WO2019235451A1 - 月経随伴症状の処置のための組成物 - Google Patents

月経随伴症状の処置のための組成物 Download PDF

Info

Publication number
WO2019235451A1
WO2019235451A1 PCT/JP2019/022068 JP2019022068W WO2019235451A1 WO 2019235451 A1 WO2019235451 A1 WO 2019235451A1 JP 2019022068 W JP2019022068 W JP 2019022068W WO 2019235451 A1 WO2019235451 A1 WO 2019235451A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
lactalbumin
composition
symptoms
menstruation
menstrual
Prior art date
Application number
PCT/JP2019/022068
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
里香 村上
明佳 府川
山口　真
友恵 細田
Original Assignee
株式会社明治
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 株式会社明治 filed Critical 株式会社明治
Priority to JP2020523106A priority Critical patent/JP7433220B2/ja
Publication of WO2019235451A1 publication Critical patent/WO2019235451A1/ja

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/135—Bacteria or derivatives thereof, e.g. probiotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
    • A23L33/19—Dairy proteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/38—Albumins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones

Definitions

  • the present invention relates to a composition for the treatment of paramenstrual symptoms.
  • PMS premenstrual syndrome
  • Patent Document 1 describes (1) DHA for improving receptor sensitivity to neurotransmitters such as dopamine, serotonin, adrenaline, noradrenaline, glutamic acid, acetylcholine and gamma-aminobutyric acid.
  • DHA for improving receptor sensitivity to neurotransmitters such as dopamine, serotonin, adrenaline, noradrenaline, glutamic acid, acetylcholine and gamma-aminobutyric acid.
  • the protein which contains many tryptophan which is a serotonin precursor may be used in the said preparation,
  • the alpha-lactalbumin is mentioned as the example.
  • Patent Document 2 discloses an analgesic agent by selectively inhibiting COX-2, which contains ⁇ -lactalbumin as an active ingredient.
  • COX-2 which contains ⁇ -lactalbumin as an active ingredient.
  • ⁇ -lactalbumin 300 mg three times a day (morning, noon, evening) It is stated that the use rate of analgesics has been drastically reduced, and menstrual pain has been alleviated and QOL has been improved.
  • Non-Patent Documents 2 and 3 describe the COX-2 selective inhibitory action of ⁇ -lactalbumin.
  • Non-Patent Document 4 describes that the intake of ⁇ -lactalbumin suppresses the decline in cognitive function before menstruation, and that the mechanism is through an activation action on the serotonin nervous system.
  • Non-Patent Document 5 describes that by taking a composition in which ⁇ -lactalbumin rich in tryptophan and a large neutral amino acid are mixed at an optimal ratio, the efficiency of tryptophan transport into the brain is increased, and serotonin in the brain is increased. It describes that by promoting synthesis, cortisol, which is an index of stress, is reduced and a relaxing effect is achieved.
  • Patent Document 3 proposes a protein preparation and a food composition for increasing the serotonin level in the brain.
  • ⁇ -lactalbumin is mentioned and states that such a preparation / composition is effective against bulimia, anxiety, depression, premenstrual syndrome, irritability and sleep disorders.
  • Patent Document 4 proposes a hot flash suppressant and a menopausal ameliorant, and a food and drink and a pharmaceutical for hot flash suppression, which contain ⁇ -lactalbumin as an active ingredient.
  • Japanese Patent No. 4290552 Japanese Translation of PCT International Publication No. 2005-513010
  • Japanese Patent No. 5083106 Japanese Patent No. 5083106
  • WO2008 / 140041 International Publication WO99 / 55174
  • International Publication WO2016 / 163400 Patent No. 6038416
  • ⁇ -lactalbumin which is a kind of milk protein with abundant food experience, binds to the serotonin transporter, and the degradation product of ⁇ -lactalbumin binds to the estrogen receptor.
  • ⁇ -lactalbumin reduces unpleasant symptoms before menstruation and during menstruation by such an action, and the present invention has been completed.
  • the present invention provides the following.
  • a composition for treating menstrual symptoms comprising ⁇ -lactalbumin.
  • the composition according to any one of 1 to 4 comprising ⁇ -lactalbumin and lactic acid bacteria.
  • PMS premenstrual syndrome
  • the present invention also provides the following.
  • a composition for treating menstrual symptoms comprising ⁇ -lactalbumin.
  • the composition according to 1, wherein the associated menstrual symptoms are premenstrual syndrome (PMS).
  • composition according to 7 which is in the form of fermented milk.
  • a non-medical method for treating associated menstrual symptoms Ingesting a composition comprising an effective amount of ⁇ -lactalbumin, Binding the ingested ⁇ -lactalbumin to a serotonin transporter in the subject.
  • a method for inhibiting serotonin reuptake Method by binding ⁇ -lactalbumin to serotonin transporter (excluding medical practice for humans).
  • a pharmaceutical or food composition comprising ⁇ -lactalbumin and Lactobacillus gasseri.
  • the present invention also provides the following.
  • a method for treating symptoms associated with menstruation comprising a step of (orally) administering (ingesting) ⁇ -lactalbumin or a composition containing the same to a subject.
  • a method for producing a composition for treating menstrual symptoms comprising a step of blending ⁇ -lactalbumin and a pharmaceutically acceptable additive.
  • a non-therapeutic method for suppressing, preventing or reducing the appearance of menstrual symptoms in a subject comprising the step of (orally) administering (or taking) ⁇ -lactalbumin or a composition containing the same to the subject .
  • ⁇ -lactalbumin, or a composition comprising the same for use in a method of inhibiting serotonin reuptake in a subject.
  • menstrual symptoms can be effectively treated.
  • the present invention relates to a therapeutic agent for menstrual symptoms associated with ⁇ -lactalbumin as an active ingredient.
  • composition for treating menstrual symptoms according to the present invention comprises ⁇ -lactalbumin as an active ingredient.
  • ⁇ -Lactalbumin is a major component of proteins in animal milk (mammalian milk) such as cow milk along with casein, ⁇ -lactoglobulin, lactoferrin and the like.
  • ⁇ -Lactalbumin is an acidic protein of about 14 kDa and is contained in dairy products and whey (whey) at high concentrations.
  • the ⁇ -lactalbumin used in the present invention may be any ⁇ -lactalbumin derived from mammals (human, cow, sheep, goat, pig, etc.), but ⁇ -lactalbumin derived from bovine milk (milk) (Bovine ⁇ -lactalbumin) is preferred.
  • the amino acid sequence of the precursor of bovine ⁇ -lactalbumin has been published by the NCBI database under accession numbers J05147 and AAA30367. Of the full-length amino acid sequence (142 amino acids long), signals from position 1 to position 19 are signals. It is a peptide, and the amino acid sequence of the mature protein is from position 20 to position 142.
  • ⁇ -lactalbumin secreted into milk is a mature form in which a signal peptide portion is cleaved from its precursor.
  • ⁇ -lactalbumin usually means mature ⁇ -lactalbumin that does not contain a signal peptide.
  • ⁇ -lactalbumin can be prepared from mammalian milk, particularly animal milk and processed products thereof by known techniques such as ammonium sulfate precipitation, ultrafiltration, and ion exchange.
  • the content of ⁇ -lactalbumin in milk is somewhat different depending on the production area, feed, etc., but the content of ⁇ -lactalbumin in domestic milk is usually about 1.2 g / kg, If milk is used as a raw material, a large amount of ⁇ -lactalbumin can be easily prepared.
  • ⁇ -Lactalbumin can be synthesized by a chemical method based on an amino acid sequence and a base sequence, or can be produced by a genetic engineering method well known to those skilled in the art.
  • ⁇ -lactalbumin may be a commercially available raw material containing ⁇ -lactalbumin (for example, Sigma-Aldrich, Davisco Foods International (for example, trade name BioZzzBioAlpha-lactalbumin)). it can.
  • ⁇ -Lactalbumin which is an active ingredient, may act in the body of the subject as it is and as an enzymatic degradation product decomposed by an enzyme such as trypsin.
  • composition of the present invention may contain lactic acid bacteria together with ⁇ -lactalbumin which is an active ingredient.
  • the composition of the present invention can be used in combination with lactic acid bacteria.
  • Lactic acid bacteria are not particularly limited as long as they are acceptable as food. Examples include Bulgaria, thermophilus, lactis, cremiris, casei, bifidobacteria, gasseri, and among these, particularly preferred is Lactobacillus gasseri.
  • gasseri bacteria include Lactobacillus gasseri OLL2809 strain (Patent No. 5457349). This strain is derived from 273 lactic acid bacteria belonging to the genus Lactobacillus isolated from human adult stool, (1) gastric acid / bile acid tolerance test, (2) IL-12 production promotion effect on mouse spleen cells, and Th1 / Th2 balance improvement Effect evaluation test, (3) Antigen-specific IgE production suppression effect evaluation test induced by intraperitoneal administration of ovalbumin to BALB / c mice, (4) Food antigen (casein) orally to C57BL / 6N mice Antigen-specific IgE production inhibitory effect evaluation test induced by administration to (5) Natural killer cell activation ability evaluation test, (6) Spleen cells and mesenteric lymph nodes from mice immunized with ovalbumin IL-12 production promotion effect evaluation test for cells and Th1 / Th2 balance improvement effect evaluation test, (7) Eosinophilia suppression ability evaluation test induced by cedar pollen,
  • Lactobacillus gasseri OLL2809 strain is also known as an active ingredient for the prevention or treatment of endometriosis (International Publication WO2012 / 073924).
  • composition of the present invention comprising ⁇ -lactalbumin can be used for the treatment of paramenstrual symptoms.
  • Treatment suppresses, inhibits, or reduces the onset / appearance (expression) of the target disease or condition, reduces the risk of onset / expression; treats the onset / expression of the target disease or condition To inhibit, inhibit or delay the progression of the disease or condition of interest.
  • Treatment includes medical practice performed by doctors, nurses and midwives who have received instructions from doctors, and non-doctors such as pharmacists, nutritionists (including administrative dietitians and sports dietitians), public health nurses, midwives, and nursing This includes non-therapeutic actions performed by nurses, clinical laboratory technicians, sports instructors, pharmaceutical manufacturers, pharmaceutical distributors, food manufacturers, food distributors, etc.
  • the treatment includes the recommendation of intake of specific foods, nutritional guidance (including nutritional guidance necessary for medical treatment for the victim and nutritional guidance for promoting health maintenance).
  • the menstrual symptom is a general term for unpleasant symptoms associated with menstruation and includes unpleasant symptoms before and during menstruation.
  • the menstrual symptoms include premenstrual syndrome (PMS).
  • PMS is defined as “a mental or physical symptom that lasts for 3 to 10 days before menstruation, and that decreases or disappears with the onset of menstruation” (Japanese Association of Obstetrics and Gynecology) (1999) Collection of explanations (2nd edition). Vol. 34. Tokyo: Kanehara Publishing).
  • MDQ Menstrual distress questionnaire
