JP4669396B2 - アンジオテンシン変換酵素阻害剤、医薬及び機能性食品 - Google Patents

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Description

本発明は、経口投与等により投与した際に生体内において吸収され易く、且つ分解され難い生体内非分解性ペプチドを有効成分とするアンジオテンシン変換酵素阻害剤、該阻害剤を含む血圧降下作用を示す医薬及び特定保健用食品等の機能性食品に関する。
従来から、アンジオテンシン変換酵素（以下、ＡＣＥと略す）阻害活性、血圧降下作用、抗菌活性、カルシウム可溶化作用、免疫調節作用等の様々な機能を有するペプチドが多数報告され、食品及び医薬等に利用されている。
前記ＡＣＥは、生体内において前駆体であるアンジオテンシンＩから血管収縮活性を有するアンジオテンシンＩＩに変換して血圧を上昇させる。このため、ＡＣＥ阻害活性を有するペプチドは、ＡＣＥを阻害することで生体内においてアンジオテンシンＩＩの生産を抑えることから血圧降下作用を発揮することが期待されている。このようなＡＣＥ阻害活性を有するペプチドについても、例えば、特許文献１〜３等に示されるとおり多数報告がなされている。
ところで、一般に消化管から血中に吸収され、生体内組織において機能発現するタイプのペプチドは、生体内への吸収効率が高く、生体内での各種分解酵素群による分解抵抗性が高い生体内非分解性ペプチドが有効であると推定される。例えば、特許文献４には、ジペプチド及びトリペプチドを主成分とする平均鎖長３以下の低分子ペプチドが腸管吸収性に優れることが記載されている。しかし、どのようなペプチド等を含む場合に生体内での分解抵抗性が高くなるかについての詳細は判っていない。
そこで、生体内での吸収効率及び分解抵抗性が高く、ＡＣＥ阻害活性等の有用な機能を生体内で有効に発現しうるペプチドの開発が望まれている。
特開平２−６２８２８号公報 特開平３−１２０２２５号公報 特開平６−４０９４４号公報 特開平５−２５２９７９号公報
本発明の課題は、生体内において吸収され易く、且つ分解され難い生体内非分解性ペプチドを有効成分として含み、生体内において有効にアンジオテンシンI変換酵素阻害活性を示すアンジオテンシン変換酵素阻害剤を提供することにある。
本発明の他の課題は、生体内において吸収され易く、且つ分解され難い生体内非分解性ペプチドを有効成分として含み、生体内において有効に血圧降下作用が期待できる医薬又は機能性食品を提供することにある。
本発明者らは鋭意研究を行った結果、生体吸収性に優れるジペプチド及びトリペプチドにおいて、カルボキシ末端がＰｒｏであるジペプチドＸａａ Ｐｒｏ又はトリペプチドＸａａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ配列（Ｘａａは任意のアミノ酸を示す）を有するペプチドが生体内において分解され難く、その機能を生体内において有効に発現することが期待できることを見出した。そして、このような配列を有するジペプチド及びトリペプチドのうち特定の配列を有するものが、ＡＣＥ阻害活性等に優れることを見出し本発明を完成した。
本発明によれば、Ser Pro Proからなるカルボキシ末端にProを有する生体内非分解性ペプチド又はその塩を有効成分として含むACE阻害剤が提供される。
更に本発明によれば、前記ACE阻害剤を含み、血圧降下作用を示す医薬又は機能性食品が提供される。
本発明の生体内非分解性ペプチドは、カルボキシ末端にＰｒｏを有する特定配列のジペプチド又はトリペプチドであるので、生体内において吸収され易く、且つ分解され難く、生体内において血圧降下作用等の機能を有効に発現することが期待できる。
