WO2007043606A1 - アニオン性ポリアミノ酸／金属複合体からなる抗糖尿病薬剤 - Google Patents

アニオン性ポリアミノ酸／金属複合体からなる抗糖尿病薬剤 Download PDF

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vanadium
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Hiromu Sakurai
Yutaka Yoshikawa
Subarna Karmaker
Tapan Kumar Saha
Tomomitsu Sewaki
Yasushi Osanai
Mie Iwamoto
Jae-Chul Choi
Chung Park
Moon-Hee Sung
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Genolac Bl Corporation
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    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for treating / preventing diabetes, comprising an anionic polyamino acid, preferably a metal polyamino acid complex that can be produced from polygamma glutamic acid and a metal compound. More specifically, the present invention relates to an anionic polyamino acid, preferably poly-gamma-glutamic acid and a metal compound that can be produced, and a metal-polyamino acid complex that can be produced. The present invention relates to a pharmaceutical composition for the prevention of diabetes having at least one of a lowering action and an insulin resistance improving action. The present invention also relates to a complex of an anionic polyamino acid, preferably polygamma-glutamic acid and vanadium.
  • Diabetes mellitus one of lifestyle-related diseases, is listed as one of the three major diseases in the 21st century. It is said that the number of patients diagnosed with diabetes and their reserves will reach 20 million. Yes. Diabetes can be broadly divided into “splenic ⁇ -cells are exhausted due to autoimmune knee nephritis, etc.” Insulin-dependent type 1 diabetes and “because of lifestyle habits such as obesity, overeating, lack of exercise, and irregular lifestyles” It is largely divided into non-insulin-dependent type 2 diabetes. Among these diabetics, treatment of type 1 diabetes can only be painful for patients who have only a few daily insulin injections.
  • vanadium sulfate (IV) is known as a drug having an insulin-like action, and is already used in clinical trials in the United States and the like.
  • vanadium oxide (IV) sulfate is an inorganic salt, vanadium (IV) having various ligands such as cysteine methyl ester as a ligand, which is difficult to be taken into the living body, which is difficult to permeate through biological membranes.
  • Vanadium (IV) having a dihydroxydicarboxylate or hydroxypyranone derivative as a ligand Vanadium (IV) having a dihydroxydicarboxylate or hydroxypyranone derivative as a ligand, ⁇ substituted dithiopower rubamate
  • vanadium (IV) and the like having a ligand as a ligand have been developed, these vanadium (IV) compounds also have a practical stage in terms of action and side effects! /.
  • organic substances such as picolinic acid and maltol
  • poly gamma glutamic acid has the following formula:
  • Polygamma glutamic acid is known as the main substance of stringing of natto and is expected to have various uses in many fields such as food, cosmetics and medical products.
  • Polygamma glutamic acid is mainly produced by culturing microorganisms such as strains of the genus Bacillus.
  • Poly-gamma-glutamic acid is a biodegradable polymer, and the polymer or the polymer cross-linked with radiation or metal (aluminum, chromium, iron, etc.) is used as a material for water-absorbing polymers and coagulants.
  • Patent Documents 4 and 5 It has been used (see Patent Documents 4 and 5). In addition, it has been reported that it is used as a hair cosmetic material (see Patent Document 6) or as an external preparation component for introducing ions into the skin (see Patent Document 7) because of its moisturizing property.
  • Poly-gamma-glutamate is known to promote the absorption of calcium in the small intestine, and this action is due to the carboxyl group of poly-gamma glutamate binding to calcium and making it soluble. Is.
  • poly-gamma-glutamate is different from normal proteins, and since amino acids are linked by ⁇ bonds, human proteases cannot cleave the ⁇ bonds and are not digested in the small intestine. Glutamate acts as a dietary fiber in the small intestine.
  • polygamma glutamic acid has viscosity, nutrients are gradually absorbed by restricting the movement of food in the small intestine, and therefore, it is expected to have an effect of gently easing the sugar concentration by gently absorbing the sugar content.
  • poly-gamma-glutamic acid includes an immunopotentiating action (see Patent Document 12), a mineral absorption promoting action (see Patent Document 13), and a tooth remineralization promoting action (see Patent Document 14).
  • Patent Document 12 an immunopotentiating action
  • Patent Document 13 a mineral absorption promoting action
  • Patent Document 14 a tooth remineralization promoting action
  • Patent Document 1 JP 2000-44584 A
  • Patent Document 2 JP 2000-281650 A
  • Patent Document 3 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2001-11083
  • Patent Document 4 JP 2001-181387 A
  • Patent Document 5 JP 2002-210307 A
  • Patent Document 6 Japanese Patent Laid-Open No. 2005-154352
  • Patent Document 7 JP 2005-35957 A
  • Patent Literature 8 Special Table 2003—-527443
  • Patent Document 9 Special Table 2003—-511423
  • Patent Document 10 Special Table 2003-525912
  • Patent Document 11 Japanese Patent Laid-Open No. 2005-200330
  • Patent Document 12 Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 2005-187427
  • Patent Document 13 Korean Patent Application No. 10-2003-0046898
  • Patent Document 14 Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 2005-255645
  • An object of the present invention is to provide a drug that is safe and has an anti-diabetic action, and that can be treated by oral administration instead of insulin injection, particularly for patients with type 1 diabetes. Means to solve
  • the present inventors easily form a metal complex between poly-gamma-glutamic acid generally used in foods and a metal source, and the complex is a sugar. It was confirmed that the therapeutic effect of urine disease was exhibited, and the present invention was completed.
  • the present invention comprises an anionic polyamino acid, preferably a metal-polyamino acid complex that can be produced from polygamma glutamic acid and a metal compound, preferably a metal-poly-gamma glutamic acid complex. It relates to a pharmaceutical composition for the treatment and prevention of diabetes. More particularly, the present invention relates to a metal-on-amino acid complex, preferably a metal-polygamma glutamic acid complex, preferably a metal-polygamma glutamic acid complex, and a pharmaceutically acceptable product. The present invention relates to a pharmaceutical composition for prevention of diabetes.
  • the present invention also relates to the treatment of diabetes with a metal-polyamino acid complex, preferably a metal-poly-gammer glutamic acid complex, which can be produced from an ionic polyamino acid, preferably polygamma glutamic acid and a metal compound. It relates to the use as a preventive agent.
  • a metal-polyamino acid complex preferably a metal-poly-gammer glutamic acid complex
  • an ionic polyamino acid preferably polygamma glutamic acid and a metal compound. It relates to the use as a preventive agent.
  • the present invention provides a metal polyamino acid complex which can be produced from an effective amount of a cation polyamino acid, preferably polygamma glutamic acid and a metal compound, in diabetic patients or patients who are expected to develop diabetes. Relates to a method for treating or preventing diabetes comprising administering a metal polygamma glutamate complex.
  • the present invention provides a treatment for diabetes of a metal-polyamino acid complex, preferably a metal-poly-gamma glutamic acid complex, which can be produced from an ionic polyamino acid, preferably polygamma glutamic acid and a metal compound. It relates to the use for the manufacture of a prophylactic pharmaceutical composition.
  • the present invention relates to a novel metal complex of a cation polyamino acid, preferably poly-1-gamma-glutamic acid and vanadium.
  • the present invention also relates to a food composition
  • a metal-polyamino acid complex which can be produced from a ergonal polyamino acid, preferably a polygamma glutamic acid and a metal compound.
  • a pharmaceutical composition for the treatment / prevention of diabetes comprising a metal-polyamino acid complex that can be produced from a ergonal polyamino acid and a metal compound.
  • the metal-polyamino acid complex has a hypoglycemic action, a glucose tolerance improving action, a hypotensive action, And the pharmaceutical composition according to any one of the above (1) to (8), which has at least one action of improving insulin resistance.
  • a food composition comprising a metal-polyamino acid complex that can be produced from a ergonal polyamino acid and a metal compound.
  • the metal-polyamino acid complex is a functional food having at least one of a hypoglycemic action, a glucose tolerance improving action, a blood pressure lowering action, and an insulin resistance improving action (13) to (19 ) Any one of the food compositions.
  • the terion polyamino acid in the present invention is a polymer of a natural or non-natural amino acid and has a eron functional group such as a carboxylic acid group or a sulfonic acid group. It is a polymer of mino acid, and a polymer such as glycine-yaalanin, which is chemically modified with a carboxyalkylamino group or a sulfoalkylamino group and having a carboxylic acid group or a sulfonic acid group, may be used.
  • preferred examples of the cation polyamino acid include polymers of acidic amino acids such as polyglutamic acid and polyaspartic acid. Such acidic amino acid polymers may be those polymerized at the ⁇ -position, but preferably include polygamma glutamic acid polymerized at the ⁇ -position, polyaspartic acid polymerized at the j8-position, and the like.
  • the amino acid in the cation polyamino acid of the present invention may be an optically active form such as D-form or L-form, or a racemate such as DL-form, or any mixture of D-form and L-form. It may be. Further, the amino acid in the cation polyamino acid of the present invention is not necessarily a polymer having a single amino acid force, but may be a polymer having two or more amino acid forces. Further, the cation polyamino acid of the present invention may be a derivative in which at least a part of the polymer is chemically modified.