  • the test components are ingested one to several times a day, over a period of one to three menstrual periods, from before ingestion to the first after ingestion, During menstruation such as the second time, before menstruation (for example, from 7 days before menstruation to the day before menstruation, or from 4 days before menstruation to the day before menstruation) and during menstruation (for example, from the beginning of menstruation to the end of menstruation, or menstruation) Evaluation of indefinite complaints from the start date to the fourth day of menstruation is performed using the MDQ described above. As a result, when at least one symptom improvement is observed in the ingested group, it can be evaluated that the component is effective. Evaluation may be performed by comparison with the placebo intake group or by comparison with the pre-intake group.
  • the evaluation factors for menstrual symptoms are pain factors (stress in neck and shoulders, muscle pain, head pain, lower abdomen pain, lower back pain, fatigue, body pain), autonomic nerve factor (Verted, dizzy, cold, sweaty, nauseous, hot face), water retention factor (weight gain, rough skin, pimples, breast enlargement, abdomen, breast, feet Physic symptoms, including edema in one), and control factors (breathing, chest tightness, tinnitus, numbness in limbs, blurry, blurred vision) , Concentration factor (can't sleep, easy to forget, thoughtlessness, poor judgment, poor concentration, distraction, more failure, awkward behavior), behavior change factor Patience , Doze off, become unable to get up from the futon, want to avoid socializing, become inferior, reduce efficiency of work), negative emotional factors (I want to cry with a little, lonely, Anxious, restless, irritated, angry, mood-changing, upset, depressed, tense), and mood-raising factors (
  • composition of the present invention can relieve physical symptoms among menstrual symptoms, and more specifically, can relieve one or more symptoms among symptoms related to autonomic nerves, symptoms related to water retention, and symptoms related to control.
  • mental symptoms can be relieved, and more specifically, one or more symptoms among symptoms related to behavioral changes, symptoms related to negative emotions, and symptoms related to heightened mood can be relieved.
  • composition of the present invention is a menstrual symptom, pain (lower abdomen ache, easy to get tired, shoulder stiff, head ache, lower back pain / heavy), concentration (concentration decreases, cannot sleep) , Failure to occur), behavioral changes (prone to stay at home, poor sleepiness, loss of patience in work), moisture retention (skin rough, pimples, swelling, weight gain, breasts) ), Emotions (become lonely, anxious, depressed, depressed, uncomfortable, irritated or angry).
  • the composition of the present invention is premenstrual, lower abdominal pain, irritated or angry, poor concentration, drowsiness, depression, and mood
  • a high effect can be expected for any one selected from the group consisting of symptoms that change easily.
  • it can be expected to have a high effect on any one selected from the group consisting of symptoms such as menstruation, fatigue, depression, and mood change.
  • the composition of the present invention is for the treatment of PMS.
  • the composition of the present invention is intended to relieve premenstrual lower abdominal pain and anger.
  • the composition of the present invention is for stabilizing premenstrual emotional changes.
  • the composition of the present invention is for alleviating pre-menstrual loss of concentration, drowsiness, feelings of depression, and mood modulation.
  • composition of the present invention is for mitigating fatigue ease during menstruation.
  • composition of the present invention is particularly useful for the treatment of menstrual symptoms, but regarding PMS in menstrual symptoms, a wide variety of factors are considered to be closely related to each other and complicated.
  • PMS menstrual symptoms
  • SSRI serotonin reuptake inhibitor
  • ⁇ -lactalbumin can bind to the serotonin transporter. Accordingly, serotonin reuptake may be inhibited.
  • ⁇ -lactalbumin contains a large amount of tryptophan, so when ⁇ -lactalbumin is taken into the body, ⁇ -lactalbumin is decomposed in the body and tryptophan is released, which is sent into the brain, It has been proposed to be incorporated into drugs and the like in the hope that the conversion of tryptophan to serotonin will exert the activating action of the serotonin nervous system in the brain (Patent Documents 1 to 3, cited above). And the aforementioned non-patent documents 2 to 5).
  • Patent Documents 1 to 3, cited above the conversion of tryptophan to serotonin will exert the activating action of the serotonin nervous system in the brain.
  • ⁇ -lactalbumin Since ⁇ -lactalbumin has the property of binding to the serotonin transporter and the degradation product of ⁇ -lactalbumin to the estrogen receptor, ⁇ -lactalbumin directly binds to the serotonin transporter in the subject's body. It is presumed that the degradation product of ⁇ -lactalbumin acts on the estrogen receptor and alleviates unpleasant symptoms before and during menstruation. Furthermore, the above-mentioned SSRI has been reported to be highly effective in improving anxiety symptoms when used in combination with estrogen (Non-patent Document 6: McAllister CE, Creech RD, Kimball PA, Muma NA, Li Q.
  • GPR30 is necessary for estradiol -induced desensitization of 5-HT1A receptor signaling in the paraventricular nucleus of the rat hypothalamus. Psychoneuroendocrinology. 2012; 37 (8): 1248-60.). From this, it can be inferred that ⁇ -lactalbumin binds to the serotonin transporter and that the degradation product binds to the serotonin transporter alleviates unpleasant symptoms before and during menstruation.
  • compositions of the present invention are known to have symptoms that worsen with the menstrual cycle, such as dysmenorrhea (functional and organic), depression and migraine, anxiety disorder: For treatment of cyclic masturbia including panic disorder, convulsive disease, bronchial asthma, chronic fatigue syndrome, allergy, thyroid dysfunction, adrenal dysfunction, timing of transition to menopause Can also be expected to be useful.
  • symptoms that worsen with the menstrual cycle such as dysmenorrhea (functional and organic), depression and migraine
  • anxiety disorder For treatment of cyclic masturbia including panic disorder, convulsive disease, bronchial asthma, chronic fatigue syndrome, allergy, thyroid dysfunction, adrenal dysfunction, timing of transition to menopause Can also be expected to be useful.
  • composition of the present invention may be administered parenterally, for example, enterally or orally, but is preferably administered orally.
  • the content of ⁇ -lactalbumin in the composition of the present invention may be an amount that exhibits the intended effect.
  • the composition can appropriately set the dose or intake, but the amount of ⁇ -lactalbumin per day is For example, it can be 90 mg or more, preferably 100 mg or more, and more preferably 110 mg or more.
  • the upper limit of the content per dose or daily dose can be less than 20 g, preferably less than 19 g, preferably less than 18 g, regardless of the lower limit. It is more preferable.
  • the amount of ⁇ -lactalbumin per administration or serving can be, for example, 30 mg or more, preferably 33 mg or more, and more preferably 36 mg or more.
  • the upper limit of content per dose or daily dose can be less than 20 g, preferably less than 19 g, preferably less than 18 g, regardless of the lower limit. It is more preferable.
  • the amount of lactic acid bacteria used in combination can be appropriately set in consideration of various factors such as the age, weight, and symptoms of the subject.
  • (Dry cell amount) can be, for example, 9 mg or more, preferably 15 mg or more, and more preferably 30 mg or more.
  • the upper limit of the content per dose or daily dose can be 3000 mg or less, preferably 1500 mg or less, preferably 600 mg or less, regardless of the lower limit. It is more preferable.
  • the amount of lactic acid bacteria per administration or serving can be, for example, 3 mg or more, preferably 5 mg or more, and more preferably 10 mg or more.
  • the upper limit of content per dose or daily dose can be 1000 mg or less, preferably 500 mg or less, preferably 200 mg or less, regardless of the lower limit. It is more preferable.
  • the composition for treating menstrual symptoms according to the present invention can be a food composition or a pharmaceutical composition.
  • food includes general foods, functional foods, and nutritional compositions, as well as therapeutic foods (those that serve the purpose of treatment.
  • Food prepared on the basis of food dietary foods, ingredient-adjusted foods, nursing foods, foods for treatment support, and foods for the sick.
  • Functional food means food that can give a given functionality to a living body, for example, food for specified health use (including conditional tokuho [food for specified health use]), functional indication food, health food including nutritional function food.
  • the food composition of the present invention is other than the pharmaceutical composition and may be any form that can be taken orally, such as a solution, a suspension, an emulsion, a powder, and a solid molded product, and is not particularly limited.
  • dairy products such as milk drinks, yogurts, lactic acid bacteria drinks, fermented milk, ice creams, creams, cheeses, prepared powdered milk; soft drinks, fruit juice drinks, vegetable drinks, soy milk drinks, coffee drinks , Tea drinks, jelly drinks, powdered drinks such as cocoa and smoothies, sports powder drinks, fortified powdered drinks, powdered foods, powdered soups, steamed bread, beverages such as concentrated drinks, alcoholic drinks; bread, pasta , Flour products such as noodles, cake mix, fried flour, bread crumbs; confectionery such as chocolate, gum, candy, cookies, gummi, snacks, Japanese confectionery, jelly, pudding, etc .; processed seasonings, flavor seasonings, Seasoning such as cooking mix; curry, busta sauce,
  • composition of the present invention may contain other active ingredients and nutritional ingredients acceptable as foods or pharmaceuticals.
  • active ingredients eg lysine, arginine, glycine, alanine, glutamic acid, leucine, isoleucine, valine
  • Analgesic ingredients such as toracemide, furosemide, azosemide, spironolactone, tranquilizers and tranquilizers and food or pharmaceutically acceptable salts thereof (for example, alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt, calcium salt,
  • the raw materials (materials) for peptides and proteins include, for example, full milk powder, skim milk powder, partially skimmed milk powder, full fat concentrated milk, skim concentrated milk, partially skimmed concentrated milk, casein ( ⁇ -casein, ⁇ -Casein, ⁇ -casein), whey, desalted whey, whey powder, desalted whey powder, whey protein, whey protein concentrate (WPC), whey protein isolate (WPI), ⁇ -lactoglobulin, lactoferrin, chicken egg protein And animal proteins such as meat protein, vegetable proteins such as soybean protein, degradation products thereof, peptides such as casein phosphopeptides, arginine and lysine, and amino acids.
  • casein ⁇ -casein, ⁇ -Casein, ⁇ -casein
  • WPC whey protein concentrate
  • WPI whey protein isolate
  • lactoferrin chicken egg protein
  • animal proteins such as meat protein, vegetable proteins such as soybean protein
  • the raw material of lipid includes, for example, butter, cream, phospholipid, lard, fish oil, etc., animal oils such as fractionated oil, hydrogenated oil, transesterified oil, palm oil, safflower oil, corn Examples thereof include vegetable oils such as oil, rapeseed oil, coconut oil, fractionated oils thereof, hydrogenated oils and transesterified oils. And these substances and components may be used independently and may be used in combination of 2 or more types. In addition, these substances and components may be synthetic products or natural products.
  • the raw materials of vitamins include, for example, non-protein nitrogen, sialic acid, vitamin A, carotene, vitamin B group, vitamin C, vitamin D group, vitamin E, vitamin K group, vitamin P, vitamin Q Niacin, nicotinic acids, pantothenic acid, biotin, inositol, choline, folic acid and the like.
  • examples of mineral raw materials include whey minerals, calcium, potassium, magnesium, sodium, copper, iron, cobalt, manganese, zinc, and selenium.
  • the raw materials for organic acids include, for example, malic acid, citric acid, lactic acid, tartaric acid, erythorbic acid and the like and pharmaceutically acceptable salts thereof (for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt) And alkaline earth metal salts such as calcium salts).
  • pharmaceutically acceptable salts thereof for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt
  • alkaline earth metal salts such as calcium salts.
  • these substances and components may be used independently and may be used in combination of 2 or more types.
  • these substances and components may be synthetic products or natural products.
  • composition may further contain a food or pharmaceutically acceptable additive.
  • additives are inert carriers (solid or liquid carriers), excipients, surfactants, binders, disintegrants, lubricants, solubilizers, suspending agents, coating agents, colorings.
  • water other aqueous solvents, pharmaceutically acceptable organic solvents, collagen, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, carboxyvinyl polymer, sodium alginate, water-soluble dextran, water-soluble dextrin, sodium carboxymethyl starch, Pectin, xanthan gum, gum arabic, casein, gelatin, agar, glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, petrolatum, paraffin, stearyl alcohol, stearic acid, human serum albumin, mannitol, sorbitol, lactose, sucralose, stevia, aspartame, acesulfame potassium, Citric acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, phosphoric acid, acetic acid, fruit juice, vegetable juice and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is suitable for oral administration, such as solid preparations such as tablets, granules, powders, pills and capsules, liquid preparations such as liquids, suspensions and syrups, gels and aerosols, etc. Can be any dosage form.
  • the food composition of the present invention may be prepared in any form such as a solid, liquid, mixture, suspension, concentrate, powder, granule, paste, sol, gel, capsule and the like. Further, it can be in the form of granules, powders, pastes, sols, gels, concentrated liquids, etc., to be added to or mixed with beverages and foods.
  • the composition can be in a unit packaging form in which it is packaged in a unit amount from the viewpoint of hygiene at the time of administration (ingestion) and ease of handling during transportation and storage.
  • the present invention also provides a product for the treatment of paramenstrual symptoms comprising a plurality of unit package forms.
  • the “unit packaging form” may be a form packaged in unit quantities such as for each unit dose per administration or for 14 days or for 30 days.
  • the unit amount per administration or serving is, for example, 30 mg to 500 mg (or 0.1 mL to 500 mg), preferably 33 mg to 300 mg (or 1 mg to 300 mg), more preferably 36 mg as a composition. ⁇ 200 g (or 5 mL to 200 mL).
  • the unit amount per meal may be a daily dose, or may be an amount 1 ⁇ 2 to 1/10 of the daily dose by dividing the daily dose.
  • the content of ⁇ -lactalbumin in the composition is not particularly limited as long as the intake of ⁇ -lactalbumin is possible. From the viewpoint of efficient administration (intake) of ⁇ -lactalbumin, for example, The content can be 0.1 to 99% by mass, preferably 0.5 to 95%, more preferably 1 to 90%, and still more preferably 15 to 85%.
  • the concentration of ⁇ -lactalbumin can be 0.03 to 10% by mass, preferably 0.04 to 9% by mass, and 0.05 to 8% by mass. More preferably. Alternatively, it is preferably 0.05 to 7% by weight, and more preferably 0.5 to 3% by weight.
  • the stage of blending the raw materials containing ⁇ -lactalbumin or ⁇ -lactalbumin can be selected as appropriate.
  • the blending stage is not particularly limited as long as the characteristics of ⁇ -lactalbumin are not significantly impaired. For example, it can be mixed and blended with raw materials at an early stage of production.
  • composition of the present invention can display that it can be used for the treatment of symptoms as described above, and can indicate that it is recommended to take the above-mentioned subject.
  • the labeling can be direct or indirect, and examples of direct labeling are descriptions on tangible objects such as the product itself, packages, containers, labels, tags, etc. Includes advertising and promotional activities by location or means, such as websites, storefronts, exhibitions, books, newspapers, magazines, television, radio, mailings, e-mail, voice, etc.
  • composition of this invention can be mix
  • Example 1 Various receptor binding capacities of ⁇ -lactalbumin ( ⁇ -LA) and its trypsin degradation product In order to clarify the affinity of ⁇ -LA and its trypsin degradation product for the serotonin transporter and estrogen The inhibition rate for binding of the body-specific ligand was calculated. [Method] The test substance was used after being dissolved in a 10% DMSO solution so as to have a concentration of 10 mg / mL, and the positive control was used after being dissolved so that the final concentration was 1 ⁇ 10 ⁇ 5 mol / L. The measurement system was measured according to the following conditions.
  • the inhibition rate of the test substance with respect to the binding of the tracer to various receptors was calculated.
  • the inhibition rate was calculated from 100-binding rate.
  • the binding rate was calculated by the following formula. [(B ⁇ N) / (B 0 ⁇ N)] ⁇ 100 (%) B: measured value in the presence of test substance or positive substance, B 0 : measured value in the absence of test substance or positive substance, N : Non-specific binding measurement
  • ⁇ -LA showed a high binding capacity of 67.81% for the serotonin transporter.
  • ⁇ -LA itself has no binding ability to estrogen receptor, but its trypsin degradation product showed a high binding capacity of 72.06%.
  • Example 2 Examination of effect of ⁇ -lactalbumin on menstrual symptoms It was examined whether intake of ⁇ -LA is useful for menstrual symptoms.
  • MDQ Mestrual Distress Questionnaires
  • Each factor includes its own individual symptom (see Table 2).
  • the degree of symptom related to each factor is 0 for “not at all”, 1 for “some”, and “very” Two points, “very strong”, and three points, was answered in four stages.
  • the test schedule was answered daily by MDQ for one menstrual cycle (25-38 days) with no intake before ingestion. Then, as an evaluation period, the test food was ingested every day for a period of two menstrual periods, and MDQ was answered every day. Checking the menstruation that arrived while taking the test food, the time when the menstrual cycle was ingested for 1 cycle was called “after 1 cycle”, and the time when the menstrual cycle was ingested for 2 cycles was called “after 2 cycles” .
  • pre-menstruation + menstruation 4 days from the start of menstruation to the day before the start of menstruation.
  • Pre-menstruation + menstruation 4 days from the start of menstruation to the day before the start of menstruation.
  • the evaluation method is as follows. Before menstruation before menstruation, during menstruation, before menstruation + during menstruation, before menstruation after one cycle, during menstruation, before menstruation + during menstruation, before menstruation after two cycles, during menstruation Using the MDQ that the subjects answered during the corresponding period before menstruation + during menstruation, the scores for the corresponding period were summed for the eight factors of each subject.
  • the total score of all eight factor scores is the “MDQ total score”
  • the total of pain factors, autonomic nerve factors, water retention factors, and control factors in the eight factor factors is the “physical symptom score”
  • the sum of concentration factor, behavioral change factor, negative emotion factor, and mood uplift factor was calculated as “psychological symptom score” (see Table 2).
  • Table 3 shows the changes in various MDQ scores for 8 days before menstruation and during menstruation.
  • the MDQ overall score showed a relaxation tendency.
  • the autonomic factor score, water retention factor score, and control factor score showed significant relief
  • the behavioral change factor score, negative emotion factor score, and mood uplift factor score Significant relaxation was observed.
  • the control factor score, mental symptom score, and negative emotion factor score showed a moderate tendency or significant relaxation from the intake of one menstrual cycle. Yes. Therefore, it has been clarified that ingestion of ⁇ -lactalbumin alleviates unpleasant symptoms (menstrual symptoms) occurring before and during menstruation.
  • Table 4 shows the results of aggregation only before menstruation before and during menstruation when menstrual symptoms occur.
  • ⁇ -lactalbumin Compared with the placebo intake group, intake of ⁇ -lactalbumin for two menstrual cycles showed significant relaxation of the water retention factor score, behavioral change factor score, negative emotion score, and mood uplift factor score.
  • ⁇ -lactalbumin was found to relieve discomfort that occurs before menstruation.
  • Table 5 shows the results of aggregation only during menstruation, before and during menstruation when menstrual symptoms occur.
  • the MDQ overall score shows a tendency to relax, autonomic nerve score, water retention factor score, mental symptom score, behavior change factor score
  • the negative emotion factor score showed significant relaxation.
  • ⁇ -lactalbumin was found to relieve discomfort that occurs during menstruation.
  • symptoms include intake of ⁇ -lactalbumin, symptoms related to autonomic nerves such as dizziness and drowsiness, symptoms related to water retention such as weight gain, rough skin, and swelling, breathlessness, and blurred vision.
  • symptoms related to behavior symptoms related to behavioral changes such as loss of patience in work, want to avoid socializing, symptoms related to negative emotions such as frustration and anxiety, and symptoms related to uplifting such as excitement It became.
  • Example 3 Examination of effects of ⁇ -LA and OLL2809 on discomfort associated with menstrual cycle It was examined whether intake of ⁇ -LA and OLL2809 is useful for discomfort associated with menstrual cycle.
  • Example 1 Considering the results of the binding ability of ⁇ -LA serotonin transporter and estrogen shown in Example 1, ingested ⁇ -LA acts directly on the serotonin transporter and exerts a tranquilizing effect. In addition to the effects, ⁇ -LA degradation products acted on the estrogen receptor, suggesting an action mechanism that alleviates discomfort before and during menstruation.
  • ⁇ -LA was trade name BioZzz Alpha-lactalbumin (manufactured by Davisco Foods International, Inc.), and silicon dioxide and calcium stearate were used as excipients. These were filled into hard capsules to produce ⁇ LA-containing capsules. Capsules containing dextrin instead of ⁇ -LA were produced as placebos. Each compounding ratio is as follows.
  • the present invention can be used for the production of foods and drinks and pharmaceuticals useful for the treatment of menstrual symptoms.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)

Abstract

α-ラクトアルブミンを含む、月経随伴症状の処置用組成物を提供する。本発明はまた、月経随伴症状を処置するための非医療的方法であって、有効量のα-ラクトアルブミンを含む組成物を対象に摂取させ、摂取させたα-ラクトアルブミンを対象におけるセロトニントランスポーターに結合させる工程を含む、方法、セロトニンの再取り込みの阻害方法であって、α-ラクトアルブミンをセロトニントランスポーターに結合させることによる、方法（ヒトに対する医療行為を除く）を提供する。

Description

月経随伴症状の処置のための組成物
  本発明は、月経随伴症状の処置のための組成物に関する。
　月経に伴う不快症状には、月経前と月経中の不快症状があり、これらは月経随伴症状と呼ばれている。月経随伴症状の中で、月経前の不快な症状は、月経前症候群（premenstrual syndrome; PMS）と呼ばれており、「月経前3～10日の間続く精神的あるいは身体的症状で、月経の発来とともに減退ないし消失するもの」と定義される(社団法人日本産科婦人科学会 (1999) 産科婦人科用語解説集（第2版）. vol. 34. 東京: 金原出版)。その頻度は全女性の50～80％、症状は200～300と多岐に渡るといわれている。PMSの発症メカニズムは明らかになっていないが、精神症状の発症要因として月経前における脳内でのセロトニン不足やセロトニンの受容体感受性の変化が示唆されており、セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）の投与がPMSの一症状である不安症状に対して有用であるとの報告もある（非特許文献１）。
　セロトニントランスポーターに関し、特許文献１には、ドーパミン、セロトニン、アドレナリン、ノルアドレナリン、グルタミン酸、アセチルコリンおよびガンマ－アミノ酪酸のような神経伝達物質に対する受容体感受性の改善に対し、 (1)DHAに代表される多価不飽和脂肪酸、(2)VB6またはVB12または葉酸に代表される総メチオニン代謝に有用な成分、(3)ウリジンまたはそれらのリン酸塩に代表されるヌクレオチドで構成される調製物の使用が開示されている。そして、当該調製物中にセロトニン前駆体であるトリプトファンを多く含むタンパク質を使用してもよく、その例としてα-ラクトアルブミンが挙げられている。
　一方、α-ラクトアルブミンに関しては、いくつかの機能が知られている。例えば、特許文献２には、α-ラクトアルブミンを有効成分とする、COX-2を選択的に阻害することによる鎮痛剤が開示されている。また、ここでは、月経痛の痛みの程度と月経痛スコアに基づき選抜された女性を被験者とした実験に基づき、α-ラクトアルブミン300mgを一日3回（朝、昼、夕）摂取することによって、鎮痛剤の使用割合を大幅に減じるとともに、月経痛の緩和、QOLの改善効果が明らかになった旨が述べられている。また同様に、α-ラクトアルブミンのCOX-2選択的阻害作用について記載したものとして、非特許文献２および３がある。また非特許文献４は、α-ラクトアルブミンの摂取が月経前における認知機能の低下を抑制すること、そしてそのメカニズムとしてセロトニン神経系への活性化作用を介することを記載している。さらに非特許文献５は、トリプトファンを多く含むα-ラクトアルブミンと大型の中性アミノ酸を最適比率で混合した組成物を摂取することで、脳内へのトリプトファン輸送効率を高め、脳内でのセロトニン合成を促進することで、ストレスの指標となるコルチゾールを減少させ、リラックス効果を奏することを記載している。
　さらに特許文献３は、脳内セロトニンレベルを上昇するためのタンパク質性製剤、食品組成物を提案する。そしてタンパク質の例として、α-ラクトアルブミンを挙げ、またそのような製剤・組成物が、過食症、不安、抑うつ状態、月経前症候群、過敏性および睡眠障害に対して有効である旨を述べている。特許文献４は、α-ラクトアルブミンを有効成分として含む、火照り抑制剤および更年期障害の改善剤、ならびに火照り抑制用の飲食品および医薬品を提案する。ここでは、卵巣摘出ラットに火照りのモデルとなる皮膚温の上昇を発生させるヨヒンビン投与の30分前にα-ラクトアルブミンを300mg/kg体重で投与したところ、ヨヒンビン投与による皮膚温の上昇が優位に抑制されたことを示している。また、このような火照り抑制作用が、α-ラクトアルブミンの有するCOX-2阻害とは別の作用機序に拠ることを示している。
特許第４２９０５５２号公報（特表２００５－５１３０１０号） 特許第５０８３１０６号公報（ＷＯ２００８／１４００４１） 国際公開ＷＯ９９／５５１７４ 国際公開ＷＯ２０１６／１６３４００（特許第６０３８４１６号）
Marjoribanks J, Brown J, O'Brien PM et al. Selective serotonin reuptake inhibitors for premenstrual syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Jun 7;(6):CD001396 山口真、内田勝幸、紀光助 (2008) 健常成人女性における牛乳由来α-ラクトアルブミンによる月経痛緩和とQOL改善効果：ランダム化二重盲検プラセポ対照クロスオーバー試験 薬理と治療 6, 623-627. Yamaguchi M, Yoshida K, Uchida M (2009) Novel functions of bovine milk-derived alpha-lactalbumin: anti-nociceptive and anti-inflammatory activity caused by inhibiting cyclooxygenase-2 and phospholipase A2. Biological & pharmaceutical bulletin 32, 366-371. Schmitt, J. A. et al. (2005) Memory function in women with premenstrual complaints and the effect of serotonergic stimulation by acute administration of an alpha-lactalbumin protein.  J Psychopharmacol 19(4) 375-84 Markus CR et al. (2000) The bovine protein alpha-lactalbumin increases the plasma ratio of tryptophan to the other large neutral amino acids, and in vulnerable subjects raises brain serotonin activity, reduces cortisol concentration, and improves mood under stress. The American journal of clinical nutrition 71, 1536-1544.
　本発明者らは、食経験が豊富な乳タンパク質の一種であるα-ラクトアルブミンが、セロトニントランスポーターと結合する作用、およびα-ラクトアルブミンの分解物がエストロゲン受容体と結合する作用を見出した。またこのような作用により、α-ラクトアルブミンが月経前や月経中の不快症状を軽減することを見出し、本発明を完成した。
　本発明は、以下を提供する。
［１］  α-ラクトアルブミンを含む、月経随伴症状の処置用組成物。
［２］  月経随伴症状が、身体的不快症状および精神的不快症状のいずれかである、１に記載の組成物。
［３］　身体的不快症状が、月経前および月経中の自律神経に関する症状、水分貯留に関する症状、およびコントロールに関する症状のいずれかである、２に記載の組成物。
［４］　精神的不快症状が、月経前および月経中の行動変化に関する症状、否定的感情に関する症状、および気分高揚に関する症状のいずれかである、２に記載の組成物。
［５］  α-ラクトアルブミンおよび乳酸菌を含む、１～４のいずれか１項に記載の組成物。
［６］  月経随伴症状が、月経前症候群（Premenstrual syndrome; ＰＭＳ）である、１～５のいずれか１項に記載の組成物。
［７］　α-ラクトアルブミンを含む、セロトニントランスポーター結合用組成物。
［８］　α-ラクトアルブミンを含む、エストロゲン結合用組成物。
［９］　α-ラクトアルブミンを含む、セロトニントランスポーター結合用、かつエストロゲン結合用組成物。
［１０］　食品組成物である、１～９のいずれか１項に記載の組成物。
［１１］　医薬組成物である、１～９のいずれか１項に記載の組成物。
［１２］　顆粒状形態または粉末形態である、１０または１１に記載の組成物。
［１３］  発酵乳の形態である、１０または１１に記載の組成物。
［１４］　月経随伴症状を処置するための非医療的方法であって、
有効量のα-ラクトアルブミンを含む組成物を対象に摂取させ、
摂取させたα-ラクトアルブミンを対象におけるセロトニントランスポーターに結合させる
工程を含む、方法。
［１５］　α-ラクトアルブミンから生じた分解物を対象におけるエストロゲンに結合させる工程をさらに含む、１４に記載の方法。
［１６］　セロトニンの再取り込みの阻害方法であって、
α-ラクトアルブミンをセロトニントランスポーターに結合させることによる、方法（ヒトに対する医療行為を除く）。
［１７］  α-ラクトアルブミンおよびLactobacillus gasseriを含む、医薬または食品組成物。
　本発明はまた、以下を提供する。
［１］α-ラクトアルブミンを含む、月経随伴症状の処置用組成物。
［２］月経前の下腹部痛、易怒性、月経中の疲れやすさを緩和するためのものである、１に記載の組成物。
［３］月経随伴症状が、月経前症候群（Premenstrual syndrome; ＰＭＳ）である、１に記載の組成物。
［４］月経前の感情の変化を安定させるためのものである、３に記載の組成物。
［５］月経前の、集中力の低下、眠気、憂鬱になる感情、および気分の変調を緩和するためのものである、３に記載の組成物。
［６］α-ラクトアルブミンおよび乳酸菌を含む、１～５のいずれか１項に記載の組成物。
［７］食品組成物である、１～６のいずれか１項に記載の組成物。
［８］発酵乳の形態である、７に記載の組成物。
［９］月経随伴症状を処置するための非医療的方法であって、
有効量のα-ラクトアルブミンを含む組成物を対象に摂取させ、
摂取させたα-ラクトアルブミンを対象におけるセロトニントランスポーターに結合させる
工程を含む、方法。
［１０］α-ラクトアルブミンから生じた分解物を対象におけるエストロゲンに結合させる工程をさらに含む、９に記載の方法。
［１１］セロトニンの再取り込みの阻害方法であって、
α-ラクトアルブミンをセロトニントランスポーターに結合させることによる、方法（ヒトに対する医療行為を除く）。
［１２] α-ラクトアルブミンおよびLactobacillus gasseriを含む、医薬または食品組成物。
  また、本発明は以下も提供する。
［１３］α-ラクトアルブミン、またはこれを含む組成物を対象に（経口）投与する（摂取させる）工程を含む、月経随伴症状の処置方法。
［１４］月経随伴症状の処置用の組成物の製造における、α-ラクトアルブミンの使用。
［１５］月経随伴症状を処置する方法において使用するための、α-ラクトアルブミンを含む組成物の使用。
［１６］α-ラクトアルブミンと医薬として許容可能な添加物を配合する工程を含む、月経随伴症状の処置用の組成物の製造方法。
［１７］α-ラクトアルブミン、またはそれを含む組成物を対象に（経口）投与する（摂取させる）工程を含む、対象において月経随伴症状が現れるのを抑制、予防、または低減する非治療的方法。
［１８］対象におけるセロトニンの再取り込みの阻害方法において使用するための、α-ラクトアルブミン、またはそれを含む組成物。
［１９］方法が、α-ラクトアルブミンから生じた分解物を対象におけるエストロゲンに結合させる工程をさらに含む、［１７］に記載のα-ラクトアルブミンまたは組成物。
［２０］α-ラクトアルブミン、またはそれを含む組成物を用いる、セロトニンの再取り込みのin vitro阻害方法。
［２１］α-ラクトアルブミンの分解物、またはそれを含む組成物を用いる、エストロゲン結合のin vitro方法。
  本発明によれば、月経随伴症状を効果的に処置できる。
  以下、本発明を詳細に説明する。
  本発明は、α-ラクトアルブミンを有効成分とする月経随伴症状の処置剤に関する。
［成分］
（α-ラクトアルブミン）
　本発明の月経随伴症状の処置用組成物は、α-ラクトアルブミンを有効成分とする。α-ラクトアルブミンは、カゼイン、β-ラクトグロブリン、ラクトフェリン等と共に、牛乳などの獣乳（哺乳動物乳）におけるタンパク質の主要な構成成分である。α-ラクトアルブミンは、約14kDaの酸性タンパク質であり、乳製品やホエイ（乳清）に高濃度で含まれている。
　本発明で用いるα-ラクトアルブミンは、哺乳動物（ヒト、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ等）由来の任意のα-ラクトアルブミンであってよいが、ウシの乳（牛乳）由来のα-ラクトアルブミン（ウシα-ラクトアルブミン）が好ましい。ウシα-ラクトアルブミンの前駆体のアミノ酸配列はNCBIデータベースにより、アクセッション番号J05147およびAAA30367にて公開されており、その全長のアミノ酸配列（142アミノ酸長）のうち、1位から19位までがシグナルペプチドであり、20位から142位までが成熟タンパク質のアミノ酸配列である。なお、ウシα-ラクトアルブミンの変異体として、そのアミノ酸配列の29位のアルギニン（R）がグルタミン（Q）に置き換わったものの存在も知られている（「ミルク総合辞典」p.35、朝倉書店）。乳中に分泌されるα-ラクトアルブミンは、その前駆体からシグナルペプチドの部分が切断された成熟型である。本発明において、α-ラクトアルブミンは、通常は、シグナルペプチドを含まない成熟型のα-ラクトアルブミンを意味する。
  α-ラクトアルブミンは、哺乳動物の乳、特に獣乳やその加工物から硫酸アンモニウム沈殿法、限外ろ過法、イオン交換法等の公知技術によって調製することができる。牛乳中のα-ラクトアルブミンの含有量は、産地、飼料等によって多少の差異が認められるが、国内産の牛乳中のα-ラクトアルブミンの含有量は、通常でおよそ1.2 g/kgであり、牛乳を原料として用いれば、多量のα-ラクトアルブミンを容易に調製することができる。α-ラクトアルブミンは、アミノ酸配列と塩基配列を基に、化学的方法によって合成することもできるし、当業者に周知の遺伝子工学的方法によって作製することもできる。また、α-ラクトアルブミンは、市販のα-ラクトアルブミンを含む原材料（例えば、Sigma-Aldrich社製、ダビスコ・フーズ・インターナショナル社製（例えば、商品名BioZzz Alpha-lactalbumin）等）を使用することもできる。
　有効成分であるα-ラクトアルブミンは、対象の体内において、そのままで、およびトリプシン等の酵素により分解された酵素分解物として、作用している可能性がある。
（乳酸菌）
　本発明の組成物には、有効成分であるα-ラクトアルブミンとともに、乳酸菌を含有させてもよい。あるいは、本発明の組成物は、乳酸菌と併用することができる。
　乳酸菌は、食品として許容されるものであれば特に制限されない。例として、ブルガリア菌、サーモフィラス菌、ラクチス菌、クレモリス菌、カゼイ菌、ビフィズス菌、ガセリ菌を挙げることができ、これらのうち、特に好ましい例は、ガセリ菌（Lactobacillus gasseri）である。
　ガセリ菌の具体例として、Lactobacillus gasseri OLL2809菌株（特許第5457349号）を挙げることができる。この菌株は、ヒト成人の糞便より分離したLactobacillus属乳酸菌273菌株から、（１）胃酸・胆汁酸耐性試験、（２）マウス由来の脾臓細胞に対するIL-12産生促進効果、およびTh1/Th2バランス改善効果評価試験、（３）BALB/cマウスに卵白アルブミンを腹腔内投与することで誘導される抗原特異的IgE産生抑制効果評価試験、（４）C57BL/6Nマウスに食物抗原（カゼイン）を経口的に投与することで誘導される抗原特異的IgE産生抑制効果評価試験、（５）ナチュラルキラー細胞の活性化能評価試験、（６）卵白アルブミンで免疫したマウス由来の脾臓細胞および腸間膜リンパ節細胞に対するIL-12産生促進効果評価試験およびTh1/Th2バランス改善効果評価試験、（７）スギ花粉で誘発される好酸球増多抑制能評価試験を用いて検討し、いずれの項目においても高い活性を示すことを特徴とするアレルギー予防および／または治療効果を有する乳酸菌として選抜されたものである。この菌株は、受託番号：NITE BP-72として、2006年1月18日付で独立行政法人製品評価技術基盤機構特許微生物寄託センターに寄託されている。またLactobacillus gasseri OLL2809菌株は、子宮内膜症の予防または治療のための有効成分としても知られている（国際公開WO2012/073924）。
［用途］
　α-ラクトアルブミンを含む本発明の組成物は、月経随伴症状の処置のために用いることができる。処置は、対象となる疾患または状態が発症・現れること（発現）を、抑制、阻害、または低減すること、その発症・発現リスクを低減すること；対象となる疾患または状態の発症・発現を治療すること；対象となる疾患または状態の進行を抑制、阻害、または遅延することを含む。処置には、医師および医師の指示を受けた看護師、助産師などが行う医療行為と、医師以外の者、例えば薬剤師、栄養士（管理栄養士、スポーツ栄養士を含む）、保健師、助産師、看護師、臨床検査技師、スポーツ指導員、医薬品製造者、医薬品販売者、食品製造者、食品販売者等が行う、非治療的行為が含まれる。さらに処置には、特定の食品の摂取の推奨、栄養指導（傷病者に対する療養のため必要な栄養の指導、および健康の保持増進のための栄養の指導を含む）が含まれる。
　月経随伴症状とは、月経に伴う不快症状の総称であり、月経前と月経中の不快症状がある。月経随伴症状には、月経前症候群（Premenstrual syndrome; ＰＭＳ）が含まれる。ＰＭＳは「月経前3～10日の間続く精神的あるいは身体的症状で、月経の発来とともに減退ないし消失するもの」と定義される(社団法人日本産科婦人科学会 (1999) 産科婦人科用語解説集（第2版）. vol. 34. 東京: 金原出版)。
　ある成分が月経随伴症状の処置に有用であるかの評価は、Moos が開発したMenstrual distress questionnaire（MDQ） (Moos, R. H, Journal of Psychosomatic Medicine, 30:853-867, 1968）に拠ることができる。
　より詳細には、月経随伴症状を自覚する被験者を対象とし、試験成分を１日１～数回、１～３回分の月経期を経る期間にわたり、摂取させ、摂取前から摂取後１回目、２回目等の月経時において、月経前（例えば、月経開始７日前から月経開始前日まで、または月経開始４日前から月経開始前日まで）と月経中（例えば、月経開始日から月経終了日まで、または月経開始日から月経第４日目まで）の不定愁訴に関する評価を上述のMDQを用いて行う。その結果、摂取させた群において、少なくとも一つの症状の改善が見られた場合に、その成分が有効であると評価することができる。評価は、プラセボ摂取群との比較により行ってもよく、また摂取前との比較により行ってもよい。
　なお、月経随伴症状のための評価因子は、痛み因子（首や肩がこる、筋肉が痛くなる、頭が痛い、下腹部が痛い、腰が痛い、疲れやすい、体が痛い）、自律神経因子（めまいがする、ボーっとなる、冷や汗が出る、吐き気がする、顔がほてる）、水分貯留因子（体重が増加する、肌が荒れる、吹き出物が出る、乳房が張る、腹部、乳房、足のいずれかに浮腫がある）、およびコントロール因子（息苦しい、胸が締め付けられている感じがする、耳鳴りがする、手足がしびれる、ぼやけて見えたり、目がかすむ）を含む、身体的症状に関するものと、集中力因子（眠れない、物忘れしやすい、考えがまとまらない、判断力が鈍る、集中力が低下する、気が散る、失敗が多くなる、動作がぎこちなくなる）、行動変化因子（業務への根気がなくなる、居眠りをしてしまう、布団から起きだせなくなる、人との付き合いを避けたくなる、出不精になる、業務の能率が低下する）、否定的感情因子（ちょっとしたことで泣きたくなる、寂しくなる、不安になる、落ち着かない、イライラしたり、怒りっぽくなる、気分が変わりやすく、動揺しがちになる、憂うつになる、緊張しやすくなる）、および気分高揚因子（優しい気持ちになる、素直になる、興奮する、満たされた気持ちになる、活動的になる）を含む、精神的症状に関するものとに分類することができる。
　本発明の組成物は、月経随伴症状のうち、身体的症状を緩和でき、より特定すると自律神経に関する症状、水分貯留に関する症状、およびコントロールに関する症状のうち、一または複数の症状緩和することができる、また精神的症状を緩和でき、より特定すると、行動変化に関する症状、否定的感情に関する症状、および気分高揚に関する症状のうち、一または複数の症状を緩和することができる。また本発明の組成物は、月経随伴症状である、痛み（下腹部が痛い、疲れやすい、肩がこる、頭が痛い、腰が痛い・重い）、集中力（集中力が低下する、眠れない、失敗が多くなる）、行動変化（家に閉じこもりがちになる、眠気がひどい、業務への根気がなくなる）、水分貯留（肌が荒れる、吹き出物が出る、むくみがある、体重が増加する、乳房が張る）、感情（寂しくなる・不安になる、憂鬱になる、気分が変わりやすくなる、落ち着かない、イライラしたり怒りっぽくなる）のうち、一または複数の症状に効果がある。特に、本発明者らの検討によると、本発明の組成物は、月経前の、下腹部痛、イライラしたり怒りっぽくなる、集中力が低下する、眠気がひどい、憂鬱になる、および気分が変わりやすくなるという症状からなる群より選択されるいずれかに対する高い効果が期待できる。また月経中の、疲れやすい、憂鬱になる、および気分が変わりやすくなるという症状からなる群より選択されるいずれかに対する高い効果が期待できる。
　好ましい態様においては、本発明の組成物はＰＭＳの処置のためのものである。別の好ましい態様においては、本発明の組成物は、月経前の下腹部痛、易怒性を緩和するためのものである。別の好ましい態様においては、本発明の組成物は月経前の感情の変化を安定させるためのものである。別の好ましい態様においては、本発明の組成物は、月経前の、集中力の低下、眠気、憂鬱になる感情、および気分の変調を緩和するためのものである。
　別の好ましい態様においては、本発明の組成物は、月経中の疲れやすさを緩和するためのものである。
　本発明の組成物は、月経随伴症状の処置のために特に有用であるが、月経随伴症状の中のＰＭＳに関しては、多岐にわたる要因が相互に密接に関与し複雑であると考えられている。近年ではセロトニンの関与が注目されており、セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）の投与がPMSの不安症状に対して有用であったこと（前掲非特許文献１）等が報告されている。
　本発明者らの検討によると、α-ラクトアルブミンは、セロトニントランスポーターに結合することができる。したがって、セロトニンの再取り込みを阻害しうる。従来、α-ラクトアルブミンはトリプトファンを多く含むことから、α-ラクトアルブミンを体内に取り込むことで、体内でα-ラクトアルブミンが分解し、トリプトファンが遊離し、これが脳内へ送られ、脳内でトリプトファンからセロトニンへ変換されることで、脳内へのセロトニン神経系の活性化作用が発揮されることを期待して、薬剤等に配合することが提案されてきた（前掲特許文献１～３、および前掲非特許文献２～５）。しかしながら、本発明のように、α-ラクトアルブミンが未分解のままで直接的にセロトニントランスポーターに結合することは一切知られていなかった。
　また本発明者らの検討によると、α-ラクトアルブミンは、それ自身にはエストロゲン受容体への結合能はないが、トリプシンによる分解物がエストロゲン受容体に結合することができる。PMSに代表される月経随伴症状の原因は明らかではないが、女性ホルモンの変動が関わっていると考えられている。排卵のリズムがある女性の場合、排卵から月経までの期間（黄体期）にエストロゲン（卵胞ホルモン）とプロゲステロン（黄体ホルモン）が多く分泌される。この黄体期の後半に卵胞ホルモンと黄体ホルモンが急激に低下し、脳内のホルモンや神経伝達物質の異常を引き起こすことが一因と考えられている。α-ラクトアルブミンの分解物がエストロゲン受容体に結合し、エストロゲン様作用を示すことで、エストロゲンの急激な低下を防ぎ、月経随伴症状が緩和することが期待できる。
　α-ラクトアルブミンがセロトニントランスポーターに結合する性質、またα-ラクトアルブミンの分解物がエストロゲン受容体に結合する性質を有することから、対象の体内においては、α-ラクトアルブミンはセロトニントランスポーターへ直接的に作用し、精神安定作用を発揮するとともに、α-ラクトアルブミンの分解物がエストロゲン受容体へ作用し、月経前や月経中の不快症状を緩和しているものと推測される。さらに、前述のSSRIはエストロゲンと併用することで不安症状の改善効果が高いとの報告がある（非特許文献６：McAllister CE, Creech RD, Kimball PA, Muma NA, Li Q. GPR30 is necessary for estradiol-induced desensitization of 5-HT1A receptor signaling in the paraventricular nucleus of the rat hypothalamus. Psychoneuroendocrinology. 2012;37(8):1248-60.）。このことから、α-ラクトアルブミンがセロトニントランスポーターへ結合するとともに、その分解物がセロトニントランスポーターへ結合することは、月経前や月経中の不快症状を一挙に緩和するものと推測できる。
　本発明の組成物は、月経周期に伴って症状の増悪することが知られている疾患、例えば、月経困難症（機能的，器質的）、うつ病と片頭痛、不安障害（anxiety disorder）：パニック障害（panic disorder）を含む、周期性乳房痛（cyclic mastalgia）、けいれん性疾患、気管支喘息、慢性疲労性症候群、アレルギー、甲状腺機能異常、副腎機能異常、閉経への移行時期等の処置のためにも有用であることが期待できる。
［組成物］
　本発明の組成物は、有効成分としてα－ラクトアルブミンを含む。本発明の組成物は、α－ラクトアルブミンの精製物（混合物である場合がある）、または市販のα-ラクトアルブミン含有素材（α－ラクトアルブミンのほか、例えばデキストリン等の添加剤を含む）を原材料として用いることにより、α－ラクトアルブミンを含んでいてもよく、またそのような精製物、または原材料とともに、後述するように、他の成分や添加剤をさらに含んでいてもよい。
（対象）
　本発明の組成物を摂取させる・投与する対象（被験体）としては、ヒトである。
（投与経路）
  本発明の組成物は、それを非経口的に、例えば経腸的に投与してもよいし、経口的に投与してもよいが、経口的に投与することが好ましい。
（有効成分の含有量・用量）
　本発明の組成物における、α-ラクトアルブミンの含有量は、目的の効果が発揮される量であればよい。組成物は、その被験体の年齢、体重、症状等の種々の要因を考慮して、その投与量または摂取量を適宜設定することができるが、一日あたりのα-ラクトアルブミンの量は、例えば90 mg以上とすることができ、100 mg以上とすることが好ましく、110 mg以上とすることがより好ましい。一回量または一日量当たりの含有量の上限値は、下限値がいずれの場合であっても、20 g未満とすることができ、19 g未満とすることが好ましく、18 g未満とすることがより好ましい。
　１投与または１食あたりのα-ラクトアルブミンの量は、例えば30 mg以上とすることができ、33 mg以上とすることが好ましく、36 mg以上とすることがより好ましい。一回量または一日量当たりの含有量の上限値は、下限値がいずれの場合であっても、20 g未満とすることができ、19 g未満とすることが好ましく、18 g未満とすることがより好ましい。
　α-ラクトアルブミンと乳酸菌を併用する場合、併用される乳酸菌の量は、被験体の年齢、体重、症状等の種々の要因を考慮して、適宜設定することができるが、一日あたりの量（乾燥菌体量）としては、例えば9 mg以上とすることができ、15 mg以上とすることが好ましく、30 mg以上とすることがより好ましい。一回量または一日量当たりの含有量の上限値は、下限値がいずれの場合であっても、3000 mg以下とすることができ、1500 mg以下とすることが好ましく、600 mg以下とすることがより好ましい。
　１投与または１食あたりの乳酸菌の量は、例えば3 mg以上とすることができ、5 mg以上とすることが好ましく、10 mg以上とすることがより好ましい。一回量または一日量当たりの含有量の上限値は、下限値がいずれの場合であっても、1000 mg以下とすることができ、500 mg以下とすることが好ましく、200 mg以下とすることがより好ましい。
　本発明の組成物は、一日１回の投与・摂取としてもよいし、一日複数回、例えば食事毎の３回の投与・摂取としてもよい。組成物は、食経験豊富なα-ラクトアルブミンを有効成分としている。そのため、本発明の組成物は、繰り返し、または長期間にわたって摂取してもよく、例えば１週間以上、好ましくは４週間以上、続けて投与・摂取することができる。本発明の組成物は、また月経１～３周期分の期間、毎日投与・摂取することができる。月経１期分の期間、毎日投与・摂取することにより、月経随伴症状のうち、特に水分貯留、自律神経、コントロールに関する症状、集中力、行動変化、否定的感情、気分高揚に関する症状の緩和が期待できる。また月経２周期分の期間、毎日摂取・投与することにより、月経中のみならず月経前における、身体的不快症状および精神的不快症状のうち、一方または双方の緩和が期待できる。
（食品組成物等）
　本発明の月経随伴症状の処置用組成物は、食品組成物または医薬組成物とすることができる。食品は、特に記載した場合を除き、一般食品、機能性食品、栄養組成物を含み、また治療食（治療の目的を果たすもの。医師が食事箋を出し、それに従い栄養士等が作成した献立に基づいて調理されたもの）、食事療法食、成分調整食、介護食、治療支援用食品、病者用食品を含む。機能性食品とは、生体に所定の機能性を付与できる食品をいい、例えば、特定保健用食品（条件付きトクホ［特定保健用食品］を含む）、機能性表示食品、栄養機能食品を含む保健機能食品、特別用途食品、栄養補助食品、健康補助食品、サプリメント（例えば、錠剤、被覆錠、糖衣錠、カプセル、顆粒、液剤等の各種の剤形のもの）、美容食品（例えば、ダイエット食品）等の、健康食品の全般を包含している。また、本発明において「機能性食品」とは、コーデックス（FAO/WHO合同食品規格委員会）の食品規格に基づく健康強調表示（Health claim）が適用される健康食品を包含している。
　本発明の食品組成物は、例えば、飲料、ドリンク剤、スープ、ヨーグルトなどの乳製品、ゼリー状製品、アイスクリーム類、氷菓、クッキー、ガム状などの製品、粉末状製品、顆粒状製品、シート状製品、カプセル状製品、タブレット状製品、菓子の固形状の加工食品などとすることができる。
  本発明の食品組成物とは、医薬組成物以外のものであって、溶液、懸濁液、乳濁液、粉末、固体成形物など、経口摂取可能な形態であればよく、特に限定されない。具体的には、例えば、乳飲料、ヨーグルト類、乳酸菌飲料、発酵乳、アイスクリーム類、クリーム類、チーズ類、調製粉乳などの乳製品；清涼飲料、果汁飲料、野菜飲料、豆乳飲料、コーヒー飲料、茶飲料、ゼリー飲料、ココア、スムージーなどの粉末飲料やスポーツ粉末飲料、栄養強化の粉末飲料、粉末食品、粉末スープ、蒸しパンのもと、濃縮飲料、アルコール飲料などの飲料類；パン、パスタ、麺、ケーキミックス、唐揚げ粉、パン粉などの小麦粉製品；チョコレート、ガム、飴、クッキー、グミ、スナック、和菓子、ゼリー、プリンなどのデザート菓子などの菓子類；加工調味料、風味調味料、調理ミックスなどの調味料；カレー、バスタソース、ポトフ、シチュー、和風食品のレトルト食品；加工油脂、バター、マーガリン、スプレッド、マヨネーズなどの油脂類；フリーズドライ食品などの即席食品類；農産缶詰、ジャム・マーマレード類、煮豆、シリアル、雑炊などの農産加工品；水産加工品；畜産加工品；ピッツア、ドリア、グラタン、惣菜、フライなど冷凍食品；流動食、とろみ調整食品、スープなどが挙げられる。
（他の成分、添加剤）
　本発明の組成物は、食品または医薬品として許容可能な他の有効成分や栄養成分を含んでいてもよい。そのような成分の例は、アミノ酸類（例えば、リジン、アルギニン、グリシン、アラニン、グルタミン酸、ロイシン、イソロイシン、バリン）、ペプチド類、タンパク質、糖質、脂質、電解質（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム）、ビタミン類、ミネラル類、有機酸類、ハーブ、ハーブ抽出物、抗生物質、本発明の有効成分以外の月経随伴症状緩和成分（例えば、ロキソプロフェン、イブプロフェン、アセトアミノフェン、イソプロピルアンチピリン、アスピリン、エテンザミド等の鎮痛成分、トラセミド、フロセミド、アゾセミド、スピロノラクトン等の利尿成分、精神安定成分および食品または医薬として許容されるその塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩のようなアルカリ金属塩や、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩等）である。
　本発明において、ペプチド類およびタンパク質の原料（素材）には、例えば、全脂粉乳、脱脂粉乳、部分脱脂粉乳、全脂濃縮乳、脱脂濃縮乳、部分脱脂濃縮乳、カゼイン（α-カゼイン、β-カゼイン、κ-カゼイン）、ホエイ、脱塩ホエイ、ホエイ粉、脱塩ホエイ粉、ホエイタンパク質、ホエイタンパク質濃縮物（ＷＰＣ）、ホエイタンパク質分離物（ＷＰＩ）、β-ラクトグロブリン、ラクトフェリン、鶏卵タンパク質、肉タンパク質等の動物性タンパク質、大豆タンパク質等の植物性タンパク質、これらの分解物、カゼインホスホペプチド、アルギニン、リジン等のペプチドやアミノ酸等を挙げることができる。本発明において、糖質の原料には、例えば、グルコース、ショ糖、果糖、麦芽糖、トレハロース、エリスリトール、マルチトール、パラチノース、キシリトール、加工澱粉（デキストリンのほか、可溶性澱粉、ブリティッシュスターチ、酸化澱粉、澱粉エステル、澱粉エーテル等）、食物繊維等を挙げることができる。本発明において、脂質の原料には、例えば、バター、クリーム、リン脂質、ラード、魚油等、これらの分別油、水素添加油、エステル交換油等の動物性油脂；パーム油、サフラワー油、コーン油、ナタネ油、ヤシ油、これらの分別油、水素添加油、エステル交換油等の植物性油脂等を挙げることができる。そして、これらの物質や成分を単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。また、これらの物質や成分は合成物であってもよいし、天然物であってもよい。
  本発明において、ビタミン類の原料には、例えば、非タンパク態窒素、シアル酸、ビタミンA、カロチン類、ビタミンB群、ビタミンC、ビタミンD群、ビタミンE、ビタミンK群、ビタミンP、ビタミンQ、ナイアシン、ニコチン酸類、パントテン酸、ビオチン、イノシトール、コリン、葉酸等を挙げることができる。本発明において、ミネラル類の原料には、例えば、乳清ミネラル、カルシウム、カリウム、マグネシウム、ナトリウム、銅、鉄、コバルト、マンガン、亜鉛、セレン等を挙げることができる。本発明において、有機酸類の原料には、例えば、リンゴ酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、エリソルビン酸等および食品または医薬として許容されるその塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩のようなアルカリ金属塩や、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩等）を挙げることができる。そして、これらの物質や成分を単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。また、これらの物質や成分は合成物であってもよいし、天然物であってもよい。
  また組成物は、食品または医薬として許容される添加物をさらに含んでいてもよい。そのような添加物の例は、不活性担体（固体や液体担体）、賦形剤、界面活性剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、溶解補助剤、懸濁化剤、コーティング剤、着色剤、矯味矯臭剤、保存剤、緩衝剤、pH調整剤、乳化剤、安定剤、甘味料、酸化防止剤、香料、酸味料、天然物である。より具体的には、水、他の水性溶媒、製薬上で許容される有機溶媒、コラーゲン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム、水溶性デキストラン、水溶性デキストリン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ペクチン、キサンタンガム、アラビアゴム、カゼイン、ゼラチン、寒天、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ワセリン、パラフィン、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ヒト血清アルブミン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、スクラロース、ステビア、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、クエン酸、乳酸、りんご酸、酒石酸、リン酸、酢酸、果汁、野菜汁等である。
（剤型・形態）
  本発明の医薬組成物は、経口投与に適した、錠剤、顆粒剤、散剤、丸剤、カプセル剤等の固形製剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤等の液体製剤、ジェル剤、エアロゾル剤等の任意の剤形にすることができる。
  本発明の食品組成物は、固体、液体、混合物、懸濁液、濃厚液、粉末、顆粒、ペースト、ゾル、ゲル、カプセル等の任意の形態に調製されたものであってよい。また飲料や食品に添加あるいは混合して摂取するための、顆粒、粉末、ペースト、ゾル、ゲル、濃厚液等の形態とすることができる。
（その他）
  組成物は、その投与（摂取）時の衛生面や、その輸送時・保管時の取り扱いやすさの観点から、単位量で包装されている、単位包装形態とすることができる。本発明は、単位包装形態の複数を含む、月経随伴症状の処置のための製品も提供する。本発明において「単位包装形態」は、１投与または１食あたりの単位量毎や１４日分、３０日分などの単位量に包装された形態であってもよい。
　１投与または１食あたりの単位量は、組成物として、例えば30 mg～500 g（または0.1mL～500 mL）、好ましくは33 mg～300 g（または1 mL～300 mL）、より好ましくは36 mg～200 g（または5 mL～200 mL）である。また、１食あたりの単位量は、日用量であってもよいし、その日用量を分割し、日用量の１／２～１／１０の量であってもよい。
　組成物中のα-ラクトアルブミンの含有量はα-ラクトアルブミンの摂取が可能である限り特に限定されるものではないが、α-ラクトアルブミンの効率的な投与（摂取）の観点から、例えば、０．１～９９質量％とすることができ、０．５～９５％とすることが好ましく、１～９０％とすることがより好ましく、１５～８５％とすることが更に好ましい。