本発明のＡＣＥ阻害剤は、前記生体内非分解性ペプチドを有効成分として含むので、生体内において有効にＡＣＥ阻害活性が発現しうることが期待できる。
本発明の医薬及び機能性食品は、前記ＡＣＥ阻害剤を含むので、生体内において、有効に血圧降下作用が得られることが期待できる。
参考例１で行なったＸａａ Ｐｒｏ、Ｘａａ Ｐｒｏ Ｐｒｏの生体内消化吸収性及び分解抵抗性評価結果を示すグラフである。
以下、本発明を更に詳細に説明する。
本発明に用いる生体内非分解性ペプチドは、Ser Pro Proからなるカルボキシ末端にProを有するトリペプチドである。
ここで、生体内非分解性ペプチドとは、生体の腸管から吸収された際に、生体内ペプチダーゼ群に対して分解抵抗性が高い、カルボキシ末端にProを有するトリペプチドXaa Pro Proを意味する。
本発明に用いる生体内非分解性ペプチドは、例えば、該当するアミノ酸を基に通常の有機合成法等により調製することができる。また、例えば、獣乳カゼイン等の食品タンパク質を乳酸菌等を用いて発酵法により分解した後、精製する方法、更には、食品タンパク質を適当なプロティナーゼ及びペプチダーゼを組合せて酵素法により加水分解した後、精製する方法等により得ることができる。
前記精製は、必ずしもトリペプチドを単離するまで行なう必要は無く、その濃度が高くなるように公知の精製法を適宜組合せて濃縮・精製すれば良い。
前記獣乳カゼインとしては、例えば、牛乳、馬乳、山羊乳、羊乳等のカゼインが挙げられ、特に牛乳カゼインが好ましく使用できる。
本発明のACE阻害剤は、Ser Pro Proの少なくとも１種からなるカルボキシ末端にProを有する生体内非分解性ペプチド又はその塩を有効成分として含む。
前記ペプチドの塩としては、薬学的に許容しうる塩等が好ましく、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
本発明のACE阻害剤には、栄養的バランスや風味等を改善するために、各種補助添加剤を含有させることもできる。例えば、各種炭水化物、脂質、ビタミン類、ミネラル類、甘味料、香料、色素、テクスチュア改善剤等を含有させることができる。
本発明のＡＣＥ阻害剤の使用量は、有効成分として含有されるペプチド及びその塩の種類により適宜選択でき、特に限定されない。例えば、機能性食品等に添加してヒトが常用する場合には、ペプチド量として１回あたり０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ程度が好ましいが、その上限は特に限定されない。
本発明のＡＣＥ阻害剤を血圧降下作用を示す医薬に含有させて用いる場合には、常法に従って薬学的に許容される担体とともに種々の剤型とすることができる。例えば、経口用固形製剤とする場合には、賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等とすることができる。
このような医薬には、本発明のＡＣＥ阻害剤の有効成分以外のＡＣＥ阻害活性又は血圧降下作用を示すペプチド等の成分を含有させることもできる。
本発明のＡＣＥ阻害剤は、血圧降下作用を訴求する特定保険用食品等の機能性食品に含有させて用いることができる。該食品としては、例えば、飲料、ヨーグルト、流動食、ゼリー、キャンディ、レトルト食品、錠菓、クッキー、カステラ、パン、ビスケット、チョコレート等が挙げられる。また、カプセル又は錠剤等の形態にしてサプリメントとしても良い。
以下、本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されない。
実施例１
