KR20010023870A - 모노히드록사메이트의 바나듐 착물 및 이를 포함하는 약제조성물 - Google Patents

모노히드록사메이트의 바나듐 착물 및 이를 포함하는 약제조성물 Download PDF

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KR20010023870A
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프리드킨마티티야후
골드와저이차크
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폴리나 벤-아미
예다 리서치 앤드 디벨럽먼트 캄파니 리미티드
야코브 코헨
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Abstract

본 발명은 당뇨병 환자에게서 정상혈당을 유도시키고/거나 혈중 글루코오스 농도를 저하시키는데 유용한 하기 화학식 (I)의 모노히드록사메이트 바나듐 착물에 관한 것이다:
R-CO-NHOH.X
상기 식에서,
R은 (i) H2N-CH(COY)-(CH2)n- (여기서, n은 1, 2 또는 3이고, Y는 OH 또는 NH2임), (ii) H2N-CH(COOH)-CH2-S-CH2- 및 (iii) 피리딜, 피페리딜 또는 테트라히드로이소퀴놀리닐로부터 선택된 잔기이며; X는 바나딜(VO2+), 메타바나데이트(VO3 -) 또는 바나데이트(VO4 3-) 염으로부터 선택된 바나듐 화합물이다.

Description

모노히드록사메이트의 바나듐 착물 및 이를 포함하는 약제 조성물{VANADIUM COMPLEXES OF MONOHYDROXAMATES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THEM}
바나듐의 인슐린의태(insulinomimetic) 효과에 대한 집중적인 연구가 지난 20년간 수행되어 왔다 [참조: Shechter et al., 1995]. 생체외에서, 바나듐염은 호르몬의 주요 표적 조직에 대한 대부분의 인슐린의 효과를 의태하며, 생체내에서는, 이들은 인슐린 결핍성 및 인슐린 내성 당뇨병 설치류에서 정상혈당을 유도시키고, 글루코오스 항상성을 개선시킨다 [참조: Brichard and Henquin, 1995]. 기본 연구 분야에는, 바나듐이, 인슐린-수용체 티로신 키나아제 활성화와 인슐린-수용체 기질 1(IRS-1)의 인산화를 포함하지 않는 대안적 경로를 통해 이들의 인슐린유사 대사 효과를 나타냄을 제시하는 데이터가 계속 축적되고 있다. 이러한 대안적 시스템의 중요한 기능은 단백질-포스포티로신 포스파타아제의 억제와 비수용체 단백질 티로신-키나아제의 활성화를 포함하는 것으로 여겨진다 [참조: Brichard and Henquin, 1995].
바나듐은 포유동물 체내에 존재하는 초미량원소이다. 식이 섭취량은 1일당 10 내지 60㎍이며, 세포내 농도는 약 20nM이다 [참조: Shechter et al., 1995 and Brichard and Henquin, 1995]. 대부분의 세포내 바나듐은 바나딜(+4) 형태로 존재할 것이다. 바나듐 화합물의 급성 경구 투여는 꽤 유해한 것으로 입증되었다. 그럼에도 불구하고, 인슐린 결핍성 및 인슐린 내성 당뇨병 설치류에서의 경구적 바나듐 치료의 의미심장한 항당뇨병 효과[참조: Brichard and Henquin, 1995]는 임상 실험의 출발을 고무시켰다. 적은 용량의 바나듐(100-125㎎/1인/1일, 3주에 걸친 기간)이 허용되었고, 이는 대부분의 동물 실험에 사용된 용량 보다 100배 낮은 용량이지만, 몇몇 유리한 효과가 관찰되었다 [참조: Cohen et al., 1995].
유기 킬레이팅된 바나듐(+4) 착물은 생체외[참조: Li et al., 1996] 및 STZ-래트에서의 생체내[참조: Sakurai et al., 1995] 인슐린의 대사 효과를 촉진시키는데 있어서 유리 바나듐(+4) 보다 약 5배 더 효능있다. 이에 대한 이론적 기초는 여전히 연구 중이지만, 더욱 효능있는 인슐린유사 바나듐종을 안정화시킨 결과인 것으로 여겨진다.
바나듐염은, 생체외에서는 대안적 인슐린 비의존성 기작 성분을 통해 인슐린의 대사 효과를 의태하며, 생체내에서는 당뇨병 설치류에서 인슐린 내성의 상태를 극복할 수 있다. 바나듐 치료는, 바나듐염이 덜 유해하거나, 외인성 바나듐 공급원을 사용하지 않거나 소량 사용하여 바나듐 치료를 수행하기 위해 특정 처리가 이루어질 수 있다면, 인슐린 치료에 대해 그 자체로 유용하고, 흥미롭고, 보완적인 방법이 된다.
이스라엘 특허 제 99666호 및 동일 출원인의 대응 미국 특허 제 5,338,759호에는 당뇨병의 치료에 유용한 것으로 언급되어 있는 화학식 R2R3C{CH2O(CH2)mCO[NHCHR(CH2)qCO]nNOHR1}2의 디히드록사메이트의 바나딜 착물이 기재되어 있지만, 이후, 이들 착물은 모델 당뇨병 래트에서의 혈중 글루코오스 농도를 정상화시키기 위해 생체내에서 사용하기에 부적합한 것으로 본 발명자들에 의해 밝혀졌다.
히드록삼산 유도체는 철의 미생물 수송에 관여하는 것으로 밝혀졌으며, 이로써, 철 결핍 질환의 치료용으로 제안되었다. 이들은 또한 우레아제의 억제제이며, 헤파틱 코마(hepatic coma)의 치료용으로 제안되었다. 이들의 생물학적 활성의 대부분은 다양한 금속을 킬레이팅시키는 이들의 효능과 관련이 있다. 대다수의 히드록삼산에 의해 형성된 금속 킬레이트의 경우, 배위는, OH기가 탈양성자화된 후, 카르보닐 산소와 탈양성자화된 OH가 (O,O) 배위함으로써 일어난다.
