EA010098B1 - Неперевариваемые in vivo пептиды, имеющие активность ингибитора ангиотензинпревращающего фермента, лекарственное средство и пищевой продукт - Google Patents

Неперевариваемые in vivo пептиды, имеющие активность ингибитора ангиотензинпревращающего фермента, лекарственное средство и пищевой продукт Download PDF

Info

Publication number
EA010098B1
EA010098B1 EA200600349A EA200600349A EA010098B1 EA 010098 B1 EA010098 B1 EA 010098B1 EA 200600349 A EA200600349 A EA 200600349A EA 200600349 A EA200600349 A EA 200600349A EA 010098 B1 EA010098 B1 EA 010098B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pro
peptide
ace
present
peptides
Prior art date
Application number
EA200600349A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200600349A1 (ru
Inventor
Наоюки Ямамото
Сейити Мизуно
Синго Нисимура
Таканобу Готоу
Кейити Мацуура
Original Assignee
Калпис Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Калпис Ко., Лтд. filed Critical Калпис Ко., Лтд.
Publication of EA200600349A1 publication Critical patent/EA200600349A1/ru
Publication of EA010098B1 publication Critical patent/EA010098B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
    • A23L33/18—Peptides; Protein hydrolysates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • C07K5/06095—Arg-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/081—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing O or S as heteroatoms, e.g. Cys, Ser
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым неперевариваемые in vivo пептидам, которые являются высокоабсорбируемыми и плохо перевариваемыми в живом организме, когда они вводятся перорально или другим путем, и предположительно будут эффективно проявлять такие функции как гипотензивный эффект в живом организме и которые имеют активность ингибитора АСЕ, и лекарственному средству и функциональному пищевому продукту, предположительно эффективно проявляющим гипотензивный эффект в живом организме. Неперевариваемыми in vivo пептидами являются дипептиды или трипептиды, имеющие Pro на карбоксильных концах, выбранные из группы, состоящей из Glu-Pro, Gln-Pro, Met-Pro и Ser-Pro-Pro.

Description

Настоящее изобретение относится к новым неперевариваемым ίη νίνο пептидам, которые являются хорошо абсорбируемыми и почти неперевариваемыми в живых организмах при введении перорально или другими путями, и к ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента, содержащим пептиды в качестве активных ингредиентов, и к лекарственным средствам и функциональным пищевым продуктам, таким как пищевые продукты для специфического оздоровительного применения, содержащим ингибитор и имеющим гипотензивный эффект.
Состояние области, к которой относится изобретение
Сообщалось о множестве пептидов, имеющих разнообразные функции, такие как ингибирующая активность по отношению к ангиотензинпревращающему ферменту (сокращенно обозначенному здесь далее как АСЕ), гипотензивный эффект, антибактериальная активность, эффект солюбилизации кальция и иммуномодулирующий эффект, и эти пептиды используются в пищевых продуктах и лекарственных средствах.
АСЕ превращает предшественник, ангиотензин I, в ангиотензин II, имеющий сосудосуживающую активность в живых организмах, поднимая в результате кровяное давление. Таким образом, ожидается, что пептиды, имеющие ингибирующую АСЕ активность, оказывают гипотензивное действие, ингибируя АСЕ, чтобы подавить образование ангиотензина II в живом организме. О таких пептидах, имеющих ингибирующую АСЕ активность, сообщалось во многих публикациях, включая следующие патентные публикации 1-3.
Поскольку пептиды абсорбируются через пищеварительный тракт в кровь, чтобы осуществить свои функции в живом организме, ожидается, что неперевариваемые ίη νίνο пептиды будут обладать такими преимуществами, как высокая абсорбируемость и резистентность к перевариванию различными пищеваригельными ферментами в живом организме. Например, в патентной публикации 4 указано, что пептиды с низким молекулярным весом, состоящие, главным образом, из дипептидов и трипептидов и имеющие среднюю длину цепи не больше 3, имеют превосходную кишечную абсорбируемость. Однако неизвестно в деталях, какие пептиды способствуют усилению резистентности к перевариванию ίη νίνο.
Таким образом, желательна разработка пептидов, которые имеют высокую абсорбируемость и резистентность к перевариванию в живом организме и способны эффективно проявлять полезные функции, такие как ингибирующая АСЕ активность в живом организме.
Патентная публикация 1: ΙΡ-2-62828-Ά.
Патентная публикация 2: ΙΡ-3-120225-Ά.
Патентная публикация 3: ΙΡ-6-40944-Ά.
Патентная публикация 4: ΙΡ-5-252979-Ά.
Сущность изобретения
Цель настоящего изобретения - предложить новые неперевариваемые ίη νίνο пептиды, которые являются высокоабсорбируемыми и плохоперевариваемыми в живом организме, когда они вводятся перорально или другим путем, и предположительно будут эффективно проявлять такие функции, как гипотензивный эффект в живом организме.
Другая цель настоящего изобретения - предложить ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, содержащий в качестве активных ингредиентов неперевариваемые ίη νίνο пептиды, которые являются высокоабсорбируемыми и плохоперевариваемыми в живом организме и эффективно проявляющими ингибирующую активность по отношению к ангиотензинпревращающему ферменту I в живом организме.
Еще одна цель настоящего изобретения - предложить лекарственное средство или функциональный пищевой продукт, содержащие в качестве активных ингредиентов неперевариваемые ίη νίνο пептиды, которые являются высокоабсорбируемыми и плохоперевариваемыми в живом организме и эффективно проявляющими гипотензивный эффект в живом организме.
Авторы настоящего изобретения в ходе интенсивных исследований выяснили, что среди дипептидов и трипептидов, имеющих хорошую абсорбируемость ίη νίνο, пептиды, имеющие дипептидную последовательность Хаа-Ρτο или трипептидную последовательность Хаа-ΡΓο-Ρτο (Хаа может быть любой аминокислотой) с Ργο на карбоксильных концах, являются неперевариваемыми в живом организме и способны эффективно осуществлять свои функции в живом организме. Авторы изобретения также обнаружили, что среди дипептидов и трипептидов, имеющих такие последовательности, те, которые имеют определенные последовательности, являются особо превосходными в ингибирующей АСЕ активности или подобных свойствах, завершив тем самым настоящее изобретение.
Согласно настоящему изобретению предложен неперевариваемый ίη νίνο пептид, имеющий Ργο на карбоксильном конце, выбранный из группы, состоящей из Ο1η-Ργο, Οίη-Ρτο, ΜοΙ-Ργο и Χγ-Ργο-Ριό. и имеющий активность ингибитора ангиотензинпревращающего фермента.
Согласно настоящему изобретению предложено лекарственное средство или функциональный пищевой продукт, обладающие гипотензивным эффектом, включающие ингибитор АСЕ.
Согласно настоящему изобретению предложено также применение ингибитора АСЕ при получении функционального пищевого продукта или лекарственного средства, обладающих гипотензивным эффектом.
Поскольку неперевариваемые ίη νίνο пептиды по настоящему изобретению являются дипептидами
- 1 010098 или трипептидами, имеющими особые последовательности с Рго на карбоксильных концах, настоящие пептиды являются высокоабсорбируемыми и плохоперевариваемыми в живом организме и ожидаемо эффективно проявляют такие функции, как гипотензивный эффект, в живом организме.
Поскольку ингибитор АСЕ по настоящему изобретению содержит в качестве активного ингредиента вышеуказанные неперевариваемые ίη νίνο пептиды, ожидается, что настоящий ингибитор эффективно проявляет ингибиторную активность по отношению к АСЕ в живом организме.
Поскольку лекарственное средство и функциональный пищевой продукт по настоящему изобретению содержат ингибитор АСЕ, ожидается, что настоящие лекарственное средство и функциональный пищевой продукт эффективно проявляют гипотензивный эффект в живом организме.
Краткое описание фигур
Чертеж представляет график, показывающий результаты оценки ίη νίνο абсорбируемости и резистентности к перевариванию Хаа-Рго и Хаа-Рго-Рго, осуществленной в ссылочном примере 1.
Предпочтительные варианты осуществления изобретения
Настоящее изобретение будет теперь объяснено подробно.
Неперевариваемый ίη νί\Ό пептид по настоящему изобретению является дипептидом или трипептидом, имеющим Рго на карбоксильном конце, состоящим по меньшей мере из одного из С1и-Рго, Οΐη-Рго, Ме1-Рго и 8ег-Рго-Рго.
Термин неперевариваемый ίη νί\Ό пептид в рамках настоящей заявки означает дипептид Хаа-Рго или Хаа-Рго-Рго, имеющий Рго на карбоксильном конце, который имеет высокую резистентность к перевариванию ίη νί\Ό пептидазами, когда он абсорбируется из кишечника в живом организме.
Неперевариваемый ίη νί\Ό пептид по настоящему изобретению может быть получен, например, из соответствующих аминокислот обычным органическим синтезом или подобными методами. Альтернативно настоящий пептид может быть также получен, например, разложением пищевого протеина, такого как казеин животного молока, путем ферментации молочнокислыми бактериями с последующей очисткой или гидролизом пищевого протеина ферментативным методом с должным сочетанием протеиназ и пептидаз с последующей очисткой.
Целью очистки является выделение дипептида или трипептида, и она может представлять собой концентрацию и очистку подходящей комбинацией методов очистки для повышения концентрации пептида.
Казеином молока животных может быть, например, казеин из коровьего молока, лошадиного молока, козьего молока и овечьего молока, причем коровье молоко является особо предпочтительным.
Ингибитор АСЕ по настоящему изобретению содержит в качестве активных ингредиентов неперевариваемые ίη νί\Ό пептиды, имеющие Рго на карбоксильных концах и состоящие по меньшей мере из одной из последовательностей С1и-Рго, Οΐη-Рго, Ме1-Рго и 8ег-Ргр-Рго, т.е. неперевариваемые ίη νί\Ό пептиды по настоящему изобретению или их соли.
Солью пептида предпочтительно является фармацевтически приемлемая соль, такая как соли неорганической кислоты, включающие гидрохлорид, сульфат или фосфат, или органической кислоты, включающие ацетат, трифторацетат, цитрат, малеат, фумарат, лактат или тартрат.
Ингибитор АСЕ по настоящему изобретению может необязательно содержать различные вспомогательные добавки для улучшения баланса питательных веществ или вкуса. Примеры таких вспомогательных добавок могут включать различные углеводы, липиды, витамины, минералы, подсластители, вкусовые агенты, пигменты и улучшатели текстуры.
Количество ингибитора АСЕ для использования может предпочтительно быть выбрано в зависимости от вида пептидов и их солей, содержащихся в виде активных ингредиентов, и не особенно лимитировано. Например, когда ингибитор АСЕ добавляют к функциональному пищевому продукту или подобному для регулярного использования человеком, количество ингибитора в расчете на пептиды может предпочтительно составлять приблизительно от 0,01 до 100 мг/кг за один прием без конкретного верхнего предела.
Для использования в лекарственном средстве, оказывающем гипотензивный эффект, ингибитор АСЕ по настоящему изобретению может быть введен в композицию с фармацевтически приемлемым носителем в различных дозировочных формах в соответствии с обычными методами. Например, для твердой композиции для перорального введения настоящий ингибитор может быть смешан с носителем, и, необязательно, связующим, разрыхлителем, лубрикантом, красителем, корректором вкуса, корректором аромата или подобным, как требуется, и приготовлен в форме таблеток, таблеток с покрытием, гранул, порошков, капсул и т.п.
Такое лекарственное средство может необязательно содержать другие компоненты, такие как пептиды, обладающие ингибиторной активностью к АСЕ или гипотензивным эффектом, отличные от активных ингредиентов настоящего ингибитора АСЕ.
Ингибитор АСЕ по настоящему изобретению может быть использован путем подмешивания в функциональный пищевой продукт, такой как пищевые продукты для определенного диетического применения, требующего гипотензивного эффекта. Примеры такого пищевого продукта могут включать напитки, йогурт, жидкий пищевой продукт, желе, конфеты, продукт для приготовления в автоклаве, конфеты в таблетках, печенье, лепешки из опарного теста, хлеб, бисквиты и шоколад. Ингибитор может быть
- 2 010098 также введен в капсулы или таблетки для использования в качестве пищевых добавок.
Примеры
Настоящее изобретение будет теперь объяснено более подробно со ссылками на примеры, которые являются только иллюстративными и не предназначены для ограничения настоящего изобретения.
Пример 1.
Из числа пептидов, имеющих последовательность Хаа-Рго или Хаа-Рго-Рго, присутствующих в казеине коровьего молока, 11е-Рго, О1и-Рго, Агд-Рго, О1п-Рто, Ме!-Рто и 8ет-Рго-Рго были синтезированы химически (произведены Тогау Яекеатсй Сеи1ет, 1пс. чистотой не ниже 85%). Были приготовлены растворы каждого из этих пептидов с различными концентрациями и измерена ингибиторная активность по отношению к АСЕ в соответствии с методом, обсужденным ниже. Концентрация пептида (мкМ), при которой эффект ингибирования АСЕ составляла 50%, был принят за величину 1С50. Результаты показаны в таблице ниже.
Оценка ингибиторной активности по отношению к АСЕ
АСЕ, полученный из бычьего легкого (произведен \Уако Риге Сйеш1са1 1пйи81пе8, Ый.), растворяли в 0,1М боратном буфере при рН 8,3 в количестве 0,1 ед., чтобы получить раствор АСЕ. 80 мкл разбавленного раствора, полученного разведением 5 мг/мл раствора каждого пептида, показанного в таблице ниже, дистиллированной водой согласно величине 1С50 для данного пептида, 200 мкл 5 мМ раствора гиппурилгистидиллейцина (произведенного 8ЮМА), содержащего 300 мМ ИаС1, и 20 мкл раствора АСЕ, приготовленного, как указано выше, вводили в пробирку и давали прореагировать при 37°С в течение 30 мин.
После этого реакцию обрывали добавлением 250 мкл 1н. хлористо-водородной кислоты (произведенной \Уако Риге Сйеш1са1 Ыйийпек, Ый.). Затем добавляли 1,7 мл этилацетата (произведен \Уако Риге Сйеш1са1 Ыйийпек, Ый.) и перемешивали. 1,4 мл этилацетатного слоя отбирали, помещали в другую пробирку и выпаривали при 120°С в течение примерно 60 мин, чтобы получить высушенный продукт. Высушенный продукт растворяли в 1 мл дистиллированной воды и измеряли оптическую плотность при 228 нм экстрагированной этилацетатом гиппуровой кислоты. В качестве контроля измеряли оптическую плотность раствора без разбавленного раствора и раствора без разбавленного раствора и без раствора АСЕ. Из полученных данных по оптической плотности рассчитывали ингибиторную активность к АСЕ в соответствии со следующей формулой:
ингибиторная активность к АСЕ (%)=[( А-В)/А] х 100
А: (оптическая плотность раствора без разбавленного раствора, но с раствором АСЕ) - (оптическая плотность раствора без разбавленного раствора и раствора АСЕ).
В: (оптическая плотность раствора с разбавленным раствором и раствором АСЕ) - (оптическая плотность раствора с разбавленным раствором, но без раствора АСЕ).
Сравнительный пример 1. Оценка абсорбируемости и резистентности к перевариванию Хаа-Рго и Хаа-Рго-Рго в живом организме.
Для того чтобы оценить абсорбируемость и резистентность к перевариванию в живом организме пептидов, имеющих последовательность Хаа-Рго и Хаа-Рго-Рго, присутствующих в казеине, анализировали абсорбцию пептидов в кровь после перорального введения у крыс, как описано ниже.
Двум крысам 8И (8ртадие ИаМеу) шестинедельного возраста вводили перорально 500 мг/животное каждой Уа1-Рго-Рго как пример Хаа-Рго-Рго и 01у-01у как дипептид, не имеющий Рго. Пробы крови отбирали из воротной вены с интервалами и определяли абсорбцию каждого пептида в кровь. Результаты показаны на чертеже ниже.
Чертеж подтверждает, что 01у-01у легко переваривается ш у1уо, так что детектируется О1у, в то время как Уа1-Рто-Рго абсорбировался в кровь относительно стабильно. Из этих результатов можно ожидать, что дипептиды и трипептиды, имеющие последовательности Хаа-Рго и Хаа-Рго-Рго, соответственно, проявляют высокую абсорбируемость и резистентность к перевариванию в живом организме. Таким образом, принято, что 11е-Рго, О1и-Рго, Агд-Рго, О1п-Рто, Ме!-Рто и 8ет-Рго-Рго по настоящему изобретению также имеют высокую абсорбируемость и резистентность к перевариванию в живом организме.

Claims (3)

1. Неперевариваемый ίη νίνο пептид, имеющий Рго на карбоксильном конце, выбранный из группы, состоящей из О1и-Рго, Οΐη-Рго, Ме1-Рго и 8ег-Рго-Рго, имеющий активность ингибитора ангиотензинпревращающего фермента.
2. Лекарственное средство, обладающее гипотензивным эффектом, включающее по меньшей мере один неперевариваемый ίη νί\Ό пептид по п.1.
3. Пищевой продукт, обладающий гипотензивным эффектом, включающий по меньшей мере один неперевариваемый ίη νί\Ό пептид по п.1.
EA200600349A 2003-08-01 2004-07-30 Неперевариваемые in vivo пептиды, имеющие активность ингибитора ангиотензинпревращающего фермента, лекарственное средство и пищевой продукт EA010098B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2003285007 2003-08-01
PCT/JP2004/010929 WO2005012334A1 (ja) 2003-08-01 2004-07-30 生体内非分解性ペプチド、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、医薬及び機能性食品

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200600349A1 EA200600349A1 (ru) 2006-08-25
EA010098B1 true EA010098B1 (ru) 2008-06-30

Family

ID=34113859

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200600352A EA011570B1 (ru) 2003-08-01 2004-07-30 Гидролизат казеина, способ его получения и применение
EA200600349A EA010098B1 (ru) 2003-08-01 2004-07-30 Неперевариваемые in vivo пептиды, имеющие активность ингибитора ангиотензинпревращающего фермента, лекарственное средство и пищевой продукт

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200600352A EA011570B1 (ru) 2003-08-01 2004-07-30 Гидролизат казеина, способ его получения и применение

Country Status (23)

Country Link
US (3) US20070122451A1 (ru)
EP (2) EP1669463B1 (ru)
JP (3) JP5341300B2 (ru)
KR (3) KR101115557B1 (ru)
CN (3) CN100398661C (ru)
AT (2) ATE411035T1 (ru)
AU (2) AU2004261855B2 (ru)
BR (2) BRPI0413242A (ru)
CA (2) CA2532537A1 (ru)
DE (2) DE602004023210D1 (ru)
DK (2) DK1669463T3 (ru)
EA (2) EA011570B1 (ru)
ES (2) ES2331312T3 (ru)
HK (2) HK1093991A1 (ru)
MX (2) MXPA06000878A (ru)
NO (2) NO20060995L (ru)
NZ (2) NZ545341A (ru)
PL (1) PL1669463T3 (ru)
PT (2) PT1661909E (ru)
TW (2) TWI341866B (ru)
UA (2) UA87278C2 (ru)
WO (2) WO2005012334A1 (ru)
ZA (2) ZA200601739B (ru)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006089921A1 (en) * 2005-02-24 2006-08-31 Dsm Ip Assets B.V. Blood pressure lowering peptides from glycomacropeptide
ZA200709009B (en) * 2005-04-28 2009-01-28 Unilever Plc Peptides having an ace inhibiting effect
US20090304869A1 (en) * 2005-04-28 2009-12-10 Christianus Jacobus Van Platerink Peptides Having an Ace Inhibiting Effect
WO2006114194A1 (en) * 2005-04-28 2006-11-02 Unilever N.V. Peptides having a health benefit and compositions comprising them
US20100151080A1 (en) 2005-07-26 2010-06-17 Calpis Co., Ltd. Process for production of fermented milk and fermented milk beverage/food
CA2627566A1 (en) 2005-10-28 2007-05-10 Nestec S.A. Methods for the use of branched chain amino acids
US20100167979A1 (en) * 2006-02-09 2010-07-01 Calpis Co. Ltd Rheumatoid arthritis-preventive agent for oral intake
JP4956164B2 (ja) * 2006-12-06 2012-06-20 味の素株式会社 メラニン輸送及び／又は放出抑制剤
KR20090127174A (ko) * 2007-03-27 2009-12-09 칼피스가부시키가이샤 심부전 예방제
CN101095457B (zh) * 2007-06-23 2010-04-07 临夏州华安生物制品有限责任公司 酸水解酪蛋白的生产方法
PL2274002T3 (pl) * 2008-03-26 2015-06-30 Glanbia Nutritionals Ireland Ltd Kompozycje peptydów bogatych w leucynę i sposoby wydzielania
CN101768209B (zh) * 2009-01-05 2011-08-31 北京林业大学 具有高体内活性的降血压肽及其制备和纯化方法
CN101570568B (zh) * 2009-06-15 2012-05-30 东北农业大学 一种发酵乳中的ace抑制肽及其制备方法
CN102187935B (zh) * 2010-03-19 2012-12-19 江南大学 一种制备酪蛋白磷酸肽与ace抑制肽的方法
CN102399261B (zh) * 2010-09-07 2014-06-25 任发政 具有血管紧张素转化酶c-端选择性抑制活性的三肽及其应用和组合物
US20120115786A1 (en) * 2010-11-09 2012-05-10 Calpis Co., Ltd. Agent for reducing risk in onset of disease ascribable to non-dipper circadian rhythm of blood pressure
JP5718741B2 (ja) * 2011-06-24 2015-05-13 カルピス株式会社 脳機能改善用ペプチドの酵素的製造方法
US9523109B2 (en) 2011-06-24 2016-12-20 Calpis Co., Ltd. Method for enzymatically preparing peptides for use in improvement of brain function
WO2013056038A2 (en) * 2011-10-14 2013-04-18 Abbott Laboratories Sterilized liquid protein supplement
CN103215332A (zh) * 2013-04-16 2013-07-24 陕西科技大学 一种分步酶解羊乳酪蛋白制备ace抑制肽的方法
CN105637096A (zh) * 2013-10-04 2016-06-01 英诺威有限公司 动物蛋白质的水解产物、其制造方法及其用途
FR3017536B1 (fr) * 2014-02-18 2017-05-26 Univ La Rochelle Compositions pour la prevention et/ou le traitement de pathologies liees a l'alpha-glucosidase
ES2544153B1 (es) * 2014-02-24 2016-06-06 Ntd Labs, S.L. Uso de un hidrolizado de caseína como agente antiviral
JP6251667B2 (ja) 2014-06-03 2017-12-20 アサヒカルピスウェルネス株式会社 錠剤型即放性製剤及びその製造方法
CN105693817B (zh) 2014-11-27 2020-06-05 西北大学 一类三肽化合物及其制备方法与应用
JP6005202B2 (ja) * 2015-03-19 2016-10-12 アサヒグループホールディングス株式会社 脳機能改善用ペプチドの酵素的製造方法
JP6625366B2 (ja) * 2015-08-05 2019-12-25 学校法人北里研究所 豚肉の熟成中に生成する生理活性ペプチドを含む血圧降下剤及び食品、並びにペプチドを指標とする豚肉の熟成評価法
CN106119325A (zh) * 2016-06-23 2016-11-16 哈尔滨商业大学 一种具有增加肌肉含量和力量作用的酪蛋白水解物的制备方法
CN107375897A (zh) * 2017-08-15 2017-11-24 普维食品发展（上海）有限公司 一种辅助降血压的组合物及其用途
CN107348511B (zh) * 2017-08-21 2018-04-06 东方红（通化）生物医药股份有限公司 一种具有辅助降血压作用的西洋参/人参提取物的发酵提取方法
CN108003231A (zh) * 2017-11-13 2018-05-08 江苏大学 一种降低小分子肽中游离氨基酸含量的方法
CN108588156A (zh) * 2018-04-24 2018-09-28 浙江大学 一种水牛乳酪蛋白抗氧化活性肽的制备方法
CN112041328B (zh) * 2018-04-26 2024-06-21 志瑞亚新药工业株式会社 二肽和含有该二肽的药物组合物
CN110467649A (zh) * 2019-09-12 2019-11-19 浙江省农业科学院 一种抑制血管紧张素转换酶活性的多肽qeip及其应用
CN113321719B (zh) * 2021-05-20 2022-03-18 澳优乳业（中国）有限公司 一种寡肽及其制备方法与应用
CN114656521B (zh) * 2022-04-01 2023-08-18 广西大学 抑制新型冠状病毒刺突蛋白与ace2结合的化合物及其应用
CN118085027A (zh) * 2024-03-15 2024-05-28 中国海洋大学 一种活性提升的ace抑制肽及其应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003024012A (ja) * 2001-07-18 2003-01-28 National Institute Of Advanced Industrial & Technology アンジオテンシンｉ変換酵素阻害剤及び血圧降下性機能食品

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6023087B2 (ja) * 1982-09-04 1985-06-05 工業技術院長 アンジオテンシン転換酵素阻害剤
FR2608051B1 (fr) * 1986-12-15 1989-04-07 Bellon Labor Sa Roger Procede de fabrication d'un hydrolysat enzymatique de proteines riche en di- et tri-peptides, utilisable notamment en nutrition artificielle et en dietetique
JPH0630615B2 (ja) * 1988-07-27 1994-04-27 江崎グリコ株式会社 低分子ペプチド組成物及びその製造方法
JPH0262828A (ja) 1988-08-26 1990-03-02 Ajinomoto Co Inc 新規ベプチドおよびこれを含有する降圧剤
JPH03120225A (ja) 1989-10-04 1991-05-22 Ajinomoto Co Inc 新規ペプチドおよびこれを含有する降圧剤
DE69127020T2 (de) * 1990-05-18 1998-01-29 Iwase Cosfa Co Ltd Milchproteinhydrolysate und Zusammensetzungen zur Verwendung als Haar- und Hautbehandlungsmittel
JP3010795B2 (ja) * 1991-07-04 2000-02-21 不二製油株式会社 ペプチドの苦味除去方法
JP3378279B2 (ja) 1991-11-07 2003-02-17 株式会社日清製粉グループ本社 ペプチドおよびその製造方法
JPH05252979A (ja) * 1992-02-28 1993-10-05 Nippon Steel Corp 低分子ペプチドの製造方法
JP2782142B2 (ja) 1992-07-23 1998-07-30 カルピス株式会社 アンジオテンシン変換酵素阻害剤及びその製造法
DK46793D0 (da) * 1993-04-26 1993-04-26 Novo Nordisk As Enzym
ATE414775T1 (de) 1997-05-16 2008-12-15 Novozymes Inc Polypeptide mit prolyldipeptidylaminopeptidase- aktivität und dafür kodierende nukleinsäuren
JP2873327B2 (ja) * 1998-01-23 1999-03-24 工業技術院長 アンジオテンシン変換酵素阻害剤
JP4633876B2 (ja) * 1999-11-11 2011-02-16 カルピス株式会社 トリペプチドの製造方法
ATE354288T1 (de) * 1999-11-29 2007-03-15 Kyowa Hakko Food Specialties C Verfahren und mittel zur geschmacksverstaerkung von natriumchlorid, gewuerz mit natriumchloridgeschmack sowie lebensmittel mit verstaerktem natriumchloridgeschmack
JP4490547B2 (ja) * 2000-03-30 2010-06-30 株式会社 レオロジー機能食品研究所 新規ペプチド、その製造法及び用途
JP4436961B2 (ja) * 2000-07-25 2010-03-24 森永乳業株式会社 蛋白質加水分解物の製造方法
PT1457498E (pt) * 2001-11-21 2007-05-31 Morinaga Milk Industry Co Ltd Novo péptido possuindo efeito inibitório da convertase da angiotensina.
JP2003210138A (ja) 2002-01-24 2003-07-29 Yoko Takenaka 機能性食品、その製造方法及び医薬
US7900438B2 (en) * 2006-07-28 2011-03-08 General Electric Company Heat transfer system and method for turbine engine using heat pipes

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003024012A (ja) * 2001-07-18 2003-01-28 National Institute Of Advanced Industrial & Technology アンジオテンシンｉ変換酵素阻害剤及び血圧降下性機能食品

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bala M. et al., Novel peptidomimics as angiotensin-converting enzyme inhibitors: a combinatorial approach, Bioorg. Med. Chem., 2002, Vol. 10, pages 3685 to 3691 *
Gomazkov Q.A. et al., Biochemical and physiological activity of novel peptide inhibitors of angi, Byull. Eksp. Biol. Med., 1996, Vol. 222, pages 279 to 281 *
Harris R.B. et al., Dipeptide-hydroxamates are good inhibitors of the angiotensin I-converting enzyme, Biochem. Biophys. Res. Commun., 1983, Vol. 116, pages 394 to 399 *
Hellberg S. et al., Minimum analogue peptide sets (MAPS) for quantitative structure-activity relationships, Int. J. Pept. Protein Res., 1991, Vol. 37, pages 414 to 424 *
ICHIMURA, T. et al., Angiotensin I-converting enzyme inhibitory activity and insulin secretion stimulative activity of fermented fish sauce, Journal of Bioscience and Bioengineering, 2003 December, Vol. 96, pages 496 to 499 *
London R.E. et al., 13C nuclear magnetic resonance study of the cis-trans isomerism in X-Pro-Pro tripeptides, Biochemistry, 1978, Vol. 17, pages 2277 to 2283 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP1669463B1 (en) 2008-10-15
WO2005012334A1 (ja) 2005-02-10
US20110082281A1 (en) 2011-04-07
PL1669463T3 (pl) 2009-02-27
NO20060994L (no) 2006-02-28
KR101115557B1 (ko) 2012-03-13
MXPA06000878A (es) 2006-03-30
ATE442855T1 (de) 2009-10-15
CA2532537A1 (en) 2005-02-10
DK1661909T3 (da) 2010-01-18
EA200600349A1 (ru) 2006-08-25
AU2004261855B2 (en) 2010-09-16
JP2011102327A (ja) 2011-05-26
CA2546497A1 (en) 2005-02-10
ZA200601746B (en) 2007-05-30
KR101115560B1 (ko) 2012-03-13
CN1832958A (zh) 2006-09-13
PT1669463E (pt) 2009-01-23
EP1661909A4 (en) 2006-08-30
MXPA06000879A (es) 2006-03-30
DE602004017202D1 (de) 2008-11-27
US20070299014A1 (en) 2007-12-27
HK1093991A1 (en) 2007-03-16
KR20110039379A (ko) 2011-04-15
EP1669463A4 (en) 2006-08-23
ATE411035T1 (de) 2008-10-15
EA011570B1 (ru) 2009-04-28
AU2004261855A1 (en) 2005-02-10
WO2005012542A1 (ja) 2005-02-10
US20070122451A1 (en) 2007-05-31
TWI349676B (en) 2011-10-01
BRPI0413238A (pt) 2006-10-03
KR20060120567A (ko) 2006-11-27
ZA200601739B (en) 2007-05-30
NZ545340A (en) 2010-04-30
EP1669463A1 (en) 2006-06-14
DK1669463T3 (da) 2009-01-26
JPWO2005012542A1 (ja) 2007-09-27
JP4669396B2 (ja) 2011-04-13
TW200505471A (en) 2005-02-16
US8580557B2 (en) 2013-11-12
EP1661909B1 (en) 2009-09-16
DE602004023210D1 (de) 2009-10-29
CN100439393C (zh) 2008-12-03
WO2005012334A8 (ja) 2005-06-30
EP1661909A1 (en) 2006-05-31
NZ545341A (en) 2009-06-26
CN1833031A (zh) 2006-09-13
UA89616C2 (ru) 2010-02-25
UA87278C2 (ru) 2009-07-10
TWI341866B (en) 2011-05-11
CN101381401A (zh) 2009-03-11
JP5341300B2 (ja) 2013-11-13
KR20060118395A (ko) 2006-11-23
ES2313067T3 (es) 2009-03-01
NO20060995L (no) 2006-02-28
ES2331312T3 (es) 2009-12-29
EA200600352A1 (ru) 2006-08-25
AU2004261522B2 (en) 2010-09-16
HK1094008A1 (en) 2007-03-16
CN100398661C (zh) 2008-07-02
JPWO2005012334A1 (ja) 2008-01-17
BRPI0413242A (pt) 2006-10-03
TW200507869A (en) 2005-03-01
AU2004261522A1 (en) 2005-02-10
KR101174299B1 (ko) 2012-08-16
PT1661909E (pt) 2009-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA010098B1 (ru) Неперевариваемые in vivo пептиды, имеющие активность ингибитора ангиотензинпревращающего фермента, лекарственное средство и пищевой продукт
CA2675528C (en) Oral disinfectant, and food additive comprising the disinfectant
EP3320895A1 (en) Rapid-acting, blood-arginine-level-increasable oral preparation comprising citrulline and arginine
US20080070844A1 (en) Method for treating wounds to promote healing
JP2000509367A (ja) ヘリコバクタピロリ感染の治療用医薬を製造するためのラクトペルオキシダーゼ、ペルオキシドドナーおよびチオシアネートの使用
ES2281567T3 (es) Nuevo peptido que tiene efecto inhibidor de angiotensina convertasa.
JP5926363B2 (ja) ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤
JP2805194B2 (ja) 血中トリグリセリド濃度上昇抑制ペプチド及び当該ペプチドを有効成分として含む血中トリグリセリド濃度上昇抑制剤
US9433605B2 (en) Method for promoting synthesis of tissue collagen
JP2002241305A (ja) 高血圧症予防・治療剤
JP4395658B2 (ja) コレステロール再上昇抑制用組成物およびその用法
JP2008297208A (ja) アンジオテンシンｉ変換酵素阻害剤
TW200808336A (en) Agent for preventing arteriosclerosis, agent for inhibiting vascular intimal thickening, agent for improving vascular endothelial function, and functional food
JPH11269078A (ja) カルシウム吸収促進剤及びカルシウム補給飲食品
ES2277468B1 (es) Peptidos bioactivos y derivados, procedimiento de produccion, cepas de enterococcus faecalis productoras de dichos peptidos bioactivos y sus aplicaciones.
MX2011010077A (es) Composicion para regular la actividad nerviosa autonoma y metodo para regular el nervio autonomo.
JP2008214232A (ja) コラーゲン合成促進剤
JP2003104880A (ja) 抗変異原性剤
JP2020097535A (ja) 血圧を降下させるための組成物
JP2003000153A (ja) ワカメの酵素分解物およびその用途
JP3556757B2 (ja) 吸収促進性糖類組成物
TW202434274A (zh) 疲勞減輕或疲勞回復促進用組成物
US20220387521A1 (en) Methods for preventing and/or treating gerd, heartburn and/or gastroesophageal acid reflux
JP2000239180A (ja) カルシウム結晶化抑制作用を有する細菌の菌体から得られるタンパク質を有効成分とするカルシウム結晶化抑制・吸収促進剤及びこれを含有してなる飲食物並びに飼料
JP2003300900A (ja) カルシウム吸収促進剤及びリン酸カルシウム結晶成長促進剤並びにこれらを含有してなる飲食物と飼料

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU