DE2634409A1

DE2634409A1 - Heterocyclische entzuendungshemmende zubereitungen

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Publication number: DE2634409A1
Application number: DE19762634409
Authority: DE
Inventors: Robert Bruce Clark; Sergio Henrique Ferreira; Nariman Bomanshaw Mehta; Peter Brian Thorogodd; Ralph Vinegar
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1975-07-31
Filing date: 1976-07-30
Publication date: 1977-02-17
Also published as: FR2319346B1; AU1643776A; SE7608611L; FR2319346A1; IL50174A0; NL7608503A; LU75513A1; NZ181635A; JPS5218831A; DK345676A

Description

DR. BERG DIPL.- NC. STAPF DIPL.-ING. SCHWABE D3.. DL. SAKÜMax.s.

PATENTAN WA J ,TE-8 MÜNCHEN 86, POSTFACH 860245

Dr. Berg Dipl.-Ing. Staprund Partner, 8 München 86, P.O. Box 860245

Ihr Zeichen Unser Zeichen 8 MÜNCHEN 80 Of) Η|Π tQ7R

Yourref. Ourref. Mauerkircherstraße 45 ^w U U Ll I3f U

Anwaltsakte 27 242
Be/Eo

The Wellcome Foundation Ltd« London / England

"Heterocyclische entzündungshemmende Zubereitungen"

Diese Erfindung betrifft die Verhütung und/oder Inhibierung von gastrischen Schaden, die durch orale Verabfolgung von nichtsteroiden entzündungshemmenden Verbindungen wie Aspirin, anderen Salicylaten und Imidomethacin hervorgerufen werden, wobei die Verhütung und/oder Inhibierung erreicht wird durch die orale Verabfolgung eines Imidazole oder Benzimidazols. Die Erfindung betrifft weiterhin eine

⁵²⁶² 709807/1187 ~²~

* (019)9(8272 Telejramme: BERGSTAPFPATENT München Banken: Bayeruche Vereiiubuk MOndwn 453100

«7043 TELEX: 0524560 BERGd Hypo-Bank München 3Ϊ9Κ23

913310 Fottscheck München 65343-80*

Kombination einer entzündungshemmenden Verbindung mit einem Imidazol oder Benzimidazol sowie pharmazeutische Zubereitungen, die diese Kombination enthalten.

Bs ist bekannt, daß die Verabfolgung von therapeutischen Dosen entzündungshemmender Arzneimittel gastrische Schaden bei Menschen verursacht. Diese Schaden können (1) oberflächlicher Art sein und hämorrhagische Schaden an der gastrischen Ilucosa mit geringem Eindringen in die Ilucosa muscularis beinhalten; (2) gastrische ülcera sein, die die gastrische liucosa durchdringen und in die Hucosa muscularis hineinreichen, und (3) können sie peptische ülcera hervorrufen oder verschlimmern bzy/_e reizen, was zur offenen gastrointestinalen Hämorrhagie oder Perforation des Magens führt (siehe Goodman, I.S. und G-ilman, A. "The Pharmacological Basis of Therapeutics", 4« Ausgabe, MacMillan, Hew York, 1970, Martindale - "The Extra Pharmacopoeia", 26. Ausgabe, The Pharmaceutical Press, Londcn1972). In dieser Beschreibung werden die Bezeichnungen "gastrische Schaden" oder "Schäden" generisch verwendet, um eine oder alle drei Formen von gastrischen Schaden, die durch entzündungshemmende Arzneimittel hervorgerufen werden, zu bezeichnen.

Die Art der gastrischen Schaden, die bei Tieren durch entzündungshemmende Mittel hervorgerufen werden, variiert mit jedem Arzneimittel, der Dosis und dem Verabfolgungswego

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Es wurde "beispielsweise gefunden, daß nach, oraler Verabfolgung bei Ratten Aspirin Schäden hervorruft, die sowohl als gastrische Ulcera und oberflächliche hämorrhagische gastrische Mucosaschäden identifiziert wurden, während nach introperitonaler oder intravenöser Verabfolgung nur Ulcera gebildet werden, Natriumsalicylat Schaden hervorruft, die nur als oberflächelich hämorrhagische gastrische Mucosaschäden nach oraler Verabfolgung identifiziert wurden und Idomethacin nur Schäden verursacht, die als gastrische Ulcera nach oraler, intraperiranaler oder intravenöser Verabfolgung identifiziert wurden.

Die Anzahl und Größe der hämorrhagischeη gastrischen Mucosaschäden und der gastrischen Ulcera, die durch Aspirin hervorgerufen werden, hängen von der Größe der oralen Dosis ab (siehe Pfeiffer CJ und Lewandowski, L.G., Arch. Int. Pharmacodyn., 190:5» 1971). Die hämorrhagisehen gastrischen Mucosaschäden, die durch die orale Verabfolgung von Aspirin hervorgerufen werden, können schon 15 Minuten nach Einnahme festgestellt werden. Es ist diese schnelle Entwicklung von hämorrhagisehen gastrischen Mucosaschäden, die wahrscheinlich mit der gastrischen Reizung und okkultem faecalem Blutverlust verbunden sind, die der oralen Einnahme von Aspirintabletten durch Menschen folgt. Aspirin bildet weiterhin gastrische Ulcera nach intraperitonaler, intravenöser oder oraler Verabfolgung bei Ratten· Diese Ulcera entwickeln sich langsamer als die hämorrha-

709807/1187 . "⁴"

gischen Mucosaschäden. Es tritt etwas Blutverlust in Verbindung mit der gastrischen UlcusMldung auf. Dieser Blutverlust kann ebenso zu dem gesamt okkulten Faecalblutverlust beitragen, der der oralen Einnahme von Aspirin folgt.

Es ist bekannt, daß gastrische Schaden auch durch andere entzündungshemmende, anti-pyretische oder analgesische Substanzen verursacht werden und es werden aus Zweckmäßigkeitsgründen in dieser Beschreibung derartige Substanzen als "entzündungshemmende Verbindungen" bezeichnet, auch wenn ihre Haupt- oder alleinige pharmakologische Wirkung eine analgesische und/oder antipyretische Wirkung ist.

Es ist bekannt, daß eine Anzahl von entzündungshemmenden Verbindungen gastrische Reizung verursachen. Zu solchen nicht-steroiden Verbindungen gehören:

Salicylsäure, deren Salze und Derivate (beispielsweise Aspirin (Acetylsalicylsäure), Aluminiumacetylsalicylat und andere Salze und Natriumsalicylat.

"Indomethacin" '(1-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyldionessigsäure}

"Phenylbutazon" {4-Butyl-1,2-diphenyl-3,5-pyrazolidindion? "Ibuprofen" {2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure} "Naproxen" ^2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäurej "Oxyphenbutazon" ^4-Butyl-2-(4-hydroxyphenyl)-1-phenylpyrazolidin-3,5-dionj

"Alclofenac" {4-Allyloxy-5-chlorphenylessigsäurej

709807/118?