아미노산 모노히드록사메이트는 아미노산의 단순한 무독성 유도체이다. D-아스파르트산 β-히드록사메이트 (D-Asp(β)HXM)는, 생체외 및 생체내 둘 모두에서, 쥐과동물 백혈병 L5178Y에 대해 항종양 활성을 갖는 것으로 밝혀졌으며, 생체외에서 프렌드(Friend) 백혈병 세포에 대해 활성이다 [참조: Tournaire et al., 1994]. L-글루탐산(γ)-모노히드록사메이트 (Glu(γ)HXM)는 생체외에서 백혈병 L1210 세포에 대해 세포독성이며, 생체내에서는 백혈병 L1210과 흑색종 B16 세포에 대해 세포독성이다 [참조: Vila et al., 1990].
본 발명은 모노히드록사메이트의 바나듐 착물 및 당뇨병 치료에 유용한 이를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
약어: Asp(β)HXM, L-아스파르트산 β-모노히드록사메이트; CytPTK, 세포질 단백질-티로신 키나아제; Glu(γ)HXM, L-글루탐산 γ-모노히드록사메이트; HXM, 모노히드록사메이트; InsRTK, 인슐린 수용체 티로신 키나아제; IRS-1, 인슐린 수용체 기질 1; PTK, 단백질 티로신 키나아제; KRB, 크랩스 링거(Krebs Ringer) 중탄산염; NaVO3, 나트륨 메타바나데이트; STZ, 스트렙토조신; VOSO4, 바나딜 설페이트; VOCl2, 바나딜 클로라이드.
도 1은 Glu(γ)HXM:VOCl2(+4)의 1:1 내지 1:5 착물에 의한 지질생성의 농도 의존성 활성화를 유리 VOCl2및 유리 Glu(γ)HXM과 비교한 도면이다.
도 2는 Glu(γ)HXM:VOCl2(+4)의 1:1 착물이 유리 VOCl2에 비해 STZ 래트에서의 바나듐의 정상혈당 효과를 증가시킴을 도시한 도면이다.
도 3은 Glu(γ)HXM:NaVO3(1:1 착물), 유리 NaVO3및 유리 Glu(γ)HXM에 의한 지질생성의 농도 의존성 활성화를 도시한 도면이다.
도 4는 유리 Glu(γ)HXM, 유리 NaVO3및 Glu(γ)HXM:NaVO3의 2:1 착물이 2가지 상이한 농도에서 헥소오스 유입을 자극시킴을 도시한 도면이다.
도 5는 Glu(γ)HXM:NaVO3(2:1 착물)이 유리 Glu(γ)HXM 및 유리 NaVO3에 비해 혈중 글루오스 농도를 저하시킴을 도시한 도면이다.
도 6은 유리 Glu(γ)HXM가 외부 첨가되는 바나듐의 부재 하에 래트 지방세포에서 지질생성을 활성화시킴을 도시한 도면이다.
도 7은 스타우로스포린의 농도 증가에 따른, 유리 Glu(γ)HXM, 유리 NaVO3또는 인슐린에 의해 유도된 지질생성의 정도를 도시한 도면이다.
도 8은 정상 지방세포 및 바나듐 풍부 지방세포에서 유리 Glu(γ)HXM의 농도를 증가시킴으로써 유도된 지질생성 활성화를 비교한 도면이다.
도 9는 유리 Glu(γ)HXM, VOCl2및 NaVO3, 및 실온에서 저장한 Glu(γ)HXM:VOCl2및 Glu(γ)HXM:NaVO32:1 착물의 건조 분말의 지질생성 능력을 비교한 도면이다.
바람직한 구체예의 설명
본 발명에 따르면, 바나듐 인슐린의태 효능의 유일하고 특이한 증가는 바나듐의 특정 모노히드록사메이트 착물에 의해 달성된다. 특히, L-글루탐산(γ) 모노히드록사메이트 (Glu(γ)HXM)는 래트 지방세포에서 글루코오스 대사를 활성화시키는데 있어서 바나듐의 효능을 약 7배 내지 10배 증가시키고, 생체내에서 STZ 처리된 당뇨병 래트의 혈중 글루코오스 농도를 낮추는 바나데이트의 효능을 5 내지 7배 증가시킨다. 효능증가는 L-Glu(γ)HXM:바나듐의 2:1 몰비에서 최대이다. L-Glu(γ)HXM의 비개질된 α-아미노 부분 및 α-카르복실 부분 둘 모두는 효능증가에 필수적이다. 더욱이, L-Glu(γ)HXM의 상승 작용은 입체특이적이고, D-Glu(γ)HXM에 의해 촉진되지 않지만, D-Glu(γ)HXM는 또한 바나듐과 착화된다. 충분히 흥미롭게도, 바나듐의 인슐린의태 작용을 증가시키는 모든 기술된 바나듐 착물 중에서, L-Glu(γ)HXM이 외부 첨가되는 바나듐의 부재 하에 래트 지방세포에서 지질생성을 활성화시킨다는 점에서 또한 유일하다. 이러한 효과는, L-Glu(γ)HXM가 래트 지방세포에 내인적으로 존재하는 생리학적으로 미량의 바나듐을 인슐린의태 활성종으로 전환시킬 수 있음을 제시하는 실험 데이터에 의한 바나듐 경로를 통해 나타나는 것으로 본원에 추가로 입증되어 있다. 이러한 활성 착물의 물리화학적 실험은 독특한 물리화학적 특징을 나타낸다. 바나듐은, 또한 바나딜 +4 양이온과 함께 제조되는 경우 이것과 평형 상태를 유지하면서, 생리적 pH값에서 +5 산화 상태로 존재한다.
본 발명에 사용된 생체외 스크리닝 검정은, Glu(γ)HXM 이외에, L-Asp(β)HXM과 니코틴산-HXM (1:1 몰비)도 바나듐(+4)의 인슐린의태 효능을 증가시킴을 나타낸다. 이들의 상승 효과는 Glu(γ)HXM에 의해 얻어지는 효과의 약 85% 및 약 57% 이다. 대조적으로, α-아미노산 히드록사메이트 뿐만 아니라 Glu(γ)HXM와 Asp(β)HXM 둘 모두의 D-이성체도 VOCl2의 인슐린의태 효능을 증가시키지 않았다.
본 발명은 이제 하기 비제한적인 실시예에 의해 예시될 것이다.
실험 과정
(a) 재료. D-[U-14C] 글루코오스 및 2-데옥시-D-[G-3H] 글루코오스를 뉴 잉글랜드 뉴클리어(New England Nuclear, Boston, MA)로부터 구입하였다. 콜라게나아제 타입 I (134 U/㎎)을 워딩턴 바이오케미칼스(Worthington Biochemicals, Freehold, NJ)로부터 입수하였다. 돼지 인슐린을 엘라이 릴라이 컴파니(Eli Lilly Co., Indianapolis, IN)로부터 구입하였다. 플로레틴, 2 데옥시글루코오스, L-글루탐산 γ-모노히드록사메이트 (Glu(γ)HXM), 글리신 히드록사메이트 (Gly-HXM), L-이소루신 히드록사메이트 (isoleu-HXM), L-트립토판 히드록사메이트 (Trp-HXM), L-티로신 히드록사메이트 (Tyr-HXM) 및 L-시스틴 디히드록사메이트 (시스틴HXM2)를 시그마 케미칼 컴파니(Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo.)로부터 구입하였다.
크랩스-링거 중탄산염(KRB) 완충액(pH 7.4)은 110mM NaCl, 25mM NaHCO3, 5mM KCl, 1.2mM KH2PO4, 1.3mM CaCl2, 1.3mM MgSO4를 함유하였다.
본 실험에 사용된 모든 그 밖의 화학물질 및 시약은 분석용 등급이었다.
(b) 스트렙토조신(STZ) 처리한 래트: 당뇨병을, 0.1M 시트레이트 완충액(pH 4.5) 중의 스트렙토조신의 새로 제조된 용액을 1회 정맥 주사(중량 1㎏ 당 155㎎)시킴으로써 유도시켰다. 혈중 글루코오스 농도에 대한 시험된 화합물의 효과를 당뇨병을 유도시킨지 14일째에 측정하였다.
(c) 세포 준비 및 지질생성 생체검정: 래트 지방세포를 본질적으로 로드벨(Rodbell, 1964)의 방법에 의해 준비하였다. 수컷 위스타(Wistar) 래트의 지방 육구를 가위를 사용하여 작은 조각으로 자르고, KRB 완충액 3㎖ 중에 현탁시켰다. 분해를, 카보젠(carbogen)(95% O2, 5% CO2)의 분위기 하에 25㎖ 들이 가요성 플라스틱병 내에서 콜라게나아제(타입 1, 134 유닛/㎎; 1㎎/㎖)로 37℃에서 40분간 수행하면서 격렬히 진탕시켰다. 세포 준비물은 분해된지 적어도 3시간 후에 트립판 블루 배제법에 의해 95%를 넘는 생존성을 나타냈다. 그 후, 완충액 5㎖를 첨가하고, 세포를 메쉬 스크린에 통과시켰다. 그 후, 세포를 실온에서 15㎖ 들이 플라스틱 시험관에서 수 분간 방치시키면서 부유시키고, 하부 완충액을 제거시켰다. 이러한 과정 (현탁, 부유, 하부 완충액의 제거)을 3회 반복하였다.
지질생성 검정에 있어서, 글루코오스 흡수 및 이것의 지질로의 혼입(지질생성)의 측정을 위해, 지방세포 현탁액(3x105개 세포/㎖)을 플라스틱 바이알에 나누어 넣고(바이알당 0.5㎖), 카르보젠의 분위기 하에 인슐린(100ng/㎖), 및 0.2mM [U-14C]글루코오스 (4-7 mCi/mol) 및 시험하려는 착물의 존재 하에 37℃에서 60분간 인큐베이팅시켰다. 지질생성을 톨루엔 기본 신틸레이션 유체(바이알 당 1.0㎖)를 첨가시킴으로써 종결시키고, 추출된 지질의 방사능을 계산하였다 [참조: Moody et al., 1974]. 전형적인 실험에서, 인슐린 자극된 지질생성은 기저값 보다 4배 내지 5배 높았다. V기저값은 약 2000cpm/3x105개 세포/h 이고; V인슐린은 약 8000-10,000cpm/3x105개 세포/h 이다.
발명의 요약
특정 아미노산 모노히드록사메이트(HXM), 특히 L형의 글루탐산 γ-모노히드록사메이트(Glu(γ)HXM)와 아스파르트산 β-모노히드록사메이트(Asp(β)HXM)가 바나듐(+4) 및 바나듐(+5)과 상호작용한다는 것이 본 발명에 의해 현재 밝혀졌다. 1:1 또는 2:1의 HXM:바나듐 몰 화학량론에서, 주로 이들은 생체외에서는 바나듐(+4) 및 (+5)의 인슐린의태 효능을 증가시키고, 생체내에서는 스트렙토조신 처리된 래트의 혈중 글루코오스 농도를 정상화시킨다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 신규한 모노히드록사메이트의 바나듐 착물에 관한 것이다:
R-CO-NHOH.X (I)
상기 식에서,
R은 (i) H2N-CH(COY)-(CH2)n-,
(ii) H2N-CH(COOH)-CH2-S-CH2- 및
(iii) 피리딜, 피페리딜 또는 테트라히드로이소퀴놀리닐로부터 선택된 잔기이며, 여기서, n은 1, 2 또는 3이고, Y는 OH 또는 NH2이고;
X는 바나딜(VO2+), 메타바나데이트(VO3 -) 또는 바나데이트(VO4 3-) 염으로부터 선택된 바나듐 화합물이다.
본 발명에 따르면, 상기 (i)의 모노히드록사메이트의 경우, n은 바람직하게는 1 또는 2, 즉, 각각, L-아스파르트산과 L-글루탐산의 β- 및 γ-모노히드록사메이트이다. 가장 바람직한 구체예에 있어서, 아미노산 모노히드록사메이트는 Glu(γ)HXM이며, 이것은 다수의 α-아미노산 모노히드록사메이트와 비교하여 래트 지방세포에서의 인슐린의 대사 효과를 입증하는데 보다 효과적으로 것으로 밝혀졌다.
충분히 흥미롭게도, 문헌에 기재된 모든 공지된 바나듐 킬레이터, 예를 들어 아세틸아세토네이트, 비스피콜리나토 및 상기 미국 특허 제 5,338,759호에 기재된 디히드록사메이트 RL-252 중에서, 아미노산 모노히드록사메이트가 외부 첨가되는 바나듐 없이 생체외에서 인슐린 효과를 생성시키는 기능을 갖는다는 점에서 유일하며, 이는 아미노산 모노히드록사메이트가 소량의 세포내 위치하는 바나듐(+4, 약 20nM)을 인슐린의태 작용성 종으로 전환시킬 수 있음을 나타낸다. 생체외에서의 추가 실험 결과, Glu(γ)HXM이 인슐린의 모든 생리학적 관련 생체효과를 촉진시키는 것으로 밝혀졌다. 이들로는 헥소오스 흡수의 활성화 및 이소프로테레놀 매개성 지방분해의 억제가 있다. 매우 중요하게는, Glu(γ)HXM에 의한 활성화는 인슐린의 포화 농도에 의해 생성된 최대 효과를 높여준다.
상기 (iii)의 모노히드록사메이트 중에서, 3-피리딜 라디칼, 즉, 니코틴산 히드록사메이트, 2- 또는 3-피페리딜 라디칼 및 3-테트라히드로이소퀴놀리닐 라디칼이 바람직하다.
본 발명에 사용되는 모노히드록사메이트는, 수불용성인 상기 언급된 미국 특허 제 5,338,759호의 디히록사메이트와 대조적으로 수용성이다. 따라서, 본 발명의 바나듐 착물은 모노히드록사메이트와 바나듐염을 물에 간단히 용해시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물에 사용되는 착물을 형성하는데 사용된 바나듐염의 예로는 VOCl2(+4), VOSO4(+4), NaVO3(+5) 및 Na3VO4(+5)가 있지만, 이들에 제한되지는 않는다.
착물의 다양한 HXM:바나듐염 화학량론적 몰비가 본 발명에 의해 고려되지만, 1:1 및 2 HXM: 1 바나듐염 몰비가 바람직하다.
본 발명의 화학식 (I)의 착물은 모노히드록사메이트와 바나듐염의 수용액을 혼합시키고, 용액을 동결 건조시켜서, 예를 들어 실온에서 저장될 수 있는 건조 분말을 수득함으로써 제조된다.
또한, 본 발명은 당뇨병 치료, 특히, 당뇨병 환자에게서 혈중 글루코오스 농도를 저하시키고, 정상혈당을 유도시키기에 유용한 약제 조성물로서, 활성 성분으로서의 화학식(I)의 모노히드록사메이트의 바나듐 착물 및, 임의로, 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 인슐린 의존성 진성당뇨병(IDDM) 및 인슐린 비의존성 진성당뇨병(NIDDM) 둘 모두의 치료에 사용될 수 있다.
투여량은 당뇨병 환자의 상태에 따라 달라지며, 1일당 0.2㎎/㎏ 내지 2㎎/㎏ 일 수 있다. 현재의 임상 실험에서 당뇨병 환자에게 투여하려는 바나듐의 허용된 양이 약 2㎎/㎏/일 이기 때문에, 본 발명에 의해 제공되는 최소량은 효능의 10배 증가를 나타낸다.
화학식 (I)의 바나듐 착물을 포함하는 본 발명의 조성물은 가용 형태, 예를 들어 적제 또는 캡슐이나 정제의 형태로 제공될 수 있으며, 경구 투여되는 것이 바람직하다. 이들 조성물은 단독 투여되거나 인슐린과 조합된 형태로 투여될 수 있다.
화학식 (I)의 바나듐 착물은 바나듐염과 모노히드록사메이트를 개별 투여함으로써 생체내에서 또한 생성될 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 R-CO-NHOH(여기서, R은 (i) H2N-CH(COY)-(CH2)n-, (ii) H2N-CH(COOH)-CH2-S-CH2- 및 (iii) 피리딜, 피페리딜 또는 테트라히드로이소퀴놀리닐로부터 선택된 잔기이며, 여기서, n은 1, 2 또는 3이고, Y는 OH 또는 NH2임)의 모노히드록사메이트를 포함하는 약제 조성물과, 바나딜(VO2+), 메타바나데이트(VO3 -) 또는 바나데이트(VO4 3-) 염으로부터 선택된 바나듐 화합물을 포함하는 약제 조성물을, 이들 조성물의 투여 방법이 기재된 용법서와 함께 포함하는 약제 패키지를 또한 포함한다. 바람직하게는, 바나듐염을 포함하는 조성물이 모노히드록사메이트 조성물에 앞서 투여된다. 두 가지 성분은 불투과막에 의해 분리되어 있는, 하나의 조성물, 예를 들어 캡슐의 구획 내에 또한 구성될 수 있다.
상기 화학식 R-CO-NHOH의 모노히드록사메이트, 특히 Glu(γ)HXM이 그 자체로 내인성 세포내 바나듐에 결합하여, 바나듐을 인슐린의 대사 반응을 일으키는 활성종으로 개질시킬 수 있기 때문에, 본 발명은 화학식 R-CO-NHOH(여기서, R은 (i) H2N-CH(COY)-(CH2)n-, (ii) H2N-CH(COOH)-CH2-S-CH2- 및 (iii) 피리딜, 피페리딜 또는 테트라히드로이소퀴놀리닐로부터 선택된 잔기이며, 여기서, n은 1, 2 또는 3이고, Y는 OH 또는 NH2임)의 모노히드록사메이트를 포함하는 당뇨병 치료용 약제 조성물을 또한 고려한다
또한, 본 발명은 당뇨병 치료용 약제 조성물의 제조에 사용되는, 화학식 R-CO-NHOH(여기서, R은 (i) H2N-CH(COY)-(CH2)n-, (ii) H2N-CH(COOH)-CH2-S-CH2- 및 (iii) 피리딜, 피페리딜 또는 테트라히드로이소퀴놀리닐로부터 선택된 잔기이며, 여기서, n은 1, 2 또는 3이고, Y는 OH 또는 NH2임)의 모노히드록사메이트의 용도에 관한 것이다.
