ES2215305T3 - Metodos analgesicos usando los catalizadores sinteticos para la dismutacion de los radicales superoxido. - Google Patents
Metodos analgesicos usando los catalizadores sinteticos para la dismutacion de los radicales superoxido.Info
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- C07F13/005—Compounds without a metal-carbon linkage
Abstract
El uso de una cantidad analgésica de un catalizador sintético funcional para la dismutación de radicales superóxido, siendo dicho catalizador un complejo de manganeso y un ligando orgánico, comprendiendo dicho ligando un macrociclo que contiene nitrógeno, en la preparación de un medicamento para producir analgesia en un paciente humano o mamífero inferior en necesidad de tal tratamiento.
Description
Métodos analgésicos usando los catalizadores
sintéticos para la dismutación de los radicales superóxido.
Esta invención se refiere a composiciones
farmacéuticas útiles para prevenir o aliviar el dolor, prevenir o
invertir la tolerancia a analgésicos opioides y a la hiperalgesia
relacionada con el tratamiento prolongado de opioides, y para
prevenir o reducir los síntomas de la abstinencia de opioides y los
síndromes relacionados con su abstinencia.
Son numerosos los analgésicos conocidos por la
Medicina. Muchos analgésicos pertenecen a una de dos categorías
principales -los fármacos no esteroideos analgésicos /
antiinflamatorios (NSAID, por las siglas de su expresión inglesa,
Nonsteroidal Analgesic/Anti-Inflammatory Drugs) y
los opioides. Los NSAID operan inhibiendo las enzimas de la
ciclooxigenasa y de esta manera la síntesis de prostaglandinas. Las
prostaglandinas sensibilizan los receptores del dolor, bajan el
umbral del dolor y hacen que los estímulos normales, como el
contacto y las sensaciones de estiramiento, sean dolorosos. Los
NSAID pueden ser muy eficaces para devolver el umbral descendido
del dolor a la normalidad, pero no para elevar el umbral del
dolor.
Una segunda clase de analgésicos, opioides,
funcionan imitando los péptidos naturales como encefalinas y
endorfinas para estimular uno o más de los sistemas receptores
\mu- \delta- y \kappa- en el sistema nervioso. Los opioides
elevan el umbral del dolor con el propósito de que los estímulos
normalmente dolorosos sean percibidos como menos dolorosos, o
incluso eufóricos. Los opioides son usados comúnmente en el manejo
clínico del dolor agudo, incluyendo el dolor agudo crónico de la
clase experimentado por pacientes de cáncer.
La capsaicina y sus derivados funcionan agotando
las provisiones locales de sustancia P, un neuropéptido involucrado
en la transmisión de los impulsos de dolor, y son usados en varios
productos analgésicos OTC.
Cada una de estas clases de compuestos tiene
problemas y limitaciones inherentes. Los analgésicos opioides son
antagonizados por compuestos análogos N-alilos como
la naloxona; los analgésicos NSAID no lo son. Los NSAID que son no
selectivos a la ciclooxigenasa 2, producida en la inflamación
(COX-2), también inhiben la ciclooxigenasa
constitutiva (COX-1), causar un daño no deseado a la
mucosa gástrica. Tienen limitada eficacia como analgésicos en bajar
un umbral elevado a la normalidad y en general son usados para el
dolor moderado a regular. Son también fármacos inútiles en la
elevación del umbral de dolor por encima de los niveles normales,
lo que previene su uso en dolor, como el dolor quirúrgico donde una
condición patológica subyacente no ha elevado el umbral del
dolor.
Los opioides tienen problemas con la tolerancia y
dependencia, de forma que en el transcurso de la terapia son
requeridas dosis crecientes del compuesto para conseguir el mismo
nivel de analgesia, y el cese de la administración del opioide
cuando la analgesia no es más necesaria hace surgir un síndrome de
abstinencia con desagradables síntomas, potencialmente serios. La
dependencia y el síndrome de abstinencia se lo hacen difícil al
clínico, el interrumpir la terapia de opioide, incluso cuando los
opioides no sean más eficaces para aliviar el dolor, debido al
desarrollo de la tolerancia. La hiperalgesia inducida por
narcóticos (NIH, por las siglas de su expresión inglesa, Narcotic
Induced Hyperalgesia) también puede desarrollarse en asociación con
la tolerancia a los opioides. Todos estos factores limitan la
utilidad de los opioides en el manejo del dolor agudo crónico, a
pesar de su potencia.
Ninguna estrategia suficiente ha sido creada para
superar el desarrollo de la tolerancia a los opioides y proveer un
enfoque en curso para el manejo del dolor agudo crónico. Los
mecanismos de tolerancia no son bien comprendidos pero se sabe que
involucran al receptor de NMDA, ya que ha sido demostrado en ratas
que el MK-801, el antagonista del receptor de NMDA,
previene la tolerancia a la morfina. El NMDA estimula la sintasa de
óxido nítrico (NOS, por las siglas de su expresión inglesa, Nitric
Oxide Synthase) y la NOS ha sido observada histoquímicamente en
tejidos que contengan receptores de opioides y que son importantes
en la respuesta de dolor, como la amígdala, materia gris cortical, y
la substantia gelatinosa de la médula espinal. Los
inhibidores no selectivos de NOS como la NG, nitroarginina,
previenen e invierten la tolerancia a la morfina. Sin embargo, la
inhibición no selectiva de NOS se relaciona con un vasto orden de
efectos secundarios no deseados, incluyendo hipertensión,
reactividad aumentada de las plaquetas y glóbulos blancos, flujo
reducido de sangre cerebral, y toxicidad gastrointestinal y
renal.
La capsaicina y algunos de sus derivados, además
de producir analgesia, también extraen una sensación de escozor.
Este efecto es responsable de la mordacidad de los pimientos
picantes (Capscum spp.) y limita la aplicabilidad de muchos
miembros de esta serie de compuestos:
Por éstas y otras razones, existe una necesidad
continuada de nuevos analgésicos de alta potencia. También existe
la necesidad de métodos de invertir la tolerancia a los analgésicos
opioides en los pacientes que requieran de estos fármacos para el
dolor durante períodos prolongados, para que los puedan recibir sin
pérdida de su potencia y eficacia. Las siguientes publicaciones
revelan compuestos analgésicos similares a los compuestos descritos
en la presente solicitud: la patente de los EE.UU. Nº 4.999.347; la
patente japonesa 63 313581; la solicitud de patente europea
EP-A-0 524 161; Agents y
Actions, Vol. 21(112), 1987, 130-144;
Clinical Respiratpry Physiology, vol 17, 1981, pág.
73-80; Biochemical Pharmacology,
43(7), 1992, 1601-12; Newreport, vol.
7(8), 1996, 1382-1384; Acta Pharmaceutica
Sinica, vol. 31(10), 1996, 757-760;
Fresenius Enviv. Bull, vol 1, 1992, pág.
554-559; International Journal of Oral and
Maxillofacial Surgery, vol 23, 1994; 428-429;
Science 207(29), 1980, 991-992;
Derwent WPI, abstract AN 95-232188.
Un objetivo de esta invención es suministrar
nuevos métodos para prevención y alivio del dolor, de moderado a
agudo, identificando una nueva actividad biológica de una clase de
compuestos catalizadores sintéticos, y especificando una nueva
indicación para esos compuestos.
Otro objetivo de esta invención es proveer
métodos para prevenir e invertir la tolerancia a los analgésicos
opioides, al identificar otra nueva actividad biológica de esta
clase de catalizadores y una nueva indicación para aquellos
compuestos.
Éstos y otros objetivos de la invención serán
evidentes de la siguiente revelación.
La Figura 1 es un gráfico que representa los
resultados de un estudio sobre la inhibición de la hiperalgesia
inducida Carragenina, por SC-72325 inyectado por
vía intravenosa. El fármaco fue dado a las 3 horas después de la
inyección de Carragenina.