牛乳由来カゼイン中に存在するＸａａ Ｐｒｏ及びＸａａ Ｐｒｐ Ｐｒｏと同一の配列を有するペプチドのうち、Ｉｌｅ Ｐｒｏ、Ｇｌｕ Ｐｒｏ、Ａｒｇ Ｐｒｏ、Ｇｌｎ Ｐｒｏ、Ｍｅｔ Ｐｒｏ及びＳｅｒ Ｐｒｏ Ｐｒｏの各ペプチドを化学的に合成した（（株）東レリサーチセンター製、純度９５％以上）。これらペプチドを種々の濃度に溶解した溶液について以下に示す方法に従ってＡＣＥ阻害活性を測定した。そして、ＡＣＥ阻害率が５０％になるペプチド濃度（μＭ）を求めＩＣ５０値とした。結果を表１に示す。
＜ＡＣＥ阻害活性の測定＞
ウシ肺由来のＡＣＥ（和光純薬株式会社製）を０．１ＵとなるようにｐＨ８．３の０．１Ｍホウ酸緩衝液に溶解し、ＡＣＥ溶液を調製した。表１に示す各ペプチド５ｍｇ／ｍｌ液を各ペプチドのＩＣ５０値に伴い適度に蒸留水で希釈した希釈溶液８０μｌと、３００ｍＭのＮａＣｌを含む５ｍＭヒプリルヒスチジルロイシン（シグマ社製）２００μｌの溶液と、上記で調製したＡＣＥ溶液２０μｌとを試験管に添加し、３７℃で３０分間反応させた。その後、１Ｎ塩酸（和光純薬社製）２５０μｌを添加して反応を停止させた後、酢酸エチル（和光鈍薬社製）１．７ｍｌを加え、撹拌後、酢酸エチル層１．４ｍｌを試験管に採取し、１２０℃で約６０分間蒸発乾燥させた。乾燥物に１ｍｌの蒸留水を加えて、酢酸エチル中に抽出されたヒプリル酸の２２８ｎｍでの吸光度を測定した。また、対照として、希釈溶液を添加しなかったもの、及び希釈溶液及びＡＣＥ溶液を添加しなかったものについても吸光度を測定した。これらの吸光度からＡＣＥ阻害活性を以下の式にて算出した。
ＡＣＥ阻害活性（％）＝［（Ａ−Ｂ）／Ａ］×１００
Ａ：（希釈溶液を添加せずにＡＣＥ溶液を添加したものにおける吸光度）−（希釈溶液及びＡＣＥ溶液を添加しなかったものにおける吸光度）
Ｂ：（希釈溶液及びＡＣＥ溶液を添加したものにおける吸光度）−（希釈溶液を添加し、ＡＣＥ溶液を添加しなかったものにおける吸光度）
Figure 0004669396
参考例１
＜Ｘａａ Ｐｒｏ、Ｘａａ Ｐｒｏ Ｐｒｏの生体内消化吸収性及び分解抵抗性評価＞
カゼイン中に存在するＸａａ Ｐｒｏ及びＸａａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ配列を有するペプチドの生体内での消化吸収性及び分解抵抗性を確認するためにラットにおける経口投与後の血中移行性を以下のとおり試験した。
まず、６週齢のＳＤラット２匹に、Ｘａａ Ｐｒｏ Ｐｒｏの例としてＶａｌ Ｐｒｏ Ｐｒｏを、またＰｒｏを有さないジペプチドとしてＧｌｙ Ｇｌｙをそれぞれ５００ｍｇ／匹で経口投与し、門脈からの経時的採血における各種ペプチドの血中移行性を測定した。結果を図１に示す。
図１より、Ｇｌｙ Ｇｌｙは容易に生体内で分解を受けＧｌｙが検出されたが、Ｖａｌ Ｐｒｏ Ｐｒｏは比較的安定に血液中に吸収されることが確認された。この結果より、Ｘａａ Ｐｒｏ及びＸａａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ配列のジペプチド及びトリペプチドは、生体内での消化吸収性及び分解抵抗性が高いものと推定できる。従って、本発明にかかるＩｌｅ Ｐｒｏ、Ｇｌｕ Ｐｒｏ、Ａｒｇ Ｐｒｏ、Ｇｌｎ Ｐｒｏ、Ｍｅｔ Ｐｒｏ及びＳｅｒ Ｐｒｏ Ｐｒｏも生体内での消化吸収性及び分解抵抗性が高いものと推定できる。

Claims (3)

  1. Ser Pro Proからなるカルボキシ末端にProを有する生体内非分解性ペプチド又はその塩を有効成分として含むアンジオテンシン変換酵素阻害剤。
  2. 請求項１記載のアンジオテンシン変換酵素阻害剤を含み、血圧降下作用を示す医薬。
  3. 請求項１記載のアンジオテンシン変換酵素阻害剤を含み、血圧降下作用を示す機能性食品。
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