DE69820633T2

DE69820633T2 - Analgetische verfahren, die synthetischen katalysatoren zur dismutierung von superoxid radicalen verwenden

Info

Publication number: DE69820633T2
Application number: DE69820633T
Authority: DE
Inventors: Daniela Salvemini
Original assignee: GD Searle LLC
Current assignee: GD Searle LLC
Priority date: 1997-06-20
Filing date: 1998-06-15
Publication date: 2004-09-23
Anticipated expiration: 2018-06-16
Also published as: PT1001752E; DK1001752T3; US6180620B1; AU733415B2; ES2215305T3; ZA985376B; US6395725B1; JP2002506445A; ATE256467T1; AU8068598A; EP1001752A1; WO1998058636A1; EP1001752B1; CA2294155A1; DE69820633D1

Description

Technischer Bereich
Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, die nützlich sind, um Schmerz zu verhindern oder zu erleichtern, die Toleranz gegen opioide Analgetika und Hyperalgesie zu verhindern oder umzukehren, die mit einer über längere Zeit hin andauernden Opioid-Behandlung verbunden sind, und die Symptome von Opioid-Entzugserscheinungen und hiermit zusammenhängende Entzugssyndrome zu verhindern oder zu vermindern.
Stand der Technik
Zahlreiche Analgetika sind in der medizinischen Wissenschaft bekannt. Viele-Analgetika fallen in eine von zwei großen Kategorien, nämlich nicht-steriodale Analgetika/anti-entzündliche Medikamente (NSAID) und Opioide. NSAID-Substanzen wirken dadurch, dass sie Zyklooxygenase-Enzyme und dadurch die Synthese von Prostaglandinen hemmen. Prostaglandine sensibilisieren Schmerzrezeptoren, senken die Schmerzschwelle ab und machen normale Reize, wie z. B. Berührungs- und Dehnungsempfindungen schmerzhaft. NSAID-Substanzen können in der Weise sehr wirksam sein, dass sie eine Rückkehr von der abgesenkten Schmerzschwelle zu einer normalen bewirken, doch heben sie die Schmerzschwelle nicht an.
Eine zweite Klasse von Schmerzmitteln, nämlich die Opioide wirken in der Weise, dass sie natürliche Peptide wie z. B. Enkephaline und Endorphine nachahmen, um eines oder mehrere der μ-, δ- und κ-Rezeptorsysteme im Nervensystem stimulieren. Opioide heben die Schmerzschwelle an, so dass normalerweise schmerzhafte Reize als weniger schmerzhaft oder sogar euphorisierend empfunden werden. Opioide werden im Allgemeinen bei der klinischen Behandlung von schweren Schmerzen einschließlich der chronischen schweren Schmerzen verwendet, wie sie von Krebspatienten erfahren werden.
Capsaicin und seine Derivate wirken dadurch, dass sie örtliche Speicher der Substanz P, eines Neuropeptids verarmen, das bei der Übertragung von Schmerzimpulsen eine Rolle spielt, und werden in einer Reihe von OTC-Analgesie-Produkten verwendet.
Jede dieser Klassen von Verbindungen hat mit ihr verbundene Probleme und Einschränkungen. Den Opioid-Analgetika wirken analoge N-Allyl-Verbindungen wie z. B. Naloxon entgegen; bei den NSAID-Analgetika ist dies nicht der Fall. NSAID-Substanzen, die hinsichtlich der Zyklooxigenase 2 (GOX-2), die bei Entzündungen erzeugt wird, nicht selektiv sind, hemmen auch konstitutive Zyklooxigenase 1 (COX-1), was unerwünschte Schädigungen der Magenschleimhaut bewirkt. Sie haben als Analgetika eine beschränkte Wirksamkeit bei der Absenkung eines erhöhten Schwellenwertes auf den normalen Wert und werden im Allgemeinen für geringe bis mäßige Schmerzen verwendet. Sie sind auch keine wirksamen Medikamente, um den Schmerzpegel über ein normales Niveau anzuheben, was ihre Verwendung bei Schmerzen wie z. B. Operationsschmerzen verhindert, wenn ein zugrunde liegender pathologischer Zustand die Schmerzschwelle nicht angehoben hat.
Opioide zeigen Probleme hinsichtlich der Toleranz und Abhängigkeit, so dass im Verlauf einer Therapie zunehmend höhere Dosierungen der Verbindungen erforderlich sind, um das gleiche Schmerzlinderungsniveau zu erreichen und das Absetzen einer Opioid-Verabreichung, wenn eine Schmerzbehandlung nicht länger erforderlich ist, führt zu einem Entzugssyndrom mit unangenehmen und potentiell ernsten Symptomen. Die Abhängigkeits- und Entzugssyndrome machen es für den Kliniker schwierig, eine Opioid-Therapie selbst dann zu unterbrechen, wenn die Opioide hinsichtlich der Schmerzlinderung nicht weiter wirksam sind, weil sich eine Toleranz entwickelt hat. Eine durch Narkotika induzierte Hyperalgesie (NIH) kann sich auch in Verbindung mit einer Toleranz gegenüber Opioiden entwickeln. Alle diese Faktoren begrenzen die Nützlichkeit von Opioiden trotz deren Potential bei der Behandlung von chronischen schweren Schmerzen.
Es wurde keine geeignete Strategie entwickelt, um die Entwicklung von Opioid-Toleranz zu überwinden und eine fortsetzbare Verfahrensweise bei der Behandlung von schweren chronischen Schmerzen zu schaffen. Die Mechanismen der Toleranz werden nicht sehr gut verstanden, doch ist bekannt, dass bei ihnen der NMDA-Rezeptor eine Rolle spielt, da bei Ratten gezeigt wurde, dass das NMDA-Rezeptor-Gegenmittel MK-801 die Morphintoleranz verhindert. NMDA stimuliert die Stickoxydsynthase (NOS) und NOS wurde histochemisch in Geweben beobachtet, die Opioid-Rezeptoren enthalten und bei der Schmerzreaktion wichtig sind, wie z. B. den Mandeln, der grauen Cortical-Substanz und der substantia gelafinosa der Wirbelsäule. Nicht-selektive NOS-Inhibitoren, wie z. B. NG-Nitroarginin verhindern Morphintoleranz und kehren sie um. Eine nicht-selektive Hemmung von NOS wird jedoch von einer großen Menge von unerwünschten Nebeneffekten begleitet, zu denen Bluthochdruck, erhöhte Reaktivität der Blut-Plättchen und der weißen Blutzellen, eine verminderte Gehirndurchblutung und giftige Wirkungen im Magendarmtrakt und in den Nieren gehören.
Capsaicin und einige seiner Derivate bewirken zusätzlich zur Erzeugung der Schmerzlinderung auch ein brennendes Gefühl. Dieser Effekt ist für die Schärfe von scharfen Pfeffersorten (Capscum spp.) verantwortlich und begrenzt die Anwendbarkeit vieler Mitglieder dieser Verbindungsgruppe.
Aus diesem und anderen Gründen besteht ein fortgesetzter Bedarf für neue hoch wirksame Analgetika. Auch besteht ein Bedarf für Verfahren zum Umkehren der Opioid-Toleranz von Analgetika, so dass Patienten, die diese Medikamente gegen Schmerz über lange Zeiträume benötigen, diese ohne den Verlust an Potenz und Wirksamkeit einnehmen können.
US-A-4,999,347; JP 63 313581 ; EP-A-0 524 161; Agents and Actions, Band 21(112), 1987, Seiten 130–144; Clinical Respiratory Physiology, Band 1–7, 1981, Seiten 73–80; Biochemical Pharmacology, 43(7), 1992, 1601–1612; Neuroreport, Band 7(8), 1996, 1382– 1384; Acta Pharmaceutica Sinica, Band 31(10), 1996, 757–760; Fresenius Envir. Bull., Band 1, 1992, Seiten S54–S59; International Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, Band 23, 1994, 428–429; Science, 207(29), 1980, 991–993; und Zusammenfassung aus Dervent WPI, AN 95–232188 beschreiben analgetische Verbindungen, die den hier beschriebenen ähnlich sind.
Ein Ziel der Erfindung ist es, neue Verfahren für die Verhinderung und die Erleichterung von sanften oder starken Schmerzen dadurch zu schaffen, dass eine neue biologische Aktivität einer Klasse von synthetischen Katalysator-Verbindungen geschaffen und eine neue Indikation für diese Verbindungen angegeben wird.
Es ist ein weiteres Ziel der Erfindung, Verfahren zum Verhindern und Umkehren der Toleranz von Opioid-Analgetika dadurch zu schaffen, dass eine weitere neue biologische Aktivität dieser Klasse von Katalysatoren identifiziert und eine weitere neue Indikation für diese Verbindungen angegeben wird.
