JP6450689B2 - 食後早期飽満感または胃食道逆流症の予防または改善剤 - Google Patents

Description

本発明は、アスパラギン酸またはその塩を有効成分として含有する、食後早期飽満感および胃食道逆流症から選択される腹部症状の予防または改善剤に関する。

健康な状態では、飲食物を摂取すると、胃底部や胃体上部などの近位胃が弛緩して胃の容量が増大して、さらなる飲食物を摂取することが可能となる（胃適応性弛緩）。ところが、胃適応性弛緩が不全な状態で飲食物を摂取すると、胃の容量が早期に飽和して、早期に満腹感を覚える。これを食後早期飽満感（別名：初期膨満感、早期膨満感、初期飽満感、早期満腹感、初期満腹感など）という。一方で、胃内容物の排出（胃排出）が抑制されると、食後に適応性弛緩がなされたとしても、胃体部に内容物が滞留して胃の内圧が上昇し、胃もたれを起こすことになる。

また、胃の内圧が上昇すると、胃液や胃内容物が食道に逆流しやすくなる。胃液や胃内容物が食道に滞留すると、胸痛、胸焼け、咳、喘息などの症状が起こる。これを胃食道逆流症という。さらに、胃食道逆流症のうち、食道粘膜の器質的障害（びらん、潰瘍など）や炎症を伴わない胃食道逆流症を、非びらん性胃食道逆流症という。さらにまた、食道粘膜の器質的障害や炎症を伴う胃食道逆流症を逆流性食道炎という。

食後早期飽満感の改善効果がある製剤として、コリンエステラーゼ阻害剤が知られている。コリンエステラーゼ阻害剤は食後期の胃前庭部運動を増強して胃排出を促進する効果がある（非特許文献１）。また、５−ＨＴ₄受容体作動薬などの消化管運動機能改善剤も用いられているが、軟便等の副作用がある。

また、アルギニンは一酸化窒素の供給源であり、一酸化窒素が胃底部を弛緩させて早期飽満感を解消することが知られている（特許文献１）。また、消化管内においてセロトニンや一酸化窒素の遊離を促進すると、機能性胃腸症に伴う諸症状を改善できること（特許文献２）、およびトリプトファンがセロトニンの供給源であることも知られている。また、グルタミン酸ナトリウムとアルギニン塩酸塩の組み合わせが機能性胃腸症の予防または改善に有効であること（特許文献３）も知られている。リジンについても、リジン欠乏によるストレス性疾患、または機能性胃腸症の改善に有効であることも公知である（特許文献４）。

また、胃食道逆流症の改善効果がある製剤としては、ヒスタミンＨ₂受容体拮抗薬、プロトンポンプ阻害剤などの胃酸分泌抑制剤や、胃酸を中和する薬剤などが知られている。これら製剤を用いて胃の酸性度が継続的に低下すると感染症に対する防御機能が低下する恐れがある。また、プロトンポンプ阻害剤などの胃酸分泌抑制剤は胃液や胃内容物の逆流そのものを抑止するものではない。

このような技術状況下、胃排出を抑制せずに飲食物を摂取した後の胃の適応弛緩を促進することができ、食後早期飽満感または胃食道逆流症を効果的に予防または改善しうる新たな手段が依然として求められているといえる。

特表２００９−５３３３４２号公報 特開２００８−１１５１８５号公報 国際公開ＷＯ２００９／１１３５９４ 特開２００９−１６７１９５号公報

Ｋｅｉ Ｍａｔｓｕｅｄａ ｅｔ ａｌ、Ｇｕｔ、６１（６）、ｐｐ８２１−８２８、２０１２

本発明は、食後早期飽満感および胃食道逆流症から選択される腹部症状を効果的に予防または改善しうる新たな手段を提供することをその目的とし、より詳細には、胃排出を抑制せずに飲食物を摂取した後の胃の適応弛緩を促進することができる新たな手段を提供することをその目的とする。

本発明者らは、胃に対して非侵襲的なスクリーニング方法を用いて、胃排出を抑制せずに、飲食物を摂取した後の適応弛緩を促進するような素材についてスクリーニングを行ったところ、驚くべきことに、アスパラギン酸またはその塩を見出し、本発明を完成させた。

より詳細には、本発明者らは、まず、ラットを用いたｉｎ ｖｉｖｏ試験において、麻酔下で強制的に動物の胃内にバルーンを留置して、動物の胃の内圧を高めることを特徴とする、新たなスクリーニング方法を見出した。このスクリーニング方法は胃に対して非侵襲的であるため、胃の生理的状況により近いといえる。本発明者らは、この方法を用いて、アミノ酸を投与して動物に胃の伸展刺激を与えたときの適応弛緩をモニターしたところ、アスパラギン酸など８種類のアミノ酸が、胃の伸展刺激に適応した胃底部および／または胃体上部の弛緩を促進することをさらに見出した。さらに、アミノ酸を投与して¹³Ｃラベル化した酢酸を投与した動物の呼気に排泄される¹³ＣＯ₂量をモニターして、アスパラギン酸のみが胃排出を抑制しないことを確認し、本発明を完成させた。