La Figuras 2 y 3 son gráficos que representan los
resultados de un estudio sobre la inhibición de la hiperalgesia
inducida Carragenina, por inyección intramuscular del imitador
SC-72325 (Ejemplo 157) o el fármaco no esteroideo
antiinflamatorio Keterolac.
La Figura 4 es un gráfico que representa los
resultados de un estudio que compara los efectos del
SC-72325 versus Keterolac sobre el aumento
del PGE-2 en el fluido cerebroespinal de la
hiperalgesia inducida Carragenina.
La Figura 5 es un gráfico que representa los
resultados de un estudio comparativo de los efectos del
SC-72325 versus Keterolac sobre la liberación
del PGE-2 en hiperalgesia inducida Carragenina en
el exudado de garra.
Esta invención se basa en ciertos sorprendentes
descubrimientos que involucran complejos organometálicos diseñados
como catalizadores sintéticos para su uso en el cuerpo. Estos
catalizadores han sido diseñados como reemplazos sintéticos para, o
adjuntos a, la enzima de origen natural dismutasa de superóxido
(SOD, por las siglas de su expresión inglesa, Superoxide
Dismutasa).
El SOD de origen natural barre y elimina la
toxicidad de los radicales libres superóxido (0_{2}^{-}),
liberados por ciertas reacciones metabólicas. Aunque estos
radicales libres juegan a un papel importante y nocivo en la
respuesta inflamatoria y otras reacciones tóxicas a la lesión, no
se conoce que el superóxido, ni los SOD, estén involucrados
directamente en la percepción del dolor. Además, los SOD tienen una
vida media biológica muy pequeña, alrededor de segundos o minutos
en vez de horas así serían considerados inadecuados para el
tratamiento de condiciones en las cuales el incremento de la
dismutación de los radicales superóxido sería deseable durante
períodos de minutos a días.
La dismutación de radicales superóxido es
catalizada por un ión coordinado de un metal de transición. En la
enzima de origen natural, el metal es manganeso, cobre o zinc y el
complejo de coordinación es una estructura convencional de
proteína. Los catalizadores de origen sintéticos también usan
metales de transición, acomplejados con ligandos orgánicos de bajo
peso molecular, en general con macrociclos polidentados conteniendo
N. Estas moléculas han sido diseñadas para ser muy eficientes y
superar las desventajas farmacocinéticas de enzimas de origen
natural. La k_{cat}, de algunos de estos compuestos es tan alta
hasta aproximadamente 10^{9} (véase el Ejemplo 165), demostrando
una alta eficiencia catalítica, tan eficaz como la enzima natural y
acercándose a la velocidad teórica, a la que la difusión puede
transportar el substrato radical libre al catalizador en
condiciones biológicas. Ellos tienen coeficientes de partición de
aceite / agua (_{log}P) que proporcionan excelente
bioaccesibilidad y estabilidad en el cuerpo del orden desde horas
hasta días. Su pequeño tamaño y bajo peso molecular hacen posible
que los catalizadores sintéticos traspasen las barreras de membrana
que restringen el movimiento de los SOD de origen natural, y su
estructura no proteínica reduce el riesgo de reacciones alérgicas
que han constituido un problema en la administración de SOD,
basados en proteína recombinante. Definitivamente, los SOD de origen
natural originan peróxido de hidrógeno en el proceso de dismutación
del superóxido, siendo el peróxido de hidrógeno el inhibidor de los
SOD de origen natural, autolimitando efectivamente la eficacia del
compuesto natural. Por el contrario, los catalizadores de pequeñas
moléculas de origen sintético no son propensos a la acción del
peróxido de hidrógeno y por lo tanto mantienen su eficacia.
Catalizadores SOD de origen sintético han sido
propuesto en el pasado para el tratamiento y prevención de
inflamaciones, lesiones de isquemia-reperfusión, y
condiciones similares, en donde el daño del tejido es mediado por
niveles de radicales libres de superóxido que consumen SOD natural,
pero no han sido propuesto para usar como analgésicos en el
tratamiento del dolor.
Ha sido descubierto ahora que los catalizadores
de origen sintéticos son muy eficaces como analgésicos para
prevenir o proveer alivio del dolor en las condiciones, en las que
el umbral de dolor está elevado. También ha sido descubierto que
estos mismos compuestos son eficaces en prevenir o invertir la
tolerancia a los analgésicos opioides, que son usados para elevar el
umbral de dolor por encima de niveles normales.
Ningún mecanismo conocido explica las propiedades
analgésicas de estos compuestos. Sin embargo, los datos indicados
en los ejemplos ilustran que estos compuestos pueden ser tan
eficaces como la morfina en prevenir y aliviar ciertas clases de
dolores. Y. Lin et al., Int. J. Maxillofac. Surg. 23:
428-429 (1994) informaron sobre el uso de
inyecciones intraarticulatorias de dismutasa Cu/Zn de superóxido de
seres humanos como un antiinflamatorio no esteroideo en el
tratamiento de la disfunción de la unión temporomandibular. La
respuesta positiva en relación con el movimiento mandibular y el
dolor fue observada en 83% de los pacientes. Los autores señalan
que los resultados "Son extraordinarios porque los SOD han sido
estudiados y se ha mostrado que no ejercen ningún efecto
analgésico periférico o central". La reducción al dolor se
atribuyó a la reducción en la lesión y la inflamación del tejido,
asociadas a la disfunción TMJ.
Semejantemente, ningún mecanismo conocido explica
la habilidad de estos compuestos en prevenir o invertir la
tolerancia a los opioides. G.I. Elmer et al., Euro. J.
Pharmacol. 283 (1995) 227-232, informaron que
los ratones transgénicos que expresaron el gen humano de la
dismutasa Cu/Zn de superóxido tenía un aumento en la concentración
de \mu receptores de opioides en tejidos dopaminérgicos
relacionados y el área gris central del CNS (sistema nervioso
central, por las siglas de su expresión inglesa, Central Nervous
System) que fue asociada a una sensibilidad incrementada,
relacionada con las dosis de agonistas de \mu receptores, como la
morfina. Al mismo tiempo, los autores también observaron efectos
encontrados de SOD transgénicos sobre los agonistas de los \delta
receptores (ratones heterocigotos para el transgen fueron más
sensitivos que los homocigotos, que fueron más sensibles que los
ratones sin transformar) y no observaron ningún efecto de los SOD
transgénicos sobre los agonistas de los \kappa receptores.
La actividad de la dismutasa de superóxido es
conocida por tener un papel crítico en la regulación del estado
redox de la célula, como informa al respecto J.L. Cadet, Int. J.
Neurosci. 40, 13 (1988). Esto a su vez es informado by Marzullo
e Hine, Science 208, 1171 (1980) por afectar
significativamente el vínculo in vitro de los \mu y
\delta opioides.
En particular, esta invención proporciona
catalizadores funcionales sintéticos para la dismutación de
radicales superóxido y su uso en la preparación de un medicamento
para la producción de un analgésico.