　液状の組成物とする場合は、α-ラクトアルブミンの濃度を、０．０３～１０質量%とすることができ、０．０４～９質量%とすることが好ましく、０．０５～８質量%とすることがより好ましい。あるいは、０．０５～７重量％とすることが好ましく、０．５～３重量％とすることがより好ましい。
　本発明の組成物の製造において、α-ラクトアルブミンまたはα-ラクトアルブミンを含む原材料の配合の段階は、適宜選択することができる。α-ラクトアルブミンの特性を著しく損なわない限り配合の段階は特に制限されない。例えば、製造の初期の段階に、原材料に混合して配合することができる。
　本発明の組成物には、上述したような症状の処置のために用いることができる旨を表示することができ、また上述の対象に対して摂取を薦める旨を表示することができる。表示は、直接的にまたは間接的にすることができ、直接的な表示の例は、製品自体、パッケージ、容器、ラベル、タグ等の有体物への記載であり、間接的な表示の例は、ウェブサイト、店頭、展示会、書籍、新聞、雑誌、テレビ、ラジオ、郵送物、電子メール、音声等の、場所または手段による、広告・宣伝活動を含む。
  本発明の組成物は、他の医薬品または飲食品に配合（添加）することができるし、医薬品または飲食品と組み合わせて用いることもできる。したがって、例えば、本発明は、本発明に係る月経随伴症状の処置用の組成物と組み合わせた医薬品または飲食品のセットも提供する。
  以下、実施例を用いて、本発明をさらに具体的に説明する。但し、本発明の技術的範囲は、これら実施例に限定されるものではない。
［実施例１］α-ラクトアルブミン（α-LA）およびそのトリプシン分解物の各種受容体結合能
　α-LAおよびそのトリプシン分解物のセロトニントランスポーターおよびエストロゲンに対する親和性を明らかにするために、受容体に特異的なリガンドの結合に対する阻害率を算出した。
［方法］
　被験物質は10mg/mLの濃度になるように10%DMSO溶液で溶解して使用し、陽性対照は最終濃度が1×10-5 mol/Lとなるように溶解して使用した。測定系は以下の条件に従い測定した。
＜セロトニントランスポーター＞
緩衝液　：120 mmol/L NaClおよび5 mmol/L KClを含む50 mmol/L Tris-HCl (pH7.4)
置換物質：Imipramine hydrochloride, Sigma, Cat No. I-7379
陽性物質：Imipramine hydrochloride, Sigma, Cat No. I-7379
トレーサー：Imipramine hydrochloride [benzene ring-3H(N)]-, PKI, Cat No. NET576
レセプター：Human recombinant, PKI, Cat No. RBHSTM
反応条件　：25℃, 30min
＜エストロゲン受容体＞
緩衝液　：TEDG buffer
置換物質：β-Estradiol, Sigma, Cat No. E-8875
陽性物質：β-Estradiol, Sigma, Cat No. E-8875
トレーサー：Estradiol, [2,4,6,7,16,17-3H(N)]-, PKI, Cat. No. NET517
レセプター：ラット子宮
反応条件　：4℃, 18hr
　結合性の検討は、各種受容体へのトレーサーの結合に対する被験物質の阻害率を算出した。阻害率は100-結合率より算出した。結合率は、次の式で計算した。［（Ｂ－Ｎ）／（Ｂ0－Ｎ）］×１００（％） Ｂ：被験物質あるいは陽性物質存在下での測定値、Ｂ0：被験物質あるいは陽性物質非存在下での測定値、Ｎ：非特異的結合測定値
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　表１より、α-LAはセロトニントランスポーターに対して67.81%と高い結合能を示した。またα-LA自身にはエストロゲン受容体への結合能はないが、そのトリプシン分解物は72.06%と高い結合能を示した。
［実施例２］月経随伴症状に対するα-ラクトアルブミンの効果検討
　α-LAの摂取が月経随伴症状に対して有用であるかを検討した。
（方法）
　20歳以上50歳未満で、月経を有し、月経に関連して出現する心身の不快症状（月経随伴症状）を自覚する、社内ボランティアの健康な成人女性を対象とし、α-ラクトアルブミンを含有する食品（5カプセルで900mgとなるように配合したカプセル）を、月経3回分を経る期間に摂取させた時の月経随伴症状に対する効果を、プラセボ（α-ラクトアルブミンを含まず、代替でデキストリンを配合したカプセル）を対照とした二重盲検並行群間試験にて検討した。α-ラクトアルブミン含有食品またはプラセボ食品（これらを合わせて試験食品と称する）は、カプセルを1日5粒、水または白湯で噛まずに毎日摂取させた。月経随伴症状はMDQ（Menstrual Distress Questionnaires）を用い、日々の心身の変化を8項目の因子に対して毎日回答させた。各因子の中にはそれぞれの個別症状が含まれており（表２参照）、各因子に関する症状の程度は、「まったくない」を0点、「少しある」を1点、「かなりある」を2点、「とても強くある」を3点とした4段階で回答させた。
　試験スケジュールは、摂取前として何も摂取しない状態で月経周期1周期分（25～38日間）、MDQに毎日回答させた。その後、評価期間として試験食品を月経2周期分の期間、毎日摂取させるとともに、MDQに毎日回答させた。試験食品を摂取している間に到来した月経を確認し、月経周期1周期分摂取した時点を「1周期経過後」、月経周期2周期分摂取した時点を「2周期経過後」と称した。それぞれの月経に対し、月経開始4日前から月経開始前日までの4日間を「月経前」とし、月経開始日から月経4日を「月経中」、月経前と月経中を合わせた8日間を「月経前＋月経中」と称した。
　評価方法は次の通りである。摂取前の月経前、月経中、月経前＋月経中に該当する期間、1周期経過後の月経前、月経中、月経前＋月経中に該当する期間、2周期経過後の月経前、月経中、月経前＋月経中に該当する期間に被験者が回答したMDQを用い、各被験者の8項目の因子について該当する期間のスコアを合計した。また、8項目の因子のスコアをすべて合計したスコアを「MDQ総合スコア」、8項目の因子の中の痛み因子、自律神経因子、水分貯留因子、コントロール因子の合計を「身体的症状スコア」、集中力因子、行動変化因子、否定的感情因子、気分高揚因子の合計を「精神的症状スコア」として算出した（表2参照）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
（結果）
　月経前と月経中を合わせた8日間について、摂取前、試験食品の摂取開始から1周期経過後、2周期経過後のMDQ各種スコアの推移を表３に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　プラセボ摂取群と比較して、α-ラクトアルブミンを月経周期2周期分摂取することで、MDQ総合スコアで緩和傾向を認めた。身体的な不快症状では、自律神経因子スコア、水分貯留因子スコア、コントロール因子スコアで有意な緩和を認め、精神的な不快症状では、行動変化因子スコア、否定的感情因子スコア、気分高揚因子スコアで有意な緩和を認めた。
α-ラクトアルブミン摂取群における摂取前との比較では、月経周期1周期分の摂取の時点から、コントロール因子スコア、精神的症状スコア、否定的感情因子スコアは緩和傾向あるいは有意な緩和が認められている。よって、α-ラクトアルブミンの摂取は、月経前と月経中に発生する不快症状（月経随伴症状）を緩和することが明らかとなった。
　月経随伴症状がおこる月経前と月経中のうち、月経前のみで集計した結果を表４に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　プラセボ摂取群と比較して、α-ラクトアルブミンを月経周期2周期分摂取することで、水分貯留因子スコア、行動変化因子スコア、否定的感情スコア、気分高揚因子スコアは有意な緩和を認めた。また、α-ラクトアルブミン摂取群における摂取前との比較では、MDQ総合スコア、自律神経因子スコア、水分貯留因子スコア、コントロール因子スコア、精神的症状スコア、行動変化因子スコア、否定的感情因子スコア、気分高揚因子スコアで緩和傾向あるいは有意な緩和が認められた。よってα-ラクトアルブミンは月経前に生じる不快症状を緩和することが明らかとなった。
　月経随伴症状がおこる月経前と月経中のうち、月経中のみで集計した結果を表５に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　プラセボ摂取群と比較して、α-ラクトアルブミンを月経周期2周期分摂取することで、MDQ総合スコアが緩和傾向を認め、自律神経スコア、水分貯留因子スコア、精神的症状スコア、行動変化因子スコア、否定的感情因子スコアで有意な緩和を認めた。α-ラクトアルブミン摂取群における摂取前との比較では、MDQ総合スコア、自律神経因子スコア、コントロール因子スコア、精神的症状スコア、否定的感情因子スコア、気分高揚因子スコアで緩和傾向あるいは有意な緩和が認められた。よってα-ラクトアルブミンは月経中に生じる不快症状を緩和することが明らかとなった。
　以上より、α-ラクトアルブミンの摂取によって月経随伴症状を緩和させる効果が明らかとなった。摂取開始から１周期経過後では月経中の不快症状、特に体重増加や肌荒れ、むくみといった水分貯留因子や、考えがまとまらない、気が散るといった集中力因子の緩和が期待できる。そして、摂取開始から２周期経過後では、月経中のみならず月経前における不快症状も緩和できることが明らかになった。MDQ総合スコアは摂取前と比較して有意な緩和を認め、プラセボ群と比較しても緩和傾向が認められたことから、α-ラクトアルブミンは月経随伴症状を改善することが明らかである。個別具体的な症状を挙げれば、α-ラクトアルブミンの摂取は、めまいがする、ボーっとなるといった自律神経に関する症状、体重増加や肌荒れ、むくみといった水分貯留に関する症状、息苦しい、目がかすむといったコントロールに関する症状、業務への根気がなくなる、人との付き合いを避けたくなるといった行動変化に関する症状、イライラする、不安になるといった否定的感情に関する症状、興奮するといった気分高揚に関する症状を緩和することが明らかとなった。
［実施例３］月経周期に伴う不快症状に対するα-LAとOLL2809の効果検討
　α-LAおよびOLL2809の摂取が月経周期に伴う不快症状に対して有用であるかを検討した。
　月経中に軽度の月経痛を自覚する20～40歳代の女性12名を被験者とし、α-LA（Davisco Foods International Inc.）900mgとL.ガセリ乳酸菌（OLL2809株）の乾燥粉末100mgを発酵乳（明治北海道十勝まろやかヨーグルト（株式会社明治）（78g）に摂取直前に混合したものを1日1回、３回分の月経期を経る約３カ月間に摂取させた。試験食品開始前から摂取後１回目、２回目、３回目の月経時において、月経前（月経開始７日前から月経開始前日まで）と月経中の不定愁訴に関する評価をMDQ（Menstrual Distress Questionnaire）を用いて評価した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　表６の結果から、α-LAとOLL2809を含む発酵乳を約１ヶ月間摂取することで、月経前に発生する下腹部痛および易怒性（表６）、月経中の疲れやすさ（表７）を緩和できることが示された。また、当該発酵乳を約２ヶ月摂取することで、月経前の集中力の低下、眠気、憂鬱になる感情、気分の変調が緩和できることが示された。当該発酵乳は特に月経前の感情の変化を安定させる効果があることが示された。
　このことは、実施例１で示されたα-LAのセロトニントランスポーターやエストロゲンの結合能の結果も考え合わせると、摂取したα-LAはセロトニントランスポーターへ直接的に作用し、精神安定作用を発揮するとともに、α-LAの分解物がエストロゲン受容体へ作用し、月経前や月経中の不快症状を緩和する作用機序が考えられた。
［製造例１：実施例２に使用した試験食品（カプセル）］
　α-LAは商品名BioZzz Alpha-lactalbumin（Davisco Foods International, Inc.製）を使用して、賦形剤として二酸化ケイ素、ステアリン酸カルシウムを用い、これらをハードカプセルに充填してαLA含有カプセルを製造した。プラセボとして、α-LAの代わりにデキストリンを配合したカプセルを製造した。各々の配合比は下記の通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
［製造例２：α-LA含有粉末顆粒の製造］
　下表に示す成分を各配合例1～3の配合比で各々を混合し、α-LA含有粉末顆粒食品を調製した。α-LAは商品名BioZzz Alpha-lactalbumin（Davisco Foods International, Inc.製）を使用した。仕込み量300～500gの原料をフードプロセッサーにて攪拌混合し、99%のアルコールを少量ずつ添加しながら３分程度混錬した。混錬後、押し出し造粒機にて攪拌速度25～30rpmで造粒を行った。その後、顆粒を70℃20分乾燥させ、12Mのストレーナーにて篩過し、製造した。いずれの配合例の顆粒も、物性や品質に問題はなく適切に製造できた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
  本発明は、月経随伴症状の処置に有用な飲食品や医薬品の製造に利用できる。