本発明によれば、以下の発明が提供される。
［１］アスパラギン酸またはその塩を有効成分として含有する、食後早期飽満感および胃食道逆流症から選択される腹部症状の予防または改善剤。
［２］胃の弛緩を促進するための、［１］に記載の剤。
［３］前記弛緩部分が胃底部または胃体上部である、［１］または［２］に記載の剤。
［４］胃排出を抑制しないで前記予防または改善を行うための、［１］〜［３］のいずれかに記載の剤。
［５］胃もたれ、胸痛、胸焼け、咳、喘息、食道炎、消化性食道潰瘍、食道狭窄およびバレット食道から選択される症状の予防または改善剤である、［１］〜［４］のいずれかに記載の剤。
［６］ヒトの１日当たりのアスパラギン酸またはその塩の経口摂取量が、アスパラギン酸の固形分換算で０．２〜５ｇとなるように配合されてなる、［１］〜［５］のいずれかに記載の剤。
［７］１回の摂取量当たりの包装単位形態からなる、［１］〜［６］のいずれかに記載の剤。
［８］食後早期飽満感および胃食道逆流症から選択される腹部症状の予防または改善のための、アスパラギン酸またはその塩。
［９］食後早期飽満感および胃食道逆流症から選択される腹部症状を予防または改善する方法であって、
それを必要とする対象にアスパラギン酸またはその塩の有効量を経口摂取させることを含んでなる、方法。
［１０］ヒトに対する医療行為を除く、［９］に記載の方法。
［１１］食後早期飽満感および胃食道逆流症から選択される症状の予防または改善剤としての、アスパラギン酸またはその塩の使用。
［１２］食後早期飽満感および胃食道逆流症から選択される症状の予防または改善剤の製造における、アスパラギン酸またはその塩の使用。
［１３］アスパラギン酸および／またはアスパラギン酸塩を有効成分として含有する、食後早期飽満感および／または胃食道逆流症の予防および／または改善剤。
［１４］胃の伸展刺激に適応した胃底部および／または胃体上部の弛緩を促進することを特徴とする、［１３］に記載の剤。
［１５］胃排出を抑制しないことを特徴とする、［１３］または［１４］に記載の剤。
［１６］ヒトの１日摂取量が０．２〜５ｇである、［１３］〜［１５］のいずれかに記載の剤。
［１７］アスパラギン酸および／またはアスパラギン酸塩を経口摂取に用いることを特徴とする、食後早期飽満感および／または胃食道逆流症を予防および／または改善する方法（ヒトに対する医療行為を除く）。
［１８］アスパラギン酸および／またはアスパラギン酸塩を経口摂取させることを特徴とする、食後早期飽満感および／または胃食道逆流症を予防および／または改善する方法（ヒトに対する医療行為を除く）。

本発明によれば、アスパラギン酸またはその塩を用いて、胃排出を抑制せずに飲食物を摂取した後の胃の適応弛緩を効果的に促進することができる。かかる本発明は、胃もたれを起こさずに、食後早期飽満感を予防または改善する上で有利に利用することができる。さらに、本発明は、食後の胃内圧上昇を抑制するので、胃食道逆流症を予防または改善する上で有利に利用することができる。また、本発明によれば、広く食されてきたアスパラギン酸を有効成分として用いることから、食後早期飽満感または胃食道逆流症の予防または改善を安全に実施する上で有利である。

例１のバロスタット試験の概要を示す。試験装置、バロスタットバッグにかけた内圧（Ｐｒｅｓｓｕｒｅ）の経時的変化、およびバロスタットバッグの容量（Ｖｏｌｕｍｅ）の経時的変化の一例を示す。 例１における、バロスタットバックの内圧が８ｍｍＨｇのときのＡｄａｐｔｉｖｅ ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ（％ ｏｆ ｃｏｎｔｒｏｌ）を示す。＊：ｐ＜０．０５ ｖｓ． Ｃｏｎｔｒｏｌ群（Ｓｔｕｄｅｎｔ‘ｓ ｔ−ｔｅｓｔ） 例２で使用した呼気採取装置を示す。 例２における、最高Δ¹³ＣＯ₂排泄発現時間（Ｔｍａｘ（ｍｉｎ））を示す。図中、＊は、ｍｅａｎ±２ＳＤ（平均値±標準偏差の２倍）の範囲がＣｏｎｔｒｏｌ群のｍｅａｎ±２ＳＤの範囲と重複しないことを意味する。 Ａｄａｐｔｉｖｅ ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ（％ ｏｆ ｃｏｎｔｒｏｌ）およびＴｍａｘ（ｍｉｎ）の相関図を示す。

腹部症状の予防または改善剤
本発明の食後早期飽満感および胃食道逆流症から選択される腹部症状の予防または改善剤は、アスパラギン酸またはその塩を有効成分として含有することを特徴とする。

本発明の剤は、好ましくは胃の弛緩を促進するために用いられる。より好ましい態様によれば、胃の弛緩部分は胃底部または胃体上部である。また、さらに好ましい態様によれば、本発明の剤は、胃排出を抑制しないで上記腹部症状の予防または改善を行うために用いられる。

