JP7334311B2 - ペプチド含有組成物 - Google Patents
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Description
する。
は、血管内皮細胞において、一酸化窒素合成酵素(NOS)の1種である内皮型一酸化窒
素合成酵素(eNOS)によりNOが合成される。そして、血管内皮細胞から産生される
NOには、血管拡張効果(降圧効果)、血管弛緩効果及びこれに基づく血管弾力性の向上
又は維持効果、並びに血小板凝集抑制効果及びこれに基づく抗動脈硬化効果、等があるこ
とも知られている。
たようなNOに基づく効果を得ることができる。このようなNO産生亢進手段の提供が望
まれている。
し、さらに改良を重ねて本発明を完成させるに至った。
項1.
Leu-Arg-Alaからなるトリペプチドを含む、血管弾力性向上又は維持用組成物
。
項2.
Leu-Arg-Alaからなるトリペプチドを含む、血小板凝集抑制、歯周病又は歯肉
炎の改善熱産生の改善、育毛、男性機能不全予防又は治療、頻尿の改善、しわ又はたるみ
の改善、肌の調子を整える、肌保水、くすみ改善、健康的な肌色維持、爪の血色を整える
、視力維持、又は腸内環境の改善のための、組成物。
項3.
経口組成物である、項1又は2に記載の組成物。
項4.
食品組成物又は医薬品組成物である、項1~3のいずれかに記載の組成物。
項5.
対象がヒトである、項1~4のいずれかに記載の組成物。
とができる。
書において「LRAペプチド」と記載する場合がある)を含む。なお、当該組成物を、「
本発明の組成物」と記載する場合がある。
化学合成により調製することができる。ペプチド合成法としては、例えば、アジド法、酸
クロライド法、酸無水物法、混合酸無水物法、DDC法、活性エステル法、カルボイミダ
ゾール法、酸化還元法などのペプチド合成法を挙げることができる。これらのペプチド合
成法は、固相合成法又は液相合成法のいずれによっても行うことができる。
ば、アルギニン(Arg)のグアニジノ基など)を保護基により保護しておくことが好ま
しい。保護基としては、特に限定されず公知の保護基を用いることができ、例えば、ベン
ジルオキシカルボニル基(Cbz)、tert-ブトキシカルボニル基(Boc)、フル
オレニルメトキシカルボニル基(Fmoc)、ベンジル基(Bz)、p-トルエンスルホ
ニル基(p-Ts)などが挙げられる。
知の方法により精製したものをLRAペプチドとして用いることができる。
発明の組成物は、血管におけるNO産生に基づく効果を得るために有用である。このよう
な効果としては、NOの公知の効果及び公知の効果から容易に想到される効果が挙げられ
る。例えば、本発明の組成物は、血圧降下効果、血管弛緩効果及び特に当該効果に基づく
血管弾力性の向上又は維持効果、あるいは血小板凝集抑制効果及び特に当該効果に基づく
抗動脈硬化効果、を得るために好ましく用いることができる。血管弾力性向上又は維持に
より、特に血管のしなやかさが向上又は維持され、血管の抗老化にもつながる。また、そ
の他にも、例えば次に記載する効果を得るために好ましく用いることができる。歯周病又
は歯肉炎の改善(健全な歯肉の維持、丈夫で健康的な歯肉の維持、など)、熱産生の改善
(熱産生を亢進させることで(特に肥満ぎみな方の)体重・ウエスト・周囲径を減らす、
など)、育毛(育毛を促進する、毛髪の成長を助ける、脱毛の進行を予防、抜け毛又は薄
毛を防ぐなど)、男性機能不全予防又は治療(男性機能を健全に保つなど)、頻尿の改善
(排尿の回数を整える、夜水分を取ると心配というヒト用など)、しわ又はたるみの改善
、肌の調子を整える((特に末梢での血流を改善することで)、肌保水(乾燥を緩和する
、など)、(特に血行を改善することによる)くすみの改善、健康的な肌色維持など)爪
の血色を整える(健康的な爪の維持に役立つなど)網膜の維持(健全な視力の維持など)
、腸内環境の改善(腸内細菌層を改善する、腸内環境を整えることで(特に肥満ぎみなヒ
トの)体重・ウエスト・周囲径を減らす、など)。
ト哺乳動物が挙げられ、特にヒトが好ましい。ヒトの場合、特に制限はされないが、例え
ば中年、初老又は老人程度の年齢のヒトが好ましく、より具体的には例えば30~70歳