"Flufenamic acid" {!-(«,«»« -Irifluor-m-tolyl)-anthranilsäure}

"Ketoprofen" ί2-(3-Benzoylphenyl)-propionsäure} "Probeneeid" fp-(Dipropylsulphamyl)-benzoesäure?

Die Bestimmung, o"b eine entzündungshemmende Verbindung die Bildung von gastrischen Schaden bei Versuchstieren, wie beispielsweise bei Ratten, verursacht, kann nach den hier beschriebenen Verfahren erfolgen und diese Verfahren sind bereits in der Literatur für Aspirin (z.B. Pfeiffer, CJ. u.a.) und für Indomethacin (z.B. Okabe, S., Ohtsu, K. Takeuchi, K und Takagi, K., Japan J. Pharmacol 24/169, 1974) beschrieben.

Es wurde nunmehr gefunden, daß die Bildung solcher Schäden bei Ratten durch orale Verabfolgung von bestimmten nichtsteroiden entzündungshemmenden Verbindungen verhütet oder inhibiert werden kann durch die gleichzeitige orale Verabfolgung einer Anzahl von substituierten Imidazolen oder Benzimidazolen, die nachfolgend als Schutzverbindungen bezeichnet werden.

Zu Imidazolen und Benzimidazolen, von denen festgestellt wurde, daß sie in wirksamer Weise die Bildung von durch entzündungshemmende Mittel hervorgerufene gastrische Schäden verhüten oder inhibieren, gehören Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

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(D

worin R ein Wasserstoffatom, eine Mercaptogruppe, die gegebenenfalls substituiert ist durch einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls eine Ketogruppe beinhaltet, eine Mercaptoalkyl-, Alkylthioalkyl-, Alkoxy-, Alkyl-, Aminoalkyl-, Hydroxyalkylthio-, Cyanoamino-, Irifluormethyl-, Hydroxyalkyl-,

ρ
Aryl- oder Aralkylgruppe, R ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe ist, und die Reste Z

ρ
und Z beide Wasserstoffatome sind oder zusammen den Rest eines kondensierten Benzolrings bilden oder Z ein Wasser-

2
stoffatom und Z eine Carboxy-alkylgruppe ist.

In der Formel (I) hat, sofern irgendeine der Variablen

12 1 2
R , R , Z und Z einen Kohlenwasserstoffrest beinhaltet, dieser Rest 1 bis 6 Kohlenstoffatome.

Zu geeigneten Arylteilen gehören Uapthyl-, Phenyl-, Pyridyl- und Ihiazolylgruppen und zu geeigneten Aralkylteilen gehören Benzyl- und Pyridyläthylgruppen, wobei jede dieser Gruppen durch eine oder mehrere Halogenatome, z.B. Chlor- oder Fluoratome, Alkyl-, Alkoxy-, llitro- und Amino-

709807/1187 "⁷"

gruppen substituiert sein kann. In ähnlicher Weise kann,

1 2

wenn die Reste Z und Z zusammen den Rest eines kondensierten Benzolrings bilden, der Ring beispielsweise durch ein oder mehrere Halogenatome, Alkyl-, Alkoxy- und Aminogruppen substituiert sein, wobei der Substituent vorzugsweise die 5-Stellung einnimmt·

Zu den Verbindungen der Formel (I) gehören die Säureadditionssalze der hier dargestellten Basen und wenn Z eine Carboxyalkylgruppe ist, deren Salze, Ester und Amide.

In den Rahmen der allgemeinen formel (I) fallen Verbindungen, worin R ein Wasserstoffatom, eine Mercaptogruppe, die gegebenenfalls substituiert ist durch einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls eine Ketogruppe beinhaltet, eine Mercaptoalkyl-, Alkylthioalkyl-, Alkoxy-, Alkyl-, Aminoalkyl-, Hydroxyalkyl thio-, Cyanoamino-, Trifluormethyl-, Hydroxyalkyl-, Phenyl-, !Thiazolyl- und Pyridylgruppe, R ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Pyridylalkylgruppe ist, und die

1 2
Reste Z und Z Wasserstoffatome sind oder zusammen den Rest eines kondensierten Benzolrings bilden oder Z ein

Wasserstoffatom und Z eine Carboxyalkylgruppe ist, worin die Phenyl-, Thiazolyl-, Pyridylgruppe und der kondensierte Benzolring durch Halogen-, Alkoxy- oder Alkylgruppen substituiert sein kann.

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-S-

Bine weitere Klasse von Verbindungen der Formel (I) sind solche, worin R ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthioalkyl-, substituierte Mercaptogruppe, worin der Wasserstoff duroh einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest ersetzt ist, der gegebenenfalls eine Ketogruppe enthält, Cyanoamino-, Irifluormethyl-,

Phenyl-, Thiazolyl- oder Pyridylgruppe, R ein Wasserst off atom oder eine Pyridylalkylgruppe ist und jeder der

1 2
Reste Z und Z ein Wasserstoffatom ist oder sie zusammen den Rest eines kondensierten Benzolrings bilden, der gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituiert ist oder

1 ρ

Z ein Wasserstoffatom und Z eine Carboxyalkylgruppe ist.

In einer weiteren Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist R ein Wasserstoffatom, eine Mercapto-, Mercaptoalkyl-, Alkylthio-, Alkyl-, Aminoalkyl-, Hydroxyalkyl- oder

2
Hydroxyalkylthiogruppe, R ein Wasserstoffatom oder eine

1 2

Alkylgruppe und ist jeder der Reste Z und Z ein Wasserstoffatom oder sie bilden zusammen den Rest eines kondensierten Benzolrings, der gegebenenfalls mit einem Halogenatom, einer Alkoxy- oder Alkylgruppe substituiert ist.

In dieser Beschreibung bezieht sich die Bezeichnung EDj-q auf die Dosis einer Verbindung, die bei Verabfolgung bei Ratten, die eine Schädigung-induzierende Dosis (3 χ 10 Mol/kg Körpergewicht) Aspirin erhalten hat, 50 γό der Ratten gegen das Auftreten gastrischer Schäden durch Aspirin

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schützt.

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind solche mit einer ED₅₀ von 15 x 10 Mol/kg Körpergewicht oder weniger, beispielsweise:

Imidazol

2-(lhiopropan-2-on)-benzimidazol 2-Hethoxybenzimidazol 2-Irifluormethylbenzimidazol 2-(3-Hydroxypropylthio)-b enzimidazol 2-Hydroxymethylbenzimidazol 2-Methyl-5-chlorbenzimidazol 2-Methyl-thiobenzimidazol 2-(o-Aminophenyl)-benzimidazol 1-(2-(2-Pyridyl)-äthyl)-2-methylbenzimidazol 2-Methylimidazol und Imidazol-4-essigsäure„

Besonder s wirksame Verbindungen der Formel (I) sind sol-

-4 ehe mit einer ED₅₀ von weniger als 5 x 10 Mol/kg Körpergewicht, wie:

Benzimidazol

1,2-Dimethylbenzimidazol 2-Aminomethylbenzimidazol 2-Phenylbenzimidazol 2-(4-2hiazolyl)-benzimidazol 2-Cyanoaminobenzimidazol 5,6-Dimethylbenzimidazol 1-Methylimidazol

2-(2-Pyridyl)-imidazol, und 2-(p-Fluorphenyl)-benzimidazol

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- -ίο -

In den Rahmen der allgemeinen Formel (I) fallen Verbindun-

1 2

gen der Klasse, worin jeder der Reste Z und Z ein Wasserstoff atom ist und Verbindungen der Klasse, worin die Reste

1 ρ
Z und Z zusammen den Rest eines kondensierten Benzolrings bilden.

