DE60318041T2 - Synergetische Kombination eines Opiatanalgetikums und eines NSAID's - Google Patents

Description

• Die Erfindung betrifft das Gebiet der analgetischen Kombinationen, insbesondere Kombinationen von opioiden Analgetika, gemäss Formel I, und nicht steroidalen entzündungshemmenden Medikamenten (so genannte NSAID's).
• Opioide Agonisten sind über die Geschichte der Menschheit benutzt worden, um Schmerz zu mindern. Die am besten bekannten Verbindungen dieser Gruppe sind Morphium, Codein, Pethidin, Mepiridin, Tramadol, Sufentanil und Fentanyl. Diese Verbindungen werden immer noch in grossem Ausmasse in der Schmerzbehandlung benutzt, unter anderem in der Behandlung von operativem, auch umfassend post-operativem, Schmerz und um den Schmerz bei im Endstadium kranken Patienten zu mindern. Die Verwendung von opioiden Analgetika ist jedoch durch die Nebenwirkungen dieser Medikamente beschränkt, wobei respiratorische Depression, Abhängigkeit (sowohl physisch als auch psychologisch), Desorientierung, starke Sedierung, Muskelsteifheit, Harnrückhalt, Übelkeit, Erbrechen und Verstopfung zu nennen sind. Opioide Agonisten als Medikamente vermitteln ihre Wirkung über eine Wechselwirkung zwischen opioiden Rezeptoren im Körper. Drei Haupttypen von opioiden Rezeptoren sind identifiziert worden: mu-(μ-), delta-(δ) und kappa-(κ-)Rezeptoren. Morphium und ihre Analoge haben die Selektivität für den mu-opioid Rezeptor, welcher in die Erzeugung der oben erwähnten Nebenwirkungen involviert zu sein scheint.
• Kürzlich ist eine Gruppe von opioiden Diarylmethyl-Piperazin-Verbindungen veröffentlicht worden ( EP 0 711 289 ), welche mit hoher Affinität an sowohl dem mu- als auch dem delta-opioiden Rezeptor anbindet, und die besonders nützlich bei der Analgesie sind. Einige dieser Verbindungen binden zusätzlich den kappa-opioiden Rezeptor. Präklinische Erkenntnisse lassen vermuten, dass die Nebenwirkungen der opioiden Medikamente wie oben erwähnt weniger schwerwiegend sind mit Verbindungen, die zusätzlich den Delta-Rezeptor binden.
• Aufgrund der Schwere der Nebenwirkungen sind Kombinationen von opioiden Medikamenten mit anderen Analgetika als ein Verfahren studiert worden, um die Dosis der opioiden Medikamente zu vermindern. Eine Gruppe von Analgetika-Medikamenten sind in diesem Bezug als Inhibitoren der Prostaglandin-Synthase betrachtet worden, auch so genannte nicht-steroidale entzündungshemmende Medikamente (NSAID's). Neben ihrer entzündungshemmenden Wirkung sind diese NSAID's mit einer analgetischen Wirkung versehen, und sind in der Behandlung und der Prophylaxe von Schmerz und Entzündungen eingesetzt worden, wie der rheumatoiden Arthritis, Kopfschmerzen, Neuralgien, Dysmenorrhoe, Zahnschmerzen und ähnliche.
• Es ist in der wissenschaftlichen Literatur berichtet worden, dass eine Verminderung der Dosis der opioiden Analgetika möglich ist mit gleichzeitiger Verabreichung von NSAID's. Cataldo P. A., et al. (Surg. Gynecol. Obstet. 176: Seiten 435–438, 1993), Picard P., et al. (Pain 73: Seiten 401–406, 1997), See W. A., et al., (J. Urol. 154: Seiten 1429–1432, 1995) und verschiedene andere erläutern die Wirkungen einer Kombination von Morphium und Ketorolac-Tromethamin (Toradol) bei post-operativer Schmerkontrolle. Diese Kombination ist auch als wirkungsvoll erkannt worden bei der Schmerzbehandlung von Krebspatienten (Joishy S. K. und Walsh D., J. Pain Symptom Manag. 16: Seiten 334–339, 1998). Gupta A., et al., (Reg. Anesth. Pain Med. 24: Seiten 225–230, 1999) schlagen vor, dass dieselbe Kombination auch eine synergistische analgetische Wirkung haben könnte, während Sevarino F. B. et al. (J. Clin. Anest 4: Seiten 285–288, 1992) schliessen, dass diese Kombinationen eine additive Wirkung aufweisen.
• Zusätzliche Studien lassen vermuten, dass eine Kombination von Morphium und Propacetamol als wirkungsvoll bei der Erzeugung von Analgese für die Kombination von Morphium und Ketorolac angesehen wird (Varassi G. et al., Analg. 88: Seiten 611–616, 1999). Zusätzlich zur gleichzeitigen Verabreichung von Morphium mit einem NSAID sind auch Kombinationen von Ketorolac und Oxycodon (Pope J. E., et al. Arthroscopy 14: Seiten 816–819, 1998), Ketorolac und Mepiridin (Cordell W. H., et al., Ann. Emerg. Med. 28: Seiten 151–158, 1996), und Ketorolac und Fentanyl (Ding Y. et al., Anesth. Analg. 77: Seiten 205–210, 1993) als wirkungsvoll erschienen.
• Eine synergistische Wirkung ist mit der Kombination von Tramadol und Ibuprofen ( US 5'516'803 ) berichtet worden.
• Der Stand der Technik zeigt jedoch nicht, dass eine Kombination einer Diarylmethyl-Piperazin opioide Verbindung mit anderen analgetischen Verbindungen geeignet ist für die Verminderung der Nebenwirkungen von jeder oder der Verminderung der Dosis der opioiden Komponente, während eine immer noch ausreichende analgetische Wirkung besteht.
• Wir haben gezeigt, dass eine synergistische analgetische Wirkung erreicht werden kann durch Verabreichung eines NSAID's, zusammen mit einer opioiden Diarylmethyl-Piperazin Verbindung gemäss der allgemeinen Formel:

