TW202015724A

TW202015724A - 用於處置與月經有關症狀之組成物

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Publication number: TW202015724A
Application number: TW108119321A
Authority: TW
Inventors: 村上里香; 府川明佳; 山口真; 細田友恵
Original assignee: 日商明治股份有限公司
Priority date: 2018-06-04
Filing date: 2019-06-04
Publication date: 2020-05-01
Also published as: JP7433220B2; JPWO2019235451A1; WO2019235451A1

Abstract

本發明提供一種用於處置與月經有關症狀之組成物，其包含α-乳白蛋白。本發明又提供一種方法，其係用於處置與月經有關症狀之非醫療性方法，其包含：使對象攝取包含有效量的α-乳白蛋白之組成物，並使攝取之α-乳白蛋白結合於對象的血清素轉運蛋白之步驟；及提供一種方法(對人類之醫療行為除外)，其係血清素的再導入之抑制方法，其係藉由使α-乳白蛋白結合於血清素轉運蛋白。

Description

用於處置與月經有關症狀之組成物

本發明係有關於一種用於處置與月經有關症狀之組成物。

伴隨月經而來之不適症狀有月經前與月經中的不適症狀，此等係稱與月經有關症狀。在與月經有關症狀當中，月經前的不適症狀係稱月經前症候群(premenstrual syndrome；PMS)，係定義為「月經前持續3～10日之精神上或身體上的症狀，會隨著月事來潮而減退或消失者」(社團法人日本產科婦科學會(1999)產科婦科用語解說集(第2版). vol. 34. 東京：金原出版)。其頻率為所有女性的50～80%，症狀有多達200～300種。PMS的發生機制依然不明，而作為精神症狀的發生主要因素，有人指出為月經前在大腦內的血清素不足或血清素之受體感受性的變化，也有人報導投予血清素再攝取抑制劑(SSRI)對於PMS的症狀之一的焦慮症狀係屬有用(非專利文獻1)。

關於血清素轉運蛋白，專利文獻1中揭示，針對對如多巴胺、血清素、腎上腺素、甲腎上腺素、麩胺酸、乙醯膽鹼及γ-胺基丁酸之神經傳遞物質之受體感受性的改善，係使用(1)以DHA為代表之多元不飽和脂肪酸、(2)以VB6或VB12或葉酸為代表之有用於總甲硫胺酸代謝的成分、(3)由以尿苷或彼等之磷酸鹽為代表之核苷酸所構成的調製物。而且，亦可使用在該調製物中含有大量屬血清素前驅物之色胺酸的蛋白質，作為其例可舉出α-乳白蛋白。

另一方面，關於α-乳白蛋白，已知其有數種功能。例如專利文獻2中揭示一種以α-乳白蛋白作為有效成分之藉由選擇性抑制COX-2的鎮痛劑。此外，於此，其主旨敘述：根據以基於經痛的疼痛程度與經痛評分所選出的女性作為受試者之實驗，藉由攝取300mg的α-乳白蛋白一日3次(早、中、晚)，可大幅減少鎮痛劑的使用比例，同時明確有經痛的緩和、QOL的改善效果。又，同樣地，關於α-乳白蛋白的COX-2選擇性抑制作用之記載，有非專利文獻2及3。此外，非專利文獻4記載，α-乳白蛋白的攝取可抑制月經前的認知功能降低，而且作為其機制，係經由對血清素神經系的活化作用。再者，非專利文獻5記載，藉由攝取以最佳比率混合富含色胺酸之α-乳白蛋白與大型中性胺基酸而成的組成物，可提高色胺酸對大腦內的輸送效率，得以促進在大腦內的血清素合成，由此可減少作為壓力之指標的皮質醇，而發揮放鬆效果。

再者，專利文獻3提出一種用於提升腦內血清素水平的蛋白質性製劑、食品組成物。而且，作為蛋白質之實例，係舉出α-乳白蛋白，且其主旨敘述，此種製劑・組成物對於過食症、焦慮、抑鬱狀態、月經前症候群、過敏性及睡眠障礙係屬有效。專利文獻4提出一種包含α-乳白蛋白作為有效成分之臉紅抑制劑及更年期障礙之改善劑，以及臉紅抑制用之飲食品及醫藥品。於此，在使經摘出卵巢之大鼠發生作為臉紅模型之皮膚溫度的上升之育亨賓投予的30分鐘前以300mg/kg體重投予α-乳白蛋白，結果顯示藉由投予育亨賓可優異地抑制皮膚溫度的上升。又，其顯示此種臉紅抑制作用係根據與α-乳白蛋白所具有之COX-2抑制不同的作用機制。 [先前技術文獻] [專利文獻]

[專利文獻1]日本專利第4290552號公報(日本特表2005-513010號) [專利文獻2]日本專利第5083106號公報(WO2008/ 140041) [專利文獻3]國際公開WO99/55174 [專利文獻4]國際公開WO2016/163400(日本專利第6038416號) [非專利文獻]

[非專利文獻1]Marjoribanks J, Brown J, O'Brien PM et al. Selective serotonin reuptake inhibitors for premenstrual syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Jun 7；(6)：CD001396 [非專利文獻2]山口真，內田勝幸，紀光助(2008)對健康成人女性之源於牛乳之α-乳白蛋白的經痛緩和與QOL改善效果：隨機化雙盲安慰劑對照交叉試驗藥理與治療6, 623-627. [非專利文獻3]Yamaguchi M, Yoshida K, Uchida M(2009)Novel functions of bovine milk-derived alpha-lactalbumin：anti-nociceptive and anti-inflammatory activity caused by inhibiting cyclooxygenase-2 and phospholipase A2. Biological & pharmaceutical bulletin 32, 366-371. [非專利文獻4]Schmitt, J. A. et al.(2005)Memory function in women with premenstrual complaints and the effect of serotonergic stimulation by acute administration of an alpha-lactalbumin protein. J Psychopharmacol 19(4)375-84 [非專利文獻5]Markus CR et al.(2000)The bovine protein alpha-lactalbumin increases the plasma ratio of tryptophan to the other large neutral amino acids, and in vulnerable subjects raises brain serotonin activity, reduces cortisol concentration, and improves mood under stress. The American journal of clinical nutrition 71, 1536-1544.

