CN101381401A - 生物体内非分解性肽、血管紧张素转换酶抑制剂、药物和功能性食品 - Google Patents

生物体内非分解性肽、血管紧张素转换酶抑制剂、药物和功能性食品 Download PDF

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Abstract

本发明涉及生物体内非分解性肽、血管紧张素转换酶抑制剂、药物和功能性食品。本发明提供一种在经口服施用时在生物体内客易吸收并且难以分解的且能够预计在生物体内有效表达降血压作用等功能的新型的生物体内非分解性肽、采用该肽的ACE抑制剂以及能够预计在生物体内有效起到降血压作用的药物和功能性食品。这种生物体内非分解性肽是选自Ile Pro、Glu Pro、Arg Pro、Gln Pro、Met Pro和ser Pro Pro的羧基末端上带有pro的双肽或三肽。

Description

生物体内非分解性肽、血管紧张素转换酶抑制剂、药物和功能性食品
本申请是申请日为2004年7月30日，申请号为200480022344.7的、发明名称和本发明相同的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及一种在经口服施用时在生物体内容易吸收并且难以分解的新型的生物体内的非分解性肽、以该肽为有效成分的血管紧张素转换酶抑制剂、含有该抑制剂的显示降血压作用的药物和特定保健用食品等功能性食品。
背景技术
到目前为止已报道了许多具有血管紧张素转换酶(以下简称ACE)抑制活性、降血压作用、抗菌活性、钙可溶化作用、免疫调节作用等各种功能的肽，其应用于食品和药物等中。
前述ACE在生物体内由前体血管紧张素I转化为具有血管收缩活性的血管紧张素II从而使血压上升.因此，预计具有ACE抑制活性的肽，通过抑制ACE而抑制生物体内的血管紧张素II的产生从而发挥降血压作用。现在已经有许多例如专利文献1-3等文献对于这种具有ACE抑制活性的肽进行了报道。
相对于一般通过消化道吸收进入血液从而在活体内表现其功能的肽，推测在体内非分解性的肽由于具有高度可吸收性并对活体内的多种分解酶具有抗性而更有优势。例如，专利文献4中记载了，以二肽和三肽作为主要成分的平均链长在3及3以下的低分子肽具有出色的肠道吸收性。但是，还不知道有关含有哪一种肽等时生物体内的分解抗性升高的细节。
因此，希望开发出在生物体内吸收效率和分解抗性高且在生物体内有效表达ACE抑制活性等有用的功能的肽。
专利文献1：JP-2-62828A
专利文献2：JP-3-120225A
专利文献3：JP-6-40944A
专利文献4：JP-5-252979A
发明内容
发明所要解决的问题
本发明的目的在于提供一种新型的生物体内的非分解性肽，其在经口服施用时在生物体内容易吸收且难以分解，并且能够预计其在生物体内有效表达降血压作用等功能。
本发明的另一目的在于提供一种血管紧张素转换酶抑制剂，其含有在生物体内容易吸收且难以分解的生物体内非分解性肽作为有效成分，能够预计在生物体内有效显示出血管紧张素I转换酶抑制活性。
本发明的再一目的在于提供一种药物和功能性食品，其含有在生物体内容易吸收且难以分解的生物体内非分解性肽作为有效成分，能够预计其在生物体内有效起到降血压作用。
用于解决问题的手段
本申请的发明人们进行锐意研究的结果发现，具有出色的生物体吸收性的二肽和三肽中，具有羧基端为Pro的二肽Xaa Pro或三肽Xaa Pro Pro序列(Xaa表示任意的氨基酸)的肽在生物体内难以分解，能够预计其在生物体内有效表达其功能。而且，发现这种序列的二肽和三肽中具有特定序列者具有出色的ACE抑制活性等活性从而完成本发明。
按照本发明提供选自Ile Pro、Glu Pro、Arg Pro、Gln Pro、MetPro和Ser Pro Pro的在羧基末端上带有Pro的生物体内非分解性肽。
此外，本发明提供含有Ile Pro、Glu Pro、Arg Pro、Gln Pro、Met Pro和Ser Pro Pro中的至少一种的在羧基末端上带有Pro的生物体内非分解性肽或者这种肽的盐作为有效成分的ACE抑制剂.
进而，本发明提供含有前述ACE抑制剂并且显示出降血压作用的药物或功能性食品.
进而，本发明还提供前述ACE抑制剂在制备具有降血压作用的功能性食品或药物的用途。
发明的效果
由于本发明的生物体内非分解性肽是在羧基端具有Pro的特定序列的二肽或三肽，因此其在生物体内容易吸收并且难以分解，并且能够预计其在生物体内有效表达降血压作用等功能。
由于本发明的ACE抑制剂含有前述生物体内非分解性肽作为有效成分，因此能够预计其在生物体内有效表达ACE抑制活性。
由于本发明的药物和功能性食品含有前述ACE抑制剂，因此能够预计其在生物体内获得有效降低血压的作用.
附图的简要说明
