WO2005012334A1 - 生体内非分解性ペプチド、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、医薬及び機能性食品 - Google Patents

生体内非分解性ペプチド、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、医薬及び機能性食品 Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to a novel in vivo non-degradable peptide, an angiotensin converting enzyme inhibitory agent containing the peptide as an active ingredient, which is easily absorbed and hardly decomposed in the living body when administered by oral administration or the like.
  • the present invention relates to a functional food such as a pharmaceutical, a blood pressure-lowering drug containing the inhibitor, and a food for specified health use.
  • ACE angiotensin converting enzyme
  • the ACE raises blood pressure by converting angiotensin I, which is a precursor in vivo, into angiotensin II having vasoconstrictive activity.
  • peptides having ACE inhibitory activity are expected to exert a blood pressure lowering effect by inhibiting the production of angiotensin II in vivo by inhibiting ACE.
  • many reports have been made, for example, as shown in Patent Documents 1 to 3 and the like.
  • peptides of a type that are generally absorbed into the blood from the gastrointestinal tract and have a functional expression in tissue in vivo are resistant to degradation by various in vivo degradation enzymes.
  • non-degradable peptides are estimated to be effective.
  • Patent Document 4 describes that a low molecular weight peptide having an average chain length of 3 or less mainly composed of dipeptide and tripeptide is excellent in intestinal absorption.
  • the details of what kind of peptide, etc. will increase the degradation resistance in vivo are unknown.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 2-62828
  • Patent Document 2 JP-A-3-120225
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 6-40944
  • Patent Document 4 JP-A-5-252979
  • An object of the present invention is to provide a novel living body that can be expected to effectively express a function such as a blood pressure lowering effect in a living body that is easily absorbed and decomposed in a living body when administered by oral administration or the like. It is to provide a non-degradable peptide in the body.
  • dipeptides and tripeptides with excellent bioabsorbability are dipeptide Xaa Pro or tripeptide Xaa Pro Pro sequences in which the carboxy terminus is Pro (Xaa represents any amino acid). It has been found that a peptide having a function as shown in FIG. The inventors have found that dipeptides and tripeptides having such a sequence have a specific sequence and are excellent in ACE inhibitory activity and the like, thereby completing the present invention.
  • an in vivo non-degradable peptide having Pro at the carboxy terminus selected from the group consisting of lie Pro, Glu Pro, Arg Pro, Gin Pro, Met Pro and Ser Pro Pro. .
  • an in vivo non-degradable peptide having a carboxy terminus consisting of at least one of lie Pro, Glu Pro, Arg Pro, Gin Pro, Met Pro and Ser Pro Pro, or a salt thereof, is an active ingredient.
  • An ACE inhibitor is provided.
  • a pharmaceutical or functional food containing the ACE inhibitor and exhibiting blood pressure lowering action.
  • ACE inhibitor for producing a functional food or pharmaceutical having a blood pressure lowering action.
  • the in vivo non-degradable peptide of the present invention is a dipeptide or tripeptide having a specific sequence having Pro at the carboxy terminus, it has a blood pressure lowering action in the body that is easily absorbed in the living body and difficult to be decomposed. Since the ACE inhibitor of the present invention contains the in vivo non-degradable peptide as an active ingredient, it can be expected that the ACE inhibitory activity can be effectively expressed in vivo. .
  • the medicament and functional food of the present invention contain the ACE inhibitor, it can be expected that a blood pressure lowering effect can be effectively obtained in vivo.
  • FIG. 1 is a graph showing the results of in vivo digestibility and degradation resistance evaluation of Xaa Pro and Xaa Pro Pro performed in Reference Example 1.
  • the in vivo non-degradable peptides of the present invention include lie Pro, Glu Pro, Arg Pro, Gin Pro, Met
  • It is a dipeptide or tripeptide having Pro at the carboxy terminus consisting of at least one of Pro and Ser Pro Pro.
  • non-degradable peptides are dipeptides that have high degradation resistance against in vivo peptidases when absorbed from the intestinal tract of the organism, and have Pro at the carboxy terminus. Or it means the tripeptide Xaa Pro Pro.
  • the in vivo non-degradable peptide of the present invention can be prepared, for example, by an ordinary organic synthesis method based on the corresponding amino acid.
  • a food protein such as animal milk casein is decomposed by fermentation using lactic acid bacteria, and then purified. Hydrolysis Then, it can be obtained by a purification method or the like.
  • the purification is not necessarily performed until the dipeptide or tripeptide is isolated, and may be concentrated and purified by appropriately combining known purification methods so as to increase the concentration.
  • animal milk casein include casein such as cow's milk, horse milk, goat's milk, and sheep milk, and cow milk casein is particularly preferred.
  • the ACE inhibitor of the present invention is an in vivo non-degradable peptide having Pro at the carboxy terminus consisting of at least one of lie Pro, Glu Pro, Arg Pro, Gin Pro, Met Pro and Ser Pro Pro,
  • the in vivo nondegradable peptide of the present invention or a salt thereof is included as an active ingredient.
  • pharmaceutically acceptable salts are preferred, for example, inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate, acetate, trifluoroacetate, kenate, maleate And organic acid salts such as fumarate, lactate and tartrate.
  • the ACE inhibitor of the present invention may contain various auxiliary additives in order to improve nutritional balance and flavor.
  • various carbohydrates, lipids, vitamins, minerals, sweeteners, fragrances, pigments, texture improvers, and the like can be included.
  • the amount of the ACE inhibitor of the present invention to be used can be appropriately selected depending on the type of peptide and its salt contained as an active ingredient, and is not particularly limited.
  • the amount of peptide is preferably about 0.01-100 mg / kg per dose.
  • the upper limit is not particularly limited.
  • the ACE inhibitor of the present invention when used in a medicine exhibiting an antihypertensive action, it can be made into various dosage forms together with a pharmaceutically acceptable carrier according to a conventional method.
  • a pharmaceutically acceptable carrier for example, in the case of an oral solid preparation, after adding an excipient, if necessary, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a corrigent, a flavoring agent, etc., a tablet, It can be a coated tablet, granule, powder, capsule or the like.
  • Such a medicament may contain components such as a peptide exhibiting ACE inhibitory activity or blood pressure lowering activity other than the active ingredient of the ACE inhibitor of the present invention.
  • the ACE inhibitor of the present invention can be used by being contained in a functional food such as a food for specified insurance that promotes a blood pressure lowering action.
  • a functional food such as a food for specified insurance that promotes a blood pressure lowering action.
  • the foods include beverages, yogo noret, liquid foods, jellies, candy, retort foods, tablet confectionery, cookies, castella, bread, biscuits, Examples include chocolate.
  • supplements may be made in the form of capsules or tablets.
  • the peptides lie Pro, Glu Pro, Arg Pro, Gin Pro, Met Pro and Ser Pro Pro are chemically treated. (Purity 95% or more, manufactured by Toray Research Center, Inc.).
  • the ACE inhibitory activity was measured according to the following method using solutions in which these peptides were dissolved at various concentrations. The peptide concentration M) at which the ACE inhibition rate was 50% was determined and used as the IC50 value. The results are shown in Table 1.
  • the ACE (from Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) derived from ushi lung was dissolved in 0.1 M boric acid buffer solution at pH 8.3 so that the concentration was 0.1 U, thereby preparing an ACE solution.
  • Each peptide 5mg / ml solution shown in Table 1 was diluted with distilled water appropriately according to the IC50 value of each peptide, 80 ⁇ 1, and 5mM Hiprilhistidylleucine containing 300mM NaCl (Sigma) 200
  • the ⁇ 1 solution and 20 ⁇ of the ACE solution prepared above were added to the test tube and reacted at 37 ° C for 30 minutes.
  • ACE inhibitory activity (%) [(A-B) / A] X 100

Abstract

　本発明は、経口投与等により投与した際に生体内において吸収され易く、且つ分解され難く、生体内において血圧降下作用等の機能を有効に発現することが期待できる新規な生体内非分解性ペプチド、該ペプチドを用いたACE阻害剤及び生体内において有効に血圧降下作用が期待できる医薬又は機能性食品を提供する。該生体内非分解性ペプチドは、Ile Pro、Glu Pro、Arg Pro、Gln Pro、Met Pro及びSer Pro Proからなる群より選択されるカルボキシ末端にProを有するジペプチド又はトリペプチドである。

Description

明 細 書
生体内非分解性ペプチド、アンジォテンシン変換酵素阻害剤、医薬及び 機能性食品
技術分野
[0001] 本発明は、経口投与等により投与した際に生体内において吸収され易ぐ且つ分 解され難レ、新規な生体内非分解性ペプチド、該ペプチドを有効成分とするアンジォ テンシン変換酵素阻害剤、該阻害剤を含む血圧降下作用を示す医薬及び特定保健 用食品等の機能性食品に関する。
背景技術
[0002] 従来から、アンジォテンシン変換酵素 (以下、 ACEと略す)阻害活性、血圧降下作用 、抗菌活性、カルシウム可溶化作用、免疫調節作用等の様々な機能を有するぺプチ ドが多数報告され、食品及び医薬等に利用されている。
前記 ACEは、生体内において前駆体であるアンジォテンシン Iから血管収縮活性を 有するアンジォテンシン IIに変換して血圧を上昇させる。このため、 ACE阻害活性を 有するペプチドは、 ACEを阻害することで生体内においてアンジォテンシン IIの生産 を抑えることから血圧降下作用を発揮することが期待されている。このような ACE阻害 活性を有するペプチドについても、例えば、特許文献 1一 3等に示されるとおり多数報 告がなされている。
[0003] ところで、一般に消化管から血中に吸収され、生体内組織において機能発現する タイプのペプチドは、生体内への吸収効率が高ぐ生体内での各種分解酵素群によ る分解抵抗性が高い生体内非分解性ペプチドが有効であると推定される。例えば、 特許文献 4には、ジペプチド及びトリペプチドを主成分とする平均鎖長 3以下の低分 子ペプチドが腸管吸収性に優れることが記載されている。しかし、どのようなペプチド 等を含む場合に生体内での分解抵抗性が高くなるかについての詳細は判っていな レ、。
そこで、生体内での吸収効率及び分解抵抗性が高ぐ ACE阻害活性等の有用な機 能を生体内で有効に発現しうるペプチドの開発が望まれている。 特許文献 1：特開平 2 - 62828号公報
特許文献 2：特開平 3 - 120225号公報
特許文献 3：特開平 6 - 40944号公報
特許文献 4 :特開平 5— 252979号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] 本発明の課題は、経口投与等により投与した際に生体内において吸収され易ぐ 且つ分解され難ぐ生体内において血圧降下作用等の機能を有効に発現することが 期待できる新規な生体内非分解性ペプチドを提供することにある。
本発明の別の課題は、生体内において吸収され易ぐ且つ分解され難い生体内非 分解性ペプチドを有効成分として含み、生体内において有効にアンジォテンシン変 換酵素阻害活性を示すアンジォテンシン変換酵素阻害剤を提供することにある。 本発明の他の課題は、生体内において吸収され易ぐ且つ分解され難い生体内非 分解性ペプチドを有効成分として含み、生体内において有効に血圧降下作用が期 待できる医薬又は機能性食品を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0005] 本発明者らは鋭意研究を行った結果、生体吸収性に優れるジペプチド及びトリべ プチドにおいて、カルボキシ末端が Proであるジペプチド Xaa Pro又はトリペプチド Xaa Pro Pro配列 (Xaaは任意のアミノ酸を示す)を有するペプチドが生体内において分解 され難ぐその機能を生体内において有効に発現することが期待できることを見出し た。そして、このような配列を有するジペプチド及びトリペプチドのうち特定の配列を 有するものが、 ACE阻害活性等に優れることを見出し本発明を完成した。
[0006] 本発明によれば、 lie Pro, Glu Pro, Arg Pro, Gin Pro, Met Pro及び Ser Pro Proから なる群より選択されるカルボキシ末端に Proを有する生体内非分解性ペプチドが提供 される。
また本発明によれば、 lie Pro, Glu Pro, Arg Pro, Gin Pro, Met Pro及び Ser Pro Pro の少なくとも 1種からなるカルボキシ末端に Proを有する生体内非分解性ペプチド又 はその塩を有効成分として含む ACE阻害剤が提供される。 更に本発明によれば、前記 ACE阻害剤を含み、血圧降下作用を示す医薬又は機 能性食品が提供される。
更にまた本発明によれば、血圧降下作用を有する機能性食品又は医薬を製造す るための、前記 ACE阻害剤の使用が提供される。
発明の効果
[0007] 本発明の生体内非分解性ペプチドは、カルボキシ末端に Proを有する特定配列の ジペプチド又はトリペプチドであるので、生体内において吸収され易ぐ且つ分解さ れ難ぐ生体内において血圧降下作用等の機能を有効に発現することが期待できる 本発明の ACE阻害剤は、前記生体内非分解性ペプチドを有効成分として含むので 、生体内において有効に ACE阻害活性が発現しうることが期待できる。
本発明の医薬及び機能性食品は、前記 ACE阻害剤を含むので、生体内において 、有効に血圧降下作用が得られることが期待できる。
図面の簡単な説明
[0008] [図 1]参考例 1で行なった Xaa Pro, Xaa Pro Proの生体内消化吸収性及び分解抵抗 性評価結果を示すグラフである。
発明を実施するための最良の形態
[0009] 以下、本発明を更に詳細に説明する。
本発明の生体内非分解性ペプチドは、 lie Pro, Glu Pro, Arg Pro, Gin Pro, Met
Pro及び Ser Pro Proの少なくとも 1種からなるカルボキシ末端に Proを有するジぺプチ ド又はトリペプチドである。
ここで、生体内非分解性ペプチドとは、生体の腸管から吸収された際に、生体内ぺ プチダーゼ群に対して分解抵抗性が高レ、、カルボキシ末端に Proを有するジぺプチ ド Xaa Pro又はトリペプチド Xaa Pro Proを意味する。
[0010] 本発明の生体内非分解性ペプチドは、例えば、該当するアミノ酸を基に通常の有 機合成法等により調製することができる。また、例えば、獣乳カゼイン等の食品タンパ ク質を乳酸菌等を用いて発酵法により分解した後、精製する方法、更には、食品タン パク質を適当なプロティナーゼ及びぺプチダーゼを組合せて酵素法により加水分解 した後、精製する方法等により得ることができる。
前記精製は、必ずしもジペプチド又はトリペプチドを単離するまで行なう必要は無く 、その濃度が高くなるように公知の精製法を適宜組合せて濃縮 ·精製すれば良い。 前記獣乳カゼインとしては、例えば、牛乳、馬乳、山羊乳、羊乳等のカゼインが挙 げられ、特に牛乳カゼインが好ましく使用できる。
[0011] 本発明の ACE阻害剤は、 lie Pro, Glu Pro, Arg Pro, Gin Pro, Met Pro及び Ser Pro Proの少なくとも 1種からなるカルボキシ末端に Proを有する生体内非分解性ペプチド 、即ち、前記本発明の生体内非分解性ペプチド又はその塩を有効成分として含む。 前記ペプチドの塩としては、薬学的に許容しうる塩等が好ましぐ例えば、塩酸塩、 硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、トリフルォロ酢酸塩、クェン酸塩、マレイン 酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
本発明の ACE阻害剤には、栄養的バランスや風味等を改善するために、各種補助 添加剤を含有させることもできる。例えば、各種炭水化物、脂質、ビタミン類、ミネラル 類、甘味料、香料、色素、テクスチユア改善剤等を含有させることができる。
[0012] 本発明の ACE阻害剤の使用量は、有効成分として含有されるペプチド及びその塩 の種類により適宜選択でき、特に限定されない。例えば、機能性食品等に添加してヒ トが常用する場合には、ペプチド量として 1回あたり 0.01— 100mg/kg程度が好ましい 力 その上限は特に限定されない。
[0013] 本発明の ACE阻害剤を血圧降下作用を示す医薬に含有させて用いる場合には、 常法に従って薬学的に許容される担体とともに種々の剤型とすることができる。例え ば、経口用固形製剤とする場合には、賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢 剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散 剤、カプセル剤等とすることができる。
このような医薬には、本発明の ACE阻害剤の有効成分以外の ACE阻害活性又は 血圧降下作用を示すペプチド等の成分を含有させることもできる。
[0014] 本発明の ACE阻害剤は、血圧降下作用を訴求する特定保険用食品等の機能性食 品に含有させて用いることができる。該食品としては、例えば、飲料、ョーグノレト、流 動食、ゼリー、キャンディ、レトルト食品、錠菓、クッキー、カステラ、パン、ビスケット、 チョコレート等が挙げられる。また、カプセル又は錠剤等の形態にしてサプリメントとし ても良い。
実施例
[0015] 以下、本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限 定されない。
実施例 1
牛乳由来カゼイン中に存在する Xaa Pro及び Xaa Prp Proと同一の配列を有するぺ プチドのうち、 lie Pro, Glu Pro, Arg Pro, Gin Pro, Met Pro及び Ser Pro Proの各ぺプ チドを化学的に合成した ((株)東レリサーチセンター製、純度 95%以上)。これらぺプ チドを種々の濃度に溶解した溶液にっレ、て以下に示す方法に従って ACE阻害活性 を測定した。そして、 ACE阻害率が 50%になるペプチド濃度 M)を求め IC50値とし た。結果を表 1に示す。
[0016] <ACE阻害活性の測定 >
ゥシ肺由来の ACE (和光純薬株式会社製)を 0.1Uとなるように pH8.3の 0.1Mホウ酸緩 衝液に溶解し、 ACE溶液を調製した。表 1に示す各ペプチド 5mg/ml液を各ペプチド の IC50値に伴い適度に蒸留水で希釈した希釈溶液 80 μ 1と、 300mMの NaClを含む 5mMヒプリルヒスチジルロイシン (シグマ社製) 200 μ 1の溶液と、上記で調製した ACE溶 液 20 μ ΐとを試験管に添加し、 37°Cで 30分間反応させた。その後、 1N塩酸 (和光純薬 社製) 250 μ 1を添加して反応を停止させた後、酢酸ェチル (和光鈍薬社製) 1.7mlをカロ え、撹拌後、酢酸ェチル層 1.4mlを試験管に採取し、 120°Cで約 60分間蒸発乾燥させ た。乾燥物に lmlの蒸留水を加えて、酢酸ェチル中に抽出されたヒプリル酸の 228nm での吸光度を測定した。また、対照として、希釈溶液を添加しなかったもの、及び希 釈溶液及び ACE溶液を添加しなかったものにっレ、ても吸光度を測定した。これらの 吸光度から ACE阻害活性を以下の式にて算出した。
ACE阻害活性 (％)= [ (A-B) /A] X 100
A： (希釈溶液を添加せずに ACE溶液を添加したものにおける吸光度) (希釈溶液及 び ACE溶液を添加しなかったものにおける吸光度）
B： (希釈溶液及び ACE溶液を添加したものにおける吸光度) (希釈溶液を添加し、 ACE溶液を添加しなかったものにおける吸光度)
[表 1]
Figure imgf000008_0001
参考例 1
< Xaa Pro, Xaa Pro Proの生体内消化吸収性及び分解抵抗性評価 >
カゼイン中に存在する Xaa Pro及び Xaa Pro Pro配列を有するペプチドの生体内で の消化吸収性及び分解抵抗性を確認するためにラットにおける経口投与後の血中 移行性を以下のとおり試験した。
まず、 6週齢の SDラット 2匹に、 Xaa Pro Proの例として Val Pro Proを、また Proを有さ ないジペプチドとして Gly Glyをそれぞれ 500mg/匹で経口投与し、門脈からの経時 的採血における各種ペプチドの血中移行性を測定した。結果を図 1に示す。
図 1より、 Gly Glyは容易に生体内で分解を受け Glyが検出された力 Val Pro Proは 比較的安定に血液中に吸収されることが確認された。この結果より、 Xaa Pro及び Xaa Pro Pro配列のジペプチド及びトリペプチドは、生体内での消化吸収性及び分解抵 抗性が高いものと推定できる。従って、本発明に力かる lie Pro, Glu Pro, Arg Pro, Gin Pro, Met Pro及び Ser Pro Proも生体内での消化吸収性及び分解抵抗性が高い ものと推定できる。

Claims

請求の範囲
[1] lie Pro, Glu Pro, Arg Pro, Gin Pro, Met Pro及び Ser Pro Proからなる群より選択さ れるカルボキシ末端に Proを有する生体内非分解性ペプチド。
[2] lie Pro, Glu Pro, Arg Pro, Gin Pro, Met Pro及び Ser Pro Proの少なくとも 1種から なるカルボキシ末端に Proを有する生体内非分解性ペプチド又はその塩を有効成分 として含むアンジォテンシン変換酵素阻害剤。
[3] 請求項 2記載のアンジォテンシン変換酵素阻害剤を含み、血圧降下作用を示す医 薬。
[4] 請求項 2記載のアンジォテンシン変換酵素阻害剤を含み、血圧降下作用を示す機 能性食品。
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