[發明所欲解決之課題]

本案發明人等發現，屬食用經驗豐富之乳蛋白質的一種的α-乳白蛋白有與血清素轉運蛋白結合之作用及α-乳白蛋白的分解物有與雌激素受體結合之作用。又，發現藉由此種作用，α-乳白蛋白可減輕月經前或月經中的不適症狀，而完成本發明。

本發明係提供以下者。 [1]　一種用於處置與月經有關症狀之組成物，其包含α-乳白蛋白。 [2]　如1之組成物，其中與月經有關症狀為身體上的不適症狀及精神上的不適症狀的任一種。 [3]　如2之組成物，其中身體上的不適症狀為月經前及月經中之與自律神經有關之症狀、與水分儲存有關之症狀及與控制有關之症狀的任一種。 [4]　如2之組成物，其中精神上的不適症狀為月經前及月經中之與行動變化有關之症狀、與負面情感有關之症狀及與情緒高昂有關之症狀的任一種。 [5]　如1～4中任一項之組成物，其包含α-乳白蛋白及乳酸菌。 [6]　如1～5中任一項之組成物，其中與月經有關症狀為月經前症候群(Premenstrual syndrome；PMS)。 [7]　一種血清素轉運蛋白結合用組成物，其包含α-乳白蛋白。 [8]　一種雌激素結合用組成物，其包含α-乳白蛋白。 [9]　一種血清素轉運蛋白結合用且雌激素結合用組成物，其包含α-乳白蛋白。 [10]　如1～9中任一項之組成物，其為食品組成物。 [11]　如1～9中任一項之組成物，其為醫藥組成物。 [12]　如10或11之組成物，其為顆粒狀形態或粉末形態。 [13]　如10或11之組成物，其為發酵乳之形態。 [14]　一種方法，其係用於處置與月經有關症狀之非醫療性方法，其包含：使對象攝取包含有效量的α-乳白蛋白之組成物，並使攝取之α-乳白蛋白結合於對象的血清素轉運蛋白之步驟。 [15]　如14之方法，其進一步包含使由α-乳白蛋白所生成的分解物結合於對象的雌激素之步驟。 [16]　一種方法(對人類之醫療行為除外)，其係血清素的再導入之抑制方法，其係藉由使α-乳白蛋白結合於血清素轉運蛋白。 [17]　一種醫藥或食品組成物，其包含α-乳白蛋白及加氏乳桿菌(Lactobacillus gasseri)。

本發明又提供以下者。 [1]　一種用於處置與月經有關症狀之組成物，其包含α-乳白蛋白。 [2]　如1之組成物，其係用於緩和月經前之下腹部痛、易怒性、月經中之容易疲倦。 [3]　如1之組成物，其中與月經有關症狀為月經前症候群(Premenstrual syndrome；PMS)。 [4]　如3之組成物，其係用於穩定月經前的情感變化。 [5]　如3之組成物，其係用於緩和月經前的專注力降低、嗜睡、憂鬱情感及情緒變動。 [6]　如1～5中任一項之組成物，其包含α-乳白蛋白及乳酸菌。 [7]　如1～6中任一項之組成物，其為食品組成物。 [8]　如7之組成物，其為發酵乳之形態。 [9]　一種方法，其係用於處置與月經有關症狀之非醫療性方法，其包含：使對象攝取包含有效量的α-乳白蛋白之組成物，並使攝取之α-乳白蛋白結合於對象的血清素轉運蛋白之步驟。 [10]　如9之方法，其進一步包含使由α-乳白蛋白所生成的分解物結合於對象的雌激素之步驟。 [11]　一種方法(對人類之醫療行為除外)，其係血清素的再導入之抑制方法，其係藉由使α-乳白蛋白結合於血清素轉運蛋白。 [12]　一種醫藥或食品組成物，其包含α-乳白蛋白及加氏乳桿菌(Lactobacillus gasseri)。

又，本發明亦提供以下者。 [13]　一種與月經有關症狀之處置方法，其包含對對象(口服)投予(使其攝取)α-乳白蛋白、或包含其之組成物之步驟。 [14]　一種α-乳白蛋白的用途，其係在用於處置與月經有關症狀之組成物的製造中使用。 [15]　一種包含α-乳白蛋白之組成物的用途，其係在處置與月經有關症狀之方法中使用。 [16]　一種用於處置與月經有關症狀之組成物的製造方法，其包含摻混α-乳白蛋白及可容許作為醫藥之添加物之步驟。 [17]　一種抑制、預防或減少對象出現與月經有關症狀的非治療性方法，其包含對對象(口服)投予(使其攝取)α-乳白蛋白、或包含其之組成物之步驟。 [18]　一種α-乳白蛋白、或包含其之組成物，其係在對象之血清素的再攝取之抑制方法中使用。 [19]　如[17]之α-乳白蛋白或組成物，其中方法進一步包含使由α-乳白蛋白所生成的分解物結合於對象的雌激素之步驟。 [20]　一種血清素的再攝取之in vitro抑制方法，其係使用α-乳白蛋白、或包含其之組成物。 [21]　一種雌激素結合之in vitro方法，其係使用α-乳白蛋白的分解物、或包含其之組成物。 [發明之效果]

根據本發明，能有效處置與月經有關症狀。

[實施發明之形態]

以下詳細說明本發明。本發明係有關於一種以α-乳白蛋白作為有效成分的與月經有關症狀之處置劑。

[成分] (α-乳白蛋白) 本發明之用於處置與月經有關症狀之組成物係以α-乳白蛋白作為有效成分。α-乳白蛋白係與酪蛋白、β-乳球蛋白、乳鐵蛋白等共同為牛乳等的獸類乳(哺乳動物乳)中的蛋白質之主要構成成分。α-乳白蛋白為約14kDa的酸性蛋白質，以高濃度含於乳製品或乳清。

