KR20120030106A

KR20120030106A - Ｎｓａｉｄ-연관된 궤양의 발생 위험이 있는 환자의 치료 방법

Info

Publication number: KR20120030106A
Application number: KR1020117030851A
Authority: KR
Inventors: 브라이언 아울트; 클라라 황; 에버알두스 올레만스; 존 알. 클라쳇카; 마크 소스텍
Original assignee: 아스트라제네카 아베; 포젠 인크.
Priority date: 2009-06-25
Filing date: 2010-06-23
Publication date: 2012-03-27
Also published as: EP2445499A1; US8945621B2; JP2012531409A; IL216877A0; SG176724A1; MA33553B1; MX2011013467A; US20160166558A1; CN102481293A; AU2010263304A1; CA2764963C; WO2010151216A1; US20100330179A1; EP2445499A4; EA201290026A1; CA2764963A1; US20150202193A1

Abstract

본원은 NSAID-연관된 궤양의 발생 위험이 있는 환자에서 나프록센 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 에스오메프라졸 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 단위 투여 형태의 제약 조성물을 투여함으로써 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 단위 투여량은 에스오메프라졸의 적어도 일부를 pH와 독립적으로 (예를 들면, 0 이상의 pH에서) 방출하도록 고안된 반면, 나프록센은 주위 매질의 pH가 3.5 이상일 때까지 방출되지 않는다.

Description

ＮＳＡＩＤ-연관된 궤양의 발생 위험이 있는 환자의 치료 방법 {METHOD FOR TREATING A PATIENT AT RISK FOR DEVELOPING AN NSAID-ASSOCIATED ULCER}

본원은 NSAID-연관된 궤양의 발생 위험이 있는, 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 나프록센 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 에스오메프라졸 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 단위 투여 형태의 제약 조성물을 투여하여 환자의 궤양 발생 위험을 감소시킴으로써 상기 환자에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.

1천 500만명이 넘는 미국인은 통증 및/또는 염증을 치료하기 위해 매일 NSAID를 복용한다. NSAID는 통증 및 염증에 대한 주요 요법으로 남아있지만, 만성적 NSAID 요법으로는 상위장 (UGI) 궤양형성 및 궤양 합병증, 예를 들면 출혈 및 천공의 실질적인 위험이 있다. 통상의 NSAID 사용시 위십이지장 궤양 (GDU)의 누적된 발생은 위약에 대한 3-7%에 비교하여 3달에서 25-30% 및 6달에서 45% 만큼 높은 것으로 보고되었다. 임의의 주어진 시기에, NSAID 사용자에서의 UGI 궤양의 발생은 30% 만큼 높은 것으로 추정되었다. UGI 궤양이 발생하는 NSAID 사용자와 연관된 위험 인자는 연령 ≥ 50세, UGI 궤양 또는 출혈의 병력 또는 수반되는 아스피린 사용을 포함한다. 만성적 NSAID 사용자에서의 궤양의 증가된 발생과 연관된 메카니즘은 복잡할 수 있지만, UGI 점막층의 보호적 메카니즘의 감소와 조합된 위산이 이 병리의 원인이라고 여겨진다. UGI 점막 손상은 점출혈, 미란 및 궤양을 포함한다. 또한, 점막 손상이 발생하면, 산은 정상적인 지혈 및 치유를 손상시키는 능력을 갖는다. 일부 NSAID의 알려진 항혈소판 효과와 연결된 이들 인자는 위장 (GI) 손상 및 출혈에 대한 위험을 증가시킬 수 있다. NSAID의 UGI 영향은 또한 소화불량 (NSAID 요법을 받는 환자의 40% 이하에 의해 경험됨), 미란성 식도염 (EE) (정기적인 NSAID 사용자의 21%에 의해 경험됨) 및 위식도 역류 질환 증상의 증가를 포함한다. 추가로, 아스피린 및 NSAID의 동시 사용은 심각한 GI 사건의 위험을 증가시킨다.

즉시 방출 (IR) 에스오메프라졸 마그네슘 및 장용성-코팅된 (EC) 나프록센을 포함하는 제약 제제는 EC-나프록센에 비교하여 NSAID-연관된 궤양이 발생할 위험이 있는 환자에서 궤양의 발생을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 상기 제제는 또한 EC-나프록센에 비교하여 낮은 투여량의 아스피린 (LDA)을 복용하는 NSAID-연관된 궤양이 발생할 위험이 있는 환자에서 궤양의 발생을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 게다가, IR 에스오메프라졸 및 EC-나프록센의 이 신규한 제제를 복용하는 환자는 EC-나프록센을 복용하는 환자보다 치료를 더 길게 계속할 수 있었다.

한 측면에서, 본원은 치료를 필요로 하는 환자에게 a) 하나 이상의 단위 투여 형태의 투여시 상기 환자의 위 pH를 3.5 이상으로 증가시키기에 충분한 양의 에스오메프라졸 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 b) 치료 유효량의 나프록센 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 단위 투여 형태의 제약 조성물을 투여함으로써 NSAID-연관된 궤양이 발생할 위험이 있는 환자에서의 질환 또는 장애를 치료하는 것을 포함하며, 여기서 상기 단위 투여 형태는 (i) 상기 에스오메프라졸 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 일부가 주위 매질의 pH와 독립적으로 방출되고; (ii) 나프록센 또는 그의 제약상 허용되는 염이 주위 매질의 pH가 3.5 이상일 때까지 상기 단위 투여 형태로부터 방출되지 않도록 에스오메프라졸 및 나프록센의 조화된 방출을 제공하고, 여기서 단위 투여 형태의 상기 제약 조성물이 상기 환자에서 궤양이 발생하는 위험을 감소시키는 것인 방법에 관한 것이다.

또다른 측면에서, 본원은 (a) 투여 형태를 수성 매질 중에 놓는 경우 pH와 독립적으로 즉시 가용성이며, 하나 이상의 단위 투여 형태의 투여시 환자의 위 pH를 3.5 이상으로 증가시키기에 효과적인 양으로 존재하는 에스오메프라졸 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (b) 3.5 미만의 pH 및 약 37℃의 온도에서 수성 매질 중에서 실질적으로 불용성인 코팅에 의해 둘러싸인 나프록센 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 경구 투여에 적합한 단위 투여 형태의 제약 조성물을 환자에게 투여함으로써 NSAID-연관된 궤양이 발생할 위험이 있는 환자에서의 질환 또는 장애를 치료하는 것을 포함하며, 여기서 단위 투여 형태의 상기 제약 조성물은 상기 환자에서 궤양이 발생하는 위험을 감소시키는 것인 방법에 관한 것이다.

여전히 또다른 측면에서, 환자에서 NSAID-연관된 위장 궤양의 위험은 만성적 NSAID 치료, 환자의 연령 (예를 들면, 환자가 50세 이상인 경우), NSAID 치료 전 또는 도중의 아스피린의 투여 (단기 또는 만성적 치료) 또는 그의 임의의 조합과 연관될 수 있다.

보다 또다른 측면에서, 본원에 개시된 단위 투여 형태의 제약 조성물은 상기 환자에서 위 궤양, 십이지장 궤양 (DU), 위십이지장 궤양 또는 그의 조합이 발생하는 위험을 감소시킨다.

여전히 또다른 측면에서, 질환 또는 장애는 예를 들면, 통증, 염증, 골관절염, 류마티스성 관절염, 강직성 척추염 또는 그의 임의의 조합일 수 있다.

또다른 측면에서, 본원에 개시된 단위 투여 형태의 제약 조성물은 상기 환자에게 매일, 예를 들면 하루에 2회 투여된다. 추가의 측면에서, 본원에 개시된 단위 투여 형태의 제약 조성물은 상기 환자에게 약 1달 이상, 약 2달 이상, 약 3달 이상, 약 4달 이상, 약 5달 이상, 약 6달 이상, 약 7달 이상, 약 8달 이상, 약 9달 이상, 약 10달 이상, 약 11달 이상, 약 12달 이상, 약 18달 이상 또는 약 24달 이상 동안, 예를 들면 하루에 2회 투여된다.

추가의 측면에서, 본원에 개시된 단위 투여 형태의 제약 조성물은 투여 형태가 상기 환자에게 경구적으로 투여된 경우, 환자의 위액의 pH를 3.5 이상, 4.0 이상, 4.5 이상, 5.0 이상 또는 5.5 이상으로 증가시키는데 효과적인 양의 에스오메프라졸 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함할 수 있다. 에스오메프라졸 또는 그의 제약상 허용되는 염은 단위 투여 형태로 약 10 mg 내지 약 50 mg의 양으로, 또는 약 20 mg의 양으로 존재할 수 있다. 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 단위 투여 형태의 제약 조성물은 나프록센 또는 그의 제약상 허용되는 염을 예를 들면, 약 200 mg 내지 약 600 mg, 약 375 mg 또는 약 500 mg의 양으로 포함할 수 있다.

보다 추가의 측면에서, 제약 조성물은 환자에게 하루에 1회 또는 하루에 2회 투여되기 위해 제제화된다. 특정 실시양태에서, 단위 투여 형태는 정제, 순차적-전달 정제 제제, 캡슐, 비드 (bead) 함유 캡슐 또는 소형정제일 수 있다. 한 측면에서, 단위 투여 형태가 코어 및 2개 이상의 층을 포함하는 정제이며, 여기서 (i) 나프록센 또는 그의 제약상 허용되는 염이 코어 내에 존재하고; (ii) 제1 층이 코어를 둘러싸며, 상기 층은 3.5 미만의 pH 및/또는 약 37℃의 온도에서 수성 매질 중에서 실질적으로 불용성인 코팅이고; (iii) 제1 층을 둘러싸는 하나 이상의 제2 층이 에스오메프라졸 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 층은 예를 들면, 장용성 코팅 또는 시간-방출 코팅일 수 있다. 다른 실시양태에서, 단위 투여 형태는 약리학적으로 불활성인, 수용성 코팅 또는 필름에 의해 둘러싸일 수 있다.

여전히 보다 추가의 측면에서, 본원에 개시된 단위 투여 형태를 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것은 상기 환자에게 장용성 코팅된 나프록센 또는 그의 제약상 허용되는 염이 투여된 경우보다 상기 환자에서 궤양이 발생할 위험을 더 감소시킨다. 또다른 실시양태에서, 본원에 개시된 단위 투여 형태의 투여는 NSAID, 예를 들면 나프록센 또는 그의 제약상 허용되는 염의 단기적 또는 만성적 일일 투여량을 요구하는 환자에서 순응도를 향상시킨다.

또다른 측면에서, 단위 투여 형태가 코어 및 코어를 둘러싸는 하나 이상의 제1 층, 및 제1 층을 둘러싸는 제2 층을 포함하는 다중층 정제이며, 여기서 (i) 코어는 나프록센 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고; (ii) 제1 층은 75 rpm 및 37℃ ± 0.5℃에서 1000 ml의 0.1N HCl 중에서 USP 패들 방법 (Paddle Method)을 사용하여 시험되는 경우, 2시간 후 나프록센의 10% 미만을 방출하는 코팅이고; (iii) 제2 층은 에스오메프라졸 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 하나 이상의 부형제를 포함하며, 제2 층이 75 rpm 및 37℃ ± 0.5℃에서 2시간 동안 1000 ml의 0.1N HCl 중에서 USP 패들 방법을 사용하여 시험되는 경우, 30분 후 적어도 95% 가용성이다. 단위 투여 형태는 추가로 예를 들면, 불활성 코팅 또는 필름이 수용성 슈가를 포함하는 단위 투여 형태의 가장 바깥쪽 층을 둘러싸는 약리학적으로 불활성인, 수용성 코팅 또는 필름을 가질 수 있다.

추가의 측면에서, 본원에 기재된 단위 투여 형태를 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것은 그를 필요로 하는 상기 환자를 장용성 코팅된 나프록센 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 치료하는 것보다 상기 환자의 가슴쓰림 연관된 증상을 더 감소시킨다.

여전히 추가의 측면은 (a) 투여 형태를 수성 매질 중에 놓는 경우 pH와 독립적으로 즉시 가용성이며, 하나 이상의 단위 투여 형태의 투여시 환자의 위 pH를 3.5 이상, 4.0 이상, 4.5 이상, 5.0 이상 또는 5.5 이상으로 증가시키기에 효과적인 양으로 존재하는 에스오메프라졸 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (b) 3.5 미만의 pH 및 약 37℃의 온도에서 수성 매질 중에서 실질적으로 불용성인 코팅에 의해 둘러싸인 나프록센 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 경구 투여에 적합한 단위 투여 형태의 제약 조성물을 환자에게 투여함으로써 NSAID-연관된 궤양이 발생할 위험이 있는 환자에서의 질환 또는 장애를 치료하는 것을 포함하며, 여기서 제약 조성물은 상기 환자의 소화불량 연관된 증상을 감소시키는 것인 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 단위 투여 형태를 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것은 상기 환자를 장용성 코팅된 나프록센 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 치료하는 것보다 상기 환자의 소화불량 연관된 증상을 더 감소시킨다.

본원에 사용될 수 있는 약어 및/또는 전문 용어는 하기 표 1 및 본문에 제시된다.

본원에 제시된 정의는 본원에 참조로 포함된 임의의 특허, 특허 출원 및/또는 특허 출원 공개에 제시된 정의보다 우선한다.

용어 "위험이 있는 환자"는 연령 ≥ 50세, UGI 궤양 또는 출혈의 병력 및/또는 수반되는 아스피린 사용으로 인해 NSAID 연관된 궤양에 대한 위험이 있는 환자(들)를 가리킨다. 한 실시양태에서, 위험이 있는 환자는 50세 이상의 연령으로 인해 NSAID 연관된 궤양에 대한 위험이 있는 환자이다. 또다른 실시양태에서, 위험이 있는 환자는 수반되는 아스피린 사용으로 인해 NSAID 연관된 궤양에 대한 위험이 있는 환자이다. 또다른 실시양태에서, 위험이 있는 환자는 UGI 궤양 또는 출혈의 병력으로 인해 NSAID 연관된 궤양에 대한 위험이 있는 환자이다.

용어 "거울상이성질체적으로 순수한"은 그에 함유된 2개의 가능한 거울상이성질체의 총 양 중 명명된 거울상이성질체의 약 75% 이상을 함유하는 화합물을 가리킨다. 특정 실시양태에서, "거울상이성질체적으로 순수한"은 그에 함유된 2개의 가능한 거울상이성질체의 총 양 중 명명된 거울상이성질체의 약 90% 이상을 함유하는 화합물을 가리킨다. 더욱 특정 실시양태에서, "거울상이성질체적으로 순수한"은 그에 함유된 2개의 가능한 거울상이성질체의 총 양 중 명명된 거울상이성질체의 약 95% 이상을 함유하는 화합물을 가리킨다. 보다 더욱 특정 실시양태에서, "거울상이성질체적으로 순수한"은 그에 함유된 2개의 가능한 거울상이성질체의 총 양 중 명명된 거울상이성질체의 약 96% 이상을 함유하는 화합물을 가리킨다. 보다 추가의 실시양태에서, "거울상이성질체적으로 순수한"은 그에 함유된 2개의 가능한 거울상이성질체의 총 양 중 명명된 거울상이성질체의 약 97% 이상을 함유하는 화합물을 가리킨다. 여전히 보다 추가의 실시양태에서, "거울상이성질체적으로 순수한"은 그에 함유된 2개의 가능한 거울상이성질체의 총 양 중 명명된 거울상이성질체의 약 98% 이상을 함유하는 화합물을 가리킨다. 여전히 보다 더욱 추가의 실시양태에서, "거울상이성질체적으로 순수한"은 그에 함유된 2개의 가능한 거울상이성질체의 총 양 중 명명된 거울상이성질체의 약 99% 이상을 함유하는 화합물을 가리킨다. 또다른 실시양태에서, "거울상이성질체적으로 순수한"은 그에 함유된 2개의 가능한 거울상이성질체의 총 양 중 명명된 거울상이성질체의 약 99.9% 이상을 함유하는 화합물을 가리킨다.

용어 "낮은 투여량의 아스피린"은 ≤ 325 mg인 아스피린의 투여량을 가리킨다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "제약상 허용되는"은 "제약상 허용되는" 것으로 확인되는 소재가 환자/대상체에게 투여하기 위해 적합하고, 생리학상 허용되는 것을 나타낸다. 예를 들면, 용어 "제약상 허용되는 염(들)"은 적합하고, 생리학상 허용되는 염(들)을 나타낸다.

구절 "나프록센 또는 그의 제약상 허용되는 염"은 나프록센의 유리 염기, 나프록센의 제약상 허용되는 염(들) 및/또는 나프록센의 유리 염기의 혼합물 및 나프록센의 하나 이상의 제약상 허용되는 염을 가리킨다.

구절 "에스오메프라졸 또는 그의 제약상 허용되는 염"은 에스오메프라졸의 유리 염기, 에스오메프라졸의 제약상 허용되는 염(들) 및/또는 에스오메프라졸의 유리 염기의 혼합물 및 에스오메프라졸의 하나 이상의 제약상 허용되는 염을 가리킨다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "단위 투여 형태" (또는 "단위 투여량 형태")는 약물 투여에 대한 단일 독립체를 가리킨다. 예를 들면, 에스오메프라졸 및 나프록센을 모두 함유하는 단일 정제 또는 캡슐은 단위 투여 형태이다. 본원의 단위 투여 형태는 위의 pH가 상승되고, 위십이지장 점막층에 대한 나프록센의 유해한 효과가 감소되도록 순차적인 약물 방출, 예를 들면 에스오메프라졸이 먼저 방출되고, 나프록센의 방출이 위장관의 pH가 3.5 이상으로 증가된 후까지 지연되는 것을 가능하게 한다. "단위 투여 형태" (또는 "단위 투여량 형태")는 또한 "고정 투여 형태" (또는 "고정 투여량 형태") 또는 고정 투여 조합 (또는 "고정 투여량 조합")으로서 나타낼 수 있고, 서로 대체가능하다.

각각의 나프록센 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 에스오메프라졸 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여량에 대해, 용어 "약"은 당업계 내에서 허용되는 구체적으로 확인된 투여량으로부터의 변화를 반영할 의도를 갖는다.

본원에 기재된 pH 값 및/또는 범위에 대해, 용어 "약"은 명시된 수와 실질적으로 동일한 결과를 달성할 수 있는 명시된 수의 초과 및 미만의 변화를 포획할 의도를 갖는다.

구절 "실질적으로 없는"과 함께 사용된 용어 "수치"에 대해, 용어는 명시된 수와 실질적으로 동일한 결과를 달성할 수 있는 명시된 수의 초과 및 미만의 변화를 포획할 의도를 갖는다.

구절 "실질적으로 없는"은 약 95% 내지 약 99.99% 부재를 의미한다. 한 실시양태에서, "실질적으로 없는"은 약 95% 부재를 의미한다. 또다른 실시양태에서, 용어 "실질적으로 없는"은 약 96% 부재를 의미한다. 보다 또다른 실시양태에서, 용어 "실질적으로 없는"은 약 97% 부재를 의미한다. 여전히 또다른 실시양태에서, 용어 "실질적으로 없는"은 약 98% 부재를 의미한다. 추가의 실시양태에서, 용어 "실질적으로 없는"은 약 99% 부재를 의미한다. 보다 추가의 실시양태에서, 용어 "실질적으로 없는"은 약 99.99% 부재를 의미한다.

본원에서, 각각의 다양하게 언급된 범위는 각각의 범위의 언급된 최소값 및 최대값 사이의 각각의 수적 파라미터를 포함하도록 연속일 의도를 갖는다. 예를 들면, 약 1 내지 약 4의 범위는 약 1, 1, 약 2, 2, 약 3, 3, 약 4 및 4를 포함한다.

한 실시양태는 치료를 필요로 하는 환자에게 a) 하나 이상의 단위 투여 형태의 투여시 상기 환자의 위 pH를 3.5 이상으로 증가시키기에 충분한 양의 에스오메프라졸 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 b) 치료 유효량의 나프록센 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 단위 투여 형태의 제약 조성물을 투여함으로써 NSAID-연관된 궤양이 발생할 위험이 있는 환자에서의 질환 또는 장애를 치료하는 것을 포함하며, 여기서 상기 단위 투여 형태는 (i) 상기 에스오메프라졸 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 일부가 주위 매질의 pH와 독립적으로 방출되고; (ii) 나프록센 또는 그의 제약상 허용되는 염이 주위 매질의 pH가 3.5 이상일 때까지 상기 단위 투여 형태로부터 방출되지 않도록 에스오메프라졸 및 나프록센의 조화된 방출을 제공하고, 여기서 단위 투여 형태의 상기 제약 조성물이 상기 환자에서 궤양이 발생하는 위험을 감소시키는 것인 방법에 관한 것이다. 상기 제약 조성물은 미국 특허 제6,926,907호에 기재되었고, 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

또다른 실시양태는 치료를 필요로 하는 환자에게 a) 하나 이상의 단위 투여 형태의 투여시 상기 환자의 위 pH를 3.5 이상으로 증가시키기에 충분한 양의 에스오메프라졸 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 b) 치료 유효량의 나프록센 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 단위 투여 형태의 제약 조성물을 투여함으로써 만성적 NSAID 치료가 필요하고, NSAID-연관된 궤양이 발생할 위험이 있는 환자에서의 질환 또는 장애를 치료하는 것을 포함하며, 여기서 상기 단위 투여 형태는 (i) 상기 에스오메프라졸 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 일부가 주위 매질의 pH와 독립적으로 방출되고; (ii) 나프록센 또는 그의 제약상 허용되는 염이 주위 매질의 pH가 3.5 이상일 때까지 상기 단위 투여 형태로부터 방출되지 않도록 에스오메프라졸 및 나프록센의 조화된 방출을 제공하고, 여기서 단위 투여 형태의 상기 제약 조성물이 상기 환자에서 궤양이 발생하는 위험을 감소시키는 것인 방법에 관한 것이다.

보다 또다른 실시양태는 치료를 필요로 하는 환자에게 a) 하나 이상의 단위 투여 형태의 투여시 상기 환자의 위 pH를 3.5 이상으로 증가시키기에 충분한 양의 에스오메프라졸 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 b) 치료 유효량의 나프록센 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 단위 투여 형태의 제약 조성물을 투여함으로써 NSAID-연관된 궤양이 발생할 위험이 있는 환자에서의 골관절염, 류마티스성 관절염 및 강직성 척추염의 징후 및 증상을 치료하는 것을 포함하며, 여기서 상기 단위 투여 형태는 (i) 상기 에스오메프라졸 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 일부가 주위 매질의 pH와 독립적으로 방출되고; (ii) 나프록센 또는 그의 제약상 허용되는 염이 주위 매질의 pH가 3.5 이상일 때까지 상기 단위 투여 형태로부터 방출되지 않도록 에스오메프라졸 및 나프록센의 조화된 방출을 제공하고, 여기서 단위 투여 형태의 상기 제약 조성물이 상기 환자에서 궤양이 발생하는 위험을 감소시키는 것인 방법에 관한 것이다.

