との組合せの効果 |
| CH669523A5 (nl) * | 1986-06-25 | 1989-03-31 | Mepha Ag | |
| US5260333A (en) * | 1986-08-08 | 1993-11-09 | Bristol Myers Squibb Company | Effect of a combination of a terbutaline, diphenhydramine and ranitidine composition on gastrointestinal injury produced by nonsteroidal anti-inflammatory compositions |
| EP0320550A1 (en) * | 1987-12-18 | 1989-06-21 | Bristol-Myers Company | Non steroidal anti-inflammatory drug composition containing H1 blockers, H2 blockers, beta adrenergic agonists or combinations thereof and an alkalizing agent |
| EP0321613A1 (en) * | 1987-12-18 | 1989-06-28 | Bristol-Myers Company | The effect of a combination of a beta-adrenergic agonist and certain histamine H1- and/or H2-receptor blockers on gastrointestinal injury produced by nonsteroidal anti-inflammatory compositions |
| US5071842A (en) * | 1988-10-14 | 1991-12-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Aspirin-containing composition including diphenhydramine and an alkalizing agent to reduce gastrointestinal injury potential |
| US5183665A (en) * | 1989-01-23 | 1993-02-02 | Nitto Denko Corporation | Composition for percutaneous administration and method for enhancing percutaneous absorption of a physiologically active ingredient empolying the same |
| NZ235877A (en) * | 1989-11-02 | 1992-09-25 | Mcneil Ppc Inc | Composition comprising acetaminophen or nsaid and an h 1 or h 2 receptor blocker and/or proton pump inhibitor for treating overindulgence |
| US5204118A (en) * | 1989-11-02 | 1993-04-20 | Mcneil-Ppc, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for treating the symptoms of overindulgence |
| WO1992004021A1 (en) * | 1990-09-11 | 1992-03-19 | Richardson Vicks Inc. | Method for providing improved analgesic effect |
| US5175152A (en) * | 1990-09-28 | 1992-12-29 | Singh Nikhilesh N | Composition containing ephedrine base and alkyl salicylate for the delivery of ephedrine base in vapor form |
| WO1992015332A1 (en) * | 1991-03-04 | 1992-09-17 | Warner-Lambert Company | Novel salts/ion pairs of non-steroidal anti-inflammatory drugs in various dosage forms |
| US5474985A (en) * | 1993-12-22 | 1995-12-12 | The Regents Of The University Of California | Preventing and treating elevated intraocular pressure associated with administered or endogenous steroids using non-steroidal cyclooxygenase inhibitors |
| US5599535A (en) * | 1995-06-07 | 1997-02-04 | Regents Of The University Of California | Methods for the cyto-protection of the trabecular meshwork |
| US5674888A (en) * | 1995-06-07 | 1997-10-07 | University Of California | Method for the treatment of a trabecular meshwork whose cells are subject to inhibition of cell division |
| US6348216B1 (en) * | 1996-06-10 | 2002-02-19 | Knoll Pharmaceutical Company | Ibuprofen and narcotic analgesic compositions |
| US6361794B1 (en) | 1996-06-12 | 2002-03-26 | Basf Corporation | Method of making ibuprofen and narcotic analgesic composition |
| AU4325697A (en) * | 1997-06-23 | 1999-01-04 | Mcneil-Ppc, Inc. | Ibuprofen and diphenhydramine analgesics |
| US6197347B1 (en) | 1998-06-29 | 2001-03-06 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Oral dosage for the controlled release of analgesic |
| US6211246B1 (en) * | 1999-06-10 | 2001-04-03 | Mcneil-Ppc, Inc. | Rapidly absorbed liquid compositions |
| SE0000774D0 (sv) | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | New formulation |
| US20020177626A1 (en) | 2001-01-19 | 2002-11-28 | Cook Graham D. | Treatment of sleep disturbances |
| EP1411900B2 (en) | 2001-06-01 | 2013-12-04 | Pozen, Inc. | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR THE COORDINATED DELIVERY OF NSAIDs |