Diese und weitere Ziele der Erfindung ergeben sich aus der folgenden Beschreibung.
Kurze Beschreibung der Zeichnung
In der Zeichnung zeigen:
1 ein Diagramm, das die Ergebnisse einer Studie bezüglich der Hemmung einer durch Carrageenan induzierten Hyperalgesie durch intravenös injiziertes SC-72325 wiedergibt, wobei das Medikament drei Stunden nach der Carrageenan-Injektion verabreicht wurde,
2 und 3 Diagramme, die die Ergebnisse einer Studie hinsichtlich der Hemmung einer durch Carrageenan induzierten Hyperalgesie durch die intramuskuläre Injektion entweder einer SOD-nachahmenden Verbindung SC-72325 (Beispiel 157) oder des nicht-steriodalen anti-inflammatorischen Medikaments Ketorolac wiedergeben,
4 ein Diagramm, das die Ergebnisse einer Studie wiedergibt, die die Wirkungen von SC-72325 im Vergleich zu Ketorolac hinsichtlich der durch Carrageenan induzierten Erhöhung von PGE-2 in der cerebrospinalen Flüssigkeit vergleicht, und
5 ein Diagramm, das die Ergebnisse einer Studie wiedergibt, die die Wirkungen von SC-72325 und Keterolac hinsichtlich der durch Carrageenan induzierten Freisetzung von PGE-2 in einem Klauenexudat vergleicht.
Beschreibung der Erfindung
Die Erfindung basiert auf überraschenden Erkenntnissen hinsichtlich gewisser organometallischer Komplexe die als synthetische Katalysatoren für die Verwendung im Körper konstruiert wurden. Diese Katalysatoren wurden als synthetische Austauschstoffe für oder Adjunkte zu dem natürlicherweise auftretenden Enzym Superoxyd-Disrnutase (SOD) konstruiert.
Natürlilcherweise auftretende SOD reinigt und beseitigt die giftige Wirkung von freien Superoxyd-Radikalen (O₂), die durch bestimmte metabolische Reaktionen freigesetzt werden. Obwohl diese freien Radikale eine wesentliche (und schädliche) Rolle bei entzündlichen Reaktionen und anderen toxischen Reaktionen auf Verletzungen spielen, war weder für das Superoxyd noch SOD bekannt, dass sie direkt bei der Schmerzwahrnehmung eine Rolle spielen. Darüber hinaus hat SOD eine sehr kurze biologische Halbwertszeit, die eher in der Größenordnung von Sekunden oder Minuten als der von Stunden liegt, so dass sie für ungeeignet gehalten werden könnte, Zustände zu behandeln, bei denen eine erhöhte Dismutation von Superoxyd-Radikalen über Zeiträume hinweg wünschenswert wäre, die von Stunden bis zu Tagen reichen.
Die Dismutation von Superoxyd-Radikalen wird durch ein koordiniertes Übergangsmetallion katalysiert. Beim natürlichen SOD-Enzym ist das Metall Mangan, Kupfer oder Zink und der Koordinationskomplex ist eine herkömmliche Proteinstruktur. Synthetische SOD-Katalysatoren verwenden auch Übergangsmetalle, die mit organischen Liganden mit niederem Molekulargewicht, im Allgemeinen Polydentat-N-enthaltenden Großringen komplex gebunden sind. Diese Moleküle wurden konstruiert, um hoch wirksam zu sein und die pharmakokinetischen Nachteile des natürlichen SOD-Enzyms zu überwinden. Das k_cat einiger dieser Verbindungen beträgt bis zu 10⁹ (siehe Beispiel 165), was eine außerordentliche katalytische Wirksamkeit anzeigt, die so wirksam ist, wie beim natürlichen Enzym und sich der theoretischen Rate nähert, mit der die Diffusion ein Substrat freier Radikale dem Katalysator unter biologischen Bedingungen anliefern kann. Sie haben auch Öl/Wasser-Aufteilungskoeffizienten (_logP), die zu einer exzellenten biologischen Verfügbarkeit und Stabilität im Körper in der Größenordnung von Stunden bis zu Tagen führen. Ihre geringe Größe und das niedere Molekulargewicht macht es den synthetischen Katalysatoren möglich, Membranbarrieren zu durchqueren, welche die Bewegung des natürlichen SOD behindern, und ihre Nicht-Protein-Struktur vermindert die Gefahr von allergi schen Reaktionen, die bei der Verabreichung von auf Proteinen basierender Rekombinations-SOD ein Problem darstellten. Schließlich erzeugt natürliche SOD bei der Dismutation von Superoxyd Wasserstoffperoxyd, wobei jedoch Wasserstoffperoxyd die natürliche SOD hemmt, so dass die Wirksamkeit der natürlichen Verbindung stark selbstbegrenzend ist. Im Gegensatz hierzu unterliegen sythetische, klein-molekulare SOD-Katalysatoren nicht der Wirkung von Wasserstoffperoxyd und behalten somit ihre Wirksamkeit bei.
Synthetische SOD-Katalysatoren wurden in der Vergangenheit für die Behandlung und Vorbeugung von Entzündungen, Ischämie-Reperfusions-Verletzungen und ähnlichen Zuständen vorgeschlagen, bei denen Gewebeschäden durch Pegel von freien Superoxyd-Radikalen vermittelt werden, welche das natürliche SOD überwinden, doch wurden sie nicht für eine Verwendung als Analgetika bei der Behandlung von Schmerzen vorgeschlagen.
Es wurde nun gefunden, dass synthetische SOD-Katalysatoren in hohem Maße als Analgetika wirksam sind, um bei Zuständen Schmerz zu verhindern oder zu erleichtern, bei denen der Schmerzpegel angehoben ist. Es wurde auch gefunden, dass diese gleichen Verbindungen bei der Verhinderung oder Umkehr der Toleranz gegen Opioid-Analgetika wirksam sind, die verwendet werden, um den Schmerzpegel über die normale Höhe anzuheben.
Kein bekannter Mechanismus kann den analgetischen Eigenschaften dieser Verbindungen zugeordnet werden. Die in den Beispielen wiedergegebenen Daten zeigen jedoch, dass diese Verbindungen bei der Verhinderung und Erleichterung bestimmter Schmerzarten so wirksam wie Morphin sein können. Y. Lin et al. beschrieb in Int. J. Maxillofac. Surg. 23: 428–429 (1994) die Verwendung von intraartikulären Injektionen von menschlicher Cu/Zn-Superoxyd-Dismutase als nicht-steriodales Antientzündungsmittel bei der Behandlung von Temporomandibular-Gelenk-Dysfunktion. Positive Reaktionen hinsichtlich der Mandibular-Bewegung und des Schmerzes wurden bei 83% der Patienten beobachtet. Die Autoren bemerken, dass die Ergebnisse „bemerkenswert sind, weil bezüglich SOD untersucht und gezeigt wurde, dass es keinen peripheren oder zentralen analgetischen Effekt ausübt". Sie ordnen die Verminderung des Schmerzes der Verminderung der Gewebeschäden und der Entzündung zu, die mit der TMJ-Dysfunktion verbunden sind.
In ähnlicher Weise ist kein Mechanismus bekannt, der der Fähigkeit dieser Verbindungen zugeordnet werden kann, die Toleranz gegen Opioide zu verhindern oder umzukehren. G. I. Elmer et al. berichteten in Euro. J. Pharmacol. 283 (1995) 227–232, dass transgene Mäuse, die das menschliche Cu/Zn-Superoxyd-Dismutase-Gen exprimierten, eine Erhöhung der μ-Opioid-Rezeptorkonzentration in dopaminergisch-bezogenen Geweben und dem zentralen grauen Bereich der CNS aufwiesen, was einer dosisbezogenen erhöhten Sensibilität gegen μ-Rezeptor-Agonisten wie z. B. Morphin zugeordnet wurde. Gleichzeitig beobachteten die Autoren auch Konflikteffekte von transgenem SOD an δ-Rezeptor-Agonisten (Mäuse-Heterozygoten für die Transgene waren empfindlicher als Homozygoten, die empfindlicher waren als nicht veränderte Mäuse) und beobachteten keinen Effekt von transgenem SOD bezüglich κ-Rezeptor-Agonisten.
Es ist bekannt, dass die Superoxyd-Dismutaseaktivität eine wichtige Rolle bei der Regulierung des Redoxzustandes von Zellen spielt, wie dies von J. L. Cadet in Int. J. Neurosci., 40, 13 (1988) berichtet wurde. Dieses beeinflusst seinerseits in signifikanter Weise in vitro die μ- und δ-Opioid-Bindung, wie Marzullo und Hine in Science 208, 1171 (1980) berichten.