本發明中所使用之α-乳白蛋白可為源自哺乳動物(人、牛、綿羊、山羊、豬等)的任意之α-乳白蛋白，較佳為源於牛的乳(牛乳)之α-乳白蛋白(牛α-乳白蛋白)。牛α-乳白蛋白之前驅物的胺基酸序列係根據NCBI資料庫，以登錄號J05147及AAA30367公開，其全長之胺基酸序列(142胺基酸長度)當中，1位至19位為訊息胜肽，20位至142位則為成熟蛋白質的胺基酸序列。此外，作為牛α-乳白蛋白之突變體，亦已知存在有其胺基酸序列的29位之精胺酸(R)由麩醯胺(Q)取代者(「牛乳綜合辭典」p.35，朝倉書店)。乳中所分泌的α-乳白蛋白係自其前驅物切斷訊息胜肽之部分的成熟型。本發明中，α-乳白蛋白一般意指不含訊息胜肽的成熟型α-乳白蛋白。

α-乳白蛋白可由哺乳動物的乳，尤為獸類乳或其加工物，根據硫酸銨沉澱法、超過濾法、離子交換法等周知技術來調製。牛乳中的α-乳白蛋白的含量會隨著產地、飼料等而有些微差異，日本國產牛乳中的α-乳白蛋白的含量一般約為1.2 g/kg，若使用牛乳作為原料，便可容易地調製大量的α-乳白蛋白。α-乳白蛋白可基於胺基酸序列與鹼基序列，根據化學方法來合成，亦可根據本業者周知之基因工學方法來製作。又，α-乳白蛋白也可使用市售包含α-乳白蛋白的原料(例如Sigma-Aldrich公司製、Davisco Foods. International公司製(例如商品名BioZzz Alpha-lactalbumin)等)。

作為有效成分之α-乳白蛋白有可能在對象的體內，發揮直接分解及藉由胰蛋白酶等酵素而分解的酵素分解物之作用。

(乳酸菌) 本發明之組成物亦可與作為有效成分之α-乳白蛋白共同含有乳酸菌。或者，本發明之組成物可與乳酸菌併用。

乳酸菌只要是可容許作為食品者則不特別限制。就其示例，可舉出保加利亞乳桿菌、嗜熱性鏈球菌、乳酸鏈球菌、乾酪菌、酪蛋白乳酸桿菌、雙叉乳酸桿菌、加氏乳桿菌；此等當中，特佳實例為加氏乳桿菌(Lactobacillus gasseri)。

作為加氏乳桿菌之具體實例，可舉出Lactobacillus gasseri OLL2809菌株(專利第5457349號)。此菌株係由分離自人類成人的糞便的Lactobacillus屬乳酸菌273菌株，採用(1)耐胃酸・膽汁酸試驗；(2)針對源自小鼠之脾臟細胞的IL-12產生促進效果及Th1/Th2平衡改善效果評定試驗；(3)藉由對BALB/c小鼠腹腔內投予卵白白蛋白而誘導之抗原特異性IgE產生抑制效果評定試驗；(4)藉由對C57BL/6N小鼠口服投予食物抗原(酪蛋白)而誘導之抗原特異性IgE產生抑制效果評定試驗；(5)自然殺手細胞的活化能評定試驗；(6)針對經卵白白蛋白免疫之源自小鼠之脾臟細胞及腸繫膜淋巴節細胞的IL-12產生促進效果評定試驗及Th1/Th2平衡改善效果評定試驗；(7)由杉樹花粉誘發之嗜酸性球增多抑制能評定試驗進行研究，選出作為以在任一項目中均顯示高活性為特徵之具有過敏預防及/或治療效果的乳酸菌者。此菌株係以委託編號：NITE BP-72，於2006年1月18日寄託於獨立行政法人製品評定技術基礎機構專利微生物寄託中心。又，Lactobacillus gasseri OLL2809菌株亦已知為用於預防或治療子宮內膜症的有效成分(國際公開WO2012/073924)。

[用途] 包含α-乳白蛋白的本發明之組成物可用於處置與月經有關症狀。處置係包含抑制、阻礙或降低對象之疾病或狀態的發生・顯現(表現)；降低其發病・表現風險；治療對象之疾病或狀態的發生・表現；抑制、阻礙或延緩對象之疾病或狀態的惡化。處置係包含醫師及受醫師指示之看護師、助產師等所進行之醫療行為，與醫師以外者，例如藥劑師、營養師(包含管理營養師、運動營養師)、保健師、助產師、護理師、臨床檢查技師、運動指導員、醫藥品製造者、醫藥品販賣者、食品製造者、食品販賣者等所進行之非治療性行為。再者，處置係包含建議攝取特定食品、營養指導(包含針對傷患之供療養所需要的營養指導及保持、增進健康的營養指導)。

與月經有關症狀係指伴隨月經而來之不適症狀的總稱，有月經前與月經中的不適症狀。與月經有關症狀係包含月經前症候群(Premenstrual syndrome； PMS)。PMS係定義為「月經前持續3～10日之精神上或身體上的症狀，會隨著月事來潮而減退或消失者」(社團法人日本產科婦科學會(1999)產科婦科用語解說集(第2版). vol. 34. 東京：金原出版)。

某種成分是否有用於與月經有關症狀的處置之評定，可依據Moos所開發的Menstrual distress questionnaire(MDQ)(Moos, R. H, Journal of Psychosomatic Medicine, 30：853-867, 1968)。

更詳而言之，係以發覺到與月經有關症狀的受試者作為對象，在經過經期的期間以1日1～數次、1～3次使其攝取試驗成分，在攝取前至攝取後第1次、第2次等的月經時，使用上述MDQ進行與月經前(例如月經開始7日前至月經開始前日，或月經開始4日前至月經開始前日)與月經中(例如月經開始日至月經結束當日，或月經開始日至月經第4日)之不明原因臨床主訴有關的評定。其結果，就攝取群，若可看出至少一種症狀獲改善時，可評定為其成分為有效者。評定可根據與安慰劑攝取群之比較來進行，又亦可根據與攝取前之比較來進行。

