JP3470901B2 - Ｅｌｆ５Ａ生合成の抑制方法 - Google Patents
Ｅｌｆ５Ａ生合成の抑制方法Info
- Publication number
- JP3470901B2 JP3470901B2 JP51376798A JP51376798A JP3470901B2 JP 3470901 B2 JP3470901 B2 JP 3470901B2 JP 51376798 A JP51376798 A JP 51376798A JP 51376798 A JP51376798 A JP 51376798A JP 3470901 B2 JP3470901 B2 JP 3470901B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- polyamine
- different
- alkyl
- same
- intracellular
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/131—Amines acyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/132—Amines having two or more amino groups, e.g. spermidine, putrescine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/785—Polymers containing nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Description
【発明の詳細な説明】
発明の背景
開始因子Elf5Aはアミノ酸ヒプシン（Hypusine）（Hp
u）［Ｎε−（４−アミノ−２−ヒドロキシブチル）リ
ジン］を含む唯一知られた細胞タンパク質であるという
点でユニークである。このアミノ酸は下記の構造を有す
る自然発生する異常なアミノ酸である： ヒプシンは1971年にシバ（Shiba）達によってウシの
脳抽出物から初めて単離された［Biochim.Biophys.Act
a.,第244巻、523〜531頁（1971年）］。この分子は２と
９の位置に２つのキラルセンターを有し、各キラルセン
ターはCahn−Ingold−Prelog方法でＲまたはＳに分類す
ることができる。（2S、9R）ジアステレオマー： の翻訳後の生成で真核生物の開始因子5AすなわちElf5A
（かってはelF−4Dとよばれた）の前駆体タンパクで生
じることが分かっている［Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,
第80巻、1854〜1857頁（1983年）のクーパー（Cooper）
達の論文、Eur.J.Biochem.,第186巻、１〜３頁（1989
年）のセイファー（Safer）の論文］。
u）［Ｎε−（４−アミノ−２−ヒドロキシブチル）リ
ジン］を含む唯一知られた細胞タンパク質であるという
点でユニークである。このアミノ酸は下記の構造を有す
る自然発生する異常なアミノ酸である： ヒプシンは1971年にシバ（Shiba）達によってウシの
脳抽出物から初めて単離された［Biochim.Biophys.Act
a.,第244巻、523〜531頁（1971年）］。この分子は２と
９の位置に２つのキラルセンターを有し、各キラルセン
ターはCahn−Ingold−Prelog方法でＲまたはＳに分類す
ることができる。（2S、9R）ジアステレオマー： の翻訳後の生成で真核生物の開始因子5AすなわちElf5A
（かってはelF−4Dとよばれた）の前駆体タンパクで生
じることが分かっている［Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,
第80巻、1854〜1857頁（1983年）のクーパー（Cooper）
達の論文、Eur.J.Biochem.,第186巻、１〜３頁（1989
年）のセイファー（Safer）の論文］。
この前駆体のポリペプチドのIys−51を翻訳後アミノ
ブチル化してElf5Aを生合成し、次いで、これをヒドロ
キシル化すると、残基51にヒプシンを生じる。
ブチル化してElf5Aを生合成し、次いで、これをヒドロ
キシル化すると、残基51にヒプシンを生じる。
Elf5Aはリボソームのサブユニットの結合を刺激して8
0S−結合Met−ｔ−RNAすなわちピューロマイシンとの反
応性を高めることが1970年代半ばに分かっている［FEBS
Lett.、第76巻、１〜10頁（1977年）のアンダーソン
（Anderson）達の論文、J.Biol.chem.、第251巻、5551
〜5557頁（1976年）のケンパー（Kemper）達の論文］。
0S−結合Met−ｔ−RNAすなわちピューロマイシンとの反
応性を高めることが1970年代半ばに分かっている［FEBS
Lett.、第76巻、１〜10頁（1977年）のアンダーソン
（Anderson）達の論文、J.Biol.chem.、第251巻、5551
〜5557頁（1976年）のケンパー（Kemper）達の論文］。
これより後の1983年には、クーパー（Cooper）達はsu
praでヒプシン変成タンパク質は成長する真核生物の全
ての細胞で重要な開始因子の役割をすることを示唆して
いる。
praでヒプシン変成タンパク質は成長する真核生物の全
ての細胞で重要な開始因子の役割をすることを示唆して
いる。
1986年には、パーク（Park）達［J.Biol.Chem.、第26
1巻、14515〜14519頁，（1986年）］がヒト赤血球からE
lf5Aタンパク質を単離し、単鎖のヒプシン残基を囲むア
ミノ酸配列、Thr−Gly−Hpu−His−Gly−His−Ala−Lys
を解明している。
1巻、14515〜14519頁，（1986年）］がヒト赤血球からE
lf5Aタンパク質を単離し、単鎖のヒプシン残基を囲むア
ミノ酸配列、Thr−Gly−Hpu−His−Gly−His−Ala−Lys
を解明している。
Elf5AがHIVの複製に必須であることもわかっている
［J.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.、第91巻、10829〜1083
3頁（1994年）のベヴェック（Bevec）達の論文、J.Cell
Biol.、第123巻、1309〜1320頁（1994年）のルール（R
uhl）達の論文］ 細胞内でのElf5A生合成における初期段階ではアミノ
ブチル供与体としてスペルミジンが必要である。
［J.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.、第91巻、10829〜1083
3頁（1994年）のベヴェック（Bevec）達の論文、J.Cell