  • the molecular weight (eg, weight average molecular weight) of the cation polyamino acid of the present invention is not particularly limited, but is preferably 5000 daltons or more, more preferably 10 kD to: LOOk D, and further preferably 10 kD. -80 kD is mentioned.
  • the cation polyamino acid of the present invention may be a natural one or a synthesized one. If there is a commercial product, it may be a commercial product.
  • a preferred cation polyamino acid of the present invention includes, for example, poly 1 gamma 1 dartamic acid.
  • the poly-1-gamma-glutamic acid may be any of poly ( ⁇ -L-dalamic acid), poly (0-D-glutamic acid), or poly ( ⁇ DL-glutamic acid). It may be a mixture of
  • a part of the glutamic acid may be substituted with another amino acid such as aspartic acid.
  • the content of glutamic acid in the poly-1-gamma-glutamic acid of the present invention is such that at least 50% or more of the amino acid residues of the polymer are contained as glutamic acid, preferably 80% or more, more preferably about 100%. It is a glutamic acid.
  • the molecular weight (eg, weight average molecular weight) of the polygamma glutamic acid of the present invention is not particularly limited, but is preferably 5000 daltons or more, more preferably 1 It is 0kD to 5000kD, and it is more preferable. ⁇ or 100kD to 3000kD.
  • the polygamma glutamic acid of the present invention may be produced using a polygamma glutamine-producing bacterium such as Bacillus natto, or a commercially available product that is a synthesized product may be used.
  • the poly gamma glutamic acid in the present invention may be a derivative of poly gamma glutamic acid, at least a part of which is chemically modified, and as a derivative thereof, natural poly gamma glutamic acid is combined with a metal.
  • Examples include those that have been chemically modified by various methods that do not adversely affect the formation of the body, such as those that have been alkylated or those that have introduced a sulfoalkylamino group (see JP 2002-80593), etc. Can be mentioned.
  • the metal compound used in the production of the metal polyamino acid complex includes a metal species containing a metal species as a metal source suitable for administration to humans and Z or other animals.
  • the compound is not particularly limited as long as it is a compound, but preferably a metal compound containing one or more metals selected from the group strength of vanadium, zinc, manganese, iron, cobalt, copper, tungsten, and chrome power. Can be mentioned.
  • a metal compound containing one or more metals selected from the group strength of vanadium, zinc, manganese, iron, cobalt, copper, tungsten, and chrome power Can be mentioned.
  • There is no particular limitation on the valence of these metals but a valence in a relatively oxidized state is preferable.
  • more preferable metal species include one or more metals selected from the group consist
  • the metal compound containing such a metal species may be a single metal!
  • Preferred examples include /, but mineral salts such as halides, hydroxides, sulfates and nitrates, and metal organic complexes.
  • organic acid salts, such as acetate, may be sufficient.
  • the method for producing a metal polyamino acid complex of the present invention can be produced by mixing the above-described polyionic amino acid and a metal compound in a solvent such as water. From the reaction mixture, the target metal polyamino acid complex can be purified and isolated by various known methods. When water is used as a solvent, the reaction mixture can be used as an aqueous solution with the target metal polyamino acid complex as it is or after concentration if necessary.
  • the metal polyamino acid complex of the present invention can be stably present together with the metal compound power containing the metal atom or metal species of the metal compound and the anionic polyamino acid, the metal species and the anionic polyamino acid are: It may be in a physically bonded state or in a chemically bonded state. Therefore, the metal-polyamino acid complex of the present invention may be a mixture in which a cation polyamino acid and a metal compound are physically uniformly bonded by physical adsorption or the like!
  • -It may be a metal salt of an ionic functional group of an ionic polyamino acid, or may be a complex such as a chelate of a metal species and a cation polyamino acid, and a metal atom or metal species It may be in a state of inclusion of a metal compound or the like contained! /.
  • the metal-polyamino acid complex of the present invention includes a polyamino acid complex containing a metal species as a metal source suitable for administration to humans and Z or other animals as described above, preferably vanadium.
  • a metal species as a metal source suitable for administration to humans and Z or other animals as described above, preferably vanadium.
  • the preferred polyamino acid in the metal polyamino acid complex of the present invention includes the aforementioned polyaspartic acid and polyglutamic acid, and more preferably polygamma glutamic acid.
  • Preferred examples of the metal polyamino acid complex of the present invention include a vanadium-polyaspartic acid complex, a vanadium-polyglutamic acid complex, a vanadium-poly-gamma-glutamic acid complex, a zinc-polyaspartic acid complex, Examples include zinc-polyglutamic acid complex, zinc-poly-gamma-glutamic acid complex, manganese-polyaspartic acid complex, manganese polyglutamic acid complex, and manganese polygamma glutamic acid complex.
  • More preferable metal polyamino acid complexes include, for example, vanadium-polyaspartic acid complex, nonadium-polyglutamic acid complex, vanadium polygamma glutamic acid complex, and among these, vanadium polygamma glutamic acid complex is used. More preferred is a metal polyamino acid complex.
  • vanadium-polyaspartic acid complex vanadium-polyaspartic acid complex
  • nonadium-polyglutamic acid complex vanadium polygamma glutamic acid complex
  • vanadium polygamma glutamic acid complex is used.
  • More preferred is a metal polyamino acid complex.
  • the present invention provides a novel vanadium-polyamino acid complex.
  • the vanadium polyamino acid complex of the present invention is considered to be one in which vanadium and polyamino acid form a complex like chelate.
  • Preferred vanadium polyamino acid complexes of the present invention include vanadium polygamma glutamic acid complexes.
  • the metal-polyamino acid complex of the present invention has an insulin-like action, as will be apparent from test examples described later, and can be used as a preventive or therapeutic agent for diabetes or hypertension.
  • the metal-polyamino acid complex of the present invention includes impaired glucose tolerance, diabetes (such as type 2 diabetes), insulin resistance syndrome (such as insulin receptor abnormality), polycystic ovary syndrome, hyperlipidemia, Atherosclerosis, cardiovascular disease (angina, heart failure, etc.), hyperglycemia, or hypertension, or angina, hypertension, pulmonary hypertension, congestive heart failure, diabetic complications (eg diabetic necrosis, diabetes It is useful as a medicine used as a prophylactic / therapeutic agent for osteoarthritis, diabetic glomerulosclerosis, diabetic skin disorder, diabetic neuropathy, diabetic cataract, diabetic retinopathy and the like. Accordingly, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising the above-described metal polyamino acid complex of the present invention and a
  • the metal polyamino acid complex of the present invention is used as an active ingredient, such as an organic or inorganic solid or liquid excipient suitable for oral administration, parenteral administration or topical administration. It can be used in the form of a pharmaceutical preparation contained together with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the pharmaceutical preparations may be capsules, tablets, dragees, granules, inhalants, suppositories, solutions, mouth lotions, suspensions, emulsions, ointments, gels and the like. If necessary, the formulation may contain adjuvants, stabilizers, wetting or emulsifying agents, buffers and other commonly used additives.
  • pH adjusters include basic aqueous solutions such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, and barium hydroxide, citrate buffer, and phosphate buffer. It is preferable to use a buffer solution such as liquid.
  • the therapeutically effective dose of the metal-polyamino acid complex of the present invention varies depending on the age and symptoms of the patient, but the average single dose of the metal-polyamino acid complex of the present invention is about 0.1 mgZ per person.
  • a dose of about 1 to 10 mg / day can be administered once or several times per day.
  • the food composition of the present invention is a food composition useful as a functional food or a health food for people who are concerned about blood sugar levels or who are concerned about health.
  • Examples of the food composition of the present invention include those containing the metal-polyamino acid complex of the present invention and a food carrier.
  • the food composition of the present invention can be made into a composition comprising the metal polyamino acid complex of the present invention together with a food carrier.
  • the metal polyamino acid complex of the present invention can be applied to other known foods.
  • the food composition of the present invention can also be blended with the body. That is, the food composition of the present invention can be provided as a simple substance, or can be provided as a food additive to other foods.
  • the form of the food composition of the present invention may be, for example, a powder, granule, tablet, or liquid.
  • the food composition of the present invention may further optionally contain excipients, disintegrants, binders, stabilizers, surfactants, dispersants, preservatives, buffers, emulsifiers, and the like as necessary. You can also.
  • the food composition of the present invention can be ingested in an amount of 1 to 50 g, preferably about 1 to 20 g per day, depending on the situation of the person who ingests, and particularly when the food composition of the present invention is ingested. There is no limit, but it can be taken before meals or with meals.
  • Diabetes is in a state of chronic energy deficiency, and fatty acids are released from the fat cells into the blood to make up for it, so the level of free fatty acid (FFA) in the blood rises.
  • FFA free fatty acid
  • the effect of inhibiting fatty acid release from adipocytes by the metal polyamino acid complex of the present invention can be used as an evaluation system for insulin-like action.
  • the insulin-like action of the metal polyamino acid complex of the present invention was evaluated as follows. As test compounds, the poly —Gamma monoglutamate Z vanadium complex ((VO) (PGA)) was used.
  • Vanadium oxosulfate (VOSO) was used as a positive control.
  • VOS0 vanadium oxosulfate
  • the polyamino acid complex of the present invention has an extremely excellent suppression effect as compared with conventional metal compounds.
  • Zn (PGA) polygamma glutamic acid Z zinc complex
  • ZnSO m n zinc sulfate
  • the polyamino acid complex of the present invention has an extremely excellent suppression effect as compared with conventional metal compounds.
  • an in vivo test was carried out using a mouse (STZ mouse) in which splenocyte ⁇ cells, which are insulin-secreting cells, were specifically destroyed by administration of streptozotocin (STZ) and made diabetic. Went.
  • the test compound was poly gamma glutamic acid ⁇ vanadium complex ((VO) (PGA)) as vanadium at a rate of 10mg / kg body weight.
  • FIG. 1 shows changes in blood glucose levels.
  • the vertical axis in Fig. 1 represents blood glucose level (mgZdL), and the horizontal axis represents time (hour).
  • the white triangle mark ( ⁇ ) in Fig. 1 shows the case where the (VO) (PGA) complex of the present invention is administered, and the black square mark (country) is a known V
  • black circle ( ⁇ ) is 2% polygamma glutamine for comparison
  • the anti-diabetic effect of the metal polyamino acid complex of the present invention after long-term administration was evaluated by measuring blood glucose level as needed using STZ mice of type 1 diabetes model animals. In other words, blood glucose levels were measured every day at 10 am, and poly-gamma-glutamate Z vanadium complex ((VO) (PGA)) was used as a test compound once a day for 17 days.
  • VO poly-gamma-glutamate Z vanadium complex
  • FIG. 2 shows the changes in blood glucose levels over the 17 days.
  • the vertical axis in Fig. 2 represents blood glucose level (mgZdL), and the horizontal axis represents the number of days (days).
  • the white square (mouth) in Fig. 2 is administered with the (VO) (PGA) complex of the present invention.
  • the black square mark (country) indicates the case where a known VOSO was administered, and the black circle mark ( ⁇ )
  • the m n complex was found to be about 5 times more effective. Furthermore, in the in vivo evaluation, as shown in FIGS. 1 and 2, the hypoglycemic effect of the (VO) (PGA) complex of the present invention is not dissolved.
  • the anti-diabetic action was evaluated by measuring blood glucose levels as needed using KK Ay mice, which are obese type 2 diabetes model animals. In other words, blood glucose levels were measured every day at 10 am, and Zn (PGA) complex was applied once a day for 30 days according to changes in blood glucose levels.
  • KK Ay mice which are obese type 2 diabetes model animals.
  • Zn (PGA) complex was applied once a day for 30 days according to changes in blood glucose levels.
  • Fig. 3 shows the blood glucose level for 30 days.
  • the vertical axis in FIG. 3 indicates blood glucose level (mgZdL), and the horizontal axis indicates the number of days (days).
  • the black triangle mark ( ⁇ ) in Fig. 3 shows the case where the ( Zn (PGA)) complex of the present invention was administered, and the white triangle
  • the symbol ( ⁇ ) indicates the case where a known ZnSO was administered, and the white circle symbol ( ⁇ ) represents a control.
  • KK— Ay mouse which is an obese diabetes model mouse, as a type 2 diabetes model animal. Changes in blood glucose levels once a day for 30 days using test compound Z-zinc (Zn (PGA)) complex
  • the metal polyamino acid complex of the present invention is extremely effective as compared with conventional metal compounds, and a complex composed of these two compounds by using a polyamino acid. Is considered to be a sustained-release agent. Therefore, it is estimated that vanadium, which exhibits anti-diabetic action, was continuously supplied to the body and exerted a strong effect.
  • the metal polyamino acid complex of the present invention is useful as a 'preventive agent for treating diabetes', particularly as a therapeutic' preventive agent for diabetes that can be administered orally.
  • the metal polyamino acid complex of the present invention particularly the metal polygamma glutamic acid complex according to the present invention has better stability as it is less toxic than metal ions, has a better fat solubility, and has a higher solubility. Hypoglycemic effect, glucose tolerance improving effect, blood pressure lowering effect, and It is highly expected as a therapeutic agent for diabetes having a phosphorus resistance improving action.
  • the metal polyamino acid complex of the present invention is extremely easy to manufacture, is safe without substantial side effects even during long-term ingestion, and is useful as a practical therapeutic / preventive drug. is there.
  • the metal polyamino acid complex of the present invention is highly safe and has a hypoglycemic action, a glucose tolerance improving action, a blood pressure lowering action, and an insulin resistance improving action, which can be further administered orally. It is also useful as a food composition containing, particularly a functional food composition, or a food additive comprising the same.
  • FIG. 1 is a graph showing a hypoglycemic effect when the poly-gamma glutamate Z vanadium complex of the present invention ((VO) (PGA)) is orally administered to give lOmg VZkg body weight. is there.
  • the graph in Fig. 1 shows (VO) (PGA) complex ( ⁇ mark) and VOSO as a comparison (country mark m n 4
  • FIG. 2 is a graph showing the hypoglycemic effect when the polygamma glutamate Z vanadium complex ((VO) (PGA)) of the present invention is orally administered once a day for 17 consecutive days.
  • the graph in Figure 2 shows the (VO) (PGA) complex (mouth seal), VOSO as a comparison (country mark), comparison and m n 4
  • FIG. 3 is a graph showing the hypoglycemic effect of the poly-gamma-monoglutamate Z-zinc (Zn (PGA)) complex of the present invention administered orally once daily for 30 days.
  • the graph in Figure 3 shows the Zn (PGA) complex (marked with ⁇ ), ZnSO as a comparison (marked with ⁇ ), and m n 4 as the control.
  • IR represents an infrared absorption spectrum
  • UVZ VIS represents a visible ultraviolet absorption spectrum
  • ESR represents an electron spin resonance spectrum
  • Example 2 In the same manner as in Example 1, 1% or 2% poly-gamma glutamic acid aqueous solution and 1M zinc sulfate aqueous solution manufactured by Bio-Riders Japan Co., Ltd. The mixture was stirred while adjusting pH appropriately with HC1. The obtained aqueous solution was made into a Zn (PGA) complex aqueous solution and used as a test substance.
  • PGA Zn
  • KRB buffer (10 mM glucose, 120 mM NaCl, 1.27 mM CaCl .75 mM KC1) containing 20 mg bovine serum albumin (BSA) and 0.4 mg collagenase per ml.
  • BSA bovine serum albumin
  • rat adipocytes The effect on rat adipocytes is that the adipocytes (1.5 X 10 6 cells / ml) isolated above in the silicon-treated dial were used at various concentrations (10 _4 , 5 X 10 " 4 , 10 _3 with Pojiti Bed control or test substance M), 37 ° C in KRB buffer one, and 0.5 hours Pureinkyu Pies, then the reaction mixture Epinefurin of 10 _5 M Ka ⁇ E, the resulting solution at 37 ° C After incubation for 3 hours, the reaction mixture was ice-cooled and centrifuged at 3000 rpm for 10 minutes.For the extracellular solution, free fatty acid (FFA) levels were measured using NEFA kit WAKO. IC values were measured.
  • FFA free fatty acid
  • the anti-diabetic action of the (VO) (PGA) complex of the present invention is the STZ mn of type 1 diabetes model animals.
  • the (VO) (PGA) complex should be added so that the amount of vanadium is 10 mg / kg body weight.
  • the anti-diabetic effect of long-term administration of the (VO) (PGA) complex of the present invention is expressed as type 1 diabetes m n
  • STZ mice were orally administered to a body weight of 3 mg to LOmg VZkg according to changes in blood glucose level.
  • Figure 2 shows the changes in blood glucose levels over the 17 days.
  • the antidiabetic effect of the administration was evaluated by measuring blood glucose levels as needed using KK Ay mice, which are obese type 2 diabetes model animals. In other words, blood glucose level is measured every day at 10 am and Zn (PGA) complex is
  • KK- Ay mice were orally administered to a body weight of 10-20 mgZnZkg according to changes in blood glucose level.
  • Figure 3 shows the results of changes in blood glucose levels over 30 days.
  • the present invention provides a novel antidiabetic drug and has industrial applicability in the pharmaceutical industry and the like.
  • the present invention provides food compositions such as food additives and supplements containing a metal-polyamino acid complex, and has industrial applicability in the food industry and the like.

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Abstract

　本発明は、長期投与においても安全性が高く、糖尿病治療、特に経口投与可能な糖尿病治療の為の薬剤を提供する。 　本発明は、アニオン性ポリアミノ酸、好ましくはポリ－ガンマ－グルタミン酸と金属化合物から製造し得る金属－ポリアミノ酸複合体を含有してなる糖尿病の治療・予防の為の医薬組成物に関する。より詳細には、本発明は、アニオン性ポリアミノ酸、好ましくはポリ－ガンマ－グルタミン酸と金属化合物から製造し得る金属－ポリアミノ酸複合体を含有してなる血糖降下作用、耐糖能改善作用、血圧降下作用、及びインスリン抵抗性改善作用の少なくとも１種の作用を有する糖尿病の治療・予防の為の医薬組成物に関する。また、本発明は、アニオン性ポリアミノ酸、好ましくはポリ－ガンマ－グルタミン酸と金属化合物から製造し得る金属－ポリアミノ酸複合体を含有してなる食品組成物に関する。

Description

明 細 書
ァニオン性ポリアミノ酸 Z金属複合体力 なる抗糖尿病薬剤
技術分野
[0001] 本発明は、ァニオン性ポリアミノ酸、好ましくはポリ ガンマ グルタミン酸と金属化 合物から製造し得る金属 ポリアミノ酸複合体を含有してなる糖尿病の治療 ·予防の ための医薬組成物に関する。より詳細には、本発明は、ァニオン性ポリアミノ酸、好ま しくはポリ―ガンマ―グルタミン酸と金属化合物力 製造し得る金属―ポリアミノ酸複 合体を含有してなる血糖降下作用、耐糖能改善作用、血圧降下作用、及びインスリ ン抵抗性改善作用の少なくとも 1種の作用を有する糖尿病の治療 '予防のための医 薬組成物に関する。また、本発明は、ァニオン性ポリアミノ酸、好ましくはポリ ガンマ —グルタミン酸とバナジウムとの錯体に関する。
背景技術
[0002] 生活習慣病の一つである糖尿病は、 21世紀の 3大疾患の一つにあげられており、 糖尿病と診断された患者、およびその予備軍は 2000万人に達すると言われている。 糖尿病は大きく分けて、「自己免疫性膝島炎などにより脾臓の β細胞が疲弊する」 インスリン依存型の 1型糖尿病と、「肥満、過食、運動不足、不規則な生活といった生 活習慣に起因する」インスリン非依存型の 2型糖尿病に大きく分けられている。これら の糖尿病の中でも、 1型糖尿病の治療には、一日数回のインスリン注射しか治療法 が無ぐ患者の苦痛は計り知れない。
[0003] ところで、バナジウム、亜鉛、マンガンなど数多くの金属には、インスリン様作用や、 血糖降下作用があることが報告されており、本発明者らも多数のバナジウム錯体を開 発してきた (特許文献 1〜3参照)。また、インスリン様作用を有する薬剤として、酸ィ匕 硫酸バナジウム (IV)が知られ、既にアメリカなどで臨床試験に用いられている。しか しながら、酸化硫酸バナジウム (IV)は無機塩である為、生体膜の透過が難しぐ生体 内に取り込まれにくぐ各種のバナジウム化合物、例えば、システィンメチルエステル を配位子として有するバナジウム（IV)、ジヒドロキシジカルボン酸塩又はヒドロキシピ ラノン誘導体を配位子として有するバナジウム (IV)、 Ν 置換ジチォ力ルバミン酸塩 を配位子として有するバナジウム (IV)などが開発されてきたが、これらのバナジウム（ IV)化合物も作用や副作用などの点にぉ 、て実用的な段階には至っては!、な！/、。 さらに、バナジウムや亜鉛の抗糖尿病作用は、ピコリン酸やマルトールなどのような 有機物類と錯形成させることで、その効果が増大することが報告されて 、る (非特許 文献 1参照)。しかしながら、金属源と有機物類を錯形成させる方法は非常に繁雑で あり、容易に行 ヽ難 ヽ事が欠点として挙げられる。
一方、ポリ ガンマ グルタミン酸は、次の式
[0004] [化 1]
Figure imgf000004_0001
[0005] で表される構造を有する化合物であり、アミノ酸の一種であるグルタミン酸が連なった ポリマーである。ポリ ガンマ グルタミン酸は、納豆の糸引きの主体物質として知ら れており、食品、化粧品、医療品などの多くの分野で、種々の用途があるものと期待 されている。ポリ ガンマ グルタミン酸は、主に微生物、例えば、バチルス属の菌株 を培養してその培養物カゝら製造されている。ポリ一ガンマ一グルタミン酸は、生分解 性を有するポリマーであり、当該ポリマーや当該ポリマーを放射線や金属（アルミ-ゥ ム、クロム、鉄など)で架橋したものを吸水性ポリマーや凝集剤の材料として使用され てきている (特許文献 4,及び 5参照)。また、その保湿性から毛髪用化粧料の材料（ 特許文献 6参照)や、皮膚にイオンを導入するための外用剤成分 (特許文献 7参照） として使用されることも報告されて ヽる。
また、抗腫瘍剤をポリ一ガンマ一グルタミン酸に結合させることにより、抗腫瘍剤の 副作用を軽減することが見出され、各種の抗腫瘍剤を結合させたポリ ガンマーグ ルタミン酸も報告されてきている（特許文献 8,及び 9参照)。さらに、ポリ ガンマーグ ルタミン酸のァ-オン性を利用して核酸のような遺伝子を導入するためのキャリアーと しての応用も報告されて 、る（特許文献 10参照)。
ポリ一ガンマ一グルタミン酸は、小腸力ものカルシウムの吸収を促進することが知ら れており、この作用はポリ ガンマ グルタミン酸のカルボキシル基がカルシウムと結 合しカルシウムを可溶ィ匕の状態にすることによるものである。しかし、ポリ一ガンマ一 グルタミン酸は通常のタンパク質と異なり、アミノ酸同士が γ結合により結合している ために、ヒトのプロテアーゼでは当該 γ結合を切断することができず、小腸では消化 されないので、ポリ ガンマ グルタミン酸は小腸では食物繊維の 1種として作用す ることになる。し力もポリ ガンマ グルタミン酸は粘性を有するため、小腸での食物 の動きを制限することにより栄養分は徐々に吸収され、したがって糖分の吸収をなだ らかにして血糖の濃度をゆるやかにさせる効果が期待できるとして、ポリ ガンマーグ ルタミン酸を含有する血糖値の上昇を抑制するための食品が開発されている（特許 文献 11参照)。この食品は、ブドウ糖の吸収を抑制することによる血糖値の上昇の抑 制であり、血糖低下作用と直接に繋がるものではない。
また、ポリ—ガンマ—グルタミン酸の作用としては、免疫増強作用（特許文献 12参 照）、ミネラルの体内吸収促進作用（特許文献 13参照）、歯の再石灰化の促進作用（ 特許文献 14参照）などが報告されているが、ポリ—ガンマ—グルタミン酸と金属源か らなる錯体の医薬品としての使用は報告されて 、な 、。
特許文献 1 特開 2000— -44584号公報
特許文献 2 特開 2000— - 281650号公報
特許文献 3 特開 2001— 11083号公報
特許文献 4特開 2001— 181387号公報
特許文献 5 特開 2002— - 210307号公報
特許文献 6 特開 2005— 154352号公報
特許文献 7 特開 2005— - 35957号公報
特許文献 8 特表 2003— - 527443号公報
特許文献 9 特表 2003— - 511423号公報
特許文献 10：特表 2003 - 525912号公報
特許文献 11：特開 2005 - 200330号公報 特許文献 12 :特開 2005— 187427号公報
特許文献 13 :大韓民国特許出願 第 10— 2003— 0046898号
特許文献 14：特開 2005 - 255645号公報
特干文献 1 : H.Sakurai, Y.Kojima, Y.Yoshikawa, K.Kawabe.and H.Yasui'Antidiabet ic vanadium(IV) and zinc(II)complexes, Coord. Chem. Rev., 22b, 187-198(2002).
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0008] 本発明は、安全で、しかも抗糖尿病作用を有し、特に 1型糖尿病患者に対して、ィ ンスリン注射に代わり、経口投与で治療可能な薬剤を提供することをその目的とする 課題を解決するための手段
[0009] 本発明者らは、そのような課題を解決するために、一般的に食品類で用いられてい るポリ—ガンマ—グルタミン酸と金属源が容易に金属錯体を形成し、当該錯体が糖 尿病治療効果を示すことを確認し、本発明を完成した。
[0010] 即ち、本発明は、ァニオン性ポリアミノ酸、好ましくはポリ ガンマ グルタミン酸と 金属化合物とから製造し得る金属—ポリアミノ酸複合体、好ましくは金属—ポリ—ガン マ グルタミン酸複合体を含有してなる糖尿病の治療 ·予防のための医薬組成物に 関する。より詳細には、本発明は、ァ-オン性ポリアミノ酸、好ましくはポリ ガンマ グルタミン酸と金属化合物とから製造し得る金属 ポリアミノ酸複合体、好ましくは金 属ーポリ ガンマ グルタミン酸複合体、及び製薬上許容される担体を含有してなる 糖尿病の治療 '予防のための医薬組成物に関する。
また、本発明は、ァ-オン性ポリアミノ酸、好ましくはポリ ガンマ グルタミン酸と 金属化合物とから製造し得る金属—ポリアミノ酸複合体、好ましくは金属—ポリ—ガン マーグルタミン酸複合体の、糖尿病の治療'予防剤としての使用に関する。
さらに、本発明は、糖尿病の患者又は糖尿病の発症が予期される患者に、有効量 のァ-オン性ポリアミノ酸、好ましくはポリ ガンマ グルタミン酸と金属化合物とから 製造し得る金属 ポリアミノ酸複合体、好ましくは金属 ポリ ガンマ グルタミン酸 複合体を投与することからなる糖尿病を治療又は予防する方法に関する。 また、本発明は、ァ-オン性ポリアミノ酸、好ましくはポリ ガンマ グルタミン酸と 金属化合物とから製造し得る金属—ポリアミノ酸複合体、好ましくは金属—ポリ—ガン マ グルタミン酸複合体の、糖尿病の治療 ·予防用医薬組成物の製造のための使用 に関する。
さらに、本発明は、ァ-オン性ポリアミノ酸、好ましくはポリ一ガンマ一グルタミン酸と バナジウムとの新規な金属錯体に関する。
また、本発明は、ァ-オン性ポリアミノ酸、好ましくはポリ ガンマ グルタミン酸と 金属化合物とから製造し得る金属 ポリアミノ酸複合体を含有してなる食品組成物に 関する。
本発明をより詳細に示せば次の（1)〜（20)のとおりとなる。
(1)ァ-オン性ポリアミノ酸と金属化合物とから製造し得る金属—ポリアミノ酸複合体 を含有してなる糖尿病の治療 ·予防のための医薬組成物。
(2)ァ-オン性ポリアミノ酸力 ポリ ガンマ グルタミン酸である前記（1)に記載の 医薬組成物。
(3)金属化合物における金属力 バナジウム、亜鉛、マンガン、鉄、コバルト、銅、タン ダステン、及びクロム力 なる群力 選ばれる 1種又は 2種以上の金属である前記（1) 又は（2)に記載の医薬組成物。
(4)金属化合物における金属が、バナジウム、亜鉛、及びマンガン力 なる群力も選 ばれる 1種又は 2種以上の金属である前記（3)に記載の医薬組成物。
(5)金属化合物における金属力 バナジウム又は亜鉛である前記 (4)に記載の医薬 組成物。
(6)金属化合物が、金属の鉱酸塩又は有機錯体である前記（1)〜（5)のいずれかに 記載の医薬組成物。
(7)金属 ポリアミノ酸複合体が、金属錯体である前記（1)〜（6)のいずれかに記載 の医薬組成物。
(8)金属 ポリアミノ酸複合体が、金属 ポリ ガンマ グルタミン酸錯体である前記 (1)〜（7)の 、ずれかに記載の医薬組成物。
(9)金属—ポリアミノ酸複合体が、血糖降下作用、耐糖能改善作用、血圧降下作用、 及びインスリン抵抗性改善作用の少なくとも 1種の作用を有するものである前記（1) 〜（8)のいずれかに記載の医薬組成物。
( 10)ァ-オン性ポリアミノ酸とバナジウムとのバナジウム錯体。
( 11)バナジウムが、バナジウム (IV)である前記（10)に記載の錯体。
( 12)ァ-オン性ポリアミノ酸が、ポリ ガンマ グルタミン酸である前記（ 10)又は（ 1 1)に記載の錯体。
( 13)ァ-オン性ポリアミノ酸と金属化合物とから製造し得る金属—ポリアミノ酸複合 体を含有してなる食品組成物。
( 14)ァ-オン性ポリアミノ酸力 ポリ ガンマ グルタミン酸又はその誘導体である 前記（13)に記載の食品組成物。
( 15)金属化合物における金属が、バナジウム、亜鉛、及びマンガンからなる群から 選ばれる 1種又は 2種以上の金属である前記（13)又は（14)に記載の食品組成物。
( 16)金属化合物における金属が、バナジウム又は亜鉛である前記（15)に記載の食 品組成物。
( 17)金属化合物が、金属の鉱酸塩又は有機錯体である前記（13)〜（16)のいずれ かに記載の食品組成物。
( 18)金属 ポリアミノ酸複合体が、金属錯体である前記（ 13)〜（ 17)の 、ずれかに 記載の食品組成物。
( 19)金属 ポリアミノ酸複合体が、金属 ポリ ガンマ グルタミン酸錯体である前 記（13)〜（18)のいずれかに記載の食品組成物。
(20)金属—ポリアミノ酸複合体が、血糖降下作用、耐糖能改善作用、血圧降下作用 、及びインスリン抵抗性改善作用の少なくとも 1種の作用を有する機能性食品である 前記（13)〜（19)のいずれかに記載の食品組成物。
(21)食品組成物力 食品添加物である前記（13)〜（20)のいずれかに記載の食品 組成物。
次に本発明についてさらに詳細に説明する。
本発明におけるァ-オン性ポリアミノ酸としては、天然又は非天然のアミノ酸のポリ マーであって、カルボン酸基ゃスルホン酸基のようなァ-オン性の官能基を有するァ ミノ酸のポリマーであり、グリシンゃァラニンなどのポリマーがカルボキシアルキルアミ ノ基ゃスルホアルキルアミノ基で化学修飾されてカルボン酸基ゃスルホン酸基を有す るようなポリマーであってもよ 、が、本発明における好まし 、ァ-オン性ポリアミノ酸と しては、ポリグルタミン酸ゃポリアスパラギン酸のような酸性アミノ酸のポリマーが挙げ られる。このような酸性アミノ酸のポリマーは、 α位で重合したものであってもよいが、 好ましくは γ位で重合したポリ ガンマ グルタミン酸や、 j8位で重合したポリアスパ ラギン酸などが挙げられる。
本発明のァ-オン性ポリアミノ酸におけるアミノ酸は、 D体又は L体のような光学活 性体でも、 DL 体のようなラセミ体であってもよいし、 D体と L体の任意の混合物であ つてもよい。また、本発明のァ-オン性ポリアミノ酸におけるアミノ酸は、必ずしも単一 のアミノ酸力 なる重合体でなくてもよぐ 2種以上のアミノ酸力 なる重合体であって もよい。さらに、本発明のァ-オン性ポリアミノ酸は、ポリマーの少なくとも一部が化学 的に修飾された誘導体であってもよ ヽ。
また、本発明のァ-オン性ポリアミノ酸の分子量 (例えば、重量平均分子量）として は、特に制限はないが、好ましくは 5000ダルトン以上、より好ましくは 10kD〜： LOOk Dであり、さらに好ましくは 10kD〜80kDのものが挙げられる。
本発明のァ-オン性ポリアミノ酸は、天然のものであってもよいし、合成されたもの でもよい。市販品があれば、市販品であってもよい。
本発明の好ましいァ-オン性ポリアミノ酸としては、例えば、ポリ一ガンマ一ダルタミ ン酸が挙げられる。当該ポリ一ガンマ一グルタミン酸としては、ポリ（γ—L—ダルタミ ン酸）、ポリ（ 0 —D—グルタミン酸）、又はポリ（ γ DL—グルタミン酸）のいずれで あってもよぐこれらの光学異性体の混合物であってもよい。また、本発明のポリーガ ンマ一グルタミン酸は、その一部のグルタミン酸がァスパラギン酸のような他のアミノ 酸で置換されて 、てもよ ヽ。本発明のポリ一ガンマ一グルタミン酸におけるグルタミン 酸の含有量としては、ポリマーのアミノ酸残基の少なくとも 50%以上がグルタミン酸と して含有されており、好ましくは 80%以上、より好ましくは約 100%がグルタミン酸で あるものである。本発明のポリ ガンマ グルタミン酸の分子量 (例えば、重量平均 分子量）としては、特に制限はないが、好ましくは 5000ダルトン以上、より好ましくは 1 0kD〜5000kDであり、さらに好まし <ίま 100kD〜3000kDのもの力 S挙げ、られる。 本発明のポリ ガンマ グルタミン酸は、納豆菌などのポリ ガンマ グルタミン生 産菌を利用して製造しても良いし、合成されたものでもよぐ市販品を用いることもで きる。
[0014] 本発明におけるポリ ガンマ グルタミン酸は、その少なくとも一部が化学的に修 飾されたポリ ガンマ グルタミン酸の誘導体であってもよぐ当該誘導体としては、 天然のポリ ガンマ グルタミン酸を、金属との複合体の形成に悪影響を与えること のない各種の方法でィ匕学修飾したものが挙げられ、例えば、アルキルィ匕したものや、 スルホアルキルアミノ基を導入したもの（特開 2002— 80593号参照）などが挙げられ る。
[0015] 本発明にお 、て金属 ポリアミノ酸複合体の製造に用いられる金属化合物としては 、ヒトおよび Zまたは他の動物への投与に好適な金属源としての金属種を含有して ヽ る金属化合物であれば特に制限はないが、好ましくはバナジウム、亜鉛、マンガン、 鉄、コバルト、銅、タングステン、及びクロム力 なる群力 選ばれる 1種又は 2種以上 の金属を含有してなる金属化合物が挙げられる。これらの金属の原子価につ!ヽても 特に制限はないが、比較的酸化された状態の原子価が好ましい。これらの金属種の なかでより好ましい金属種としては、バナジウム、亜鉛、及びマンガンからなる群から 選ばれる 1種又は 2種以上の金属が挙げられ、さらに好ましい金属種としてはバナジ ゥムが挙げられる。
このような金属種を含有してなる金属化合物としては、単体の金属であってもよ！/、が 、好ましくはハロゲン化物、水酸化物、硫酸塩、硝酸塩などの鉱酸塩や、金属有機錯 体などが挙げられる。また、酢酸塩などの有機酸塩であってもよい。
[0016] 本発明の金属 ポリアミノ酸複合体の製造方法としては、前記したァ-オン性ポリ アミノ酸と金属化合物とを、水などの溶媒中で混合させることにより製造することがで きる。反応混合物中から、公知の各種の方法により目的の金属 ポリアミノ酸複合体 を精製、単離することができる。溶媒として水を使用した場合には、反応混合物をそ のまま、又は必要により濃縮して目的の金属 ポリアミノ酸複合体との水溶液として 使用することちできる。 本発明の金属 ポリアミノ酸複合体は、金属化合物の金属原子又は金属種を含有 する金属化合物力 ァニオン性ポリアミノ酸と共に安定に存在できる状態であれば、 金属種とァ-オン性ポリアミノ酸とが、物理的に結合した状態であっても、また化学的 に結合した状態であってもよい。したがって、本発明の金属—ポリアミノ酸複合体は、 ァ-オン性ポリアミノ酸と金属化合物とが物理的な吸着などで物理的に均一に結合し た混合物であってもよ!/、し、ァ-オン性ポリアミノ酸のァ-オン性官能基の金属塩で あってもょ 、し、金属種とァ-オン性ポリアミノ酸のキレートなどの錯体であってもよく 、また金属原子又は金属種を含有する金属化合物などが包接された状態となって!/、 てもよい。
本発明の金属—ポリアミノ酸複合体としては、前記したヒトおよび Zまたは他の動物 への投与に好適な金属源としての金属種を含有しているポリアミノ酸複合体が挙げら れ、好ましくはバナジウム、亜鉛、マンガン、鉄、コバルト、銅、タングステン、及びクロ ムカ なる群力 選ばれる 1種又は 2種以上の金属からなる金属種を含有してなるポ リアミノ酸複合体が挙げられる。より好ましい金属種としては、バナジウム、亜鉛、及び マンガン力 なる群力 選ばれる 1種又は 2種以上の金属が挙げられ、さらに好まし い金属種としてはバナジウムが挙げられる金属種を含有してなるポリアミノ酸複合体 が挙げられる。また、本発明の金属 ポリアミノ酸複合体における好ましいポリアミノ 酸としては、前記したポリアスパラギン酸やポリグルタミン酸が挙げられ、より好ましく はポリ ガンマ グルタミン酸が挙げられる。本発明の好ま 、金属 ポリアミノ酸複 合体としては、例えば、バナジウムーポリアスパラギン酸複合体、バナジウムーポリグ ルタミン酸複合体、バナジウム—ポリ—ガンマ—グルタミン酸複合体、亜鉛—ポリアス パラギン酸複合体、亜鉛—ポリグルタミン酸複合体、亜鉛—ポリ—ガンマ—グルタミン 酸複合体、マンガンーポリアスパラギン酸複合体、マンガン ポリグルタミン酸複合体 、マンガン ポリ ガンマ グルタミン酸複合体などが挙げられる。より好ましい金属 ポリアミノ酸複合体としては、例えば、バナジウムーポリアスパラギン酸複合体、ノ ナジゥム—ポリグルタミン酸複合体、バナジウム ポリ ガンマ グルタミン酸複合体 などがあげられ、このなかでも、バナジウム ポリ ガンマ グルタミン酸複合体がさ らに好まし 、金属 ポリアミノ酸複合体として挙げられる。 [0017] 金属種としてバナジウムを使用し、ァニオン性ポリアミノ酸としてポリ ガンマ一ダル タミン酸を使用した場合には、バナジウムが錯体を形成することが確認された。このよ うな簡便な手段でバナジウムの錯体が形成されることを見出したことは、本発明の効 果のひとつであるということもできる。
したがって、本発明は、新規なバナジウム—ポリアミノ酸錯体を提供するものである 。本発明のバナジウム ポリアミノ酸錯体としては、バナジウムとポリアミノ酸とがキレ ートのような錯体を形成しているものであると考えられる。本発明の好ましいバナジゥ ム ポリアミノ酸錯体としては、バナジウム ポリ ガンマ グルタミン酸錯体が挙げ られる。
[0018] 本発明の金属—ポリアミノ酸複合体は、後述する試験例からも明らかなようにインス リン様作用を有し、糖尿病又は高血圧症などの予防、治療剤として使用することがで きる。また、本発明の金属—ポリアミノ酸複合体は、耐糖能障害、糖尿病 (2型糖尿病 など)、インスリン抵抗性症候群 (インスリン受容体異常症など）、多嚢胞性卵巣症候 群、高脂質血症、ァテローム性動脈硬化症、心臓血管疾患 (狭心症、心不全など）、 高血糖症、もしくは高血圧症、または狭心症、高血圧、肺高血圧、うつ血性心不全、 糖尿病合併症 (例えば糖尿病性壊そ、糖尿病性関節症、糖尿病性糸球体硬化症、 糖尿病性皮膚障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性白内障、糖尿病性網膜症など） などの予防 ·治療剤として用いられる医薬として有用である。したがって、本発明は、 前記した本発明の金属 ポリアミノ酸複合体及び製薬上許容される担体とからなる 医薬組成物を提供するものである。
[0019] 治療のためには、本発明の金属 ポリアミノ酸複合体を有効成分として、経口投与 、非経口投与または外用（局所)投与に適した有機または無機の固体または液体の 賦形剤などの医薬として許容される担体と共に含有する医薬製剤の形で用いること ができる。前記医薬製剤は、カプセル剤、錠剤、糖剤、顆粒、吸入剤、坐剤、液剤、口 ーシヨン剤、懸濁液、乳剤、軟膏、ゲル剤などであってもよい。必要ならば、上記製剤 に、補助剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、緩衝剤および他の通常使用される添 加剤を含有させてもよい。
また、本発明の金属 ポリアミノ酸複合体を製造する際の金属化合物として金属の 鉱酸塩を使用した場合には、 pH調整剤として、例えば、水酸ィ匕カリウム、水酸化ナト リウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム等の塩基性水溶液や、クェン酸緩衝液、リン 酸緩衝液等の緩衝液を併用することが好まし 、。
[0020] 本発明の金属 ポリアミノ酸複合体の治療有効用量としては、患者の年齢および 症状により変動するが、本発明の金属—ポリアミノ酸複合体の平均一回量が、約 0. 1 mgZ人ないし約 lOOOmgZ人となるような用量を 1日当たり 1回ないし数回投与する ことができる。
[0021] 本発明の食品組成物は、血糖値の気になる人や健康に留意する人のための機能 性食品や健康食品として有用な食品組成物である。
本発明の食品組成物としては、本発明の金属一ポリアミノ酸複合体及び食品用の 担体を含有してなるものが挙げられる。本発明の食品組成物は、食品用の担体と共 に本発明の金属 ポリアミノ酸複合体を含有してなる組成物とすることもできる力 他 の公知の食品類に本発明の金属 ポリアミノ酸複合体を配合して本発明の食品組 成物とすることもできる。即ち、本発明の食品組成物は、それを単体として提供するこ ともでき、また他の食品類への食品添加物として提供することもできる。
本発明の食品組成物の形態として、例えば、粉末、顆粒、錠剤、又は液剤などの形 態とすることもできる。本発明の食品組成物には、さらに、必要に応じて、賦形剤、崩 壊剤、結合剤、安定剤、界面活性剤、分散剤、防腐剤、緩衝剤、乳化剤などを任意 に配合することもできる。
本発明の食品組成物は、 1日当たり l〜50g、好ましくは l〜20g程度を、摂取する 人の状況に応じて摂取させることができ、本発明の食品組成物の摂取の時期につい ては特に制限はないが、食事前又は食事と共に摂取することができる。
[0022] 糖尿病では慢性的なエネルギー不足の状態にあり、それを補うために脂肪細胞か ら脂肪酸が血中に遊離するため、血中の遊離脂肪酸 (FFA)濃度が上昇する。イン スリンは脂肪酸の遊離を抑制する作用をもつことから、本発明の金属 ポリアミノ酸 複合体による脂肪細胞からの脂肪酸遊離抑制効果を、インスリン様作用の評価系と することができる。この方法により本発明の金属 ポリアミノ酸複合体のインスリン様 作用を次のように評価した。試験化合物として、下記の実施例において示されるポリ —ガンマ一グルタミン酸 Zバナジウム錯体 ( (VO) (PGA) )を用 ヽた。
m n
ポジティブコントロールとしてォキソ硫酸バナジウム (VOSO )を用いた。
4
ウィスター系雄性ラットの副睾丸周辺の脂肪細胞を用いてインビトロ試験を行った。 各細胞溶液にそれぞれ最終濃度が 10_4M、 5 X 10_4M、 10_3Mとなるように試験 化合物を添加した後、最終濃度 10_5Mとなるようェピネフリンを加えて、脂肪酸の放 出を刺激した。なお、ブランクはェピネフリンによる刺激を行わな力つた。また、コント ロールはェピネフリンによる刺激を行ったが、試験化合物を添加しな力つた。結果を
NEFA C テストヮコー（NEFA C- test Wako)を用いて定量し、 IC の値を測定し
50
た。なお、この実験系では 2%DMSOが細胞からの FF A遊離に対して影響しないこ とを確認している。この結果を次ぎの表 1に示す。
[0023] [表 1]
V O s o 4 ( V O ) m ( P G A ) n
I C 5 0 ( m M) 0 . 2 9 3 0 . 0 5 0
[0024] この結果、コントロールに対する 50%脂肪酸遊離抑制効果の IC の値では、公知
50
のォキソ硫酸バナジウム（VOS0 )では、 0. 293mMであったのに対して、本発明の
4
ポリ ガンマ グルタミン酸 Zバナジウム錯体（（VO) (PGA) )では 0. 050mMで m n
あり、本発明のポリアミノ酸複合体が、従来の金属化合物に比べて極めて優れた抑 制効果を有して 、ることがわかった。
[0025] また、試験化合物として、下記の実施例において示されるポリ ガンマ グルタミン 酸 Z亜鉛錯体 (Zn (PGA) )を用い、ポジティブコントロールとして硫酸亜鉛 (ZnSO m n
)を用いて前記と同様に試験を行った。この結果を次の表 2に示す。
4
[0026] [表 2]
Figure imgf000014_0001
[0027] この結果、コントロールに対する 50%脂肪酸遊離抑制効果の IC の値では、公知 の硫酸亜鉛（ZnSO )では、 0. 502±0. 005mMであったのに対して、本発明のポ
4
リーガンマーグルタミン酸 Z亜鉛（Zn (PGA) )錯体では、 0. 183±0. 029mMで
m n
あり、本発明のポリアミノ酸複合体が、従来の金属化合物に比べて極めて優れた抑 制効果を有して 、ることが分力つた。
[0028] 次に、 IDDM型モデル動物として、ストレプトゾトシン（STZ)投与により特異的にィ ンスリン分泌細胞である脾島 β細胞を破壊し、糖尿病状態にしたマウス（STZマウス） を用いて、インビボ試験を行った。試験化合物としてポリ ガンマ グルタミン酸 Ζバ ナジゥム錯体 ( (VO) (PGA) )をバナジウムとして体重 lkg当たり 10mgの割合で経
m n
口投与し、投与後 45時間の血糖値を測定した。血糖値の変化を図 1に示す。図 1の 縦軸は血糖値 (mgZdL)を示し、横軸は時間（時間）を示す。図 1の白三角印（△) は本発明の (VO) (PGA) 錯体を投与した場合を示し、黒四角印（國）は公知の V
m n
osoを投与した場合を示し、黒丸印（參）は比較として 2%ポリ ガンマ グルタミン
4
酸を投与した場合を示し、白丸印（〇）はコントロールとして生理食塩水を投与した場 合を示す。
[0029] 本発明の金属 ポリアミノ酸複合体の長期間投与における抗糖尿病作用は、 1型 糖尿病モデル動物の STZマウスを用い、随時血糖値を測定することで評価した。す なわち、毎日午前 10時に血糖値の測定を行い、試験化合物としてポリ—ガンマ—グ ルタミン酸 Zバナジウム錯体 ( (VO) (PGA) )を、一日一回、 17日間、血糖値の変
m n
ィ匕に応じ、 3mg〜： LOmg VZkg体重となるように、 STZマウスに経口投与を行った。 17日間の血糖値の推移を図 2に示す。図 2の縦軸は血糖値 (mgZdL)を示し、横軸 は日数（日）を示す。図 2の白四角印（口）は本発明の (VO) (PGA) 錯体を投与し
m n
た場合を示し、黒四角印（國）は公知の VOSOを投与した場合を示し、黒丸印（參）
4
は比較として 2%ポリ ガンマ グルタミン酸を投与した場合を示し、白丸印（〇）はコ ントロールとして生理食塩水を投与した場合を示す。
[0030] 以上の結果から、表 1に示すように、脂肪細胞を用いたインビト口での評価系では、 ポジティブコントロールである硫酸バナジウムと比較して、本発明の（VO) (PGA)
m n 錯体は、約 5倍以上の効果を示すことが明らかとなった。さらに、インビボでの評価で は、図 1及び 2に示すように、本発明の (VO) (PGA)錯体の血糖降下作用は、溶
m n 媒しか投与して 、な 、コントロール群や金属塩である硫酸バナジウムを投与して 、る 群と比較して、非常に高い効果を示した。
[0031] また、本発明のポリ一ガンマ一グルタミン酸 Z亜鉛 (Zn (PGA) )錯体の長期投与
m n
における抗糖尿病作用を、肥満型 2型糖尿病モデル動物の KK Ayマウスを用いて 、随時血糖値を測定することで評価した。すなわち、毎日午前 10時に血糖値の測定 を行い、 Zn (PGA)錯体を一日一回 30日間、血糖値の変化に応じ、 10
m n 〜20mgの
ZnZkg体重となるように、 KK—Ayマウスに経口投与を行った。 30日間の血糖値推 移を図 3に示す。図 3の縦軸は血糖値 (mgZdL)を示し、横軸は日数（日）を示す。 図 3の黒三角印（▲)は本発明の (Zn (PGA) )錯体を投与した場合を示し、白三角
m n
印（△)は公知の ZnSOを投与した場合を示し、白丸印（〇）はコントロールとして生
4
理食塩水を投与した場合を示す。
2型糖尿病モデル動物として、肥満型糖尿病モデルマウスである Yellow KKマウ ス (KK— Ayマウス）を用い、インビボ実験を行った。試験化合物として、ポリ一ガンマ 一グルタミン酸 Z亜鉛 (Zn (PGA) )錯体を用い、一日一回 30日間、血糖値の変化
m n
に応じ、亜鉛量として体重 lkg当たり 10〜20mgZnZkg体重となるように、経口投与 を行った。図 3に示すとおり、本発明の Zn (PGA)錯体の血糖降下作用は、溶媒を
m n
投与したコントロール群や、金属塩である硫酸亜鉛を投与して 、る群と比較して非常 に高い効果を示した。
[0032] この結果、本発明の金属 ポリアミノ酸複合体は、従来の金属化合物に比べて極 めて有効性が高ぐかつ、ポリアミノ酸を使用することにより、これら二種の化合物から なる複合体は、徐放性剤となったと考えられる。そのため抗糖尿病作用を示すバナジ ゥムが持続的に体内に供給され、強い効果を発揮したと推測される。
以上の結果より、本発明の金属 ポリアミノ酸複合体は、糖尿病の治療'予防薬とし て、特に経口投与可能な糖尿病の治療 '予防薬として有用であることがわ力つた。 発明の効果
[0033] 本発明に係る、本発明の金属 ポリアミノ酸複合体、特に金属 ポリ ガンマーグ ルタミン酸複合体は、金属イオンよりも毒性が低ぐほど良い安定性をもち、ほど良い 脂溶性をもち、かっ血糖降下作用、耐糖能改善作用、血圧降下作用、およびインス リン抵抗性改善作用をもつ糖尿病治療薬として大いに期待されるものである。
また、本発明の金属 ポリアミノ酸複合体は製造が極めて容易であり、長期間の摂 取においても、実質的な副作用を伴わず、安全であり、実用的な治療 ·予防薬として 有用なものである。
さらに、本発明の金属 ポリアミノ酸複合体は安全性が高ぐかっ血糖降下作用、 耐糖能改善作用、血圧降下作用、及びインスリン抵抗性改善作用を有しており、さら に経口投与できることから、これを含有した食品組成物、特に機能性食品組成物、又 はこれからなる食品添加物としても有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0034] 以下の製造例および実施例は、この発明を説明するために示したものであり、本発 明はこれらの実施例や試験例に限定されるものではない。
図面の簡単な説明
[0035] [図 1]図 1は、本発明のポリ ガンマ グルタミン酸 Zバナジウム錯体（（VO) (PGA ) )を、 lOmg VZkg体重となるように経口投与したときの血糖降下作用を示すダラ フである。図 1のグラフは、（VO) (PGA) 錯体（△印）、比較としての VOSO (國印 m n 4
)、比較としての 2%ポリ ガンマ グルタミン酸（參印）、及びコントロールとしての生 理食塩水（〇印）を、それぞれ示している。
[図 2]図 2は、本発明のポリ ガンマ グルタミン酸 Zバナジウム錯体（（VO) (PGA ) )を、一日一回 17日間連続経口投与したときの血糖降下作用を示すグラフである。 図 2のグラフは、（VO) (PGA) 錯体（口印）、比較としての VOSO (國印）、比較と m n 4
しての 2%ポリ ガンマ グルタミン酸（參）、及びコントロールとしての生理食塩水（ 〇印）を、それぞれ示している。
[図 3]図 3は、本発明のポリ一ガンマ一グルタミン酸 Z亜鉛 (Zn (PGA) )錯体を、 m n 一 日一回 30日間連続経口投与したときの血糖降下作用を示すグラフである。図 3のグ ラフは、 Zn (PGA)錯体（▲印）、比較としての ZnSO (△印）、及びコントロールとし m n 4
ての生理食塩水（〇印）を、それぞれ示している。
実施例 1
[0036] ポリ ガンマ グルタミン酸 Zバナジウム錯体（(VO) (PGA) )の製造
m n 株式会社バイオリーダースジャパン (現:株式会社ジエノラック BL)製の 2%ポリーガ ン グルタミン酸水溶液（3.92mL, pH = 3.22)と、 1M硫酸バナジウム水溶液（ 78.4 を混合し、 30分間攪拌した。得られた水溶液を (VO) (PGA)錯体水溶
m n
液とし、被験物質として使用した。得られた (VO) (PGA)錯体の物性パラメータを、
m n
硫酸バナジウム (VOSO )と共に、次の表 3に示す。
4
[0037] [表 3]
VO s o4 (VO) m (PGA) „
I R ( V v = 0 ) 9 8 0 c m"1 9 8 0 c m—1
U V/V I S 7 6 5 n m 600, 7 8 0 n m
A0 = 0. 1 0 7 1 c m- 1 A0 = 0. 1 06 0 c m一 1 A±= 0. 0 6 9 5 c m- 1 A = 0. 0 6 8 c m- 1 A = 0. 1 8 1 4 c m—1 A = 0. 1 8 3 c m—1
E S R
g o= 1 · 9 5 3 g o = 1 · 9 6 5 g = 1. 9 6 1 g = 1. 9 7 7 g//= 1. 9 3 6 g//= 1. 94 2
[0038] 表 3中の、 IRは赤外線吸収スペクトルを示し、 UVZ VISは可視紫外吸収スペクトル を示し、 ESRは電子スピン共鳴スペクトルを示す。
実施例 2
[0039] ポリ一ガンマ一グルタミン酸 Z亜鉛 (Zn (PGA) )錯体の製造
m n
実施例 1と同様にして、株式会社バイオリ一ダースジャパン (現：株式会社ジヱノラッ ク BL)製の 1%又は 2%ポリ一ガンマ グルタミン酸水溶液と 1M硫酸亜鉛水溶液を 混合し、 5Mの NaOHと 5Mの HC1を用いて pHを適宜調整しながら攪拌した。得られ た水溶液を Zn (PGA)錯体水溶液とし、被験物質として使用した。
m n
[0040] (薬理試験例 1)
中井らの方法（M. Nakai, H. Watanabe, C. Fujiwara, H. Kakegawa, T. Satoh, J. Ta kada, R. Matsusita, and H. Sakurai, Biol. Pharm. Bull, 18, 719—725 (1995).)に従い 、以下の実験を行った。すなわち、ラット脂肪細胞の分離は、体重 200gの雄性 Wist arラットをエーテル麻酔下で放血致死させ、副睾丸周辺の脂肪組織力 脂肪細胞を 分離した。脂肪細胞をはさみで切り、 1mlあたり 20mg牛血清アルブミン (BSA)およ び 0. 4mgコラゲナーゼを含む KRBバッファー（10mMグルコース、 120mM NaCl 、 1.27mM CaCl .75mM KC1
2、 1.2mM MgSO
4、 4 、 1.2mM KH PO、および 2
2 4
4mM NaHCO； pH = 7.4)中、 37°Cで 1時間消化した。脂肪細胞をナイロンメッシ
3
ュ（250mm)を通して濾過することにより未消化組織より分離し、コラゲナーゼを含ま ない上記バッファーで 3回洗浄し、 1.5 X 106細胞 Zmlに調整した。
[0041] ラット脂肪細胞に対する効果は、シリコン処理されたノ ィアル中、上記で分離された 脂肪細胞（1.5 X 106細胞/ ml)を、各種濃度（10_4, 5 X 10"4, 10_3M)のポジティ ブコントロールや被験物質と共に、 KRBバッファ一中で 37°C、 0.5時間プレインキュ ペートし、ついで、 10_5Mのェピネフリンを反応混合物にカ卩え、得られた溶液を 37°C で 3時間インキュベートする事により評価した。 3時間インキュベート後、反応混合物 を氷冷し、 3000rpmで 10分間遠心分離した。細胞外溶液について、遊離脂肪酸 (F FA)レベルを NEFAキット WAKOを用いて測定し、 IC 値を測定した。
50
結果を前記の表 1に示す。
[0042] (薬理試験例 2)
本発明の (VO) (PGA)錯体の抗糖尿病作用は、 1型糖尿病モデル動物の STZ m n
マウスを用い、（VO) (PGA)錯体を体重 lkgあたり 10mgのバナジウム量となるよう m n
に経口投与し、投与後 45時間の血糖値推移を測定することでその評価を行った。 結果を図 1に示す。
[0043] (薬理試験例 3)
本発明の (VO) (PGA)錯体の長期間投与における抗糖尿病作用を、 1型糖尿 m n
病モデル動物の STZマウスを用いて、随時血糖値を測定することで評価した。すな わち、毎日午前 10時に血糖値の測定を行い、 (VO) (PGA)錯体を、一日一回、 1 m n
7日間、血糖値の変化に応じ、 3mg〜： LOmg VZkg体重となるように、 STZマウスに 経口投与を行った。 17日間の血糖値の推移を図 2に示す。
[0044] (薬理試験例 4)
実施例 2で製造したポリ一ガンマ一グルタミン酸 Z亜鉛 (Zn (PGA) )錯体の水溶 m n
液を被験物質として使用して、前記の薬理試験例 1と同様に試験を行った。結果を前 記した表 2に示す。
[0045] 実施例 2で製造したポリ一ガンマ一グルタミン酸 Z亜鉛 (Zn (PGA) )錯体の長期
m n
投与における抗糖尿病作用を、肥満型 2型糖尿病モデル動物の KK Ayマウスを用 いて、随時血糖値を測定することで評価した。すなわち、毎日午前 10時に血糖値の 測定を行い、 Zn (PGA)錯体を
m n 一日一回 30日間、血糖値の変化に応じ、 10〜20 mgZnZkg体重となるように、 KK— Ayマウスに経口投与を行った。 30日間の血糖値 推移の結果を図 3に示す。
産業上の利用可能性
[0046] 本発明は、新規な抗糖尿病薬を提供するものであり、医薬産業などにおける産業 上の利用可能性を有している。また、本発明は、金属—ポリアミノ酸複合体を含有し てなる食品添加物やサプリメントなどの食品組成物を提供するものであり、食品産業 などにおける産業上の利用可能性を有している。

Claims

請求の範囲
[I] ァ-オン性ポリアミノ酸と金属化合物とから製造し得る金属—ポリアミノ酸複合体を 含有してなる糖尿病の治療'予防のための医薬組成物。
[2] ァ-オン性ポリアミノ酸力 ポリ ガンマ グルタミン酸又はその誘導体である請求 項 1に記載の医薬組成物。
[3] 金属化合物における金属力 バナジウム、亜鉛、マンガン、鉄、コバルト、銅、タンダ ステン、及びクロム力 なる群力 選ばれる 1種又は 2種以上の金属である請求項 1又 は 2に記載の医薬組成物。
[4] 金属化合物における金属力 バナジウム、亜鉛、及びマンガンからなる群から選ば れる 1種又は 2種以上の金属である請求項 3に記載の医薬組成物。
[5] 金属化合物における金属力 バナジウム又は亜鉛である請求項 4に記載の医薬組 成物。
[6] 金属化合物が、金属の鉱酸塩又は有機錯体である請求項 1〜5のいずれかに記載 の医薬組成物。
[7] 金属 ポリアミノ酸複合体力 金属錯体である請求項 1〜6のいずれかに記載の医 薬組成物。
[8] 金属 ポリアミノ酸複合体力 金属 ポリ ガンマ グルタミン酸錯体である請求 項 1〜7のいずれかに記載の医薬組成物。
[9] 金属—ポリアミノ酸複合体が、血糖降下作用、耐糖能改善作用、血圧降下作用、 及びインスリン抵抗性改善作用の少なくとも 1種の作用を有するものである請求項 1
〜8のいずれかに記載の医薬組成物。
[10] ァ-オン性ポリアミノ酸とバナジウムとのバナジウム錯体。
[II] バナジウム力 バナジウム (IV)である請求項 10に記載の錯体。
[12] ァ-オン性ポリアミノ酸力 ポリ一ガンマ一グルタミン酸である請求項 10又は 11に 記載の錯体。
[13] ァ-オン性ポリアミノ酸と金属化合物とから製造し得る金属—ポリアミノ酸複合体を 含有してなる食品組成物。
[14] ァ-オン性ポリアミノ酸力 ポリ ガンマ グルタミン酸又はその誘導体である請求 項 13に記載の食品組成物。
[15] 金属化合物における金属力 バナジウム、亜鉛、及びマンガンからなる群から選ば れる 1種又は 2種以上の金属である請求項 13又は 14に記載の食品組成物。
[16] 金属化合物における金属力 バナジウム又は亜鉛である請求項 15に記載の食品 組成物。
[17] 金属化合物が、金属の鉱酸塩又は有機錯体である請求項 13〜16のいずれかに 記載の食品組成物。
[18] 金属—ポリアミノ酸複合体力 金属錯体である請求項 13〜17のいずれかに記載の 食品組成物。
[19] 金属 ポリアミノ酸複合体力 金属 ポリ ガンマ グルタミン酸錯体である請求 項 13〜18のいずれかに記載の食品組成物。
[20] 金属 ポリアミノ酸複合体が、血糖降下作用、耐糖能改善作用、血圧降下作用、 及びインスリン抵抗性改善作用の少なくとも 1種の作用を有する機能性食品である請 求項 13〜 19のいずれかに記載の食品組成物。
[21] 食品組成物が、食品添加物である請求項 13〜20のいずれかに記載の食品組成 物。
PCT/JP2006/320375 2005-10-12 2006-10-12 アニオン性ポリアミノ酸／金属複合体からなる抗糖尿病薬剤 WO2007043606A1 (ja)

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