Claims (17)

  1.   α-ラクトアルブミンを含む、月経随伴症状の処置用組成物。
  2.   月経随伴症状が、身体的不快症状および精神的不快症状のいずれかである、請求項１に記載の組成物。
  3. 　身体的不快症状が、月経前および月経中の自律神経に関する症状、水分貯留に関する症状、およびコントロールに関する症状のいずれかである、請求項２に記載の組成物。
  4. 　精神的不快症状が、月経前および月経中の行動変化に関する症状、否定的感情に関する症状、および気分高揚に関する症状のいずれかである、請求項２に記載の組成物。
  5.   α-ラクトアルブミンおよび乳酸菌を含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の組成物。
  6.   月経随伴症状が、月経前症候群（Premenstrual syndrome; ＰＭＳ）である、請求項１～５のいずれか１項に記載の組成物。
  7. 　α-ラクトアルブミンを含む、セロトニントランスポーター結合用組成物。
  8. 　α-ラクトアルブミンを含む、エストロゲン結合用組成物。
  9. 　α-ラクトアルブミンを含む、セロトニントランスポーター結合用かつエストロゲン結合用組成物。
  10. 　食品組成物である、請求項１～９のいずれか１項に記載の組成物。
  11. 　医薬組成物である、請求項１～９のいずれか１項に記載の組成物。
  12. 　顆粒状形態または粉末形態である、請求項１０または１１に記載の組成物。
  13.   発酵乳の形態である、請求項１０または１１に記載の組成物。
  14. 　月経随伴症状を処置するための非医療的方法であって、
    有効量のα-ラクトアルブミンを含む組成物を対象に摂取させ、
    摂取させたα-ラクトアルブミンを対象におけるセロトニントランスポーターに結合させる
    工程を含む、方法。
  15. 　α-ラクトアルブミンから生じた分解物を対象におけるエストロゲンに結合させる工程をさらに含む、請求項１４に記載の方法。
  16. 　セロトニンの再取り込みの阻害方法であって、
    α-ラクトアルブミンをセロトニントランスポーターに結合させることによる、方法（ヒトに対する医療行為を除く）。
  17.   α-ラクトアルブミンおよびLactobacillus gasseriを含む、医薬または食品組成物。
PCT/JP2019/022068 2018-06-04 2019-06-04 月経随伴症状の処置のための組成物 WO2019235451A1 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2020523106A JP7433220B2 (ja) 2018-06-04 2019-06-04 月経随伴症状の処置のための組成物

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2018-106999 2018-06-04
JP2018106999 2018-06-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2019235451A1 true WO2019235451A1 (ja) 2019-12-12

Family

ID=68769810

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2019/022068 WO2019235451A1 (ja) 2018-06-04 2019-06-04 月経随伴症状の処置のための組成物

Country Status (3)

Country Link
JP (1) JP7433220B2 (ja)
TW (1) TW202015724A (ja)
WO (1) WO2019235451A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023038258A1 (ko) * 2021-09-09 2023-03-16 주식회사 락토메이슨 모유 유래 신규한 락토바실러스 가세리 lm1065 균주, 및 상기 균주 또는 이의 배양물을 포함하는 월경전 증후군 완화용 조성물
WO2023038350A1 (ko) * 2021-09-09 2023-03-16 주식회사 락토메이슨 락토바실러스 혼합균주를 유효성분으로 포함하는, 월경전 증후군 완화용 조성물

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020147153A1 (en) * 2001-02-14 2002-10-10 Functional Foods, Inc. Nutritional supplement to alleviate symptoms associated with reduced levels of serotonin
US20050089546A1 (en) * 2003-09-16 2005-04-28 Dick Wurtman Compositions and methods comprising complex carbohydrate and alpha-lactalbumin
WO2014132982A1 (ja) * 2013-02-27 2014-09-04 株式会社明治 ストレス軽減剤
WO2017040611A1 (en) * 2015-08-31 2017-03-09 Nutramax Laboratories, Inc. Compositions comprising magnolia, phellodendron, theanine and/or whey protein

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020147153A1 (en) * 2001-02-14 2002-10-10 Functional Foods, Inc. Nutritional supplement to alleviate symptoms associated with reduced levels of serotonin
US20050089546A1 (en) * 2003-09-16 2005-04-28 Dick Wurtman Compositions and methods comprising complex carbohydrate and alpha-lactalbumin
WO2014132982A1 (ja) * 2013-02-27 2014-09-04 株式会社明治 ストレス軽減剤
WO2017040611A1 (en) * 2015-08-31 2017-03-09 Nutramax Laboratories, Inc. Compositions comprising magnolia, phellodendron, theanine and/or whey protein

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ITOH, HIROYUKI ET AL.: "Lactobacillus gasseri OLL2809 is effective especially on the menstrual pain and dysmenorrhea in endometriosis patients: randomized, double-blind, placebo-controlled study", CYTOTECHNOL, vol. 63, no. 2, March 2011 (2011-03-01), pages 153 - 161, XP055662656 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023038258A1 (ko) * 2021-09-09 2023-03-16 주식회사 락토메이슨 모유 유래 신규한 락토바실러스 가세리 lm1065 균주, 및 상기 균주 또는 이의 배양물을 포함하는 월경전 증후군 완화용 조성물
WO2023038350A1 (ko) * 2021-09-09 2023-03-16 주식회사 락토메이슨 락토바실러스 혼합균주를 유효성분으로 포함하는, 월경전 증후군 완화용 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2019235451A1 (ja) 2021-07-01
JP7433220B2 (ja) 2024-02-19
TW202015724A (zh) 2020-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW445136B (en) Anti-stress agent and functional food having anti-stress effect
JP5581071B2 (ja) ミトコンドリア機能向上剤
TWI826550B (zh) 改善睡眠之組成物
TWI722992B (zh) 腦功能改善劑、及認知功能障礙的預防或治療劑
JP7433220B2 (ja) 月経随伴症状の処置のための組成物
US8921310B2 (en) Method for accelerating mammalian body fat metabolism
JP6037595B2 (ja) 満腹感誘導組成物及びその製造方法
JP7065589B2 (ja) ＩＬ－１β血清濃度低下用発酵乳、ＣＸＣＬ１血清濃度低下用発酵乳、癌に伴うＩＬ－１βの過度な血清濃度上昇の抑制用発酵乳、または、癌に伴うＣＸＣＬ１の過度な血清濃度上昇の抑制用発酵乳
JP2021031408A (ja) 糖代謝改善用組成物
JP4716769B2 (ja) 血圧降下剤の製造方法
JP7263426B2 (ja) 肥満抑制剤
WO2021256077A1 (ja) 認知機能改善剤、認知機能維持剤、海馬機能改善剤及び海馬機能維持剤
JP2019081733A5 (ja)
JP2001226289A (ja) 肝機能改善剤
JP7383874B2 (ja) エンドトキシンの血中移行阻害用組成物
JP7539533B2 (ja) 髪の外観改善用組成物
WO2023190809A1 (ja) コルチゾール産生抑制用組成物
JP6038416B1 (ja) 火照り抑制剤
Mc Donagh et al. Milk and dairy products for better human health
WO2022255284A1 (ja) 妊婦用経口投与剤
JP2019156814A (ja) セロトニン産生促進用組成物
JP2021093932A (ja) 肌状態改善用組成物
WO2018074415A1 (ja) たんぱく質効率向上用の組成物
JP2023025199A (ja) 血圧降下用及び／又は中性脂肪低減用の組成物
JP2020083877A (ja) 貧血改善剤および貧血予防剤

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 19815101

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2020523106

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 19815101

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1