En particular, el catalizador es un complejo de
coordinación de manganeso con un ligando orgánico, el cual es un
macrociclo que contiene N, y los ligandos mas preferentes se
seleccionan entre el grupo que consta de compuestos de la
fórmula:
en la que R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2},
R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5},
R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9},
R'_{9} se seleccionan independientemente entre el grupo que
consta de hidrógeno y radicales alquilo, alquenilo, alquinilo,
cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquil-alquilo,
cicloalquil-cicloalquilo,
alquil-cicloalquilo,
cicloalquenil-alquilo,
alquenil-cicloalquilo,
alquil-cicloalquenilo,
alquenil-cicloalquenilo, heterociclo, arilo y
aralquilo, o R o R' y R_{1}, R'_{1} o R_{2}, o R'_{2} y
R_{3} o R'_{3}, R_{4} o R'_{4} y R_{5} o R'_{5}, R_{6}
o R'_{6} y R_{7} o R'_{7}, R_{8} o R'_{8 y} R_{9} o
R'_{9}, conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales
están adjuntos independientemente forman una estructura de anillo
cíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que tiene
desde 3 hasta 20 átomos de carbono; o R o R', R_{1}, R'_{1} y
R_{2} o R'_{2}, R_{3} o R'_{3} y R_{4} o R'_{4},
R_{5} o R'_{5} y R_{6} o R'_{6}, R_{7} o R'_{7} y
R_{8} o R'_{8}, R_{9} o R'_{9}, conjuntamente con los
átomos de carbono a los cuales están adjuntos independientemente
forman una estructura de heterociclo, que contiene nitrógeno, y
tiene desde 2 hasta 20 átomos de carbono, con tal de que el
heterociclo que contiene nitrógeno sea un heterociclo aromático que
no tenga hidrógeno unido al átomos de nitrógeno, estando el
hidrógeno unido al nitrógeno en el macrociclo y estén ausentes
grupos R unidos a los mismos átomos de carbono; R y R', R_{1} y
R'_{1}, R_{2} y R'_{2}, R_{3} y R'_{3}, R_{4} y
R'_{4}, R_{5} y R'_{5}, R_{6} y R'_{6}, R_{7} y
R'_{7}, R_{8} y R'_{8}, R_{9} y R'_{9}, conjuntamente con
los átomos de carbono a los cuales están adjuntos independientemente
forman una estructura de anillo cíclico saturado, parcialmente
saturado o insaturado que tiene desde 3 hasta 20 átomos de carbono;
o dos de R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2}, R'_{2}, R_{3},
R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5}, R_{6}, R'_{6},
R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}, R'_{9} están unidos
a diferentes átomos de carbono del macrociclo para formar una
estructura en forma de tira de
fórmula:
-(-CH_{2}-)-
_{X}-M-(-CH_{2}-)-
_{W}-L-(-CH_{2}-)- _{Z}-J-(-
CH_{2}-)-
_{Y}-
en la que w, x, y, z, independientemente son
números enteros desde 0 hasta 10, y M, L y J se seleccionan
independientemente entre el grupo que consta de radicales alquilo,
alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcarilo,
alc-heteroarilo, azo, amido, amonio, tio, sulfonilo,
sulfinilo, sulfonamido, fosforilo, fosfinilo, fosfino, fosfonio,
ceto, éster, carbamido, ureido, tiocabonilo, borato, borano,
boraza, sililo, siloxi y silaza, y sus combinaciones, en los que X,
Y y Z son iones de compensación farmacéuticamente aceptables, o
conjuntamente constituyen un ligando polidentado farmacéuticamente
aceptable, o están independientemente unidos a uno o más de los
grupos R y n es un número entero desde 0 hasta
3.
Por un "cantidad analgésica" de los
catalizadores sintéticos SOD en la presente solicitud se denota una
cantidad que previene o alivia significativamente el dolor en el
ser humano o animales inferiores sometidos a tratamiento. A cierto
nivel, los estímulos son percibidos como dolorosos, mientras que por
debajo de ese nivel no lo son. Este nivel es referido como el
umbral de dolor. Los sujetos sanos, normales, presentan un umbral
de dolor normal que puede ser cuantificado para un estímulo en
particular. Una persona individual sana normal percibe un pinchazo
de alfiler como doloroso, pero no debe así percibir el movimiento de
una articulación dentro de su alcance normal como movimiento
doloroso. Una persona individual que sufre de artritis tiene un
umbral descendido de dolor y percibirá su movimiento normal como
doloroso. Una persona individual que sufre de una quemadura de sol
tiene un umbral descendido de dolor y podría percibir que el
contacto de un dedo sea tan doloroso, como una persona individual
normal percibe el de un pinchazo de alfiler. Porque estos
compuestos funcionan para elevar un umbral descendido de dolor,
serán eficaces en el tratamiento de tal dolor, y un "cantidad
analgésica" de los SOD catalizadores sintéticos en los métodos
de tratamiento proporcionados en la presente solicitud también
representan una cantidad tal que eleva el umbral del dolor
significativamente por encima de su nivel antes del tratamiento, o
que previene que el umbral del dolor sea descendido debido a una
condición patológica. Desde el punto de vista del farmacólogo y del
científico farmacéutico, esto puede ser posiblemente medido usando
modelos de animal comunes como el modelo fenilquinona retorcido, el
modelo de golpecito de cola de rata (calor radiante), el modelo de
inflamación de la Carragenina, el modelo asociado de Freund, y otros
modelos conocidos de dolor en la ciencia farmacológica. Desde el
punto de vista del clínico, ésto puede ser medido de acuerdo con la
respuesta subjetiva de cada paciente para una dosis de unidad del
compuesto, y las dosis siguientes pueden ser valoradas para
conseguir el nivel deseado de analgesia dentro del alcance
terapéutico del compuesto empleado.
Por una "Cantidad suficiente para prevenir o
anular la tolerancia a opioides" se denota una administración
dual de un catalizador de dismutasa de superóxido junto con un
opioide, como la morfina o fentanilo, que permite que dosis más
bajas de morfina o fentanilo exhiban sus efectos analgésicos,
mientras limita sus efectos secundarios. El catalizador de
dismutasa de superóxido puede anular la tolerancia a los opioides
en pacientes que ya han desarrollado tolerancia. Por lo tanto, los
catalizadores de dismutasa de superóxido restablecen al efecto de
analgesia perdido durante el tratamiento prolongado con un opioide.
Estos catalizadores inhiben o revierten la tolerancia a los
opioides, sin muchos de os efectos secundarios de otros compuestos
propuestos para este propósito, como clonidina y buprenorfina. Y en
contraposición a otros compuestos propuestos, como los inhibidores
de la sintasa inducible del óxido nítrico, los catalizadores de
dismutasa de superóxido tienen potentes efectos analgésico ya que
son útiles por sí mismos en condiciones de hiperalgesia como
quemaduras, artritis y otras enfermedades inflamatorias, migraña, y
el dolor relacionado con infiltración de tumor y terapia del
cáncer.
Los compuestos de esta invención son también
útiles como asociados en la prevención y el tratamiento del dolor
con analgésicos de opioide, donantes de óxidos nítricos, o con
analgésicos no esteroideos antiinflamatorios. En las realizaciones
preferentes, el catalizador de dismutasa de superóxido es
administrado conjuntamente con el opioide, el donante de NO_{2} o
compuesto NSAID. Administrado en conjunción con un opioide, el
catalizador de dismutasa de superóxido potencia al opioide y
previene el desarrollo de tolerancia e hiperalgesia. Administrado
después de que la tolerancia, hiperalgesia y/o dependencia del
opioide se hayan desarrollado, el catalizador de dismutasa de
superóxido anula ambas, la tolerancia y la hiperalgesia, y reduce
los síntomas del síndrome de abstinencia. Administrar en conjunción
con un compuesto NSAID o donante de óxido nítrico, el catalizador
de dismutasa de superóxido potencia tanto la analgesia, como la
acción inflamatoria del NSAID o del donante de NO_{2}. Estos
restos de fármacos también pueden ser vinculados para proporcionar
compuestos bifuncionales de fórmula A_{n}-Q_{m},
en la que A es un resto de catalizador de dismutasa de superóxido,
Q es seleccionada de restos de fármacos antiinflamatorios no
esteroideos, de restos donantes de óxido nítrico y restos de
fármacos analgésicos opioides, y n y m son por separado números
enteros desde 1 hasta 3. Dependiendo de la selección de A y Q, esto
puede ser realizado fácilmente sustituyendo el NSAID o resto opioide
por uno o más de X, Y, Z iones de compensación / ligandos en la
fórmula preferente anterior. Un enfoque simple para proveer una
combinación que contenga un donante de óxido nítrico es fijar uno o
más grupos nitrato o nitrito al compuesto de dismutasa de
superóxido.
Sin pensar que estará limitado por la teoría, se
considera que el síndrome de abstinencia de opioide tiene muchos
síntomas en común con los síndromes de abstinencia, relacionados
con otros compuestos y comportamientos adictivos, incluyendo los
síntomas de la abstinencia de cocaína, nicotina y trastornos
alimentarios como anorexia y bulimia, especialmente hiperreflexia e
hiperalgesia asociadas con la abstinencia. Por tanto, esta
invención también provee un método de prevenir y tratar los
síntomas de abstinencia, adición, administrando una cantidad de
catalizador de dismutasa de superóxido que sea segura y eficaz para
prevenir o reducir tales síntomas en un paciente con necesidad de
tal tratamiento.
Una cantidad segura y eficaz de los compuestos
usados en la práctica de esta invención es una cantidad que
suministre analgesia, aliviando o previniendo el dolor siendo
tratado de esta manera, en una relación razonable de beneficio /
riesgo como debe ser previsto con cualquier tratamiento médico. Al
usar los compuestos para el cambio completo de la tolerancia a
opioides o la reducción de los síntomas de abstinencia, estos
puntos finales son usados en lugar de la analgesia. Obviamente, la
cantidad de catalizador usado variará con tales factores como
condición especial que se está tratando, gravedad de la afección,
duración del tratamiento, estado físico del paciente, naturaleza de
la terapia simultánea (si existiera), ruta de administración,
formulación específica y portador de la formulación, y solubilidad
y concentración de catalizador en ésta.
Por "administración sistémica" se denota la
introducción del catalizador o la composición que contiene el
catalizador en los tejidos del cuerpo, de otra forma que por
aplicación tópica. La administración sistémica incluye sin
limitación, por lo tanto, la administración oral y parenteral.
Dependiendo de la ruta especial de administración
y la compatibilidad con el compuesto activo escogido, puede ser
usada una variedad de portadores farmacéuticamente aceptables,
conocidos en la técnica. Éstos incluyen rellenos sólidos o
líquidos, diluyentes, hidrotropos, excipientes agentes
tensioactivos, y sustancias encapsulantes. La cantidad de portador
empleado en conjunción con el catalizador es suficiente para
suministrar una cantidad práctica de material por unidad de
dosis.
Los portadores farmacéuticamente aceptables para
administración sistémica, en los que puede ser incluidas las
composiciones de esta invención, incluyen azúcar, almidones,
celulosa y sus derivados, malta, gelatina, polvos de talco, sulfato
de calcio, aceite vegetal, aceites sintéticos, polioles, ácido
algínico, disoluciones de búfer de fosfato, emulsionantes, agua
salina isotónica y libre de sustancias pirógenas.
Los catalizadores pueden ser administrados vía
parenteral en combinación con un portador aceptable
farmacéuticamente, como aceite de maíz, Cremophor EL o agua estéril
y libre de sustancias pirógenas y un disolvente miscible con agua
(por ejemplo., alcohol etílico) en una cantidad práctica de
catalizador por dosis. Preferentemente, el portador
farmacéuticamente aceptable, en composiciones parenterales, la
administración comprende al menos aproximadamente 90% en peso del
total de la composición. La administración parenteral puede ser por
inyección subcutánea, intradérmica, intramuscular, intratecal,
intraarticular o intravenosa. La dosis en estos modos de
administración está generalmente en el intervalo desde
aproximadamente 0,1 mg hasta aproximadamente 20 mg por día.
Diversas formas orales de dosis pueden ser
usadas, incluyendo tales formas sólidas como pastillas, cápsulas,
gránulos y polvos en masa. Estas formas orales comprenden una
cantidad segura y eficaz, generalmente al menos aproximadamente 5%,
y preferentemente desde aproximadamente 25% hasta aproximadamente
50% del catalizador. Las pastillas pueden ser comprimidas,
pastillas trituradas, entéricas recubiertas con azúcares,
recubiertas con películas o comprimidos múltiples, conteniendo
aglomerantes apropiados, lubricantes, diluyentes, agentes
desintegrantes, agentes colorantes, agentes saborizantes, agentes
conservantes, agentes inductores de flujo y agentes fundentes. Las
formas de dosis orales líquidas incluyen soluciones, emulsiones,
suspensiones, soluciones acuosas y/o suspensiones reconstituidas a
partir de gránulos no efervescentes y preparativos efervescentes
reconstituidos a partir de gránulos no efervescentes, conteniendo
disolventes apropiados, agentes emulsionantes, agentes para
suspensiones, diluyentes, edulcorantes, agentes fundentes, agentes
colorantes y agentes saborizantes, conservantes. Los portadores
preferentes para administración oral incluyen gelatina,
propilenglicol, oleato de etilo, aceite de semilla de algodón y
aceite de ajonjolí. Ejemplos concretos de portadores y excipientes
farmacéuticamente aceptables que puede ser usados para formular las
formas orales de dosis que contienen los catalizadores usados en
esta invención, están descritos en la patente de los EE.UU. Nº
3.903.297, Robert, publicada el 2 de setiembre de 1975, incluida
como referencia en la presente solicitud. Las técnica y los
compuestos para preparar las formas orales sólidas de las dosis
están descritos en Marshall, "Solid Oral Dosage Forms,"
Modern Pharmaceutics, Vol. 7 (Banker and Rhodes, editores),
359-427 (1979), incluida como referencia en la
presente solicitud.
Por "sales aceptables farmacéuticamente" se
expresan aquellas sales que son seguras para administración tópica
o sistémica. Estas sales incluyen sales de sodio, potasio, calcio,
magnesio, y amonio.
Ratas Sprague-Dawley
(175-200 g, Harlan Sprague Dawley, Indianápolis,
Indiana, EE.UU.) fueron alojadas y cuidadas bajo las pautas del
"Institutional Animal Care and Use Committee". Recibieron una
inyección subplantar de Carragenina (0,1 ml de una suspensión del
1% en solución al salina 0,85%) en la garra trasera derecha. A tres
horas después de la Carragenina, cuando la hiperalgesia está
normalmente en un máximo, fue administrado el compuesto de prueba
por vía intravenosa en dosis de 1-6 mg./Kg. La
hiperalgesia es valorada a los treinta minutos hasta tres horas de
la administración del compuesto de la prueba.
Los compuestos catalizadores SOD fueron valorados
en el modelo de hiperalgesia de Carragenina descrito anteriormente.
Los resultados fueron a saber:
| Compuesto | Resultado | |
| SC-71354. | Ningún efecto a las dosis evaluadas, inyección intravenosa* | |
| SC-69604. | Ningún efecto a las dosis evaluadas, inyección intravenosa | |
| SC-71449. | Ningún efecto a las dosis evaluadas, inyección intravenosa | |
| SC-72325. | Inhibió hiperalgesia en 64% a los 30 minutos | |
| SC-73770. | Inhibió hiperalgesia en 72% a los 30 minutos | |
| * No fueron probados niveles de dosis más altos y otras rutas de administración para ninguno de los compuestos. |
La analgesia es proporcionada por inyección
intravenosa de SC-72325, fue valorada en el tiempo
para el modelo de Carragenina. Los resultados son mostrados en la
Figura 1.
La analgesia es proporcionada por inyección
intramuscular de SC-72325, fue valorada en el
tiempo para el modelo de Carragenina, en comparación con el fármaco
antiinflamatorio Ketorolac. Los resultados son mostrados en las
Figuras 2 y 3, respectivamente.