  

  wobei
  R⁸ Phenyl ist, substituiert mit einem oder mehreren Konstituenten, ausgewählt aus Halogen und Trifluormethyl, und R⁹ Wasserstoff, gesättigtes C₁-C₆ Hydrocarbyl oder ungesättigtes C₃-C₆ Hydrocarbyl ist;
  einer von R³ und R⁵ Methyl und der andere und R⁴ beide Wasserstoff oder einer Wasserstoff und der andere Methyl ist; und R⁶ Wasserstoff, gesättigtes C₁-C₆ Hydrocarbyl, ungesättigtes C₃-C₅ Hydrocarbyl oder C₂-C₆ Methoxyalkyl ist;
  oder ein pharmazeutisch verträglicher Ether, Ester oder Salz davon oder ein physiologisch funktionales Derivat davon.
• Wie benutzt und unter Bezugnahme auf die vorliegende Erfindung betrifft der Begriff „Alkyl" die grösstmögliche Breite, um Alkyl-Gruppen von geraden Ketten als auch von verzweigten Ketten zu umfassen.
• Wie hier beschrieben, wird unter Bezugnahme auf die vorliegende Erfindung der Begriff „Hydrocarbyl" so verstanden, dass er eine Gruppe umfasst, die nur Kohlenstoff und Wasserstoff-Atome umfasst, die Dreifach-Bindungen aufweisen können und die zyklisch oder aromatisch sein können.
• Unter „physiologisch funktionales Derivat" ist ein pharmazeu tisch verträgliches Salz, Ester, Ether, oder Salz eines Esters oder Ethers der Verbindung nach Formel I, oder jegliche andere Verbindung zu verstehen, die, bei Verabreichung an einen Empfänger, fähig ist (direkt oder indirekt), die besagte Verbindung der Formel I oder ein aktives Metabolit oder Residuum davon zu liefern. Phenolische C₁-C₆ Alkyl-Etter sind eine Unterklasse von physiologisch funktionalen Derivaten der Verbindung der Formel I.
• Eine Unterklasse der Verbindungen innerhalb des Bereiches der Formel I sind Verbindungen, bei denen die Kohlenwasserstoffrest- oder Hydrocarbyl-Gruppe R⁶ oder R⁹, C₁-C₆ oder C₃-C₆ Cycloalkyl sind.
• Eine Unterklasse der Verbindungen innerhalb des Bereiches der Formel I sind Verbindungen, bei denen R³ und R⁵ beide Methyl sind und R⁴ Wasserstoff ist.
• Eine bevorzugte Unterklasse der Verbindungen innerhalb des Bereiches der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen, bei denen R⁶ ein ungesättigtes C₃-C₆ Hydrocarbyl und vorzugsweise Allyl ist.
• Am meisten bevorzugt ist die Verbindung 3-[(αR)-α-((2S,5R)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl]-N-(3-fluorphenyl)-N-methylbenzamid (= DPI-3290, = Org 41793), welches die folgende Formel aufweist:

  
• Gleichzeitig bevorzugt ist das Chlorhydratsalz (Hydrochloridsalz) von Org 41793 (auch genannt Org 43273).
• Bei den Verbindungen und Verwendungen der Behandlung der vorliegenden Erfindung kann der NSAID-Anteil entweder ein einzelnes NSAID oder eine Kombination von einem oder mehreren NSAID's sein. Demgemäss, wie hier benutzt, umfasst der Begriff NSAID all diese Möglichkeiten. Das Verhältnis des opioiden Medikamentes gemäss der Formel I und dem NSAID ist und liegt ungefähr zwischen 1:1 und 1:200, bevorzugterweise zwischen 1:2 und 1:20.
• Das NSAID und das opioide Medikament gemäss der Formel I kann nachfolgend (in jeglicher Reihenfolge) oder zur selben Zeit verabreicht werden. Es ist auch möglich, beide Medikamente in verschiedenen Verabreichungs-Formen zu verabreichen, beispielsweise können eines oder beide durch einen intravenösen Bolus oder eine Infusion, intramuskulär, oral, transdermal, rektal, sublingual, über ein Aerosol etc., verabreicht werden.
• Es ist jedoch bevorzugt, beide Medikamente in einer einzigen Formulierung abzugeben. Diese Kombinationen, umfassend das opioide Medikament gemäss der Formel I und das NSAID, und wenn erwünscht andere pharmazeutische Wirkkomponenten, können in einer eng zusammenhängenden Mischung mit einem pharmazeutischen Träger gemäss den üblichen pharmazeutischen Verbindungstechniken hergestellt werden. Dieser Träger kann eine grosse Vielzahl von Formen annehmen, abhängig von der Form der Präparierung, die für die Verabreichung gewünscht ist, beispielsweise intravenös, oral oder parenteral. Die Verbindung kann auch durch ein Aerosol abgegeben werden. Bei der Herstellung dieser Kombinationen kann in der oralen Dosis-Form jegliches der üblichen medikamentösen Media verwendet werden. Beispielsweise können im Falle von oralen flüssigen Präparaten (wie Suspensionen, Elixieren und Lösungen), Wasser, Glykole, Öle, Alkohole, Geschmacks-Agenzien, Konservierungsstoffe, Färbemittel oder ähnliche eingesetzt werden. Im Falle von oralen Fest-Präparaten (beispielsweise Tabletten, Pulver oder Kapseln) können Träger wie Stärke, Zucker, Verdünnungsmittel, Granulier-Agenzien, Gleitmittel, Bindemittel, Auflösungs-Agenzien und ähnliche eingesetzt worden. Aufgrund der Einfachheit der Verabreichung sind Tabletten und Kapseln die am meisten vorteilhafte orale Dosis-Form. Falls erwünscht, können die Tabletten durch die üblichen Standard-Techniken zucker-beschichtet oder magensaft-resistent beschichtet sein. Für parenterale Verabreichung wird der Träger üblicherweise Wasser umfassen, obwohl auch andere Inhaltsstoffe, beispielsweise zur Verbesserung der Lösbarkeit oder für Konservierungszwecke, oder um eine isotonische Lösung herzustellen, umfasst sein können. Suspensionen für die Injektion können auch hergestellt werden, in welchem Falle geeignete Flüssigkeits-Träger, Suspensions-Agenzien und ähnliche eingesetzt werden können. Beispiele von spezifischen Formulierungen, die bei der Erfindung nützlich sind, können in EP 0 711 289 gefunden werden.
• NSAID's gemäss der vorliegenden Erfindung sind nicht-opioide Analgetika, die dadurch gekennzeichnet sind, dass sie nicht steroidale Medikamente sind, die als entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Agenzien wirken. Diese Klasse von Medikamenten ist im Stand der Technik wohl bekannt, siehe beispielsweise in Kapitel 26 von Goodman L. und Gilman A. („The Pharmacological Basis of Therapeutics", 8. Ausgabe, Pergamon Press, New York, 1990). Innerhalb dieser breiten Klasse von Medikamenten sind die Salicylate wie Aspirin; Pyrazolon-Derivate wie Phenylbutazon, Onyphenbutazon, Antipyrin, Aminopyrin, Dipyron, Metamizol, Phenazon, Propyphenazon und Apazon; Indomethacin, Sulindac; Fenamate, wie Mefenamic, Meclofenamic, Flufenamic, Tolfenamic und Etofenamic-Säuren; COX-2 Inhibitoren wie 4-Hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid 1,1-dioxid (Meloxicam), 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid (Piroxicam), 4-[5-(4-Methylphenyl)-3-trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl] Benzensulfonamid (Celecoxib) und 4-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-3-phenyl-2(5H)-furanon (Rofecoxib), Aryl-Essigsäure und Propion-Essigsäure-Verbindungen wie 2-(p-Isobutylphenyl)Propionsäure (generischer Name Ibuprofen), Alphamethyl-4-(2-thienylcarbonyl)-Benzol-Essigsäure (generischer Name Suprofen), 4,5-Diphenyl-2-oxazol Propionsäure (generischer Name Oxprozin), rac-6-Chlor-alphamethyl-carbazo1-2-Essigsäure (generischer Name Carprofen), 2-(3-Phenyloxyphenyl)-Propionsäure, insbesondere das Kalzium-Salz-Dihydrat davon (diese Verbindungen werden allgemein als Fenoprofen und Fenoprofen-Kalzium bezeichnet); 2-6-Methoxy-2-naphthyl)Propionsäure (generischer Name Naproxen), 4-(1,3-Dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-alpha-Methylbenzol-Essigsäure (generischer Name Indoprofen); 2-(3-Benzoylphenyl)-Propionsäure (generischer Name Ketoprofen); und 2-(2-Fluor-4-Biphenylyl)-Propionsäure (generischer Name Flurbiprofen) und 1-5-(4-Methylbenzoyl)-1H-pyrrol-2-Essigsäure (generischer Name Tolmetin). Auch umfasst innerhalb der NSAIDs sind Verbindungen innerhalb der Klasse, die umfasst: Natrium-5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-acetatdihydrat (generisch bezeichnet als Zomepirac-Sodium oder Zomepirac-Natrium); 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid- 1,1-dioxid (generischer Name Piroxicam), Tenoxicam, 2',4'-Difluor-4-hydroxy-3-phenylcarboxylsäure (generischer Name Diflunisal) oder 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2(1H)-chinozolinon (generischer Name Proquazone), Phenylessigsäure-Derivate wie Alclofenac, Diclofenac, Etodolac und (±)-5-Benzoyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-1-carboxylsäure, 2-Amino-2-(hydroxymethyl)-1,3-propandiol (generischer Name Ketorolac Tromethamin, Toradol is eine razemische Mischung von [–]S und [+]R Ketorolac Tromethamin); und Nabumetone. Besonders bevorzugt sind Ketorolac oder Indomethazin.
• Die Verwendung und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind geeignet für die Schmerzbehandlung. Jegliche analgetische Behandlung ist angezeigt, aber die Zusammensetzungen der Erfindung sind extrem nützlich in der Behandlung der Prophylaxe von schwerem Schmerz, für welchen normalerweise opioide Medikamente indiziert wären, wie die Behandlung von post-operativem Schmerz, in neoplastischen Patienten, Schmerz bei Patienten im Endstatium, Anästhesie, chronischer Schmerz (umfassend Rückenschmerz, neuropathischer Schmerz und Arthritis), Geburtsschmerz und Dysmenorrhoe.
• Da die Dosis des opioiden Medikamentes mit der Zusammenverabreichung mit dem NSAID vermindert werden kann, ist die Schmerzbehandlung mit Kombinationen gemäss der Erfindung auch angezeigt in jenen Fällen, in denen es bis jetzt nicht angezeigt war, die Verwendung eines opioiden Medikamentes in der Therapie einzusetzen, aufgrund der Nebenwirkungen der Opioide. Solche Fälle sind leichte Schmerzen, akute Schmerzen, Kopfschmerzen, Wirbelschmerzen, Magenschmerzen und ähnliches.
• Legende zu den Figuren
• 1:
• Die Kurven zeigen die Wirkung in der Zeit, die mit Lecken verbracht worden ist, in dem Bereich von 20–30 Min. (Phase 2) gefolgt einer Formalin-Injektion, nach kombinierter Verabreichung von Anteilen des ID₅₀ berechnet im Experiment 1 von A Org 41793 mit Indomethazin und C Org 41793 mit Ketorolac. Auf der rechten Seite sind Isobologramme, die die Wechselwirkung zwischen B Org 41793 mit Indomethazin und D Org 41793 mit Ketorolac in Bezug auf das Leckverhalten in der Phase 2 zeigen. Die ID₅₀ Werte jedes Medikamentes) (O) sind auf der X- und Y-Achse aufgetragen. Die Linie, die beide Punkte verbindet, ist die theoretische Linie der Additivität. Der experimentelle ID₅₀-Wert des festen Dosisverhältnisses (•) liegt signifikant unterhalb von dem jeweiligen additiven Punkt

  

  im Isobologramm; die Vertrauensintervalle überlappen nicht, was eine synergistische Wechselwirkung anzeigt. Die 95% Vertrauensintervalle für Org 41793 (horizontal) mit Ketorolac oder Indomethacin (vertikal als Verbindungen des ID₅₀ sind für experimentelle und additive ID₅₀-Punkte angezeigt. Die theoretischen additiven ID₅₀-Punkte und ihre 95% Vertrauensintervalle (CI für confidence intervals) sind aus den ID₅₀-Werten und den CI jedes Medikamentes berechnet.
• 2:
• Die Kurven zeigen die Wirkung in der Zeit, die mit dem Lecken verbracht worden ist, im Bereich zwischen 20 und 30 Min. (Phase 2) nach der Formalin-Injektion, nach der kombinierten Verabreichung von Anteilen des ID₅₀ berechneten Wertes im Experiment 1 von A Morphium mit Indomethacin und C Morphium mit Ketorolac. Auf der rechten Seite sind Isobologramme dargestellt, die die Wechselwirkung zwischen B Morphium mit D mit Ketorolac in Bezug auf das Leckverhalten während der Phase 2 anzeigen. Die ID₅₀-Werte jedes Medikamentes (O) sind auf der X- und Y-Achse aufgetragen. Die Linie, die beide Punkte verbindet, ist di theoretische Linie der Additivität. Der experimentelle ID₅₀-Wert des festen Dosis-Verhältnisses (•) liegt fast über dem additiven Punkt

  

  im Isobologramm; die Vertrauensintervalle überlappen und zeigen eine additive Wechselwirkung. Die 95% Vertrauensintervalle für Morphium (horizontal) mit Ketorolac oder Indomethacin(vertikal)-Komponenten des ID₅₀ sind für die experimentellen additive ID₅₀-Punkte angezeigt. Die theoretisch additiven ID₅₀-Punkte und ihre 95% Vertrauensintervalle (CI) sind aus den ID₅₀-Werten und den CI jedes Medikamentes berechnet.
• Experimenteller Teil
• Verfahren
• Allgemein
• Der Formalin-Pfoten-Test ist ein Tiermodell, welches Verhaltensantworten auf kontinuierliche schädliche Stimulierungen bewertet, welche durch verletzte Gewebe erzeugt werden. Die Injektion einer verdünnten Lösung von Formalin in eine Hinterpfote der Maus induziert eine entzündliche Antwort in der Pfote, von dem man annimmt, dass es ein gültiges Modell für klinischen Schmerz liefert, der besser ist als die akuten Tests, die einen phasenweisen hohen Intensitätsstimulus (beispielsweise der heisse Plattentest) darstellt. Bei Mäusen ist das Aufzeichnen der Zeit, die mit dem Lecken bzw. Beissen der mit der Injektion versehenen Pfote verbracht wird, das am meisten verwendete Verfahren der Bewertung des Verhaltens. Der Test ist sensitiv für verschiedene Klassen von analgetischen Medikamenten, beispielsweise Opioiden, cannabioniden Agonisten und nicht steroidalen entzündungshemmenden Medikamenten.
• Alle Experimente sind ausgeführt worden in Übereinstimmung mit dem UK Animals (Scientific Procedures) Act 1986. Experimente sind auf männlichen Mäusen (Hsd Ola:ICR) von Harlan UK Ltd. (Bicester, US) ausgeführt worden. Die Testsubjekte sind beim Empfang gruppiert worden und für eine Minimalzeit von 5 Tagen bei konstanter Temperatur (21° ± 1°) bei einem 12-Stunden-Licht/12-Stunden-Dunkelzyklus akklimatisiert worden. Die Mäuse sind am Schwanz markiert worden. Nach dem Ende der Studie sind alle Mäuse euthanisiert worden mit CO₂ oder Genickbruch.
• Verfahren des Testens vom Verhalten
• Verfahren zum Messens des Leckens nach der Formalin-Injektion
• Folgend einer subkutanen Formalin-Injektion in die plantare Oberfläche der Pfote, sind die Tiere in einer Perspex-Kiste auf eine Glasplatte gestellt worden. Ein Stück schwarzer Karton ist auf der Kiste angeordnet worden. Eine Video-Kamera (Song) unterhalb der Glasplatte wurde dann eingesetzt, um die Mäuse 45 Min. nach der Injektion aufzunehmen. Sechs Mäuse sind gleichzeitig beobachtet worden. Die Video-Kamera ist mit einem Computer verbunden worden und die Video-Bilder sind als MPEG-Dateien unter Einsatz eines Software-Paketes (Studio MP10) aufgezeichnet worden. Die MPEG-Datei ist später auf eine CD transferiert worden, um eine Analyse Offline auszuführen. Ein Verhaltensbewertungsprogramm (The Observer) ist dann eingesetzt worden, um die Zeit zu messen, welche die Maus beim Lecken ihrer mit der Injektion versehenen Pfote verbracht hat. Zwei Zeitblöcke sind analysiert worden: 0–5 Min. (Phase 1) und 20–30 Min. (Phase 2). Diese zwei Zeitperioden sind gewählt worden, um die zwei Phasen des Leckens zu zeigen, welche typischerweise nach der Formalin-Injektion auftreten.
• Medikamente
• Das Chlorhydratsalz von Org 41793 (Org 43273, Batch B) ist ein festes Pulver (MW = 524.08), welches von Organon geliefert wurde. Morphiumsulfat-Pentahydrat, ein festes Pulver (MW = 758.9) und Indomethacin, ein festes Pulver (MW = 357.81) sind von Sigma, UK eingekauft worden. Ketorolac Trometol (MW = 376.4), eine Lösung von 10 mg/ml, ist von Roche Products Limited UK eingekauft worden. Org 43273, das Chlorhydratstoff-Salz von Org 41793 wird im Nachhinein als Org 41793 bezeichnet werden.
• Org 41793 und Morphium sind in steriler physiologischer Salzlösung aufgelöst worden. Ketorolac ist in steriler physiologischer Salzlösung verdünnt worden. Indomethacin ist in 0.1%-iger Natriumkarbonat in deionisiertem Wasser aufgelöst worden. Das Medikament und Vehikel-Präparate sind am Testtag hergestellt worden.
• Art der Verabreichung
• Alle Test-Agentien sind über die Schwanzvene verabreicht worden. Zur Bestimmung der ID₅₀-Daten (siehe Experiment 1 unten), sind Org 41793, Morphium, Ketorolac oder Indomethacin intravenös 15 Min. vor der subplantaren Injektion von Formalin verabreicht worden. In Experimenten, bei denen die Kombination von Agentien gegeben worden ist (siehe Experiment 2 unten) sind Ketorolac, Indomethacin oder das Vehikel intravenös unmittelbar nach der intravenösen Injektion von Org 41793, Morphium oder dem Vehikel gegeben worden. Die Tiere sind unmittelbar vor dem Testen gewogen worden und alle Test-Agentien sind in einem Dosis-Volumen von 5 ml/kg verabreicht worden. Jedes Tier ist nur einmal verwendet worden.
• Experiment 1: Bestimmung von ID₅₀
• Tiere (n = 6 für jede Dosis/Medikament) erhielten sich erhöhende Dosen von Morphium, Ketorolac, Indomethacin, das Chlorhydrat-Salz von Org 41793 (Org 43273) oder das Vehikel intravenös 15 Min. vor der Injektion von Formalin (20 μl; 3%) in die plantare Oberfläche der linken Hinterpfote verabreicht. Die Daten sind als mittlere Zeit aufgezeichnet worden, die beim Lecken der mit der Formalin-Injektion versehenen Pfote ± Standardabweichung verbracht worden sind, für jede der zwei Zeitdauern (0–5 & 20–30) und ein ID₅₀-Wert für die Gruppe wurde berechnet. Um den ID₅₀-Wert für die zweite Phase des Leckens zu berechnen, ist die Zeit berechnet worden, die beim Lecken folgend der im Test stehenden Medikamentenbehandlung verbracht wird, als Prozentanteil der Zeit, die beim Lecken der Vehikelbehandelten Mäuse verbracht worden ist. Ein ID₅₀-Wert ist dann berechnet worden unter Einsatz eines nicht linearen Regressionsmodels, der sigmoidalen Dosisantwort mit Konstanten von 0 bis 100 für unten bzw. oben (GraphPad Prism Software).
• Alle Testverbindungen (Org 41793, Morphium, Ketorolac und Indomethacin) resultierten in einer dosisabhängigen Inhibition des Phase 2-Leckens. Ein ID₅₀-Wert ist für das Lecken in Phase 2 (d. h. 20–30 Min. nach der Injektion von Formalin; siehe Tabelle 1) berechnet worden, für jede Komponente einzeln. Die berechneten ID₅₀-Werte für Org 41793, Morphium, Indomethacin und Ketorolac lagen bei 92, 870, 340 bzw. 70 μg/kg. Diese Werte sind in Experiment zwei eingesetzt worden.
• Tabelle 1 zeigt die berechneten ID₅₀-Werte und das 95% Vertrauensintervall für die zweite Phase des Leckens im Formalin-Pfotentest für jede der vier Testverbindungen. Tabelle 1

  Verbindung	ID50-Wert (μg/kg) für das Lecken in der zweiten Phase (95% Vertrauensintervalle)
  Org 41793	92 (60–140)
  Morphium	870 (496–1552)
  Indomethacin	340 (218–531)
  Ketorolac	70 (40–134)

• Experiment 2: Untersuchung der Wechselwirkung unter Einsatz von isobolographischer Analyse
• Die ID₅₀-Werte, die in Experiment 1 für die zweite Phase des Leckens wie oben beschrieben berechnet worden sind, sind für dieses Experiment eingesetzt worden. Eine Dosis-Antwortkurve ist dann nach Zusammenverabreichung von entweder Org 41793 oder Morphium mit Indomethacin oder Ketorolac in einem konstanten Dosisverhältnis erhalten worden, basierend auf den ID₅₀-Werten für die einzelnen Agentien (Behandlungen mit 1/2, 1/4, 1/8 und 1/16 des ID₅₀-Wertes für jedes Medikament, n = 6 je Dosis/Medikamenten-Kombination). Der ID₅₀-Wert der Gesamtdosis der Medikamente ist dann aus dieser Dosis-Antwortkurve berechnet worden.
• Um einen Wert für die Grösse der Wechselwirkung zwischen Org 41793 mit Ketorolac oder Indomethacin zu beschreiben, ist der Gesamtdosis-Anteilswert dann berechnet worden unter Einsatz der folgenden Formel

  

  wobei Medikament 1 Org 41793 oder Morphium ist und Medikament 2 Ketorolac oder Indomethacin. Werte nahe 1 weisen auf eine additive Wechselwirkung hin, Werte von grösser als 1 implizieren eine antagonistische Wechselwirkung und Werte von weniger als 1 weisen auf eine synergistische Wechselwirkung hin. Das Testen für einen wesentlichen Unterschied durch den T-Test war nicht möglich, da die Vertrauensintervalle (CI) nicht symmetrisch um den theoretischen additiven ID₅₀-Wert gewesen sind. Daher sind ID₅₀-Werte als signifikant unterschiedlich (P < 0.05) voneinander angesehen worden, falls das 95%-Vertrauensintervall dieser Punkte nicht überlappte (Tallarida R. J., Pain, 49, 93–97, 1992 und Tallarida et al. Statistical analysis of drug-drug and site-site interactions with isobolograms in Life Sci., 45, 947–961, 1989).
• Alle vier Kombinationen (Org 41793 + Ketorolac; Org 41793 + Indomethacin; Morphium + Ketorolac; Morphium + Indomethacin) resultierte in dosisabhängiger Inhibition vom Lecken der Phase 2. Die ID₅₀-Werte für jede Kombination sind in Tabelle 2 dargestellt.
• Die isobolographische Analyse von Org 41793 und Indomethacin ergab eine synergistische Wechselwirkung zwischen den zwei Verbindungen (1). Der theoretische ID₅₀-Wert für eine additive Wechselwirkung lag bei 46 μg/kg (30–70 μg/kg) von Org 41793 und 170 μg/kg (109–264.5 μg/kg) von Indomethacin. Der experimentelle ID₅₀-Wert von Org 41793 und Indomethacin lag bei 11 μg/kg (7–16 μg/kg) bzw. 40 μg/kg (26–58 μg/kg); die Vertrauensintervalle überlappten nicht, was auf eine synergistische Wechselwirkung hingewiesen hat. Der Gesamtdosis-Anteilswert lag bei 0.23 und wies auch auf eine synergistische Wechselwirkung hin (siehe Tabelle 2).
• In ähnlicher Weise zeigte isobolographische Analyse von Org 41793 mit Ketorolac eine synergistische Wechselwirkung zwischen den zwei Verbindungen (1). Der theoretische ID₅₀-Wert für eine additive Wechselwirkung lag bei 46 μg/kg (30–70 μg/kg) von Org 41793 und 35 μg/kg (20–67 μg/kg) Ketorolac. Der experimentelle ID₅₀-Wert von Org 41793 mit Ketorolac lag bei 6 μg/kg (3–26 μg/kg bzw. 5 μg/kg (2–12 μg/kg); die Vertrauensintervalle überlappten nicht, was auf eine synergistische Wechselwirkung hinweist. Der Gesamtdosis-Anteilswert lag bei 0.12, was auch auf eine synergistische Wechselwirkung hinwies (siehe Tabelle 2).
• Im Gegensatz dazu zeigte die isobolographische Analyse von Morphium mit Indomethacin (2) nur eine additive Wechselwirkung zwischen den beiden Verbindungen. Der theoretische ID₅₀-Wert für eine additive Wechselwirkung lag bei 435 μg/kg (248–761 μg/kg) an Morphium und 170 μg/kg (109–265 μg/kg) an Indomethacin. Der experimentelle ID₅₀-Wert von Morphium mit Indomethacin lag bei 293 μg/kg (107–783 μg/kg) bzw. 115 μg/kg (42–306 μg/kg); die Vertrauensintervalle überlappten, was auf eine additive Wechselwirkung hinweist. Der Gesamtdosis-Anteilswert lag bei 0.67, ein Wert relativ nahe zu 1, was auch auf eine additive Wechselwirkung hinwies (siehe Tabelle 2).
• In ähnlicher Weise zeigte die isobolographische Analyse von Morphium mit Ketorolac (2) eine additive Wechselwirkung zwischen den zwei Verbindungen. Der theoretische ID₅₀-Wert für eine additive Wechselwirkung lag bei 435 μg/kg (248–761 μg/kg) an Morphium und 35 μg/kg (20–67 μg/kg) an Ketorolac. Der experimentelle ID₅₀-Wert von Morphium mit Ketorolac lag bei 391 μg/kg (209–504 μg/kg) bzw. 32 μg/kg (17–59 μg/kg); die Vertrauensintervalle überlappten, was auf eine additive Wechselwirkung hinweist. Der Gesamtdosis-Teilungswert lag bei 0.91, was auch auf eine additive Wechselwirkung hinwies (siehe Tabelle 2).
• Die Daten aus dieser Studie zeigen, dass sowohl Ketorolac als auch Indomethacin Opioide sparend wirkten, was die Menge an Morphium oder Org 41793 vermindert, die erforderlich ist, um die Antinozizeption in der zweiten Phase des Leckens in dem Formalin-Pfotentest auszulösen. Ein Unterschied zwischen den zwei Opioiden ist derjenige, dass die Wechselwirkung zwischen Org 41793 mit Ketorolac oder Indomethacin synergistisch ist, während die Wechselwirkung zwischen Morphium mit Ketorolac oder Indomethacin additiv gewesen ist.
• Die Tabelle 2 zeigt die theoretischen ID₅₀-Werte und experimentellen ID₅₀-Werte mit ihren 95%-Vertrauensintervallen für die zweite Phase des Leckens in dem Formalin-Pfotentest für jede der vier Kombinationen der Medikamenten-Verabreichung Org 41793 mit Ketorolac, Org 41793 mit Indomethacin, Morphium mit Ketorolac und Morphium mit Indomethacin. Die Tabelle zeigt auch den Gesamtdosis-Anteilswert, wobei Werte nahe 1 auf die additive Wechselwirkung hinweisen, Werte > 1 eine antagonistische Wechselwirkung und Werte < 1 eine synergistische Wechselwirkung anzeigen.

  

Claims (13)

1. Pharmazeutisches Präparat als ein Kombipräparat für die simultane, getrennte oder sequentielle Verwendung bei der Schmerzbehandlung umfassend ein nicht-steroidales entzündungshemmendes Medikament (NSAID) und ein Diarylmethyl-Piperazin opioides Analgetikum gemäss der Formel:

   

   wobei R⁸ Phenyl ist, substituiert mit einem oder mehreren Konstituenten, ausgewählt aus Halogen und Trifluormethyl, und R⁹ Wasserstoff, gesättigtes C₁-C₆ Hydrocarbyl oder ungesättigtes C₃-C₆ Hydrocarbyl ist; einer von R³ und R⁵ Methyl und der andere und R⁴ beide Wasserstoff oder einer Wasserstoff und der andere Methyl ist; und R⁶ Wasserstoff, gesättigtes C₁-C₆ Hydrocarbyl, ungesättigtes C₃-C₅ Hydrocarbyl oder C₂-C₆ Methoxyalkyl ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
2. Pharmazeutisches Präparat gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Opioidverbindung gemäss Formel (I) ist:

   
3. Pharmazeutisches Präparat gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das nicht-steroidale entzündungshemmende Medikament aus der Gruppe ausgewählt ist, die im wesentlichen aus Ketolorac und Indomethacin besteht.
4. Pharmazeutisches Präparat gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis des opioiden Medikamentes gemäss Formel (I) und dem nicht-steroidalen entzündungshemmenden Medikament zwischen ungefähr 1:1 bis 1:200 liegt.
5. Pharmazeutisches Präparat gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis zwischen ungefähr 1:2 bis 1:20 liegt.
6. Pharmazeutisches Präparat umfassend ein nicht-steroidales entzündungshemmendes Medikament und ein Diarylmethyl-Piperazin opioides Analgetikum gemäss Formel (I).
7. Pharmazeutisches Präparat gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Opioidverbindung gemäss Formel (I) ist:

   
8. Pharmazeutisches Präparat gemäss Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass es weiter eine nicht-analgetische pharmazeutische Verbindung umfasst.
9. Pharmazeutisches Präparat gemäss einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass es weiter einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
10. Verwendung eines nicht-steroidalen entzündungshemmenden Medikamentes (NSAID) und einem Diarylmethyl-Piperazin opioiden Analgetikum gemäss der Formel:

    

    wobei R⁸ Phenyl ist, substituiert mit einem oder mehreren Konstituenten, ausgewählt aus Halogen und Trifluormethyl, und R⁹ Wasserstoff, gesättigtes C₁-C₆ Hydrocarbyl oder ungesättigtes C₃-C₆ Hydrocarbyl ist; einer von R³ und R⁵ Methyl und der andere und R⁴ beide Wasserstoff oder einer Wasserstoff und der andere Methyl ist; und R⁶ Wasserstoff, gesättigtes C₁-C₆ Hydrocarbyl, ungesättigtes C₃-C₅ Hydrocarbyl oder C₂-C₆ Methoxyalkyl ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon bei der Herstellung eines Medikamentes für die Schmerzbehandlung.
11. Verwendung gemäss Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Opioidverbindung und das nicht-steroidale entzündungshemmende Medikament (NSAID) simultan verabreicht werden.
12. Verwendung gemäss Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass ein Präparat gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5 eingesetzt wird.
13. Verwendung gemäss Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass ein Präparat gemäss einem der Ansprüche 6 bis 9 eingesetzt wird.