此外，用於與月經有關症狀之評定因子可分類為包含疼痛因子(肩頸僵硬、肌肉開始疼痛、頭痛、下腹部痛、腰痛、容易疲倦、身體疼痛)、自律神經因子(暈眩、發楞、冒冷汗、想吐、臉紅)、水分儲存因子(體重增加、肌膚乾澀、長膿皰、漲奶；腹部、乳房、雙腳之任一者有浮腫)及控制因子(呼吸困難、胸口感到壓迫感、耳鳴、手腳麻痺、看不清楚、視力模糊)之與身體上的症狀有關者；及包含專注力因子(失眠、容易健忘、思緒紛亂、判斷力遲鈍、專注力降低、分心、經常出錯、動作不靈敏)、行動變化因子(無耐心工作、打瞌睡、早上起不來、排斥與人相處、不愛出門、工作效率降低)、負面情感因子(一點小事便想哭、感到寂寞、焦慮；靜不下心、浮躁、易怒、情緒多變、情緒不穩、憂鬱、容易緊張)及情緒高昂因子(心情溫和、性情坦率、興奮、有充實感、有活力)之與精神上的症狀有關者。

本發明之組成物可緩和與月經有關症狀當中的身體上的症狀，更特定的是可緩和與自律神經有關之症狀、與水分儲存有關之症狀及與控制有關之症狀當中的一種或多種症狀；又，可緩和精神上的症狀，更特定的是可緩和與行動變化有關之症狀、與負面情感有關之症狀及與情緒高昂有關之症狀當中的一種或多種症狀。此外，本發明之組成物對屬與月經有關症狀的疼痛(下腹部痛、容易疲倦、肩膀僵硬、頭痛、腰痛/腰部沉重)、專注力(專注力降低、失眠、經常出錯)、行動變化(足不出戶、嗜睡、無耐心工作)、水分儲存(肌膚乾澀、長膿皰、有水腫、體重增加、漲奶)、情感(感到寂寞・焦慮、憂鬱、情緒多變、靜不下心、浮躁、易怒)當中的一或多種症狀有其效果。尤其是根據本案發明人等的探討，本發明之組成物對月經前之選自由下腹部痛、浮躁、易怒、專注力降低、嗜睡、憂鬱及情緒多變之症狀所成群組的任一項可望有高效果。另外對月經中之選自由容易疲倦、憂鬱及情緒多變之症狀所成群組的任一項可望有高效果。

於較佳樣態中，本發明之組成物係用於處置PMS。於其他較佳樣態中，本發明之組成物係用於緩和月經前的下腹部痛、易怒性。於其他較佳樣態中，本發明之組成物係用於穩定月經前的情感變化。於其他較佳樣態中，本發明之組成物係用於緩和月經前的專注力降低、嗜睡、憂鬱情感及情緒變動。

於其他較佳樣態中，本發明之組成物係用於緩和月經中的容易疲倦。

本發明之組成物係特別有用於處置與月經有關症狀；而關於與月經有關症狀中的PMS，一般認為多方面因素會彼此密切相關而極為複雜。近年來，血清素的關聯性備受矚目，有人報導投予血清素再攝取抑制劑(SSRI)對於PMS之焦慮症狀係屬有用(前述非專利文獻1)等。

根據本案發明人等的探討，α-乳白蛋白可結合於血清素轉運蛋白。從而，可抑制血清素的再攝取。以往有人提出，由於α-乳白蛋白富含色胺酸，藉由將α-乳白蛋白攝取至體內，於體內α-乳白蛋白分解，游離出色胺酸，其傳送至大腦內，於大腦內由色胺酸轉換成血清素，由此可望發揮血清素神經系統對大腦內的活化作用，而予以摻混於藥劑等(前述專利文獻1～3及前述非專利文獻2～5)。然而，如本發明，α-乳白蛋白在未分解狀態下直接結合於血清素轉運蛋白係前所未有者。

又根據本案發明人等的探討，α-乳白蛋白其本身雖無對雌激素受體的結合能力，但胰蛋白酶所產生的分解物可結合於雌激素受體。以PMS為代表之與月經有關症狀的原因仍舊不明，研判係與女性荷爾蒙的變動有關。若是有規律排卵的女性時，在排卵至月經的期間(黃體期)會大量分泌雌激素(卵泡激素)與黃體素(黃體激素)。於此黃體期的後半段，卵泡激素與黃體激素會急遽減少，研判引起大腦內的賀爾蒙或神經傳遞物質的異常係其原因之之一。透過α-乳白蛋白的分解物結合於雌激素受體，顯示類雌激素作用，可防止雌激素急遽減少，可望緩和與月經有關症狀。

由具有α-乳白蛋白結合於血清素轉運蛋白之性質，及α-乳白蛋白的分解物結合於雌激素受體之性質而言，可推測在對象的體內，α-乳白蛋白會直接作用於血清素轉運蛋白，而發揮精神穩定作用，同時α-乳白蛋白的分解物會作用於雌激素受體，而緩和月經前或月經中的不適症狀。再者，有人報導，前述之SSRI透過與雌激素併用，焦慮症狀之改善效果極高(非專利文獻6：McAllister CE, Creech RD, Kimball PA, Muma NA, Li Q. GPR30 is necessary for estradiol-induced desensitization of 5-HT1A receptor signaling in the paraventricular nucleus of the rat hypothalamus. Psychoneuroendocrinology. 2012；37(8)：1248-60.)。由此可推測，α-乳白蛋白結合於血清素轉運蛋白，同時其分解物結合於血清素轉運蛋白，可一舉緩和月經前或月經中的不適症狀。

本發明之組成物亦可望有用於處置已知症狀會伴隨月經周期而惡化的疾病，例如包含月經困難症(功能性，器質性)、憂鬱症與偏頭痛、焦慮症(anxiety disorder)：恐慌症(panic disorder)之周期性乳房痛(cyclic mastalgia)、痙攣性疾病、氣喘、慢性疲勞症候群、過敏、甲狀腺功能異常、腎上腺功能異常、至停經之過渡期等。

[組成物] 本發明之組成物係包含α-乳白蛋白作為有效成分。本發明之組成物，透過使用α-乳白蛋白的純化物(有時為混合物)、或市售之含α-乳白蛋白之素材(除α-乳白蛋白外，還包含如糊精等添加劑)作為原料，可包含α-乳白蛋白，又亦可與此種純化物或原料共同進一步包含後述之其他成分或添加劑。

(對象) 作為攝取/投予本發明之組成物的對象(受試個體)，係人類。

(投予路徑) 本發明之組成物能以非口服方式，例如經腸投予，亦可口服投予，惟較佳為口服投予。

(有效成分的含量・用量) 本發明之組成物中的α-乳白蛋白的含量，只要是可發揮目標效果的量即可。就組成物而言，考量到該受試個體的年齡、體重、症狀等各種主要因素，可適宜設定其投予量或攝取量；每日α-乳白蛋白的量可取例如90 mg以上，較佳取100 mg以上，更佳取110 mg以上。每次量或每日量之含量的上限值，若下限值為任意者時，亦可取未達20 g，較佳取未達19 g，更佳取未達18 g。

每次投予或每餐之α-乳白蛋白的量可取例如30 mg以上，較佳取33 mg以上，更佳取36 mg以上。每次量或每日量之含量的上限值，若下限值為任意者時，亦可取未達20 g，較佳取未達19 g，更佳取未達18 g。

併用α-乳白蛋白與乳酸菌時，併用之乳酸菌的量可考量受試個體的年齡、體重、症狀等各種主要因素而適宜設定；每日的量(乾燥菌體量)可取例如9 mg以上，較佳取15 mg以上，更佳取30 mg以上。每次量或每日量之含量的上限值，若下限值為任意者時，亦可取3000 mg以下，較佳取1500 mg以下，更佳取600 mg以下。

每次投予或每餐之乳酸菌的量可取例如3 mg以上，較佳取5 mg以上，更佳取10 mg以上。每次量或每日量之含量的上限值，若下限值為任意者時，亦可取1000 mg以下，較佳取500 mg以下，更佳取200 mg以下。

本發明之組成物可一日投予・攝取1次，亦可一日投予・攝取數次，例如按3餐3次。組成物係以食用經驗豐富的α-乳白蛋白作為有效成分。因此，本發明之組成物可重複或長時間攝取，例如可持續投予・攝取達1週以上，較佳為4週以上。本發明之組成物又可在月經1～3個周期的期間按每日投予・攝取。藉由在月經1周期的期間按每日投予・攝取，可望緩和與月經有關症狀當中，尤為與水分儲存、自律神經、控制有關之症狀；與專注力、行動變化、負面情感、情緒高昂有關之症狀。又，藉由在月經2個周期的期間按每日攝取・投予，則可望緩和月經中及月經前之身體上的不適症狀及精神上的不適症狀當中的一項或兩項。

(食品組成物等) 本發明之用於處置與月經有關症狀之組成物可製成食品組成物或醫藥組成物。除非特別記載時，否則食品係包含一般食品、功能性食品、營養組成物，且包含治療餐食(發揮治療目的者；基於由醫師開處飲食處方箋，並由營養師等依循該處方箋所作成的菜單而調理者)、飲食療法餐、成分調整餐、照護餐、治療支援用食品、病患用食品。功能性食品係指可對生物體賦予既定的功能性之食品，係包含例如特定保健用食品(包含附條件之特保[特定保健用食品])、功能性標示食品、包含營養功能食品之保健功能食品、特別用途食品、營養輔助食品、健康輔助食品、營養補充品(例如錠劑、被覆錠、糖衣錠、膠囊、顆粒、液劑等各種劑形者)、美容食品(例如減肥食品)等所有健康食品。又，本發明中所稱「功能性食品」，係包含基於CODEX(FAO/WHO國際食品法典委員會)之食品規格之施用健康宣稱標示(Health claim)的健康食品。本發明之食品組成物可製成例如飲料、飲劑、湯、優格等乳製品、膠凍狀製品、冰淇淋類、冰點、餅乾、膠狀等的製品、粉末狀製品、顆粒狀製品、片狀製品、膠囊狀製品、錠狀製品、甜點之固態加工食品等。本發明之食品組成物係指醫藥組成物以外者，只要是溶液、懸浮液、乳濁液、粉末、固體成形物等可口服攝取之形態即可，不特別限定。具體而言，可舉出例如乳飲料、優格類、乳酸菌飲料、發酵乳、冰淇淋類、奶油類、乳酪類、調製奶粉等乳製品；清涼飲料、果汁飲料、蔬菜飲料、豆乳飲料、咖啡飲料、茶飲料、果凍粒飲料、可可、蔬果冰沙等的飲料粉或運動飲料粉、營養強化飲料粉、粉末食品、湯粉、饅頭原料粉、濃縮飲料、酒精飲料等飲料類；麵包、義大利麵、麵、餅乾混料粉、油炸粉、麵包粉等麵粉製品；巧克力、口香糖、糖果、餅乾、果凍軟糖、零食、日式甜點、果凍、布丁等點心甜點等的甜點類；加工調味料、風味調味料、調理混料粉等調味料；咖哩、義大利麵醬、火上鍋、燉菜、和風食品之調理包食品；加工油脂、黃油、人造奶油、脂肪抹醬(spreads)、美乃滋等油脂類；冷凍乾燥食品等速食食品類；農產罐頭、果醬・橘皮果醬類、煮豆、穀類、雜燴粥等農產加工品；水產加工品；畜產加工品；披薩、焗飯、焗烤、熟食、炸物等冷凍食品；流質食物、黏稠度調整食品、湯等。

(其他成分、添加劑) 本發明之組成物亦可包含可容許作為食品或醫藥品的其他有效成分或營養成分。此種成分之示例為胺基酸類(例如離胺酸、精胺酸、甘胺酸、丙胺酸、麩胺酸、白胺酸、異白胺酸、纈胺酸)、胜肽類、蛋白質、糖質、脂質、電解質(例如鈉、鉀、鈣、鎂)、維生素類、礦物質類、有機酸類、草藥、草藥萃取物、抗生素、本發明之有效成分以外的與月經有關症狀緩和成分(例如環氧洛芬、普羅芬、乙醯胺酚、異丙醇安基匹林、阿斯匹靈、乙柳醯胺等鎮痛成分、妥速適錠、樂洩錠、阿左噻米、輸泌來等利尿成分、精神穩定成分及可容許作為食品或醫藥之其鹽(例如如鈉鹽、鉀鹽之鹼金屬鹽、或如鈣鹽之鹼土金屬鹽等)。

本發明中，胜肽類及蛋白質之原料(素材)可舉出例如全脂奶粉、脫脂奶粉、部分脫脂奶粉、全脂濃縮乳、脫脂濃縮乳、部分脫脂濃縮乳、酪蛋白(α-酪蛋白、β-酪蛋白、κ-酪蛋白)、乳清、脫鹽乳清、乳清粉、脫鹽乳清粉、乳清蛋白質、乳清蛋白質濃縮物(WPC)、乳清蛋白質分離物(WPI)、β-乳球蛋白、乳鐵蛋白、雞蛋蛋白質、肉蛋白質等動物性蛋白質、大豆蛋白質等植物性蛋白質、此等之分解物、酪蛋白磷肽、精胺酸、離胺酸等胜肽或胺基酸等。本發明中，糖質之原料可舉出例如葡萄糖、蔗糖、果糖、麥芽糖、海藻糖、赤藻糖醇、麥芽糖醇、巴拉金糖、木糖醇、加工澱粉(除糊精外，尚有可溶性澱粉、英式澱粉、氧化澱粉、澱粉酯、澱粉醚等)、食物纖維等。本發明中，脂質之原料可舉出例如黃油、奶油、磷脂質、豬油、魚油等、此等之分離油、氫化油、酯交換油等動物性油脂；棕櫚油、紅花油、玉米油、菜籽油、椰子油、此等之分離油、氫化油、酯交換油等植物性油脂等。而且，此等物質或成分可單獨使用，亦可組合2種以上使用。又，此等物質或成分可為合成物或天然物。

本發明中，維生素類之原料可舉出例如非蛋白態氮、唾液酸、維生素A、胡蘿蔔素類、維生素B群、維生素C、維生素D群、維生素E、維生素K群、維生素P、維生素Q、菸鹼酸、菸酸類、泛酸、生物素、肌醇、膽鹼、葉酸等。本發明中，礦物質類原料可舉出例如乳清礦物質、鈣、鉀、鎂、鈉、銅、鐵、鈷、錳、鋅、硒等。本發明中，有機酸類之原料可舉出例如蘋果酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、異抗壞血酸等及可容許作為食品或醫藥之其鹽(例如如鈉鹽、鉀鹽之鹼金屬鹽、或如鈣鹽之鹼土金屬鹽等)。而且，此等物質或成分可單獨使用，亦可組合2種以上使用。又，此等物質或成分可為合成物或天然物。

再者，組成物亦可進一步包含可容許作為食品或醫藥之添加物。此種添加物之實例為惰性載體(固體或液體載體)、賦形劑、界面活性劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、助溶劑、懸浮劑、包衣劑、着色劑、矯味矯臭劑、保存劑、緩衝劑、pH調整劑、乳化劑、安定劑、甜味料、抗氧化劑、香料、酸味料、天然物。更具體而言為水、其他水性溶媒、製藥上可容許之有機溶劑、膠原蛋白、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧乙烯基聚合物、海藻酸鈉、水溶性葡聚醣、水溶性糊精、羧甲基澱粉鈉、果膠、黃原膠、阿拉伯膠、酪蛋白、明膠、瓊脂、甘油、丙二醇、聚乙二醇、凡士林、石蠟、硬脂醇、硬脂酸、人血清白蛋白、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、三氯蔗糖、甜菊、阿斯巴甜、醋磺內酯鉀、檸檬酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、磷酸、乙酸、果汁、蔬菜汁等。

(劑型・形態) 本發明之醫藥組成物可製成適於口服投予的錠劑、顆粒劑、散劑、丸劑、膠囊劑等固態製劑、液劑、懸浮劑、糖漿等液體製劑、凝膠劑、氣溶膠劑等任意的劑形。

本發明之食品組成物亦可調製成固體、液體、混合物、懸浮液、濃厚液、粉末、顆粒、糊漿、溶膠、凝膠、膠囊等任意形態。又亦可製成用於添加或者混合於飲料或食品而攝取之顆粒、粉末、糊漿、溶膠、凝膠、濃厚液等形態。

(其他) 就組成物而言，基於其投予(攝取)時的衛生方面、其輸送時/保存時的操作處理難易度之觀點，可製成以單位量包裝而成的單位包裝形態。本發明亦提供一種包含多種單位包裝形態的用於處置與月經有關症狀之製品。本發明中「單位包裝形態」亦可為包裝成按每次投予或每餐的單位量，或14日份、30日份等的單位量之形態。

每次投予或每餐的單位量，以組成物計為例如30 mg～500 g(或0.1mL～500 mL)，較佳為33 mg～300 g(或1 mL～300 mL)，更佳為36 mg～200 g(或5 mL～200 mL)。又，每餐的單位量可為日用量，亦可將該日用量分割而為日用量的1/2～1/10的量。

組成物中的α-乳白蛋白的含量，只要可攝取α-乳白蛋白則不特別限定，基於有效投予(攝取)α-乳白蛋白之觀點，可取例如0.1～99質量%，較佳取0.5～95%，更佳取1～90%，再更佳取15～85%。

製成液態組成物時，α-乳白蛋白的濃度可設為0.03～10質量%，較佳設為0.04～9質量%，更佳設為0.05～8質量%。或者，較佳設為0.05～7重量%，更佳設為0.5～3重量%。

於本發明之組成物的製造中，α-乳白蛋白或包含α-乳白蛋白之原料的摻混階段可適宜選擇。只要不會明顯損及α-乳白蛋白的特性，則摻混階段不特別限制。例如，可於製造的初始階段混於原料而摻混。

本發明之組成物上可標示可用於處置如上述之症狀的意旨，又亦可標示對上述對象建議攝取的意旨。標示可採直接或間接方式，直接標示之實例係對製品本身、包裝、容器、標籤、吊牌等有形物之記載；間接標示之實例則包含藉由網頁、店面、展示會、書籍、報紙、雜誌、電視、收音機、郵遞物、電子郵件、聲音等場所或手段之廣告/宣傳活動。

本發明之組成物可摻混(添加)於其他醫藥品或飲食品，亦可與醫藥品或飲食品組合使用。從而，例如本發明亦提供一種與本發明之用於處置與月經有關症狀之組成物組合的醫藥品或飲食品之套組。 [實施例]