、又は40~60歳程度を挙げることができる。
きる。例えば、摂取量は、摂取対象の年齢、性別、体重、対象の健康状態、その他の条件
(例えば種)に応じて適宜設定することができる。また、例えば、投与間隔については、
1日1回又は複数回(好ましくは2~3回)としてもよいし、数日~数週間に1回又は複
数回としてもよい。
10~300μg程度が好ましく、15~200μg程度がより好ましく、20~100
μg程度がさらに好ましく、30~80μg程度がよりさらに好ましく、35~70μg
程度がなお好ましく、40~60μg程度が特に好ましい。
6、7、8、9、10、11、又は12週間又はこれら以上)であることが好ましく、9
~12週又はそれ以上であることがより好ましい。
投与対象とする場合を参考として適宜設定することができる。
経口組成物、又は経血管(経静脈又は経動脈)組成物が好ましく、経口組成物がより好ま
しい。
。
、飲料等への添加物などの食品添加用組成物、業務用や家庭用の食材プレミックス品など
の食品用材料組成物など、広く飲食品として摂取される組成物を包含する。
加え、必要に応じて他の成分を含むことができる。当該他の成分としては特に制限されず
、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、薬学的に許容される基剤、担体、及び
/又は添加剤(例えば、溶剤、分散剤、乳化剤、緩衝剤、安定剤、賦形剤、結合剤、崩壊
剤、滑沢剤等)等が挙げられる。当該他の成分の配合量は目的に応じて適宜設定すること
ができる。
例えば、経口投与、静脈内注射などが挙げられる。中でも、経口投与が好ましい。
ば、口腔内崩壊錠、チュアブル錠、発泡錠、分散錠、溶解錠などの錠剤;トローチ剤;散
剤;懸濁剤;乳剤;エリキシル剤;リモナーデ剤;シロップ剤;ローション剤;顆粒剤;
硬カプセル剤や軟カプセル剤などのカプセル剤;クリーム剤;軟膏剤;坐剤;パップ剤、
テープ剤、マイクロニードル、イオントフォレシスやエレクトロポレーションなどの経皮
/粘膜投与剤;エアゾール剤等が挙げられる。これらの形態は、LRAペプチドと、必要
に応じて上記した他の成分とを組み合わせて常法により調製することができる。
LRAペプチドの配合量は、LRAペプチドの有する前記効果が発揮される量であれば特
に限定的ではなく、適宜設定することができる。
定的ではなく、適宜設定することができる。例えば、投与量は、投与対象の年齢、性別、
体重、対象の健康状態、その他の条件に応じて適宜設定することができる。また、例えば
、投与間隔については、1日1回又は複数回(好ましくは2~3回)としてもよいし、数
日~数週間に1回又は複数回としてもよい。また、投与対象は例えばヒト、及びペット又
は家畜などの非ヒト哺乳動物が挙げられ、特にヒトが好ましい。
10~300μg程度が好ましく、15~200μg程度がより好ましく、20~100
μg程度がさらに好ましく、30~80μg程度がよりさらに好ましく、35~70μg
程度がなお好ましく、40~60μg程度が特に好ましい。
6、7、8、9、10、11、又は12週間又はこれら以上)であることが好ましく、9
~12週又はそれ以上であることがより好ましい。
投与対象とする場合を参考として適宜設定することができる。
加え、必要に応じて他の成分を含むことができる。当該他の成分としては特に制限されず
、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、食品衛生学上許容される基剤、担体、
添加剤や、その他食品として利用され得る成分・材料等が例示できる。
場合、本発明の組成物の形態は特に制限されず、一般食品や保健機能食品、特別用途食品
に使用することができる。例えば、特定保健用食品、栄養機能食品、機能性表示食品、病
者用食品、嚥下困難者用食品、健康補助食品、栄養補助食品、病院食、介護食、加工食品
、飲料、などが挙げられる。これらは常法により調製することができる。また、食品組成
物の剤形形態としては、例えば、ハードカプセル、ソフトカプセル、サプリメント、チュ
アブル錠、飲料、粉末飲料、顆粒、フィルムなどの形態のほか、飲食品として使用する場
合、例えば、茶系飲料、スポーツ飲料、美容飲料、果汁飲料、炭酸飲料、アルコール飲料
、清涼飲料、ゼリー飲料、水や湯、炭酸水等で希釈する濃縮タイプの飲料等の飲料、水や
湯等に溶解または懸濁させて飲用する粉末や顆粒、タブレット等の乾燥固形物、タブレッ
ト菓子、ゼリー類、スナック類、焼き菓子、揚げ菓子、ケーキ類、チョコレート、ガム、
飴、グミなどの菓子類、スープ類、めん類、米飯類、シリアル等などの食品形態にするこ
ともできる。このうち通常の生活においては、サプリメントタイプ、チュアブル錠、ワン
ショットドリンクタイプなどの形態が好ましく、運動効果を高める目的で摂取する場合に
は、スポーツ飲料などの飲料の形態も好ましい。特に、保健機能食品、健康補助食品や栄
養補助食品などとする場合には、継続的に摂取し易くするようにするため、例えば、顆粒
、カプセル、タブレットや錠剤(チュアブル剤等を含む)、飲料(飲料パウダー、ドリン
ク剤等)、ゼリー剤などの形態とすることが好ましい。
その形態としては特に制限されず、例えば、液状、粉末状、フレーク状、顆粒状、ペース
ト状のものが挙げられる。より具体的には、調味料(甘味料、食塩代替組成物、醤油、酢
、味噌、ソース、ケチャップ、ドレッシング、スパイス、ハーブ等、フレーク(ふりかけ
、炊飯添加剤など)、焼き肉のたれ、ルーペースト(カレールーペースト等)、食材プレ
ミックス品等が挙げられる。
ドの配合量は、LRAペプチドの有する前記効果が発揮される量であれば特に限定的では
なく、適宜設定することができる。
定的ではなく、適宜設定することができる。例えば、摂取量は、摂取対象の年齢、性別、
体重、対象の健康状態、その他の条件に応じて適宜設定することができる。例えば、摂取
間隔については、上記した量を摂取する場合、1日1回又は複数回(好ましくは2~3回
)としてもよいし、数日~数週間に1回又は複数回としてもよい。また、摂取対象はヒト
、及びペット又は家畜などの非ヒト哺乳動物であってもよい。
10~300μg程度が好ましく、15~200μg程度がより好ましく、20~100
μg程度がさらに好ましく、30~80μg程度がよりさらに好ましく、35~70μg
程度がなお好ましく、40~60μg程度が特に好ましい。
6、7、8、9、10、11、又は12週間又はこれら以上)であることが好ましく、9
~12週又はそれ以上であることがより好ましい。
しく、より具体的には例えば30~70歳、又は40~60歳程度を挙げることができる
。特に、年齢に伴う血管
摂取対象が非ヒト哺乳動物の場合の形態、摂取量、摂取間隔などは、ヒトが摂取対象で
ある場合を参考として適宜設定することができる。
含する(The term "comprising" includes "consisting essentially of” and "consist
ing of.")。
。
参考例1:血圧降下作用の検討
実験動物として、雄性の高血圧自然発症ラット (SHR/Izm、12週齢;清水実
験材料社)を用いた。飼料は固形SP飼料(船橋農場)、飲用水は水道水を使用し、試験
中も含め自由摂食・自由飲水とした。ラットは、3週間(13~15週齢)血圧測定への
馴化期間を設けた後、本試験に使用した。なお、ラットは、LRAペプチド投与群及び対
照群の2群に群分けした(各群:N=5)。また、LRAペプチドは、株式会社ペプチド
研究所がBoc法により合成したものを用いた。納品されたLRAペプチドは、RP-H
PLC、質量分析及びアミノ酸分析により、Leu-Arg-Alaからなるトリペプチ
ドであることが確認されたものであった
上記製造例2で合成したLRAペプチドを生理食塩水に溶解させて、0.25mg/m
lペプチド溶液を調製した。LRAペプチド投与群には、当該ペプチド溶液を0.25m
g/kgとなるように、1ml容シリンジ及びテフロン(登録商標)製胃ゾンデを用いて
胃内に強制経口投与し、対照群には、生理食塩水をサンプル投与群と同様にして強制経口
投与した。投与前、並びに投与後2時間後及び4時間後の収縮期血圧をTail-cuf
f法で測定した。なお、血圧の測定には、室町機械株式会社製の血圧測定器(MK-20
00ST)を用いた。なお、投与後2時間後及び4時間後の収縮期血圧が投与前の収縮期
血圧に比べてどの程度低下したかを指標とした。結果を図1に示す。