本発明の有効成分として用いられるアスパラギン酸（Ａｓｐａｒｔｉｃ ａｃｉｄ）は、非必須アミノ酸の１つであり、Ｄ体とＬ体とが存在する。本発明のアスパラギン酸は、Ｄ体とＬ体のいずれを用いてもよいが、好ましくはＬ体である。Ｌ−アスパラギン酸のＣａｓ Ｎｏ．は、５６−８４−８であり、その別名は、（＋）−Ｌ−Ａｓｐａｒｔｉｃ ａｃｉｄ、（Ｓ）−２−アミノこはく酸、（Ｓ）−２−アミノブタン二酸である。アスパラギン酸の略号として、Ａｓｐ、Ｄを用いる場合もある。Ｌ−アスパラギン酸は、水に溶けにくく、エタノールにほとんど溶けない。希塩酸または０．２ｍｏｌ／ｍｌの水酸化ナトリウム試液に溶ける（第十六改正日本薬局方）。アスパラギン酸は、豆類、肉類、魚類等の多種のタンパク質やアスパラガスなどの様々な素材や食品に含まれていることが知られている。

また、本発明のアスパラギン酸の塩は、経口摂取可能な塩であれば特に制限されないが、食品衛生上または医薬上許容可能な塩であることが好ましい。本発明の塩は、アスパラギン酸が酸性基または塩基性基を有することから、塩基または酸と反応させることにより、塩基性塩または酸性塩にすることができる。本発明の塩を形成する塩基または酸としては、有機酸（酢酸、酒石酸、脂肪酸など）、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、過塩素酸など）、有機塩基または無機塩基（カリウム、ナトリウム、亜鉛など）が挙げられる。

本発明のアスパラギン酸またはその塩は、フリー体であってもよいが、大気中に放置したりまたは再結晶をすることにより、水分等を吸収し、吸着水等が付いたり、水和物となったりする場合がある。したがって、本発明のアスパラギン酸またはその塩は、各種の水和物、溶媒和物および結晶多形の形態であってもよく、本発明はかかる態様も包含する。

本発明において、アスパラギン酸またはその塩の取得方法は、特に制限されず、例えば、アスパラギン酸またはその塩を多く含む素材や食品などから、搾汁、濃縮、精製、結晶化または各種の溶媒で抽出するなどして得ることができる。アスパラギン酸またはその塩の取得に用いられる各種の溶媒として、水や通常に用いられる溶媒、例えば、アルコール類、炭化水素類、有機酸、有機塩基、無機酸、無機塩基、超臨界流体等を単独または複数を組み合わせて用いることが可能である。また、本発明のアスパラギン酸またはその塩は、微生物で生産したもの（特開平５−２６０９８５など）を用いることも可能である。さらに、本発明のアスパラギン酸またはその塩は、化学的に合成されたものを用いることも可能である。

本発明の剤は、アスパラギン酸またはその塩のみから構成してもよく、アスパラギン酸またはその塩と、食品衛生上または医薬上許容可能な他の添加成分とを組み合わせた組成物として構成してもよい。したがって、一つの態様によれば、本発明の剤はアスパラギン酸またはその塩からなる。また、別の態様によれば、本発明の剤は、アスパラギン酸またはその塩と、食品衛生上または医薬上許容可能な他の添加成分とを含有する、食後早期飽満感および胃食道逆流症から選択される腹部症状の予防または改善のための組成物として提供される。

本発明の剤における他の添加成分は、特に限定されず、本発明の剤の効果を阻害しないものを優先的に使用することができる。かかる他の添加成分としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤またはコーティング剤などの製剤化補助剤、ビタミン、ミネラル、有機酸、糖類、ペプチド類、甘味料、酸味料、乳化剤または香料などが挙げられる。

本発明の剤の形態は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されず、例えば、錠剤（タブレット）、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、水剤、懸濁剤、ドリンク剤またはサプリメントであってもよい。

本発明の剤において、アスパラギン酸またはその塩の配合量は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されず、剤型、症状、体重、用途などに応じて適宜設定できるが、好適な配合量としては、アスパラギン酸の固形分換算で、下限値を０．１％、０．２％、０．５％、０．８％、１％、２％、５％、８％、上限値を１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％または１５％に設定することができる。なお、本発明において、「％」は、特に記載がない限り「ｗ／ｗ％」である。

本発明の剤の１日当たりの摂取量は、特に限定されず、年齢、症状、体重、用途などに応じて適宜設定できるが、好適な摂取量としては、アスパラギン酸またはその塩をアスパラギン酸の固形分換算で、下限値を０．２ｇ、０．３ｇ、０．４ｇ、０．５ｇ、０．６ｇまたは０．９ｇ、上限値を５ｇ、４ｇ、３ｇ、２．５ｇ、２ｇまたは１．５ｇ、に設定することができる。

例えば、後述する例３に示す飲料（Ｌ−アスパラギン酸含量：０．５ｗ／ｖ％）を４０ｍｌ、１００ｍｌ、２００ｍｌ、３００ｍｌ、５００ｍｌ、または１０００ｍｌ摂取すると、Ｌ−アスパラギン酸を０．２ｇ、０．５ｇ、１ｇ、１．５ｇ、２．５ｇまたは５ｇ摂取したことになる。

また、例４に示すタブレット（Ｌ−アスパラギン酸含量：２００ｍｇ／錠、約３３ｗ／ｗ％）を１、２、３、５、１０または２０錠摂取すると、Ｌ−アスパラギン酸を０．２ｇ、０．４ｇ、０．６ｇ、１ｇ、２ｇまたは４ｇ摂取したことになる。

また、例５に示すサプリメント（Ｌ−アスパラギン酸含量：３００ｍｇ／粒）を１、２、３、５または１０粒摂取すると、Ｌ−アスパラギン酸を０．３ｇ、０．６ｇ、０．９ｇ、１．５ｇまたは３ｇ摂取したことになる。

また、例５に示すサプリメントの類型として、Ｌ−アスパラギン酸３００ｍｇを０．０８ｇの１号カプセルに充填してサプリメントを製造した場合、サプリメント中のＬ−アスパラギン酸含量は、約７９ｗ／ｗ％となる。

また、本発明の剤は、飲食品または医薬品分野の公知製品と併用摂取してもよく、公知製品に配合してもよい。かかる公知製品としては、特に限定されないが、コリンエステラーゼ阻害剤、５−ＨＴ₄受容体作動薬、ＮＯ産生剤、胃酸分泌抑制剤（ヒスタミンＨ₂受容体拮抗薬、プロトンポンプ阻害剤）、胃酸中和剤、胃粘膜保護剤または漢方薬の六君子湯などの製剤が挙げられる。

また、本発明の剤は、各種の飲食品（牛乳、清涼飲料、加工乳、乳性飲料、発酵乳、乳酸菌飲料、ヨーグルト、チーズ、パン、ビスケット、クラッカー、ピッツァクラスト、グミ、飴、焼き菓子、プリン、ゼリー、ババロア、調製粉乳、流動食、病者用食品、栄養食品、冷凍食品、加工食品その他の市販食品など）に配合して、これを摂取してもよい。

本発明の剤を配合する飲食品の成分としては、特に限定されないが、水、タンパク質、ペプチド、糖質、脂質、ビタミン類、ミネラル類、有機酸、有機塩基、果汁、フレーバー類等が挙げられる。タンパク質としては、例えば、全脂粉乳、脱脂粉乳、部分脱脂粉乳、カゼイン、ホエイ粉、ホエイタンパク質、ホエイタンパク質濃縮物、ホエイタンパク質分離物、ホエイタンパク質加水分解物、α−カゼイン、β−カゼイン、κ−カゼイン、β−ラクトグロブリン、α−ラクトアルブミン、ラクトフェリン、大豆タンパク質、鶏卵タンパク質、肉タンパク質等の動植物性タンパク質、これらの分解物、アスパラギン酸以外のアミノ酸、バター、乳清ミネラル、クリーム、ホエイ、非タンパク態窒素、シアル酸、リン脂質、乳糖等の各種の乳由来成分等が挙げられる。また、ペプチドとしては、カゼインホスホペプチド等のペプチドが挙げられる。また、糖質としては、例えば、糖類、加工澱粉（テキストリンのほか、可溶性澱粉、ブリティッシュスターチ、酸化澱粉、澱粉エステル、澱粉エーテル等）、食物繊維等が挙げられる。また、脂質としては、例えば、ラード、魚油、これらの分別油、水素添加油、エステル交換油等の動物性油脂、パーム油、サフラワー油、コーン油、ナタネ油、ヤシ油等に、これらの分別油、水素添加油、エステル交換油等の植物性油脂等が挙げられる。また、ビタミン類としては、例えば、ビタミンＡ、カロチン類、ビタミンＢ群、ビタミンＣ、ビタミンＤ群、ビタミンＥ、ビタミンＫ群、ビタミンＰ、ビタミンＱ、ナイアシン、ニコチン酸、パントテン酸、ビオチン、イノシトール、コリン、葉酸等が挙げられる。また、ミネラル類として、例えば、カルシウム、カリウム、マグネシウム、ナトリウム、銅、鉄、マンガン、亜鉛、セレン等が挙げられる。また、上記有機酸として、例えば、リンゴ酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、エリソルビン酸等が挙げられる。これらの成分は、単独でまたは複数種類を組み合わせて用いることができる。また、飲食品中の成分は、合成品であっても天然物であってもよい。これらの飲食品の形態としては、液状、ペースト状、ゲル状、固形状、粉末状などのいずれであってもよい。

また、本発明の剤は、特定保健用食品などの保健機能食品、特別用途食品、栄養機能食品、栄養補助食品、病者用食品、健康補助食品、機能性食品、医薬部外品または医薬品等の製品として、またはそれら製品に配合して、対象に投与することできる。特に、本発明の剤を、特定保健用食品などの保健機能食品、特別用途食品、栄養機能食品、栄養補助食品、病者用食品、健康補助食品または機能性食品として提供することは、消費者に対して一般飲食品との区別を明確にしながら、腹部症状を予防または改善する上で有利である。

また、本発明の剤またはそれを配合した製品は、「おなかの調子を整える」、「胃部不快感」などの表示を付した容器に入れた食品などとして、あるいは用途表示を付した医薬品として利用可能である。したがって、本発明の一つの態様によれば、アスパラギン酸またはその塩を有効成分として含有する、食後早期飽満感および胃食道逆流症から選択される腹部症状の予防または改善用途が表示されてなる剤が提供される。かかる用途の表示には、容器の印字、ラベルの他、パンフレット、ホームページなどを用いてもよい。

本発明の剤またはそれを配合した製品は、１回の摂取量当たりの包装単位形態であることが好ましい。かかる１包装単位に含まれるアスパラギン酸またはその塩の量は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、アスパラギン酸の固形分換算で下限値を０．２ｇ、０．３ｇ、０．４ｇ、０．６ｇ、０．７ｇ、０．８ｇ、０．９ｇ、１ｇまたは１．５ｇ、上限値を５．０ｇ、４．０ｇ、３．０ｇまたは２．０ｇに設定することができる。

本発明の剤またはそれを配合した製品の摂取計画は、対象の年齢、性別、症状に応じて当業者が適宜設定することができるが、上述した１日当たりの摂取量を、単回または複数回で対象に摂取させることが好ましい。また、本発明の剤またはそれを配合した製品は、食前、食間または食後に摂取することができる。

また、本発明の別の態様によれば、食後早期飽満感および胃食道逆流症から選択される腹部症状を予防または改善する方法であって、それを必要とする対象にアスパラギン酸またはその塩の有効量を摂取させることを含んでなる方法が提供される。また、本発明の一つの態様によれば、上記方法はヒトに対する医療行為を除く。また、「アスパラギン酸またはその塩の有効量」は、上述の１日当たりの摂取量に準じて設定してよく、好ましくは０．２〜５ｇ、より好ましくは０．３〜５ｇである。

本発明の対象は、好ましくはヒト（成人など）である。また、対象は、健常者であってもよく、食後早期飽満感または胃食道逆流症を有する者あるいはそれに起因する症状により身体の不調を有する者であってもよい。かかる症状の好適な例としては、機能性消化管障害、上部消化管の機能障害、機能性胃腸症、食後愁訴症候群、機能性ディスペプシア、食後早期飽満感、胃食道逆流症、非びらん性胃食道逆流症、逆流性食道炎、胃もたれ、胸焼け、胸痛、咳、喘息、食道炎、消化性食道潰瘍、食道狭窄またはバレット食道、他の適応弛緩不全または胃内圧亢進の関与する疾患等が挙げられる。

また、本発明における摂取方法は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されず、例えば、経口、経管または経静脈などによりアスパラギン酸またはその塩を対象に摂取させてもよいが、経口摂取が好ましい。

また、本発明の別の好ましい態様によれば、食後早期飽満感および胃食道逆流症から選択される腹部症状の予防または改善剤としての、アスパラギン酸またはその塩の使用が提供される。また、本発明のさらに別の好ましい態様によれば、食後早期飽満感および胃食道逆流症から選択される腹部症状の予防または改善剤の製造における、アスパラギン酸またはその塩の使用が提供される。また、本発明のさらに別の好ましい態様によれば、食後早期飽満感および胃食道逆流症から選択される腹部症状の予防または改善のための、アスパラギン酸またはその塩が提供される。

以下、本発明に関して、例を挙げて説明するが、本発明は、これにより限定されるものではない。

例１：各種アミノ酸の、胃の伸展刺激に適応した胃底部および／または胃体上部の弛緩促進効果
（１）材料および方法
[被検試料]
１８種類のアミノ酸（Ｌ−Ｌｙｓｉｎｅ（Ｌｙｓ）、Ｇｌｙｃｉｎｅ（Ｇｌｙ）、Ｌ−Ｃｙｓｔｅｉｎｅ（Ｃｙｓ）、Ｌ−Ｓｅｒｉｎｅ（Ｓｅｒ）、Ｌ−Ａｌａｎｉｎｅ、Ｌ−Ｐｒｏｌｉｎｅ（Ｐｒｏ）、Ｌ−Ａｒｇｉｎｉｎｅ（Ａｒｇ）、Ｌ−Ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ（Ｈｉｓ）、Ｌ−Ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ、Ｌ−Ｖａｌｉｎｅ、Ｌ−Ｇｌｕｔａｍｉｎｅ、Ｌ−Ａｓｐａｒａｇｉｎｅ（Ａｓｎ）、Ｌ−Ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ、Ｌ−Ｇｌｕｔａｍｉｃ ａｃｉｄ、Ｌ−Ａｓｐａｒｔｉｃ ａｃｉｄ（Ａｓｐ）、Ｌ−Ｉｓｏｌｅｕｃｉｎｅ、Ｌ−Ｌｅｕｃｉｎｅ、およびＬ−Ｔｙｒｏｓｉｎｅ）を被検試料として用いた。前記アミノ酸のうち、Ｌｙｓｉｎｅは塩酸塩、Ａｓｐａｒａｇｉｎｅは一水和物、他のアミノ酸はｆｒｅｅ ｂａｓｅを用いた。これらアミノ酸を、各々１ｇ／５ｍｌの濃度で注射用水（大塚製薬）に溶解・懸濁して用いた。

[陽性対照]
陽性対照として、胃もたれの改善に用いられる漢方薬である、六君子湯（ツムラ六君子湯エキス顆粒(医療用)、ツムラ）を５００ｍｇ／５ｍｌの濃度で注射用水（大塚製薬）に溶解・懸濁して用いた。
[バロスタットバッグ]
ポリエチレン製の袋（最大容量７ｍｌ、最大直径３ｃｍ）にポリビニル製のチューブ２本を接続したバロスタットバッグを用いた。

[動物実験]
実験は、内田らの論文（Ｍａｓａｙｕｋｉ ＵＣＨＩＤＡ、Ｋｉｍｉｋｏ ＳＨＩＭＩＺＵ、「Ｍｅｔｈｏｄ ｔｏ ｅｖａｌｕａｔｅ ａｄａｐｔｉｖｅ ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｓｔｏｍａｃｈ ｂｙ ｕｓｉｎｇ Ｂａｒｏｓｔａｔ ｉｎ ｒａｔｓ ｗｉｔｈｏｕｔ ｓｕｒｇｉｃａｌ ｏｐｅｒａｔｉｏｎ，ａｎｄ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃａｐｓａｉｃｉｎ ａｎｄ Ｎω−ｎｉｔｒｏ−Ｌ−ａｒｇｉｎｉｎｅ−ｍｅｔｈｙｌｅｓｔｅｒ ｏｎ ａｄａｐｔｉｖｅ ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ．」、Ｊ．Ｓｍｏｏｔｈ Ｍｕｓｃｌｅ Ｒｅｓ．、（２０１２）４８（４））を参考に行った。
８週齢のＳＤ系雄性ラット（ＳＬＣ社）を１週間予備飼育して試験に用いた。試験開始日前日に体重に基づいて群分けし（全２０群、各ｎ＝４〜８）、１８〜２０時間絶食した（ただし、水は自由摂取とした）。

被検試料投与群に前記各種アミノ酸の溶解・懸濁液を５ｍｌ／ｋｇ（被検試料の用量１ｇ／ｋｇ）、Ｃｏｎｔｒｏｌ群に注射用水を５ｍｌ／ｋｇ、陽性対照群に六君子湯の溶解・懸濁液を５ｍｌ／ｋｇ（六君子湯の用量５００ｍｇ／ｋｇ）で強制的に経口摂取させた。 被検試料または注射用水の投与２０分後にウレタンにて麻酔（２０％ウレタン、６ｍｌ／ｋｇ、腹腔内投与）を行い、被検試料または注射用水の投与２５分後にバロスタットバッグを経口より胃内に挿入した。一方のチューブを閉じた状態で、もう一方のチューブから空気７ｍｌをバロスタットバッグに注入し、バロスタットバッグが胃底部〜胃体上部に位置するよう調整した。その後、速やかにバロスタットバッグの空気を抜いた。被検試料または注射用水の投与３０分後にバロスタット装置（Ｂａｒｏｓｔａｔ Ｄｉｓｔｅｎｄｅｒ ＩＩＲ、Ｇ＆Ｊ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ）に接続し、呼吸保持しつつバロスタットバッグを膨らませてバロスタットバッグの内圧および容量を測定した。具体的には、バロスタットバッグの内圧を初期値０ｍｍＨｇとし、段階的に内圧を増加させて胃底部〜胃体上部に伸展刺激を与えた。測定開始後０〜１分、１〜２分、２〜３分、３〜４分におけるバロスタットバッグの内圧を、１ｍｍＨｇ、２ｍｍＨｇ、４ｍｍＨｇ、８ｍｍＨｇに設定して、継続的にバロスタットバッグの容量を測定した（図１）。 測定終了後、バロスタットバッグを膨らしたまま腹部を切開し、胃部を観察して、バロスタットバッグの挿入具合（位置など）、バロスタットバッグの膨らみ具合、出血の有無等を確認した。

[評価]
各段階のバロスタットバッグの内圧を約１分間維持する間に増加したバロスタットバッグの容量（ｍｌ）を算出し、これをＡｄａｐｔｉｖｅ ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ（ｍｌ）とした（図１）。さらに、各内圧で得られた値をｃｏｎｔｒｏｌ群の値で除してＡｄａｐｔｉｖｅ ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ（％ ｏｆ ｃｏｎｔｒｏｌ）を算出した。

（２）結果
図２にバロスタットバックの内圧が８ｍｍＨｇのときの、Ａｄａｐｔｉｖｅ ｒｅｌａｘａｔｉｏｎを示す。Ｇｌｙ群、Ｃｙｓ群、Ｓｅｒ群、Ａｒｇ群、およびＡｓｐ群、はいずれも、Ｃｏｎｔｒｏｌ群より有意に高い値を示した。Ｌｙｓ群、Ｐｒｏ群およびＨｉｓ群は、有意差はなかったものの、Ｃｏｎｔｒｏｌ群の１２０％以上の値を示した。 このことから、Ｌｙｓ、Ｇｌｙ、Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、ＨｉｓおよびＡｓｐは、胃の伸展刺激に適応した胃底部および／または胃体上部の弛緩を促進することがわかった。

例２：各種アミノ酸の胃排出に与える影響
（１）材料および方法
[被検試料]
・２０種類のアミノ酸（Ｌ−Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ（Ｔｒｐ）、Ｌ−Ｌｙｓｉｎｅ（Ｌｙｓ）、Ｇｌｙｃｉｎｅ（Ｇｌｙ）、Ｌ−Ｃｙｓｔｅｉｎｅ（Ｃｙｓ）、Ｌ−Ｓｅｒｉｎｅ（Ｓｅｒ）、Ｌ−Ａｌａｎｉｎｅ、Ｌ−Ｐｒｏｌｉｎｅ（Ｐｒｏ）、Ｌ−Ａｒｇｉｎｉｎｅ（Ａｒｇ）、Ｌ−Ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ（Ｈｉｓ）、Ｌ−Ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ、Ｌ−Ｖａｌｉｎｅ、Ｌ−Ｇｌｕｔａｍｉｎｅ、Ｌ−Ａｓｐａｒａｇｉｎｅ（Ａｓｎ）、Ｌ−Ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ、Ｌ−Ｇｌｕｔａｍｉｃ ａｃｉｄ、Ｌ−Ａｓｐａｒｔｉｃ ａｃｉｄ（Ａｓｐ）、Ｌ−Ｉｓｏｌｅｕｃｉｎｅ、Ｌ−Ｌｅｕｃｉｎｅ、Ｌ−Ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ、およびＬ−Ｔｙｒｏｓｉｎｅ）を被検試料として用いた。前記アミノ酸のうち、Ｌｙｓｉｎｅは塩酸塩、Ａｓｐａｒａｇｉｎｅは一水和物、他のアミノ酸はｆｒｅｅ ｂａｓｅを用いた。これらアミノ酸を、各々１ｇ／５ｍｌの濃度で注射用水（大塚製薬）に溶解・懸濁して用いた。

[動物実験]
７週齢のＳＤ系雄性ラット（ＳＬＣ社）を体重に基づいて群分けし（全９群、各ｎ＝４）、１６〜２０時間絶食した（ただし、水は自由摂取とした）。被検試料投与群に前記各種アミノ酸の溶解・懸濁液を５ｍｌ／ｋｇ（被検試料の用量１ｇ／ｋｇ）、Ｃｏｎｔｒｏｌ群に注射用水を５ｍｌ／ｋｇで強制的に経口摂取させた。
被検試料または注射用水の投与から３０分後に、全部の群に¹³Ｃ標識した酢酸（¹³Ｃ−酢酸）を１６ｍｇ／ｋｇ（投与容量を２．５ｍｌ／ｋｇ）で経口摂取させた。¹³Ｃ−酢酸の投与直後から、ラットを個体毎に、デシケーターに入れ、デシケーター内に排泄された呼気を、速度１５０ｍｌ／ｍｉｎで吸引して、ＵＢｉＴ・ＰＯＣｏｎｅ専用呼気採取バッグ２０（大塚製薬株式会社）に経時的に呼気を採取した。以降、¹³Ｃ−酢酸の投与から７０分後までは５分毎に、¹³Ｃ−酢酸の投与から７０分後以降には９０分後と１２０分後に、各時点の開始から１．５分間の呼気を採取した。

［呼気採取装置］
特開２００６−２６７０９８の方法に従って、動物の呼気を経時的に採取した。容積２Ｌのデシケーター内に、数ｍｍ（ミリメートル）の多数の小孔がある板状の中敷きを設けて、その上にラットを乗せ、ふたを閉めてから、呼気採取口または空気採入口以外の部分から呼気が漏れないように、ふたを固定した。デシケーターの側面開口部（空気採入口）より、空気採入口より口径の小さいシリコンチューブを通し、チューブ開口部の一端をデシケーター内の最下部（動物の体躯以下かつ呼気採取口よりも下部に位置する）に固定して、呼気採取口とした。シリコンチューブの開口部の他端をＵＢｉＴ・ＰＯＣｏｎｅ専用呼気採取バッグ２０に接続し、デシケーターとＵＢｉＴ・ＰＯＣｏｎｅ専用呼気採取バッグ２０の間には、ペリスタポンプ（Ｍａｓｔｅｒ Ｆｌｅｘ Ｌ／Ｓ；Ｃｏｌｅ−Ｐａｒｍｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏｍｐａｎｙ）を接続して、デシケーター内に排泄された呼気を、シリコンチューブを通じて１５０ｍｌ／ｍｉｎで継続的に吸引して、ＵＢｉＴ・ＰＯＣｏｎｅ専用呼気採取バッグ２０に採取した。呼気採取装置を図３に示す。

（２）評価
呼気を採取したＵＢｉＴ・ＰＯＣｏｎｅ専用呼気採取バッグ２０を、ＵＢｉＴ−ＩＲ３００赤外分析装置（大塚電子株式会社）に接続したＵＢｉＴ−ＩＲ３００専用オートサンプラー ＵＢｉＴ−ＡＳ１０（大塚製薬株式会社）へ接続し、混合ガス（Ｏ²：９５％、ＣＯ²：５％）を対照として、呼気中のΔ¹³ＣＯ₂（‰）（＝呼気の¹³ＣＯ₂（‰）値から混合ガスの¹³ＣＯ₂（‰）値を差し引いた値）を測定した。最高Δ¹³ＣＯ₂排泄発現時間（以降、Ｔｍａｘともいう）を算出した。実際の評価では、ｍｅａｎ±２ＳＤ（平均値±標準偏差の２倍）の範囲がＣｏｎｔｒｏｌ群のｍｅａｎ±２ＳＤの範囲と重複しない場合を、Ｃｏｎｔｒｏｌに比較して、有意な差があると判断した。

（３）結果
結果を図４に示す。Ｃｏｎｔｒｏｌ群のＴｍａｘは、２８．８±４．８（平均値±標準偏差）分であった。各種のアミノ酸の前処置による¹³Ｃ−酢酸のＴｍａｘの結果は、３５〜８５分に分布した。Ｃｏｎｔｒｏｌ群よりも有意に高いＴｍａｘを示したアミノ酸を胃排出抑制作用があると判断した。その結果、Ｌｙｓ、Ｇｌｙ、Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、ＰｒｏおよびＨｉｓに胃排出を抑制する作用が認められた。Ａｒｇは、有意差はないものの、Ｃｏｎｔｒｏｌ群の約２倍以上のＴｍａｘを示した。一方で、Ａｓｐには胃排出を抑制する作用が認めらなかった。

胃排出抑制作用を持つ医薬品であるアトロピンを投与したときのＴｍａｘは、約４０分（Ｊ．Ｂｒｅａｔｈ Ｒｅｓ．，３（２００９）０４７００３（４ｐｐ））であることからも、Ｃｏｎｔｒｏｌ群のｍｅａｎ＋２ＳＤ（３８．４分）以上のＴｍａｘを示すアミノ酸に胃排出抑制作用があることが支持される。
以上の結果から、適応性弛緩の促進作用を有し、かつ胃排出を抑制しないアミノ酸としてＡｓｐを見出すことができた。

例１で試験した１８種類のアミノ酸における８ｍｍＨｇのＡｄａｐｔｉｖｅ ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ（ｍｌ）とＴｍａｘ（ｍｉｎ）の相関図を図５に示す。この１８種類のアミノ酸全般において、Ａｄａｐｔｉｖｅ ｒｅｌａｘａｔｉｏｎとＴｍａｘは正の相関（ｐ＜０．０１）を有することが分かった。一方で、Ａｓｐはこの回帰直線から大きく外れていた。よって、Ａｓｐは、アミノ酸の中でも特徴的に適応性弛緩の促進作用を有し、かつ胃排出を抑制しないことがわかる。

例３：本発明の食後早期飽満感および／または胃食道逆流症の予防または改善剤を配合した飲料
Ｌ−アスパラギン酸を０．５ｗ／ｖ％、甘味料１．０ｗ／ｖ％、酸味料０．９ｗ／ｖ％、および増粘剤０．２ｗ／ｖ％の濃度で配合し、常法に従って飲料を製造した。この飲料を４０ｍｌ、１００ｍｌ、２００ｍｌ、３００ｍｌ、５００ｍｌ、１０００ｍｌを摂取すると、Ｌ−アスパラギン酸を０．２ｇ、０．５ｇ、１ｇ、１．５ｇ、２．５ｇ、５ｇ摂取することができる。

例４：本発明の食後早期飽満感および／または胃食道逆流症の予防または改善剤を配合したタブレット
Ｌ−アスパラギン酸２００ｍｇに賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、酸味料、乳化剤、香料、および甘味料などを配合し、常法に従って約６００ｍｇのタブレットを製造した（Ｌ−アスパラギン酸含量：約３３ｗ／ｗ％）。このタブレット１、２、３、５、１０、２０錠を摂取すると、Ｌ−アスパラギン酸を０．２ｇ、０．４ｇ、０．６ｇ、１ｇ、２ｇ、４ｇ摂取することができる。

例５：本発明の食後早期飽満感および／または胃食道逆流症の予防または改善剤を配合したサプリメント
Ｌ−アスパラギン酸３００ｍｇに賦形剤などを添加して、カプセルに充填してサプリメントを製造した。このサプリメント１、２、３、５、１０粒摂取すると、Ｌ−アスパラギン酸を０．３ｇ、０．６ｇ、０．９ｇ、１．５ｇ、３ｇ摂取することができる。

Claims (14)

1. アスパラギン酸またはその塩を有効成分として含有する、食後早期飽満感および胃食道逆流症から選択される腹部症状の予防または改善剤。
2. 胃の弛緩を促進するための、請求項１に記載の剤。
3. 前記弛緩部分が胃底部または胃体上部である、請求項１または２に記載の剤。
4. 胃排出を抑制しないで前記予防または改善を行うための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の剤。
5. 胃もたれ、胸痛、胸焼け、咳、喘息、食道炎、消化性食道潰瘍、食道狭窄およびバレット食道から選択される症状の予防または改善剤である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の剤。
6. ヒトの１日当たりのアスパラギン酸またはその塩の摂取量が、アスパラギン酸の固形分換算で０．２〜５ｇとなるように配合されてなる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の剤。
7. １回の摂取量当たりの包装単位形態からなる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の剤。
8. 飲食品である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の剤。
9. 特定保健用食品、特別用途食品、栄養機能食品、栄養補助食品、病者用食品または健康補助食品である、請求項８に記載の剤。
10. アスパラギン酸またはその塩を含有する、食後早期飽満感および胃食道逆流症から選択される腹部症状の予防または改善のための組成物。
11. 飲食品である、請求項１０に記載の組成物。
12. 特定保健用食品、特別用途食品、栄養機能食品、栄養補助食品、病者用食品または健康補助食品である、請求項１１に記載載の組成物。
13. 食後早期飽満感および胃食道逆流症から選択される腹部症状を予防または改善する方法であって、
    それを必要とする対象にアスパラギン酸またはその塩の有効量を摂取させることを含んでなる、方法（ヒトに対する医療行為を除く）。
14. 食後早期飽満感および胃食道逆流症から選択される腹部症状の予防または改善剤の製造における、アスパラギン酸またはその塩の使用。