以下利用實施例，對本發明更具體地加以說明。惟，本發明技術範圍不受此等實施例所限定。

[實施例1]α-乳白蛋白(α-LA)及其胰蛋白酶分解物的各種受體結合能力為了闡明α-LA及其胰蛋白酶分解物對血清素轉運蛋白及雌激素的親和性，而算出針對對受體具特異性之配體的結合的抑制率。 [方法] 受試物質係以濃度達10mg/mL的方式以10%DMSO溶液溶解而使用；陽性對照組則以最終濃度達1×10^-5 mol/L的方式溶解而使用。測定系統係依循以下條件來測定。

＜血清素轉運蛋白＞緩衝液　：含120 mmol/L NaCl及5 mmol/L KCl的50 mmol/L Tris-HCl(pH7.4) 取代物質：Imipramine hydrochloride, Sigma, Cat No. I-7379 陽性物質：Imipramine hydrochloride, Sigma, Cat No. I-7379 追蹤劑：Imipramine hydrochloride [benzene ring-3H(N)]-, PKI, Cat No. NET576 受體：Human recombinant, PKI, Cat No. RBHSTM 反應條件　：25℃，30min

＜雌激素受體＞緩衝液　：TEDG buffer 取代物質：β-Estradiol, Sigma, Cat No. E-8875 陽性物質：β-Estradiol, Sigma, Cat No. E-8875 追蹤劑：Estradiol, [2,4,6,7,16,17-³ H(N)]-, PKI, Cat. No. NET517 受體：大鼠子宮反應條件　：4℃，18hr

結合性的探討係算出受試物質對追蹤劑對各種受體之結合的抑制率。抑制率係由100-結合率算出。結合率係以下式計算。[(B−N)/(B₀ −N)]×100(%)B：在受試物質或陽性物質存在下的測定值、B₀ ：在受試物質或陽性物質未存在下的測定值、N：非特異性結合測定值

根據表1，α-LA對血清素轉運蛋白顯示高達67.81%的結合能力。又，α-LA本身雖無對雌激素受體的結合能力，惟其胰蛋白酶分解物顯示高達72.06%的結合能力。

[實施例2]α-乳白蛋白對與月經有關症狀之效果的探討茲探討α-LA的攝取對於與月經有關症狀是否有用。

(方法) 係根據以安慰劑(不含α-乳白蛋白，摻混糊精作為替代之膠囊)作為對照的雙盲並行群間試驗來探討以20歲以上未滿50歲、有月經且發覺到有與月經相關而出現的身心不適症狀(與月經有關症狀)的公司內自願者之健康成人女性為對象，在經過3次月經之期間使其攝取含有α-乳白蛋白之食品(於5顆膠囊中以達900mg的方式摻混之膠囊)時針對與月經有關症狀之效果。含α-乳白蛋白之食品或安慰劑食品(將此等統稱為試驗食品)係以1日5粒，用水或白開水在未咀嚼下使其每日攝取膠囊。與月經有關症狀係使用MDQ(Menstrual Distress Questionnaires)，針對8項因子令其每日回答每日的身心變化。各因子當中包含各者的個別症狀(參照表2)，與各因子有關之症狀的程度係將「完全沒有」評為0分、「有一些」評為1分、「極有」評為2分、「極強」評為3分，以此4等級令其回答。

就試驗排程，於攝取前在未攝取任何物質的狀態下於1個月經周期(25～38日)，令其每日回答MDQ。其後，於評定期間，在月經2周期的期間使其每日攝取試驗食品並每日回答MDQ。在攝取試驗食品的期間確認月事來潮，將攝取月經周期1周期的量之時間點稱為「經過1周期後」、攝取月經周期2周期的量之時間點稱為「2周期經過後」。針對各者的月經，將月經開始4日前至月經開始前日的4日間稱為「月經前」，將月經開始日至月經4日稱為「月經中」，將合併月經前與月經中的8日間稱為「月經前+月經中」。

評定方法如下。使用在屬於攝取前之月經前、月經中、月經前+月經中的期間、屬於經過1周期後之月經前、月經中、月經前+月經中的期間、經過2周期後之月經前、月經中、月經前+月經中的期間請受試者回答的MDQ，針對各受試者的8項因子加總該期間的評分。又，算出將8項因子之評分全部相加所得的評分作為「MDQ綜合評分」，算出8項因子中之疼痛因子、自律神經因子、水分儲存因子、控制因子的合計作為「身體上的症狀評分」，並算出專注力因子、行動變化因子、負面情感因子、情緒高昂因子的合計作為「精神上的症狀評分」(參照表2)。

(結果) 將針對月經前與月經中的總共8日間，自攝取前、開始攝取試驗食品至經過1周期後、經過2周期後之MDQ各種評分的變化示於表3。

與安慰劑攝取群相比，藉由攝取月經周期2周期的量的α-乳白蛋白，根據MDQ綜合評分可看出緩和傾向。就身體上的不適症狀，根據自律神經因子評分、水分儲存因子評分、控制因子評分可看出明顯緩和；就精神上的不適症狀，根據行動變化因子評分、負面情感因子評分、情緒高昂因子評分可看出明顯緩和。根據α-乳白蛋白攝取群之與攝取前的比較，由攝取月經周期1周期的量之時間點，控制因子評分、精神上的症狀評分、負面情感因子評分可看出緩和傾向或者明顯緩和。從而，顯然α-乳白蛋白的攝取可緩和月經前與月經中所產生的不適症狀(與月經有關症狀)。

將發生與月經有關症狀的月經前與月經中當中僅於月經前統計之結果示於表4。

與安慰劑攝取群相比，藉由攝取月經周期2周期的量的α-乳白蛋白，水分儲存因子評分、行動變化因子評分、負面情感評分、情緒高昂因子評分可看出明顯緩和。又，根據α-乳白蛋白攝取群之與攝取前的比較，依MDQ綜合評分、自律神經因子評分、水分儲存因子評分、控制因子評分、精神上的症狀評分、行動變化因子評分、負面情感因子評分、情緒高昂因子評分可看出緩和傾向或者明顯緩和。從而，顯然α-乳白蛋白可緩和月經前所產生的不適症狀。