Biol.、第123巻、1309〜1320頁（1994年）のルール（R
uhl）達の論文］ 細胞内でのElf5A生合成における初期段階ではアミノ
ブチル供与体としてスペルミジンが必要である。
本発明の目的は、Elf5Aの細胞内生合成を抑制または
防止する方法を提供することにある。
防止する方法を提供することにある。
本発明の概要
本発明の対象は、Elf5Aの細胞内生合成の抑制または
防止方法を必要とするヒトまたはヒト以外の動物に、El
f5A生合成に必要な細胞内スペルミジン（spermidine）
の供給を枯渇させるのに十分な量の下記化学式の中の１
つのポリアミン： または （ここで、 R1とR6はＨ、炭素数１〜12のアルキルまたはアラルキ
ルであり、互いに同一でも異なっていてもよく、化学式
（Ｉ）のR1とR6はＨでなく、 R2〜R5はＨ、R1またはR6であり、互いに同一でも異な
っていてもよく、 R7はＨ、炭素数１〜12のアルキル、アリールまたはア
ラルキルであり、 ｍは３〜６までの整数であり、 ｎは３〜６までの整数であり、 ｖ、ｗ、ｘ、ｙおよびｚは３〜10までの整数であり、
互いに同一でも異なっていてもよい） またはこの立体異性体； （ここで、 R8〜R13はアルキル、分枝鎖アルキル、アリール、ア
リールアルキル、シクロアルキル（少なくとも１つのエ
ーテルの酸素原子によって中断されたアルキル鎖を有し
ていてもよい）または水素であり、互いに同一でも異な
っていてもよく、 N1、N2、N3およびN4は生理学的pHでプロトン化可能な
窒素原子であり、 ａとｂは１〜４の整数であり、互いに同一でも異なって
いてもよく、ただし、ａとｂの１方（両方ではない）は
０でもよく、 Ａ、ＢおよびＣはポリアミンが： （ｉ） ヒトまたはヒト以外の動物へポリアミンを投与
した時に標的細胞によって取り込み可能であるか、ヒト
またはヒト以外の動物へポリアミンを投与した時に細胞
内または細胞表面上に位置する受容体の少なくとも１つ
のポリアミン部位に結合可能であり、且つ （ii） 標的細胞による取り込み時に、正に電荷された
窒素原子間の静電気的相互作用によって生物学的に反対
なアニオンに競合的に結合する ように、窒素原子の間隔を有効に維持する架橋基であ
り、互いに同一でも異なっていてもよく、 ポリアミンは、細胞内の生物学的に反対なアニオンに
結合した時に細胞内ポリアミンとは生物学的に異なる役
割をし、 架橋基Ａ、ＢおよびＣの少なくとも１つは窒素原子の
いずれか一方に対してα−でない少なくとも１つの−CH
（OH）基を含むことができる）；または 上記の薬理学上許容される酸の塩 （Ｖ） を投与することを特徴とするElf5Aの細胞内生合成の抑
制または防止方法にある。
防止方法を必要とするヒトまたはヒト以外の動物に、El
f5A生合成に必要な細胞内スペルミジン（spermidine）
の供給を枯渇させるのに十分な量の下記化学式の中の１
つのポリアミン： または （ここで、 R1とR6はＨ、炭素数１〜12のアルキルまたはアラルキ
ルであり、互いに同一でも異なっていてもよく、化学式
（Ｉ）のR1とR6はＨでなく、 R2〜R5はＨ、R1またはR6であり、互いに同一でも異な
っていてもよく、 R7はＨ、炭素数１〜12のアルキル、アリールまたはア
ラルキルであり、 ｍは３〜６までの整数であり、 ｎは３〜６までの整数であり、 ｖ、ｗ、ｘ、ｙおよびｚは３〜10までの整数であり、
互いに同一でも異なっていてもよい） またはこの立体異性体； （ここで、 R8〜R13はアルキル、分枝鎖アルキル、アリール、ア
リールアルキル、シクロアルキル（少なくとも１つのエ
ーテルの酸素原子によって中断されたアルキル鎖を有し
ていてもよい）または水素であり、互いに同一でも異な
っていてもよく、 N1、N2、N3およびN4は生理学的pHでプロトン化可能な
窒素原子であり、 ａとｂは１〜４の整数であり、互いに同一でも異なって
いてもよく、ただし、ａとｂの１方（両方ではない）は
０でもよく、 Ａ、ＢおよびＣはポリアミンが： （ｉ） ヒトまたはヒト以外の動物へポリアミンを投与
した時に標的細胞によって取り込み可能であるか、ヒト
またはヒト以外の動物へポリアミンを投与した時に細胞
内または細胞表面上に位置する受容体の少なくとも１つ
のポリアミン部位に結合可能であり、且つ （ii） 標的細胞による取り込み時に、正に電荷された
窒素原子間の静電気的相互作用によって生物学的に反対
なアニオンに競合的に結合する ように、窒素原子の間隔を有効に維持する架橋基であ
り、互いに同一でも異なっていてもよく、 ポリアミンは、細胞内の生物学的に反対なアニオンに
結合した時に細胞内ポリアミンとは生物学的に異なる役
割をし、 架橋基Ａ、ＢおよびＣの少なくとも１つは窒素原子の
いずれか一方に対してα−でない少なくとも１つの−CH
（OH）基を含むことができる）；または 上記の薬理学上許容される酸の塩 （Ｖ） を投与することを特徴とするElf5Aの細胞内生合成の抑
制または防止方法にある。
本発明の他の対象は、ヒトまたはヒト以外の動物に投
与した時に、体内のElf5A生合成に必要な細胞内スペル
ミジンの供給を枯渇させるのに十分な量の下記化学式の
１つを有するポリアミンと、その薬理学上許容される担
体とからなる医薬組成物にある： （ここで、 R1とR6はＨ、炭素数１〜12のアルキルまたはアラルキ
ルであり、互いに同一でも異なっていてもよく、化学式
（Ｉ）のR1とR6がＨではなく、 R2〜R5はＨ、R1またはR6であり、互いに同一でも異な
っていてもよく、 R7はＨまたは炭素数１〜12のアルキル、アリールまた
はアラルキルであり、 ｍは３〜６までの整数であり、 ｎは３〜６までの整数であり、 ｖ、ｗ、ｘ、ｙおよびｚは３〜10までの整数であり、
互いに同一でも異なっていてもよい）； またはその立体異性体； （ここで、 R8〜R13はアルキル、分枝鎖アルキル、アリール、ア
リールアルキル、シクロアルキル（少なくとも１つのエ
ーテルの酸素原子によって中断されたアルキル鎖を有し
ていてもよい）または水素であり、互いに同一でも異な
っていてもよく、 N1、N2、N3およびN4は生理学的pHでプロトン化可能な
窒素原子であり、 ａとｂは１〜４の整数であり、互いに同一でも異なっ
ていてもよく、ａとｂの１方（両方ではない）は０でも
よく、 Ａ、ＢおよびＣはポリアミンが： （ｉ） ヒトまたはヒト以外の動物へポリアミンを投与
した時に標的細胞によって取り込み可能であるか、ヒト
またはヒト以外の動物へポリアミンを投与した時に細胞
内または細胞表面上に位置する受容体の少なくとも１つ
のポリアミン部位に結合可能であり、且つ （ii） 標的細胞による取り込み時に、正に電荷された
窒素原子間の静電気相互作用によって生物学的に反対の
陰イオンに競合的に結合する ように、窒素原子の間隔を有効に維持する架橋基であ