| SE0102993D0 (sv) | 2001-09-07 | 2001-09-07 | Astrazeneca Ab | New self emulsifying drug delivery system |
| CL2003002653A1 (es) * | 2002-12-18 | 2005-04-22 | Wyeth Corp | Composicion farmaceutica que comprende (a) un antiinflamatorio no esteroidal (nsaid), preferentemente ibuprofeno, (b) un descongestionante, preferentemente pseudoefedrina y (c) un antihistaminico, preferentemente clorfeniramina; metodo para su prepar |
| US20040253311A1 (en) * | 2002-12-18 | 2004-12-16 | Roger Berlin | Multi-layer tablet comprising non-steroidal anti-inflammatory drugs, decongestants and non-sedating antihist amines |
| JP5211677B2 (ja) * | 2007-12-19 | 2013-06-12 | ゼリア新薬工業株式会社 | 内服液剤 |
| US20090214648A1 (en) * | 2008-02-15 | 2009-08-27 | Malathi Kandakatla | Pharmaceutical formulations comprising ibuprofen and diphenhydramine |
| AU2009290712A1 (en) | 2008-09-09 | 2010-03-18 | Astrazeneca Ab | Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof |
| EP2445499A4 (en) | 2009-06-25 | 2013-02-27 | Astrazeneca Ab | METHOD FOR TREATING A PATIENT WITH RISK OF DEVELOPING A NSAID-ASSOCIATED SPURGE |
| UA115139C2 (uk) | 2011-12-28 | 2017-09-25 | Поузен Інк. | Спосіб доставки фармацевтичної композиції, яка містить омепразол й ацетилсаліцилову кислоту, пацієнту |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT194061B (de) * | 1955-11-17 | 1957-12-27 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung geschmackfreier Zubereitungen basischer Antihistaminika |
| GB915813A (en) * | 1959-12-31 | 1963-01-16 | Biorex Laboratories Ltd | Anti-anaphylactic compositions comprising alkanolamines and derivatives thereof |
| GR71929B (nl) * | 1979-11-13 | 1983-08-19 | Ici Ltd | |
| US4315936A (en) * | 1979-12-17 | 1982-02-16 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Analgesic composition |
| US4322427A (en) * | 1981-04-16 | 1982-03-30 | Bristol-Myers Company | Analgetic compositions and methods of use |
| US4420483A (en) * | 1982-07-22 | 1983-12-13 | Richardson-Vicks, Inc. | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising ibuprofen and methods of using same |
| US4567183A (en) * | 1983-03-11 | 1986-01-28 | Analgesic Associates | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising xanthines and methods of using same |
| US4552899A (en) * | 1984-04-09 | 1985-11-12 | Analgesic Associates | Cough/cold mixtures comprising non-steroidal anti-inflammatory drugs |
| EP0194547A2 (en) * | 1985-03-15 | 1986-09-17 | Miles Laboratories, Inc. | Stable acetylsalicylic acid and diphenhydramine citrate effervescent composition |
-
1984
- 1984-02-08 US US06/578,288 patent/US4522826A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-02-04 ZA ZA85840A patent/ZA85840B/xx unknown
- 1985-02-05 IT IT19382/85A patent/IT1186181B/it active
- 1985-02-06 BE BE0/214461A patent/BE901667A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-02-08 JP JP60500783A patent/JPH0733331B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-02-08 CH CH4467/85A patent/CH667392A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-02-08 WO PCT/US1985/000195 patent/WO1985003443A1/en active Application Filing
- 1985-02-08 GB GB08521793A patent/GB2162747B/en not_active Expired
- 1985-02-08 AU AU39356/85A patent/AU576825B2/en not_active Expired
- 1985-02-08 CA CA000473940A patent/CA1251137A/en not_active Expired
- 1985-02-08 DE DE3590035A patent/DE3590035C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-02-08 AT AT0900385A patent/AT390878B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-02-08 NL NL8520027A patent/NL193630C/nl not_active IP Right Cessation