將發生與月經有關症狀的月經前與月經中當中僅於月經前統計之結果示於表2。

與安慰劑攝取群相比，藉由攝取月經周期2周期的量的α-乳白蛋白，MDQ綜合評分可看出緩和傾向，依自律神經評分、水分儲存因子評分、精神上的症狀評分、行動變化因子評分、負面情感因子評分可看出明顯緩和。根據α-乳白蛋白攝取群之與攝取前的比較，依MDQ綜合評分、自律神經因子評分、控制因子評分、精神上的症狀評分、負面情感因子評分、情緒高昂因子評分可看出緩和傾向或者明顯緩和。從而，顯然α-乳白蛋白可緩和月經中所產生的不適症狀。

由以上所述，藉由攝取α-乳白蛋白，顯然有緩和與月經有關症狀之效果。自開始攝取至經過1周期後，可望緩和月經中的不適症狀，尤為體重增加或肌膚乾澀、水腫等水分儲存因子或思緒紛亂、分心等的專注力因子。而且，自開始攝取至經過2周期後，顯然亦可緩和月經中及月經前的不適症狀。就MDQ綜合評分，與攝取前相比可看出明顯緩和；與安慰劑群相比亦可看出緩和傾向，由此，顯然α-乳白蛋白可改善與月經有關症狀。如舉出個別具體的症狀，顯然α-乳白蛋白的攝取可緩和暈眩、發楞等與自律神經有關之症狀、體重增加或肌膚乾澀、水腫等與水分儲存有關之症狀、呼吸困難、視力模糊等與控制有關之症狀、無耐心工作、排斥與人相處等與行動變化有關之症狀、浮躁、焦慮等與負面情感有關之症狀、興奮等與情緒高昂有關之症狀。

[實施例3]α-LA與OLL2809對與月經周期有關之不適症狀之效果的探討茲探討攝取α-LA及OLL2809對於與月經周期有關之不適症狀是否有用。

以在月經中發覺到輕度經痛的20～40多歲女性12名作為受試者，以1日1次在經過3次經期的約3個月間使其攝取α-LA(將Davisco Foods International Inc.)900mg與L.加氏乳酸菌(OLL2809株)之乾燥粉末100mg於臨攝取前混合於發酵乳(明治北海道十勝滑潤順口優格(明治股份有限公司)(78g)而成者。在從試驗食品開始前至攝取後第1次、第2次、第3次月經時，利用MDQ(Menstrual Distress Questionnaire)來評定月經前(月經開始7日前至月經開始前日)與月經中與不明原因臨床主訴有關之評定。

由表6之結果顯示，藉由攝取包含α-LA與OLL2809的發酵乳約1個月，可緩和月經前所產生的下腹部痛及易怒性(表6)、月經中的容易疲倦(表7)。又，其顯示藉由攝取該發酵乳約2個月，可緩和月經前的專注力降低、嗜睡、憂鬱情感、情緒變動。其顯示該發酵乳尤其有穩定月經前的情感變化之效果。

如此，若一併考量實施例1所示之α-LA之血清素轉運蛋白或雌激素的結合能力的結果，研判其作用機制為攝取之α-LA會直接作用於血清素轉運蛋白，而發揮精神穩定作用，同時α-LA的分解物會作用於雌激素受體，而緩和月經前或月經中的不適症狀。

[製造例1：實施例2所使用的試驗食品(膠囊)] α-LA係使用商品名BioZzz Alpha-lactalbumin(Davisco Foods International, Inc.製)，作為賦形劑係使用二氧化矽、硬脂酸鈣，將此等填充於硬膠囊而製成含αLA之膠囊。作為安慰劑，係製造摻混糊精來替代α-LA的膠囊。各者的摻混比如下所述。

[製造例2：α-LA含有粉末顆粒的製造] 將下表所示成分以各摻混例1～3的摻混比分別混合，調製成含α-LA之粉末顆粒食品。α-LA係使用商品名BioZzz Alpha-lactalbumin(Davisco Foods International, Inc.製)。將饋入量300～500g的原料以食物處理器攪拌混合，逐滴添加99%的醇同時進行混練3分鐘。混練後，使用擠出造粒機以攪拌速度25～30rpm進行造粒。其後，將顆粒以70℃乾燥20分鐘，並以12M的濾網篩濾而製造。任一摻混例的顆粒皆可物性或品質無問題地合宜製造。

[產業上可利用性]

本發明可利用在有用於處置與月經有關症狀之飲食品或醫藥品的製造。

Claims

一種用於處置與月經有關症狀之組成物，其包含α-乳白蛋白。
如請求項1之組成物，其中與月經有關症狀為身體上的不適症狀及精神上的不適症狀的任一種。
如請求項2之組成物，其中身體上的不適症狀為月經前及月經中之與自律神經有關之症狀、與水分儲存有關之症狀及與控制有關之症狀的任一種。
如請求項2之組成物，其中精神上的不適症狀為月經前及月經中之與行動變化有關之症狀、與負面情感有關之症狀及與情緒高昂有關之症狀的任一種。
如請求項1～4中任一項之組成物，其包含α-乳白蛋白及乳酸菌。
如請求項1～5中任一項之組成物，其中與月經有關症狀為月經前症候群(Premenstrual syndrome；PMS)。
一種血清素轉運蛋白結合用組成物，其包含α-乳白蛋白。
一種雌激素結合用組成物，其包含α-乳白蛋白。
一種血清素轉運蛋白結合用且雌激素結合用組成物，其包含α-乳白蛋白。
如請求項1～9中任一項之組成物，其為食品組成物。
如請求項1～9中任一項之組成物，其為醫藥組成物。
如請求項10或11之組成物，其為顆粒狀形態或粉末形態。
如請求項10或11之組成物，其為發酵乳之形態。
一種方法，其係用於處置與月經有關症狀之非醫療性方法，其包含：使對象攝取包含有效量的α-乳白蛋白之組成物，並使攝取之α-乳白蛋白結合於對象的血清素轉運蛋白之步驟。
如請求項14之方法，其進一步包含使由α-乳白蛋白所生成的分解物結合於對象的雌激素之步驟。
一種方法(對人類之醫療行為除外)，其係血清素的再導入之抑制方法，其係藉由使α-乳白蛋白結合於血清素轉運蛋白。
一種醫藥或食品組成物，其包含α-乳白蛋白及加氏乳桿菌(Lactobacillus gasseri)。