Möglichkeiten der Durchführung der Erfindung
Insbesondere schafft die Erfindung funktionale synthetische Katalysatoren für die Dismutation von Superoxyd-Radikalen und deren Verwendung bei der Herstellung eines Medikamentes für die Erzeugung von Analgetika. Insbesondere ist der synthetische Katalysator ein Koordinationskomplex von Mangan mit einem organischen Liganden, bei dem es sich um einen stickstoffhaltigen Großring handelt, und in besonders bevorzugter Weise werden die Liganden aus der Gruppe ausgewählt, die aus Verbindungen besteht, die durch die folgende Strukturformel beschrieben werden:
wobei R, R', R₁, R'₁, R₂, R'₂, R₃, R'₃, R₄, R'₄, R₅, R'₅, R₆, R'₆, R₇, R'₇, R₈, R'₈, R₉ und R'₉ voneinander unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die folgendes umfaßt: Wasserstoff und Alkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-, Zykloalkyl-, Zykloalkenyl-, Zykloalkylalkyl-, Zykloalkylzykloalkyl-, Alkylzykloalkyl-, Zykloalkenylalkyl-, Alkenylzykloalkyl-, Alkylzykloalkenyl-, Alkenylzykloalkenyl-, heterozyklische, Aryl- und Arakyl-Radikale; oder wobei R oder R' und R₁ oder R'₁, R₂ oder R'₂ und R₃ oder R'₃, R₄ oder R'₄ und R₅ oder R'₅, R₆ oder R'₆ und R₇ oder R'₇ und R₈ oder R'₈ und R₉ oder R'₉ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, unabhängig eine gesättigte, teilweise gesättigte oder ungesättigte zyklische Ringstruktur mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen bilden; oder R oder R', R₁ oder R'₁ und R₂ oder R'₂, R₃ oder R'₃ und R₄ oder R'₄, R₅ oder R'₅ und R₆ oder R'₆, R₇ oder R'₇ und R₈ oder R'₈ und R₉ oder R'₉ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, unabhängig einen Stickstoff enthaltenden Heterocyclus mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen bilden, wobei voraugesetzt ist, dass dann, wenn der Stickstoff enthaltende Heterocyclus ein aromatischer Heterocyclus ist, bei dem an den Stickstoff kein Wasserstoff gebunden ist, der im Großring an den Sickstoff gebundene Wasserstoff und die an die gleichen Kohlenstoftatome des Großrings gebundenen R-Gruppen fehlen; oder wobei R und R', R₁ und R'₁, R₂ und R'₂, R₃ und R'₃, R₄ und R'₄, R₅ und R'₅, R₆ und R'₆, R₇ und R'₇, R₈ und R'₈ und R₉ und R'₉ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, unabhängig eine gesättigte, teilweise gesättigte oder ungesättigte Ringstruktur mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen bilden; oder zwei der R, R', R₁, R'₁, R₂, R'₂, R₃, R'₃, R₄, R'₄, R₅, R'₅, R₆ R'₆, R₇, R'₇, R₈, R'₈, R₉ und R'₉, die an verschiedene Kohlenstoftatome des Großrings angehängt sind, gebunden sind, um eine Bandstruktur zu bilden, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird -(-CH₂-)-_x-M-(-CH₂-)_w-L-(-CH₂-)-_z-J-(-CH₂-)-_y- wobei w, x, y und z unabhängig ganze Zahlen von 0 bis 10 und M, L und J unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die die Alkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-, Zykloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Alkaryl-, Alkheteroaryl-, Aza-, Amido-, Ammonium-, Thio-, Sulfonyl-, Sulfinyl-, Sulfonamido-, Phosphonyl-, Phosphinyl-, Phosphino-, Phosphonium-, Keto-, Ester-, Carbamyl-, Ureido-; Thiocarbonyl-, Borat-, Boran-, Boraza-, Silyl-, Siloxy- und Silaza-Radikale und Kombinationen hiervon umfaßt, wobei X, Y und Z pharmazeutisch akzeptable Gegenionen oder zusammen ein pharmazeutisch akzeptabler Polydentat-Ligand oder unabhängig an eine oder mehrere der R-Gruppen angehängt sind und n eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist.
Unter einer „analgetischen Menge" der synthetischen SOD-Katalysatoren wird hier eine Menge verstanden, die bei dem behandelten Menschen oder Tier in signifikanter Weise Schmerz verhindert oder lindert. Bei einem bestimmten Niveau werden Reize als schmerzhaft empfunden, während dies unterhalb dieses Niveaus nicht der Fall ist. Dieses Niveau wird als Schmerzschwelle bezeichnet. Gesunde normale Menschen oder höhere Tiere zeigen eine normale Schmerzschwelle, die für einen gegebenen Reiz quantifiziert werden kann. Eine normale gesunde Person empfindet einen Nadelstich als schmerzhaft, doch empfindet sie die Bewegung eines Gelenks innerhalb dessen normalem Bewegungsbereich nicht als schmerzhaft. Eine Person, die unter Arthritis leidet, hat eine abgesenkte Schmerzschwelle und nimmt eine solche normale Bewegung als schmerzhaft wahr. Eine Person, die unter Sonnenbrand leidet, hat eine abgesenkte Schmerzschwelle und kann die Berührung eines Fingers so schmerzhaft empfinden, wie eine normale Person einen Nadelstich wahrnimmt. Da diese Verbindungen in der Weise wirken, dass sie eine abgesenkte Schmerzschwelle anheben, sind sie bei der Behandlung solcher Schmerzen wirksam, und eine „analgetische Menge" von synthetischen SOD-Katalysatoren bei den hier angegebenen Behandlungsverfahren bedeutet auch eine Menge, die die Schmerzschwelle in signifikanter Weise über ihr vor der Behandlung vorhandenes Niveau anhebt oder die Schmerzschwelle daran hindert, durch einen pathologischen Zustand abgesenkt zu werden. Vom Standpunkt des pharmakologischen und pharmazeutischen Wissenschaftlers kann dies im Voraus unter Verwendung herkömmlicher Tiermodelle gemessen werden, wie z. B. des Phenylchinon-Krümmungsmodells, des Rattenschwanz-Zuckmodells (Strahlungswärme), des Carrageenan-Entzündungsmodells, des Freund'sche-Hilfsstoffmodells und anderer in der pharmakologischen Wissenschaft allgemein bekannter Schmerzmodelle. Vom Standpunkt des Klinikers gesehen kann die Wirksamkeit gemäß der subjektiven Reaktion eines jeden Patienten auf eine Einheitsdo sis der Verbindung gemessen werden und nachfolgende Dosen können im therapeutischen Bereich der verwendeten Verbindung titriert werden, um das gewünschte Niveau der Analgesie zu erzielen.
Unter einer „Menge, die ausreicht, um die Toleranz gegen Opioide zu verhindern oder umzukehren" wird verstanden, dass die doppelte Verabreichung eines Superoxyd-Dismutase-Katalysators zusammen mit einem Opioid wie z. B. Morphin oder Fentanyl niedrigere Dosen des Morphin oder Fentanyl ermöglicht, um seine analgetischen Wirkungen hervorzurufen, während seine Nebeneffekte begrenzt werden. Darüber hinaus kann ein Superoxyd-Dismutase-Katalysator die Opioid-Toleranz bei Patienten umkehren, die bereits eine solche Toleranz entwickelt haben. Somit stellen Superoxyd-Dismutase-Katalysatoren die analgetischen Effekte wieder her, die während einer länger andauernden Behandlung mit einem Opioid verloren gegangen sind. Diese Katalysatoren verhindern die Toleranz gegen Opioide oder kehren sie um, ohne dass viele der Nebeneffekte von anderen Verbindungen auftreten, die für diesen Zweck vorgeschlagen worden sind, wie z. B. von Clonidin und Buprenorphin. Im Gegensatz zu anderen vorgeschlagenen Verbindungen wie z. B. von Inhibitoren der induzierbaren Stickoxyd-Synthase haben die Superoxyd-Dismutase-Katalysatoren selbst potente analgetische Effekte, die bei Hyperalgesie-Zuständen, wie z. B. Verbrennungen, Arthritis oder anderen entzündlichen Leiden, Migräne und Schmerzen nützlich sind, die bei einer Tumorinfiltration und Krebstherapie auftreten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch als Hilfsstoffe bei der Prävention und Behandlung von Schmerz mit Opioid-Analgetika, Stickoxyd-Donatoren oder nicht-steroidalen anti-entzündlichen Verbindungen nützlich. Bei bevorzugten Ausführungsformen wird der Superoxyd-Dismutase-Katalysator gemeinsam mit dem Opioid, dem NO₂-Donator oder der NSAID-Verbindung verabreicht. Bei einer Verabreichung in Verbindung mit einem Opioid potenziert der Superoxyd-Dismutase-Katalysator das Opioid und verhindert die Entwicklung von Toleranz und Hyperalgesie. Bei einer Verabreichung nach dem Eintreten einer Opioid-Toleranz, einer Hyperalgesie und/oder Abhängigkeit, kehrt der Superoxyd-Dismutase-Katalysator die Toleranz und die Hyperalgesie um und vermindert die Symptome des Entzugssyndroms. Bei einer Verabreichung in Verbindung mit einer NSAID-Verbindung oder einem Stickoxyd-Donator potenziert der Superoxyd-Dismutase-Katalysator sowohl die Analgesie als auch die entzündliche Wirkung des NSAID oder N₂-Donators. Die Medikamentenbestandteile können auch verknüpft werden, um bifunktionelle Verbindungen mit der Formel A_n-Q_m zu schaffen, wobei A ein Superoxyd-Dis mutase-Katalysator-Anteil ist, Q aus nicht-steriodalen anti-entzündlichen Medikamenten-Bestandteilen, Stickoxyd-Donatoren-Bestandteilen und Opioid-Analgesie-Medikamenten-Bestandteilen ausgewählt ist und n und m voneinander unabhängige ganze Zahlen von 1 bis 3 sind. In Abhängigkeit von der Auswahl von A und Q kann dies auf einfache Weise dadurch erfolgen, dass der NSAID- oder Opioid-Anteil für ein oder mehrere Gegenionen/Liganden X, Y und Z in der obigen bevorzugten Formel substituiert wird. Eine einfache Möglichkeit eine Kombination zu schaffen, die einen Stickoxyd-Donator enthält, besteht darin, eine oder mehrere Nitrat- oder Nitrit-Gruppen an die Superoxyd-Dismutase-Verbindung anzuhängen.
Ohne eine theoretische Einschränkung zu beabsichtigen, wird angenommen, dass das Opioid-Entzugssyndrom viele Symptome mit den Entzugssyndromen gemeinsam hat, die mit anderen süchtig machenden Verbindungen und Verhaltensweisen verbunden sind, einschließlich der Symptome des Entzugs von Kokain, Nikotin und Essstörungen wie z. B. Anorexie und Bulemie, insbesondere hinsichtlich der Hyperreflexivität und Hyperalgesie, die mit dem Entzug verbunden sind. Demgemäß schafft die Erfindung auch ein Verfahren zum Verhindern und Behandeln von Symptomen eines zusätzlichen Entzugs dadurch, dass einem Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, eine Menge eines Superoxyd-Dismutase-Katalysators verabreicht wird, die sicher und wirksam ist, solche Symptome zu verhindern oder zu vermindern.
Eine sichere und wirksame Menge der Verbindungen, die bei der Anwendung der Erfindung eingesetzt werden, ist eine Menge, die eine analgetische Wirkung entfaltet und dabei den zu behandelnden Schmerz mit einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis mindert oder verhindert, wie dies mit einer medizinischen Behandlung beabsichtigt ist. Bei der Verwendung der Verbindungen zur Umkehr der Opioid-Toleranz oder der Verminderung von Entzugssymptomen kommt es mehr auf diese Ziele als die Analgesie an. Offensichtlich variiert die verwendete Menge des Katalysators mit Faktoren wie dem speziellen Zustand, der behandelt werden soll, der Schwere des Zustandes, der Dauer der Behandlung, dem physischen Zustand des Patienten, der Natur einer gleichzeitigen Behandlung (wenn eine solche durchgeführt wird), dem Verabreichungsweg, der speziellen Zubereitung und des verwendeten Trägers sowie der Löslichkeit und Konzentration des Katalysators in diesem Träger.
Unter „systemischer Verabreichung" wird die Einführung des Katalysators oder der Verbindung, die den Katalysator enthält, in das Körpergewebe auf anderem Wege als durch Oberflächenverabreichung verstanden. Eine systemische Verabreichung umfasst somit eine orale und parentarale Verabreichung ohne hierauf eingeschränkt zu sein.
In Abhängigkeit vom speziellen Verabreichungsweg und der Kompatibilität mit der gewählten aktiven Verbindung kann eine Vielzahl von pharmazeutisch akzeptablen Trägern, die aus dem Stand der Technik bekannt sind, verwendet werden. Hierzu gehören feste oder flüssige Füllstoffe, Verdünnungsmittel, hydrotrope Stoffe, Arzneimittelträger, oberflächenaktive Wirkstoffe und Einkapselungssubstanzen. Die Menge des in Verbindung mit dem Katalysator verwendeten Trägers ist ausreichend, um eine praktische Quantität von Material pro Einheitsdosis zu liefern.
Pharmazeutisch akzeptable Träger für eine systemische Verabreichung, die in die Verbindungen gemäß der Erfindung eingebaut werden können, umfassen Zucker, Stärken, Zellulose und ihre Derivate, Malz, Gelatine, Talg, Kalziumsulfat, Pflanzenöle, synthetische Öle, mehrwertige Alkohole, Alginsäure, Phosphat-Pufferlösungen, Emulgatoren, isotonische Salzlösungen und pyrogenfreies Wasser.
Die Katalysatoren können parentaral in Verbindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger wie z. B. Maisöl, Cremophor EL oder sterilem, pyrogenfreiem Wasser und einem wassermischbaren Lösemittel (z. B. Ethylalkohol) in einer praktischen Menge des Katalysators pro Dosis verabreicht werden. Vorzugsweise umfasst der pharmazeutisch akzeptable Träger in Zusammensetzungen für eine parentarale Verabreichung wenigstens 90 Gew.-% der Gesamtverbindung. Parentarale Verabreichung kann subkutan, intradermal, intramuskulär, intrathekal, intraartikular oder intravenös durch Injektion erfolgen. Die Dosierung bei diesen Arten der Verabreichung liegt üblicherweise im Bereich von ungefähr 0,1 mg bis ungefähr 20 mg pro Tag.
Es können verschiedene orale Dosierungsformen verwendet werden, einschließlich solcher festen Formen wie Tabletten, Kapseln, Granulate und gepresste Pulver.-Diese oralen Formen enthalten eine sichere und wirksame Menge, üblicherweise wenigstens ungefähr 5% und vorzugsweise zwischen ungefähr 25% bis ungefähr 50% des Katalysators. Tabletten können komprimiert, Tablettentiturate, entherisch beschichtete, mit Zucker beschichtete, filmbeschichtete oder mehrfach komprimierte Tabletten sein, die geeignete Bindemittel, Schmiermittel, Verdünnungsmittel, Disintegrationsmittel, Färbemittel, Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel, ein Fließen induzierende Mittel und Schmelzmittel enthalten. Flüssige orale Dosierungsformen umfassen wässrige Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Lösungen und/oder Suspensionen, die aus nicht sprudelnden Granulaten erzeugt werden, sowie sprudelnde Zubereitungen, die aus Sprudel bildenden Granulaten erzeugt werden und geeignete Lösemittel, Konservierungsstoffe, Emulgatoren, Suspensionsmittel, Verdünnungsmittel, Süßstoffe, Schmelzmittel, Färbemittel und Geschmacksmittel enthalten. Bevorzugte Träger für eine orale Verabreichung umfassen Gelatine, Propylenglykol, Ethyloleat, Baumwollsamenöl und Sesamöl. Spezielle Beispiele von pharmazeutisch akzeptablen Trägern und Arzneimittelträgern, die verwendet werden können, um orale Dosierungsformen zuzubereiten, die die Katalysatoren gemäß der Erfindung umfassen, sind in dem US-Patent Nr. 3,903,297 für Robert, erteilt am 02. September 1975, beschrieben, dessen Inhalt hier durch Bezugnahme mit aufgenommen wird. Verfahren und Zusammensetzungen zur Herstellung von festen oralen Dosierungsformen sind in dem Artikel von Marshall „Solid Oral Dosage Forms" beschrieben, der in Modern Pharmaceutics, Band 7 (Herausgeber: Banker and Rhodes) Seiten 359– 427 (1979) veröffentlicht wurde und der hier durch Bezugnahme mit aufgenommen wird.
Unter „pharmazeutisch akzeptablen Salzen" werden solche Salze verstanden, die für eine topische oder systemische Verabreichung sicher sind. Diese Salze umfassen Natrium-, Kalium-, Kalzium-, Magnesium- und Ammonium-Salze.
