JP2002080357A

JP2002080357A - 高血圧症予防・改善・治療剤

Info

Publication number: JP2002080357A
Application number: JP2000268104A
Authority: JP
Inventors: Atsushi Suzuki; 淳鈴木; Tatsushi Ochiai; 龍史落合; Ichiro Tokimitsu; 一郎時光
Original assignee: Kao Corp
Current assignee: Kao Corp
Priority date: 2000-09-05
Filing date: 2000-09-05
Publication date: 2002-03-19
Anticipated expiration: 2020-09-05
Also published as: JP4666736B2

Abstract

(57)【要約】【解決手段】（ａ）カフェ酸、クロロゲン酸、フェル
ラ酸、それらのエステル及びそれらの薬学的に許容され
る塩の群から選ばれる化合物、（ｂ）分子量６０〜３０
０の有機酸又はその薬学的に許容される塩を含有する高
血圧症予防・改善・治療剤。【効果】血圧の上昇が抑制されるとともに、高血圧症
が改善され、高血圧症予防・治療用の医薬品の他、飲食
品、特定保健食品、医薬部外品として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、高血圧症予防・改
善・治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】狭心症、心筋梗塞、心不全などの心疾患
あるいは脳梗塞、脳出血、クモ膜下出血などの脳血管疾
患は、高血圧と非常に深い関係があり、日本人の死因の
それぞれ第二位と第三位を占める。また、厚生省国民生
活基礎調査（平成１０年度）によれば、高血圧症で通院
する患者数は我が国で千人あたり６４人であり、病因の
第一位を占めている。高血圧の対策としては、利尿薬、
交感神経抑制薬、血管拡張薬、アンジオテンシン変換酵
素阻害薬などの血圧降下医薬品が挙げられ、これらは主
として重症高血圧患者に適用される。それに対して、食
事療法、運動療法、飲酒・喫煙の制限などの生活習慣改
善を目的とした一般療法は、軽症者から重症者までの高
血圧者に広く適用されることから、一般療法の重要性が
認識されている。なかでも食習慣の改善は重要であると
いわれ、伝承として血圧降下効果作用を有すると言われ
る食品は数多く存在する。また従来から食品由来の血圧
降下素材の探索が盛んに行われ、血圧降下作用を有する
有効成分の分離・同定が数多くなされている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかし、現状において
高血圧症対策の目的で使用される医薬品は、有効性に関
しては満足できるものが多い反面、少なからず存在する
頻脈・徐脈等の副作用のため患者にかかる負担が大き
い。また、血圧降下作用を有するといわれる食品あるい
はその有効成分に関しても、その有効性には必ずしも満
足できるものではなく、また血圧降下の効果が発現され
るまでに長期間を要するものが多い。従って、本発明の
目的は、安全性に優れ、日常的な摂取にも負担になら
ず、且つより高い抗高血圧作用を有する高血圧症予防・
改善・治療剤を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、（ａ）カフェ
酸、クロロゲン酸、フェルラ酸、それらのエステル及び
それらの薬学的に許容される塩の群から選ばれる化合
物、（ｂ）分子量６０〜３００の有機酸又はその薬学的
に許容される塩を含有する高血圧症予防・改善・治療剤
を提供するものである。

【０００５】

【発明の実施の形態】本発明で用いる成分（ａ）は、こ
れを含有する天然物、特に植物の抽出物を用いることが
でき、植物としては、例えば、コーヒー、タマネギ、ダ
イコン、レモン、モロヘイヤ、センキュウ、トウキ、マ
ツ、オウレン、アギ、カンショ、トウモロコシ、大麦、
コメ等が挙げられる。

【０００６】カフェ酸、クロロゲン酸は、コーヒー生
豆、南天の葉、リンゴ未熟果等の植物体から抽出したも
のでもよく、例えば、アカネ科コーヒー（Coffea arabi
ca LINNE）の種子より、熱水抽出又は温時アスコルビン
酸又はクエン酸酸性水溶液で抽出して得られたものが使
用できる。

【０００７】フェルラ酸は、そのエステル体がコメある
いはハトムギ等の天然物、特に植物に含まれる化合物で
あり、植物からの精製物あるいは工業的に得られる合成
品として得ることができる。フェルラ酸エステルは、例
えば、コメの糠より得られた米糠油を、室温時弱アルカ
リ性下で含水エタノール及びヘキサンで分配した後、含
水エタノール画分に得られる。フェルラ酸は、上記工程
より得られたフェルラ酸エステルを加圧加熱下硫酸で加
水分解し、精製して得るか、又は細菌（Pseudomonas）
を、フトモモ科チョウジノキ（Syzygium aromaticum ME
RRILL et PERRY）のつぼみ及び葉より水蒸気蒸留で得ら
れた丁子油、又は丁子油から精製して得られたオイゲノ
ールを含む培養液で培養し、その培養液を、分離、精製
して得ることができる。また、化学合成によってフェル
ラ酸を調製する場合は、例えば、バニリンとマロン酸と
の縮合反応によって製造することができる（Journal of
American Chemical Society,74,5346,1952）。

【０００８】なお、カフェ酸、クロロゲン酸、フェルラ
酸又はそれらの製剤学的に許容される塩には、立体異性
体が存在し、本発明では、純粋な立体異性体又はそれら
の混合物を用いることができる。

【０００９】カフェ酸、クロロゲン酸、フェルラ酸のエ
ステル体は、天然物、特に植物中に本来含有されている
もの、抽出及び／又は分画の際の化学的処理によって変
換したもの、及び化学的修飾を行ったものなどが含まれ
る。具体的には、炭素数１〜４０のアルコールのエステ
ルであって、直鎖又は分岐鎖アルキル又はアルケニルア
ルコール、アリルアルコール、テルペンアルコール、ス
テロール、トリメチルステロール等とのエステル化合
物、植物ステロール類とのエステル等が挙げられる。フ
ェルラ酸と同様にカフェ酸、クロロゲン酸も対応したエ
ステルが使用される。

【００１０】カフェ酸、クロロゲン酸、フェルラ酸を薬
学的に許容される塩の形で用いることにより水溶性が向
上し、生理学的有効性が増大する。これらの薬学的に許
容される塩の塩形成用の塩基物質としては、例えば、ア
ルカリ金属あるいはアルカリ土類金属の水酸化物、例え
ば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、又は水酸
化アンモニウムなどの無機塩基、アルギニン、リジン、
ヒスチジン、オルニチンなどの塩基性のアミノ酸、又は
モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタ
ノールアミンなどの有機塩基が用いられるが、特に好ま
しいものとして、アルカリ金属あるいはアルカリ土類金
属の水酸化物が挙げられる。これらの塩を調製してか
ら、その塩を本発明品中に添加してもよいし、塩形成成
分を本発明品中に別々に添加して処方系中で反応させて
もよい。

【００１１】本発明の成分（ａ）は、２種以上を併用し
てもよい。

【００１２】本発明で用いる成分（ｂ）は分子量６０以
上３００以下の有機酸である。構造的には、カルボン
酸、オキシカルボン酸、ポリカルボン酸、ケトカルボン
酸等が挙げられ、具体的には酢酸、乳酸、クエン酸、グ
ルコン酸、フマル酸、α−ケトグルタル酸、コハク酸、
グリコール酸、リンゴ酸、酒石酸、ピルビン酸、マロン
酸等が挙げられる。天然物、特に植物中に本来含有され
ているもの、抽出及び／又は分画の際の化学的処理によ
って変換したもの、及び化学的修飾を行ったものなども
含まれる。この天然物に由来するものとしては、例えば
日本農林規格で定められるところの醸造酢等あるいはそ
の抽出物等が挙げられる。ここでいう醸造酢とは、酢酸
発酵により作られた食酢を指し、具体的にはコメや他の
穀物を原料とする穀物酢、例えば玄米と麹を原料として
一段発酵による静置法醸造で作られる「くろず」と呼ば
れる穀物酢等、リンゴやブドウあるいはその他の果実を
原料とする果実酢、穀物酢と果実酢以外の醸造酢等が挙
げられる。また、果汁あるいはその抽出物を用いること
ができ、具体的には、オレンジ、ミカン、リンゴ、ブド
ウ、パイン、ピーチ、グレープフルーツ、レモン、和ナ
シ、洋ナシ、ウメ、ネーブル、イチゴ、パッションフル
ーツ、メロン、ライム、グアバ、アンズ、シークワーシ
ャー、カボス、ポンカン、イヨカン、ハッサク、クラン
ベリー、バナナ、スモモ、マンゴー、キウイフルーツ、
カキ、アセロラ等の果汁、あるいはこれらの混合果汁、
濃縮物、あるいはこれらの水、エタノール、メタノー
ル、酢酸、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチ
ル、ｎ−ヘキサン、アセトン、ベンゼン、石油エーテ
ル、エーテル等による抽出物等を挙げることができる。
特に水、エタノール抽出物が好ましい。