意に低下したことが分かった。当該結果から、LRAペプチドは優れた血圧降下作用を有
することが分かった。
LRAペプチドが奏する血圧降下効果が、一酸化窒素(NO)を介して得られているも
のかを調べるため、一酸化窒素合成酵素(NOS)阻害剤であるL-NAMEを投与した
場合にも血圧降下効果が得られるのかを検討した。なお、同人堂社から購入したL-NA
ME塩酸塩を検討に用いた。
26週齢;清水実験材料社)を検討に用いた。LRAペプチドは、RS synthes
is社に合成依頼して調製した。
液として用いた。LRAペプチド溶液の濃度は10μM、L-NAME溶液の濃度は10
0μMとした。
し、さらにL-NAME溶液を腹腔内投与した。さらに、当該投与2及び4時間後に収縮
期血圧を測定した。血圧測定には、室町機械株式会社製の血圧測定器(MK-2000S
T)を用い、Tail-cuff法で測定した。一回の測定につき、6回収縮期血圧を測
定し、その平均値を採用した。
血圧の変化量(投与0時間と比較)を示している。各群とも平均値±SE(標準誤差)で
示している。*はP<0.05を示す。
に対して有意な血圧降下が確認できた。一方、LRAペプチドに加えL-NAMEも投与
されたラット(群3)では、有意な血圧降下は確認できず、このことからLRAの血圧降
下作用がL-NAMEにより阻害されたことがわかった。なお、L-NAMEのみ投与し
たラット(群4)では有意な血圧降下は確認されなかった。
阻害された(図2)ことから、当該血圧降下作用は、主にNOSでのNO産出を亢進する
ことにより発揮されていると考えられた。
上記結果から、LRAペプチドは、経口摂取により、NO産出を亢進すると考えられ、
このためNO産出による血圧降下作用以外の効果も発揮する可能性が考えられた。例えば
、NOは血管機能の改善(特に血管弾力性の向上又は維持)のために有用であることが知
られている。そこで、LRAペプチドを摂取することにより、当該効果が得られるかを検
討した。具体的には、LRAペプチドにより血管弛緩効果が得られるかどうかを検討した
。なお、NOにより血管が弛緩することで、血圧降下効果のみならず、
に用いた。LRAペプチドは、RS synthesis社に合成依頼して調製した。L
RAペプチド及びL-NAME塩酸塩は、それぞれ生理食塩水に溶解させ、溶液として用
いた。LRAペプチド溶液の濃度は10μM、L-NAME溶液の濃度は100μMとし
た。
enseleit栄養液{(120 mM NaCl, 4.7 mM KCl, 1.2
mM MgSO4, 1.2 mM KH2PO4, 2.5 mM CaCl2, 25 m
M NaHCO3, 10 mM Glucose)、37℃、5 % CO2、95 % O
2混合ガス飽和}を満たしたマグヌス管中に当該標本を懸垂し、その張力 (緊張)変化
を歪みトランスデューサー (三栄)を介してポリグラフ上に記録した 。なお、本検討で
は、腸間膜動脈標本をあらかじめフェニレフリン (血管収縮剤)で収縮させ、その後L
RAペプチド、あるいはLRAペプチド及びL-NAMEを添加して、添加後の反応を観
察した。その後、パパベリン(平滑筋弛緩剤)を添加して、腸間膜動脈標本を完全に弛緩
させた。
の概要を図4に示す。図4のポリグラフの縦軸(収縮度合い)において、A(フェニレフ
リン添加時)からC(完全に弛緩した状態)を差し引いた値で、B(LRAペプチド添加
時、又はLRAペプチド及びL-NAME添加時)からC(完全に弛緩した状態)を差し
引いた値を割って算出される値(%)を弛緩率とした。すなわち、次のようにして弛緩率
を求めた。
の、弛緩率を、図5に示す。*はP<0.05を示す。当該結果から、LRAペプチドは
血管を弛緩させる作用を有すること、及び当該血管弛緩作用はNOS阻害剤であるL-N
AMEにより阻害されること、が確認できた。このことから、LRAペプチドはNOSを
亢進させ、NO産生を増大させることで血管弛緩作用を奏することが分かった。
り、また、NOは特に血管機能の改善(特に血管弾力性の向上又は維持)に大きく寄与し
ていることが知られていることから、LRAペプチドは血管機能の改善(特に血管弾力性
の向上又は維持)のために有用であることがわかった。さらには、LRAペプチドがNO