Untersuchung der Carrageenan-Pfoten-Hyperalgesie
Sprague-Dawley-Ratten (175–200 g, von Harlan Sprague Dawley, Indianapolis, Indiana, USA) wurden gemäß den Richtlinien des Institutional Animal Care and Use Commitee untergebracht und gehalten. Sie erhielten eine subplantare Injektion von Carrageenan (0,1 mL einer 1%-igen Suspension in 0,85%-iger Salzlösung) in die rechte Hinterpfote. Drei Stunden nach der Carrageenan-Verabreichung, wenn die Hyperalgesie normalerweise ihr Maximum erreicht, wurde die Testverbindung intravenös in Dosierungen von 1 bis 6 mg/kg verabreicht. Die Hyperalgesie wurde 30 Minuten bis drei Stunden nach der Verabreichung der Testverbindung untersucht.
Beispiel 1

SOD-Katalysator-Verbindungen wurden in dem oben beschriebenen Carrageenan-Hyperalgesie-Modell bewertet. Es ergaben sich folgende Ergebnisse:

Verbindung	Ergebnis
SC-71354	kein Effekt bei den untersuchten Dosierungen durch intravenöse Injektion
SC-69604	kein Effekt bei den untersuchten Dosierungen durch intravenöse Injektion
SC-71449	kein Effekt bei den untersuchten Dosierungen durch intravenöse Injektion
SC-72325	gehemmte Hyperalgesie 64% bei 30 Minuten
SC-73770	gehemmte Hyperalgesie 72% bei 30 Minuten

Beispiel 2
Analgesie durch intravenöse Verabreichung von SC-72325 wurde über die Zeit hinweg im Carrageenan-Modell getestet. Die Ergebnisse sind in 1 dargestellt.
Beispiel 3
Die durch eine intramuskuläre Injektion von SC-72325 hervorgerufene Analgesie wurde über die Zeit hinweg in dem Carrageenan-Modell im Vergleich mit dem entzündungshemmenden Medikament Ketorolac bewertet. Die Ergebnisse sind in den 2 bzw. 3 dargestellt.
Beispiel 4
Um zu ermitteln, ob die SOD-Katalysator-Verbindungen zu einer Analgesie durch gewisse Einwirkungen auf das Prostaglandin-Leukotrien-System bewirken, wurde die Freisetzung von Prostaglandin PGE2 in einem Rattenpfotenexudat aus dem Carrageenan-Modell sowie in der Wirbelsäulenflüssigkeit gemessen. Kochsalzlösung wurde als nichtentzündliche Kontrolle verwendet und das anti-entzündliche Ketorolac wurde als positive anti-entzündliche Kontrolle verwendet. Die Ergebnisse sind in den 4 und 5 dargestellt. SC-72325 verminderte die Freisetzung von PGE2 im Vergleich zu den Ratten nicht signifikant, denen Carrageenan injiziert worden war, die aber sonst nicht behandelt wurden. Mit Ketorolac behandelte Ratten hatten Pegel der PGE2-Freisetzung vergleichbar zu Tieren denen kein Carrageenan injiziert worden war.
Beispiel 5
Mäuse wurden zwei Mal am Tag entweder mit Salzlösung (naiv) oder Morphin (s. c. 10 mg/kg) über einen Zeitraum von 4 Tagen hinweg behandelt, um Toleranz zu induzieren. Zum Vergleich sei angeführt, dass eine Dosis von 10 mg oder weniger als 0,15 mg/kg alle 4 bis 10 Stunden eine Morphin-Dosierung ist, die routinemäßig für einen 70 kg wiegenden, menschlichen Erwachsenen mit schweren Schmerzen verschrieben wird. Am 5. Tag erhielten alle Mäuse eine subkutane Challenge-Dosis von 3 mg/kg Morphin und das Niveau der Analgesie wurde 30 Minuten später gemessen. Die Ergebnisse sind graphisch in 6 dargestellt. Dosis-Reaktions-Messungen bei normalen Mäusen haben gezeigt, dass eine Challenge-Dosis von 3 mg/kg eine 90%-ige Analgesie bei naiven oder nicht-toleranten Mäusen, hervorruft, wenn sie dem standardmäßigen Heiß-Platten-Test unterworfen werden. Bei diesem Beispiel zeigten Mäuse, die 4 Tage lang mit Morphin behandelt worden waren, einen verminderten analgetischen Effekt durch das Morphin am 5. Tag im Vergleich mit den naiven Mäusen. Die Toleranz gegen Morphin wurde bei Mäusen beseitigt, die mit dem Superoxyd-Dismutase-Katalysator SC-72325 behandelt worden waren, der intraperitoneal verabreicht worden war.
Beispiele 6 bis 167
Die folgenden Verbindungen wurden für eine Verwendung als Superoxyd-Dismutase-Katalysatoren oder Liganden für eine Kombination mit Übergangsmetallionen für eine Verwendung als Superoxyd-Dismutase-Katalysatoren im Rahmen der Erfindung verwendet. Die katalytische Raten-Konstante k_cat wird für jede Verbindung angegeben. Bei k_cat-Werten, die mit einem Stern markiert sind, wurde der k_cat-Wert bei einem pH-Wert von 8,1 gemessen. Bei allen anderen Verbindungen wurde der k_cat-Wert bei einem pH-Wert von 7,4 gemessen. Verbindungen, die mit NT bezeichnet sind, wurden hergestellt aber nicht getestet. Von den Liganden der Beispiele 11, 101, 123 bis 135 und 138 bis 148 wurde nicht erwartet, dass sie ohne das Metallion eine Aktivität besitzen und die meisten wurden nicht getestet. Wie jedoch durch den Vergleich der Beispiele 148 und 149 gesehen werden kann, bildet die Einfügung des Metallions in den Liganden einen Komplex mit einer guten Superoxyd-Dismutase-Aktivität.

Claims

Verwendung einer analgetischen Menge eines funktionalen synthetischen Katalysators für die Dismutation von Superoxid-Radikalen, wobei der Katalysator ein Komplex aus Mangan und einem organischen Liganden ist und der Ligand einen stickstoffhaltigen Großring umfasst, für die Zubereitung eines Medikamentes zur Erzielung von Schmerzlinderung bei einem Patienten, der ein Mensch oder ein niedrigeres Säugetier sein kann und eine derartige Behandlung benötigt.
Verwendung nach Anspruch 1, bei der der Katalysator aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Verbindungen besteht, die durch die folgende Strukfurformel beschrieben werden:
wobei R, R', R₁, R'₁, R₂, R'₂, R₃, R'₃, R₄, R'₄, R₅, R'₅, R₆, R'₆, R₇, R'₇, R₈, R'₈, R₉ und R'₉ unabhängig Wasserstoff oder substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-, Zykloalkyl-, Zykloalkenyl-, Zykloalkylalkyl-, Zykloalkylzykloalkyl-, Zykloalkenylalkyl-, Alkylzykloalkyl-, Alkylzykloalkenyl-, Alkenylzykloalkyl-, Alkenylzykloalkenyl-, heterozyklische, Aryl- und Arakyl-Radikale darstellen, R oder R', R₁ oder R'₁ und R₂ oder R'₂, R₃ oder R'₃ und R₄ oder R'₄, R₅ oder R'₅ und R₆ oder R'₆, R₇ oder R'₇ und R₈ oder R'₈ und R₉ oder R'₉ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, unabhängig eine substituierte oder nicht substituierte, gesättigte, teilweise gesättigte oder ungesättigte zyklische oder heterozyklische Gruppe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen bilden, oder R oder R' und R₁ oder R'₁, R₂ oder R'₂ und R₃ oder R'₃, R₄ oder R'₄ und R₅ oder R'₅, R₆ oder R'₆ und R₇ oder R'₇, oder R₈ oder R'₈ und R₉ oder R'₉ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, unabhängig eine substituierte oder unsubstituierte, Stickstoff enthaltende heterozyklische Gruppe mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen bilden, die eine aromatische heterozyklische Gruppe sein kann, wobei der an den Stickstoff gebundene Wasserstoff sowohl Teil der heterozyklischen Gruppe als auch des Großringes ist und die R-Gruppen, die an die Kohlenstoffatome gebunden sind, die sowohl Teil der heterozyklischen Gruppe als auch des Großrings sind, fehlen, oder R und R', R₁ und R'₁, R₂ und R'₂, R₃ und R'₃, R₄ und R'₄, R₅ und R'₅, R₆ und R'₆, R₇ und R'₇, R₈ und R'₈ und R₉ und R'₉ zusammen mit dem Kohlenstoftatom, an das sie gebunden sind, unabhängig einen substituierte oder unsubstituierte, gesättigte, teilweise gesättigte oder ungesättigte zyklische Gruppe oder heterozyklische Gruppe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen bilden, oder eines der R, R', R₁, R'₁, R₂, R'₂, R₃, R'₃, R₄, R'₄, R₅, R'₅, R₆, R'₆, R₇, R'₇, R₈, R'₈, R₉ und R'₉ zusammen mit einem anderen der R, R', R₁, R'₁, R₂, R'₂, R₃, R'₃, R₄, R'₄, R₅, R'₅, R₆, R'₆, R₇, R'₇, R₈, R'₈, R₉ und R'₉, das an ein anderes Kohlenstoftatom in dem makrozyklischen Liganden gebunden ist, gebunden sind, um ein Band zu bilden, das durch die folgende Formel wiedergegeben wird -(CH₂)_x-M-(CH₂)_w-L-(CH₂)_z-I-(CH₂)_y wobei w, x, y und z unabhängig ganze Zahlen von 0 bis 10 und M, L und I unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die die Alkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-, Aryl-, Zykloalkyl-, Heteroaryl-, Alkaryl-, Alkheteroaryl-, Aza-, Amid-, Ammonium-, Oxa-, Thia-, Sulfonyl-, Sulfinyl-, Sulfonamid-, Phosphoryl-, Phosphinyl-, Phosphino-, Phosphonium-, Keto-, Ester-, Alkohol-, Carbamat-, Urea-, Thiocarbonyl-, Borat-, Boran-, Boraza-, Silyl-, Siloxy-, Silaza-Gruppen und Kombinationen hieraus umfaßt, oder irgend eine Kombination der obigen Optionen für R, R', R₁, R'₁, R₂, R'₂, R₃, R'₃, R₄, R'₄, R₅, R'₅, R₆, R'₆, R₇, R'₇, R₈, R'₈, R₉ und R'₉, und wobei X, Y und Z pharmazeutisch akzeptable Gegenionen oder zusammen ein pharmazeutisch akzeptabler Polydentat-Ligand sind und n eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist.
Verwendung einer Menge eines funktionalen Katalysators für die Dismutation von Superoxyd-Radikalen, die ausreicht, um die Toleranz für Opioide zu verhindern oder umzukehren für die Zubereitung eines Medikamentes für die Verhinderung oder Umkehrung der Toleranz für Opioide bei einem Patienten, der ein Mensch oder ein niedrigeres Säugetier sein kann und eine solche Behandlung benötigt.
Verwendung nach Anspruch 3, bei der der Katalysator ein Komplex aus Mangan und einem organischen Liganden ist.
Verwendung nach Anspruch 3, bei der der Katalysator ein Komplex aus Mangan und einem organischen Liganden ist, wobei dieser Ligand einen stickstoffhaltigen Großring umfasst.
Verwendung nach Anspruch 3, bei der der Katalysator aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Verbindungen besteht, die durch die folgende Strukturformel beschrieben werden:
wobei R, R', R₁, R'₁, R₂, R'₂, R₃, R'₃, R₄, R'₄, R₅, R'₅, R₆, R'₆, R₇, R'₇, R₈, R'₈, R₉ und R'₉ unabhängig Wasserstoff oder substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-, Zykloalkyl-, Zykloalkenyl-, Zykloalkylalkyl-, Zykloalkylzykloalkyl-, Zykloalkenylalkyl-, Alkylzykloalkyl-, Alkylzykloalkenyl-, Alkenylzykloalkyl-, Alkenylzykloalkenyl-, heterozyklische, Aryl- und Arakyl-Radikale darstellen, R oder R', R₁ oder R'₁ und R₂ oder R'₂, R₃ oder R'₃ und R₄ oder R'₄, R₅ oder R'₅ und R₆ oder R'₆, R₇ oder R'₇ und R₈ oder R'₈ und R₉ oder R'₉ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, unabhängig eine substituierte oder nicht substituierte, gesättigte, teilweise gesättigte oder unge sättigte zyklische oder heterozyklische Gruppe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen bilden, oder R oder R' und R₁ oder R'₁, R₂ oder R'₂ und R₃ oder R'₃, R₄ oder R'₄ und R₅ oder R'₅, R₆ oder R'₆ und R₇ oder R'₇, oder R₈ oder R'₈ und R₉ oder R'₉ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, unabhängig eine substituierte oder unsubstituierte, Stickstoff enthaltende heterozyklische Gruppe mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen bilden, die eine aromatische heterozyklische Gruppe sein kann, wobei der an den Stickstoff gebundene Wasserstoff sowohl Teil der heterozyklischen Gruppe als auch des Großringes ist und die R-Gruppen, die an die Kohlenstoffatome gebunden sind, die sowohl Teil der heterozyklischen Gruppe als auch des Großrings sind, fehlen, oder R und R', R₁ und R'₁, R₂ und R'₂, R₃ und R'₃, R₄ und R'₄, R₅ und R'₅, R₆ und R'₆, R₇ und R'₇, R₈ und R'₈ und R₉ und R'₉ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, unabhängig einen substituierte oder unsubstituierte, gesättigte, teilweise gesättigte oder ungesättigte zyklische Gruppe oder heterozyklische Gruppe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen bilden, oder eines der R, R', R₁, R'₁, R₂, R'₂, R₃, R'₃, R₄, R'₄, R₅, R'₅, R₆, R'₆, R₇, R'₇, R₈, R'₈, R₉ und R'₉ zusammen mit einem anderen der R, R', R₁, R'₁, R₂, R'₂, R₃, R'₃, R₄, R'₄, R₅, R'₅, R₆, R'₆, R₇, R'₇, R₈, R'₈, R₉ und R'₉, das an ein anderes Kohlenstoftatom in dem makrozyklischen Liganden gebunden ist, gebunden sind, um ein Band zu bilden, das durch die folgende Formel wiedergegeben wird -(CH₂)_x-M-(CH₂)_w-L-(CH₂)_z-I-(CH₂)_y wobei w, x, y und z unabhängig ganze Zahlen von 0 bis 10 und M, L und I unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die die Alkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-, Aryl-, Zykloalkyl-, Heteroaryl-, Alkaryl-, Alkheteroaryl-, Aza-, Amid-, Ammonium-, Oxa-, Thia-, Sulfonyl-, Sulfinyl-, Sulfonamid-, Phosphoryl-, Phosphinyl-, Phosphino-, Phosphonium-, Keto-, Ester-, Alkohol-, Carbamat-, Urea-, Thiocarbonyl-, Borat-, Boran-, Boraza-, Silyl-, Siloxy-, Silaza-Gruppen und Kombinationen hieraus umfaßt, oder irgend eine Kombination der obigen Optionen für R, R', R₁, R'₁, R₂, R'₂, R₃, R'₃, R₄, R'₄, R₅, R'₅, R₆, R'₆, R₇, R'₇, R₈, R'₈, R₉ und R'₉, und wobei X, Y und Z pharmazeutisch akzeptable Gegenionen oder zusammen ein pharmazeutisch akzeptabler Polydentat-Ligand sind und n eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist.
Verwendung eines funktionalen Katalysators für die Dismutation von Superoxyd-Radikalen in einer Menge, die ausreicht, um die Symptome des Ab hängigkeitsentzuges zu vermindern, für die Zubereitung eines Medikaments für die Behandlung von Abhängigkeitsentzugs-Symptomen bei einem Patienten, der ein Mensch oder ein niedrigeres Säugetier sein kann und eine solche Behandlung benötigt.
Verwendung nach Anspruch 7, bei der der Katalysator ein Komplex aus Mangan und einem organischen Liganden ist.
Verwendung nach Anspruch 7, bei der der Katalysator ein Komplex aus Mangan und einem organischen Liganden ist, wobei dieser Ligand einen stickstoffhaltigen Großring umfasst.