图1：是表示参考例1中进行的Xaa Pro或Xaa Pro Pro的生物体内消化吸收性和分解抗性的评价结果的图。
用于实施发明的最佳方式
以下对本发明进行更为详细的说明。
本发明的生物体内非分解性肽是包含Ile Pro、Glu Pro、Arg Pro、Gln Pro、Met Pro和Ser Pro Pro中的至少一种的在羧基末端上带有Pro的二肽或三肽。
这里，作为生物体内非分解性肽是指，由生物体内肠道吸收时，相对于生物体内肽酶群分解抗性高且在羧基末端上带有Pro的二肽Xaa Pro或三肽Xaa Pro Pro。
本发明的生物体内非分解性肽可以通过例如基于相应的氨基酸的常规的有机合成法等进行制备。此外，可以通过例如经采用乳酸菌等的发酵法分解动物乳汁酪蛋白等的食品蛋白质后再提纯的方法获得，进而可以通过在由将适当的蛋白酶和肽酶组合在一起的酶法加水分解食品蛋白质之后再提纯的方法获得.
在分离二肽或三肽前不必进行前述提纯，可以适当组合提高其浓度的公知的提纯法举行浓缩/提纯。
作为前述动物乳汁，可以使用例如牛奶、马奶、山羊奶、羊奶等的酪蛋白，尤为优选牛奶酪蛋白。
本发明的ACE抑制剂含有Ile Pro、Glu Pro、Arg Pro、Gln Pro、Met Pro和Ser Pro Pro中的至少一种的在羧基末端上带有Pro的生物体内非分解性肽，也就是含有前述本发明的生物体内非分解性肽或者这种肽的盐作为有效成分的ACE抑制剂。
作为前述肽的盐，优选药学上允许的盐，可以列举有如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐、醋酸酯、三氟醋酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、乳酸盐、酒石酸盐等有机酸盐。
为了改善营养平衡和风味，本发明的ACE抑制剂中也可以含有各种辅助添加剂。例如可以包括各种碳水化合物、脂质、维生素类、矿质类、甜味剂、香料、色素、结构改善剂等。
本发明的ACE抑制剂的使用量可以根据所含作为有效成分的肽及其盐的种类进行适当的选择，没有特别的限定。例如，在功能性食品等中添加的一种常见情况中，作为肽的用量优选平均一次为0.01-100mg/kg，其上限没有特别限定。
使用含有本发明的ACE抑制剂的显示降血压作用的药物时，可以按照常规方法与各种药学上允许的载体一起形成各种剂型。例如，形成经口服固体制剂时，可以在加入赋形剂、需要时加入结合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味剂、矫臭剂等后，通过常规方法形成片剂、包衣片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂等。
这样的药物中，还可以含有本发明的ACE抑制剂的有效成分以外的显示出ACE抑制活性或降血压作用的肽等成分。
可以在寻求降血压作用的特定保健用食品等功能性食品中采用本发明的ACE抑制剂。饮料、酸奶、液体食品、果冻、糖果、蒸煮食品、糖块、小甜饼、松糕、面包、饼干、巧克力同时，其也可以作为胶囊或片剂等形态的填充物。
实施例
下面，通过实施例更为详细的说明本发明，但是本发明的范围不受其限制。
实施例1
在从牛奶获得的酪蛋白中的、具有Xaa Pro和Xaa Pro Pro的序列的肽中化学合成Ile Pro、Glu Pro、Arg Pro、Gln Pro、Met Pro和Ser Pro Pro((股份)Toray研究中心制，纯度在95％以上)。制备各种浓度的这些肽的溶液，按照以下所示方法测定ACE抑制活性。然后，求出ACE抑制率为50％时的肽浓度(μm)作为IC50值。结果表示于表1。
<ACE抑制活性的测定>
将从牛肺中获得的ACE(和光纯药株式会社制)溶解于pH8.3的0.1M硼酸缓冲液以形成0.1U，制备出ACE溶液.在试管中加入80μl用蒸馏水根据各肽的IC50值适度稀释表1中所示的各个肽的5mg/ml溶液的稀释溶液，200μl含有300mM的NaCl的5mM马尿酰-组氨酰基-亮氨酸(Sigma公司制)溶液，和20μl上述制备的ACE溶液，37℃下反应30分钟。此后，添加250μl1N盐酸(和光纯药株式会社制)终止反应后，加入1.7ml乙酸乙酯(和光纯药株式会社制)，搅拌后，将1.4ml乙酸乙酯层收集到试管中，120℃下蒸发干燥约60分钟。在干燥物中加入1ml的蒸馏水，测定乙酸乙酯中所抽提的马尿酸在228nm处的吸光度。同时，作为对照，对于没有添加稀释溶液的溶液、以及没有添加稀释溶液和ACE溶液的溶液，也测定其吸光度。根据它们的吸光度用以下的公式算出ACE抑制活性。
ACE抑制活性(％)＝[(A-B)/A]×100
A：(没有添加稀释溶液而添加了ACE溶液的溶液的吸光度)-(没有添加稀释溶液和ACE溶液的溶液的吸光度)
B：(添加稀释溶液和ACE溶液的溶液的吸光度)-(添加了稀释溶液、没有添加ACE溶液的溶液的吸光度)
表1
 