Para determinar si los compuestos catalizadores
SOD proporcionan analgesia por alguna acción sobre el sistema
prostaglandina-leukotrien, fue medida la liberación
de la prostaglandina PGE2 en el exudado de la garra de rata del
modelo de Carragenina, así como en el fluido de la médula espinal.
Fue usada solución salina como control no inflamatorio y fue usado
el keterolac antiinflamatorio como control antiinflamatorio
positivo. Los resultados son mostrados en las Figuras 4 y 5. El
SC-72325 no redujo significativamente la liberación
de PGE2 en comparación con las ratas inyectadas con Carragenina,
pero sin tratamiento. Las ratas tratadas con Keterolac tenían
niveles similares de liberación de PGE2 a los de los animales no
inyectados con Carragenina.
Los ratones fueron tratados dos veces al día con
solución salina (nivel 0 de comparación) o morfina (s.c., 10 mg
/
kg) durante un período de 4 días para inducir tolerancia. Como comparación: una dosis de 10 miligramos, o menor que 0,15 mg / kg, cada 4 a 10 horas, es una dosis de morfina recetada con regularidad para el ser humano adulto con 70 kg. de peso que sufre dolor agudo. En el 5º día, todos los ratones recibieron para contraste una dosis subcutáneas de 3 mg /Kg morfina y el nivel de analgesia fue medido 30 minutos después. Los resultados son mostrados gráficamente en la Figura 6. Las mediciones de respuesta a las dosis en ratones normales han indicado que un contraste médico de 3 mg / kg. evidenciaría una analgesia de 90% en ratones, del nivel 0 de comparación o no tolerantes, por la prueba usual de la placa de calentamiento. En este ejemplo, los ratones que fueron tratados por morfina durante 4 días mostraron un efecto analgésico reducido con la morfina alrededor del 5º día, cuando se compararon con los ratones del nivel 0 de comparación. La tolerancia para morfina fue eliminada en los ratones que fueron tratados con el catalizador de dismutasa de superóxido SC-72325 que se administró en forma intraperitoneal.
kg) durante un período de 4 días para inducir tolerancia. Como comparación: una dosis de 10 miligramos, o menor que 0,15 mg / kg, cada 4 a 10 horas, es una dosis de morfina recetada con regularidad para el ser humano adulto con 70 kg. de peso que sufre dolor agudo. En el 5º día, todos los ratones recibieron para contraste una dosis subcutáneas de 3 mg /Kg morfina y el nivel de analgesia fue medido 30 minutos después. Los resultados son mostrados gráficamente en la Figura 6. Las mediciones de respuesta a las dosis en ratones normales han indicado que un contraste médico de 3 mg / kg. evidenciaría una analgesia de 90% en ratones, del nivel 0 de comparación o no tolerantes, por la prueba usual de la placa de calentamiento. En este ejemplo, los ratones que fueron tratados por morfina durante 4 días mostraron un efecto analgésico reducido con la morfina alrededor del 5º día, cuando se compararon con los ratones del nivel 0 de comparación. La tolerancia para morfina fue eliminada en los ratones que fueron tratados con el catalizador de dismutasa de superóxido SC-72325 que se administró en forma intraperitoneal.
Ejemplos
6-166
Los siguientes compuestos fueron preparados para
usar como catalizadores de dismutasa de superóxido, o como ligandos
para la combinación con iones de metal de transición para usar como
catalizadores de dismutasa de superóxido, dentro del alcance de la
presente invención. La constante catalítica de velocidad,
k_{cat}, está dada para cada compuesto. Para los valores de
k_{cat} marcados con un asterisco, k_{cat}, fue medida a un pH
de 8,1. Para todos los otros compuestos, k_{cat}, fue medida a pH
7,4. Los compuestos marcados con NT fueron confeccionados, pero no
evaluados. Los ligandos de los ejemplos 11, 101,
123-135 y 138-148 no se esperaba que
tuvieran actividad sin el ión del metal y la mayoría de ellos no
fue evaluada. Sin embargo, como se puede ver por comparación de los
Ejemplos 148 y 149, la inserción del ión de metal dentro del
ligando moldea un complejo con buena actividad de dismutasa de
superóxido.
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Claims (18)
1. El uso de una cantidad analgésica de un
catalizador sintético funcional para la dismutación de radicales
superóxido, siendo dicho catalizador un complejo de manganeso y un
ligando orgánico, comprendiendo dicho ligando un macrociclo que
contiene nitrógeno, en la preparación de un medicamento para
producir analgesia en un paciente humano o mamífero inferior en
necesidad de tal tratamiento.
2. El uso según la Reivindicación 1, en el que el
catalizador se selecciona entre el grupo que consta de compuestos,
los cuales se describen por la fórmula:
en la que R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2},
R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5},
R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}, y
R'_{9} representan independientemente hidrógeno, radicales
sustituidos o no sustituidos alquilo, alquenilo, alquinilo,
cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquil-alquilo,
cicloalquil-cicloalquilo,
cicloalquenil-alquilo,
alquil-cicloalquilo,
alquil-cicloalquenilo,
alquenil-cicloalquilo,
alquenil-cicloalquenilo, heterociclo, arilo y
aralquilo,
R o R', R_{1} o R'_{1} y R_{2} o R'_{2},
R_{3} o R'_{3} y R_{4} o R'_{4}, R_{5} o R'_{5} y
R_{6} o R'_{6}, R_{7} o R'_{7} y R_{8} o R'_{8},
R_{9} o R'_{9}, conjuntamente con los átomos de carbono a los
cuales están adjuntos independientemente forman un ciclo o
heterociclo sustituido o no sustituido, saturado, parcialmente
saturado o insaturado que tiene desde 3 hasta 20 átomos de
carbono;
o, R o R' y R_{1}, R'_{1}, R_{2} o R'_{2}
y R_{3} o R'_{3}, R_{4} o R'_{4} y R_{5} o R'_{5},
R_{6} o R'_{6} y R_{7} o R'_{7}, R_{8} o R'_{8} y
R_{9} o R'_{9}, conjuntamente con los átomos de carbono a los
cuales están adjuntos independientemente forman un heterociclo, que
contiene nitrógeno, sustituido o no sustituido, y tiene desde 2
hasta 20 átomos de carbono, el cual puede ser un heterociclo
aromático, en el cual el hidrógeno unido al átomo de nitrógeno, es
tanto parte del heterociclo y del macrociclo y están ausentes los
grupos R unidos a los átomos de carbono, los cuales son tanto parte
del heterociclo como del macrociclo
o, R y R', R_{1} y R'_{1}, R_{2} y
R'_{2}, R_{3} y R'_{3}, R_{4} y R'_{4}, R_{5} y
R'_{5}, R_{6} y R'_{6}, R_{7} y R'_{7}, R_{8} y
R'_{8}, R_{9} y R'_{9}, conjuntamente con el átomo de carbono,
al cual ellos están adjuntos independientemente, forman un ciclo o
heterociclo, sustituido o no sustituido, saturado, parcialmente
saturado, o insaturado, que tiene 3 hasta 20 átomos de carbono.
o, uno de R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2},
R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5},
R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}, y
R'_{9}, conjuntamente con uno diferente de R, R', R_{1},
R'_{1}, R_{2}, R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4},
R_{5}, R'_{5}, R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8},
R'_{8}, R_{9}, y R'_{9}, el cual está unido a un átomo de
carbono diferente en el ligando del macrociclo, están unidos para
formar una estructura en forma de tira de fórmula
-(-CH_{2}-)-
_{X}-M-(-CH_{2}-)-
_{W}-L-(-CH_{2}-)- _{Z}-J-(-
CH_{2}-)-
_{Y}-
en la que w, x, y, z, son independientemente
números enteros desde 0 hasta 10, y M, L y J se seleccionan
independientemente entre el grupo que consta de radicales alquilo,
alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, alcarilo,
alc-heteroarilo, azo, amido, amonio, oxa, tio,
sulfonilo, sulfinilo, sulfonamido, fosforilo, fosfinilo, fosfino,
fosfonio, ceto, éster, alcohol, carbamato, urea, tiocabonilo,
boratos, boranos, boraza, sililo, siloxi, silaza, y sus
combinacio-
nes
nes
o cualquier combinación de las opciones
anteriores para R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2}, R'_{2},
R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5}, R_{6},
R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9} y
R'_{9}
y en la que X, Y, y Z son iones de compensación
farmacéuticamente aceptables, o conjuntamente constituyen un
ligando polidentado farmacéuticamente aceptable, y n es un número
entero desde 0 hasta 3.