Verwendung nach Anspruch 7, bei der der Katalysator aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Verbindungen besteht, die durch die folgende Strukturformel beschrieben werden:
wobei R, R', R₁, R'₁, R₂, R'₂, R₃, R'₃, R₄, R'₄, R₅, R'₅, R₆, R'₆, R₇, R'₇, R₈, R'₈, R₉ und R'₉ unabhängig Wasserstoff oder substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-, Zykloalkyl-, Zykloalkenyl-, Zykloalkylalkyl-, Zykloalkylzykloalkyl-, Zykloalkenylalkyl-, Alkylzykloalkyl-, Alkylzykloalkenyl-, Alkenylzykloalkyl-, Alkenylzykloalkenyl-, heterozyklische, Aryl- und Arakyl-Radikale darstellen, R oder R', R₁ oder R'₁ und R₂ oder R'₂, R₃ oder R'₃ und R₄ oder R'₄, R₅ oder R'₅ und R₆ oder R'₆, R₇ oder R'₇ und R₈ oder R'₈ und R₉ oder R'₉ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, unabhängig eine substituierte oder nicht substituierte, gesättigte, teilweise gesättigte oder ungesättigte zyklische oder heterozyklische Gruppe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen bilden, oder R oder R' und R₁ oder R'₁, R₂ oder R'₂ und R₃ oder R'₃, R₄ oder R'₄ und R'₅ und R₆ oder R'₆, R₇ oder R'₇ und R₈ oder R'₈ und R₉ oder R'₉ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, unabhängig eine substituierte oder unsubstituierte, Stickstoff enthaltende heterozyklische Gruppe mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen bilden, die eine aromatische heterozyklische Gruppe sein kann, wobei der an den Stickstoff gebundene Wasserstoff sowohl Teil der heterozyklischen Gruppe als auch des Großringes ist und die R-Gruppen, die an die Kohlenstoftatome gebunden sind, die sowohl Teil der heterozyklischen Gruppe als auch des Großrings sind, fehlen, oder R und R', R₁ und R'₁, R₂ und R'₂, R₃ und R'₃, R₄ und R'₄, R₅ und R'₅, R₆ und R'₆, R₇ und R'₇, R₈ und R'₈ und R₉ und R'₉ zusammen mit dem Kohlenstoftatom, an das sie gebunden sind, unabhängig einen substituierte oder unsubstituierte, gesättigte, teilweise gesättigte oder ungesättigte zyklische Gruppe oder heterozyklische Gruppe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen bilden, oder eines der R, R', R₁, R'₁, R₂, R'₂, R₃, R'₃, R₄, R'₄, R₅, R'₅, R₆, R'₆, R₇, R'₇, R₈, R'₈, R₉ und R'₉ zusammen mit einem anderen der R, R', R₁, R'₁, R₂, R'₂, R₃, R'₃, R₄, R'₄, R₅, R'₅, R₆, R'₆, R₇, R'₇, R₈, R'₈, R₉ und R'₉, das an ein anderes Kohlenstoffatom in dem makrozyklischen Liganden gebunden ist, gebunden sind, um ein Band zu bilden, das durch die folgende Formel wiedergegeben wird -(CH₂)_x-M-(CH₂)_w-L-(CH₂)_z-I-(CH₂)_y wobei w, x, y und z unabhängig ganze Zahlen von 0 bis 10 und M, L und I unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die die Alkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-, Aryl-, Zykloalkyl-, Heteroaryl-, Alkaryl-, Alkheteroaryl-, Aza-, Amid-, Ammonium-, Oxa-, Thia-, Sulfonyl-, Sulfinyl-, Sulfonamid-, Phosphoryl-, Phosphinyl-, Phosphino-, Phosphonium-, Keto-, Ester-, Alkohol-, Carbamat-, Urea-, Thiocarbonyl-, Borat-, Boran-, Boraza-, Silyl-, Siloxy-, Silaza-Gruppen und Kombinationen hieraus umfaßt, oder irgend eine Kombination der obigen Optionen für R, R', R₁, R'₁, R₂, R'₂, R₃, R'₃, R₄, R'₄, R₅, R'₅, R₆, R'₆, R₇, R'₇, R₈, R'₈, R₉ und R'₉, und wobei X, Y und Z pharmazeutisch akzeptable Gegenionen oder zusammen ein pharmazeutisch akzeptabler Polydentat-Ligand sind und n eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist.
Analgetische Zusammensetzung, die sichere und wirksame Mengen eines funktionalen synthetischen Katalysators für die Dismutation von Superoxyd-Radikalen und ein Opioid enthält, wobei der Katalysator ein Komplex aus Mangan und einem organischen Liganden ist, wobei der Ligand einen stickstoffhaltigen Großring enthält.
Analgetische Verbindung nach Anspruch 11, bei der das Opioid Morphin ist.
Analgetische Verbindung nach Anspruch 11, bei der der Katalysator aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Verbindungen besteht, die durch die folgende Strukturformel beschrieben werden:
wobei R, R', R₁, R'₁, R₂, R'₂, R₃, R'₃, R₄, R'₄, R₅, R'₅, R₆, R'₆, R₇, R'₇, R₈, R'₈, R₉ und R'₉ unabhängig Wasserstoff oder substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-, Zykloalkyl-, Zykloalkenyl-, Zykloalkylalkyl-, Zykloalkylzykloalkyl-, Zykloalkenylalkyl-, Alkylzykloalkyl-, Alkylzykloalkenyl-, Alkenylzykloalkyl-, Alkenylzykloalkenyl-, heterozyklische, Aryl- und Arakyl-Radikale darstellen, R oder R', R₁ oder R'₁ und R₂ oder R'₂, R₃ oder R'₃ und R₄ oder R'₄, R₅ oder R'₅ und R₆ oder R'₆, R₇ oder R'₇ und R₈ oder R'₈ und R₉ oder R'₉ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, unabhängig eine substituierte oder nicht substituierte, gesättigte, teilweise gesättigte oder ungesättigte zyklische oder heterozyklische Gruppe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen bilden, oder R oder R' und R, oder R'₁, R₂ oder R'₂ und R₃ oder R'₃, R₄ oder R'₄ und R'₅ und R₆ oder R'₆, R₇ oder R'₇ und R₈ oder R'₈ und R₉ oder R'₉ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, unabhängig eine substituierte oder unsubstituierte, Stickstoff enthaltende heterozyklische Gruppe mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen bilden, die eine aromatische heterozyklische Gruppe sein kann, wobei der an den Stickstoff gebundene Wasserstoff sowohl Teil der heterozyklischen Gruppe als auch des Großringes ist und die R-Gruppen, die an die Kohlenstoffatome gebunden sind, die sowohl Teil der heterozyklischen Gruppe als auch des Großrings sind, fehlen, oder R und R', R₁ und R'₁, R₂ und R'₂, R₃ und R'₃, R₄ und R'₄, R₅ und R'₅, R₆ und R'₆, R₇ und R'₇, R₈ und R'₈ und R₉ und R'₉ zusammen mit dem Kohlenstoftatom, an das sie gebunden sind, unabhängig einen substituierte oder unsubstituierte, gesättigte, teilweise gesättigte oder ungesättigte zyklische Gruppe oder heterozyklische Gruppe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen bilden, oder eines der R, R', R₁, R'₁, R₂, R'₂, R₃, R'₃, R₄, R'₄, R₅, R'₅, R₆, R'₆, R₇, R'₇, R₈, R'₈, R₉ und R'₉ zusammen mit einem anderen der R, R', R₁, R'₁, R₂, R'₂, R₃, R'₃, R₄, R'₄, R₅, R'₅, R₆, R'₆, R₇, R'₇, R₈, R'₈, R₉ und R'₉, das an ein anderes Kohlenstoffatom in dem makrozyklischen Liganden gebunden ist, gebunden sind, um ein Band zu bilden, das durch die folgende Formel wiedergegeben wird -(CH₂)_x-M-(CH₂)_w-L-(CH₂)_z-I-(CH₂)_y wobei w, x, y und z unabhängig ganze Zahlen von 0 bis 10 und M, L und I unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die die Alkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-, Aryl-, Zykloalkyl-, Heteroaryl-, Alkaryl-, Alkheteroaryl-, Aza-, Amid-, Ammonium-, Oxa-, Thia-, Sulfonyl-, Sulfinyl-, Sulfonamid-, Phosphoryl-, Phosphinyl-, Phosphino-, Phosphonium-, Keto-, Ester-, Alkohol-, Carbamat-, Urea-, Thiocarbonyl-, Borat-, Boran-, Boraza-, Silyl-, Siloxy-, Silaza-Gruppen und Kombinationen hieraus umfaßt, oder irgend eine Kombination der obigen Optionen für R, R', R₁, R'₁, R₂, R'₂, R₃, R'₃, R₄, R'₄, R₅, R'₅, R₆, R'₆, R₇, R'₇, R₈, R'₈, R₉ und R'₉, und wobei X, Y und Z pharmazeutisch akzeptable Gegenionen oder zusammen ein pharmazeutisch akzeptabler Polydentat-Ligand sind und n eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist.
Analgetische Zusammensetzung, die sichere und wirksame Mengen eines funktionalen synthetischen Katalysators für Dismutation von Superoxyd-Radikalen und eine nicht-steriodale anti-inflammatorische Verbindung enthält, wobei der Katalysator ein Komplex aus Mangan und einem organischen Liganden ist und der Ligand einen stickstoffhaltigen Großring umfasst.
Analgetische Verbindung nach Anspruch 14, bei der die nicht-steriodale anti-inflammatorische Verbindung eine Zyklooxygenase-Inhibitor-Verbindung ist.
Analgetische Verbindung nach Anspruch 14, bei der der Katalysator aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Verbindungen besteht, die durch die folgende Strukturformel beschrieben werden:
wobei R, R', R₁, R'₁, R₂, R'₂, R₃, R'₃, R₄, R'₄, R₅, R'₅, R₆, R'₆, R₇, R'₇, R₈, R'₈, R₉ und R'₉ unabhängig Wasserstoff oder substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-, Zykloalkyl-, Zykloalkenyl-, Zykloalkylalkyl-, Zykloalkylzykloalkyl-, Zykloalkenylalkyl-, Alkylzykloalkyl-, Alkylzykloalkenyl-, Alkenylzykloalkyl-, Alkenylzykloalkenyl-, heterozyklische, Aryl- und Arakyl-Radikale darstellen, R oder R', R₁ oder R'₁ und R₂ oder R'₂, R₃ oder R'₃ und R₄ oder R'₄, R₅ oder R'₅ und R₆ oder R'₆, R₇ oder R'₇ und R₈ oder R'₈ und R₉ oder R'₉ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, unabhängig eine substituierte oder nicht substituierte, gesättigte, teilweise gesättigte oder ungesättigte zyklische oder heterozyklische Gruppe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen bilden, oder R oder R' und R, oder R'₁, R₂ oder R'₂ und R₃ oder R'₃, R₄ oder R'₄ und R'₅ und R₆ oder R'₆, R₇ oder R'₇ und R₈ oder R'₈ und R₉ oder R'₉ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, unabhängig eine substituierte oder unsubstituierte, Stickstoff enthaltende heterozyklische Gruppe mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen bilden, die eine aromatische heterozyklische Gruppe sein kann, wobei der an den Stickstoff gebundene Wasserstoff sowohl Teil der heterozyklischen Gruppe als auch des Großringes ist und die R-Gruppen, die an die Kohlenstoffatome gebunden sind, die sowohl Teil der heterozyklischen Gruppe als auch des Großrings sind, fehlen, oder R und R', R₁ und R'₁, R₂ und R'₂, R₃ und R'₃, R₄ und R'₄, R₅ und R'₅, R₆ und R'₆, R₇ und R'₇, R₈ und R'₈ und R₉ und R'₉ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, unabhängig einen substituierte oder unsubstituierte, gesättigte, teilweise gesättigte oder ungesättigte zyklische Gruppe oder heterozyklische Gruppe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen bilden, oder eines der R, R', R₁, R'₁, R₂, R'₂, R₃, R'₃, R₄, R'₄, R₅, R'₅, R₆, R'₆, R₇, R'₇, R₈, R'₈, R₉ und R'₉ zusammen mit einem anderen der R, R', R₁, R'₁, R₂, R'₂, R₃, R'₃, R₄, R'₄, R₅, R'₅, R₆, R'₆, R₇, R'₇, R₈, R'₈, R₉ und R'₉, das an ein anderes Kohlenstoffatom in dem makrozyklischen Liganden gebunden ist, gebunden sind, um ein Band zu bilden, das durch die folgende Formel wiedergegeben wird -(CH₂)_x-M-(CH₂)_w-L-(CH₂)_z-I-(CH₂)_y wobei w, x, y und z unabhängig ganze Zahlen von 0 bis 10 und M, L und I unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die die Alkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-, Aryl-, Zykloalkyl-, Heteroaryl-, Alkaryl-, Alkheteroaryl-, Aza-, Amid-, Ammonium-, Oxa-, Thia-, Sulfonyl-, Sulfinyl-, Sulfonamid-, Phosphoryl-, Phosphinyl-, Phosphino-, Phosphonium-, Keto-, Ester-, Alkohol-, Carbamat-, Urea-, Thiocarbonyl-, Borat-, Boran-, Boraza-, Silyl-, Siloxy-, Silaza-Gruppen und Kombinationen hieraus umfaßt, oder irgend eine Kombination der obigen Optionen für R, R', R₁, R'₁, R₂, R'₂, R₃, R'₃, R₄, R'₄, R₅, R'₅, R₆, R'₆, R₇, R'₇, R₈, R'₈, R₉ und R'₉, und wobei X, Y und Z pharmazeutisch akzeptable Gegenionen oder zusammen ein pharmazeutisch akzeptabler Polydentat-Ligand sind und n eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist.
Verbindung mit der Formel A_N-O_M, bei der A ein Superoxyd-Dismutase-Katalysator-Bestandteil und Q aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus nicht-steroidalen, anti-inflammatorischen Medikamenten-Bestandteilen und opioiden, analgetischen Medikamenten-Bestandteilen besteht, und N und M unabhängig voneinander ganze Zahlen von 1 bis 3 sind, und wobei der Katalysator-Bestandteil ein Komplex aus Mangan und einem organischen Liganden ist, wobei der Ligand einen stickstoffhaltigen Großring umfasst.
Verbindung nach Anspruch 17, bei der der Katalysator aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Verbindungen besteht, die durch die folgende Strukturformel beschrieben werden:
wobei R, R', R₁, R'₁, R₂, R'₂, R₃, R'₃, R₄, R'₄, R₅, R'₅, R₆, R'₆, R₇, R'₇, R₈, R'₈, R₉ und R'₉ unabhängig Wasserstoff oder substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-, Zykloalkyl-, Zykloalkenyl-, Zykloalkylalkyl-, Zykloalkylzykloalkyl-, Zykloalkenylalkyl-, Alkylzykloalkyl-, Alkylzykloalkenyl-, Alkenylzykloalkyl-, Alkenylzykloalkenyl-, heterozyklische, Aryl- und Arakyl-Radikale darstellen, R oder R', R₁ oder R'₁ und R₂ oder R'₂, R₃ oder R'₃ und R₄ oder R'₄, R₅ oder R'₅ und R₆ oder R'₆, R₇ oder R'₇ und R₈ oder R'₈ und R₉ oder R'₉ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, unabhängig eine substituierte oder nicht substituierte, gesättigte, teilweise gesättigte oder ungesättigte zyklische oder heterozyklische Gruppe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen bilden, oder R oder R' und R₁ oder R'₁, R₂ oder R'₂ und R₃ oder R'₃, R₄ oder R'₄ und R'₅ und R₆ oder R'₆, R₇ oder R'₇ und R₈ oder R'₈ und R₉ oder R'₉ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, unabhängig eine substituierte oder unsubstituierte, Stickstoff enthaltende heterozyklische Gruppe mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen bilden, die eine aromatische heterozyklische Gruppe sein kann, wobei der an den Stickstoff gebundene Wasserstoff sowohl Teil der heterozyklischen Gruppe als auch des Großringes ist und die R-Gruppen, die an die Kohlenstoffatome gebunden sind, die sowohl Teil der heterozyklischen Gruppe als auch des Großrings sind, fehlen, oder R und R', R₁ und R'₁, R₂ und R'₂, R₃ und R'₃, R₄ und R'₄, R₅ und R'₅, R₆ und R'₆, R₇ und R'₇, R₈ und R'₈ und R₉ und R'₉ zusammen mit dem Kohlenstoftatom, an das sie gebunden sind, unabhängig einen substituierte oder unsubstituierte, gesättigte, teilweise gesättigte oder ungesättigte zyklische Gruppe oder heterozyklische Gruppe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen bilden, oder eines der R, R', R₁, R'₁, R₂, R'₂, R₃, R'₃, R₄, R'₄, R₅, R'₅, R₆, R'₆, R₇, R'₇, R₈, R'₈, R₉ und R'₉ zusammen mit einem anderen der R, R', R₁, R'₁, R₂, R'₂, R₃, R'₃, R₄, R'₄, R₅, R'₅, R₆, R'₆, R₇, R'₇, R₈, R'₈, R₉ und R'₉, das an ein anderes Kohlenstoftatom in dem makrozyklischen Liganden gebunden ist, gebunden sind, um ein Band zu bilden, das durch die folgende Formel wiedergegeben wird -(CH₂)_x-M-(CH₂)_w-L-(CH₂)_z-I-(CH₂)_y wobei w, x, y und z unabhängig ganze Zahlen von 0 bis 10 und M, L und I unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die die Alkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-, Aryl-, Zykloalkyl-, Heteroaryl-, Alkaryl-, Alkheteroaryl-, Aza-, Amid-, Ammonium-, Oxa-, Thia-, Sulfonyl-, Sulfinyl-, Sulfonamid-, Phosphoryl-, Phosphinyl-, Phosphino-, Phosphonium-, Keto-, Ester-, Alkohol-, Carbamat-, Urea-, Thiocarbonyl-, Borat-, Boran-, Boraza-, Silyl-, Siloxy-, Silaza-Gruppen und Kombinationen hieraus umfaßt, oder irgend eine Kombination der obigen Optionen für R, R', R₁, R'₁, R₂, R'₂, R₃, R'₃, R₄, R'₄, R₅, R'₅, R₆, R'₆, R₇, R'₇, R₈, R'₈, R₉ und R'₉, und wobei X, Y und Z pharmazeutisch akzeptable Gegenionen oder zusammen ein pharmazeutisch akzeptabler Polydentat-Ligand sind und n eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist.