KR20220141700A - 벤즈이미다졸 유도체 화합물을 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 벤즈이미다졸 유도체를 포함하는 소화성 궤양 및/또는 이의 재발을 예방하는 약학적 조성물에 대한 것이다. 본 발명의 약학적 조성물은 비스테로이드성 소염제를 복용하는 경우 발생할 수 있는 소화성 궤양 및/또는 이의 재발을 장기간 동안 부작용 없이 효과적으로 예방할 수 있다.

Description

벤즈이미다졸 유도체 화합물을 포함하는 약학적 조성물{Pharmaceutical Composition comprising benzimidazole derivative compound}

본 발명은 벤즈이미다졸 유도체 화합물을 포함하는 소화성 궤양의 발생 및/또는 재발을 억제하기 위한 약학적 조성물에 관한 것이다.

소화성 궤양은 임상에서 가장 흔하게 접하는 질환 중의 하나로 지속적인 통증을 유발하여 환자의 일상생활에 지장을 초래하고, 치료하지 않으면 출혈, 천공과 같은 심각한 합병증이 발생하거나 재발이 자주 일어날 수 있다.

생활 수준의 향상과 건강에 대한 관심이 증가하면서 상부위장관 내시경검사가 널리 행해지고 있고, 내시경 장비와 진단기술이 발달되면서 상부위장관 질환의 발견, 진단과 치료에 많은 발전이 있었다.

하지만 인구의 노령화로 인한 근골격계 및 심혈관 질환의 증가로 비스테로이드성 소염제(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)의 복용이 증가하면서 소화성 궤양의 발생 및 출혈 등의 합병증은 여전히 감소하지 않고 있다. 특히 소화성 궤양이 치료되었다 하더라도 비스테로이드성 소염제 복용 증가에 따라 이의 재발이 흔하게 일어나고 있다. 그러나 이전의 소화성 궤양의 치료를 위해 사용하였던 위산 분비 억제제를 적용하여도 재발된 소화성 궤양이 잘 치료되지 않는 경향이 나타나기도 하며, 재발이 반복되면 출현 등의 합병증이 더 빈번하게 발생할 수도 있다.

따라서 소화성 궤양이 치료된 후 비스테로이드성 소염제를 복용하여도 부작용 없이 안전하고 효과적으로 소화성 궤양 및/또는 이의 재발을 예방하는 것이 중요하다 할 것이다.

대한민국 등록특허 제10-1088247호

본 발명의 목적은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물인 테고프라잔 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 소화성 궤양 및/또는 이의 재발을 예방하기 위한 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

[화학식 1]

본 발명은 활성성분으로 하기 화학식 1로 표시되는 화합물인 테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물을 포함하는 소화성 궤양 및/또는 이의 재발을 예방하기 위한 약학적 조성물을 제공하고, 상기 약학적 조성물은 비스테로이드성 소염제의 복용에 의해 발생 및/또는 재발되는 소화성 궤양을 예방할 수 있다.

[화학식 1]

본 발명의 약학적 조성물은 소화성 궤양 및/또는 이의 재발을 효과적으로 억제할 수 있다. 구체적으로 본 발명의 약학적 조성물은 비스테로이드성 소염제를 복용하는 대상체에 대해 부작용 없이 안전하고 장기적이며 효과적으로 비스테로이드성 소염제 복용에 의해 유발되는 소화성 궤양 및/또는 이의 재발을 효과적으로 예방할 수 있다.

비스테로이드성 소염제는 장기적으로 복용을 하는 경우가 많으며, 특히 인구의 고령화로 인해 복용 기간 및 복용 빈도가 계속 증가하고 있다. 그러나 비스테로이드성 소염제는 소화성 궤양을 유발할 수 있으며, 특히 이미 소화성 궤양을 경험하였으나 치료된 대상체의 경우, 비스테로이드성 소염제의 복용에 의해 소화성 궤양이 재발되기 쉬우며 그 증상이 이전에 경험했던 것보다 심해질 수도 있다.

본 발명의 테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물을 활성성분으로 포함하는 약학적 조성물은 안전성이 우수하고 부작용이 없어 장기 복용할 수 있으며, 또한 비스테로이드성 소염제의 복용에 의해 소화성 궤양이 발생 및/또는 재발되는 것을 현저히 효과적으로 장기간 동안 예방할 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 CYP2C19 유전 다형성에 영향을 받지 않고 효과적으로 부작용 없이 비스테로이드성 소염제의 복용에 의해 소화성 궤양이 발생 및/또는 재발되는 것을 현저히 효과적으로 예방할 수 있다.

본 발명에서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물인 테고프라잔은 "(S)-4-(5,7-디플루오로크로만-4-일옥시)-N,N,2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복사미드((S)-4-(5,7-difluorochroman-4-yloxy)-N,N,2-trimethyl-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxamide)"이라 명명되기도 한다.

본 명세서에서 테고프라잔이라 하면, 이는 테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물을 지칭하는 것일 수 있다. 따라서 본 명세서에서 테고프라잔을 포함하는 약학적 조성물은 테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 조성물을 의미할 수 있다.

본 발명에서 소화성 궤양은 위장관 점막의 결손이 발생하는 것으로 일반적으로 조직학적으로 괴사된 점막 결손이 점막근판층을 지나 점막하층이나 고유근층까지 손상을 주는 경우를 지칭하며, 위 및/또는 십이지장에 발생한 궤양을 포함할 수 있다. 본 발명에서 소화성 궤양은 위 궤양 및/또는 십이지장 궤양, 위 및/또는 십이지장 궤양, 위/십이지장 궤양과 서로 호환적으로 사용될 수 있다.

본 발명에서 대상체라 함은 인간을 포함한 포유류를 의미할 수 있으며, 구체적으로는 인간을 의미할 수 있다. 본 발명에서, 상기 대상체는 비스테로이드성 소염제와 관련한 소화성 궤양(위궤양 및/또는 십이지장궤양)의 발생 위험이 있는 자일 수 있다. 구체적으로, 상기 대상체는 비스테로이드성 소염제와 관련한 소화성 궤양의 발생 위험이 높은 자일 수 있다. 예를 들면, 상기 대상체는 비스테로이드성 소염제를 지속적으로 복용하여야 하는 자일 수 있다.

본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 대상체는 상기 약학적 조성물 투여 전 소화성 궤양을 1회 이상 경험하였으나 치료된 자일 수 있다. 구체적으로, 상기 대상체는 상기 약학적 조성물 투여 전 소화성 궤양을 1회 이상 경험하였으나 치료된자이면서, 비스테로이드성 소염제와 관련한 소화성 궤양의 발생 위험이 높은 자일 수 있다. 본 발명에서 소화성 궤양의 발병 또는 치료 여부는 내시경 검사를 통해 판단될 수 있다.

본 발명의 실시예들에 있어서, 내시경 검사를 통해 상부 위장관(위 또는 십이지장 등)에 궤양 및/또는 출혈 병변의 존재가 확인되면 소화성 궤양이 발생한 것으로 판단할 수 있다. 예를 들면, 내시경 검사를 통해 Sakita-Miwa 분류법에서 활동기(A1 및/또는 A2) 또는 치료기(H1 및/또는 H2)로 진단되는 경우 소화성 궤양이 발병된 것일 수 있다.

본 발명의 실시예들에 있어서, 내시경 검사를 통해 위장관(위 또는 십이지장 등)에 궤양 및/또는 출혈 병변의 존재가 확인되지 않거나 궤양 반흥만이 확인되면 소화성 궤양이 발병하지 않은 것으로 판단될 수 있다. 예를 들면, 내시경 검사를 통해 확인한 결과, Sakita-Miwa 분류법에서 반흔기(S1 및/또는 S2)로 진단되거나 궤양 및/또는 출혈 병변의 확인되지 않는 경우, 소화성 궤양이 발병되지 않은 것일 수 있다.

본 발명에서 궤양 반흔은 궤양에 의해 소실되었던 점막 및 근육층 등의 조직이 복구되어 재생된 상피가 발적만 남아 적색반흔을 보이거나 또는 중심부에 작은 퇴색반이 보이는 퇴색반흔을 지칭하는 것일 수 있다.

본 발명의 실시예들에 있어서, 가슴쓰림, 위산 역류 및/또는, 상복부 통증 또는 불편감이 있는 경우, 소화성 궤양이 발병된 것일 수 있다.

본 발명의 실시예들에 있어서, 가슴쓰림, 위산 역류 및, 상복부 통증 또는 불편감의 증상이 나타나지 않는 경우, 소화성 궤양이 발병되지 않았거나 치료된 것일 수 있다.

본 발명에서 소화성 궤양 및/또는 이의 재발을 예방한다는 것은 소화성 궤양및/또는 이의 재발을 막거나 또는 소화성 궤양 및/또는 이의 재발을 억제 또는 지연시키는 것을 포함할 수 있다. 예를 들면, 소화성 궤양을 예방한다 함은 대상체에서 소화성 궤양의 발병을 막거나 억제 또는 지연시키는 것을 포함할 수 있고, 소화성 궤양의 재발을 예방한다 함은 소화성 궤양을 경험하였으나 치료된 대상체에서 소화성 궤양의 발병을 막거나 억제 또는 지연시키는 것을 포함할 수 있다. 상기 대상체들은 비스테로이드성 소염제와 관련한 소화성 궤양의 발생 위험이 있는 자일 수 있다. 구체적으로, 상기 대상체들은 비스테로이드성 소염제를 지속적으로 복용하여야 하는 자일 수 있다.

본 발명은 테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물을 포함하는 소화성 궤양 및/또는 이의 재발을 예방하기 위한 약학적 조성물을 제공하고, 상기 소화성 궤양 및/또는 이의 재발은 비스테로이드성 소염제의 복용에 의해 유발되는 것일 수 있다.

본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 약학적 조성물은 테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는, 이들의 혼합물을 테고프라잔(유리 염기 형태)으로서 25mg 내지 50mg으로 포함하는 약학적 조성물을 대상체에 투여하여 소화성 궤양 및/또는 이의 재발을 예방하기 위한 것으로, 상기 소화성 궤양 및/또는 이의 재발은 비스테로이드성 소염제의 복용에 의해 유발되는 것일 수 있다. 구체적으로 상기 약학적 조성물은 테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물을 테고프라잔(유리 염기 형태)으로서 25mg 또는 50mg으로 포함할 수 있다.

본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 대상체는 상기 약학적 조성물 투여 전 소화성 궤양을 1회 이상 경험한 자일 수 있다. 구체적으로 상기 대상체는 상기 약학적 조성물 투여 전 내시경 검사를 통해 위 및/또는 십이지장과 같은 소화관에 궤양이라고 진단을 경험이 1회 이상, 2회 또는 2회 이상 받은 자일 수 있다. 보다 구체적으로 상기 대상체는 상기 약학적 조성물 투여 전 5년 이내에 내시경 검사를 통해 위 및/또는 십이지장 궤양과 같은 소화관성 궤양을 1회 이상, 2회 이상 또는 3회 이상 진단을 받은 자일 수 있다. 예를 들면, 상기 대상체는 상기 약학적 조성물 투여 전 5년 이내에 내시경 검사를 통해 확인한 결과, 약학적 조성물 투여 전 5년 이내에, Sakita-Miwa 분류법에서 활동기 (A1 및/또는 A2) 또는 치료기(H1 및/또는 H2)로 진단받은 적이 있거나 또는 궤양에 의한 가슴쓰림, 위산 역류 및/또는, 상복부 통증 또는 불편감을 경험한 자일 수 있다.

본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 약학적 조성물 투여 전 대상체의 경험한 소화성 궤양은 정도, 소화성 궤양의 발병 횟수, 지속기간 및/또는 발병원인은 다양할 수 있다. 예를 들면, 상기 약학적 조성물 투여 전 대상체가 경험한 소화성 궤양은 비스테로이드성 소염제의 투여에 의해 유발된 것일 수도 있고 또는 이와 무관한 것일 수도 있다.

본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 대상체는 소화성 궤양이 발병된 후 상기 약학적 조성물 투여 전 소화성 궤양이 치료된 자일 수 있다. 구체적으로 상기 대상체는 소화성 궤양이 발병된 적이 있지만, 상기 약학적 조성물 투여 전 내시경 검사를 통해 위 또는 십이지장과 같은 소화관에 궤양 및 출혈병변이 존재하지 않거나 또는 궤양 반흔만이 존재하는 상태로 확인된 자일 수 있다. 보다 구체적으로 상기 대상체는 소화성 궤양을 진단받은 후 상기 약학적 조성물 투여 전, 예를 들면, 약학적 조성물 투여 전, 구체적으로는, 4주 이내, 예를 들면 2주 이내에, 내시경 검사를 통해 위 및/또는 십이지장과 같은 소화관에 궤양 및 출혈병변이 존재하지 않거나 궤양 반흔만이 존재하는 상태일 수 있으며 또는 가슴쓰림, 위산 역류 및, 상복부 통증 또는 불편감과 같은 증상이 나타나지 않는 자일 수 있다. 예를 들면, 상기 대상체는 내시경 검사를 통해 확인한 결과, 약학적 조성물 투여 전에, 궤양 및 출혈병변이 존재하지 않거나 Sakita-Miwa 분류법에서 반흔기 (S1 및/또는 S2) 상태이거나 또는 가슴쓰림, 위산 역류 및, 상복부 통증 또는 불편감과 같은 증상이 나타나지 않는 자일 수 있다.

본 발명의 조성물은 약학적 조성물 투여 전 대상체가 경험한 소화성 궤양의 정도, 지속시간, 경험한 횟수 또는 발병원인과 무관하게 소화성 궤양의 재발을 효과적으로 예방할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 조성물은 약학적 조성물 투여 전 대상체가 경험한 소화성 궤양이 심각한 수준이었거나 장기간 지속되었거나 또는 소화성 궤양을 2회 이상 경험하였거나 또는 발병의 원인과 무관하게 소화성 궤양의 재발을 효과적으로 막거나, 지연시키거나 또는 억제하는 등 소화성 궤양을 우수하게 예방할 수 있다.

본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 대상체는 기저질환을 가진 자일 수 있다. 예를 들면, 상기 대상체는 기저질환으로 근골격계 질환을 가진 자일 수 있다.

본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 약학적 조성물은 비스테로이드성 소염제와 병용 투여하기 위한 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 약학적 조성물은 비스테로이드성 소염제와 병용하여 투여될 수 있다. 본 발명의 상기 약학적 조성물은 비스테로이드성 소염제와 병용 투여되어 비스테로이드성 소염제에 의한 소화성 궤양 및/또는 이의 재발을 효과적이며 안전적으로 장기간 동안 예방할 수 있으며, 대상체가 기저질환이 없는 경우뿐만 아니라 기저질환이 있는 경우에도 효과적으로 소화성 궤양 및/또는 이의 재발을 부작용 없이 장기간 동안 안전하게 예방할 수 있다.

또한, 본 발명의 상기 약학적 조성물은 비스테로이드성 소염제와 병용 투여하여도 각각의 약동학적 특성에 영향을 미치지 않을 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 상기 약학적 조성물은 비스테로이드성 소염제와 병용 투여하여도 상기 약학적 조성물의 활성성분인 테고프라잔과 비스테로이드성 소염제 각각의 약효 저하 없이 충분한 약리 효과를 나타낼 수 있다.

본 발명의 실시예들에서, 상기 약학적 조성물은 비스테로이드성 소염제와 각각 독립적으로 별개의 단위 투여 제형으로 제형화되어 병용 투여될 수 있다. 또는 본 발명의 실시예들에서, 상기 약학적 조성물은 비스테로이드성 소염제와 하나의 단위 투여 제형으로 제형화될 수도 있다. 구체적으로, 상기 약학적 조성물과 상기 비스테로이드성 소염제는 복합제 형태로 제형화되어 공동 투여될 수 있다.

본 발명의 실시예들에서, 상기 단위 투여 제형은 정제 또는 캡슐일 수 있다. 예를 들어, 상기 단위 투여 제형이 정제인 경우, 상기 정제는 상기 약학적 조성물, 상기 비스테로이드성 소염제, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 혼합물 또는 과립을 타정하여 제조된 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 단위 투여 제형이 캡슐인 경우, 상기 캡슐은 상기 약학적 조성물, 상기 비스테로이드성 소염제, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 과립, 펠렛, 또는 정제가 충진된 캡슐일 수 있으며, 이 경우 상기 정제는 미니 정제일 수 있다.

본 발명에서 용어 단위 투여 제형은 용어 단위 제형과 상호호환적으로 사용될 수 있다.

본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 대상체는 비스테로이드성 소염제를 4주 이상 복용하는 자일 수 있으며, 8주 이상 복용하는 자일 수 있으며, 구체적으로는 10주 이상 복용하는 자일 수 있으며, 보다 구체적으로는 12주 이상 복용하는 자일 수 있으며, 보다 더 구체적으로는 24주 이상 복용하는 자일 수 있다.

본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 약학적 조성물은 비스테로이드성 소염제와 동시에 대상체에 투여되거나 연속적으로 투여되거나 또는 1일 미만의 시간차를 두고 각각 투여될 수 있다. 구체적으로는 상기 약학적 조성물은 비스테로이드성 소염제와 동시에 투여되거나 비스테로이드성 소염제 복용 전 또는 후에 연속적으로 투여될 수 있다.

본 발명의 실시예들에서, 상기 약학적 조성물은 비스테로이드성 소염제와 동시에 투여되는 경우, 상기 약학적 조성물과 상기 비스테로이드성 소염제는 각각의 단위 투여 제형으로 제형화되어 동시 투여될 수 있고, 또는 상기 상기 약학적 조성물과 상기 비스테로이드성 소염제는 하나의 단위 투여 제형으로 제형화되어 동시 투여될 수 있다.

본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 약학적 조성물과 비스테로이드성 소염제와 4주 이상 병용 투여 될 수 있으며, 8주 이상 병용 투여될 수 있으며, 구체적으로는 10주 이상 병용 투여될 수 있으며, 보다 구체적으로는 12주 이상 병용 투여될 수 있다. 예를 들면, 상기 약학적 조성물은 비스테로이드성 소염제와 12주 내지 24주 동안 병용 투여될 수 있다.

본 발명의 조성물은 비스테로이드성 소염제와 병용 투여됨으로써 비스테로이드성 소염제에 의한 소화성 궤양 및/또는 이의 재발을 효과적으로 예방할 수 있다.

본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 대상체는 상기 약학적 조성물 투여 전 비스테로이드성 소염제를 복용하는 자일 수 있다. 구체적으로 상기 대상체는 상기 약학적 조성물을 투여하기 4주 전부터 비스테로이드성 소염제를 복용하는 자일 수 있다. 예를 들면, 상기 대상체는 약학적 조성물 투여 4주 전부터 비스테로이드성 소염제를 투여하고 그 이후 상기 약학적 조성물과 비스테로이드성 소염제를 4주 내지 24주 동안 병용하여 투여할 수 있다.

본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 대상체에 비스테로이드성 소염제가 경구투여될 수 있다.

본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 대상체의 비스테로이드성 소염제의 복용 이유는 별도로 제한되지 않으며, 비스테로이드성 소염제의 복용 이유와 상관없이 본 발명의 조성물은 비스테로이드성 소염제에 의한 소화성 궤양을 효과적으로 예방할 수 있다. 예를 들면, 상기 대상체는 통증조절을 위해 비스테로이드성 소염제를 투여하는 자일 수 있으며, 구체적으로는 근골격계 만성질환과 관련된 통증 조절을 위해 비스테로이드성 소염제를 투여하는 자일 수 있고, 보다 구체적으로는 골관절염 또는 류마티스 관절염과 같은 관절염과 관련된 통증조절을 위해 비스테로이드성 소염제를 투여하는 자일 수 있다.

본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 비스테로이드성 소염제는 비선택적 비스테로이드성 소염제(non-selective NSAID), 선택적 또는 비선택적 콕스-2 억제제(Cox-2 억제제), 아스피린 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 구체적으로 상기 비스테로이드성 소염제는 살리실레이트(salicylates), 프로피온산 유도체(propionic acid derivatives), 아세트산 유도체(acetic acid derivatives), 에놀산(옥시캄) 유도체(Enolic acid(oxicam) derivatives), 안트라닐산 유도체(페나메이트), 선택적 콕스-2 억제제(selective Cox-2 inhibitor, coxibs), 설폰아닐리드(sulfonanilides), 클로닉신(Clonixin) 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 더 구체적으로 상기 비스테로이드성 소염제는 프로피온산 유도체(propionic acid derivatives), 아세트산 유도체(acetic acid derivatives) 및 선택적 콕스-2 억제제(selective Cox-2 inhibitor, coxibs)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다. 보다 더 구체적으로 상기 비스테로이드성 소염제는 아세클로페낙(aceclofenac), 아세메타신(acemetacin), 알미노프로펜(alminoprofen), 암페낙(amfenac), 아파존(apazone), 아스피린(aspirin), 브롬페낙(bromfenac), 부펙사막(bufexamac), 세레콕시브(celecoxib), 콜린 살리실레이트(choline salicylate), 시녹시캄(cinnoxicam), 클로닉신(clonixin), 덱시부프로펜(dexibuprofen), 덱스케토프로펜(dexketoprofen), 디클로페낙(diclofenac), 디플루니살(diflunisal), 에몰파존(emorfazone), 에토돌락(etodolac), 에토리콕시브(etoricoxib), 에텐자미드(ethenzamide), 펠비낙(felbinac), 페노프로펜(fenoprofen), 플루페나민산(flufenamic acid), 플루비프로펜(flurbiprofen), 이부프로펜(ibuprofen), 이미다졸 살리실레이트(imidazole salicylate), 인도메타신(indomethacin), 이소프로필안티피린(isopropylantipyrine), 케토프로펜(ketoprofen), 케토로락(ketorolac), 로녹시캄(lornoxicam), 록소프로펜(loxoprofen), 메클로페나메이트(meclofenamate), 멜록시캄(meloxicam), 메페남산(mefenamic acid), 모니플루메이트(morniflumate), 나부메톤(nabumetone), 나프록센(naproxen), 네포팜(nefopam), 니메술리드(nimesulide), 옥사프로진(oxaprozin), 옥시펜부타존(oxyphenbutazone), 펠루비프로펜(pelubiprofen), 페닐부타존(phenylbutazone), 피록시캄(piroxicam), 프라노프로펜(pranoprofen), 프로글루메타신(proglumetacin), 로페콕시브(rofecoxib), 살살레이트(salsalate), 살리실레이트(salicylate), 설린닥(sulindac), 탈니플루메이트(talniflumate), 테녹시캄(tenoxicam), 티아프로펜산(tiaprofenic acid), 톨페남산(tolfenamic acid), 톨메틴(tolmetin), 발데콕시브(valdecoxib), 잘토프로펜(zaltoprofen), 살리실산(Salicylic acid), 메록시캄(Meloxicam), 이속시캠(Isoxicam), 도록시캄(Droxicam), 플루페남산(Flufenamic acid), 톨페나믹산 (Tolfenamic acid), 루미라콕시브(Lumiracoxib), 피로콕시브(Firocoxib), 파레콕시브(Parecoxib), 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 비스테로이드성 소염제는 나프록센, 아세클로페낙 및 세레콕시브로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명들의 실시예들에 있어서, 상기 소화성 궤양 및/또는 이의 재발이 예방된다는 것은 비스테로이드성 소염제를 지속적으로 복용하는 동안 또는 복용 완료 후, 일정기간 동안 또는 계속적으로 궤양 및 출혈병변이 존재하지 않는 상태가 유지되는 것을 의미한다. 구체적으로 상기 소화성 궤양 및/또는 이의 재발이 예방된다는 것은 비스테로이드성 소염제를 지속적으로 복용하는 동안 또는 복용 완료 후 일정기간 동안 또는 계속적으로 내시경 검사를 통해 소화관에서 궤양 및 출혈병변의 존재가 확인되지 않거나 궤양 반흔만이 관찰되는 상태가 유지되는 것을 의미한다. 예를 들면, 상기 소화성 궤양 및/또는 이의 재발이 예방된다는 것은 비스테로이드성 소염제를 지속적으로 복용하는 동안 또는 복용 완료 후 일정기간 동안 또는 계속적으로 내시경 검사를 통해 소화관에서 궤양 및 출혈병변의 존재가 확인되지 않거나 또는 Sakita-Miwa 분류법 상 반흔기(S1 및/또는 S2)로 분류되는 상태가 유지되는 것일 수 있다.

본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 소화성 궤양 및/또는 이의 재발이 예방된다는 것은 비스테로이드성 소염제를 지속적으로 복용하는 동안 또는 복용 완료 후, 일정기간 동안 또는 계속적으로 소화성 궤양에 따른 증상이 나타나지 않는 상태가 지속되는 것을 의미할 수 있다. 예를 들면, 상기 소화성 궤양 및/또는 이의 재발이 예방된다는 것은 비스테로이드성 소염제를 지속적으로 복용하는 동안 또는 복용 완료 후, 일정기간 동안 또는 계속적으로 소화성 궤양에 따른 가슴쓰림, 위산 역류, 또는 상복부 통증 또는 불편감이 없는 상태가 지속되는 것일 수 있다.

본 발명은 테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물을 활성성분으로 포함하는 위궤양 또는 십이지장 궤양 및/또는 이들의 재발을 예방하기 위한 약학적 조성물을 제공하고, 상기 위궤양 또는 십이지장 궤양 및/또는 이들의 재발은 비스테로이드성 소염제의 복용에 의해 유발되는 것일 수 있다.

본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 약학적 조성물은 테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물을 테고프라잔(유리 염기 형태)으로서 25mg 내지 50mg 포함할 수 있다. 구체적으로 상기 약학적 조성물은 테고프라잔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 테고프라잔으로서 25mg 또는 50mg으로 포함할 수 있다. 본 발명에서 "테고프라잔(유리 염기 형태)으로서 25mg 내지 50mg"은 "테고프라잔(유리 염기 형태) 기준으로 25mg 내지 50mg"과 혼용되어 사용될 수 있다.

본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 약학적 조성물은 1일 1회로 투여될 수 있다. 구체적으로 상기 테고프라잔은 1일 1회로 4 주 내지 24주 동안 투여될 수 있으며, 구체적으로는 1일 1회로 4주 내지 12주 동안 투여될 수 있다. 구체적으로 상기 테고프라잔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 테고프라잔으로서 25mg 내지 50mg 포함하는 약학적 조성물은 1일 1회로 4 주 내지 24주 동안 투여될 수 있으며, 구체적으로는 1일 1회로 4주 내지 12주 동안 투여될 수 있다.

본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 약학적 조성물은 단위 제형으로 제형화 될 수 있으며, 정제 또는 캡슐 등의 단위 제형으로 제형화 되는 경우, 상기 단위 제형은 1일 1회 투여될 있으며, 식이 여부와 무관하게 투여될 수 있다. 구체적으로 테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물을 테고프라잔 (유리 염기 형태)으로서 25mg 내지 50mg 포함하는 약학적 조성물은 단위 제형으로 제형화 될 수 있다.

본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 약학적 조성물은 비스테로이드성 소염제와 별개의 단위 제형으로 제형화될 수 있다. 이 경우, 상기 약학적 조성물은 비스테로이드성 소염제와 동시에 대상체에 투여되거나 연속적으로 투여되거나 또는 1일 미만의 시간차를 두고 각각 투여될 수 있다. 구체적으로는 상기 약학적 조성물은 비스테로이드성 소염제와 동시에 투여되거나 비스테로이드성 소염제 복용 전 또는 후에 연속적으로 투여될 수 있다.

본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 약학적 조성물은 비스테로이드성 소염제와 하나의 단위 제형으로 제형화되어 동시에 대상체에 투여될 수도 있다.

상기 약학적 조성물이 정제 또는 캡슐 등의 단위 제형으로 제형화 되는 경우, 상기 단위 제형은 1일 1회 투여될 있으며, 식이 여부와 무관하게 투여될 수 있다. 보다 구체적으로 테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물을 테고프라잔(유리 염기 형태)으로서 25mg 또는 50mg 포함하는 약학적 조성물은 단위 제형으로 제형화 될 수 있으며, 상기 약학적 조성물이 정제 또는 캡슐 등의 단위 제형으로 제형화 되는 경우, 상기 단위 제형은 1일 1회 투여될 있으며, 식이 여부와 무관하게 투여될 수 있다.

본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 투여되는 대상체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성 및 물성을 손상시키지 않는 임의의 무기산 또는 유기산 또는 염기와 형성된 염을 의미한다. 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염 또는 유리 염기에 의한 염기 부가염과 같이, 당업계에서 통상적으로 사용되는 염을 사용할 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 구체적으로는 아세테이트염, 아디페이트염, 아스파테이트염, 벤조에이트염, 베실레이트염, 바이카본에이트염/카본에이트염, 바이설페이트염/설페이트염, 보레이트염, 캄실레이트염, 사이트레이트염, 사이클라메이트염, 에디실레이트염, 에실레이트염, 폼에이트염, 퓨마레이트염, 글루셉테이트염, 글로콘에이트염, 글루쿠론에이트염, 헥사플루오로포스페이트염, 하이벤제이트염, 하이드로클로라이드염/클로라이드염, 하이드로브로마이드염/브로마이드염, 하이드로아이오다이드염/아이오다이드염, 이세티오네이트염, 락테이트염, 말레이트염, 말리에이트염, 말로에이트염, 메실레이트염, 메틸설페이트염, 나프틸레이트염, 2-납실레이트염, 니코틴에이트염, 나이트레이트염, 오로테이트염, 팔미테이트염, 파모에이트염, 포스페이트염/하이드로젠 포스페이트염/다이하이드로젠 포스테이트, 피로글루탐에이트염, 사카레이트염, 스테아레이트염, 석신에이트염, 탄네이트염, 타르트레이트염, 토실레이트염, 트라이플루오로아세테이트염, 피돌레이트염 및 지노포에이트 염으로 구성된 군에서 선택되는 산부가염일 수 있다.

또는 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 구체적으로는 알칼리금속 염, 예를 들어 리튬 염, 나트륨 염 및 칼륨 염; 알칼리토금속 염, 예컨대 칼슘 염 및 마그네슘 염; 암모늄 염; 유기 염기 염과 같은 염기 부가 염일 수 있으며, 예를 들어, 트라이에틸아민 염, 다이아이소프로필아민 염 또는 사이클로헥실아민 염 등을 포함할 수 있으며, 구체적으로는 알칼리금속 염, 더욱 구체적으로는 나트륨 염일 수 있다.

그러나 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 위에 열거된 것으로 제한되는 것은 아니면 통상적으로 상기 테고프라잔의 약리활성을 나타낼 수 있는 염이라면 제한없이 사용할 수 있다. 구체적으로 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 테고프라잔 피돌레이트염 또는 테고프라잔 말레이트염일 수 있다.

본 발명의 테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물을 포함하는 소화성 궤양 및/또는 이의 재발을 예방하기 위한 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능함 첨가제, 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제, 붕해제, 결합제, 활택제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다.

본원에서, "약학적으로 허용 가능한 첨가제"는 생물체를 자극하지 않으면서, 주입되는 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는 담체, 부형제, 붕해제, 결합제, 활택제 또는 희석제를 포함할 수 있다. 본 발명에 사용 가능한 상기 첨가제의 종류는 특별히 제한되지 않으며 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되고 약학적으로 허용되는 첨가제라면 어느 것이든 사용할 수 있다. 상기 첨가제의 비제한적인 예로는, 만니톨, 미결정셀룰로오스, 크로스카멜로오스나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스, 콜로이드성이산화규소, 스테아르산 마그네슘 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 또한, 필요한 경우 항산화제, 완충액 및/또는 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가하여 사용할 수 있다.

본 발명의 테고프라잔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 소화성 궤양 및/또는 이의 재발을 예방하기 위한 약학적 조성물은 경구 투여용으로 제제화될 수 있으며, 구체적으로는 정제 또는 캡슐제 등으로 제제화 될 수 있다. 정제, 캡슐제는 상기에서 설명한 것과 서로 모순되지 않는 한 동일할 수 있다.

본 발명은 비스테로이드성 소염제; 및

테고프라잔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 소화성 궤양의 발생 및/또는 재발을 예방하기 위한 병용 투여용 약학적 조성물을 제공하고,

상기 약학적 조성물은 비스테로이드성 소염제에 의해 유발되는 소화성 궤양 및/또는 이의 재발을 효과적이며 안전하게 장기간 예방할 수 있다.

본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 병용 투여용 약학적 조성물은 테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물을 테고프라잔(유리 염기 형태)으로서 25mg 내지 50mg 포함할 수 있으며 구체적으로는 테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물을 테고프라잔(유리 염기 형태)으로서 25mg 또는 50mg 포함할 수 있다.

본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 비스테로이드성 소염제 및 테고프라잔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 각각 제형화될 수 있다. 이 경우, 상기 비스테로이드성 소염제의 단위 제형 및 상기 테고프라잔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 단위 제형은 동시 또는 순차적으로 대상체에 투여되거나 1일 이내의 시간차를 두고 독립적으로 투여될 수 있다. 상기 대상체는 소화성 궤양을 경험하였으나 상기 병용 투여용 약학적 조성물 투여 전 소화성 궤양이 치료된 상태일 수 있다. 본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 비스테로이드성 소염제 및 테고프라잔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 각각 독립적으로 정제, 또는 캡슐제로 제형화될 수 있으며, 정제, 캡슐제는 상기에서 설명한 것과 서로 모순되지 않는 한 서로 동일할 수 있다.

본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 비스테로이드성 소염제 및 테고프라잔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하나의 단위 제형으로 제형화되어 대상체 동시에 투여될 수 있다. 상기 대상체는 소화성 궤양을 경험하였으나 상기 병용 투여용 약학적 조성물 투여 전 소화성 궤양이 치료된 상태일 수 있다. 본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 단위 제형은 정제, 또는 캡슐제일 수 있으며, 정제, 캡슐제는 상기에서 설명한 것과 서로 모순되지 않는 한 서로 동일할 수 있다.

본 발명은 비스테로이드성 소염제; 및

테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 소화성 궤양 및/또는 이의 재발을 예방하기 위한 조합물을 제공한다.

상기 조합물은 비스테로이드성 소염제에 의해 유발되는 소화성 궤양 및/또는 이의 재발을 효과적이며 안전하게 장기간 예방할 수 있다.

본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 조합물은 테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물을 테고프라잔(유리 염기 형태)으로서 25mg 내지 50mg 포함할 수 있으며, 구체적으로는 테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물을 테고프라잔으로서 25mg 또는 50mg 포함할 수 있다.

본 발명의 실시예들에 있어서, 비스테로이드 소염제 및 테고프라잔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 대상체에 동시 또는 순차적으로 대상체에 투여되거나 1일 이내의 시간차를 두고 독립적으로 투여될 수 있다.

본 발명의 실시예들에 있어서, 비스테로이드 소염제 및 테고프라잔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 별도의 단위 제형으로 각각 제형화 되거나, 하나의 단위 제형으로 제형화될 수 있다.

단위 제형, 대상체 등은 앞서 설명한 것과 서로 모순되지 않는 한 실질적으로 동일할 수 있다.

본 발명은 테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 상기 본 발명의 약학적 조성물을 대상체에 약학적으로 유효한 양으로 투여하여 소화성 궤양을 예방하는 방법을 제공한다.

본 발명은 테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 본 발명의 약학적 조성물을 소화성 궤양을 경험하였으나 치료된 대상체에 약학적으로 유효한 양으로 투여하여 소화성 궤양의 재발을 예방하는 방법을 제공한다.

상기 방법들에서, 상기 본 발명의 약학적 조성물, 대상체, 소화성 궤양 등은 서로 모순되지 않는 한 앞서 살핀 것과 실질적으로 동일하다.

본 발명의 방법들에 따르면, 상기 약학적 조성물의 투여에 의해 비스테로이드성 소염제를 복용하는 투여에도 불구하고 부작용 없이 안전하게 장기적이며 효과적으로 비스테로이드성 소염제 복용에 의해 유발되는 소화성 궤양 및/또는 이의 재발을 예방할 수 있다.

본 발명에서 "약학적으로 유효한 양 (또는 유효량)"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 약학적으로 유효한 양의 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 결정될 수 있다.

본 발명의 상기 치료 방법들에 있어서, 상기 대상체에 테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물을 테고프라잔(유리 염기 형태)으로서 25 내지 50mg으로 1일 1회 투여되어 비스테로이드성 소염제 투여에 의해 소화성 궤양이 발생 및/또는 재발되는 것을 효과적이며 안전하게 장기간 동안 예방할 수 있다. 구체적으로는 상기 대상체에 테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물을 테고프라잔(유리 염기 형태)으로서 25mg 또는 50mg으로 1일 1회 투여되어 비스테로이드성 소염제 투여에 의해 소화성 궤양이 발생 및/또는 재발되는 것을 효과적이며 안전하게 장기간 동안 예방할 수 있다.

본 발명은 비스테로이드성 소염제; 및

테고프라잔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 병용 투여하여 소화성 궤양 및/또는 이의 재발을 예방하는 방법을 제공한다.

본 발명의 방법에 있어서, 상기 테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물은 소화성 궤양을 경험하였으나 테고프라잔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 투여 전 소화성 궤양이 치료된 대상체에 비스테로이드성 소염제와 병용하여 1일 1회로 테고프라잔(유리 염기 형태)으로서 25mg 내지 50mg으로 투여될 수 있으며, 구체적으로는 테고프라잔으로서 25mg 또는 50mg으로 투여될 수 있다.

본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 비스테로이드 소염제 및 테고프라잔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 대상체에 동시 또는 순차적으로 투여되거나 1일 이내의 시간차를 두고 독립적으로 투여될 수 있다.

본 발명의 실시예들에 있어서, 비스테로이드 소염제 및 테고프라잔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 별도의 단위 제형으로 각각 제형화 되거나, 하나의 단위 제형으로 제형화될 수 있다.

약학적 조성물, 단위 제형, 대상체, 소화성 궤양 등은 앞서 설명한 것과 서로 모순되지 않는 한 실질적으로 동일할 수 있다.

본 발명은 테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물을 포함하며, 소화성 궤양을 예방하기 위한 상기 본 발명의 약학적 조성물의 용도를 제공한다.

본 발명은 테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물을 포함하며, 소화성 궤양을 경험하였으나 치료된 대상체에 투여하여 소화성 궤양의 재발을 예방하기 위한 상기 본 발명의 약학적 조성물의 용도를 제공한다.

본 발명의 상기 용도에 있어서, 상기 약학적 조성물은 테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물을 테고프라잔(유리 염기 형태)으로서 25 내지 50mg, 구체적으로는 25mg 또는 50mg으로 포함하며, 1일 1회 투여되어 비스테로이드성 소염제 투여에 의해 소화성 궤양이 발생 및/또는 재발되는 것을 효과적이며 안전하게 장기간 동안 예방할 수 있다.

본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 비스테로이드 소염제 및 테고프라잔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 대상체에 동시 또는 순차적으로 투여되거나 1일 이내의 시간차를 두고 독립적으로 투여될 수 있다.

본 발명의 실시예들에 있어서, 비스테로이드 소염제 및 테고프라잔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 별도의 단위 제형으로 각각 제형화 되거나, 하나의 단위 제형으로 제형화될 수 있다.

약학적 조성물, 단위 제형, 대상체, 소화성 궤양 등은 앞서 설명한 것과 서로 모순되지 않는 한 실질적으로 동일할 수 있다.

본 발명은 비스테로이드성 소염제 및 테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물을 포함하며, 소화성 궤양 및/또는 이의 재발을 예방하기 위한 약학적 조성물의 용도를 제공한다.

본 발명의 상기 용도에 있어서, 상기 약학적 조성물은 테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물을 테고프라잔(유리 염기 형태)으로서 25 내지 50mg, 구체적으로는 25 또는 50mg을 포함하며, 1일 1회 투여되어 비스테로이드성 소염제 투여에 의해 소화성 궤양이 발생 및/또는 재발되는 것을 효과적이며 안전하게 장기간 동안 예방할 수 있다.

본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 비스테로이드 소염제 및 테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물은 대상체에 동시 또는 순차적으로 투여되거나 1일 이내의 시간차를 두고 독립적으로 투여될 수 있다.

본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 비스테로이드 소염제 및 상기 테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물은 별도의 단위 제형으로 각각 제형화 되거나, 하나의 단위 제형으로 제형화될 수 있다.

약학적 조성물, 단위 제형, 대상체, 소화성 궤양 등은 앞서 설명한 것과 서로 모순되지 않는 한 실질적으로 동일할 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 병용투여용 약학적 조성물, 조합물, 예방 방법 및 용도에도 동일하게 적용될 수 있다.

본 발명은 테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 소화성 궤양 및/또는 이의 재발을 예방하기 위한 약학적 조성물에 대한 것으로 상기 약학적 조성물은 비스테로이드성 소염제의 복용에 의한 소화성 궤양 및/또는 이의 재발을 효과적으로 안전하게 장기적으로 예방할 수 있다.

도 1은 본 발명의 약학적 조성물을 사용하여 수행된 임상시험 과정을 개략적으로 나타낸 도이다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.

제조예 1: 약제학적 제제의 제조(1)- 테고프라잔_25mg 정제

(S)-4-[(5,7-다이플루오로-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-N,N,2-트라이메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아마이드 25mg을 주성분으로 함유하도록 제형을 제조하였다. 상기 주성분에 만니톨, 미결정셀룰로오스 및 크로스카멜로오스나트륨을 혼합하며, 충전제의 비율은 최종제형의 중량부에 대해 1 내지 99 중량% (만니톨: 25mg, 미결정셀룰로오스 40mg)의 비율로 함유되어 있으며, 붕해제의 비율은 최종제형의 중량부에 대해 1 내지 20 중량% (크로스카멜로오스나트륨 5mg) 범위 내에서 사용하여 제조하였다.

이 혼합물에 히드록시프로필셀룰로오스 및 정제수를 포함하는 결합액을 가하여 과립화시키며, 결합제의 함량은 활성성분의 중량부에 대하여 4 내지 40 중량%(히드록시프로필셀룰로오스 4mg)범위 내에서 사용하여 제조하였다.

과립물의 건조공정을 진행한 후에 정립을 진행하며, 정립물과 미결정셀룰로오스, 크로스카멜로오스나트륨, 콜로이드성이산화규소 및 스테아르산 마그네슘을 과립에 첨가하고 혼합하였다.

희석제의 비율은 최종제형의 중량부에 대하여, 1 내지 10 중량% (콜로이드성이산화규소 1 mg)범위 내에서 사용하며, 활택제의 비율은 최종제형의 중량부에 대하여, 1 내지 10 중량% (스테아르산마그네슘 1mg)범위 내에서 사용하며, 생성된 혼합물을 압축하여 정제로 제조하였다.

상기 정제를 필름코팅제제로 도포하였다. 코팅은 최종제형의 중량부에 대해 2 내지 6% 중량비(3mg)로 구성하여 제조하였다.

제조예 2: 테고프라잔 25mg 위약

주성분인 테고프라잔을 사용하지 않는 것을 제외하고 제조예 1과 동일한 방법으로 테고프라잔 25mg 위약을 제조하였다.

제조예 3: 란소프라졸 15mg 제제의 제조

란소프라졸 제제의 경우에는 제일약품㈜의 란스톤캡슐 15밀리그램(란소프라졸 15mg)을 구매하여 사용하였다.

제조예 4: 란소프라졸 15mg 위약

주성분인 란소프라졸을 제외하고, 약학적으로 허용 가능한 부형제를 추가 하여 란스톤 캡슐 제조방법과 동일한 방법으로 란소프라졸 15mg 위약을 제조하였다.

실시예 1

1. 피험자 선정

지속적으로 비스테로이드성 소염진통제(NSAIDs)를 투여해야 하는 환자를 대상으로 테고프라잔의 위십이지장 궤양 예방 효과와 안전성을 평가하기 위한 Randomized, Double-blind, Active-controlled 임상시험을 설계하였다.

참여 기준(Inclusion Criteria)

시험대상자는 다른 규정이 없는 한, 본 임상시험에 참여하려면 다음의 모든 선정기준을 만족하도록 했다.

(1) 서면 동의 취득일 기준 연령이 만 20세 이상인 자

(2) 스크리닝 방문 시 만 60세 이상 이거나 만 20세 이상이면서 위십이지장 궤양(위궤양 및/또는 십이지장궤양) 병력이 확인되는 자

: 위십이지장 궤양의 병력이라 함은 스크리닝 시 시행한 상부위장관 내시경 검사에서 반흔이 확인되거나, 과거 의무기록 상에서 내시경 검사 소견으로 진단명이 확인되는 경우임.

(3) 근골격계 질환(예; osteoarthritis, rheumatoid arthritis 등)으로 인하여 비스테로이드성 소염진통제 (non-selective NSAIDs, COX-2 selective inhibitors)를 무작위배정 후 24주 이상 약물의 종류 및 용량의 변경 없이 지속적으로 복용해야 하는 자

: 인도메타신, 나프록센, 아세클로페낙, 디클로페낙, 피록시캄, 멜록시캄, 이부프로펜, 록소프로펜, 세레콕시브 등이 해당되고, 아세트아미노펜과 아스피린은 제외됨(다만 저용량의 아스피린을 복용하는 경우는 제외되지 않음).

(4) 지시사항을 이해하고 따를 수 있으며 임상시험 전 기간에 참여할 수 있는 자

(5) 자의로 참여를 결정하고 임상시험대상자 동의서에 서면 동의한 자

(6) 의학적으로 임신이 불가능한 상태이거나 임상시험 기간 중 의학적으로 타당한 피임법을 사용하는데 동의한 자

제외 기준(Exclusion Criteria)

다음의 기준 중 어느 하나라도 해당하는 경우 본 임상시험에서 제외하였다.

(1) 스크리닝 시 시행한 상부위장관 내시경 검사에서 Sakita-Miwa 분류법에 따라 활동기(A1, A2) 및 치유기(H1, H2)에 해당하는 위십이지장 궤양이 확인된 자

(2) 스크리닝 시 시행한 상부위장관 내시경 검사에서 위장관 출혈, 천공, 식도협착, 궤양 협착, 유문부 협착, 식도위정맥류, 3cm를 초과하는 바렛츠 식도 (long segment Barrett esophagus, LSBE), 식도 내 모든 등급의 이형성 변화, 악성 종양이 확인된 자

(3) 위장관의 악성 질환을 추정할 만한 "경고증상"인 연하통, 통증 연하곤란, 출혈, 체중 감소, 빈혈, 혈변(치질 제외)과 같은 증상이 있는 자

단, 경고증상을 나타내는 자는 내시경 검사 결과 상 종양 여부가 음성으로 진단될 시 포함시킬 수 있다.

(4) 상부위장관 절제술, 위산 분비 억제술, 위점막 절제술 등 과거에 위산분비에 영향을 줄 수 있는 중대한 수술을 받은 자

단, 단순한 천공수술, 중수돌기절제술, 담낭절제술, 복강경을 이용한 양성종양 절제술은 제외한다.

(5) 졸링거-엘리슨 (Zollinger-Ellison) 증후군 또는 다른 위산 분비 장애가 있거나 기왕력이 있는 자

(6) 조절되지 않는 중증의 고혈압 환자 (스크리닝 검사 시 siDBP ≥ 110 mmHg 또는 siSBP ≥ 180 mmHg)

(7) 중증의 심부전 환자, 울혈성 심부전 환자(NYHA Ⅱ~Ⅳ), 허혈성 심장 질환(불안정형 협심증, 심근경색), 말초동맥질환, 뇌혈관질환, 관상동맥 우회술(CABG)치료를 받은 자로 비스테로이드성 소염진통제 투여가 불가능하다고 판단된 자

(8) 중증의 혈액 이상, 혈액응고장애가 있는 자

(9) 염증성 질환(크론병 또는 궤양성 대장염과 같은 염증성 장 질환, 췌장염 등)이 있는 자

(10) 스크리닝 시 시행한 H. pylori 검사에서 양성으로 확인된 자

(11) 시험기간 중 코르티코스테로이드제, 항혈전제, 항응고제를 지속적으로 투여해야 하는 자

단, 임상시험 참여 전부터 심혈관계 질환 예방을 목적으로 복용하고 있던 저용량 (l일 100 mg 이하) aspirin의 복용은 허용한다.

(12) 임상적으로 유의한 간장애 환자 (AST, ALT, ALP, Y-CT, total bilirubin 수치가 시험기관별 정상범위 상한치의 2배 이상)

(13) 임상적으로 유의한 신장애 환자 (혈중 creatinine 수치가 시험기관별 정상범위 상한치의 2배 이상)

(14) 임상적으로 유의한 비정상적인 심전도를 보인 자

(15) 최근 5년 이내에 악성 종양의 기왕력이 있는 자

- 종양의 완전 관해(CR, pCR) 판정을 받고, 판정일로부터 재발 없이 5년 이상 경과한 자 및 내시경 위점막절제술(점막 절제술(EMR), 점막하박리법(ESD))을 통해 종양이 완전히 제거된 경우 재발 없이 3년 이상 경과한 자는 포함할 수 있다.

(16) 임상시험용 의약품 및 임상시험 기간 중 병용 예정인 비스테로이드성 소염진통제의 구성성분이나 벤즈이미다졸류에 과민반응 및 병력이 있는 환자

(17) 아스피린이나 다른 비스테로이드성 소염진통제(COX-2 억제제포함)에 대하여 천식, 비염, 비측폴립, 혈관부종, 두드러기, 알레르기 반응 병력이 있는 환자

(18) HIV 프로테아제 억제제(아타자나비어, 넬피나비어), 릴피비린 함유 제제를 투여 중인 환자

(19) 임상시험 참여 중 입원을 요하는 수술이 예정되어 있거나 수술적 치료를 요하는 대상자

(20) 임상시험용 의약품 투여 시작일 기준 4 주 이내에 타 임상시험에 참여하여 임상시험용 의약품을 투여 받은 자

- 본 임상시험의 유효성 및 안전성 평가에 영향이 없을 것으로 시험자가 판단한 non-interventional study (관찰연구, 설문지 작성 연구 등 비중재 연구)에 참여하였거나 참여 중인 임상시험대상자는 참여 가능함.

- 타 임상시험 참여를 위하여 동의서 작성 후 임상시험용 의약품 투여, 서치 없이 스크리닝 탈락된 자는 본 임상시험에 참여 가능함

(21) 임부 또는 수유부

(22) 알코올 남용 병력이 있는 환자

(23) 상기 이외에, 시험자가 의학적으로 판단하여 본 시험에 부적절하다고 생각되는 임상적 유의소견이 있는 자

2. 임상시험 디자인

임상시험은 이중눈가림, 무작위 배정, 활성약 대조, 다기관임상시험 방식으로 수행되며, 임상시험은 진행은 도 1과 같이 도식화될 수 있다.

임상시험을 위해 방문한 대상자들을 동의한 순서대로 방문 첫날(방문 1 또는 visit 1) 스크리닝 번호를 부여받고 스크리닝 검사(내시경 검사)를 실시하여, 과거 병력 및 위 내시경을 거쳐 피험자들을 선정하였다. 선정이 완료된 임상시험 대상자들은 무작위 배정(방문 2 또는 visit 2)하여 2군으로 분류하였다. (각 군당 195명)

각각의 군에 24주 동안 약물을 투여하고 내시경 검사를 수행하였다.

3. 투여용량 및 방법

분류된 2개의 군에 표 1과 같이 1알의 정제와 1개의 캡슐을 복용하였다.

위 표에서 확인되는 바와 같이 시험군은 테고프라잔 25mg 정제(제조예 1)/란소프라졸 15mg 위약(제조예 4)을, 대조군은 테고프라잔 25mg 위약(제조예 2)/란소프라졸 15mg 캡슐(제조예 3)을 경구투여하였다.

각 군으로 무작위 배정된 피험자들은 비스테로이드성 소염제를 각각에 대해 정해진 용법 용량에 따라, 임상시험 기간 동안 복용하였으며, 임상시험대상자 일지도 복용을 시작한 날부터 작성하였다. 각 군으로 무작위 배정된 피험자들은 처방받은 임상시험용 의약품을 처방 익일부터 매일 일정한 시간에 1일 1회 복용하였다. 임상시험용 의약품 복용을 시작한 날부터 시험대상자 일지를 작성하였다.

상부위장관 내시경 검사를 시행하는 방문 시에는 비스테로이드성 소염제 및 임상시험용 의약품을 복용하지 않고 방문한다.

4주(방문 3 또는 visit 3), 12주(방문 4 또는 visit 4), 24주(방문 5 또는 visit 5) 방문 일은 임상시험용 의약품을 복용하지 않고 공복으로 방문하고, 이 중 visit 3, visit 4 방문일은 예정된 검사 실시 이 후 새로 처방한 임상시험용 의약품 및 복용하던(또는 새로 처방한) 비스테로이드성 소염제를 복용하였다.

의약품 투약 24 주에 방문하여 상부위장관 내시경 검사상 궤양의 발생여부를 확인하고, 이상 반응, 임상실험실 검사 (혈액학 검사, 혈액화학 검사, 혈액응고검사, 뇨검사 등), 활력검사(좌위 혈압, 심박수, 체온), 심전도 검사, 신체 검사 및 증상 평가 등을 실시하였다. 임상시험대상자는 최대 24주간 임상시험용 의약품을 복용한 후 safety f/u (추적 관찰기간)에 들어가며, 추적관찰(전화 연락 또는 방문)은 마지막 투여 후 2 주 후에 진행하였다.

4. 유효성 평가

가. 1차 유효성 평가

24주 후 위궤양 및/또는 십이지장 궤양이 발생한 대상자의 비율 (%)

: 임상시험용 의약품 24주 투여 후, 상부위장관 내시경 검사 상 위궤양 및/또는 십이지장 궤양이 발생한 대상자의 비율 (%)

=(임상시험용 의약품 24주 투여 후 위궤양 및/또는 십이지장궤양이 발생된 대상자의 수/임상시험용 의약품 24주 투여 후 상부위장관 내시경 검사를 받은 대상자의 수) x 100

내시경 검사 결과 Sakita-Miwa 분류법에 따라, 활동기 (Al. A2) 및 치유기 (Hl, H2)에 해당하는 위궤양 및/또는 십이지장궤양을 진단받은 경우, 위궤앙 및/또는 십이지장궤양이 발생한 것으로 간주하였다.

나. 2차 유효성 평가 변수

4주, 12주, 24주 후 NSAIDs 투여와 연관된 위장관 증상이 없는 대상자의 비율(%)

① 가슴쓰림이 없는 대상자의 비율 (%)

② 위산 역류가 없는 대상자의 비율 (%)

③ 상복부 통증 또는 불편감이 없는 대상자의 비율 (%)

5. 추가 평가 변수

기저치 대비 4주, 12 주, 24주 후 혈중 헤모글로빈 (Hb) 농도 변화량

기저치와 임상시험용 의약품 투여 4주, 12주, 24주 후 혈중 헤모글로빈(Hb) 농도에 대해 평균, 표준편차, 중앙값, 최소값 및 최대값을 확인하였다.

6. 하위군 분석 평가

가. 위십이지장 궤양 병력 유무에 따른 위십이지장 궤양 발생률(%)

위십이지장 궤양 병력 유무에 따른 임상시험용 의약품 투여 24 주 후 위십이지장 궤양 발생률을 확인하였다.

나. Non-selective NSAIDs, COX-2 selective inhibitors 복용에 따른 위십이지장 궤앙 발생률(%)

Non-selective NSAIDs, COX-2 selective inhibitors 복용에 따른 임상시험용 의약품 투여 24주 후 위십이지장 궤양 발생률을 확인하였다.

다. 저용량 아스피린 병용 여부에 따른 위십이지장 궤양 발생률(%)

저용량 아스피린 병용 여부에 따른 임상시험용 의약품 투여 24주 후 위십이지장 궤양 발생률을 확인하였다.

7. 안전성 평가

이상반응, 임상실험실 검사(혈액학검사, 혈액화학검사, 혈액응고 검사, 뇨검사), 활력징후(좌위 혈압, 심박수, 체온), 심전도 검사, 신체검사

가. 이상반응

이상반응, 약물이상반응, 중대한 이상반응, 중대한 약물이상반응이 발현된 임상시험 대상자수 및 발현율을 확인하였다.

나. 임상실험실 검사

혈액학검사, 혈액화학검사, 혈액응고 검사, 뇨검사 항목에 대하여 연속형 자료인 경우, 임상시험용 의약품 투여 전과 투여 기간 내 마지막 방문의 평균, 표준편차, 최대값 및 최소값을 확인하였다. 범주형 자료인 경우 shift table을 빈도와 백분율로 확인하였다.

다. 활력징후

활력징후(좌위 수축기 혈압, 좌위 이완기 혈압, 심박수, 체온)에 대하여 임상시험용 의약품 투여 전과 투여 기간 내 마지막 방문의 평균, 표준편차, 최소값 및 최대값을 확인하였다.

라. 심전도 검사

심전도에 대해서는 임상시험용 의약품 투여 전과 투여 기간 내 마지막 방문의 심전도 검사 결과를 shift table에 빈도와 비율로 표시하여 확인하였다.

마. 신체검사

신체검사에 대해서는 임상시험용 의약품 투여 전과 투여 기간 내 마지막 방문의 신체검사 항목별 결과를 shift table에 빈도와 비율로 표시하여 확인하였다.

실시예 2

비스테로이드성 소염제(NSAIDs) 유발 소화성 궤양에서의 테고프라잔의 효과를 확인하기 위해, 비스테로이드성 소염제인 나프록센으로 유발된 급성 소화성 궤양 동물모델에서 테고프라잔의 항궤양 활성을 평가하였고, 테고프라잔의 항궤양 효과는 에스오메프라졸(esomeprazole)의 항궤양 효과와 비교하였다.

구체적으로, 72 시간 금식한 SD 랫트(rat)에 테고프라잔 (0.1-10 mg/kg), = 에스오메프라졸 (0.3-30 mg/kg)을 각각 경구 투여하였다. 30분 후 나프록센(30 mg/kg)을 각 쥐에 2 시간 간격으로 3회 경구 투여하였다. 마지막 나프록센 투여 4 시간 후, 각 랫트의 위를 수집하였다.

그 결과, 테고프라잔은 나프록센 유발 소화성 궤양 모델에서 우수한 항궤양 활성을 보였으며, 테고프라잔의 효능(ED₅₀, 0.123 mg/kg)은 에스오메프라졸 (ED₅₀, 4.116 mg/kg) 보다 우수함을 확인할 수 있다.

따라서, 테고프라잔은 비스테로이드성 소염제로부터 유발되는 소화성 궤양을 예방할 수 있음을 확인할 수 있다.

실시예 3

테고프라잔과 비스테로이드성 소염제의 약동학적 상호작용을 평가하기 위해, 무작위배정, 공개, 반복투여, 6군, 3기 교차시험으로 비스테로이드성 소염제인 나프록센, 아세클로페낙, 세레콕시브와 테고프라잔을 반복 병용 투여 시 약동학적 파라미터를 확인하였다.

[Cohort 1]

건강한 성인 남성을 대상으로 테고프라잔과 나프록센의 단독투여 및 병용투여 시 약동학적 상호작용을 평가하였다.

[Cohort 2]

건강한 성인 남성을 대상으로 테고프라잔과 아세클로페낙의 단독투여 및 병용투여 시 약동학적 상호작용을 평가하였다.

[Cohort 3]

건강한 성인 남성을 대상으로 테고프라잔과 세레콕시브의 단독투여 및 병용투여 시 약동학적 상호작용을 평가하였다.

그 결과는 표 3 내지 8에 나타내었다.

하기 표 3 내지 8에서, Treatment A는 테고프라잔 50 mg 단독으로 1일 1회 7일간 반복 투여한 군, Treatment　B는 나프록센　500 mg 단독으로　1일　2회　7일간　반복 투여한 군, Treatment C는 테고프라잔 50 mg 1일 1회와 나프록센 500 mg 1일 2회를 병용하여 7일간 반복투여한 군, Treatment　D는 아세클로페낙　100 mg 단독으로　1일　2회　7일간　반복투여한 군, Treatment　E는 테고프라잔　50 mg 1일　1회와　아세클로페낙 100 mg　1일　2회를　병용하여　7일간　반복투여한 군, Treatment　F는 세레콕시브　200 mg 단독으로　1일　2회　7일간　반복투여한 군, Treatment　G는 테고프라잔 50 mg　1일　1회와　세레콕시브 200 mg　1일　2회를　병용하여　7일간　반복투여한 군을 나타낸다.

(1) 테고프라잔 및 나프록센

테고프라잔과 나프록센 각각 및 이들을 병용 투여 시 약동학적 파라미터는 표 3 및 4에 각각 나타내었다.

상기 표 3 및 4를 참조하면, 테고프라잔과 나프록센의 병용투여 시 각각의 단독투여 시와 비교하면, 테고프라잔과 나프록센의 약동학적 특성에 영향을 주지 않음을 확인할 수 있다.

(2) 테고프라잔 및 아세클로페낙

테고프라잔과 아세클로페낙 각각 및 이들을 병용 투여 시 약동학적 파라미터는 표 5 및 6에 각각 나타내었다.

상기 표 5 및 6을 참조하면, 테고프라잔과 아세클로페낙의 병용투여 시 각각의 단독투여 시와 비교하면, 테고프라잔과 아세클로페낙의 병용투여 시 테고프라잔의 약동학적 특성에 영향을 주지 않음을 확인할 수 있다.

또한, 아세클로페낙은 체내 흡수되어 전신순환에 도달하는 약물의 총량(extent)을 반영하는 AUC 는 병용투여 및 단독투여 간에 유사하여 임상적으로 유의한 변화를 가질 것으로 예측되지 않는다.

따라서, 테고프라잔과 아세클로페낙의 병용투여 시 각각의 단독투여 시와 비교하면, 테고프라잔과 아세클로페낙의 약동학적 특성에 영향을 주지 않을 것임을 알 수 있다.

(3) 테고프라잔 및 세레콕시브

테고프라잔과 세레콕시브 각각 및 이들을 병용 투여 시 약동학적 파라미터는 표 7 및 8에 각각 나타내었다.

상기 표 7 및 8을 참조하면, 테고프라잔과 세레콕시브의 병용투여 시 각각의 단독투여 시와 비교하면, 테고프라잔과 세레콕시브의 병용투여 시 테고프라잔의 약동학적 특성에 영향을 주지 않음을 확인할 수 있다.

또한, 세레콕시브는 체내 흡수되어 전신순환에 도달하는 약물의 총량(extent)을 반영하는 AUC 는 병용투여 및 단독투여 간에 유사하여 임상적으로 유의한 변화를 가질 것으로 예측되지는 않는다.

따라서, 테고프라잔과 세레콕시브의 병용투여 시 각각의 단독투여 시와 비교하면, 테고프라잔과 세레콕시브의 약동학적 특성에 영향을 주지 않을 것임을 확인할 수 있다.

Claims (16)

1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물인 테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 소화성 궤양을 예방하기 위한 약학적 조성물로,
   상기 소화성 궤양은 비스테로이드성 소염제(Nonsteroidal anti-inflammatory drug, NSAID)의 투여에 의한 것인 약학적 조성물.
   [화학식 1]
   

   
2. 제1항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 상기 테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물을 테고프라잔으로서 25mg 내지 50mg으로 포함하는 것인 약학적 조성물.
3. 제1항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 상기 테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물을 테고프라잔으로서 25mg으로 포함하는 것인 약학적 조성물.
4. 제2항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 상기 약학적 조성물 투여 전 소화성 궤양을 경험한 대상체에 투여하는 것인 약학적 조성물.
5. 제4항에 있어서, 상기 대상체는 약학적 조성물 투여 전 소화성 궤양이 치료된 자인 약학적 조성물.
6. 제5항에 있어서, 상기 대상체는 상기 비스테로이드성 소염제를 복용하는 자인 것인 약학적 조성물.
7. 제2항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 소화성 궤양의 재발을 예방하기 위한 것인 약학적 조성물.
8. 제1항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 비스테로이드성 소염제를 더 포함하는 것인 약학적 조성물.
9. 제1항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 비스테로이드성 소염제와 병용하여 투여되는 것인 약학적 조성물.
10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 비스테로이드성 소염제는 비선택적 비스테로이드성 소염제(Non-selective NSAIDs) 및 선택적 콕스-2 억제제(COX-2 selective inhibitors)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것인 약학적 조성물.
11. 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 비스테로이드성 소염제는 살리실레이트(salicylates), 프로피온산 유도체(propionic acid derivatives), 아세트산 유도체(acetic acid derivatives), 에놀산 (옥시캄) 유도체(Enolic acid(oxicam) derivatives), 안트라닐산 유도체(페나메이트), 선택적 콕스-2 억제제(selective Cox-2 inhibitor, coxibs), 설폰아닐리드(sulfonanilides) 및 클로닉신 (Clonixin)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것인 약학적 조성물.
12. 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 비스테로이드성 소염제는 프로피온산 유도체(propionic acid derivatives), 아세트산 유도체(acetic acid derivatives), 및 선택적 콕스-2 억제제(selective Cox-2 inhibitor, coxibs)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것인 약학적 조성물.
13. 제12항에 있어서, 상기 비스테로이드성 소염제는 나프록센, 아세클로페낙 및세레콕시브로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것인 약학적 조성물.
14. 제2항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 1일 1회 투여되는 것인 약학적 조성물.
15. 제2항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 단위 제형으로 제형화된 것인 약학적 조성물.
16. 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 약학적 조성물 및 상기 비스테로이드성 소염제는 각각 독립적으로 개별 단위 제형으로 제형화되거나 하나의 단위 제형으로 제형화된 것인 약학적 조성물.

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