3. El uso de una cantidad de un catalizador
funcional para la dismutación de radicales superóxido, suficiente
para prevenir o invertir la tolerancia a los opioides, en la
preparación de un medicamento para prevenir o invertir la
tolerancia a los opioides en un paciente humano o mamífero inferior
en necesidad de tal tratamiento.
4. El uso de acuerdo con la Reivindicación 3,
siendo dicho catalizador un complejo de manganeso y un ligando
orgánico.
5. El uso de acuerdo con la Reivindicación 3,
siendo dicho catalizador un complejo de manganeso y un ligando
orgánico, comprendiendo dicho ligando a un macrociclo que contiene
nitrógeno.
6. El uso de acuerdo con la Reivindicación 3, en
el que el catalizador se selecciona entre el grupo que consta de
compuestos, los cuales se describen por la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2},
R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5},
R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}, y
R'_{9} representan independientemente hidrógeno, radicales
sustituidos o no sustituidos alquilo, alquenilo, alquinilo,
cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquil-alquilo,
cicloalquil-cicloalquilo,
cicloalquenil-alquilo,
alquil-cicloalquilo,
alquil-cicloalquenilo,
alquenil-cicloalquilo,
alquenil-cicloalquenilo, heterociclo, arilo y
aralquilo,
R o R', R_{1} o R'_{1} y R_{2} o R'_{2},
R_{3} o R'_{3} y R_{4} o R'_{4}, R_{5} o R'_{5} y
R_{6} o R'_{6}, R_{7} o R'_{7} y R_{8} o R'_{8},
R_{9} o R'_{9}, conjuntamente con los átomos de carbono a los
cuales están adjuntos independientemente forman un ciclo o
heterociclo sustituido o no sustituido, saturado, parcialmente
saturado o insaturado que tiene desde 3 hasta 20 átomos de
carbono;
o, R o R' y R_{1} o R'_{1}, R_{2} o
R'_{2} y R_{3} o R'_{3}, R_{4} o R'_{4} y R_{5} o
R'_{5}, R_{6} o R'_{6} y R_{7} o R'_{7}, R_{8} o
R'_{8} y R_{9} o R'_{9}, conjuntamente con los átomos de
carbono a los cuales están adjuntos independientemente forman un
heterociclo, que contiene nitrógeno, sustituido o no sustituido, y
tiene desde 2 hasta 20 átomos de carbono, el cual puede ser un
heterociclo aromático, en el cual el hidrógeno unido al átomo de
nitrógeno, es tanto parte del heterociclo y el macrociclo y están
ausentes los grupos R unidos a los átomos de carbono, los cuales
son tanto parte del heterociclo como del macrociclo
o, R y R', R_{1} y R'_{1}, R_{2} y
R'_{2}, R_{3} y R'_{3}, R_{4} y R'_{4}, R_{5} y
R'_{5}, R_{6} y R'_{6}, R_{7} y R'_{7}, R_{8} y
R'_{8}, R_{9} y R'_{9}, conjuntamente con el átomo de carbono,
al cual ellos están adjuntos independientemente, forman un ciclo o
heterociclo, sustituido o no sustituido, saturado, parcialmente
saturado, o insaturado, que tiene 3 hasta 20 átomos de carbono.
o, uno de R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2},
R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5},
R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}, y
R'_{9}, conjuntamente con uno diferente de R, R', R_{1},
R'_{1}, R_{2}, R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4},
R_{5}, R'_{5}, R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8},
R'_{8}, R_{9}, y R'_{9}, el cual está unido a un átomo de
carbono diferente en el ligando del macrociclo, están unidos para
formar una estructura en forma de tira de fórmula
-(-CH_{2}-)-
_{X}-M-(-CH_{2}-)-
_{W}-L-(-CH_{2}-)- _{Z}-J-(-
CH_{2}-)-
_{Y}-
en la que w, x, y, z, independientemente son
números enteros desde 0 hasta 10, y M, L y J se seleccionan
independientemente entre el grupo que consta de radicales alquilo,
alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, alcarilo,
alc-heteroarilo, azo, amido, amonio, oxa, tio,
sulfonilo, sulfinilo, sulfonamido, fosforilo, fosfinilo, fosfino,
fosfonio, ceto, éster, alcohol, carbamato, urea, tiocabonilo,
boratos, boranos, boraza, sililo, siloxi, silaza, y sus
combinaciones
o cualquier combinación de las opciones
anteriores para R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2}, R'_{2},
R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5}, R_{6},
R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9} y
R'_{9}
y en la que X, Y, y Z son iones de compensación
farmacéuticamente aceptables, o conjuntamente constituyen un ligando
polidentado farmacéuticamente aceptable, y n es un número entero
desde 0 hasta 3.
7. El uso de un catalizador funcional para la
dismutación de radicales superóxido, en una cantidad suficiente
reducir los síntomas de abstinencia en la preparación de un
medicamento para tratar los síntomas de abstinencia en un paciente
humano o mamífero inferior en necesidad de tal tratamiento.
8. El uso de acuerdo con la Reivindicación 7, en
el que dicho catalizador es un complejo de manganeso y un ligando
orgánico.
9. El uso de acuerdo con la Reivindicación 7, en
el que dicho catalizador es un complejo de manganeso y un ligando
orgánico, comprendiendo dicho ligando a un macrociclo que contiene
nitrógeno.
10. El uso de acuerdo con la Reivindicación 7, en
el que el catalizador se selecciona entre el grupo que consta de
compuestos que son descritos por la fórmula:
en la que R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2},
R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5},
R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}, y
R'_{9} representan independientemente hidrógeno, radicales
sustituidos o no sustituidos alquilo, alquenilo, alquinilo,
cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquil-alquilo,
cicloalquil-cicloalquilo,
cicloalquenil-alquilo,
alquil-cicloalquilo,
alquil-cicloalquenilo,
alquenil-cicloalquilo,
alquenil-cicloalquenilo, heterociclo, arilo y
aralquilo
R o R', R_{1} o R'_{1} y R_{2} o R'_{2},
R_{3} o R'_{3} y R_{4} o R'_{4}, R_{5} o R'_{5} y
R_{6} o R'_{6}, R_{7} o R'_{7} y R_{8} o R'_{8},
R_{9} o R'_{9}, conjuntamente con los átomos de carbono a los
cuales están adjuntos independientemente forman un ciclo o
heterociclo sustituido o no sustituido, saturado, parcialmente
saturado o insaturado que tiene desde 3 hasta 20 átomos de
carbono;
o, R o R' y R_{1} o R'_{1}, R_{2} o
R'_{2} y R_{3} o R'_{3}, R_{4} o R'_{4} y R_{5} o
R'_{5}, R_{6} o R'_{6} y R_{7} o R'_{7}, R_{8} o
R'_{8} y R_{9} o R'_{9}, conjuntamente con los átomos de
carbono a los cuales están adjuntos independientemente forman un
heterociclo, que contiene nitrógeno, sustituido o no sustituido, y
tiene desde 2 hasta 20 átomos de carbono, el cual puede ser un
heterociclo aromático, en el cual el hidrógeno unido al átomo de
nitrógeno, es tanto parte del heterociclo y el macrociclo y están
ausentes los grupos R unidos a los átomos de carbono, los cuales son
tanto parte del heterociclo como del macrociclo
o, R y R', R_{1} y R'_{1}, R_{2} y
R'_{2}, R_{3} y R'_{3}, R_{4} y R'_{4}, R_{5} y
R'_{5}, R_{6} y R'_{6}, R_{7} y R'_{7}, R_{8} y
R'_{8}, R_{9} y R'_{9}, conjuntamente con el átomo de
carbono, al cual ellos están adjuntos independientemente, forman un
ciclo o heterociclo, sustituido o no sustituido, saturado,
parcialmente saturado, o insaturado, que tiene 3 hasta 20 átomos de
carbono.
o, uno de R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2},
R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5},
R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}, y
R'_{9}, conjuntamente con uno diferente de R, R', R_{1},
R'_{1}, R_{2}, R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4},
R_{5}, R'_{5}, R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8},
R'_{8}, R_{9}, y R'_{9}, el cual está unido a un átomo de
carbono diferente en el ligando del macrociclo, están unidos para
formar una estructura en forma de tira de fórmula
-(-CH_{2}-)-
_{X}-M-(-CH_{2}-)-
_{W}-L-(-CH_{2}-)- _{Z}-J-(-
CH_{2}-)-
_{Y}-
en la que w, x, y, z, independientemente son
números enteros desde 0 hasta 10, y M, L y J se seleccionan
independientemente entre el grupo que consta de radicales alquilo,
alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, alcarilo,
alc-heteroarilo, azo, amido, amonio, oxa, tio,
sulfonilo, sulfinilo, sulfonamido, fosforilo, fosfinilo, fosfino,
fosfonio, ceto, éster, alcohol, carbamato, urea, tiocabonilo,
boratos, boranos, boraza, sililo, siloxi, silaza, y sus
combinaciones
o cualquier combinación de las opciones
anteriores para R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2}, R'_{2},
R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5}, R_{6},
R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9} y
R'_{9}
y en la que X, Y, y Z son iones de compensación
farmacéuticamente aceptables, o conjuntamente constituyen un
ligando polidentado farmacéuticamente aceptable, y n es un número
entero desde 0 hasta 3.
11. Una composición analgésica que comprende
cantidades seguras y eficaces de un catalizador sintético funcional
para la dismutación de radicales superóxido y un opioide, siendo
dicho catalizador un complejo de manganeso y un ligando orgánico,
comprendiendo dicho ligando un macrociclo que contiene
nitrógeno.
12. El compuesto de analgésico de la
reivindicación 11, en el que el opioide es morfina.
13. El compuesto analgésico de la reivindicación
11, en el que el catalizador se selecciona del grupo que consta de
compuestos que son descritos por la fórmula:
en la que R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2},
R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5},
R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}, y
R'_{9} representan independientemente hidrógeno, radicales
sustituidos o no sustituidos alquilo, alquenilo, alquinilo,
cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquil-alquilo,
cicloalquil-cicloalquilo,
cicloalquenil-alquilo,
alquil-cicloalquilo,
alquil-cicloalquenilo,
alquenil-cicloalquilo,
alquenil-cicloalquenilo, heterociclo, arilo y
aralquilo
R o R', R_{1} o R'_{1} y R_{2} o R'_{2},
R_{3} o R'_{3} y R_{4} o R'_{4}, R_{5} o R'_{5} y
R_{6} o R'_{6}, R_{7} o R'_{7} y R_{8} o R'_{8},
R_{9} o R'_{9}, conjuntamente con los átomos de carbono a los
cuales están adjuntos independientemente forman un ciclo o
heterociclo sustituido o no sustituido, saturado, parcialmente
saturado o insaturado que tiene desde 3 hasta 20 átomos de
carbono;
o, R o R' y R_{1} o R'_{1}, R_{2} o
R'_{2} y R_{3} o R'_{3}, R_{4} o R'_{4} y R_{5} o
R'_{5}, R_{6} o R'_{6} y R_{7} o R'_{7}, R_{8} o
R'_{8} y R_{9} o R'_{9}, conjuntamente con los átomos de
carbono a los cuales están adjuntos independientemente forman un
heterociclo, que contiene nitrógeno, sustituido o no sustituido, y
tiene desde 2 hasta 20 átomos de carbono, el cual puede ser un
heterociclo aromático, en el cual el hidrógeno unido al átomo de
nitrógeno, es tanto parte del heterociclo y el macrociclo y están
ausentes los grupos R unidos a los átomos de carbono, los cuales son
tanto parte del heterociclo como del macrociclo
o, R y R', R_{1} y R'_{1}, R_{2} y
R'_{2}, R_{3} y R'_{3}, R_{4} y R'_{4}, R_{5} y
R'_{5}, R_{6} y R'_{6}, R_{7} y R'_{7}, R_{8} y
R'_{8}, R_{9} y R'_{9}, conjuntamente con el átomo de carbono,
al cual ellos están adjuntos independientemente, forman un ciclo o
heterociclo, sustituido o no sustituido, saturado, parcialmente
saturado, o insaturado, que tiene 3 hasta 20 átomos de carbono.
o, uno de R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2},
R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5},
R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}, y
R'_{9}, conjuntamente con uno diferente de R, R', R_{1},
R'_{1}, R_{2}, R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4},
R_{5}, R'_{5}, R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8},
R'_{8}, R_{9}, y R'_{9}, el cual está unido a un átomo de
carbono diferente en el ligando del macrociclo, están unidos para
formar una estructura en forma de tira de fórmula
-(-CH_{2}-)-
_{X}-M-(-CH_{2}-)-
_{W}-L-(-CH_{2}-)- _{Z}-J-(-
CH_{2}-)-
_{Y}-
en la que w, x, y, z, independientemente son
números enteros desde 0 hasta 10, y M, L y J se seleccionan
independientemente entre el grupo que consta de radicales alquilo,
alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, alcarilo,
alc-heteroarilo, azo, amido, amonio, oxa, tio,
sulfonilo, sulfinilo, sulfonamido, fosforilo, fosfinilo, fosfino,
fosfonio, ceto, éster, alcohol, carbamato, urea, tiocabonilo,
boratos, boranos, boraza, sililo, siloxi, silaza, y sus
combinaciones
o cualquier combinación de las opciones
anteriores para R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2}, R'_{2},
R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5}, R_{6},
R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9} y
R'_{9}
y en la que X, Y, y Z son iones de compensación
farmacéuticamente aceptables, o conjuntamente constituyen un
ligando polidentado farmacéuticamente aceptable, y n es un número
entero desde 0 hasta 3.
14. Una composición analgésica que comprende
cantidades seguras y eficaces de un catalizador sintético funcional
para la dismutación de radicales superóxido y un compuesto no
esteroideo antiinflamatorio, siendo dicho catalizador un complejo
de manganeso y un ligando orgánico, dicho ligando comprendiendo un
macrociclo que contiene nitrógeno.
15. El compuesto analgésico de la Reivindicación
14, en el que el compuesto no esteroideo antiinflamatorio es un
compuesto inhibidor de la ciclooxigenasa.