Der Schutz der durch die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gebildet wird, ist dosisabhängig und kann unter Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines Säureadditionssalzes derselben bewirkt werden. Die ant!entzündungshemmende Aktivität von Aspirin in dem Karrageen-Pleuritismodell der akuten Entzündung wird nicht durch die Verabfolgung einer Verbindung der Formel (I) bei einer Dosis beeinträchtigt, die über der liegt, die die Bildung von Schaden inhibieren kann» Untersuchungen mit anderen biegen wirkenden Aminen und basischen Verbindungen zeigen, daß diese nur geringen oder keinen Schutz liefern; ebenso zeigen Untersuchungen, daß durch die Verbindungen der allgemeinen Formel (i) gelieferte Schutzaktivität nicht von ihrer Basizität abhängig ist.

Die Schutzverbindungen können mittels bekannter Verfahren hergestellt werden, beispielsweise mittels Verfahren, wie sie in "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", Bd. 6, Teil 1, 1953, Herausgeber K. Hofmann, Series editor A. Weissberger, John 7/iley & Sons, New York und London, beschrieben sind.

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Weiterhin reduziert die Dosis einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), die einen starken Schutz gegenüber den durch Aspirin hervorgerufenen gastrischen Schaden bei normalen Ratten bilden, nicht die gastrische Sekretion oder inhibieren die Anzahl der gastrischen Ulcera, die in der Shay-Ratte beobachtet wurde« Diese Werte zeigen, daß der gebildete Schutz nicht aus einer verringerten gastrischen Sekretion stammt.

Obgleich die genaue Histopathologie der verschiedenen Arten von gastrischen Schaden bei Ratten, die durch entzündungshemmende Mittel nach oraler Verabfolgung eingeleitet oder gereizt werden, noch nicht in allen Fällen völlig geklärt ist, wird die Einleitung oder die Reizung derartiger Schaden durch die gleichzeitige orale Verabfolgung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) verhütet oder inhibiert.

Die Kombination der voraus bezeichneten entzündungshemmenden Verbindungen oder anderer nichtsteroider gastrische Schaden hervorrufende entzündungshemmende Substanzen mit einer Schutzverbindung und die gleichzeitige orale Verabfolgung derartiger Kombinationen an Sauger sind weitere Gegenstände im Rahmen der vorliegenden Erfindung.

Schutzverbindungen können zusammen mit einer nichtsteroiden schädenbildenden entzündungshemmenden Verbindung verwendet

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ORIGINAL INSPECTED

werden, sofern eine entEündungshemmende Verbindung oral bei Säugern einschließlich. Menschen für therapeutische, prophylaktische oder andere Zwecke verabfolgt wird. Die Verwendungen, für die jede entzündungshemmende Verbindung eingesetzt wird, sind natürlich in der medizinischen Literatur beschrieben, wobei sie jedoch im allgemeinen wertvoll sind zur Linderung baw. Befreiung von Kopfschmerzen, Ivluskelschmerzen, rheumatischer Arthritis, rheumatischer Spondylitis, Osteoarthritis, gichtige Arthritis und anderen arthritischen Bedingungen, Fiebererkrankungen und anderen EntZündungsbedingungen.

Ode wirksamen Verbindungen, dh. eine Sοhutζverbindung ι „id eine entzündungshemmende Verbindung können oral entweder nacheinander oder als einfache Kombination der Substanzen (wobei diese Kombination nachfolgend als"Wirkstoff" bezeichnet wird) in fester Form (z.B. als Pulver) oder in Lösung oder Suspension verabfolgt werden. Je nach der besonderen Auswahl des Wirkstoffs und der Verabfolgungsform können die wirksamen Verbindungen in ionischer Form, beispielsweise als Salz verwendet werden.

Vorzugsweise wird der Wirkstoff oder 3ede der wirksamen Verbindungen in Form von pharmazeutischen Zubereitungen verabfolgt, die de_. Wirkstoff oder die wirksamen Verbindungen zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten. Der Träger bzw. die Träger

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müssen in dem Sinne geeignet sein, daß sie mit den anderen Wirkstoffen der Zubereitung verträglich und für den Empfänger nicht schädlich sind.

Am zweckmäßigsten wird eine Schutzverbindung oral unmittelbar vor der oralen Verabfolgung der entzündungshemmenden Verbindung verabfolgt. Es ist besonders erwünscht, daß die Zeit zwischen der Verabfolgung der Schutzverbindung und der Verabfolgung der entzündungshemmenden Verbindung nicht länger als etwa 15 Minuten beträgt. Die aufeinanderfolgende getrennte Verabfolgung wird besonders verwendet, wenn die entzündungshemmende Verbindung Aspirin ist, weil, wie dies aus der Literatur bekannt ist, basische Substanzen dazu neigen, das Aspirin zu deacetylieren und dadurch seinen pharmakologischen Wirkungsgrad zu verringern und es ist darauf hinzuweisen, daß die Imidazole und Benzimidazole der Formel (I) im allgemeinen basische Materialien sindο Bs wird demgemäß besonders bevorzugt, daß das Aspirin und die Schutzverbindung getrennt verabfolgt werden und andere mögliche Formen dies zu erreichen, bestehen darin, daß man pharmazeutische Zubereitungen formuliert, die einen solchen Wirkstoff so enthalten, daß beispielsweise das Aspirin in einem Teil einer Kapsel oder Tablette, die Schutzverbindung in einem anderen Teil enthalten ist, und daß zwischen den beiden Teilen eine physikalische Sperre wie eine Beschichtung oder Schicht vorliegt, die in der gastrischen Flüssigkeit löslich ist. So kann bei-

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-H-

spielsweise eine Kapsel oder Kachette mit wenigstens zwei nicht in Verbindung stehenden Abteilungen verwendet werden.

Die Zubereitungen werden zweckmäßigerweise in getrennten Dosierungseinheiten dargeboten, wobei jede eine vorausbestimiate Menge Y/irkstoff enthalt und sie können nach irgendeinem dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden. Alle Verfahren beinhalten die Stufe des Zusammenbringens des Wirkstoffs oder der wirksamen Verbindung mit dem Träger, der eine oder mehrere zusätzliche Bestandteile beinhaltet. Die Zubereitungen können etwa 1 bis 95 7° Wirkstoff enthalten,

Zubereitungen zur oralen Verabfolgung, worin der Träger ein Feststoff ist, werden am zweckmäßigsten als Dosierungseinheit s-Pormulierungen, wie Pastillen, Kapseln, Kachetten oder Tabletten dargeboten, wobei jede dieser Formen eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs oder der wirksamen Verbindung enthält. Eine Tablette kann durch Druck oder Verformen hergestellt werden, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen. Gepreßte Tabletten können dadurch hergestellt werden, daß man in einer geeigneten Maschine den Wirkstoff in einer frei-fließenden Form wie als Pulver oder Granulat, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Füllmittel, auflösenden Büttel, Gleitmittel, oberflächenaktiven Mittel, Süßmittel, Geschmacksstoffen oder Dispergiermitteln, verpreßt. Geformte Tablet-

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ten können dadurch hergestellt werden, daß man in einer geeigneten Vorrichtung ein Gemisch der pulverisierten Verbindung, angefeuchtet mit einem inerten flüssigen Streckmittel, verformt.

Tabletten können gegebenenfalls beschichtet werden und wenn sie nicht beschichtet angewendet werden sollen, können sie gegebenenfalls mit Teilungskerben versehen werden. Kapseln können dadurch hergestellt werden, daß man den Wirkstoff entweder allein oder im Gemisch mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen in Kapselhüllen füllt und dann diese in der üblichen Weise verschließt. Kachetten werden in analoger Form wie die Kapseln hergestellt, wobei der Wirkstoff zusammen mit irgendwelchen zusätzlichen Bestandteilen in einer Reispapierumhüllung geschlossen wird.

Zubereitungen zur oralen Verabfolgung, worin der Träger eine Flüssigkeit ist, können als Lösung oder Suspension in einer wäßrigen oder nicht wäßrigen Flüssigkeit oder in einer flüssigen Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsion dargeboten werden. Die in den Tabletten, Kapseln und Kachetten enthaltenden Bestandteile können zu Wasser zum Zeitpunkt der Verabfolgung zugegeben und in die flüssige Form überführt werden.

Einige entzündungshemmende Verbindungen werden oder können

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Säugern zusammen mit anderen therapeutischen oder Irägersubstanzen verabfolgt werden und die Erfindung beinhaltet die gemeinsame Verabfolgung derartiger therapeutischer oder 'Irägersubstanzen mit dem Wirkstoff oder den wirksamen Verbindungen, wobei das Ganze vorzugsweise in einer pharmazeutischen Zubereitung formuliert wird. Zu derartigen therapeutischen Substanzen gehören analgetische, hypnotische, sedativ wirkende Mittel, Stimulantien, hustenreizmildernde "iittel, Antihistamine, Antipyretika, Antiemetika, Sympathomimetika, Titaminen und andere entzündungshemmende Mittel. Beispiele derartiger Substanzen, die verwendet werden können, wobei Aspirin eine Komponente des Wirkstoffs ist, sind Phenacetin, Kodein, Coffein, Diphenhydramin, Chinin, Allobarbiton, Chlorpheniramin, Phenylephrin, Amphetamin, Pholcodin, Uikotinamid, Ascorbinsäure, Acetomenaphthon, Butobarbiton, Aneurxnhydrochlorid und Prednison.

Zur Verabfolgung bei Säugern wird die entzündungshemmende Verbindung oder der Wirkstoff oder eine pharmazeutische Zubereitung derselben oral in einer Dosis verabfolgt, die üblicherweise zur Verabfolgung einer derartigen Verbindung verwendet wird. Die Dosis wird natürlich durch die Natur der Verbindung, der zur Behandlung anstehenden Krankheit und nach der Bedingung des Patienten bestimmt und liegt letztlich im Ermessen des Arztes. Die Menge der Schutzverbindung, die mit der entzündungshemmenden Verbindung verwendet werden wird, wird von der Natur der letzteren ab-

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hängen und von der Natur und 7/irksamkeit der Schutzverbindung. Es wurde im allgemeinen festgestellt, daß für einen G-ewichtsteil entzündungshemmende Verbindung 0,01 bis 100 Gewichtsteile einer Verbindung der Formel (I) (bestimmt als Base), zweckmäßi gerweise 0,1 bis 50 G-ewicht steile (bezeichnet als Base) der Verbindung der Formel (I) verwendet, werden sollte.

Die Verbindungen der Formel (I) sind v/irksam, wenn sie in einer Dosis von 20 - 500 mg, vorzugsweise von 50 bis 350 mg, insbesondere von 100 - 250 mg verabfolgt werden. Im besonderen wurde festgestellt, daß Imidazol in einer Dosis von 20 bis 350 mg, vorzugsweise von 100 bis 300 mg und insbesondere von 200 bis 300 mg wirksam ist«

Zweckmäßigerweise enthalten,wenn die entzündungshemmende Verbindung Acetylsalicylsäure oder Natriumsalicylat ist, die Dosierungseinheits-Zubereitungen 40 bis 650 mg einer solchen Verbindung.

In Zubereitungen, die Acetylsalicylsäure und Imidazol enthalten, sind diese Verbindungen im Verhältnis von 20:1 bia 1:20_, vorzugsweise im Verhältnis von etwa 5:4., insbesondere 5:1, bezogen auf das G-ewicht, vorhanden.

In Zubereitungen, die Hatriumsalicylat und Imidazol enthalten, sind diese Verbindungen im Verhältnis von 20:1

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bis 1:20, vorzugsweise in einem Verhältnis von etwa 2i1, bezogen auf das Gewicht, vorhanden.

Bs wurde festgestellt, daß die Schutzverbindungen am wirksamsten sind, wenn sie oral bis zu etwa 15 Minuten voraus und vorzugsweise unmittelbar vor der oralen Verabfolgung der entzündungshemmenden Verbindungen verabfolgt werden· Es ist jedoch zweckmäßig, wenn keine Schwierigkeit hinsichtlich der Stabilität oder anderen pharmazeutischen Forniulierungsgründen vorliegt, die v/irksamen Verbindungen zusammen zu verabfolgen. Die orale Verabfolgung von Schutzverbindungen mehr als 15 Minuten nach der oralen Verabfolgung der entzündungshemmenden Verbindungen gibt nur geringen oder keinen Schutz gegen die Bildung von hämorrhagisehen Schaden.

ius der vorausgehenden Beschreibung und den nachfolgenden Beispielen ergeben sich die Gegenstände der vorliegenden Erfindung, wobei diese hauptsächlich, jedoch nicht ausschließlich, als die folgenden beansprucht werden:

(a) Die Kombination einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Säure— additionssalzes derselben mit einer gastrischen schädenbildenden entzündungshemmenden, analgesischen oder anti-pyretischen Substanz und die Kombination zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger in der Form einer oral einnehmbaren pharmazeutischen Zuberei-r tung.

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(Td) Ein Verfahren zur Verhütung oder Inhibierung des Auftretens von gastrischen Schaden bei Säugern, einschließlich Menschen, verursacht durch orale Verabfolgung bei dem Sauger einer entzündungshemmenden, analgesischen oder antipyretischen Substanz, wobei dieses Verfahren umfaßt, die gleichzeitige orale Verabfolgung einer Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (i) oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes derselben, die wirksam ist, die Verursachung von gastrischen Schaden durch die Substanz zu verhüten oder zu inhibieren.

(c) Ein oral einnehmbares Präparat, enthaltend die Kobination einer zur Behandlung wirksamen Menge einer entzündungshemmenden, analgesischen oder antipyretischen Substanz, die gastrische Schäden bei Säugern verursacht und eine Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Additionssalzes derselben, die v/irksam ist, das Auftreten derartiger Schaden durch die Substanz zu verhüten oder zu inhibieren und diese Kombination zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger,

Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Ausführungsformen in beispielhafter Weise erläutert.

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Abschnitt A

Bestimmung der Wirkung von Verbindungen der Formel (I) zum Schutz gegen durch Aspirin verursachte Schäden Männliche ¥istar-Ratten (80 - 100 g) läßt man wenigstens 18 Stunden hungern, bevor man ihnen oral Aspirin (3 x 10 Iaol/kg) verabfolgt.

Unmittelbar nach der Verabfolgung der Aspirindosis wurde den Ratten oral ein zweites Mal entweder eine geeignete Dosis einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder der Träger verabfolgt. Aspirin und die Verbindung der allgemeinen Formel (I) wurden entweder getrennt suspendiert/ gelöst in Celacol durch Vermählen in einer Kugelmühle oder in destilliertem Wasser mit einem Tropfen Triton-X-100 unter Verwendung von Ultraschallzerlegung. Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) wurde in einem Dosierungsvolumen von 1 ml/100 g Körpergewicht mit Hilfe einer Tierfüttungsnadel, die durch den Ösophagus eingeleitet wurde, zum Magen eingeführt. Jede Verbindung der allgemeinen Formel (I) wurde einer Gruppe von neun Ratten bei verschiedenen Dosen verabfolgt und in den meisten Fällen wurde eine Kontrollgruppe von neun Ratten oral mit entweder Gelacol oder destilliertem Wasser beschickt. Die Fähigkeit der Verbindung der allgemeinen Formel (i) durch Aspirin verursachte Schäden zu vermeiden, wurden um 90 Minuten nach der Dosierung bestimmt.

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Fünfzehn Hinuten "bevor sie durch einen Schlag auf den Kopf getötet wurden, erhielten die Ratten eine intravenöse Injektion von 100 mg/kg Körpergewicht Pontamin-Blau, um die gastrischen Schäden zu färben. Nach dem Töten wurden die Mägen entfernt und das Duodenum abgebunden. Sie wurden mit Pormol-Kochsalzlösung auf etwa lebensgroße erweitert und in Pormol-Kochsalzlösung über- Nacht gelagert. Die Mägen wurden dann entlang der großen Kurvatur geöffnet und das Vorhandensein oder Fehlen von Schäden durch einen geübten Beobachter bewertet, der von den verwendeten Behandlungen keine Kenntnis hatte. Die Werte, die dem Auftreten von Schutz entsprechen, wurden mittels Sondenanalyse geprüft und die Dosis, die 50 ^a/o der Ratten gegen Schäden schützt, wurde errechnet.

Die Dosis von 5 x 10 Mol/kg Körpergewicht von durch Aspirin verursachten Schäden bei etwa 90 fö der Ratten, wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nicht verabfolgt, Die Dosis einer Verbindung der Formel (I), die wirksam ist, um 50 yö der Ratten gegen Schäden, die durch diese Dosis Aspirin verursacht werden, zu schützen, ist in der Tabelle I angegeben.

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Tabelle I

Wirkung von Verbindungen der Formel (I) auf gastrische Schäden, die durch Aspirin verursacht werden

Beispiel Verbindung der Formel (I) Dosisschutzmittel '

1 --Methylimidazol 1,2-Dimethylbenzimidazol

2-(3-Hydroxypropylthio)-benzimidazol

2-Hydroxymethylbenzimiäazol 2-Methyl-5-chlorbenzimidazol 2~Methyl-5-methoxybenzimidazol 2-Äthylbenzimidazol 2-Aminomethylbenzimidazol 2-Methylbenzimidazol 2-Iüethylthiobenzimidazol 2-Phenylbenzimidazol

2=-(4-Shiazolyl)-benzimidazol 2,5 x 10

2-(Tiiiopropan-2-on)-benzimidazol6,9 x 10" 2-(2-Pyridyl)-benzimidazol 3,6 χ 10~⁴

2-Allylthiobenziniidazol 6,5 x 10

-4 2-Oyanoaminobenzimidazol 2,5 x 10 2-Methoxybenzimidazol 8,6 χ 10""

' Dosis (l.Iol/kg), die 50 /ί der Hatten gegen durch Aspirin (3 x 10 Mol/kg) verursachte Schäden schützt.

4,6	X	ίο-⁴
2,0	X	10~⁴
7,9	X	ΙΟ"⁴
9,2	X	ίο-*
9,2	X	ΙΟ"⁴
6,9	X	ΙΟ"⁴
1,1	X	10~⁵
2,7	X	ΙΟ"+
1,2	X	ΙΟ"+
9,1	X	ΙΟ"⁵
1,2	X	ΙΟ"+

-23-

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!Fortsetzung Tabelle I

Beispiel Verbindung der !Formel (I)

Hr.

18 2-Irifluormethylbenzimidazol

19 2-Methylthiometh.ylbenzimidazol

20 5,6-Dimethylbenzimidazol

21 2-Propylbenzimidazol

22 1-/2-(2-Pyridyl)-äthyl7-2-methylbenzimidazol

23 2-Mercaptobenzimidazol

24 1-/2-(2-Pyridyl)-äthyl7-imidazol

25 2-(o-Nitrophenyl)-benzimidazol

26 2-(p-Fluorphenyl)-benzimidazol

27 Imidazol

28 Benzimidazol

Dosis i	S chut ζ-
mittel	1)
8,2 χ	ΙΟ"⁴
2,7 x	ΙΟ"⁴
1,8 χ	ΙΟ"⁴
5,0 χ	ΙΟ"⁴
5,4 χ	ΙΟ"⁴
1,04 χ	ΙΟ"⁵
4 χ	10-4
10 χ	ΙΟ"⁴
2 χ	10"4
6,0 χ	ΙΟ"⁴
3,8 χ	ΙΟ"⁴

Dosis (Mol/kg), die 50 fi der Ratten gegen durch Aspirin (3 :" 10" Mol/kg) verursachte Schäden schützt.

-24-

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2634A0S

Sektion B

Bestimmung der Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zum Schutz gegen durch Aspirin verursachte Schäden

Männliche Sprague-Dawley-Ratten (180 + 20 g) wurden von ARS/Sprague-Dawley, Madison, Wisconsin, eingekauft.

Die Tiere wurden einzeln in Käfigen gehalten und das Futter wurde in der Nacht vor dem Versuch entzogen. Wasser wurde ad libitum verabfolgt. Jede Untersuchung von gastrischen Schäden enthüt eine positive Arzneimittelgruppe und eine negative Lösungsmittelkontrollgruppe. Alle Versuchsuntersuchungen wurden in der Weise durchgeführt, daß dem Beobachter die Arzneimittelbehandlung jedes Tieres nicht bekannt war. Die Arzneimittel wurden in 0,5 folgern Carboxymethylcellulosegum mittlerer Viskosität (Hercules, Inc., Wilmington, Delaware) suspendiert. Alle Kontrolltiere erhielten 1,00 ml/100 g Körpergewicht Suspendierungsmittele

Im allgemeinen wurde das von Brodie und Chase (Brodie, D.A. und Chase, B.J., G-astroenterology, 53/604) beschriebene Verfahren zur Bewertung der Schutzwirkung von verschiedenen Verbindungen gegen die hämorrhagisehen gastrischen Mucosaschäden, die durch orale Verabfolgung von 60 mg/kg Aspirin verursacht wurden, verwendet. Jede unter Versuch stehende Verbindung wurde in pulverisierter Form mit Aspirin und

-25-

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dem Suspendierungsmittel gemischt. Dann wurde pyrogenfreies Y/asser zugegeben und die erhaltene Lösung oder Suspension oral innerhalb 15 Minuten verabfolgt. 1 1/2 Stunden nach der Verabfolgung des Arzneimittels wurden die Tiere getötet, ihre Mägen entfernt, der Länge nach aufgeschlitzt, umgedreht, gründlich gewaschen und die Zahl und Länge der Hauptachse von federn Schaden unter Verwendung eines Stereo-Sektionsmikroskops gemessen. Die Bewertung der hämorrhagischen gastrischen Schaden von jedem Magen wurde nach dem Verfahren berechnet, das von Pfeiffer und Lewandowski (Pfeiffer, CJ. und Lewandowski, L.Gr., Arch. Int. Pharmacodyn., 190:5» 1971) beschrieben ist. Es wurde die Bewertung der Durchschnittschaden für jede Gruppe von Tieren bestimmt und der Prozentsatz Schutz im Verhältnis zur Lösungsmittelkontrollgruppe errechnet. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle II angegeben.

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Tabelle II

Wirkung	von substituierten Imidazolen und Benzimidazolen	verursacht werden	: von	gastri- G-	2-laetliylbenzimi-	5-Lethylbenz-	Imidazol-4-essig-	die 3	.ο. verur-	Asp.	') chut ζ	durch
auf hämorrhagische gastrische Kucosaschäden, die	Verbindung Schuts		Schaden,	dasol 44	imidazol 88	säure 122	T; j-	werden	X
Aspirin	s chen		6ο mg/kg	22	44	61	Lolar-	X	73	astrisclie
Bei	durch	Aspirin, ρ	5,8	30	üciuiv „ i;		35	chclcLeii
spiel		üacht	i-Letiiyiiaidazol 54	Imidazol 44	von	X		Jj_rr £ C/X"
Hr.	Dosis	27	22	2	X	98
	Γι" ■ -'Ve	13,5	11	1	X	31
	p · O ·	Benzimidazol 78		X	0
	2-Lethyliiaidazol 54	39	1	X	95
	27	19,5	0,5	X	74
	0,2		50	21,7
29	2	X
	1	X	85
30	0,5		49	19,6
		X
	2	X	100
	1	X	60	17,6
31		X	43
	2	X	87
	1	X	22
32	0,5	X	0	45
	2	X	100
	1	2	94
33	0,5		0	75,7
	2
	1
	0,5	28,5
34

	38,6
35

In jeder Gruppe wurden 5 Ratten verwendet. Die PDr-_n ist die Dosis _t die die Schadensbewertung auf 50 fo der maximalen Schadensbextfertung reduziert, die bei alleiniger Verwendung von Aspirin im Versuch anzutreffen war. -27-

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BAD ORIGINAL

Abschnitt 0

Bestimmung der Wirkung von Verbindungen der Formel (I) zum Schutz gegen Schäden, die durch Natriumsalicylat verursacht werden

Nach dem im Abschnitt B beschriebenen Verfahren wurde die Dosis (PD™) einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) zum Schutz gegen hämorrhagische gastrische Mucosaschäden, die von einer Dosis von 90 mg/kg Hatriumsalicylat verursacht wurden, bestimmt. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle III angegeben.

	Tabelle III	Schutz	gegen gastri-	Kolar- äquiv.	io Schutz	Gastrische
		sehen Schäden, her vorgerufen durch 90 mg/kg Natriumsalicylat	0,5 x 0,25 x 0,12 χ	84 55 59	Schaden PD₅₀ mg/kg
Bei spiel Nr.	Verbindung	Dosis mg/kg p.o.	2,0 χ 0,5 x	96 51
36	2-Methylbenz- imidazol	37 18 9	1,0 χ 0,25 x	89 2	17,7
37	2-Methyl- imidazol	108 27	1 χ 0,5 x 0,25 x	100 38 0	29,4
38	Imidazol-4- essigsäure	104 26	0,5 x 0,25 x 0,12 χ 0,06 χ	98 82 78 11	55,9
39	Imidazol	38 19 9,5	24,4
40	Benzimidazol	33 16 8 4	6,6

In jeder Gruppe wurden 5 Ratten verwendet. Die PD_CO ist

50

die Dosis, die die Schadensbewertung auf 50 $ der maximalen Schadensbewertung reduziert, die bei alleiniger Verwendung von Natriumsalicylat in dem Versuch anzutreffen war. _oo

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-28- 2634403

Abschnitt D Bestimmung der Wirkung von Verbindungen der gormel (I)

zum Schutz gegen Schaden, die durch Indomethacin verursacht werden

Nach dem im Abschnitt 3 beschriebenen Verfahren wurde die Dosis (PDj-q) einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) zum Schutz gegen hämorrhagische gastrische Mucosaschäden, die durch eine Dosis von 10 mg/kg Indomethacin hervorgerufen wurden, bestimmt. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle IV angegeben.

Tabelle IV

Schutz gegenüber gastri- G-astrische

sehen Schaden, die durch Schaden

mg/kg Indomethacin verur- PD™ mg/kg

sacht werden ⁵

Bei spiel Hr.	Verbindung	Dosis mg/kg p.o.	Molar- äquiv.	Schutz
41	2-Methylbenz- imidazol	30 15 7,5	8 χ 4 χ 2 χ	89 40 0
42	2-Methyl- imidazol	120 * 60	36 χ 18 χ	43 3

16,1

80,7

In jeder G-ruppe wurden 5 Ratten verwendet. PD_CO ist die Dosis, die die Schadensbewertung auf 50 fo der maximalen Schadensbewertung reduziert, die bei alleiniger Verwendung von Indomethacin in dem Versuch anzutreffen ist.

-29-709807/1 187

Abschnitt E

Bestimmung der Wirkung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zum Schutz gegen durch Indomethacin verursachte Schaden

Bei Versuchen bei Ratten wurde festgestellt, daß eine Dosis von 3»55x 10 Mol/kg Körpergewicht Indomethacin Schaden bei 90 °/o der Ratten (ED_Qn) verursacht.

Die Fähigkeit der Verbindungen Schadenbildung bei einer oralen Dosis von 3,0 χ 10 Mol/kg Körpergewicht Indomethacin zu verhüten, wurde bei Ratten 2 Stunden nach Verabfolgung von Indomethacin und einer Verbindung der allgemeinen Formel (i) bestimmt. Es wurde das gleiche allgemeine Verfahren wie im Abschnitt A verwendet, außer daß das Indomethacin in einem Phosphatpuffer bei p_H 7,5 gelöst wurde.

Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle V angegeben.

Tabelle V

Wirkung von Imidazol auf gastrische Schaden, die durch Indomethacin hervorgerufen werden

Beispiel Verbindung der Formel (I) Dosis zum Schutz von Hr. 5Q^u/o der Ratten gegen

Schäden, die durch_,-Indomethacin (3x10

Mol/kg verursacht werden

43 Imidazol 1,2 χ 10~³ Mol/kg

44 Benzimidazol 1,8 χ 10~⁵ Mol/kg

-30-

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Abschnitt F

Bestimmung der Wirkung; von Verbindungen der allgemeinen Formel (i) zum Schutz gegen durch. Phenylbutazon verursachte Schäden

Bei Versuchen bei Ratten wurde festgestellt, daß eine Dosis von 223>13 mg/kg Körpergewicht Phenylbutazon Schaden bei 90 ¹P der Ratten (ED_g0) hervorruft.

Die Fähigkeit von Imidazol Schadensbildung bei oraler Dosis von 200 mg/kg Körpergewicht Phenylbutazon zu vermeiden, wurde bei Ratten 90 Minuten nach der Verabfolgung von Phenylbutazon und der Verbindung der allgemeinen Formel (i) bestimmt. Es wurde das gleiche allgemeine Verfahren wie im Abschnitt A verwendet, außer daß das Phenylbutazon in destilliertem Tasser unter Verwendung einer Ultraschalldesintegrierung dispergiert wurde.

Die Ergebnisse sind in der Tabelle VI angegeben.

Tabelle VI

Wirkung von Imidazol auf gastrische Schaden, die durch Phenylbutazon hervorgerufen werden

Beispiel Verbindung der Formel (I) Dosis zum Schutz von 50$ Kr. der Ratten gegen Schaden,

die durch Phenylbutazon (200 mg/kg) verursacht

45 Imidazol 5,9 x 10""⁵ Mol/kg

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Beispiel 46	•	325 mg
Kapsel	260 mg
Acetylsalicylsäure	200 mg
Imidazol
Ga HPO,

Die Acetylsalicylsäure wurde in das eine Ende einer Hartgelatinekapsel Größe 00 eingefüllt. Hierzu wurde zweibasisclies Kalziumphosphat und danach Imidazol eingefüllt, so daß das CaHPO. eine wirksame Sperre zwischen der Acetylsalicylsäure und dem Imidazol bildet und es wurde dann die Kapsel verschlossen.

Beispiel 47	325 mg
Kapsel	260 mg
Acetylsalicylsäure
Imidazol

Die Acetylsalicylsäure wurde in eine Hartgelatinekapsel Große Kr. 1 eingefüllt. Die gefüllte Kapsel Nr. 1 wurde dann mit dem Imidazol in eine Hartgelatinekapsel Größe gegeben und die letztere verschlossen.

Beispiel 48

Eine Tablette wurde aus 325 mg Aspirin und 240 mg 1,2-Dimethylbenzimidazol hergestellt»

-32-709807/1187

-32- 2634403

Beispiel 49

Eine Tablette wurde aus 325 mg Aspirin und 130 mg 2-Methylbenzimidazol hergestellt.

Beispiel 50

3-(2-Benzimidazolylthio)-propanol Ein Gemisch von 2-Thiobenzimidazol (7,5 g) und 1-Brom-3-propanol (7,0 g) in Methanol (100 ml) wurde gerührt und am Rückfluß 20 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch unter reduziertem Druck unter Bildung eines Harzes konzentriert. Durch Triturieren des Harzes mit Äther erhielt man 3-(2-Benziinidazolylthio)-propanol als rehbraunen Peststoff; Schmelzpunkt 160 - 165°C.

Beispiel 51

Es wurden Tabletten hergestellt mit dem Gehalt von:

(a) 325 mg Hatriumsalicylat und 130 mg 2-Kethylbenzimidazol

(b) 325 mg Aspirin und 260 mg 2-Methylthiobenzimidazol

Beispiel 52

Es wurden Tabletten-und Kapselzubereitungen hergestellt, die Uatriumsalicylat 325 mg und Imidazol 162 mg enthielten.

Patentansprüche: -33-

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Claims

Patentansprüche :

1. Oral einnehmbare pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine nichtsteroide gastrische Schaden hervorrufende, entzündungshemmende substanz, zusammen siit einem Imidazol, Benziiaidazol oder einem pharmakologisch und pharmazeutisch verträglichen Salz derselben, wobei die Verbindung wirksam ist gastrische Schaden, die durch die Wirkung der Substanz hervorgerufen v/erden, zu verhüten oder zu inhibieren, zusammen mit einem dafür geeigneten pharmazeutisch verträglichen Träger.

2. Zubereitung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß das Imidazol oder Benzimidazol eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) ist

(D

worin R ein Wasserstoffatom, eine Mercaptogruppe, die gegebenenfalls durch einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls eine Ketogruppe beinhaltet, substituiert ist, eine Mercaptoalkyl-, Alkylthioalkyl-, Alkoxy-, Alkyl-, Aminoalkyl-, Hydroxyalkylthio-, Cyanoamino-, Trifluormethyl-, Hydroxyalkyl-, Aryl- oder

iry] -34-

Aralkylgruppe, E ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aryl-

709807/1187

1 ρ

oder Aralkylgruppe ist und beide Reste Z und Z Wasserstoffatome sind oder zusammen den Rest eines kondensier-

1

ten Benzolrings bilden oder Z ein Wasserstoffatom und Z eine Carboxyalkylgruppe, ein Salz, Ester oder Amid derselben ist, und v/orin die Aryl-, Aralkylgruppe oder der kondensierte Benzolring gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, Alkyl-, Alkoxy- und Aminogruppen substituiert sind.

3. Zubereitung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß in der allgemeinen Formel (I) R ein Wasserstoffatom, eine Mercaptogruppe, die gegebenenfalls durch einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls eine Ketogruppe enthält, substituiert/ist, eine Me rc apt ο alkyl-, Alkylthioalkyl-, Alkoxy-, Alkyl-, Aminoalkyl-, Hydroxyalkylthio-, Cyanoamino-, Trifluormethyl-, Hydroxyalkyl-, Phenyl-,

ρ
Thiazolyl- und Pyridylgruppe, R ein V/asserstoffatom, eine Alkyl- oder Pyridylalkylgruppe ist, und die Reste

1 2
Z und Z Y/asserstoffatome sind oder zusammen den Rest eines kondensierten Benzolrings bilden, oder Z ein Was-

serstoffatom und Z eine Carboxyalkylgruppe ist, worin die Phenyl-, Thiazolyl-, Pyridylgruppen und der kondensierte Benzolring durch Halogenatome, Alkoxy- oder Alkylgruppen substituiert sein kann.

709807/1 187

_ 35 - 2634403

4. Zubereitung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß in der allgemeinen Formel (I) R ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthioalkyl-, substituierte Mercaptogruppe, worin der Wasserstoff durch einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls eine Ketogruppe enthält, ersetzt ist, ein Cyanoamino-, Trifluormethyl-,

ρ
Phenyl-, Thiazolyl- oder Pyridylrest, R ein Wasserstoff-

•1

atom oder ein Pyridylalkylrest und jeder der Reste Z und

Z ein Wasserstoffatom ist oder sie zusammen den Rest eines kondensierten Benzolrings, der gegebenenfalls durch Alkyl

1 2

substituiert ist, bilden oder Z V/asserstoff und Z eine Carboxyalkylgruppe ist.

5a Zubereitung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß in der allgemeinen Formel (I) R ein Wasserstoffatom, eine Mercapto-, Mercaptoalkyl-, Alkylthio-, Alkyl-, Aminoalkyl-, Hydroxyalkyl- oder Hydroxy-

alkylthio gruppe, R ein V/asserstoff atom oder eine Alkyl-

1 2
gruppe und jeder der Reste Z und Z ein Wasserstoffatom ist oder sie zusammen den Rest eines kondensierten Benzolrings bilden, der gegebenenfalls mit Halogenatomen, Alkoxy- oder Alkylgruppen substituiert ist.

6. Zubereitung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß die Verbindung der allge-

709807/1187

meinen Formel (I)

Imidazol

1-Methylimidazol 1 _ (2- (2-Pyridyl) -äthyl)- imidazo Benzimidazol

2-Äthylbenzimidazol 2-Methylbenzimidazol 2-Methylthiobenzimidazol 2-Phenyrbenzimidazol 2- (4-2hiazolyl) -"b enzimidazol 2-(2-Pyridyl)-benzimidazol

5,6-Dimethylbenzimidazol 2-(p-Fluorphenyl)-benzimidazol 1,2-Dimethylbenziciidazol 2-Aminomethylbenzimidazol 2-Cyanoaminobenzimidazol oder Imidazol-4-essigsäure

7. Zubereitung gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Imidazol oder Benzimidazol einen ED₁--.-Wert von 15 χ Mol/kg oder weniger hat.

8. Zubereitung gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Imidazol oder das Benzimidazol einen ED^Q-Y/ert von weniger als 5 x 10"⁴ Mol/kg hat.

9. Zubereitung gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche,

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dadurch gekennzeichnet, daß die entzündungshemmende Substanz ausgewählt ist aus:

Salicylsäure Äcetylsalicylsäure Indomethacin

Phenylbutazon "Ibuprofen" "Naproxen" "Oxyphenbutazon" "Alclofenac" "Ketoprofen" "Flufenamic acid" "Probeneeid" und

deren pharmakologisch und pharmazeutisch verträglichen Salze.

10. Zubereitung gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die entzündungshemmende Substanz ausgewählt ist ausj

Salicylsäure Äcetylsalicylsäure Indomethacin Phenylbutazon "Ibuprofen" "Uaproxen" "Oxyphenbutazon" "Alclofenac" "Ketoprofen" "Probeneeid" und

deren pharmakologisch und pharmazeutisch verträglichen

Salze.

-38-

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11. Zubereitung gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die entzündungshemmende Substanz ausgewählt ist aus:

Salicylsäure
Acetylsalicylsäure und

deren pharmakologisch und pharmazeutisch verträglichen Salze·

12. Zubereitung gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger ein Feststoff ist.

13. Zubereitung gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Substans und die Verbindung durch eine physikalische Sperre getrennt sind.

14. Zubereitung gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung in Form einer Tablette vorliegt.

15. Zubereitung gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung in Form einer· Dosierungseinheit vorliegt.

16. Zubereitung gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung in Form einer Kapsel oder einer Kachette vor-

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liegt, die wenigstens zwei nicht untereinander verbundene Abteilungen aufweist.

17. Zubereitung gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung in Form einer Suspension vorliegt.

18. Zubereitung gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Substanz und die Verbindung im Verhältnis von 100:1 bis 1:100, bezogen auf das Gewicht, vorhanden sind.

19. Zubereitung gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Substanz und die Verbindung im Verhältnis von 10:1 bis 1:50, bezogen auf das Gewicht, vorhanden sind.

20. Zubereitung gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung 20 bis 500 mg Imidazol oder Benzimidazol enthält.

21. Zubereitung gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung 50 bis 350 mg Imidazol oder Benzimidazol enthält.

22. Zubereitung gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche,

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-40- 26344Q9

dadurch gekennzeichnet, dr.ß die Zubereitung 100 bis 350 mg Imidazol oder Benzimidazol enthält _o

23. Zubereitung gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung 40 bis 650 mg 3atriumsalicylat oder Acetylsalicylsäure enthält.

24. Zubereitung gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung eine Kombination von Acetylsalicylsäure oder ITatriumsalicylat und Imidazol im Verhältnis von 1:20 bis 20:1, bezogen auf das G-ewicht, enthält.

25. Zubereitung gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung 20 bis 350 mg Imidazol enthält.

26. Zubereitung gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung 100 bis 300 mg Imidazol enthält.

27· Zubereitung gemäß 3inem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung 200 bis 300 mg Imidazol enthält.

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28. Oral einnehmbare pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie Imidazol, Benzimidazol oder ein pharmakologisch und pharmazeutisch verträgliches Salz derselben enthält, wobei die Verbindung in einer Menge vorhanden ist, die v/irksam ist, um das Auftreten von gastrischen Schäden bei Säugern als Folge der Verabfolgung einer nicht steroiden entzündungshemmenden Substanz zu verhüten oder zu inhibieren, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.

29. Zubereitung gemäß Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet , daß der pharmazeutisch verträgliche Träger ein Feststoff ist.

50. Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 28 bis 29, dadurch gekennzeichnet, daß 20 bis 500 mg Imidazol oder Benzimidazol verwendet wird»

51. Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 28 bis 50, dadurch gekennzeichnet, daß 40 bis 525 mg Imidazol oder Benzimidazol verwendet wird.

52. Pharmazeutische Zubereitung,im wesentlichen wie unter besonderem Hinweis in den Beispielen beschrieben.

55. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, d a -

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-42- 26 34 4 Öl

durch gekennzeichnet, daß man die wirksame Verbindung(en) mit einem pharmazeutisch verträglichen !Träger hierfür zusammenbringt.

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