【００１３】成分（ｂ）は、２種以上を併用してもよ
い。

【００１４】本発明の高血圧症予防・改善・治療剤を医
薬として用いる場合、上記有効成分に薬学的に許容され
る担体を添加して、経口用又は非経口用の組成物とする
ことができる。経口用組成物としては、錠剤、顆粒剤、
細粒剤、丸剤、散剤、カプセル剤（硬化カプセル剤及び
軟カプセル剤を含む）、トローチ剤、チュアブル剤、液
剤（ドリンク剤）などが挙げられる。また、非経口用組
成物としては、注射剤などの静脈内投与製剤、坐剤、皮
膚外用剤などが挙げられる。

【００１５】本発明の高血圧症予防・改善・治療剤を食
品として用いる場合、飲料、スープ等の液状食品、牛
乳、カレー等の乳状又はペースト状食品、ゼリー、グミ
等の半固形状食品、ガム、豆腐、サプリメント等の固形
状食品、あるいは粉末状食品、マーガリン、マヨネー
ズ、ドレッシング等の油脂含有食品等の食品が挙げられ
る。

【００１６】本発明の高血圧症予防・改善・治療剤中の
各成分の含有量は、成分（ａ）は０．００１〜５重量％
（以下単に％と記載する）、特に０．０１〜１％が好ま
しく、また成分（ｂ）は、０．０００５〜１０％、特に
０．００１〜６％が好ましい。

【００１７】本発明の高血圧症予防・改善・治療剤中の
成分（ａ）の成人（体重６０kg）１日あたりの有効投与
量は、フェルラ酸に換算して０．１〜５０００mg、好ま
しくは０．５〜１０００mg摂取するのが好ましい。また
成分（ｂ）は、クエン酸に換算して成人１日あたり、
０．１〜５０００mg、好ましくは０．５〜１０００mgを
摂取するのがよい。

【００１８】

【実施例】実施例１血圧上昇抑制評価（１）使用動物７週齢の雄性自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）を、予備
的に７日間連続で市販のラット用非観式血圧測定装置
（ソフトロン社製）を用いて血圧測定することにより、
ラットを血圧測定操作に十分慣れさせたのち、評価試験
を開始した。ラットはすべて温度２５±１℃、湿度５５
±１０％、照明時間１２時間（午前７時〜午後７時）の
条件下（ラット区域内飼育室）で飼育した。

【００１９】（２）投与方法及び投与量対照区では飲料水と市販の固形飼料を自由摂取させた。
比較区では０．１％クエン酸水溶液を飲料水とし市販の
固形飼料を自由摂取させた。試験区では０．１％クエン
酸と０．１％フェルラ酸とを含む水溶液を飲料水とし市
販の固形飼料を自由摂取させた。

【００２０】（３）試験方法ＳＨＲを１群８匹で使用し、４週間後、尾動脈の収縮期
血圧を測定した。

【００２１】（４）統計学的処理方法得られた測定結果は平均値及び標準誤差で表してStuden
t's t-testを行い、有意水準は５％以下とした。

【００２２】表１に、投与開始前及び投与４週間後にお
ける収縮期血圧を示した。表１から明らかなように、試
験区の摂取により顕著な血圧の上昇抑制効果を認めた。

【００２３】

【表１】

【００２４】実施例２即時降圧評価（１）使用動物１４週齢の雄性自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）を、実
施例１と同様に予備飼育した。

【００２５】（２）投与方法及び投与量対照区では水を経口投与した。比較区１では０．１％ク
エン酸水溶液を経口投与した。比較区２では０．２％フ
ェルラ酸水溶液を経口投与した。試験区では、０．１％
クエン酸と０．２％フェルラ酸とを含む水溶液を経口投
与した。投与量は１５mL／kgとした。

【００２６】（３）試験方法ＳＨＲを１群６匹で使用し、投与後１時間目の尾動脈収
縮期血圧を測定した。

【００２７】（４）統計学的処理方法実施例１と同様に行った。

【００２８】表２に、投与開始前及び投与１時間後にお
ける収縮期血圧を示した。表２から明らかなように、試
験区の摂取により顕著な血圧の降下を認めた。

【００２９】

【表２】

【００３０】実施例３軟カプセル剤ゼラチン７０．０％グリセリン２２．９パラオキシ安息香酸メチル０．１５パラオキシ安息香酸プロピル０．５１水６．４４上記組成からなる軟カプセル剤皮（オーバル型、重さ１
５０mg）の中にフェルラ酸５０mgとクエン酸４５０mgを
充填し、軟カプセル剤を製造した。

【００３１】実施例４飲料脱脂粉乳３．５％レモンエキス３．５フラクトース９．０フェルラ酸ナトリウム０．１クエン酸０．１アスコルビン酸０．１香料０．１水８３．６上記組成の飲料は保存安定性も高く、また、風味もよく
美味であった。

【００３２】実施例５クッキー菜種油１５．０ｇコーンスターチ１５．０オレンジエキス５．０小麦粉５０．０バター５．０フラクトース１４．０フェルラ酸シクロアルテノール１．０食塩０．５重曹０．５水１０．０上記組成から成るクッキーを焼成した。

【００３３】実施例６分離状ドレッシングオリーブ油４０．０％ワインビネガー５０．０食塩１．２５胡椒０．３カフェ酸ナトリウム０．１粒マスタード８．３５上記組成からなる分離状ドレッシングを製造した。

【００３４】実施例７錠剤コーンスターチ４４．０％結晶性セルロース４０．０カルボキシメチルセルロース５．０アスコルビン酸０．０１無水ケイ酸０．５オリーブ油４．４９クエン酸５．０クロロゲン酸１．０上記組成からなる錠剤を製造した。

【００３５】

【発明の効果】血圧の上昇が抑制されるとともに、高血
圧症が改善され、高血圧症予防・治療用の医薬品の他、
飲食品、特定保健食品、医薬部外品として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考） // Ａ２１Ｄ 13/08 Ａ２１Ｄ 13/08 Ａ２３Ｌ 1/24 Ａ２３Ｌ 1/24 Ａ 2/52 2/00 Ｆ (72)発明者時光一郎栃木県芳賀郡市貝町赤羽2606 花王株式会社研究所内Ｆターム(参考） 4B017 LC03 LG04 LK08 LK13 LK25 LL09 4B032 DB21 DB22 DK07 DK16 DK17 DL20 4B047 LB07 LB08 LB09 LG08 LG26 LG38 LG41 LG59 LG66 4C088 AB12 AB71 AC01 AC04 CA03 CA25 MA02 NA14 ZA42 4C206 AA01 AA02 DA01 DA21 DB20 DB49 MA02 MA04 NA14 ZA42

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】（ａ）カフェ酸、クロロゲン酸、フェル
ラ酸、それらのエステル及びそれらの薬学的に許容され
る塩の群から選ばれる化合物、（ｂ）分子量６０〜３０
０の有機酸又はその薬学的に許容される塩を含有する高
血圧症予防・改善・治療剤。
【請求項２】成分（ｂ）が穀物の発酵物、果汁及びそ
れらの抽出物の群から選ばれたものである請求項１記載
の高血圧症予防・改善・治療剤。