り、互いに同一でも異なっていてもよく、 ポリアミンは細胞内の生物学的に反対の陰イオンへの
結合時に細胞内ポリアミンとは生物学的に異なる役割を
し、 架橋基Ａ、ＢおよびＣの少なくとも１つは窒素原子の
いずれか一方に対してα−でない少なくとも１つの−CH
（OH）基を含むことができる）；または 上記の薬理学上許容される酸の塩 （Ｖ） 図面の簡単な説明 図１〜図６は本発明の組成物を本発明方法で使用して
得られた結果のグラフ。
与した時に、体内のElf5A生合成に必要な細胞内スペル
ミジンの供給を枯渇させるのに十分な量の下記化学式の
１つを有するポリアミンと、その薬理学上許容される担
体とからなる医薬組成物にある： （ここで、 R1とR6はＨ、炭素数１〜12のアルキルまたはアラルキ
ルであり、互いに同一でも異なっていてもよく、化学式
（Ｉ）のR1とR6がＨではなく、 R2〜R5はＨ、R1またはR6であり、互いに同一でも異な
っていてもよく、 R7はＨまたは炭素数１〜12のアルキル、アリールまた
はアラルキルであり、 ｍは３〜６までの整数であり、 ｎは３〜６までの整数であり、 ｖ、ｗ、ｘ、ｙおよびｚは３〜10までの整数であり、
互いに同一でも異なっていてもよい）； またはその立体異性体； （ここで、 R8〜R13はアルキル、分枝鎖アルキル、アリール、ア
リールアルキル、シクロアルキル（少なくとも１つのエ
ーテルの酸素原子によって中断されたアルキル鎖を有し
ていてもよい）または水素であり、互いに同一でも異な
っていてもよく、 N1、N2、N3およびN4は生理学的pHでプロトン化可能な
窒素原子であり、 ａとｂは１〜４の整数であり、互いに同一でも異なっ
ていてもよく、ａとｂの１方（両方ではない）は０でも
よく、 Ａ、ＢおよびＣはポリアミンが： （ｉ） ヒトまたはヒト以外の動物へポリアミンを投与
した時に標的細胞によって取り込み可能であるか、ヒト
またはヒト以外の動物へポリアミンを投与した時に細胞
内または細胞表面上に位置する受容体の少なくとも１つ
のポリアミン部位に結合可能であり、且つ （ii） 標的細胞による取り込み時に、正に電荷された
窒素原子間の静電気相互作用によって生物学的に反対の
陰イオンに競合的に結合する ように、窒素原子の間隔を有効に維持する架橋基であ
り、互いに同一でも異なっていてもよく、 ポリアミンは細胞内の生物学的に反対の陰イオンへの
結合時に細胞内ポリアミンとは生物学的に異なる役割を
し、 架橋基Ａ、ＢおよびＣの少なくとも１つは窒素原子の
いずれか一方に対してα−でない少なくとも１つの−CH
（OH）基を含むことができる）；または 上記の薬理学上許容される酸の塩 （Ｖ） 図面の簡単な説明 図１〜図６は本発明の組成物を本発明方法で使用して
得られた結果のグラフ。
本発明の詳細な説明
本発明は、上記化学式のポリアミンは、ヒトまたはヒ
ト以外の動物に投与されたときに、酵素のオルニチン脱
炭酸酵素（ODC）およびＳ−アデノシルメチオニン脱炭
酸酵素（AdoMetDC）の細胞を枯渇させることで、Elf5A
の合成の開始に利用可能な細胞内スペルミジンの供給を
枯渇させて、スペルミジンの細胞内生合成を抑制すると
いう発見に基づいている。その結果、ポリアミンの投与
量に応じて細胞内Elf5Aの生成量は制限されるか、なく
なる。
ト以外の動物に投与されたときに、酵素のオルニチン脱
炭酸酵素（ODC）およびＳ−アデノシルメチオニン脱炭
酸酵素（AdoMetDC）の細胞を枯渇させることで、Elf5A
の合成の開始に利用可能な細胞内スペルミジンの供給を
枯渇させて、スペルミジンの細胞内生合成を抑制すると
いう発見に基づいている。その結果、ポリアミンの投与
量に応じて細胞内Elf5Aの生成量は制限されるか、なく
なる。
化学式（IV）のポリアミンでは、架橋基Ａ、Ｂおよび
Ｃはアルキル、分枝鎖アルキル、シクロアルキル、アリ
ールアルキルまたは複素環式架橋基であるのが好まし
く、これらは互いに同一でも異なっていてもよく、N1、
N2、N3またはN4原子の少なくとも１個はヘテロ原子とし
て環に組み入れられる。
Ｃはアルキル、分枝鎖アルキル、シクロアルキル、アリ
ールアルキルまたは複素環式架橋基であるのが好まし
く、これらは互いに同一でも異なっていてもよく、N1、
N2、N3またはN4原子の少なくとも１個はヘテロ原子とし
て環に組み入れられる。
本発明組成物および方法で使用するのに適したポリア
ミンは上記化学式（１）、（II）、（III）、（IV）お
よびこれらの誘導体とその塩（Ｖ）であり、これらは米
国特許第5,091,576号、第5,393,757号および第5,510,39
0号に記載されており、これらの特許の内容は参考とし
て本明細書の一部を成す。このポリアミンの製造方法も
上記特許に開示されている。本発明方法および組成物で
使用するのに適したヒドロキシ置換ポリアミンとその合
成方法は1996年２月６日出願の米国特許出願第08/595,8
77号に記載されており、この特許の内容も参考として本
明細書の一部を成す。
ミンは上記化学式（１）、（II）、（III）、（IV）お
よびこれらの誘導体とその塩（Ｖ）であり、これらは米
国特許第5,091,576号、第5,393,757号および第5,510,39
0号に記載されており、これらの特許の内容は参考とし
て本明細書の一部を成す。このポリアミンの製造方法も
上記特許に開示されている。本発明方法および組成物で
使用するのに適したヒドロキシ置換ポリアミンとその合
成方法は1996年２月６日出願の米国特許出願第08/595,8
77号に記載されており、この特許の内容も参考として本
明細書の一部を成す。
当業者は本発明の記載から、任意の用途において細胞
内ポリアミンの恒常性を大きく損なわずにElf5Aの細胞
内生成を所望レベルまで減らすのに必要なポリアミンの
投与量を過度に多数の実験を行なわずに決定できること
は理解できよう。一般に、必要な投与量は約５〜約200m
g/m2である。
内ポリアミンの恒常性を大きく損なわずにElf5Aの細胞
内生成を所望レベルまで減らすのに必要なポリアミンの
投与量を過度に多数の実験を行なわずに決定できること
は理解できよう。一般に、必要な投与量は約５〜約200m
g/m2である。
上記薬剤が酸付加塩またはカルボキン酸塩を形成して
いる場合には生物学的活性は薬剤自体にある。これらの
塩は以下の方法および量（主成分として計算）でヒト用
医薬として使用することができる。酸は患者に対して薬
理上許容されるものが好ましい。適した酸としては
（ａ）塩酸、臭化水素酸、燐酸、メタ燐酸、硫酸等の無
機酸、（ｂ）酒石酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、乳
酸、フマル酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、
グロン酸、琥珀酸、アリールスルホン酸、例えばｐ−ト
ルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。
いる場合には生物学的活性は薬剤自体にある。これらの
塩は以下の方法および量（主成分として計算）でヒト用
医薬として使用することができる。酸は患者に対して薬
理上許容されるものが好ましい。適した酸としては
（ａ）塩酸、臭化水素酸、燐酸、メタ燐酸、硫酸等の無
機酸、（ｂ）酒石酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、乳
酸、フマル酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、
グロン酸、琥珀酸、アリールスルホン酸、例えばｐ−ト
ルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。
本発明の医薬組成物は経口投与（錠剤、カプセルまた
はピル）、非経口投与（静脈内投与、皮膚投与、筋肉内
投与または皮下投与）または経皮投与が可能な化合物ま
たは混合物にするのに適した薬理学上許容される担体ま
たは賦形剤を含むのが好ましい。活性成分は一般の任意
の薬理上許容される担体または賦形剤と混合または配合
することができる。本発明の医薬組成物の調製および投
与では活性成分に対して不活性な一般的な任意の投与方
法、媒体または担体が利用可能であるということは当業
者に理解できよう。この投与方法、媒体および担体の説
明は例えばRemington's Pharmaceutical Sciences、第
４版（1970年）に記載されており、その内容を本明細書
は参照する。当業者は本発明原理から適当な媒体、賦形
剤および担体を決定し、それに活性物質を配合して本発
明の医薬組成物を容易に作ることができる。
はピル）、非経口投与（静脈内投与、皮膚投与、筋肉内
投与または皮下投与）または経皮投与が可能な化合物ま
たは混合物にするのに適した薬理学上許容される担体ま
たは賦形剤を含むのが好ましい。活性成分は一般の任意
の薬理上許容される担体または賦形剤と混合または配合
することができる。本発明の医薬組成物の調製および投
与では活性成分に対して不活性な一般的な任意の投与方
法、媒体または担体が利用可能であるということは当業
者に理解できよう。この投与方法、媒体および担体の説
明は例えばRemington's Pharmaceutical Sciences、第
４版（1970年）に記載されており、その内容を本明細書
は参照する。当業者は本発明原理から適当な媒体、賦形
剤および担体を決定し、それに活性物質を配合して本発
明の医薬組成物を容易に作ることができる。
本発明の医薬組成物に含むべき活性成分の治療有効量
は各症例によって複数の要因、例えば治療する患者のタ
イプ、体重、状態、予定投与法、予定投与量を取り込む
患者の能力などに依存する。一般に、活性成分は各投与
量当たり約0.1〜約250mg/kg、好ましくは約0.1〜約100m
g/kgの量である。
は各症例によって複数の要因、例えば治療する患者のタ
イプ、体重、状態、予定投与法、予定投与量を取り込む
患者の能力などに依存する。一般に、活性成分は各投与
量当たり約0.1〜約250mg/kg、好ましくは約0.1〜約100m
g/kgの量である。
上記化合物はそのままで薬剤として投与できるが、そ
の効力維持のために薬理処方剤として使用するのが好ま
しい。本発明組成物はヒト用として１種または複数の薬
理上許容される担体、場合によってはさらに他の治療成
分と組み合わせて処方される。この担体は処方剤中の他
の成分に悪影響を与えず且つ患者に有害でないものとい
う意味で「薬理上許容される」ものでなければならな
い。本発明の薬剤と共存し得ないことが知られている酸
化剤等とは一緒に処方しないのが好ましい。処方剤は単
位投与量の形にするのが便利である。この単位投与量の
形の処方剤は薬学の当業者に周知の任意の方法で製造す
ることができる。何れの方法の場合にも、本発明の薬剤
と一種または複数の補足成分で構成される担体とを組み
合わせる段階が含まれる。一般に、本発明薬剤と担体と
を均一に組み合わせ、必要な場合には生成物を投与単位
に分けることによって処方剤が作られる。
の効力維持のために薬理処方剤として使用するのが好ま
しい。本発明組成物はヒト用として１種または複数の薬
理上許容される担体、場合によってはさらに他の治療成
分と組み合わせて処方される。この担体は処方剤中の他
の成分に悪影響を与えず且つ患者に有害でないものとい
う意味で「薬理上許容される」ものでなければならな
い。本発明の薬剤と共存し得ないことが知られている酸
化剤等とは一緒に処方しないのが好ましい。処方剤は単
位投与量の形にするのが便利である。この単位投与量の
形の処方剤は薬学の当業者に周知の任意の方法で製造す
ることができる。何れの方法の場合にも、本発明の薬剤
と一種または複数の補足成分で構成される担体とを組み
合わせる段階が含まれる。一般に、本発明薬剤と担体と
を均一に組み合わせ、必要な場合には生成物を投与単位
に分けることによって処方剤が作られる。
非経口投与に適した処方剤は患者の血液に対して等張
性のある薬剤処方の無菌水溶液にするのが好ましい。こ
の場合、担体溶液としてはリン酸塩緩衝食塩水、生理食
塩水、水、乳酸塩含有リンゲルまたはぶどう糖液（水に
５％）が適している。この処方は、薬剤を水に混合して
溶液または懸濁液とし、無菌容器に入れて細菌汚染を防
いで密封する。最後殺菌の必要がないように、無菌条件
下で無菌物質を用いるのが好ましい。
性のある薬剤処方の無菌水溶液にするのが好ましい。こ
の場合、担体溶液としてはリン酸塩緩衝食塩水、生理食
塩水、水、乳酸塩含有リンゲルまたはぶどう糖液（水に
５％）が適している。この処方は、薬剤を水に混合して
溶液または懸濁液とし、無菌容器に入れて細菌汚染を防
いで密封する。最後殺菌の必要がないように、無菌条件
下で無菌物質を用いるのが好ましい。
上記の処方剤は必要に応じて１種または複数の追加成
分、例えば、メチルヒドロキシベンゾエート、クロロク
レゾール、メタクレゾール、フェノール、ベンゾアルコ
ニウムクロリド等の防腐剤を含んでいてもよい。これら
の物質は多数回投与用容器で用いられる処方の場合に有
用である。
分、例えば、メチルヒドロキシベンゾエート、クロロク
レゾール、メタクレゾール、フェノール、ベンゾアルコ
ニウムクロリド等の防腐剤を含んでいてもよい。これら
の物質は多数回投与用容器で用いられる処方の場合に有
用である。
また、処方に適したpH値にするために緩衝液を含むこ
ともできる。この緩衝液としてはリン酸ナトリウムと酢
酸ナトリウムが適している。処方剤を血液と等張にする
ために塩化ナトリウムまたはグリセリンを使用すること
もできる。必要な場合には処方剤を窒素等の不活性雰囲
気下で容器に充填することもでき、また、酸化防止剤を
加えることもできる。この処方剤は単位投与量または複
数回で投与する単位の形、例えば密封アンプルにするの
が好ましい。
ともできる。この緩衝液としてはリン酸ナトリウムと酢
酸ナトリウムが適している。処方剤を血液と等張にする
ために塩化ナトリウムまたはグリセリンを使用すること
もできる。必要な場合には処方剤を窒素等の不活性雰囲
気下で容器に充填することもでき、また、酸化防止剤を
加えることもできる。この処方剤は単位投与量または複
数回で投与する単位の形、例えば密封アンプルにするの
が好ましい。
以下、実施例を用いて本発明を説明するが、本発明が
下記実施例に限定されるものではない。
下記実施例に限定されるものではない。
実施例１
試験モデルとして、CD4陽性でHIVに感染しやすいヒト
のT4−リンパ芽球様株に由来するCEM−SS細胞株を選択
した。この細胞を１μｍ投与量のジエチルホモスペルミ
ン（細胞の成長を穏やかに抑制する、すなわち、増殖抑
制（IC75）がわずか25％と推定される濃度）を用いて処
理した。
のT4−リンパ芽球様株に由来するCEM−SS細胞株を選択
した。この細胞を１μｍ投与量のジエチルホモスペルミ
ン（細胞の成長を穏やかに抑制する、すなわち、増殖抑
制（IC75）がわずか25％と推定される濃度）を用いて処
理した。
72時間、96時間および144時間の処理プログラムの結
果は図１のグラフに記載してある。このグラフはジエチ
ルホモスペルミン（DEHSPM）で処理した結果、細胞株内
のスペルミジン（SPD）およびスペルミン（SPM）のレベ
ルが低下したことを示している。細胞内のヒプシンレベ
ルに対する96時間の処理結果は図２（対照）と図３に記
載してある。ヒプシンレベルの低下は、ジエチルホモス
ペルミンで処理した結果、細胞内のElf5Aの生成が減少
したことを示している。図４は、ジエチルホモスペルミ
ンで処理してから、72時間、96時間および144時間後の
細胞内のヒプシンレベルに対する効果を示している。
果は図１のグラフに記載してある。このグラフはジエチ
ルホモスペルミン（DEHSPM）で処理した結果、細胞株内
のスペルミジン（SPD）およびスペルミン（SPM）のレベ
ルが低下したことを示している。細胞内のヒプシンレベ
ルに対する96時間の処理結果は図２（対照）と図３に記
載してある。ヒプシンレベルの低下は、ジエチルホモス
ペルミンで処理した結果、細胞内のElf5Aの生成が減少
したことを示している。図４は、ジエチルホモスペルミ
ンで処理してから、72時間、96時間および144時間後の
細胞内のヒプシンレベルに対する効果を示している。
実施例２
ジエチルノルスペルミン治療の５日間治療計画に複数
の患者を選んだ。ポリアミンレベル［スペルミジン（SP
D）、ジエチルノルスペルミン（DENSPM）およびヒプシ
ン（Hpu）］を１日目に測定し、治療前対照として用い
た。次いで、各患者に５日間薬を投与し、２回目のサン
プルを取り出した。いくつかの症例では、投薬計画の最
中にサンプルを取り出した。投与量は下記表の一列目の
「患者」の下に記載してある。例えば、「１−094」と
はこの患者に94mg/m2を一日一回５日間投与したことを
意味し、「１−118」とはこの患者に118mg/m2を一日一
回５日間投与したことを意味する。５日目にポリアミン
レベルを再度測定する。結果は下記の表に記載してあ
る。
の患者を選んだ。ポリアミンレベル［スペルミジン（SP
D）、ジエチルノルスペルミン（DENSPM）およびヒプシ
ン（Hpu）］を１日目に測定し、治療前対照として用い
た。次いで、各患者に５日間薬を投与し、２回目のサン
プルを取り出した。いくつかの症例では、投薬計画の最
中にサンプルを取り出した。投与量は下記表の一列目の
「患者」の下に記載してある。例えば、「１−094」と
はこの患者に94mg/m2を一日一回５日間投与したことを
意味し、「１−118」とはこの患者に118mg/m2を一日一
回５日間投与したことを意味する。５日目にポリアミン
レベルを再度測定する。結果は下記の表に記載してあ
る。
上記の表の結果から、各患者の細胞株中のスペルミジ
ンレベルが低下し、その結果、各症例におけるヒプシン
レベルの低下し、Elf5Aの生成が減少したことが分か
る。
ンレベルが低下し、その結果、各症例におけるヒプシン
レベルの低下し、Elf5Aの生成が減少したことが分か
る。
患者１−094のヒプシンレベルの結果は図５［月曜日
（対照）のヒプシンレベル］および図６［金曜日（治療
後）のヒプシンレベル］のグラフに示してある。
（対照）のヒプシンレベル］および図６［金曜日（治療
後）のヒプシンレベル］のグラフに示してある。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(56)参考文献 特開 平２−117647（ＪＰ，Ａ)
国際公開96／012480（ＷＯ，Ａ１)
米国特許5541230（ＵＳ，Ａ)
Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，ｖ
ｏｌ．47（1987），ｐ．2821−2825
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
A61K 31/132
A61K 31/137
A61K 31/505
A61P 43/00
A61P 31/18
Claims (10)
- 【請求項１】ヒト以外の動物に、Elf5A生合成に必要な
細胞内スペルミジンの供給を枯渇させるのに十分である
が、ポリアミンの恒常性を大きく損なうには不十分であ
る量の、下記化学式の１つを有するポリアミンを投与す
ることを特徴とするElf5Aの細胞内生合成の抑制または
防止方法： （ここで、 R1とR6はＨ、炭素数１〜12のアルキルまたはアラルキル
であり、互いに同一でも異なっていてもよく、化学式
（Ｉ）のR1とR6はＨでなく、 R2〜R5はＨ、R1またはR6であり、互いに同一でも異なっ
ていてもよく、 R7はＨ、炭素数１〜12のアルキル、アリールまたはアラ
ルキルであり、 ｍは３〜６までの整数であり、 ｎは３〜６までの整数であり、 ｖ、ｗ、ｘ、ｙおよびｚは３〜10までの整数であり、互
いに同一でも異なっていてもよい） またはその立体異性体； （ここで、 R8〜R13はアルキル、分枝鎖アルキル、アリール、アリ
ールアルキル、シクロアルキル（少なくとも１つのエー
テルの酸素原子によって中断されたアルキル鎖を有して
いてもよい）または水素であり、互いに同一でも異なっ
ていてもよく、 N1、N2、N3およびN4は生理学的pHでプロトン化可能な窒
素原子であり、 ａとｂは１〜４の整数であり、互いに同一でも異なって
いてもよく、ａとｂの１方（両方ではない）は０でもよ
く、 Ａ、ＢおよびＣはポリアミンが （ｉ） ヒト以外の動物へのポリアミンを投与した時に
標的細胞によって取り込み可能であるか、ヒト以外の動
物へポリアミンを投与した時に細胞内または細胞表面上
に位置する受容体の少なくとも１つのポリアミン部位に
結合可能であり、且つ （ii） 標的細胞による取り込み時に正に電荷された窒
素原子間の静電相互作用によって生物学的に反対な陰イ
オンに競合的に結合する ように、窒素原子の間隔を有効に維持する架橋基であ
り、互いに同一でも異なっていてもよく、 ポリアミンは細胞内の生物学的に反対な陰イオンへ結合
する時に細胞内ポリアミンとは生物学的に異なる役割を
し、 架橋基Ａ、ＢおよびＣのうち少なくとも１つは窒素原子
のいずれか一方に対してα−でない少なくとも１つの−
CH（OH）基を含むことができる）；または 上記化合物の薬理学上許容される酸の塩 （Ｖ） - 【請求項２】ポリアミンがジエチルホモスペルミンであ
る請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】ポリアミンがジエチルノルスペルミンであ
る請求項１に記載の方法。 - 【請求項４】ポリアミンをヒト以外の動物に投与する請
求項１に記載の方法。 - 【請求項５】ポリアミンの投与量が約５〜200mg/m2であ
る請求項１に記載の方法。 - 【請求項６】ヒトまたはヒト以外の動物に投与した時に
体内のElf5A生合成に必要な細胞内スペルミジンの供給
を枯渇させるのに十分であるが、ポリアミンの恒常性を
大きく損なうには不十分な量の下記化学式の１つを有す
るポリアミンと、薬理学上許容されるポリアミンの担体
とを含むことを特徴とする単位投与量の形の医薬組成
物： （ここで、 R1とR6はＨ、炭素数１〜12のアルキルまたはアラルキル
であり、同一でも異なっていてもよく、化学式（Ｉ）の
R1とR6はＨではなく、 R2〜R5はＨ、R1またはR6であり、互いに同一でも異なっ
ていてもよく、 R7はＨまたは炭素数１〜12のアルキル、アリールまたは
アラルキルであり、 ｍは３〜６までの整数であり、 ｎは３〜６までの整数であり、 ｖ、ｗ、ｘ、ｙおよびｚは３〜10までの整数であり、互
いに同一でも異なっていてもよい） またはその立体異性体； （ここで、 R8〜R13はアルキル、分枝鎖アルキル、アリール、アリ
ールアルキル、シクロアルキル（少なくとも１つのエー
テルの酸素原子によって中断されたアルキル鎖を有して
いてもよく）または水素であり、互いに同一でも異なっ
ていてもよく、 N1、N2、N3およびN4は生理学的pHでプロトン化可能な窒
素原子であり、 ａとｂは１〜４の整数であり、互いに同一でも異なって
いてもよく、ａとｂの１方（両方ではない）は０でもよ
く、 Ａ、ＢおよびＣはポリアミンが： （ｉ） ヒトまたはヒト以外の動物へポリアミンを投与
した時に標的細胞によって取り込み可能であるか、ヒト
またはヒト以外の動物へポリアミンを投与した時に細胞
内または細胞表面上に位置する受容体の少なくとも１つ
のポリアミン部位に結合可能であり、且つ （ii） 標的細胞により取り込まれた時に正に電荷され
た窒素原子間の静電相互作用によって生物学的に反対の
陰イオンに競合的に結合する ように、窒素原子の間隔を有効に維持する架橋基であ
り、互いに同一でも異なっていてもよく、 ポリアミンは、細胞内の生物学的に反対の陰イオンへ結
合した時に細胞内ポリアミンと生物学的に異なる役割を
し、 架橋基Ａ、ＢおよびＣの少なくとも１つは窒素原子のい
ずれか一方に対してα−でない少なくとも１つの−CH
（OH）基を含むことができる）；または 上記化合物の薬理学上許容される酸の塩 （Ｖ） - 【請求項７】ポリアミンがジエチルホモスペルミンであ
る請求項６に記載の医薬組成物。 - 【請求項８】ポリアミンがジエチルノルスペルミンであ
る請求項６に記載の医薬組成物。 - 【請求項９】ヒトに投与するための請求項６に記載の医
薬組成物。 - 【請求項１０】ポリアミンの量が約５〜200mg/m2である
請求項６に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2589696P | 1996-09-13 | 1996-09-13 | |
| US60/025,896 | 1996-09-13 | ||
| PCT/US1997/015909 WO1998010766A1 (en) | 1996-09-13 | 1997-09-12 | METHOD OF INHIBITING BIOSYNTHESIS OF EIf5A |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000505808A JP2000505808A (ja) | 2000-05-16 |
| JP3470901B2 true JP3470901B2 (ja) | 2003-11-25 |
Family
ID=21828649
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51376798A Expired - Fee Related JP3470901B2 (ja) | 1996-09-13 | 1997-09-12 | Ｅｌｆ５Ａ生合成の抑制方法 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6274630B1 (ja) |
| EP (4) | EP1459745A3 (ja) |
| JP (1) | JP3470901B2 (ja) |
| AT (1) | ATE294583T1 (ja) |
| AU (1) | AU733866B2 (ja) |
| CA (1) | CA2264745C (ja) |
| DE (1) | DE69733207T2 (ja) |
| WO (1) | WO1998010766A1 (ja) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6060471A (en) * | 1998-01-21 | 2000-05-09 | Styczynski; Peter | Reduction of hair growth |
| ES2269138T3 (es) * | 1999-04-30 | 2007-04-01 | Cellgate, Inc. | Poliaminas y su uso en terapia. |
| EP1436246A1 (en) * | 2001-10-16 | 2004-07-14 | SLIL Biomedical Corporation | Oligoamine compounds and derivatives thereof for cancer therapy |
| US6458795B1 (en) * | 2001-11-15 | 2002-10-01 | University Of Florida | Method and composition for treatment of irritable bowel disease |
| AU2004217437B2 (en) * | 2003-03-05 | 2009-11-19 | Senesco Technologies, Inc. | Use of antisense oligonucleotides or siRNA to suppress expression of eIF-5A1 |
| WO2005041988A1 (en) * | 2003-10-22 | 2005-05-12 | University Of Florida | Method and composition for pain amelioration |
| CA2623203C (en) * | 2005-09-23 | 2014-08-12 | Pathologica, Llc | Methods for treating viral infections using polyamine analogs |
| ES2715173T3 (es) | 2009-07-16 | 2019-06-03 | Pathologica Llc | Producto farmacéutico para administración oral que comprende MGBG y métodos de tratamiento de enfermedades |
| AU2014205529B2 (en) | 2013-01-08 | 2018-08-09 | Pathologica Llc | Methods and compositions for treatment of demyelinating diseases |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4491583A (en) * | 1970-08-07 | 1985-01-01 | Pfizer Inc. | Interferon induction in animals by amines |
| US5393757A (en) * | 1986-12-02 | 1995-02-28 | University Of Florida | Polyamines and anti-diarrheal and gastrointestinal anti-spasmodic pharmaceutical compositions and methods of treatment |
| US5091576A (en) * | 1986-12-02 | 1992-02-25 | University Of Florida | Anti-neoplastic, anti-viral or anti-retroviral spermine derivatives |
| CA2094341A1 (en) * | 1992-04-28 | 1993-10-29 | Carl W. Porter | Methods for the use of spermidine/spermine n1-acetyltransferase as a prognostic indicator and/or tumor response marker |
| US5344846A (en) * | 1992-12-30 | 1994-09-06 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Compositions and methods for inhibiting deoxyhypusine synthase and the growth of cells |
| US5541230A (en) * | 1993-11-05 | 1996-07-30 | Us Health | Therapeutic polyamines |
| US5510390A (en) * | 1994-01-28 | 1996-04-23 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Anti-hypertensive composition and methods of treatment |
| US5516807A (en) * | 1994-10-25 | 1996-05-14 | Warner-Lambert Company | Method for treating vascular proliferative disorders following balloon angioplasty |
| US5962533A (en) * | 1996-02-06 | 1999-10-05 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Hydroxy polyamines |
-
1997
- 1997-09-12 EP EP04014820A patent/EP1459745A3/en not_active Withdrawn
- 1997-09-12 US US08/928,492 patent/US6274630B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-12 EP EP04014819A patent/EP1459747A3/en not_active Withdrawn
- 1997-09-12 AU AU60782/98A patent/AU733866B2/en not_active Ceased
- 1997-09-12 WO PCT/US1997/015909 patent/WO1998010766A1/en active IP Right Grant
- 1997-09-12 AT AT97940935T patent/ATE294583T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-09-12 CA CA002264745A patent/CA2264745C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-12 DE DE69733207T patent/DE69733207T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-12 EP EP04014818A patent/EP1459744A3/en not_active Withdrawn
- 1997-09-12 JP JP51376798A patent/JP3470901B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-12 EP EP97940935A patent/EP0946177B1/en not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，ｖｏｌ．４７（１９８７），ｐ．２８２１−２８２５ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0946177A1 (en) | 1999-10-06 |
| EP1459747A2 (en) | 2004-09-22 |
| AU6078298A (en) | 1998-04-02 |
| CA2264745A1 (en) | 1998-03-19 |
| DE69733207D1 (de) | 2005-06-09 |
| EP1459747A3 (en) | 2004-12-15 |
| EP0946177B1 (en) | 2005-05-04 |
| WO1998010766A1 (en) | 1998-03-19 |
| EP1459744A3 (en) | 2004-12-15 |
| JP2000505808A (ja) | 2000-05-16 |
| AU733866B2 (en) | 2001-05-31 |
| ATE294583T1 (de) | 2005-05-15 |
| EP1459745A2 (en) | 2004-09-22 |
| EP1459744A2 (en) | 2004-09-22 |
| US6274630B1 (en) | 2001-08-14 |
| CA2264745C (en) | 2003-11-11 |
| DE69733207T2 (de) | 2006-02-02 |
| EP1459745A3 (en) | 2004-12-15 |
| EP0946177A4 (en) | 2000-04-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2006109467A (ru) | Способы лечения рака с использованием ингибиторов hdac | |
| EP1045695A1 (en) | Use of 9-deoxy-2', 9-alpha-methano-3- oxa-4,5,6- trinor-3, 7-(1',3'-interphenylene) -13,14-dihydro- prostaglandin f 1? to treat peripheral vascular disease | |
| RU2003130058A (ru) | Комбинации, включающие антидиарейный агент и эпотилон или производные эпотилона | |
| JP2011140521A (ja) | タキサンにより惹起される神経毒性を予防又は軽減するための薬剤 | |
| WO1994016687A1 (en) | Use of creatine or analogs for the manufacture of a medicament for inhibiting tumor growth | |
| JP3470901B2 (ja) | Ｅｌｆ５Ａ生合成の抑制方法 | |
| JP2000514415A (ja) | ソマトスタチン類似体およびラパマイシンの配合 | |
| US6528082B2 (en) | Methods and pharmaceutical compositions employing desmethylselegiline to treat neoplastic diseases or conditions | |
| KR20010023870A (ko) | 모노히드록사메이트의 바나듐 착물 및 이를 포함하는 약제조성물 | |
| JP4672257B2 (ja) | エポチロンを含む組成物およびカルチノイド症候群の治療のためのそれらの使用 | |
| US7691864B2 (en) | Anti-hypertensive composition and methods of treatment | |
| EP1539170A2 (en) | Stabilized formulations of alpha adrenergic receptor antagonists and uses thereof | |
| JPH07501818A (ja) | 結腸直腸癌の治療 | |
| KR20120104574A (ko) | 티보자닙과 템시롤리무스의 조합물 | |
| JPH06505487A (ja) | 食道癌の治療用医薬組成物 | |
| CA2912743A1 (en) | Combination of ro5503781, capecitabine and oxaliplantin for cancer therapy | |
| JP2778632B2 (ja) | 卵巣癌の治療用医薬組成物 | |
| JPH06505741A (ja) | 非小細胞肺癌の治療 | |
| RU2618462C2 (ru) | Способ и улучшенная фармацевтическая композиция для ускорения трансдермальной доставки ингибитора pde-5 | |
| RU2341260C2 (ru) | Комбинации, включающие производные эпотилона и алкилирующие агенты | |
| EP1553938B1 (en) | Use of epothilone derivatives for the treatment of hyperparathyroidism | |
| AU2001286798B2 (en) | Methods and pharmaceutical compositions employing desmethylselegiline to treat neoplastic diseases or conditions | |
| RU2660353C2 (ru) | Способ и улучшенная фармацевтическая композиция для ускорения трансдермальной доставки ингибитора pde-5 | |
| JPH0761942B2 (ja) | 血中尿酸濃度の低下用医薬 | |
| JP5376889B2 (ja) | カンジダ症予防又は治療剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080912 Year of fee payment: 5 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |