ES2219868T3 - Agentes anti-estres y alimentos funcionales. - Google Patents
Agentes anti-estres y alimentos funcionales.Info
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Abstract
Uso de un tripéptido o una sal de éste, o ambos, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de estrés, en donde dicho tripéptido es Ile-Pro-Pro o Val-Pro- Pro, o ambos.
Description
Agentes anti-estrés y alimentos
funcionales.
Esta invención se relaciona con un agente
antiestrés y un alimento funcional que tienen efectos en la
prevención y el alivio de los síntomas físicos y mentales causados
por el estrés.
En la sociedad moderna, las personas sufren de
varias clases de estrés causado por la tecnología científica
altamente avanzada y complicada, o por el drástico cambio de las
circunstancias sociales. En particular en el mundo
"globalizado", se forman complejas relaciones humanas, que
causan estrés mental. Se ha informado que el estrés mental provoca
diversos síntomas.
Se reconoce el hecho de que el estrés mental
tiene gran influencia sobre el sistema circulatorio y el sistema
inmunitario. Sin embargo, la definición y el concepto científico de
estrés aún no se han establecido por completo, de manera que los
medios para evaluar este trastorno aún presentan diversos problemas;
al mismo tiempo, se observan también dificultades metodológicas. En
los últimos años, no obstante, se han realizado estudios acerca del
estrés desde el punto de vista médico.
Por ejemplo, se dio a conocer que cuando se sufre
de estrés, aumenta la angiotensina II; como consecuencia de la
reabsorbencia de sodio, se produce un exceso de sodio intracorporal
que causa elevación de la presión sanguínea (Osamu Mobara y col.,
Taisha, 28, 2, 323, 1991). Sobre la base de estos hallazgos, se han
realizado estudios acerca del efecto de enalapril y alacepril, que
son inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina
utilizados como antihipertensores, sobre la hipertensión causada por
el estrés (The American Journal of Cardiology, 68, 15, 1362
(1991); Internal Medicine, 32, 9, 691 (1993)). Sin embargo,
se considera que el estrés no sólo causa hipertensión, sino que
también afecta varios factores, que causan úlcera estomacal,
cardiopatías isquémicas, enfermedades cerebrovasculares,
hiperlipidemia o similares. Por lo tanto, si bien se establece que
el estrés es una de las causas de la hipertensión, no se cree que el
efecto antiestrés se logre exclusivamente suprimiendo la
hipertensión.
En el documento EP 0383635 y Sawayama, T. y col.
(Chem. Pharm. Bull. 38 (1), 110-115, 1990),
se describe una composición farmacéutica que comprende un inhibidor
de la ECA tripeptídica, para el tratamiento de la hipertensión.
Masuda, O. y col. (J. Nutr. 126 (12),
3063-3068, 1996) y Nakamura, Y. y col. (J. Dairy
Sci. 78 (6), 1253-1257, 1995) describen la leche
agria fermentada con L. Helveticus y S. Cerevisiae,
que contiene los inhibidores de la ECA tripeptídicos, VPP e IPP, con
efecto antihipertensor. El documento GB 2227658 revela un agente
antiestrés que contiene la hormona liberadora de tirotropina
tripeptídida. Los derivados de la hormona liberadora de tirotropina
se conocen como inhibidores de la ECA (MacGregor, J. S., Biochem.
Biophys. Res. Comm. 109 (2), 556-561, 1982).
Kuwajima I. y col. (Clin. Ther. 16 (6),
962-971, 1994) describen los efectos del dipéptido
perindopril, que tiene actividad inhibidora de la enzima conversora
de angiotensina, sobre los niveles de presión sanguínea y las
respuestas hemodinámicas al estrés físico y mental, en pacientes
hipertensos de edad avanzada. Saitoh, M. y col. (Intern. Med.
(Japón) 32 (9), 691-694, 1993) describen los
efectos del dipéptido alacepril, que tiene actividad inhibidora de
la enzima conversora de la angiotensina, sobre las respuestas
nerviosas simpáticas y cardiovasculares al estrés mental en
pacientes con hipertensión esencial.
Actualmente, para la prevención y el alivio de
los síntomas físicos y mentales causados por el estrés, se utilizan
medicamentos químicamente sintetizados tales como sedantes,
ansiolíticos y somníferos. Sin embargo, estos fármacos generan
dependencia y efectos colaterales, de manera que no es aconsejable
su uso diario con la finalidad de evitar los síntomas físicos y
mentales del estrés. Por lo tanto, se necesita y está en desarrollo
un agente antiestrés que pueda ser administrado diariamente en forma
repetida, sin problemas de seguridad, y que pueda aliviar y prevenir
los síntomas físicos y mentales provocados por el estrés. Por
ejemplo, se proponen un agente antiestrés que comprende, como
ingrediente eficaz, L-teanina, contenida en la hoja
de té (Solicitud de Patente Japonesa Abierta al Público Nro.
6-100442), una composición antiestrés que contiene
compuestos de imidazol, tales como anserina, valenina,
n-metilhistidina, o
\iota-metilhistidina (Solicitud de Patente
Japonesa Abierta al Público Nro. 9-20660) y un
alimento antiestrés que contiene una composición de glutationa y
antioxidante (Solicitud de Patente Japonesa Abierta al Público Nro.
8-275752). Además, existe un informe sobre el efecto
reductor del estrés de las fragancias (Fragance Journal:
1991-11, p. 44-49). Sin embargo, no
se ha informado un tripéptido con efecto de alivio y prevención de
los síntomas físicos y mentales del estrés.
Un objetivo de la presente invención es
proporcionar un agente antiestrés y un alimento funcional que puedan
cumplir con las demandas sociales mencionadas anteriormente, que
puedan ser administrados diariamente en forma repetida sin ningún
problema de seguridad, y que puedan aliviar y prevenir los síntomas
físicos y mentales causados por el estrés.
Conforme a la presente invención, se proporciona
un agente antiestrés que comprende, como ingrediente eficaz, un
tripéptido o una sal de éste, o ambos, que tiene actividad
inhibidora de la enzima conversora de angiotensina.
De conformidad con la presente invención, se
proporciona también el agente antiestrés en donde dicho tripéptido
es Ile-Pro-Pro o
Val-Pro-Pro, o ambos.
Además, de acuerdo con la presente invención, se
provee el uso del tripéptido o su sal, o ambos, para la elaboración
de un agente antiestrés.
Se provee también, de conformidad con la presente
invención, un alimento que tiene efecto antiestrés, que comprende
dicho agente antiestrés.
Conforme a la presente invención, se proporciona
adicionalmente el uso del tripéptido o su sal, o ambos, para la
elaboración de un alimento que tiene efecto antiestrés.
La presente invención provee, además, un método
para producir el alimento que tiene efecto antiestrés, que comprende
fermentar un medio que contiene un péptido o proteína, o ambos, que
comprende una secuencia Ile-Pro-Pro
o Val-Pro-Pro, o ambas, con
bacterias de ácido láctico, en condiciones adecuadas para la
producción de un tripéptido
Ile-Pro-Pro o
Val-Pro-Pro, o ambos, en un medio
fermentado resultante.
Conforme a la presente invención, se provee
adicionalmente un método para reducir el estrés, que comprende la
administración oral de una cantidad eficaz de un tripéptido o una
sal de éste, o ambos, que tiene actividad inhibidora de la enzima
conversora de la angiotensina.
El agente antiestrés de la presente invención
contiene, como un ingrediente eficaz, un tripéptido o una sal de
éste, o ambos, que tiene actividad inhibidora de la enzima
conversora de la angiotensina. En la presente invención, el efecto
"antiestrés" significa una actividad que logra la aproximación
a las condiciones de un individuo sin estrés, por ejemplo, actividad
para reducir la presión sanguínea sistólica y diastólica elevadas
como consecuencia del estrés, y actividad para inhibir o evitar la
disminución de la función inmunológica causada por el estrés, por
ejemplo, la disminución de la respuesta de esplenocitos.
El tripéptido, preferentemente, se puede
seleccionar entre el grupo que consiste en
Ile-Pro-Pro,
Val-Pro-Pro (abreviados, en
adelante, como IPP y VPP, respectivamente) y mezclas de éstos, que
tienen actividad inhibidora de la enzima conversora de la
angiotensina.
La sal del tripéptido puede comprender sales
farmacológicamente aceptables, tales como sales inorgánicas, por
ejemplo, hidrocloruro, sulfato y fosfato, y sales orgánicas tales
como citrato, maleato, fumarato, tartrato y lactato.
El tripéptido se puede obtener, por ejemplo, por
fermentación con microorganismos, hidrólisis enzimática, o síntesis
química.
La fermentación con microorganismos se puede
realizar cultivando bacterias de ácido láctico en un medio de
material alimenticio que contiene un péptido o proteína, o ambos,
que comprende una secuencia de aminoácidos que corresponde al
tripéptido, tal como secuencias
Ile-Pro-Pro o
Val-Pro-Pro, o ambas.
El medio, preferentemente, es un material
alimenticio que contiene un péptido o proteína, o ambos, que
comprende una secuencia de aminoácidos correspondiente a los
tripéptidos. El material alimenticio puede ser leche, lactocaseína,
maíz, proteína de maíz, trigo, proteína de trigo, haba de soja, haba
de soja desgrasada o proteína de haba de soja. Si es necesario, el
medio además puede contener otros ingredientes, tales como extracto
de levadura, vitaminas y minerales.
Como bacterias de ácido láctico, se pueden
emplear las bacterias de ácido láctico del género
Lactobacillus. Por ejemplo, se pueden utilizar
Lactobacillus helveticus, Lactobacillus delbruekii subespecie
bulgaricus, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus fermentum
o Lactobacillus casei subespecie casei.
Específicamente, se pueden usar Lactobacillus helveticus
ATCC55796, Lactobacillus delbruekii subespecie
bulgaricus ATCC11842, Lactobacillus acidophilus
ATCC4356, Lactobacillus fermentum ATCC14931 o
Lactobacillus casei subespecie casei ATCC393.
La fermentación se puede llevar a cabo mediante
esterilización del medio por calor, enfriamiento del medio hasta una
temperatura de cultivo deseada, y luego, la inoculación del medio
con un iniciador de bacteria de ácido láctico previamente cultivado.
La cantidad de inoculación del iniciador de bacteria de ácido
láctico preferentemente es 10^{5} a 10^{7} células de las
bacterias de ácido láctico por 1 g del medio. La temperatura de
cultivo puede ser 20 a 50ºC, y preferentemente, 30 a 45ºC. El tiempo
de cultivo puede ser de 3 a 48 horas, y preferentemente, 6 a 24
horas. El cultivo puede finalizar cuando el número de células de las
bacterias de ácido láctico alcanza 10^{8} células/g o más, y la
acidez del ácido láctico llega a 1 o más. El medio de cultivo
resultante en general contiene 0,1 a 100 \mug/g de IPP o VPP, o
ambas, si bien esta cantidad depende del material y de la
composición del medio.
El medio de cultivo en sí, que contiene bacterias
de ácido láctico vivas, se puede utilizar como el agente antiestrés
de la presente invención. Alternativamente, el medio de cultivo se
puede usar luego de la esterilización por calor, por ejemplo, hasta
80ºC. Además, el medio de cultivo puede emplearse después de haber
sido pulverizado mediante secado por congelamiento, secado por
pulverización o secado por centrifugación.
A fin de purificar el tripéptido antes del uso
como el agente antiestrés de la presente invención, el medio de
cultivo se puede concentrar. La concentración y purificación pueden
llevarse a cabo sometiendo el medio de cultivo a centrifugación y
reservando el sobrenadante del líquido centrifugado. El sobrenadante
puede someterse adicionalmente a electrodiálisis, tratamiento de
resina de intercambio iónico, diálisis de membrana de fibra hueca,
tratamiento de ósmosis inversa, cromatografía de columna hidrófoba,
o combinaciones de éstas, con la finalidad de obtener un tripéptido
aun más concentrado y purificado.
La hidrólisis enzimática para la producción del
tripéptido puede comprender el tratamiento de un material
alimenticio que contiene un péptido o una proteína, o ambos, por
ejemplo, una secuencia de aminoácidos que corresponde a tripéptidos
tales como Ile-Pro-Pro y
Val-Pro-Pro, con proteinasa y
carboxipeptidasa, sucesivamente. La proteinasa puede obtenerse de
microorganismos, de plantas, o de animales, y puede prepararse por
un método públicamente conocido. La carboxipeptidasa puede obtenerse
de microorganismos, de plantas o de animales, y se puede preparar
mediante un método públicamente conocido.
La síntesis química para la producción del
tripéptido puede comprender síntesis orgánicas públicamente
conocidas. Por ejemplo, el tripéptido puede obtenerse preparando
aminoácidos componentes del tripéptido objetivo, protegiendo el
grupo amino de cada aminoácido con un grupo
fluorenilmetoxicarbonilo, haciendo reaccionar sucesivamente los
aminoácidos protegidos con el grupo fluorenilmetoxicarbonilo según
la secuencia de aminoácidos del tripéptido objetivo, por medio de
cualquier método convencional, a fin de obtener un tripéptido ligado
a una resina, luego eliminando la resina por cualquier método
convencional, y purificando el tripéptido.
El contenido del tripéptido en el agente
antiestrés de la presente invención no se limita en particular,
siempre que se permita la administración de la cantidad eficaz del
tripéptido que se analiza más adelante. El contenido del tripéptido
habitualmente puede ser 0,001 a 1% en peso del agente.
El agente antiestrés de la presente invención
puede contener, además del tripéptido o su sal, o ambos, otros
aditivos tales como hidratos de carbono, proteínas, lípidos,
vitaminas, minerales, saborizantes y colorantes.
El agente antiestrés de la presente invención se
puede administrar a humanos o a animales. La administración se puede
llevar a cabo por vía oral o endovenosa, si bien se prefiere la
administración oral.
Habitualmente, la cantidad de administración
eficaz del agente antiestrés de la presente invención puede
encontrarse, por ejemplo, dentro de una gama de 0,1 a 40 mg/kg de
peso corporal por día, en términos de la administración oral del
tripéptido, a fin de obtener el efecto de la presente invención, por
ejemplo, el alivio y la prevención del estrés en humanos. Sin
embargo, el agente antiestrés se puede administrar en una cantidad
que exceda esta gama.
Cuando se administra a un individuo el agente
antiestrés de la presente invención, se reducen los cambios en
varios índices fisiológicos producidos como respuesta al estrés,
tales como la elevación de presión sanguínea y la disminución de las
funciones inmunológicas, en comparación con un individuo al que no
se le ha suministrado el presente agente; estos parámetros entonces
se aproximan a aquéllos en donde no existe la carga de estrés.
El alimento funcional de la presente invención
contiene el agente antiestrés. La ingesta de este alimento funcional
previene o alivia el estrés.
El contenido del agente antiestrés en el alimento
funcional de la presente invención no se limita en particular,
siempre que sea dentro de una gama que logre el efecto antiestrés
del tripéptido o su sal, o ambos, en el alimento funcional.
Habitualmente, el alimento funcional puede contener el agente
antiestrés en una cantidad de manera tal que la cantidad del
tripéptido o su sal, o ambos, en el alimento funcional sea 0,001 a
0,1% en peso.
Los efectos de la presente invención se pueden
obtener, preferentemente, con la administración del alimento
funcional de la presente invención en una cantidad que oscila entre
0,1 y 40 mg del tripéptido por kg de peso corporal por día. Sin
embargo, el alimento funcional puede ingerirse en una cantidad mayor
que esta gama.
El alimento funcional de la presente invención
puede abarcar yogur, bebidas acidificadas que contienen leche,
queso, alimentos procesados y bebidas que contienen leche agria
fermentada, o alimentos naturales (sin aditivos), y puede
presentarse en forma sólida, por ejemplo, como polvos, gránulos y
comprimidos, o fluida, tal como una pasta, gel o líquido.
El tripéptido, el ingrediente eficaz del agente
antiestrés, y el alimento funcional de la presente invención se
pueden obtener mediante la fermentación de un material alimenticio
con bacterias de ácido láctico, lo que garantiza su seguridad.
Debido a que el agente antiestrés y el alimento
funcional de la presente invención que contienen el tripéptido son
seguros, pueden ingerirse repetidamente a diario a fin de aliviar y
prevenir los síntomas físicos y mentales causados por varias clases
de estrés.
La presente invención se explicará en mayor
detalle con referencia a los Ejemplos.
Se disolvieron 9 g de leche desnatada en polvo en
100 g de agua. La solución resultante se esterilizó a 115ºC durante
20 minutos, se enfrió hasta temperatura ambiente, se inoculó con 1
anilla de platino de Lactobacillus helveticus
ATCC-8205 y se cultivó a 37ºC durante 24 horas, a
fin de preparar un iniciador primario (5 x 10^{8} células/ml, pH
3,5). Posteriormente, se inocularon 2 kg de leche desnatada (que
contenía 9% en peso de sólidos), esterilizada mediante calentamiento
hasta 90ºC, con 80 g del iniciador primario, y esto se cultivó a
37ºC durante 24 horas, con el fin de preparar un iniciador
secundario. Luego se disolvieron 4,5 kg de leche desnatada en polvo
en 50 kg de agua. La solución resultante se esterilizó mediante
calentamiento hasta 90ºC, se enfrió hasta temperatura ambiente, se
inoculó con 2 kg del iniciador secundario y se cultivó a 37ºC
durante 24 horas, para obtener 56 kg de leche fermentada. El
contenido de IPP y VPP en la leche fermentada obtenida de esta
manera fue 5,4 mg y 9,5 mg por litro, respectivamente.
Se ajustaron 6 kg de la leche fermentada
preparada en el Ejemplo 1 a pH 7,3 con solución acuosa 10 N de
hidróxido de sodio, se mezclaron con 1 litro de una resina de
intercambio iónico (nombre comercial: "Amberlite
XAD-2", fabricada por ORGANO CORP.), y se
mezclaron adicionalmente con agua destilada, de manera que el peso
total de la mezcla resultante fue 20 kg. La mezcla se agitó con un
agitador durante 90 minutos y se filtró con un aparato de filtración
por succión a fin de separar la resina. La resina en el filtro se
lavó con 20 kg de agua destilada, y luego se recogió la resina
lavada. La resina recogida se mezcló con 0,8 kg de metanol y se
agitó durante 30 minutos con un agitador. La mezcla resultante se
filtró a través de lana de nailon equivalente a un tamiz que tiene
200 rejillas por 0,0254 m, (malla 200), y luego a través de un papel
filtro duro por succión. El filtrado obtenido se concentró en
condiciones de presión reducida a 55ºC, con un evaporador, a fin de
obtener 200 g de líquido concentrado. El líquido se mezcló con 250
ml de una resina de intercambio iónico (nombre comercial:
"Amberlite IRA-400 (OH type)", fabricada por
ORGANO CORP.), se agitó durante 10 minutos y se filtró a través de
un papel filtro por succión. Se ajustó el filtrado a pH 7 con
solución de ácido hidroclórico 1 N y se secó por congelamiento. El
producto así purificado y secado se disolvió en forma uniforme en 5
ml de agua destilada, se aplicó a una columna (nombre comercial:
"Sephadex G-25", fabricada por PHARMACIA CO.) y
se eluyó con agua destilada, a fin de recoger una fracción de
tripéptido. La fracción se secó por congelamiento, a fin de obtener
50 mg de polvos de la fracción de tripéptido purificado. 50 mg de
polvos de la fracción de tripéptido purificado contenían 0,6 mg de
IPP y 1,0 mg de VPP.
Se sintetizaron IPP y VPP mediante la siguiente
síntesis de química orgánica. La síntesis se efectuó de acuerdo con
el método de fase sólida usando un aparato de síntesis de péptidos
automático (Tipo PSSM-8) fabricado por SHIMADZU CO.
Como portador de fase sólida, se empleó una resina de poliestireno
de tipo alcohol benciloxibencílico, 20 \mumol, a la cual se ligó
prolina que tenía un grupo amino protegido con un grupo
fluorenilmetoxicarbonilo (al que se hace referencia en adelante como
Fmoc). Según la secuencia de aminoácidos, Fmoc-Ile,
Fmoc-Pro y Fmoc-Val, en donde cada
uno portaba un grupo amino protegido con el grupo Fmoc, se hicieron
reaccionar sucesivamente con 100 \mumol cada uno, mediante un
método convencional, a fin de obtener una resina ligada a péptido.
La resina ligada a péptido se suspendió en 1 ml de un líquido de
reacción (que contenía 1% en peso de etanditiol, 5% en peso de
anisol y 94% en peso de ácido trifluoracético) y se hizo reaccionar
durante 2 horas a temperatura ambiente, para separar los péptidos de
la resina y eliminar el grupo protector de cadena lateral de los
péptidos. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de
vidrio, se mezcló con 10 ml de éter anhidro a fin de precipitar el
péptido purificado, y se centrifugó a 3.000 rpm durante 5 minutos,
para separar el precipitado. Se lavó el precipitado con éter anhidro
varias veces y se secó con gas nitrógeno. Todos los péptidos
sintetizados brutos obtenidos de esta manera se disolvieron en 2 ml
de solución acuosa de ácido hidroclórico 0,1 N, y luego se
purificaron por HPLC en una columna de fase reversa de C_{18},
según las siguientes condiciones:
Bomba: bomba inteligente tipo L6200 (HITACHI,
LTD.).
Detector: detector de UV tipo L4000 (HITACHI,
LTD.) para detección de absorbancia de UV a 215 nm.
Columna: MICROBONDASPHERE 5 \mu C_{18}
(fabricada por WATERS INC.).
Eluyente: líquido A; solución acuosa de TFA al
0,1% en peso;
\hskip1.4cmlíquido B; acetonitrilo con TFA al 0,1% en peso (B/A + B) x 100 (%): 0 \rightarrow40% (60 minutos).
Caudal: 1 ml/min.
La fracción de eluido a la máxima absorbancia se
recogió y se secó por congelamiento, a fin de obtener los péptidos
sintetizados objetivos, es decir, 2,1 g de IPP y 0,9 mg de VPP. Los
péptidos purificados se analizaron desde su término N con un aparato
de análisis automático completo de estructura primaria de proteína
(Tipo PPSQ-10, fabricado por SHIMADZU CO.) y con un
aparato de análisis de aminoácidos (Serie Tipo 800, fabricado por
NIHON BUNKOU KOUGYO CO.). Como resultado, se halló que estos
péptidos eran como el diseño.
Preliminarmente, se alimentaron 24 ratas machos
Wister (peso corporal de aproximadamente 300 g) durante una semana.
Durante el período de alimentación preliminar y el período
experimental, las ratas se alimentaron restrictivamente con una
dieta comercial (nombre comercial: "CE-2",
fabricada por NIHON CREA CO.) y se les permitió agua ad
libitum.
Después del período de alimentación preliminar,
las ratas se dividieron en tres grupos (de ocho ratas cada uno), a
decir, (1) el grupo no expuesto a estrés y al cual se le suministró
solución salina, (2) el grupo expuesto a estrés y al que se le
suministró solución salina y (3) el grupo expuesto a estrés y al que
se le suministró VPP e IPP. Los animales de los grupos (2) y (3) se
expusieron a estrés durante 9 días, colocándolos en una habitación
fría (4ºC) durante un lapso de 4 horas por día.
El día 10, se suministró a las ratas de los
grupos (1) y (2) 1 ml de solución salina, y a las ratas del grupo
(3) se les suministró 1 ml de solución salina con 3 mg/kg de peso
corporal, de cada uno de IPP y VPP sintetizados en el Ejemplo 3,
mediante administración forzada al estómago vía una sonda oral.
Luego de la administración, las ratas de los grupos (2) y (3) se
expusieron a estrés por estímulo de frío durante 4 horas. Dos horas
después de finalizar la carga de estrés, se midió la presión
sanguínea de las ratas en cada grupo mediante el método de
sujetamiento de cola, usando un esfigmomanómetro para ratas no
invasivo, sin calentamiento (Tipo PE-300, fabricado
por CSI CO.). Los resultados se exponen en la Tabla 1.
Los resultados de la presión sanguínea se
muestran en la Tabla 1. Tal como se expone en dicha tabla, tanto la
presión sanguínea sistólica como la diastólica fueron superiores en
el grupo (2), que había sido expuesto a estrés, en comparación con
el grupo (1), que no había sido expuesto a estrés. Por otro lado,
ambas presiones sanguíneas, la sistólica y la diastólica, en las
ratas del grupo (3), que habían recibido VPP e IPP, fueron
inferiores a las presiones de las ratas del grupo (2), que habían
recibido solución salina, y se aproximaron a las presiones de las
ratas del grupo (1), que no habían sido expuestas a estrés.
En la Tabla 2 se muestran los cambios en la
presión sanguínea, antes y después del estrés por estímulo de frío.
Tal como se expone en la Tabla 2, tanto la presión sanguínea
sistólica como la diastólica aumentaron significativamente en el
grupo (2), que había sido expuesto a estrés, en comparación con el
grupo (1), que no había sido expuesto a estrés. En el grupo (3), que
había recibido VPP e IPP, se suprimió la elevación de presión
sanguínea sistólica y diastólica, en comparación con el grupo (2),
que había recibido solución salina. En particular, fue significativa
la supresión de la elevación de presión sanguínea sistólica. A
partir de estos resultados, se confirmó que la administración de IPP
y VPP lograba la supresión de la elevación de presión sanguínea
inducida por el estrés.
Preliminarmente, se alimentaron 24 ratas machos
Wister (peso corporal de aproximadamente 300 g) durante una semana.
Durante el período de alimentación preliminar y el período
experimental, las ratas se alimentaron restrictivamente con una
dieta comercial (nombre comercial: "CE-2",
fabricada por NIHON CREA CO.) y se les permitió agua ad
libitum.
Después del período de alimentación preliminar,
las ratas se dividieron en tres grupos (de ocho ratas cada uno), a
decir, (1) el grupo al cual se le suministró solución salina, (2) el
grupo al que se le suministró VPP y (3) el grupo al que se le
suministró IPP. Las ratas de los grupos (1) a (3) se expusieron a
estrés durante 9 días, colocándolos, como en el Ejemplo 4, en una
habitación fría (4ºC) durante un lapso de 4 horas por día.
El día 10, se suministró a las ratas del grupo
(1) 1 ml de solución salina, y a las ratas de los grupos (2) y (3)
se les suministró 1 ml de solución salina con 3 mg/kg de peso
corporal de IPP, o 3 mg/kg de peso corporal de VPP, respectivamente,
sintetizados en el Ejemplo 3, mediante administración forzada al
estómago vía una sonda oral. Luego de la administración, las ratas
de los grupos (1) a (3) se expusieron a estrés por estímulo de frío
durante 4 horas, y se midió la presión sanguínea como en el Ejemplo
4. Los resultados se exponen en la Tabla 3.
Los resultados de la presión sanguínea se
muestran en la Tabla 3. Tal como se expone en dicha tabla, tanto la
presión sanguínea sistólica como la diastólica fueron
significativamente inferiores en los grupos (2) y (3), que habían
recibido tripéptidos, en comparación con el grupo (1), que había
recibido solución salina. Se reconoció que la administración de los
tripéptidos lograba la supresión de la elevación de presión
sanguínea inducida por el estrés.
El ensayo se llevó a cabo de la misma manera que
en el Ejemplo 5, excepto que las ratas del grupo (1) recibieron 2 ml
de solución salina, las ratas del grupo (2) recibieron 5 ml/kg de
peso corporal de la leche fermentada obtenida en el Ejemplo 1, y las
ratas del grupo (3) recibieron 2 ml de solución salina con 150 mg/kg
de la fracción de tripéptido purificado obtenida en el Ejemplo 2,
respectivamente. Después de la administración de las muestras y de
la exposición a estrés, se midió la presión sanguínea de cada
rata.
Los resultados de la presión sanguínea se
muestran en la Tabla 4. Tal como se expone en dicha tabla,
comparando el grupo (2), que había recibido la leche fermentada, y
el grupo (3), que había recibido polvos de la fracción de tripéptido
purificado, con el grupo (1), que había recibido solución salina,
tanto la presión sanguínea sistólica como la diastólica fueron
inferiores en los grupos (2) y (3), frente a las del grupo (1). Se
reconoció que la administración de la leche fermentada y de la
fracción de tripéptidos purificados lograba la supresión de la
elevación de presión sanguínea inducida por el estrés.
Preliminarmente, se alimentaron 24 ratas machos
Wister (peso corporal de aproximadamente 300 g) durante una semana.
Durante el período de alimentación, las ratas se alimentaron
restrictivamente con una dieta comercial (nombre comercial:
"CE-2", fabricada por NIHON CREA CO.) y se les
permitió agua ad libitum.
Después del período de alimentación preliminar,
las ratas se dividieron en tres grupos (de ocho ratas cada uno), a
decir, (1) el grupo no expuesto a estrés y al cual se le suministró
solución salina, (2) el grupo expuesto a estrés y al que se le
suministró solución salina y (3) el grupo expuesto a estrés y al que
se le suministró VPP e IPP. Los animales de los grupos (2) y (3) se
expusieron a estrés de restricción por inmersión en agua, un lapso
de 6 horas por día, durante 5 días consecutivos, colocando los
animales en una jaula de alambre para restricción y sumergiéndolos
en un baño de agua a 25ºC, con la cabeza por encima de la superficie
del agua para respiración. Durante el período de carga de estrés, se
permitió a las ratas el acceso a la dieta comercial (nombre
comercial: "CE-2", fabricada por NIHON CREA
CO.) y agua ad libitum.
Se suministraron las muestras a las ratas durante
los 5 días consecutivos de estrés. Como muestras, se les proporcionó
1 ml de solución salina a los grupos (1) y (2), y 1 ml de solución
salina con 3 mg/kg de peso corporal de cada uno de IPP y VPP,
sintetizados en el Ejemplo 3, al grupo (3), mediante administración
forzada al estómago vía una sonda oral.
Desde el segundo día hasta el tercer día de carga
de estrés, se recogió la orina usando una jaula metabólica, y se
analizó con HPLC a fin de medir los niveles de catecolamina e
indolamina. En el análisis se empleó una columna de fase reversa de
sílice (nombre comercial: "Catecholpack") fabricada por NIHON
BUNKOU KOUGYO CO., y un detector electroquímico (nombre comercial:
"Coulochem"), fabricado por esa CO.
Después de la finalización de la exposición a
estrés, el día final de la carga de estrés, las ratas fueron
sacrificadas por decapitación, a fin de recoger la sangre y remover
el timo y el bazo. Se midió la composición de aminoácidos del suero,
por medio de un aparato de análisis de aminoácidos (Serie tipo 800,
fabricado por NIHON BUNKOU KOUGYO CO.), a fin de calcular la
relación Fischer (relación molar de aminoácido de cadena
ramificada/aminoácido aromático). Se midió el peso del timo y del
hígado. Se prepararon esplenocitos del bazo y se midieron para
determinar la productividad de interleuquina 2 y reactividad a
mitógeno, según el siguiente procedimiento.
Se trituró finamente el bazo en un
homogeneizador, se sometió a tratamiento hipotónico a fin de
eliminar los hemocitos, se lavó con MEM, que contenía suero bovino
fetal al 2% (FCS), y se suspendió en medio RPM 1640 que contenía FCS
al 10%, a fin de preparar una suspensión de células libres que
contenía 1 x 10^{7} células.
Se preparó medio RPM 1640, que contenía 2,5 x
10^{6} células de los esplenocitos preparados anteriormente, 5
\mug/ml de concanavalina A (ConA) y FCS al 10%, y se cultivó
durante 24 horas. Se midió la cantidad de interleuquina 2 en el
sobrenadante del medio cultivado, mediante un bioensayo usando como
índice la proliferación de una cepa celular reactiva a interleuquina
2.
Se preparó medio RPM 1640, que contenía 5
\mug/ml de o bien ConA, o un mitógeno pokeweed
(Phytolacca americana) (PWM) como mitógeno, 5 x 10^{6}
células de los esplenocitos preparados anteriormente y FCS al 10%, y
se cultivó durante 24 horas. Se midió la cantidad de células luego
de 24 horas mediante absorbancia, usando la absorción de MTT
(bromuro de
3-(4,5-dimetiltiazoil-2-il)-2,5-difeniltetrazolio)
como un índice, y se representó como la relación con respecto a la
cantidad de células sin mitógeno.
En la Tabla 5 se muestra la cantidad de
noradrenalina y dopamina secretadas en la orina del segundo día al
tercer día de carga de estrés. Tal como se expone en dicha tabla, la
secreción de noradrenalina y dopamina en la orina fue
significativamente menor en el grupo (2), que había sido expuesto a
estrés, en comparación con el grupo (1), que no había sido expuesto
a estrés. En el grupo (3), que había recibido los tripéptidos, la
disminución en la secreción de noradrenalina y dopamina tuvo una
tendencia a ser suprimida, en comparación con el grupo (2), que
había recibido solución salina. Por lo tanto, se reconoció que IPP y
VPP tenían un efecto supresor de la disminución de la secreción de
noradrenalina y dopamina en orina, inducida por el estrés.
En la Tabla 6 se muestra la relación de Fischer
de aminoácidos de suero luego del sacrificio. Tal como se expone en
dicha tabla, la relación de Fischer fue significativamente menor en
el grupo (2), que había sido expuesto a estrés, en comparación con
el grupo (1), que no había sido expuesto a estrés. Por otro lado, la
relación de Fischer fue significativamente más alta en el grupo (3),
que había recibido el tripéptido, en comparación con el grupo (2),
que había recibido solución salina.
En la Tabla 7 se muestra el peso del timo y del
bazo luego del sacrificio. El peso del timo y del bazo disminuyó más
en el grupo (2), que había sido expuesto a estrés, que en el grupo
(1), que no había sido expuesto a estrés. El peso del timo y del
bazo tuvo una tendencia a ser levemente superior en el grupo (3),
que había recibido los tripéptidos, en comparación con el grupo (2),
que había recibido solución salina.
En la Tabla 8 se muestra la reactividad a
mitógeno de los esplenocitos, y en la Tabla 9 se muestra la
productividad de interleuquina 2 de los esplenocitos. En el grupo
(2), que se había expuesto a estrés, se reconocieron una disminución
de la reactividad a mitógeno y una tendencia a la disminución en la
productividad de interleuquina 2, en comparación con el grupo (1),
que no había sido expuesto a estrés. Por otro lado, en el grupo (3),
que había recibido los tripéptidos, se reconoció un aumento en la
reactividad a mitógeno y una tendencia al aumento en la
productividad de interleuquina 2, en comparación con el grupo (2),
que había recibido solución salina.
A partir de estos resultados, se reconoció así
que la administración de IPP y VPP podía suprimir la disminución en
los índices de la función inmunológica, causada por el estrés, por
ejemplo, el cambio en el equilibrio de aminoácidos en sangre
(relación Fischer), atrofia del timo y el bazo y disminución en la
reactividad de esplenocitos.
Claims (2)
1. Uso de un tripéptido o una sal de éste, o
ambos, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de
estrés, en donde dicho tripéptido es
Ile-Pro-Pro o
Val-Pro-Pro, o ambos.
2. Uso de un tripéptido o una sal de éste, o
ambos, en la elaboración de un alimento para el tratamiento de
estrés, en donde dicho tripéptido es
Ile-Pro-Pro o
Val-Pro-Pro, o ambos.
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