- 1985-02-08 FR FR8501813A patent/FR2559061B1/fr not_active Expired
- 1985-02-08 DE DE19853590035 patent/DE3590035T1/de active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE901667A (fr) | 1985-05-29 |
| ZA85840B (en) | 1985-09-25 |
| CA1251137A (en) | 1989-03-14 |
| ATA900385A (de) | 1990-01-15 |
| US4522826A (en) | 1985-06-11 |
| NL8520027A (nl) | 1986-01-02 |
| GB8521793D0 (en) | 1985-10-09 |
| JPH0733331B2 (ja) | 1995-04-12 |
| FR2559061A1 (fr) | 1985-08-09 |
| FR2559061B1 (fr) | 1988-04-15 |
| GB2162747A (en) | 1986-02-12 |
| WO1985003443A1 (en) | 1985-08-15 |
| IT8519382A0 (it) | 1985-02-05 |
| DE3590035C2 (de) | 1998-07-09 |
| JPS61501393A (ja) | 1986-07-10 |
| DE3590035T1 (de) | 1986-03-13 |
| AU576825B2 (en) | 1988-09-08 |
| CH667392A5 (de) | 1988-10-14 |
| AT390878B (de) | 1990-07-10 |
| AU3935685A (en) | 1985-08-27 |
| NL193630B (nl) | 2000-01-03 |
| GB2162747B (en) | 1987-10-21 |
| IT1186181B (it) | 1987-11-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL193630C (nl) | Farmaceutisch preparaat met een ontstekingsremmende werking. | |
| US4985459A (en) | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising diphenhydramine and methods of using same | |
| EP0980246B1 (en) | Therapy for constipation | |
| DE60035870T2 (de) | Kombinationstherapie zur gewichtsreduzierung und fettleibigkeitsbehandlung | |
| EA006598B1 (ru) | Композиция, содержащая трамадол и противосудорожное лекарственное средство | |
| US2881113A (en) | Therapeutically active compositions containing amphetamines | |
| NL8201544A (nl) | Analgetische samenstellingen en toepassingsmethoden. | |
| JPS63500598A (ja) | 抗けいれん剤組成物と方法 | |
| Fraschini et al. | Evaluation of three oral dosages of ondansetron in the prevention of nausea and emesis associated with cyclophosphamide-doxorubicin chemotherapy. | |
| US4466960A (en) | Analgesic-diuretic compositions | |
| US4278679A (en) | Combination of two or more drugs in a single dosage form wherein one of the drugs is a physostigmine compound | |
| US4683243A (en) | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising diphenhydramine and methods of using same | |
| TORNETTA | Double-blind evaluation of haloperidol for antiemetic activity | |
| EP1221950B1 (en) | Synergistic combinations of an nk1 receptor antagonist and a gaba structural analog | |
| KR20110112279A (ko) | 의약품 및 치료 | |
| CA2476939A1 (en) | Pharmaceutical combinations of cox-2 inhibitors and opiates | |
| US4755532A (en) | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising diphenhydramine and methods of using same | |
| AU693076B2 (en) | Arsenic medicaments for the treatment of chronic fatigue syndrome | |
| US4794112A (en) | Acetaminophen/hydroxyzine analgesic combinations | |
| US4585783A (en) | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising diphenhydramine and methods of using same | |
| Dalessio | Medical treatment of trigeminal neuralgia | |
| EP0204954A2 (en) | Use of dopamine agonists for the manufacture of a medicament for the treatment of psychostimulant addiction | |
| US4906625A (en) | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising diphenhydramine and metyhods of using same | |
| DE60100431T2 (de) | Arzneistoffkombination zur behandlung von kopfschmerzen mit mirtazapine und paracetamol oder nicht-steroiden entzündungshemmenden mitteln | |
| STRAUSS et al. | The Duration of Remission in Pernicious Anemia with Liver Therapy: The Efficacy of Massive Doses Administered at One Time |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |
Effective date: 20050901 |