肽序列 IC50值(μm)
Ile Pro 443.9
Glu Pro 174.7
Arg Pro 275.2
Gln Pro 65.8
Met Pro 135.3
Ser Pro Pro 44.5
参考例1
<Xaa Pro、Xaa Pro Pro的生物体内消化吸收性和分解抵抗性评价>
为了证实具有存在于酪蛋白中的Xaa Pro和Xaa Pro Pro序列的肽在生物体内的消化吸收性和分解抵抗性，通过以下方式试验所述肽在大鼠中经口服施用后在血中的迁移性。
起初，以500mg/只的剂量用各个作为Xaa Pro Pro的实例的ValPro Pro或者作为不带Pro的二肽的Gly Gly对两只6周大的SD大鼠经口施用，在由门静脉经时采血中测定各种肽的血中的迁移性。结果示于图1中。
通过图1证实，Gly Gly在生物体内容易受到分解故检测出Gly，但是Val Pro Pro却比较稳定地吸收到血液中。根据该结果，可以推定Xaa Pro和Xaa Pro Pro序列的二肽和三肽在生物体内的消化吸收性和分解抵抗性高。因此，推定本发明中的这些Ile Pro、Glu Pro、Arg Pro、Gln Pro、Met Pro和Ser Pro Pro在生物体内的消化吸收性和分解抵抗性也高。

Claims (4)

1、一种体内非分解性肽Gln Pro。
2、一种血管紧张素转换酶抑制剂，其含有体内非分解性肽GlnPro或其盐作为有效成分。
3、显示降血压作用的药物，其含有权利要求2所述的血管紧张素转换酶抑制剂。
4、显示降血压作用的功能性食品，其含有权利要求2所述的血管紧张素转换酶抑制剂。
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