16. El compuesto analgésico de la Reivindicación
14, en el que el catalizador se selecciona entre el grupo que
consta de compuestos, los cuales se describen por la fórmula:
en la que R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2},
R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5},
R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}, y
R'_{9} representan independientemente hidrógeno, radicales
sustituidos o no sustituidos alquilo, alquenilo, alquinilo,
cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquil-alquilo,
cicloalquil-cicloalquilo,
cicloalquenil-alquilo,
alquil-cicloalquilo,
alquil-cicloalquenilo,
alquenil-cicloalquilo,
alquenil-cicloalquenilo, heterociclo, arilo y
aralquilo
R o R', R_{1} o R'_{1} y R_{2} o R'_{2},
R_{3} o R'_{3} y R_{4} o R'_{4}, R_{5} o R'_{5} y
R_{6} o R'_{6}, R_{7} o R'_{7} y R_{8} o R'_{8},
R_{9} o R'_{9}, conjuntamente con los átomos de carbono a los
cuales están adjuntos independientemente forman un ciclo o
heterociclo sustituido o no sustituido, saturado, parcialmente
saturado o insaturado que tiene desde 3 hasta 20 átomos de
carbono;
o, R o R' y R_{1} o R'_{1}, R_{2} o
R'_{2} y R_{3} o R'_{3}, R_{4} o R'_{4} y R_{5} o
R'_{5}, R_{6} o R'_{6} y R_{7} o R'_{7}, R_{8} o
R'_{8} y R_{9} o R'_{9}, conjuntamente con los átomos de
carbono a los cuales están adjuntos independientemente forman un
heterociclo, que contiene nitrógeno, sustituido o no sustituido, y
tiene desde 2 hasta 20 átomos de carbono, el cual puede ser un
heterociclo aromático, en el cual el hidrógeno unido al átomo de
nitrógeno, es tanto parte del heterociclo y el macrociclo y están
ausentes los grupos R unidos a los átomos de carbono, los cuales son
tanto parte del heterociclo como del macrociclo
o, R y R', R_{1} y R'_{1}, R_{2} y
R'_{2}, R_{3} y R'_{3}, R_{4} y R'_{4}, R_{5} y
R'_{5}, R_{6} y R'_{6}, R_{7} y R'_{7}, R_{8} y
R'_{8}, R_{9} y R'_{9}, conjuntamente con el átomo de carbono,
al cual ellos están adjuntos independientemente, forman un ciclo o
heterociclo, sustituido o no sustituido, saturado, parcialmente
saturado, o insaturado, que tiene 3 hasta 20 átomos de carbono.
o, uno de R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2},
R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5},
R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}, y
R'_{9}, conjuntamente con uno diferente de R, R', R_{1},
R'_{1}, R_{2}, R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4},
R_{5}, R'_{5}, R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8},
R'_{8}, R_{9}, y R'_{9}, el cual está unido a un átomo de
carbono diferente en el ligando del macrociclo, están unidos para
formar una estructura en forma de tira de fórmula:
-(-CH_{2}-)-
_{X}-M-(-CH_{2}-)-
_{W}-L-(-CH_{2}-)- _{Z}-J-(-
CH_{2}-)-
_{Y}-
en la que w, x, y, z, independientemente son
números enteros desde 0 hasta 10, y M, L y J se seleccionan
independientemente entre el grupo que consta de radicales alquilo,
alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, alcarilo,
alc-heteroarilo, azo, amido, amonio, oxa, tio,
sulfonilo, sulfinilo, sulfonamido, fosforilo, fosfinilo, fosfino,
fosfonio, ceto, éster, alcohol, carbamato, urea, tiocabonilo,
boratos, boranos, boraza, sililo, siloxi, silaza, y sus
combinaciones
o cualquier combinación de las opciones
anteriores para R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2}, R'_{2},
R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5}, R_{6},
R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9} y
R'_{9}
y en la que X, Y, y Z son iones de compensación
farmacéuticamente aceptables, o conjuntamente constituyen un ligando
polidentado farmacéuticamente aceptable, y n es un número entero
desde 0 hasta 3.
17. Un compuesto de la fórmula
A_{N}-Q_{M}, en la que A es un resto de
catalizador de dismutasa de superóxido, Q se selecciona entre el
grupo que consta de restos de fármacos no esteroideos
antiinflamatorios y restos de fármacos analgésico opioides, N y M
independientemente son números enteros desde 1 hasta 3, y dicho
resto de catalizador es un complejo de manganeso y un ligando
orgánico, comprendiendo dicho ligando un macrociclo que contiene
nitrógeno.
18. El compuesto de la Reivindicación 17, en el
que el catalizador se selecciona entre el grupo que consta de
compuestos, los cuales se describen por la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2},
R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5},
R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}, y
R'_{9} representan independientemente hidrógeno, radicales
sustituidos o no sustituidos alquilo, alquenilo, alquinilo,
cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquil-alquilo,
cicloalquil-cicloalquilo,
cicloalquenil-alquilo,
alquil-cicloalquilo,
alquil-cicloalquenilo,
alquenil-cicloalquilo,
alquenil-cicloalquenilo, heterociclo, arilo y
aralquilo
R o R', R_{1} o R'_{1} y R_{2} o R'_{2},
R_{3} o R'_{3} y R_{4} o R'_{4}, R_{5} o R'_{5} y
R_{6} o R'_{6}, R_{7} o R'_{7} y R_{8} o R'_{8},
R_{9} o R'_{9}, conjuntamente con los átomos de carbono a los
cuales están adjuntos independientemente forman un ciclo o
heterociclo sustituido o no sustituido, saturado, parcialmente
saturado o insaturado que tiene desde 3 hasta 20 átomos de
carbono;
o, R o R' y R_{1} o R'_{1}, R_{2} o
R'_{2} y R_{3} o R'_{3}, R_{4} o R'_{4} y R_{5} o
R'_{5}, R_{6} o R'_{6} y R_{7} o R'_{7}, R_{8} o
R'_{8} y R_{9} o R'_{9}, conjuntamente con los átomos de
carbono a los cuales están adjuntos independientemente forman un
heterociclo, que contiene nitrógeno, sustituido o no sustituido, y
tiene desde 2 hasta 20 átomos de carbono, el cual puede ser un
heterociclo aromático, en el cual el hidrógeno unido al átomo de
nitrógeno, es tanto parte del heterociclo y el macrociclo y están
ausentes los grupos R unidos a los átomos de carbono, los cuales
son tanto parte del heterociclo como del macrociclo
o, R y R', R_{1} y R'_{1}, R_{2} y
R'_{2}, R_{3} y R'_{3}, R_{4} y R'_{4}, R_{5} y
R'_{5}, R_{6} y R'_{6}, R_{7} y R'_{7}, R_{8} y
R'_{8}, R_{9} y R'_{9}, conjuntamente con el átomo de carbono,
al cual ellos están adjuntos independientemente, forman un ciclo o
heterociclo, sustituido o no sustituido, saturado, parcialmente
saturado, o insaturado, que tiene 3 hasta 20 átomos de carbono.
o, uno de R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2},
R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5},
R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}, y
R'_{9}, conjuntamente con uno diferente de R, R', R_{1},
R'_{1}, R_{2}, R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4},
R_{5}, R'_{5}, R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8},
R'_{8}, R_{9}, y R'_{9}, el cual está unido a un átomo de
carbono diferente en el ligando del macrociclo, están unidos para
formar una estructura en forma de tira de fórmula
-(-CH_{2}-)-
_{X}-M-(-CH_{2}-)-
_{W}-L-(-CH_{2}-)- _{Z}-J-(-
CH_{2}-)-
_{Y}-
en la que w, x, y, z, independientemente son
números enteros desde 0 hasta 10, y M, L y J se seleccionan
independientemente entre el grupo que consta de radicales alquilo,
alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, alcarilo,
alc-heteroarilo, azo, amido, amonio, oxa, tio,
sulfonilo, sulfinilo, sulfonamido, fosforilo, fosfinilo, fosfino,
fosfonio, ceto, éster, alcohol, carbamato, urea, tiocabonilo,
boratos, boranos, boraza, sililo, siloxi, silaza, y sus
combinaciones
o cualquier combinación de las opciones
anteriores para R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2}, R'_{2},
R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5}, R_{6},
R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9} y
R'_{9}
y en la que X, Y, y Z son iones de compensación
farmacéuticamente aceptables, o conjuntamente constituyen un
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