또 다른 구체예에 있어서, 본 발명은 당뇨병 환자의 혈중 글루코오스 농도를 저하시키는 방법으로서, 상기 환자에게 유효량의 본 발명의 화학식(I)의 모노히드록사메이트의 바나듐 착물, 또는 유효량의 본 발명의 화학식 R-CO-NHOH의 모노히드록사메이트와 바나딜(VO2+), 메타바나데이트(VO3 -) 또는 바나데이트(VO4 3-) 염으로부터 선택된 바나듐 화합물, 또는 유효량의 본 발명의 R-CO-NHOH의 모노히드록사메이트를 단독 투여하거나, 인슐린 치료와 조합된 형태로 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 당뇨병 환자에게서 정상혈당을 유도시키는 방법으로서, 상기 환자에게 유효량의 본 발명의 화학식(I)의 모노히드록사메이트의 바나듐 착물, 또는 유효량의 본 발명의 화학식 R-CO-NHOH의 모노히드록사메이트와 바나딜(VO2+), 메타바나데이트(VO3 -) 또는 바나데이트(VO4 3-) 염으로부터 선택된 바나듐 화합물, 또는 유효량의 본 발명의 R-CO-NHOH의 모노히드록사메이트를 단독 투여하거나, 인슐린 치료와 조합된 형태로 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
실시예 1. 등몰 농도의 모노히드록사메이트에 의한 저농도의 VOCl2(10mM)의 지질생성 능력의 생체외 효능증가.
하기 프로토콜은 생체외에서 신뢰가능한 검정인 것으로 밝혀졌으며, 이는 생체내 STZ-래트에서의 바나듐(+4)에 대한 아미노산 모노히드록사메이트의 효능증가 효과를 암시한다.
지질생성의 활성화를 실험 과정의 섹션 (c)에 기재된 바와 같이, 다양한 유리 아미노산 모노히드록사메이트(HXM) 10μM 용액, VOCl2(+4) 10μM 용액 또는 아미노산-HXM:VOCl2의 새로 제조한 1:1 착물 10μM 용액을 사용하여 수행하였다.
하기 아미노산 모노히드록사메이트를 시험하였다: L-글루탐산 γ-모노히드록사메이트 [Glu(γ)HXM], 글리신 히드록사메이트 (Gly-HXM), L-이소루신 히드록사메이트 (Ile-HXM), L-트립토판 히드록사메이트(Trp-HXM), L-티로신 히드록사메이트 (Tyr-HXM), L-시스틴 디히드록사메이트 [Cys(HXM)2], L-리신 히드록사메이트 (Lys-HXM), 니코틴산 히드록사메이트 (Nic-HXM), L-아르기닌 히드록사메이트 (Arg-HXM), L-히스티딘 히드록사메이트 (His-HXM), D-글루탐산 γ-모노히드록사메이트 [D-Glu(γ)HXM], N-아세틸-L-글루탐산 γ-모노히드록사메이트 [N-아세틸-Glu(γ)HXM], L-아스파르트산 β-모노히드록사메이트[Asp(β)HXM], 아미노이소부티르산 모노히드록사메이트 [Aib-HXM].
결과를 표 I과 II에 요약하였다. 표 1에 나타난 바와 같이, Glu(γ)HXM (10μM), VOCl2(10mm) 또는 이들의 1:1 착물은 최대 인슐린 반응의 각각 22%, 40% 및 117%를 생성시켰다. 따라서, 순 효능증가 효과는 51%에 달하였다. 또한, Nic-HXM는 VOCl2의 지질생성 능력을 증가시킨다 (29%, 순 효능증가 효과, 표 1 참조). 실험된 그 밖의 아미노산 히드록사메이트는 바나듐(+4)의 효과를 증가시키지 않았다. D-Glu(γ)HXM 및 N-아세틸-Glu(γ)HXM도 마찬가지이며, 이는 Glu(γ)HXM의 경우, 유리 α-아미노기 및 L-이성체 형태가 효능증가에 필수적임을 나타낸다.
표 I. 등몰 농도의 아미노산 모노히드록사메이트에 의한 저농도의 VOCl2(10μM)의 지질생성 능력의 증가
인슐린의 최대 효과 퍼센트
아미노산-HXM단독(10μM) VOCl2단독(10μM) VOCl2:HXM1:1(10μM) 순 효능증가 효과(%)
Glu(γ)HXM 22% 40% 117% 51%
Nic-HXM 11% 40% 80% 29%
Aib-HXM 0%(-3%) 40% 22% 0
Lys--HXM 0%(-4%) 40% 36% 0
D-Glu(γ)HXM 1% 40% 17% 0
N-아세틸 Glu(γ)HXM 0% 40% 24% 0
L-Asp(β)HXM 8% 11$ 73% 54%
Arg-HXM 4% 11$ 17% 약 2%
Trp-HXM 2% 11$ 22% 약 9%
His-HXM 4% 11$ 18% 약 3%
표 II. 다양한 VOCl2:HXM (1:1)와 L-Glu(γ)HXM:VOCl2(1:1)의 인슐린의태 효과의 비교
VOCl2와 하기 HXM와의 1:1 착물 Glu(γ)HXM VOCl2에 대한 활성 (%)
L-Glu(γ)HXM 100%
L-Asp(β)HXM, Nic-HXM 70%
D-Glue(γ)HXM, N-아세틸Glu(γ)HXM, D-Asp(β)HXM, Aib-HXM, Lys-HXM, Arg-HXM, Trp-HXM, His-HXM 0%
실시예 2. Glu(γ)HXM:VOCl3의 1:1 내지 1:5 착물과 유리 VOCl2및 유리 Glu(γ)HXM에 의한 지질생성의 농도 의존성 생체외 활성화 비교.
바나듐의 인슐린의태 효능을 상승시키는 Glu(γ)HXM:VOCl2착물의 가장 효과적인 비를 측정하기 위해, 지질생성을, Glu(γ)HXM:VOCl2의 1:1 내지 5:1 착물, 유리 VOCl2및 유리 Glu(γ)HXM를 사용하여, 실험 과정의 섹션 (c)에 기술된 바와 같이 수행하였다. 도 1에 도시된 결과는, 단독의 5mM VOCl2및 농도가 증가하는 Glu(γ)HXM(5-25μM)와 착화된 5mM VOCl2의 지질생성 효능을 비교하면, 두 물질 모두의 1:1 화학량론적 착물이 바나듐(+4)의 인슐린의태 효능을 상승시키는데 가장 효과적이었음을 입증한다.
실시예 3. STZ-래트의 혈중 글루코오스 농도(BGL)에 대한 Glu(γ)HXM:VOCl2의 효과; 저농도의 단독 VOCl2와의 비교.
바나듐(+4) 아미노산 모노히드록사메이트 킬레이터가 생체내에서 바나듐의 정상혈당 효과를 증가시킴을 입증하기 위해, STZ-래트(참조: 실험 과정의 섹션 (b))에게 VOCl2(0.02mmol/㎏/일) 또는 VOCl2:Glu(γ)HXM 1:1 착물(0.02mmol/㎏ 래트/일)을 복강내(i.p.) 주사하였다. 혈중 글루코오스 농도를 12일에 걸쳐 측정하였다. 결과는 도 2에 도시되며, 이는 저용량의 VOCl2(약 2㎎ 바나듐/㎏/일)을 매일 복강내 주사시키는 것 만으로는 혈중 글루코오스 농도를 저하시키는데 현저한 효과가 없었지만, Glu(γ)HXM:VOCl2의 1:1 착물(약 1㎎ 바나듐/㎏/일)은 효과적이었고, STZ-래트의 혈중 글루코오스 농도를 정상값으로 극적으로 저하시켰음을 나타낸다. 안정한 정상혈당은 착물을 투여한지 2일 내에 달성되었고, 투여 후 수 일간 지속되었다 (도 2에서, 점선은 대조 정상 래트의 혈중 글루코오스 농도를 나타냄).
정상혈당을 유도시키는데 필요한 유리 바나듐(+4)의 양은 9.3㎎/㎏/일(복강내 투여) 이다. Glu(γ)HXM:VOCl2착물(1:1)은 1일 투여량을 약 1㎎/㎏/일(복강내 투여)로 감소시켰다. 따라서, 이러한 생체내 STZ-래트 모델의 경우, 바나듐(+4)이 Glu(γ)HXM에 착화되면 바나듐(+4)의 효능이 약 9배 증가되는 것으로 여겨진다.
실시예 4. 바나듐(+5)의 인슐린의태 효능을 또한 상승시키는 모노히드록사메이트: 지방세포에서 글루코오스 대사를 활성화시키는 바나듐(+5)의 효능을 고도로 증가시키는 L-Glu(γ)HXM.
바나데이트(+5)와의 착화에 대한 Glu(γ)HXM의 상승 효과를 시험하기 위해, 지질생성을, Glu(γ)HXM:VO4 +3(+5)의 1:1 착물, 유리 Na3VO4및 유리 Glu(γ)HXM의 농도를 각각 10μM 내지 50μM로 사용하여, 실험 과정의 섹션 (c)에 기술된 바와 같이 수행하였다. 바나듐(+4)의 인슐린의태 능력을 증가시키지만 생체외에서의 바나듐(+5)의 효능에 대해서는 효과가 없거나 심지어 저하시키는 것으로 밝혀진, 미국 특허 제 5,338,759호에 기재된 RL-252로 표시되는 디히드록사메이트 킬레이터와는 달리, Glu(γ)HXM는 바나데이트(+5)의 인슐린유사 효과를 극적으로 증가시켰다 (도 3 참조). Glu(γ)HXM:VO4 +3(+5)가 유리 Na3VO4또는 유리 Glu(γ)HXM와 비교하여 지질생성을 활성화시키는데 적어도 7배 더 효능있는 것으로 평가된다.
실시예 5. 헥소오스 유입을 자극시키는 Glu(γ)HXM 및 Glu(γ)HXM:NaVO3(2:1) 착물.
글루코오스의 세포 내로의 유입에 대한 Glu(γ)HXM 및 Glu(γ)HXM:NaVO3(2:1) 착물의 특정 효과를 시험하기 위해, 생체외 검정을 2-데옥시-D-[6-3H]글루코오스 (2-DG)를 사용하여 수행하였다. 2-DG는 글루코오스의 비대사된 유사체이며, 이로써, 이러한 검정은 글루코오스 대사와 무관하게 세포로의 글루코오스 유입에 대한 화합물의 영향을 나타낸다.
1.0% BSA가 함유된 KRB 완충액(pH 7.4)에 현탁시킨 새로 준비한 지방세포(3x105개 세포/㎖)를 인슐린(17nM), 및 지시된 농도(20 및 40μM)의 Glu(γ)HXM, Glu(γ)HXM:NaVO3(2:1) 착물 및 NaVO3의 부재 및 존재 하에 30분간 예비인큐베이팅시켰다. 상기 언급된 샘플의 분액(70㎕)을 2-데옥시-D-[6-3H]글루코오스가 함유된 튜브에 옮겼다 (0.1mM 최종 농도). 3분 후, 플로레틴(0.1nM)을 첨가하여, 2-DG가 세포 내에 침전되는 것을 종결시켰다. 그 후, 현탁된 세포의 샘플을 실리콘 오일이 함유된 튜브에 옮기고, 여기서, 원심분리시켜서, 세포를 KRB 배지 및 잔여 2-DG와 분리시켰다.
도 4에 도시된 바와 같이, 유리 Glu(γ)HXM 및 Glu(γ)HXM:NaVO3(2:1) 착물은 글루코오스 대사와 무관하게 세포 내로의 글루코오스 유입을 활성화시키는 것으로 밝혀졌다. 효과의 정도는 최대 인슐린 반응의 각각 약 60% 및 120%에 달하였다.
실시예 6. STZ 처리된 래트의 혈중 글루코오스 농도를 저하시키는 Glu(γ)HXM:NaVO3(2:1) 착물.
바나듐(+5)과 모노히드록사메이트 킬레이터의 착물이 생체내에서 바나듐의 정상혈당 효과를 증가시킴을 입증하고, 생체내에서의 유리 Glu(γ)HXM의 정상혈당 효과를 시험하기 위해, STZ-당뇨병 래트를 4 마리 내지 5 마리씩 4 그룹으로 나누었다: 당뇨병 대조 래트; 바나듐(+5) 처리한 래트; Glu(γ)HXM:NaVO3(2:1) 착물 처리한 래트; 및 유리 Glu(γ)HXM 처리한 래트. 각각의 그룹에 0.05mmol/㎏의 상응하는 화합물을 복강내 주사하였다 (오전 11시에). 도 5에 도시된 바와 같이, 제 1일(혈중 글루코오스 농도를 오전 8시에 측정함) 후에, 착물 처리한 그룹의 혈중 글루코오스 농도는 정상 농도로 저하되었다.
실시예 7. 외부 첨가된 바나듐의 부재 하에 래트 지방세포에서의 지질생성을 활성화시키는 Glu(γ)HXM.
유리 Glu(γ)HXM의 정상혈당 효능을 조사하기 위해, 지질생성을, 10 내지 100μM 농도의 Glu(γ)HXM을 사용하여 상기 기술된 바와 같이 수행하였다. 도 6에 도시된 바와 같이, Glu(γ)HXM은, 본원에 시험된 모든 바나듐 결합제 중에서, 외부 첨가되는 바나듐의 부재 하에 인슐린 효과를 생성시키는 능력을 갖는 유일한 물질이다. L-Glu(γ)HXM은 소량의 세포내 존재하는 바나듐(약 20nM)을 인슐린의태 활성종으로 전환시킬 수 있다는 점에서 모든 그 밖의 아미노산과 다른 것으로 생각된다.
실시예 8. 래트 지방세포에서 Glu(γ)HXM 유도된 지질생성을 억제시키는 스타우로스포린. 인슐린 유도된 지질생성 및 바나데이트 유도된 지질생성에 대한 스타우로스포린 효과의 비교.
래트 지방 CytPTK의 효능있는 억제제(ki 약 2nM)이고 InsRTK의 약한 억제제(ki 약 1μM)인 스타우로스포린은 지질생성을 자극하는 바나데이트의 효과를 우선적으로 억제시킨다. 유리 Glu(γ)HXM가 바나듐 경로를 통해 또한 작용하는 지를 측정하기 위해, 지방세포를 37℃에서 30분간 다양한 농도의 스타우로스포린(도 7에 기재된 바와 같이)에 노출시켰다. 그 후, 지질생성을, 인슐린(17nM), 나트륨 메타바나데이트(0.8mM) 또는 Glu(γ)HXM(100μM)의 존재 하에, 상기 기술된 바와 같이 준비한 지방세포를 사용하여 수행하였다. 최대 활성화(100%)는 스타우로스포린의 부재 하에 인슐린, 바나데이트 또는 Glu(γ)HXM로 얻어진다.
도 7은 스타우로스포린의 농도의 증가에 따른, 유리 Glu(γ)HXM, 나트륨 메타바나데이트 또는 인슐린에 의해 유도된 지질생성의 정도를 도시한다. Glu(γ)HXM에 의한 지질생성의 활성화는 스타우로스포린에 의해 용량 의존성 방식으로 억제되었다. 억제 곡선은 바나데이트 유도된 지질생성에 대해 얻어진 곡선과 유사하였고(인슐린 유도된 지질생성에 대해 얻어진 곡선 보다는), 이는 유리 Glu(γ)HXM가 바나듐 (인슐린-의존성) 경로를 통해 작용함을 제시한다.
실시예 9. 지질생성: Glu(γ)HXM으로 처리한, 정상 지방세포와 바나듐 풍부 지방세포의 비교.
유리 Glu(γ)HXM은 외부 첨가되는 바나듐의 부재 하에 래트 지방세포에서 지질생성을 활성화시킨다는 점에서 유일하다. 이러한 효과는 유리 Glu(γ)HXM가 래트 지방세포에 내인적으로 존재하는 생리학적으로 소량의 바나듐을 인슐린의태 활성종으로 전환시킬 수 있음을 제시하는 실험 데이터에 의한 바나듐 경로를 통해 명백히 나타나는 것으로 본원에서 입증되었다.
이러한 효과를 입증하기 위해, 수컷 위스타 래트에게 NaVO3(12㎎/㎏/일)을 5일간 매일 피하(s.c.) 주사하였다 (이하, "바나듐 풍부 래트"라 표시함). 지질생성을, 유리 Glu(γ)HXM을 사용하여 상기 기술된 바와 같이 수행하여, 정상 래트와 바나듐 풍부 래트로부터의 새로 제조된 래트 지방세포(3x105개 세포/㎖)를 비교하였다. 도 8에 도시된 바와 같이, 유리 Glu(γ)HXM는 바나듐 풍부 래트 세포에서 세포내 바나듐의 효과를 훨씬 큰 정도로 증가시키는 것으로 나타났다.
실시예 10. 안정한 Glu(γ)HXM의 바나듐 착물.
Glu(γ)HXM이, 실온에서 건조 분말로서 방치되는 경우 연장된 기간 동안 고도로 활성 상태를 유지하는 NaVO3및 VOCl2와의 안정한 착물을 형성함을 입증하기 위해, Glu(γ)HXM:NaVO3및 Glu(γ)HXM:VOCl2의 2:1 착물을, 모노히드록사메이트와 바나듐염을 각각 2:1 등몰 농도로 물에 용해시킴으로써 제조하였다. 그 후, 수용액을 혼합시키고, 액체 질소로 동결시키고, 동결건조시켰다. 수득된 건조 분말을 실온에서 4주간 방치시켰다. 그 후, 지질생성을, 유리 Glu(γ)HXM, NaVO3및 VOCl2, 및 Glu(γ)HXM:NaVO3및 Glu(γ)HXM:VOCl22:1 착물을 건조 분말로서 사용하여, 상기 기술된 바와 같이 수행하였다.
참고 문헌
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Claims (20)

  1. 하기 화학식 (I)의 모노히드록사메이트 바나듐 착물:
    R-CO-NHOH.X (I)
    상기 식에서,
    R은,
    (i) H2N-CH(COY)-(CH2)n- (여기서, n은 1, 2 또는 3이고, Y는 OH 또는 NH2임),
    (ii) H2N-CH(COOH)-CH2-S-CH2- 및
    (iii) 피리딜, 피페리딜 또는 테트라히드로이소퀴놀리닐로부터 선택된 잔기이며; X는 바나딜(VO2+), 메타바나데이트(VO3 -) 또는 바나데이트(VO4 3-) 염으로부터 선택된 바나듐 화합물이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 L-글루탐산 γ-모노히드록사메이트의 1:1 또는 2:1 바나딜 착물임을 특징으로 하는 모노히드록사메이트 바나듐 착물:
    H2N-CH(COOH)-CH2-CH2-CO-NHOH:VOCl2
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 L-글루탐산 γ-모노히드록사메이트의 1:1 또는 2:1 바나데이트 착물임을 특징으로 하는 모노히드록사메이트 바나듐 착물:
    H2N-CH(COOH)-CH2-CH2-CO-NHOH:NaVO3
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 L-아스파르트산 β-모노히드록사메이트의 바나딜 착물임을 특징으로 하는 모노히드록사메이트 바나듐 착물:
    H2N-CH(COOH)-CH2-CO-NHOH:VOCl2
  5. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 니코틴산 히드록사메이트의 바나딜 착물임을 특징으로 하는 모노히드록사메이트 바나듐 착물:
    피리딜-3-CO-NHOH:VOCl2
  6. 활성 성분으로서의 유효량의 제1항 내지 제 5항중 어느 한 항에 따른 모노히드록사메이트의 바나듐 착물을, 임의로, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께, 포함하는 약제 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 당뇨병 환자에게서, 혈중 글루코오스 농도을 저하시키고/시키거나 정상혈당을 유도시키는데 유용함을 특징으로 하는 약제 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 경구 투여에 적합한 형태임을 특징으로 하는 약제 조성물.
  9. 바나딜, 메타바나데이트 및 바나데이트염으로부터 선택된 바나듐 화합물과, 화학식 R-CO-NHOH(여기서, R은 (i) H2N-CH(COY)-(CH2)n-, (ii) H2N-CH(COOH)-CH2-S-CH2- 및 (iii) 피리딜, 피페리딜 또는 테트라히드로이소퀴놀리닐로부터 선택된 잔기이며, 여기서, n은 1, 2 또는 3이고, Y는 OH 또는 NH2임)의 모노히드록사메이트를 포함하는 당뇨병 치료용 약제 조성물로서,
    바나듐염과 모노히드록사메이트가 조성물 내에서 서로 분리되어 있는 약제 조성물.
  10. 바나딜, 메타바나데이트 및 바나데이트염으로부터 선택된 바나듐 화합물을 함유하는 제 1의 구획과 화학식 R-CO-NHOH(여기서, R은 (i) H2N-CH(COY)-(CH2)n-, (ii) H2N-CH(COOH)-CH2-S-CH2- 및 (iii) 피리딜, 피페리딜 또는 테트라히드로이소퀴놀리닐로부터 선택되며, 여기서, n은 1, 2 또는 3이고, Y는 OH 또는 NH2임)의 모노히드록사메이트를 함유하는 제 2의 구획의 두 구획; 및 당뇨병 환자에게서 혈중 글루코오스 농도를 저하시키고/시키거나 정상혈당을 유도시키기 위해 이들 두 구획을 투여하는 방법에 적힌 용법서를 포함하는 약제 패키지.
  11. 당뇨병 환자에게서 혈중 글루코오스 농도를 저하시키고/시키거나 정상혈당을 유도시키는데 유용한 약제 조성물의 제조에 사용되는, 제1항 내지 제 5항중 어느 한 항에 따른 모노히드록사메이트의 바나듐 착물의 용도.
  12. 당뇨병 환자에게서 혈중 글루코오스 농도를 저하시키고/시키거나 정상혈당을 유도시키는데 유용한 약제 조성물의 제조에 사용되는, 화학식 R-CO-NHOH(여기서, R은 (i) H2N-CH(COY)-(CH2)n-, (ii) H2N-CH(COOH)-CH2-S-CH2- 및 (iii) 피리딜, 피페리딜 또는 테트라히드로이소퀴놀리닐로부터 선택되며, 여기서, n은 1, 2 또는 3이고, Y는 OH 또는 NH2임)의 모노히드록사메이트의 용도.
  13. 당뇨병 환자에게서 혈중 글루코오스 농도를 저하시키고/시키거나 정상혈당을 유도시키는 방법으로서, 환자에게 유효량의 하기 화학식 (I)의 모노히드록사메이트의 바나듐 착물을 투여하는 것을 포함하는 방법:
    R-CO-NHOH.X (I)
    상기 식에서,
    R은,
    (i) H2N-CH(COY)-(CH2)n- (여기서, n은 1, 2 또는 3이고, Y는 OH 또는 NH2임),
    (ii) H2N-CH(COOH)-CH2-S-CH2- 및
    (iii) 피리딜, 피페리딜 또는 테트라히드로이소퀴놀리닐로부터 선택된 잔기이며; X는 바나딜(VO2+), 메타바나데이트(VO3 -) 또는 바나데이트(VO4 3-) 염으로부터 선택된 바나듐 화합물이다.
  14. 제13항에 있어서, 바나듐 착물이 하기 화학식의 L-글루탐산 γ-모노히드록사메이트의 1:1 또는 2:1 바나딜 착물임을 특징으로 하는 방법:
    H2N-CH(COOH)-CH2-CH2-CO-NHOH:VOCl2
  15. 제13항에 있어서, 바나듐 착물이 하기 화학식의 L-글루탐산 γ-모노히드록사메이트의 1:1 또는 2:1 바나데이트 착물임을 특징으로 하는 방법:
    H2N-CH(COOH)-CH2-CH2-CO-NHOH:NaVO3
  16. 제13항에 있어서, 바나듐 착물이 하기 화학식의 β-아스파르트산 모노히드록사메이트의 바나딜 착물임을 특징으로 하는 모노히드록사메이트 바나듐 착물:
    H2N-CH(COOH)-CH2-CO-NHOH:VOCl2
  17. 당뇨병 환자에게서 혈중 글루코오스 농도를 저하시키고/시키거나 정상혈당을 유도시키는 방법으로서, 환자에게 유효량의 바나딜, 메타바나데이트 및 바나데이트염으로부터 선택된 바나듐 화합물과, 유효량의 화학식 R-CO-NHOH(여기서, R은 (i) H2N-CH(COY)-(CH2)n-, (ii) H2N-CH(COOH)-CH2-S-CH2- 및 (iii) 피리딜, 피페리딜 또는 테트라히드로이소퀴놀리닐로부터 선택되며, 여기서, n은 1, 2 또는 3이고, Y는 OH 또는 NH2임)의 모노히드록사메이트을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 바나듐 화합물이 모노히드록사메이트 화합물에 앞서 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  19. 제13항 내지 제18항에 있어서, 바나듐 착물이 경구 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  20. 제13항 내지 제18항에 있어서, 치료가 인슐린의 투여와 조합됨을 특징으로 하는 방법.
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