보다 여전히 또다른 실시양태는 치료를 필요로 하는 환자에게 a) 하나 이상의 단위 투여 형태의 투여시 상기 환자의 위 pH를 3.5 이상으로 증가시키기에 충분한 양의 에스오메프라졸 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 b) 치료 유효량의 나프록센 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 단위 투여 형태의 제약 조성물을 투여함으로써 만성적 NSAID 치료가 필요하고, NSAID-연관된 궤양이 발생할 위험이 있는 환자에서의 골관절염, 류마티스성 관절염 및 강직성 척추염의 징후 및 증상을 치료하는 것을 포함하며, 여기서 상기 단위 투여 형태는 (i) 상기 에스오메프라졸 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 일부가 주위 매질의 pH와 독립적으로 방출되고; (ii) 나프록센 또는 그의 제약상 허용되는 염이 주위 매질의 pH가 3.5 이상일 때까지 상기 단위 투여 형태로부터 방출되지 않도록 에스오메프라졸 및 나프록센의 조화된 방출을 제공하고, 여기서 단위 투여 형태의 상기 제약 조성물이 상기 환자에서 궤양이 발생하는 위험을 감소시키는 것인 방법에 관한 것이다.

추가의 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 조성물에 의해 치료되는 상기 질환 또는 장애는 통증 및 염증으로부터 선택된다.

여전히 또다른 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 조성물에 의해 치료되는 상기 질환 또는 장애는 골관절염, 류마티스성 관절염, 강직성 척추염 및 그의 조합으로부터 선택된다.

여전히 추가의 실시양태에서, NSAID 연관된 궤양이 발생할 위험이 있는 상기 환자는 ≥ 50세이다.

보다 여전히 또다른 실시양태에서, NSAID 연관된 궤양이 발생할 위험이 있는 상기 환자는 UGI 궤양 또는 출혈의 병력이 있다.

보다 더욱 여전히 또다른 실시양태에서, 상기 환자는 낮은 투여량의 아스피린을 복용한다.

보다 더욱 추가의 실시양태에서, 단위 투여 형태의 상기 제약 조성물은 상기 환자에서 위십이지장 궤양이 발생할 위험을 감소시킨다.

여전히 추가의 실시양태에서, 단위 투여 형태의 상기 제약 조성물은 상기 환자에서 십이지장 궤양이 발생할 위험을 감소시킨다.

추가의 실시양태에서, 단위 투여 형태의 상기 제약 조성물은 상기 환자에서 위 궤양이 발생할 위험을 감소시킨다.

여전히 또다른 실시양태에서, 단위 투여 형태의 상기 제약 조성물을 NSAID 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것은, EC-나프록센을 투여받은 NSAID 치료를 필요로 하는 환자보다 더 적은 환자에서 위 궤양이 발생하는 것을 야기하였다.

또다른 실시양태에서, 단위 투여 형태의 상기 제약 조성물을 NSAID 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것은 약 1% 내지 약 12%의 상기 환자에서 위 궤양이 발생하는 것을 야기하였다.

보다 또다른 실시양태에서, EC-나프록센을 NSAID 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것은 약 17% 내지 약 31%의 상기 환자에서 위 궤양이 발생하는 것을 야기하였다.

여전히 또다른 실시양태에서, 단위 투여 형태의 상기 제약 조성물을 NSAID 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것은, EC-나프록센을 투여받은 NSAID 치료를 필요로 하는 환자보다 더 적은 환자에서 십이지장 궤양이 발생하는 것을 야기하였다.

또다른 실시양태에서, 단위 투여 형태의 상기 제약 조성물을 NSAID 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것은 약 0% 내지 약 2%의 상기 환자에서 십이지장 궤양이 발생하는 것을 야기하였다.

보다 또다른 실시양태에서, EC-나프록센을 NSAID 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것은 약 3.5% 내지 약 8%의 상기 환자에서 십이지장 궤양이 발생하는 것을 야기하였다.

여전히 또다른 실시양태에서, 단위 투여 형태의 상기 제약 조성물 및 낮은 투여량의 아스피린을 NSAID 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것은, EC-나프록센 및 낮은 투여량의 아스피린을 투여받은 환자보다 더 적은 환자에서 위 궤양이 발생하는 것을 야기하였다.

또다른 실시양태에서, 단위 투여 형태의 상기 제약 조성물 및 낮은 투여량의 아스피린을 NSAID 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것은 약 0% 내지 약 9%의 상기 환자에서 위 궤양이 발생하는 것을 야기하였다.

보다 또다른 실시양태에서, EC-나프록센 및 낮은 투여량의 아스피린을 NSAID 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것은 약 20% 내지 약 38%의 상기 환자에서 위 궤양이 발생하는 것을 야기하였다.

여전히 또다른 실시양태에서, 단위 투여 형태의 상기 제약 조성물 및 낮은 투여량의 아스피린을 NSAID 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것은, EC-나프록센 및 낮은 투여량의 아스피린을 투여받은 환자보다 더 적은 환자에서 위십이지장 궤양이 발생하는 것을 야기하였다.

또다른 실시양태에서, 단위 투여 형태의 상기 제약 조성물 및 낮은 투여량의 아스피린을 NSAID 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것은 약 1.0% 내지 약 10%의 상기 환자에서 위십이지장 궤양이 발생하는 것을 야기하였다.

보다 또다른 실시양태에서, EC-나프록센 및 낮은 투여량의 아스피린을 NSAID 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것은 약 23% 내지 약 42%의 상기 환자에서 위십이지장 궤양이 발생하는 것을 야기하였다.

여전히 보다 추가의 실시양태에서, 상기 환자는 EC-나프록센보다 단위 투여 형태의 상기 제약 조성물로 더 오래 치료받았다.

여전히 또다른 실시양태에서, EC-나프록센에 비교하여 본원에 개시된 제약 조성물로의 장기적 치료로의 환자 순응도가 개선되었다.

여전히 더욱 추가의 실시양태에서, 단위 투여 형태의 상기 제약 조성물이 하나 이상의 코어 및 적어도 제1 층 및 제2 층을 포함하는 다중층 정제이며,

여기서

(i) 상기 코어는 나프록센 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고;

(ii) 상기 제1 층은 주위 매질의 pH가 약 3.5 이상인 경우, 적어도 나프록센 또는 그의 제약상 허용되는 염을 방출하기 시작하는 코팅이고;

(iii) 상기 제2 층은 약 0 이상의 pH에서 방출되는 에스오메프라졸 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

추가의 실시양태에서, 상기 에스오메프라졸 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 1 이상의 pH에서 상기 다중층 정제로부터 방출된다.

여전히 추가의 실시양태에서, 상기 에스오메프라졸 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 0 내지 약 2의 범위의 pH에서 상기 다중층 정제로부터 방출된다.

여전히 보다 추가의 실시양태에서, 에스오메프라졸 또는 그의 제약상 허용되는 염은 0 내지 2의 범위의 pH에서 방출된다.

보다 추가의 실시양태에서, 상기 다중층 정제에 함유된 상기 에스오메프라졸 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 일부는 장용성 코팅으로 코팅되지 않았다.

여전히 보다 추가의 실시양태에서, 상기 다중층 정제의 상기 제1 층은 장용성 코팅이다.

여전히 더욱 보다 추가의 실시양태에서, 상기 다중층 정제는 중탄산나트륨을 실질적으로 함유하지 않는다.

또다른 실시양태에서, 제1 층은 주위 매질의 pH가 약 4.0, 4.5, 5.0 또는 그 이상인 경우, 나프록센 또는 그의 제약상 허용되는 염을 적어도 방출하기 시작하는 코팅이다.

추가의 실시양태에서, 상기 다중층 정제의 상기 제1 층은 주위 매질의 pH가 약 4.0 이상인 경우, 나프록센 또는 그의 제약상 허용되는 염을 방출하기 시작한다.

여전히 보다 더욱 추가의 실시양태에서, 상기 다중층 정제의 상기 제1 층은 주위 매질의 pH가 약 4.5 이상인 경우, 나프록센 또는 그의 제약상 허용되는 염을 방출하기 시작한다.

여전히 추가의 실시양태에서, 상기 다중층 정제의 상기 제1 층은 주위 매질의 pH가 약 5.0 이상인 경우, 나프록센 또는 그의 제약상 허용되는 염을 방출하기 시작한다.

보다 더욱 추가의 실시양태에서, 위 pH를 증가시키기에 충분한 에스오메프라졸 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 20 mg이다.

또다른 실시양태에서, 에스오메프라졸은 거울상이성질체적으로 순수하다.

보다 여전히 또다른 실시양태에서, 나프록센 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량은 375 mg 및 500 mg으로부터 선택된다.

보다 여전히 추가의 실시양태에서, 나프록센 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량은 375 mg이다.

더욱 보다 추가의 실시양태에서, 나프록센 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량은 500 mg이다.

또다른 실시양태에서, 나프록센은 유리 염기로서 존재할 수 있다.

여전히 또다른 실시양태에서, 나프록센은 나프록센의 제약상 허용되는 염, 예를 들면 나트륨 나프록센의 등가량으로 존재할 수 있다.

추가의 실시양태에서, 에스오메프라졸은 마그네슘 염으로서 존재할 수 있다.

추가의 실시양태에서, 에스오메프라졸 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 15 mg의 에스오메프라졸을 제공하는 양으로 존재할 수 있다.

보다 여전히 또다른 실시양태에서, 에스오메프라졸 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 30 mg의 에스오메프라졸을 제공하는 양으로 존재할 수 있다.

한 실시양태에서, 단위 투여 형태의 제약 조성물은 약 500 mg의 상기 나프록센 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 약 20 mg의 상기 에스오메프라졸 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.

또다른 실시양태에서, 단위 투여 형태의 제약 조성물은 약 500 mg의 상기 나프록센 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 약 30 mg의 상기 에스오메프라졸 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.

여전히 또다른 실시양태에서, 단위 투여 형태의 제약 조성물은 약 500 mg의 상기 나프록센 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 약 15 mg의 상기 에스오메프라졸 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.

보다 또다른 실시양태에서, 단위 투여 형태의 제약 조성물은 약 375 mg의 상기 나프록센 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 약 15 mg의 상기 에스오메프라졸 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.

보다 여전히 또다른 실시양태에서, 단위 투여 형태의 제약 조성물은 약 375 mg의 상기 나프록센 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 약 20 mg의 상기 에스오메프라졸 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.

추가의 실시양태에서, 단위 투여 형태의 제약 조성물은 약 375 mg의 상기 나프록센 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 약 30 mg의 상기 에스오메프라졸 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.

특정 실시양태에서, 본원에 개시된 단위 투여 형태의 제약 조성물은 에스오메프라졸 또는 그의 제약상 허용되는 염, 나프록센 또는 그의 제약상 허용되는 염, 카나우바 왁스, 콜로이드성 실리콘 디옥시드, 크로스카멜로스 (croscarmellose) 나트륨, 황색 철 옥시드, 글리세릴 모노스테아레이트, 히프로멜로스 (hypromellose), 검은색 철 옥시드, 마그네슘 스테아레이트, 메타크릴산 공중합체 분산, 메틸파라벤, 폴리소르베이트 80, 폴리덱스트로스, 폴리에틸렌 글리콜, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 프로필파라벤, 티타늄 디옥시드 및 트리에틸 시트레이트를 포함할 수 있다.

더욱 추가의 실시양태에서, 단위 투여 형태의 제약 조성물은 나프록센 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 코어 및 주위 매질의 pH가 약 3.5 이상인 경우 나프록센을 적어도 방출하기 시작하는 코팅을 포함하는 제1 층, 및 에스오메프라졸 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제2 층 (여기서, 상기 에스오메프라졸 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 일부는 장용성 코팅에 의해 둘러싸이지 않음)을 포함하는 다중층 정제이다.

한 실시양태에서, 에스오메프라졸 또는 그의 제약상 허용되는 염의 약 95% 이상은 장용성 코팅에 의해 둘러싸이지 않는다.

또다른 실시양태에서, 에스오메프라졸 또는 그의 제약상 허용되는 염의 약 99% 이상은 장용성 코팅에 의해 둘러싸이지 않는다. 여전히 또다른 실시양태에서, 에스오메프라졸 또는 그의 제약상 허용되는 염의 약 99.5% 이상은 장용성 코팅에 의해 둘러싸이지 않는다.

여전히 또다른 실시양태에서, 다중층 정제는 중탄산나트륨을 실질적으로 함유하지 않는다.

보다 또다른 실시양태에서, 다중층 정제는 중탄산나트륨을 전혀 함유하지 않는다 (즉, 100%).

한 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 조성물의 투여 요법은 하루에 2회이다.

또다른 실시양태에서, 투여량은 약 10시간 이상의 간격으로 분리될 수 있다.

또다른 실시양태에서, 단위 투여 형태의 제약 조성물은 환자가 식사를 섭취하기 전, 예를 들면 식사 섭취 약 30-60분 전에 투여된다.

또다른 실시양태에서, 본원의 제약 조성물은 단기간 또는 더 장기간에 걸쳐, 예를 들면 만성적으로 환자에게 치료적으로 투여될 수 있다.

여전히 또다른 실시양태에서, NSAID 치료를 필요로 하는 환자 중 더 적은 수가 EC-나프록센의 중단보다 단위 투여 형태의 상기 제약 조성물로의 치료를 중단하였다.

보다 또다른 실시양태에서, 하나 이상의 상위장 유해 사례는 NSAID 치료를 필요로 하는 상기 환자의 약 1% 내지 약 9%에서 단위 투여 형태의 상기 제약 조성물로의 치료의 중단을 야기하였다.

여전히 보다 또다른 실시양태에서, 하나 이상의 상위장 유해 사례는 NSAID 치료를 필요로 하는 상기 환자의 약 8% 내지 약 17%에서 EC-나프록센으로의 치료의 중단을 야기하였다.

보다 추가의 실시양태에서, 하나 이상의 상위장 유해 사례는 NSAID 치료를 필요로 하는 상기 환자의 약 8% 내지 약 17%에서 EC-나프록센으로의 치료의 중단에 비해 NSAID 치료를 필요로 하는 상기 환자의 약 1% 내지 약 9%에서 단위 투여 형태의 상기 제약 조성물로의 치료의 중단을 야기하였다.

여전히 또다른 실시양태에서, 환자의 연령이 ≥ 60세이고, 환자에게 상기 단위 투여 형태를 투여하는 것은, 장용성 코팅된 나프록센 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 치료된 연령이 ≥ 60세인 환자보다 환자에서 위 궤양 발생의 상대 위험도를 70 내지 100% 감소시킨다.

보다 여전히 또다른 실시양태에서, 환자의 연령이 ≥ 60세이고, 환자에게 상기 단위 투여 형태를 투여하는 것은, 장용성 코팅된 나프록센 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 치료된 연령이 ≥ 60세인 환자보다 환자에서 위 궤양 발생의 상대 위험도를 89.2% 감소시키다.

추가의 실시양태에서, 환자의 연령이 60-69세이고, 환자에게 상기 단위 투여 형태를 투여하는 것은, 장용성 코팅된 나프록센 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 치료된 연령이 60-69세인 환자보다 환자에서 위 궤양 발생의 상대 위험도를 86.4% 감소시킨다.

더욱 추가의 실시양태에서, 환자의 연령이 ≥ 70세이고, 환자에게 상기 단위 투여 형태를 투여하는 것은, 장용성 코팅된 나프록센 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 치료된 연령이 ≥ 70세인 환자보다 환자에서 위 궤양 발생의 상대 위험도를 100% 감소시킨다.

본원에 개시된 제약 조성물은 예를 들면, 당업계의 표준 방법에 따라 제조될 수 있는 정제 및 캡슐 (예를 들면, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 16^th ed., A Oslo editor, Easton, Pa. (1980)] 참조)을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.

적합한 담체는 물; 염 용액; 알콜; 아라비아검 (gum arabic); 식물성 오일; 벤질 알콜; 폴리에틸렌 글리콜; 젤라틴; 탄수화물, 예를 들면 락토스, 아밀로스 또는 전분; 마그네슘 스테아레이트; 활석; 규산; 파라핀; 퍼퓸 오일; 지방산 에스테르; 히드록시메틸셀룰로스; 폴리비닐 피롤리돈; 카나우바 왁스; 콜로이드성 실리콘 디옥시드; 크로스카멜로스 나트륨; 글리세릴 모노스테아레이트; 히프로멜로스; 메타크릴산 공중합체 분산; 메틸파라벤; 폴리소르베이트 80; 폴리덱스트로스; 포비돈; 프로필렌 글리콜; 프로필파라벤; 티타늄 디옥시드 및 트리에틸 시트레이트를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.

본원에 개시된 제약 조성물은 멸균될 수 있고, 원하는 경우 예를 들면, 보조제, 예를 들면 방부제; 안정화제; 완충액; 착색제 및 향미제와 혼합될 수 있다.

한 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 조성물을 포함하는 하나 이상의 층은 표준 코팅 기술을 사용하여 적용될 수 있다. 층 물질은 유기 또는 수성 용매 중에 용해되거나 또는 분산될 수 있다. 층 물질은 예를 들면, 하나 이상의 다음 물질: 메타크릴산 공중합체, 셸락 (shellac), 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸-셀룰로스 트리멜리테이트, 카르복시메틸에틸-셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 및/또는 다른 적합한 중합체(들)을 포함할 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다. 제1 층이 용해되는 pH는 선택된 중합체 또는 중합체의 조합물 및/또는 펜던트 (pendant) 기의 비율에 의해 조절될 수 있다. 예를 들면, 중합체 필름의 용해 특징은 유리 카르복실 기 대 에스테르 기의 비율에 의해 변경될 수 있다. 층은 또한 제약상 허용되는 가소제, 예를 들면 트리에틸 시트레이트, 디부틸 프탈레이트, 트리아세틴, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리소르베이트 또는 다른 가소제를 함유할 수 있다. 첨가제, 예를 들면 분산제, 착색제, 항접착제 및 항발포제가 또한 사용될 수 있다.

한 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 이중- 또는 다중층 정제의 형태일 수 있다. 이중-층 정제에서, 정제의 제1 부분/층은 에스오메프라졸 또는 그의 제약상 허용되는 염을 요구되는 투여량으로 적절한 부형제, 용해를 돕는 제제, 윤활제, 충전재 등과 함께 포함하고; 정제의 제2 부분/층은 NSAID를 요구되는 투여량으로 다른 부형제, 용해제, 윤활제, 충전재 등과 함께 포함한다.

또다른 실시양태에서, 나프록센 부분/층은 약 3.5 이상의 pH에서 용해되는 중합체 코팅에 의해 둘러싸인다.

여전히 또다른 실시양태에서, 나프록센 부분/층은 약 4 이상의 pH에서 용해되는 중합체 코팅에 의해 둘러싸인다.

나프록센 또는 그의 제약상 허용되는 염은 방법, 예를 들면 슬러깅, 저- 또는 고- 전단 (shear) 과립화, 습윤 과립화 또는 유동층 과립화에 의해 과립화될 수 있다. 이들 절차 중, 슬러깅은 일반적으로 더 낮은 경도 및 더 높은 이쇄성의 정제를 생성한다. 저-전단 과립화, 고-전단 과립화, 습윤 과립화 및 유동층 과립화는 일반적으로 더 단단하고, 이쇄성이 더 낮은 정제를 생성한다.

실시예 (들)

본 발명은 하기 실시예(들)에서 추가로 정의된다. 실시예(들)은 단지 설명을 통해 제공된다는 것을 이해해야 한다. 상기 논의 및 실시예(들)로부터, 당업자는 본 발명의 본질적인 특징을 확인할 수 있고, 그의 목적 및 범위로부터 벗어나지 않고, 본 발명을 다양한 용도 및 조건에 개질시키기 위해 다양한 변화 및 변형을 할 수 있다. 결과적으로, 본 발명은 하기에 제시된 설명적 실시예(들)에 의해 제한되지 않고, 오히려 본원에 첨부된 청구항에 의해 정의된다.

실시예 1

NSAID-연관된 궤양의 발생 위험이 있는 대상체에게 즉시-방출 (IR) 에스오메프라졸 (20 mg)의 순차적 전달을 제공하도록 고안된 단일-정제 제제인 PN400 및 장용성-코팅된 (EC) 나프록센 (500 mg)의 투여, 또는 EC-나프록센 (500 mg)의 단독 투여에 이은 위 궤양 (GU)의 발생을 평가하기 위한 6달, 3상, 무작위, 이중-맹검, 평형-군, 관리화, 다중-기관 연구

방법:

2회의 무작위, 6달, 3상, 이중-맹검, 평형 군, 관리화, 다중기관 연구 (이하 연구 A 및 연구 B로 기재됨)는 6달 이상 동안의 일일 NSAID 요법이 요구되는 것으로 예상된 골관절염 (OA), 류마티스성 관절염 (RA), 강직성 척추염 또는 다른 의학적 상태(들)이 있는 헬리코박터 파일로리 (H. pylori)-음성 남성 또는 비-임신, 비-모유영양 여성 대상체를 등록시켰고, 이들은 (i) 18-49세이고, 지난 5년 이내에 문서화된, 비합병 위 또는 십이지장 궤양 (임의의 동시 출혈, 응고 또는 천공이 없는 직경 3 mm 이상의 깊은 점막 손상)의 병력이 있거나, 또는 (ii) 50세 이상 (이들 대상체에서는 지난 5년 이내에 문서화된, 비합병 위 또는 십이지장 궤양의 병력이 요구되지 않았음)이었다.

자격이 있는 대상체는 무작위화에서 6달 동안 낮은-투여량 아스피린 (LDA) 사용 (예/아니오)에 의해 층화되거나 또는 위십이지장 궤양 (GDU)이 내시경검사에 의해 확인될 때까지 PN400 (EC-나프록센 500 mg/즉시-방출 에스오메프라졸 20 mg)을 하루에 2회 (bid) (아침식사 또는 당일의 첫 번째 식사 30-60분 전에 1회 투여 및 저녁식사 30-60분 전에 1회 투여) 또는 EC-나프록센 500 mg bid (아침식사 또는 당일의 첫 번째 식사 30-60분 전에 1회 투여 및 저녁식사 30-60분 전에 1회 투여) 중 하나를 투여받기 위해 1:1로 무작위화되었다. 1차 종말점은 1, 3 및 6달에서 내시경검사에 의해 결정된 바와 같이 위 궤양 (GU) (≥ 3 mm 깊은 직경)의 발생이었다. 환자의 20-25%에서 LDA를 사용한 GU 발생의 사후 통합 분석을 수행하였다. 내시경 십이지장 궤양 (DU)의 발생, 예비-명시된 NSAID-연관된 상위장관 유해 사례 (UGI AE) 및 안전성이 2차 종말점이었다. 이 연구는 스크리닝 방문, 14일의 허용되지않는 약물에 대한 휴약기, 2차 스크리닝/기준 내시경검사 방문 및 6달의 기간에 걸친 4회 이하의 외래환자 방문, 또는 GU 또는 DU가 내시경검사에 의해 확인될 때까지로 이루어졌다. GU, DU 또는 식도 궤양이 검출된 경우, 연구 약물을 중단하였고, 대상체를 연구로부터 중단하고, 궤양을 치료하기 위해 적절한 약물처치를 적용시켰다. 대상체는 6달째 방문에서 모든 예정된 평가가 수행되었거나 또는 6달 전에 1차 효능 종말점 (내시경검사에 의해 확인된 GU)에 도달한 경우 연구를 완료하였다고 여겨졌다.

임상 검사 안전성 시험, 활력 징후의 측정 및 내시경검사를 스크리닝 방문 및 각각의 추적 방문에서 수행하였다. 또한, 대상체는 소화불량 평가의 중증도 (Severity of Dyspepsia Assessment (SODA)) 기구 및 기준에서의 가슴쓰림 증상 (무작위화 당일) 및 각각의 기준후 방문을 사용하여 소화불량 및 관련된 위장 (GI) 증상에 대한 평가를 가졌다. 6달의 요법을 완료한 대상체, GU로 인해 중단한 대상체 또는 조기에 중단한 대상체는 내시경검사 (GU 또는 DU가 있는 대상체는 제외함), SODA 및 소화불량에 대한 전반적 치료 (Overall Treatment for Dyspepsia (OTE-DP)) 설문조사 및 가슴쓰림 평가를 위한 최종 방문을 위해 돌아왔다.

대상체의 수 (계획되고 분석됨):

연구 A: 438명의 대상체는 무작위화되었고, 434명의 대상체는 치료되었고, 333명의 대상체는 연구를 완료하였다. 434명의 대상체로부터의 데이터를 효능에 대해 분석하였다.

연구 B: 423명의 대상체는 무작위화되었고, 420명의 대상체는 치료되었고, 304명의 대상체는 연구를 완료하였다. 420명의 대상체로부터의 데이터를 효능에 대해 분석하였다.

피험자군 (ITT) 집단의 인구통계:

연구 A:

대략 69%가 여성이었고, 84%가 백인이었다. 평균 연령은 대략 61세이었고, 두 치료군에서의 대상체의 약 반이 50-59세 및 ≥ 60세이었고; 대상체의 작은 비율 (< 3%)이 < 50세이었다. 대다수 (> 85%)는 비-흡연자이었다. 치료 사이에 인구통계적 특징에 대한 의미있는 차이는 없었다. 2개의 치료군은 또한 궤양 병력 및 NSAID 사용의 기준 특징에 대해 유사하였다. PN400 치료군의 대략 7% 및 EC-나프록센 군의 6%는 지난 5년 이내에 궤양을 보고하였다. PN400 대상체의 대략 24% 및 EC-나프록센 대상체의 24%는 무작위화에서 LDA를 사용하였다. OA가 NSAID 사용에 대해 가장 흔히 보고된 이유이었다. 2개의 치료군 사이에서 근본적인 병인의 분포에 대한 차이는 작았다. NSAID 사용에 대한 대부분의 "다른" 적응증은 등통증, 만성 등통증, 허리 통증 (49명의 대상체에서)이었다. LDA 사용자 중, PN400 치료군의 89% 및 EC-나프록센 치료군의 78%는 81 mg 투여량을 복용하였고, PN400 치료군의 8% 및 EC-나프록센 치료군의 20%는 325 mg 투여량을 복용하였다.

연구 B:

대략 2/3는 여성이었고, 89%는 백인이었다. 평균 연령은 대략 60세이었고, 두 치료군에서의 대상체의 약 반이 50-59세 및 반이 ≥ 60세이었고; 대상체의 작은 비율 (대략 3%)이 < 50세이었다. 대다수 (대략 82%)는 비-흡연자이었다. 치료 사이에 인구통계적 특징에 대한 의미있는 차이는 없었다. 2개의 치료군은 대부분의 기준 특징에 대해 유사하였다. PN400 대상체의 대략 22% 및 EC-나프록센 대상체의 24%는 무작위화에서 LDA를 사용하였다. PN400 치료군의 대략 9% 및 EC-나프록센 군의 11%는 지난 5년 이내에 궤양을 보고하였다. OA가 NSAID 사용에 대해 가장 흔히 보고된 이유이었다. 2개의 치료군 사이에서 근본적인 병인의 분포에 대한 차이는 작았다. NSAID 사용에 대한 대부분의 "다른" 적응증은 등통증, 만성 등통증 또는 허리 통증 (42명의 대상체에서)이었다. LDA 사용자 중, PN400 치료군의 80% 및 EC-나프록센 치료군의 77%는 81 mg 투여량을 복용하였고, PN400 치료군의 17% 및 EC-나프록센 치료군의 20%는 325 mg 투여량을 복용하였다.

채택에 대한 진단 및 주요 기준:

대상체는 6달 이상 동안의 일일 NSAID 요법의 요구가 예상되는 의학적 상태가 있는 18세 이상의 남성 또는 비-임신, 비-모유영양 여성이었고, 50세 미만인 경우, 지난 5년 이내에 GU 또는 DU의 기록화된 병력이 있었다. 자격이 있는 대상체는 헬리코박터 파일로리 (Helicobacter pylori)-음성이었고, 기준에서 GU 또는 DU를 갖지 않았다.

시험 생성물, 투여량 및 투여 방식:

PN400 정제는 파테온 파마슈티컬즈, 인크. (Patheon Pharmaceuticals, Inc. (신시내티, 오하이오))에 의해 제조되었고, EC-나프록센 500 mg 및 IR 에스오메프라졸 20 mg (22.3 mg 에스오메프라졸 마그네슘 삼수화물 염으로서 존재함)을 함유하고 경구적으로 bid로 투여하였다.

참조 요법, 투여량 및 투여 방식:

EC-나프록센 500 mg 정제 (파테온 파마슈티컬즈, 인크., 신시내티, 오하이오에 의해 제조됨)를 경구적으로 bid로 투여하였다.

방문 창문:

효능 분석을 위한 관찰된 위 또는 십이지장 궤양의 달을 결정하기 위해 사용된 방문 창문은 다음과 같았다: (1) 1달 방문은 30 ± 6일의 계획된 방문일 (실제 연구일에 기반을 둔 방문 창문은 1-36일이었음)을 포함하였고; (2) 3달 방문은 90 ± 12일의 계획된 방문일 (실제 연구일에 기반을 둔 방문 창문은 37-108일이었음)을 포함하였고; (3) 6달 방문은 180 ± 12일의 계획된 방문일 (실제 연구일에 기반을 둔 방문 창문은 ≥ 109일이었음)을 포함하였다. 연구 창문을 6달 치료 기간에 걸친 관찰의 달을 결정하기 위해 사용하였다.

목표:

1차:

PN400이 NSAID-연관된 GU의 발생 위험이 있는 대상체에서 GU의 위험을 감소시키는데 효과적이라는 것을 입증하기 위함.

2차:

(1) PN400이 NSAID-연관된 궤양의 발생 위험이 있는 대상체에서 DU의 위험을 감소시키는데 효과적인지를 결정하기 위함.

(2) SODA 기구 및 OTE-DP 상의 점수에 의해 측정된 바와 같이 PN400 대 EC-나프록센으로 치료된 대상체에서 UGI 증상을 비교하기 위함.

(3) PN400 대 EC-나프록센으로 치료된 대상체에서 가슴쓰림 증상을 비교하기 위함.

(4) PN400 대 EC-나프록센의 안전성 및 허용성을 평가하기 위함.

그 외:

각각의 치료군 내의 GDU의 발생에 대한 LDA의 수반되는 사용 (≤ 325 mg)의 효과를 평가하기 위함.

평가를 위한 기준:

효능:

효능을 스크리닝에서 및 1, 3 및 6달 방문에서의 위십이지장 내시경검사 및 연구에 걸친 환자 결과 보고 (PRO) 설문조사에 의해 평가하였다.

안전성:

안전성을 유해 사례 (AE), 심각한 AE (SAE), 임상 검사 평가, 활력 징후의 관찰 및 신체 검사에 의해 평가하였다.

통계적 방법:

모든 통계적 분석 및 데이터 목록을 SAS (등록상표) 시스템, 버전 9.1 이상을 사용하여 완성하였다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 통계적 시험은 2-면적이었고, 통계적 의미를 5% 수준에서 시험하였다.

분석 집단:

다음 분석 집단이 사용되었다:

● 피험자군 (ITT) 집단: 연구 약물의 1 투여량 이상을 투여받고, 스크리닝 방문에서 내시경검사에 의해 검출된 궤양이 없는 모든 무작위 대상체.

● 계획서 순응군 (PP) 집단: 계획서를 효능의 평가에 영향을 줄만한 임의의 중요한 방식으로 위반하지 않고, 70% 이상의 전반적 치료 순응도를 갖는 ITT 집단의 모든 대상체. PP 집단으로부터 제외된 대상체는 치료 코드의 언블라인딩 (unblinding) 전에 확인되었고, 제외에 대한 이유를 문서화하였다.

● 안전성 집단: 연구 약물의 1 투여량 이상을 투여받은 모든 무작위 대상체.

샘플 크기:

연구 A 및 연구 B 당 치료군 당 200명의 대상체의 샘플 크기는 EC-나프록센으로 치료된 대상체의 15%가 PN400으로 치료된 대상체의 5%에 비교하여 6달 연구 기간에 걸쳐 GU를 갖는다는 가정에 기반을 둔 것이다. 계산은 EC-나프록센 및 PN400 사이의 차이를 검출하기 위해 5%의 2-면의 의미 수준 및 90% 효력의 피셔의 (Fisher's) 정확 검정법을 사용하였다.

효능 및 허용성:

1차 효능 종말점은 6달의 연구 치료에 걸쳐 GU가 발생하는 대상체의 비율이었다. 1, 3 및 6달에서의 GU의 관찰된 누적된 발생은 각각의 치료군에 대한 그의 연관된 95% 신뢰 구간 (CI)으로 요약되었다. 치료군을 무작위화에서 LDA (예/아니오)의 사용에 의해 층화된 코크란-맨텔-핸젤 (Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)) 시험을 사용하여 비교하였다.

또한, GU가 발생한 대상체의 비율을 카플란-마이어 (Kaplan-Meier) 방법을 사용하여 추정하였다. GU까지의 시간을 연구 약물이 제공된 첫날부터 GU가 확인된 날까지로부터 계산하였거나, 또는 GU가 발생하지 않은 경우, 6달 내시경 평가일 또는 마지막 평가일에서 검열되었다. 재편성된 달-간격의 데이터에 대한 카플란-마이어 추정 및 상응하는 95% CI를 치료군에 따라 1, 3 및 6달에서 계산하였다. GU가 발생한 대상체의 누적된 비율에 대한 카플란-마이어 시간-대-사건 곡선을 치료군에 따라 그래프로 나타내었다. 생존 곡선에서의 치료군 사이의 차이를 시험하기 위해 무작위화에서 LDA (예/아니오)의 사용에 의해 층화된 로그-등급 (log-rank) 시험을 사용하였다.

GDU가 발생한 대상체의 6달의 치료에 걸친 무작위화에서의 LDA 사용 (예/아니오)에 의한 추정된 및 관찰된 비율을 치료군 사이 및 각각의 치료군 내에서 1차 효능 종말점과 유사한 방식으로 요약하였다. 치료군 사이에서 LDA 사용의 효과를 평가하기 위한 충분한 효력을 수득하기 위해, 연구 A 및 연구 B로부터의 통합 데이터를 사용하여 통계적 추론 시험을 수행하였다.

수반되는 약물처치를 세계 보건 기구 약물 분류 (World Health Organization Drug Classification)(2007년 3월)를 사용하여 치료적 약물 클래스 및 일반 약물명에 따라 표로 작성하였다. 아세트아미노펜 및/또는 액체 제산제를 복용한 대상체의 비율을 각각의 치료에 대해 표로 작성하였다. 액체 제산제 및 아세트아미노펜 사용의 치료의 차이를 무작위화에서의 LDA (예/아니오)의 사용에 대해 조정된 코크란-맨텔-핸젤 (CMH) 시험을 사용하여 분석하였다. 대상체 당 복용한 총 정제/온스 및 대상체 당 복용한 평균 정제/온스를 치료군에 따라 각각의 약물처치에 대해 요약하였다.

연구 약물에의 노출을 연구 약물에 대한 일 수, 대상체 당 복용한 투여량의 총 수 및 각각의 대상체에 대해 1달 당 복용되고 기술 통계를 사용하여 요약된 평균 투여량에 의해 평가하였다. 연구 약물 노출의 기간을 또한 ≤ 1달 (≤ 36일), 1-3달 (36 < 일 ≤ 108) 및 3-6달 (> 108일)로서 분류하였고, 치료군에 따라 표로 작성하였다.

대상체 당 각각의 방문에 대한 치료 순응도는 대상체가 연구에 참여하고 있는 경우, 방문 사이의 투여량의 예정된 수 중 투여량의 총 수의 비율로서 정의되었다. 대상체 당 연구 약물의 전체 기간에 걸친 치료 순응도는 치료 기간 중의 투여량의 예정된 수 중 투여량의 총 수로서 정의되었다. 각각의 방문 및 전반에 대한 치료 순응도를 < 50%, 50% 내지 < 70% 및 ≥ 70%로서 분류하였고, 치료군에 따라 요약하였다. 전반적 치료 순응도를 기술 통계를 사용하여 요약하였다.

주요 2차 효능 및 허용성 종말점은 다음과 같다:

1. 예비-명시된 NSAID-연관된 UGI AE 또는 DU가 있는 대상체의 비율;

2. NSAID-연관된 UGI AE 또는 DU로 인해 연구로부터 중단하는 대상체의 비율; 및

3. 6달의 연구 치료에 걸쳐 DU가 발생하는 대상체의 비율.

이들 종말점의 분석은 순차적 순서로 수행되었고, 다발성 비교에 대해 조정하기 위해 계층적 고정된-서열 시험 접근법을 사용하였다. 이들 종말점을 p-값이 0.05를 초과하는 경우, 서열에서 훨씬 더 아래의 종말점은 통계적으로 의미있다고 주장하지 않는다는 규칙하에 명시된 서열에서 시험하였다. 초기 2개의 주요 2차 (허용성) 종말점의 치료 비교를 무작위화에서의 낮은-투여량 아스피린 사용 (예/아니오)에 대해 조정된 CMH 시험을 사용하여 수행하였다. GU 및 DU가 둘다 발생한 대상체는, GU가 발생한 대상체는 완료자로서 여겨졌기 때문에, DU로 인해 중단된 것으로 계산하지 않았다. 6달에 걸쳐 DU가 발생한 대상체의 비율을 1차 효능 종말점과 동일한 방식으로 분석하였다.

비-주요 2차 효능 및 허용성 종말점은 다음을 포함하였다:

● 가슴쓰림 설문조사에서 증상의 해소가 있는 대상체의 비율;

● OTE-DP 설문조사에 대한 반응;

● 각각의 SODA 하위클래스에 대한 기준으로부터의 평균 변화; 및

● 임의의 AE (DU 포함함)로 인해 연구로부터 중단하는 대상체의 비율.

이들을 CMH 시험, 변형된 윌콕손 (Wilcoxon) 등급-합계 (반 엘테렌 (Van Elteren)) 시험, ANCOVA 및 CMH 시험 각각을 사용하여 분석하였다. 또한, GU 및/또는 DU가 발생한 대상체의 비율을 1차 종말점과 동일한 방식으로 분석하였다. 모든 분석을 무작위화에서의 LDA의 사용에 대해 조정하였다.

안전성:

모든 AE를 MedDRA (감독기관 활동에 대한 의학 사전 (Medical Dictionary for Regulatory Activities))에 따라 바람직한 용어로 코딩하고, 시스템 오르간 클래스 (SOC)에 의해 분류하였다. 연구 약물 중단으로 이어진 모든 치료-발생된 AE, 치료-관련된 AE, SAE 및 AE의 발생의 요약을 작성하였다. 치료-발생된 AE를 또한 최대 중증도 및 복용된 투여량의 수의 사분위에 의해 요약하였다.

각각의 방문에서의 활력 징후, 스크리닝에서의 ECG 및 스크리닝에서의 신체 검사 결과 및 최종 방문에서의 임의의 바람직하지 않은 변화를 치료에 따라 요약하고, 나열하였다. 각각의 방문에서의 임상 검사 값 및 기준으로부터의 변화를 기술 통계를 사용한 치료군에 의해 요약하였다. 기준으로부터 기준후로의 검사 값의 변위 (임의의 기준후 샘플로부터의 가장 비정상적인 값)를 표로 작성하였다. 임상적으로 의미있는 검사 이상에 대한 별도의 목록을 만들었다.

결과:

개요:

기준 인구통계는 연구 A 및 연구 B 군 사이에 유사하였다. 대략 82%의 환자는 OA가 있었고, 6%는 RA가 있었다. 6달에 걸친 GU의 누적된 관찰된 발생은 PN400 군에서 EC-나프록센 군에 비교하여 의미있게 낮았다 (두 연구 모두에 대해 P < 0.001)(표 2 참조). 연구 A 및 연구 B에서의 854명의 대상체 중, 201명은 수반되는 LDA 사용자였고; 수반되는 LDA 사용자에서의 GU의 발생은 PN400 군에서 EC-나프록센 군에 비교하여 더 낮았다 [각각 3.0% 대 28.4%, P < 0.001](표 3 참조). 연구 A 및 연구 B에서의 854명의 총 대상체 중에서 201명의 수반되는 LDA 사용자 중, 수반되는 LDA 사용자에서의 GDU의 발생은 PN400 군에서 EC-나프록센 군에 비교하여 더 낮았다 [각각 4.0% 대 32.4%, P < 0.001](표 4 참조). 연구 A 및 연구 B 대상체 (n=854)에 걸쳐 비-LDA 사용자 (n=653)에서의 GU의 발생은 PN400 군에서 EC-나프록센 군에 비교하여 더 낮았다 [6.4% 대 22.2%, P < 0.001](표 5 참조). 연구 A 및 연구 B의 통합 분석은 연령과 관계없이 PN400은 EC-나프록센에 비교하여 GU의 의미있게 낮은 발생과 연관되었다는 것을 나타냈다. (표 6 참조). PN400으로 치료된 환자에서의 GU에 대한 상대 위험도 감소 (RRR)는 50-59세의 환자에서 64.9% (95% 신뢰 구간 [CI] 39.0, 79.8)이었고, ≥ 60세의 환자에서 89.2% (95% CI 75.6, 95.3)이었다.

유해 사례 (AE), 치료-관련된 AE 및 SAE의 전반적인 발생은 치료군 사이에 유사하였지만, 소화불량 (UGI AE의 목록에 대해 표 9 참조)을 포함하는 예비-명시된 UGI AE는 PN400 군에서 덜 빈번하게 발생하였다. 정말로, PN400으로 치료된 환자는 6달의 치료 후 모든 3개의 환자 도메인에서 EC-나프록센에 비교하여 PN400으로의 의미있게 개선된 SODA 점수를 보고하였다 (표 8 참조). 예를 들면, SODA 설문조사의 통증 강도 도메인에 대해, PN400 환자는 빠르면 1달 방문에서 EC-나프록센 환자보다 더 의미있는 개선을 나타냈다. LS 평균의 차이는 각각의 후속적인 방문에서 증가하였고, 여기서 LS 평균 통증 점수는 6달 (마지막 관찰은 이월되었음)에서 연구 A에서 PN400 군에서 -5.51 및 EC-나프록센 군에서 -0.15점이었고 (p < 0.001), 연구 B에서 PN400 군에서 -2.64 및 EC-나프록센 군에서 0.09점이었다 (p=0.004). SODA 통증 강도 및 비-통증 강도의 경우, LS 평균 변화에 대한 음성 값은 개선을 시사한다. SODA 만족의 경우, LS 평균 변화에 대한 양성 값은 개선을 시사한다.

PN400은 또한 가슴쓰림 해소의 의미있게 더 높은 비율 및 EC-나프록센에 비교하여 PN400에 대해 OTE-DP 등급에서의 더 큰 반응과 연관이있었다 (표 8 참조). OTE-DP 설문조사에서, PN400 군의 대상체는 EC-나프록센 군의 대상체보다 더 의미있는 개선을 나타냈고, 여기서 PN400 군에서 "좋아진" 반응의 더 높은 비율 및 "악화된" 반응의 더 낮은 비율이 나타났다. 각각의 기준후 방문에서의 가슴쓰림의 해소는 가슴쓰림 설문조사에 대해 "없음"의 중증도 점수로서 정의되었다. 기준 및 기준후에서 가슴쓰림 중증도가 있는 대상체 만을 분석에 포함하였다. 각각의 시점에서의 치료군 사이의 비교를 기준에서의 LDA 사용에 의해 층화된 기준 중증도를 고려하여 CMH 시험을 사용하여 수행하였다. 표 10은 기준 증상 중증도 및 방문에 따라 가슴쓰림 해소를 제시한다. 이른 시점 (1달)부터, PN400 치료는 EC-나프록센보다 의미있게 더 높은 해소 비율을 나타냈다. 가슴쓰림 해소의 차이는 연구 기간에 걸쳐 일관적이었다.

OTE-DP 및 SODA 사이의 연관성을 나타낸 통합 데이터의 예비 평가를 기반으로 하여, PN400에 대한 기준으로부터의 SODA 점수의 변화는 임상적으로 의미가 있었다. 허용성의 분석은 예비-명시된 UGI AE/DU로 인해 중단한 환자가 PN400 군에서 EC-나프록센 군보다 더 적은 것을 밝혔다 (연구 A: 3.2% PN400 대 12% EC-나프록센, p < 0.001; 연구 B: 4.8% PN400 대 11.0% EC-나프록센, p=0.009)(표 7 참조). 임의의 AE (DU 포함)로 인한 중단 비율은 PN400 군에서 EC-나프록센 군에 비교하여 의미있게 더 낮았다 (연구 A: 7% PN400 대 16% EC-나프록센, p=0.004; 연구 B: 11% PN400 대 18% EC-나프록센, p=0.029).

PN400은 환자 결과 보고 (PRO) 및 NSAID-연관된 UGI AE/DU로 인한 중단 비율에 의해 측정된 바와 같이, EC-나프록센에 비교하여 의미있게 개선된 UGI 허용성과 연관이 있었다. PN400은 GI 비허용성이 조절된 경우, 더 긴 NSAID 이용 양상을 제공하기 위해 위험이 있는 환자에 대해 치료 옵션을 제공할 수 있다.

논의:

본 연구는 만성적 NSAID 치료를 요구하고, NSAID-연관된 궤양에 대한 위험이 있는 대상체에서 6달의 bid 치료에 걸쳐 EC-나프록센에 비교하여 PN400을 복용한 대상체에서의 GU의 발생의 임상적으로 의미있는 감소를 입증한다. 차이는 빠르면 요법 1달 후부터 보였고, 연구에 걸쳐 지속되었다. PN400 치료는 또한 6달의 치료에 걸쳐 EC-나프록센보다 DU의 의미있게 더 낮은 발생을 야기하였다.

위 부작용의 최소화는 또한 심혈관 예방을 위해 LDA를 복용하는 만성적 NSAID 사용자에서 특히 중요하다. 연구 결과는 EC-나프록센에 비교하여 PN400의 이득이 또한 LDA를 복용한 대상체에서 유지된 것을 나타냈다.

PN400은 또한 EC-나프록센보다 예비-명시된 NSAID 연관된 UGI AE의 감소된 발생, 가슴쓰림 해소의 증가된 비율, UGI AE 또는 DU로 인한 더 적은 중단, SODA 및 OTE-DP에 의해 측정된 바와 같이 환자 결과 보고의 개선에 의해 입증된 바와 같이 더 잘 허용되었다.

PN400은 일반적으로 안전하고 잘 허용되었다. 전반적인 AE 비율은 치료군 사이에 유사하였다. GI AE 비율은 EC-나프록센 치료된 대상체에 비교하여 PN400 치료된 대상체 사이에서 더 낮았다. 이 차이는 주로 UGI AE의 차이로 인한 것이었다. PN400에 대한 치료의 평균 기간은 EC-나프록센에 대한 치료보다 더 길었던 반면, AE의 발생은 노출의 증가된 기간과 함께 증가하지 않았다. PN400의 개선된 안전성 및 허용성 프로파일은 또한 (i) EC-나프록센 (42%)을 복용한 대상체보다 GU 또는 DU, 또는 (ii) EC-나프록센 (48%)을 복용한 대상체보다 GU가 발생되지 않고, PN400 (71%)에 대한 6달의 치료를 완료한 대상체의 더 높은 비율에 의해 입증되었다.

본 연구의 결과를 기반으로 하여, PN400은 GU 및/또는 DU 모두의 발생을 의미있게 감소시켰고, EC-나프록센보다 더 나은 UGI 안전성 프로파일을 제공하였다. 따라서, PN400은 NSAID-연관된 GU 및/또는 DU에 대한 위험이 있는 대상체를 위해 안전하고, 잘 허용되는 치료 옵션으로 보인다.

요약:

이들 연구의 결과는 NSAID-연관된 궤양에 대한 위험이 있는 대상체에서 EC-나프록센 단독에 비교하여 6달에 걸친 PN400으로의 bid 치료는 다음을 야기하였다는 것을 입증한다:

● 1, 3 및 6달에 걸친 위 궤양의 누적된 관찰된 발생은 EC-나프록센 단독에 비교하여 PN 400으로 더 낮았음;

● 수반되는 LDA가 있고 및 없는 대상체에서 NSAID-연관된 GU(들)가 있는 대상체의 의미있게 더 낮은 비율;

● 하나 이상의 예비-명시된 NSAID-연관된 UGI AE 또는 DU가 있는 대상체의 의미있게 더 낮은 비율;

● 임의의 예비-명시된 NSAID-연관된 UGI AE 또는 DU로 인해 중단하는 대상체의 의미있게 더 낮은 비율;

● NSAID-연관된 DU가 있는 대상체의 의미있게 더 낮은 비율;

● LDA 사용, 궤양 병력, < 60세 및 ≥ 60세, 성별, 인종 또는 민족과 관계없이 GU가 있는 대상체의 더 낮은 비율의 추세;

● 가슴쓰림 해소가 있는 대상체의 의미있게 더 높은 비율;

● OTE-DP에 의해 측정된 바와 같이 소화불량에 대한 의미있게 더 나은 전반적 치료 효과;

● 통증, 비-통증 증상 및 대상체 만족의 SODA 도메인에 의해 측정된 바와 같이 의미있게 개선되 소화불량 증상; 및

● AE 또는 DU로 인해 치료를 중단하는 대상체의 의미있게 더 낮은 비율.

소화불량 중증도 평가 (SODA) 기구:

SODA 기구는 기준 및 각각의 후속적인 연구 방문에서 완료되었다. 설문조사는 소화불량-관련된 건강의 자기-관리된, 다중-차원적 측정이다. 소화불량 및 트림 (burping)/트림 (belching), 가슴쓰림, 더부룩함, 고창, 신맛, 구역 및 구취를 포함하는 관련된 GI 증상은 NSAID를 복용하는 환자에 의해 흔히 보고되고, 치료 효과, 비용 및 삶의 질에 의미있게 영향을 준다. 소화불량 및 관련된 GI 증상을 포획하기 위해 SODA 기구가 발달되었고, NSAID 환자에서의 사용에 대해 승인되었다. SODA 기구를 이루는 3개의 등급 내에서 측정된 개념은 소화불량 통증 강도, 비-통증 증상 및 소화불량-관련된 건강에 대한 만족이다.

SODA는 17개의 질문을 함유하고 5분 내에 완료될 수 있다. 이는 통증 강도 및 비-통증 증상 도메인에서의 질문에 대해 7일의 회수 기간을 사용한다. 질문은 "지난 7일 동안, 평균적으로 ..." 또는 "지난 7일 동안, 당신의 최악의 ... 는 얼마나 강했습니까"로서 표현된다. 만족 도메인 질문은 응답자들에게 그들의 복부 불쾌감의 "현재 수준"에 대해 그들이 얼마나 만족스럽거나 또는 불만족스러운지에 대해 물어보기 위해 표현되었다.

기준에서의 SODA 점수 및 각각의 기준후 방문 및 3개의 하위등급 (통증 강도, 비-통증 증상 및 만족)에 대한 기준으로부터의 변화를 기술 통계를 사용하여 1, 3 및 6달에서 치료군에 따라 표로 작성하였다. 각각의 시점에서 기준으로부터의 평균 변화를 치료와 함께 ANCOVA 모델 및 주요 효과로서 무작위화에서의 LDA 사용 (예/아니오) 및 공변량으로서 기준 점수를 사용하여 치료군 사이에서 비교하였다. 각각의 치료군에 대한 최소 자승 평균 (LSM) 및 95% CI와 함께 치료군 사이의 LSM의 차이를 계산하였다. 기준 및 기준후 점수가 모두 있는 대상체만 ANCOVA에 포함되었다. 연구 약물의 마지막 투여일로부터 10일 초과 후의 SODA에 대한 마지막 평가일에 대해, SODA 점수는 각각의 하위점수의 분석으로부터 제외되었다. 이월 대체 (last-observation-carried-forward imputation) 접근법을 사용하였다.

가슴쓰림 평가:

기준에서 및 치료 기간 중 1, 3 및 6달에서 대상체에게 방문 전 7일 내에 가슴쓰림 증상에 대해 다음 질문을 물어보았다:

지난 7일에 걸쳐, 가슴쓰림 증상을 다음과 같이 평가하세요.

● 없음: 증상 없음

● 경미함: 증상을 의식하지만, 쉽게 참음

● 중간: 정상적인 활동 (수면 포함함)에 방해를 야기하기에 충분한 불편한 증상

● 심함: 정상적인 활동 (수면 포함함)을 수행하기에 불능의 무능화 증상

가슴쓰림은 위 또는 흉부의 하부로부터 목으로 상승하는 작열감으로서 정의되었다.

각각의 기준후 방문에서의 가슴쓰림 해소는 가슴쓰림 중증도 질문에 대해 "없음"의 반응으로서 정의되었다. 가슴쓰림 해소가 된 대상체의 비율을 1, 3 및 6달에서 기준 중증도 및 치료군에 따라 표로 작성하였다. 치료군을 기준 가슴쓰림 중증도 및 무작위화에서의 LDA 사용 (예/아니오)에 의해 층화된 CMH 시험을 사용하여 비교하였다. 교차-층의 군에서의 대상체의 수가 너무 작은 경우, CMH 시험에서 기준 가슴쓰림 만이 층화되었다. 이 분석에서 기준 및 기준후 반응 모두가 있는 대상체가 포함되었다. 연구 약물의 마지막 투여일로부터 10일 초과 후의 가슴쓰림의 마지막 평가 일에 대해, 가슴쓰림 중증도는 이 종말점의 분석으로부터 제외되었다.

소화불량에 대한 전반적 치료 (OTE-DP):

OTE-DP는 멕마스터 유니버시티 (McMaster University)에서 최초로 개발된 글로벌 레이팅스 오브 체인지 설문조사 (Global Ratings of Change Questionnaire)를 기반으로 하여 개발되었고, 그로부터 유도된 저작물로 여겨진다. 이는 질문 "치료 개시 후, 상복부 통증 및/또는 불쾌감에서의 임의의 변화가 있었습니까?"로 이루어진다. 반응은 "좋아짐", "같음", 또는 "악화됨"으로서 평가될 수 있다. 반응이 "같음"이 아닌 경우, 후속적 질문을 물어본다.

OTE-DP는 완성하기까지 대략 2분 소요되고, 최종 SODA 수행시에 수행하였다. 방문 4 또는 5에서 내시경검사에 의해 확인된 궤양이 있는 임의의 대상체는 방문 후 48시간 내에 연구 스탭과의 전화에 의해 평가를 완료할 수 있었다. 6달 방문을 완료하는 모든 대상체는 최종 내시경검사 전에 모든 다른 평가와 함께 OTE-DP를 완료하여야 했다.

OTE-DP 설문조사에서 각각의 3개의 가능한 반응 ("좋아짐", "같음", "악화됨")을 "좋아짐" 및 "악화됨" 평가에 대한 후속적 반응과 함께 나타낸 대상체의 비율을 치료군에 따라 표로 작성하였다. 반응의 분포에 대한 치료군 사이의 차이를 무작위화에서의 LDA 사용 (예/아니오)에 의해 층화된 변형된 윌콕손 등급-합계 (반 엘테렌) 시험을 사용하여 분석하였다.

Claims

치료를 필요로 하는 환자에게 a) 하나 이상의 단위 투여 형태의 투여시 상기 환자의 위 pH를 3.5 이상으로 증가시키기에 충분한 양의 에스오메프라졸 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 b) 치료 유효량의 나프록센 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 단위 투여 형태의 제약 조성물을 투여함으로써 NSAID-연관된 궤양이 발생할 위험이 있는 환자에서의 질환 또는 장애를 치료하는 것을 포함하며,
여기서, 상기 단위 투여 형태는 (i) 상기 에스오메프라졸 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 일부가 주위 매질의 pH와 독립적으로 방출되고; (ii) 나프록센 또는 그의 제약상 허용되는 염이 주위 매질의 pH가 3.5 이상일 때까지 상기 단위 투여 형태로부터 방출되지 않도록 에스오메프라졸 및 나프록센의 조화된 방출을 제공하고, 여기서 단위 투여 형태의 상기 제약 조성물이 상기 환자에서 궤양이 발생하는 위험을 감소시키는 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 환자가 만성적 NSAID 치료를 필요로 하는 것인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 통증 및 염증으로부터 선택되는 것인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 골관절염, 류마티스성 관절염, 강직성 척추염 및 그의 조합으로부터 선택되는 것인 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 낮은 투여량의 아스피린을 복용하는 것인 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제약 조성물이 상기 환자에서의 위십이지장 궤양의 발생 위험을 감소시키는 것인 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제약 조성물이 상기 환자에서의 십이지장 궤양의 발생 위험을 감소시키는 것인 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제약 조성물이 상기 환자에서의 위 궤양의 발생 위험을 감소시키는 것인 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 EC-나프록센보다 단위 투여 형태의 상기 제약 조성물로 더 오래 치료되는 것인 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 단위 투여 형태의 상기 제약 조성물이 상기 환자에게 약 1달 이상 동안 하루에 2회 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 단위 투여 형태의 상기 제약 조성물이 상기 환자에게 약 3달 이상 동안 하루에 2회 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 단위 투여 형태의 상기 제약 조성물이 상기 환자에게 약 6달 이상 동안 하루에 2회 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 단위 투여 형태의 상기 제약 조성물이 하나 이상의 코어 및 적어도 제1 층 및 제2 층을 포함하는 다중층 정제이며,
여기서
(a) 상기 코어는 나프록센 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고;
(b) 상기 제1 층은 주위 매질의 pH가 약 3.5 이상인 경우, 적어도 나프록센 또는 그의 제약상 허용되는 염을 방출하기 시작하는 코팅이고;
(c) 상기 제2 층은 약 0 이상의 pH에서 방출되는 에스오메프라졸 또는 그의 제약상 허용되는 염인 것인 방법.
제13항에 있어서, 상기 에스오메프라졸 또는 그의 제약상 허용되는 염이 약 1 이상의 pH에서 방출되는 것인 방법.
제13항에 있어서, 상기 에스오메프라졸 또는 그의 제약상 허용되는 염이 약 0 내지 약 2의 pH에서 방출되는 것인 방법.
제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 에스오메프라졸 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 일부가 장용성 코팅으로 코팅되지 않은 것인 방법.
제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 층이 장용성 코팅인 방법.
제13항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다중층 정제가 중탄산나트륨을 실질적으로 함유하지 않는 것인 방법.
제13항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 층이 주위 매질의 pH가 약 4.0 이상인 경우, 나프록센 또는 그의 제약상 허용되는 염을 방출하기 시작하는 것인 방법.
제13항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 층이 주위 매질의 pH가 약 4.5 이상인 경우, 나프록센 또는 그의 제약상 허용되는 염을 방출하기 시작하는 것인 방법.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 위 pH를 증가시키기에 충분한 에스오메프라졸 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양이 20 mg인 방법.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 유효량의 나프록센 또는 그의 제약상 허용되는 염이 375 mg 및 500 mg으로부터 선택되는 것인 방법.
제22항에 있어서, 치료 유효량의 나프록센 또는 그의 제약상 허용되는 염이 375 mg인 방법.
제22항에 있어서, 치료 유효량의 나프록센 또는 그의 제약상 허용되는 염이 500 mg인 방법.
(a) 투여 형태를 수성 매질 중에 놓는 경우 pH와 독립적으로 즉시 가용성이며, 하나 이상의 단위 투여 형태의 투여시 환자의 위 pH를 3.5 이상으로 증가시키기에 효과적인 양으로 존재하는 에스오메프라졸 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (b) 3.5 미만의 pH 및 약 37℃의 온도에서 수성 매질 중에서 실질적으로 불용성인 코팅에 의해 둘러싸인 나프록센 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 경구 투여에 적합한 단위 투여 형태의 제약 조성물을 환자에게 투여함으로써 NSAID-연관된 궤양이 발생할 위험이 있는 환자에서의 질환 또는 장애를 치료하는 것을 포함하며, 여기서 단위 투여 형태의 상기 제약 조성물은 상기 환자에서 궤양이 발생하는 위험을 감소시키는 것인 방법.
제25항에 있어서, 위험이 만성적 NSAID 치료와 연관된 것인 방법.
제25항에 있어서, 위험이 환자의 연령과 연관된 것인 방법.
제25항에 있어서, 위험이 만성적 NSAID 치료 및 NSAID 치료 전 또는 도중의 낮은 투여량의 아스피린의 투여와 연관된 것인 방법.
제25항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 위십이지장 궤양의 발생 위험을 감소시키는 방법.
제25항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 십이지장 궤양의 발생 위험을 감소시키는 방법.
제25항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 통증, 염증, 골관절염, 류마티스성 관절염, 강직성 척추염 및 그의 조합으로부터 선택되는 질환 또는 장애에 대해 치료되는 것인 방법.
제25항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 형태가 환자에게 경구적으로 투여되는 경우, 에스오메프라졸 또는 그의 제약상 허용되는 염이 환자의 위액의 pH를 3.5 이상으로 증가시키기에 효과적인 양으로 존재하는 것인 방법.
제25항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 에스오메프라졸 또는 그의 제약상 허용되는 염이 10 mg 내지 50 mg의 범위의 양으로 존재하는 것인 방법.
제25항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 에스오메프라졸 또는 그의 제약상 허용되는 염이 20 mg의 양으로 존재하는 것인 방법.
제25항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 나프록센 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양이 200 mg 내지 600 mg인 방법.
제25항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 나프록센 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양이 375 mg인 방법.
제25항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 나프록센 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양이 500 mg인 방법.
제25항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 환자에게 하루에 2회 투여되도록 제제화되는 것인 방법.
제25항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 단위 투여 형태의 상기 제약 조성물이 상기 환자에게 약 1달 이상 동안 하루에 2회 투여되는 것인 방법.
제25항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 단위 투여 형태의 상기 제약 조성물이 상기 환자에게 약 3달 이상 동안 하루에 2회 투여되는 것인 방법.
제25항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 단위 투여 형태의 상기 제약 조성물이 상기 환자에게 약 6달 이상 동안 하루에 2회 투여되는 것인 방법.
제25항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 단위 투여 형태가 정제인 방법.
제25항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 단위 투여 형태가 비드 (bead) 또는 소형정제를 함유하는 캡슐인 방법.
제25항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 단위 투여 형태가 코어 및 2개 이상의 층을 포함하는 정제이며,
여기서
(a) 나프록센 또는 그의 제약상 허용되는 염이 코어 내에 존재하고;
(b) 제1 층이 코어를 둘러싸며, 3.5 미만의 pH 및 약 37℃의 온도에서 수성 매질 중에서 실질적으로 불용성인 코팅이고;
(c) 에스오메프라졸 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 하나 이상의 제2 층이 제1 층의 코팅을 둘러싸는 것인 방법.
제25항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 단위 투여 형태가 코어 및 코어를 둘러싸는 하나 이상의 제1 층, 및 제1 층을 둘러싸는 제2 층을 포함하는 다중층 정제이며,
여기서
(a) 코어는 나프록센 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고;
(b) 제1 층은 75 rpm 및 37℃ ± 0.5℃에서 1000 ml의 0.1N HCl 중에서 USP 패들 방법 (Paddle Method)을 사용하여 시험되는 경우, 2시간 후 나프록센 또는 그의 제약상 허용되는 염의 10% 미만을 방출하는 코팅이고;
(c) 제2 층은 에스오메프라졸 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 하나 이상의 부형제를 포함하며, 제2 층이 75 rpm 및 37℃ ± 0.5℃에서 2시간 동안 1000 ml의 0.1N HCl 중에서 USP 패들 방법을 사용하여 시험되는 경우, 30분 후 적어도 95% 가용성인 것인 방법.
제25항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 단위 투여 형태가 단위 투여 형태의 가장 바깥쪽 층을 둘러싸는, 약리학적으로 불활성인 수용성 코팅 또는 필름을 더 포함하는 것인 방법.
제47항에 있어서, 불활성 코팅 또는 필름이 수용성 슈가를 포함하는 것인 방법.
제25항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 단위 투여 형태의 투여가 장용성 코팅된 나프록센 또는 그의 제약상 허용되는 염으로의 치료보다 궤양의 위험을 감소시키는데 더 효과적인 것인 방법.
나프록센 또는 그의 제약상 허용되는 염의 빈번한 일일 투여량을 요구하는 환자에서 제1항의 단위 투여 형태를 투여함으로써 순응도를 향상시키는 것을 포함하는 방법.
나프록센 또는 그의 제약상 허용되는 염의 장기적인 일일 투여량을 요구하는 환자에서 제1항의 단위 투여 형태를 투여함으로써 순응도를 향상시키는 것을 포함하는 방법.
(a) 투여 형태를 수성 매질 중에 놓는 경우 pH와 독립적으로 즉시 가용성이며, 하나 이상의 단위 투여 형태의 투여시 환자의 위 pH를 3.5 이상으로 증가시키기에 효과적인 양으로 존재하는 에스오메프라졸 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (b) 3.5 미만의 pH 및 약 37℃의 온도에서 수성 매질 중에서 실질적으로 불용성인 코팅에 의해 둘러싸인 나프록센 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 경구 투여에 적합한 단위 투여 형태의 제약 조성물을 환자에게 투여함으로써 NSAID-연관된 궤양이 발생할 위험이 있는 환자에서의 질환 또는 장애를 치료하는 것을 포함하며, 여기서 단위 투여 형태의 상기 제약 조성물은 상기 환자의 가슴쓰림 연관된 증상을 감소시키는 것인 방법.
제51항에 있어서, 단위 투여 형태의 투여가 장용성 코팅된 나프록센 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 상기 환자를 치료하는 것보다 상기 환자의 가슴쓰림 연관된 증상을 더 감소시키는 것인 방법.
제51항 또는 제52항에 있어서, 단위 투여 형태의 상기 제약 조성물이 상기 환자에게 약 1달 이상 동안 하루에 2회 투여되는 것인 방법.
제51항 또는 제52항에 있어서, 단위 투여 형태의 상기 제약 조성물이 상기 환자에게 약 3달 이상 동안 하루에 2회 투여되는 것인 방법.
제51항 또는 제52항에 있어서, 단위 투여 형태의 상기 제약 조성물이 상기 환자에게 약 6달 이상 동안 하루에 2회 투여되는 것인 방법.
(a) 투여 형태를 수성 매질 중에 놓는 경우 pH와 독립적으로 즉시 가용성이며, 하나 이상의 단위 투여 형태의 투여시 환자의 위 pH를 3.5 이상으로 증가시키기에 효과적인 양으로 존재하는 에스오메프라졸 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (b) 3.5 미만의 pH 및 약 37℃의 온도에서 수성 매질 중에서 실질적으로 불용성인 코팅에 의해 둘러싸인 나프록센 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 경구 투여에 적합한 단위 투여 형태의 제약 조성물을 환자에게 투여함으로써 NSAID-연관된 궤양이 발생할 위험이 있는 환자에서의 질환 또는 장애를 치료하는 것을 포함하며, 여기서 제약 조성물은 상기 환자의 소화불량 연관된 증상을 감소시키는 것인 방법.
제56항에 있어서, 환자에게 단위 투여 형태를 투여하는 것이 상기 환자를 장용성 코팅된 나프록센 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 치료하는 것보다 환자의 소화불량 연관된 증상을 더 감소시키는 것인 방법.
제55항 또는 제56항에 있어서, 단위 투여 형태의 상기 제약 조성물이 상기 환자에게 약 1달 이상 동안 하루에 2회 투여되는 것인 방법.
제55항 또는 제56항에 있어서, 단위 투여 형태의 상기 제약 조성물이 상기 환자에게 약 3달 이상 동안 하루에 2회 투여되는 것인 방법.
제55항 또는 제56항에 있어서, 단위 투여 형태의 상기 제약 조성물이 상기 환자에게 약 6달 이상 동안 하루에 2회 투여되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 궤양이 위 궤양이고, 상기 환자의 연령이 ≥ 60세이고, 상기 환자에게 상기 단위 투여 형태를 투여하는 것은, 장용성 코팅된 나프록센 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 치료된 연령이 ≥ 60세인 환자보다 상기 환자에서 위 궤양 발생의 상대 위험도를 70 내지 100% 감소시키는 것인 방법.
제25항에 있어서, 상기 궤양이 위 궤양이고, 상기 환자의 연령이 ≥ 60세이고, 상기 환자에게 상기 단위 투여 형태를 투여하는 것은, 장용성 코팅된 나프록센 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 치료된 연령이 ≥ 60세인 환자보다 상기 환자에서 위 궤양 발생의 상대 위험도를 70 내지 100% 감소시키는 것인 방법.
제61항 또는 제62항에 있어서, 상기 환자에게 상기 단위 투여 형태를 투여하는 것은, 장용성 코팅된 나프록센 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 치료된 연령이 ≥ 60세인 환자보다 상기 환자에서 위 궤양 발생의 상대 위험도를 89.2% 감소시키는 것인 방법.