産生を増大させることが確認されたことから、NOにより奏されることが知られている各
効果、あるいは当該公知効果から容易に想到される効果を得るために、LRAペプチドを
好ましく用いることができることもわかった。
Claims (4)
- Leu-Arg-Alaからなるトリペプチドを含む、歯周病又は歯肉炎の改善のための、組成物。
- 経口組成物である、請求項1に記載の組成物。
- 食品組成物又は医薬品組成物である、請求項1又は2に記載の組成物。
- 対象がヒトである、請求項1~3のいずれかに記載の組成物。
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---|---|---|---|
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---|---|---|---|
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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JP2017234361A Division JP7114245B2 (ja) | 2017-12-06 | 2017-12-06 | ペプチド含有組成物 |
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Family Applications (1)
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JP2022118347A Active JP7334311B2 (ja) | 2017-12-06 | 2022-07-26 | ペプチド含有組成物 |
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Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006108211A1 (en) | 2005-02-25 | 2006-10-19 | The Murdoch Childrens Research Institute | Fragments of von willebrand factor a-related protein |
-
2022
- 2022-07-26 JP JP2022118347A patent/JP7334311B2/ja active Active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006108211A1 (en) | 2005-02-25 | 2006-10-19 | The Murdoch Childrens Research Institute | Fragments of von willebrand factor a-related protein |
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Title |
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PEPTIDES,2006年,Vol.27,p.1173-1178 |
The Journal of Neuroscience ,1991年,Vol.11, No. 12,pp.3960-3971 |
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Vascular action of parathyroid hormone fragments and analogs, International Congress Series,1981年,pp.293-297 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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JP2022140571A (ja) | 2022-09-26 |
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