KR20030005137A - 항스트레스제 - Google Patents

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KR20030005137A
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Abstract

일상적으로 연용가능하고, 안전성 문제를 포함하지 않으며, 스트레스에 의해 생기는 정신적·신체적 증상을 경감 및 예방할 수 있는 항스트레스제 및 기능성 식품을 제공한다. 앤지오텐신 변환효소 저해활성을 갖는 트리펩티드(특히 Ile-Pro-Pro 및/또는 Val-Pro-Pro) 및/또는 그 염을 유효성분으로 함유하는 항스트레스제 및 상기 항스트레스제를 함유하는 기능성 식품.

Description

항스트레스제{ANTISTRESS AGENTS}
본 발명은 스트레스에 의해 생기는 정신적·신체적 증상을 예방 및 경감하는 효과를 갖는 항스트레스제 및 기능성 식품에 관한 것이다.
현대 사회는 과학기술이 고도화·복잡화하고, 사회 정세도 격동하는 환경하에 놓여 있으며, 사람들은 각종 스트레스에 노출되어 있다. 특히 국제화된 사회에 있어서는 복잡한 인간관계가 형성되어 있고, 정신적 스트레스에 기인하는 여러 가지 증상에 대하여 보고가 되어 있다.
정신적 스트레스는 순환계, 면역계 등에 큰 영향을 미친다고 되어 있다. 그러나, 스트레스의 과학적 개념 및 정의는 아직 명확하지 않은 점도 있고, 또한 방법론적 곤란성도 함께 있어 스트레스의 평가에 관하여는 많은 문제가 남겨져 있으나, 근년 의학적 견지에서의 검토가 이루어지고 있다.
가령, 스트레스를 받으면 앤지오텐신 Ⅱ 등이 증가하고, 나트륨 재흡수에 의한 체내 나트륨이 과잉이 되어 혈압의 상승을 야기한다는 것이 보고되어 있다(시게하라 오사무 등: 대사(代謝),28, 2, 323, 1991). 이같은 지견을 근거로 고혈압 치료약으로 사용되는 앤지오텐신 변환효소 저해제인 에날라프릴 및 알라세프릴의 스트레스에 의한 고혈압에 대한 효과가 연구되고 있다(The American Journal of Cardiology; 68, 15, 1362(1991), Internal Medicine; 32, 9, 691 (1993)). 그러나, 스트레스의 부하는 혈압의 상승을 야기할 뿐만 아니라 여러 인자에 영향을 주어 고혈압 외에 소화성 궤양, 허혈성 심질환, 뇌혈관 장해, 고지혈증 등의 원인도 된다고 생각되고 있다. 따라서, 스트레스는 고혈압 원인인자의 하나라고 생각되고 있으나, 반대로 단순히 혈압상승을 억제함으로써 항스트레스 효과가 얻어진다고는 생각되고 있지 않다.
현재 스트레스에 의해 생기는 정신적·신체적 증상의 경감 및 예방제로는 정신안정제, 항 불안제 및 수면약 등의 화학합성 약제가 사용되고 있다. 그러나 이들 약제는 습관성이나 부작용의 문제가 있어, 스트레스에 의해 생기는 정신적, 신체적 증상 예방의 목적으로 일상적으로 사용하는 것은 바람직하지 않다. 그래서, 일상적으로 연용가능하고, 안전성의 문제를 포함하지 않는, 스트레스에 의해 생기는 정신적·신체적 증상의 경감 및 예방효과를 나타내는 항스트레스제가 요구되어, 개발이 진행되고 있다. 가령, 차잎에 함유되는 L-테아닌을 함유하는 항스트레스제(특개평 6-100442호 공보), 안세린, 발레닌, n-메틸히스티딘, τ-메틸히스티딘 등의 이미다졸 화합물을 함유하는 항스트레스 조성물(특개평 9-20660호 공보), 및 글루타티온과 항산화물질의 조성물을 함유하는 스트레스 개선식품(특개평 8-275752호 공보) 등이 제안되어 있다. 또, 향기에 의한 스트레스 해소 효과에 대한 보고(FRAGRANCE JOURNAL: 1991-11, p44-49)도 되어 있다. 그러나, 트리펩티드를 사용함으로서, 스트레스로 생기는 정신적·신체적 증상경감 및 예방효과를 갖는다는 보고는 아직까지 확인되지 않았다.
본 발명의 목적은 상기의 사회적 요청에 대응할 수 있는 일상적으로 연용가능하고, 안전성의 문제를 포함하지 않는 스트레스에 의해 생기는 정신적·신체적 증상을 경감 및 예방할 수 있는 항스트레스제 및 기능성 식품을 제공함에 있다.
본 발명에 따르면, 앤지오텐신 변환효소 저해활성을 갖는 트리펩티드 및/또는 그 염을 유효성분으로 함유하는 항스트레스제가 제공된다.
또, 본 발명에 따르면, 상기 트리펩티드가, Ile-Pro-Pro 및/또는 Val-Pro-Pro인 것을 특징으로 하는 상기 항스트레스제가 제공된다.
또한 본 발명에 따르면, 상기 트리펩티드 및/또는 그 염의 항스트레스제 제조를 위한 사용이 제공된다.
또 본 발명에 따르면, 상기 항스트레스제를 함유하는 항스트레스 기능을 갖는 식품이 제공된다.
또 본 발명에 따르면, 상기 트리펩티드 및/또는 그 염의 항스트레스 기능을 갖는 식품제조를 위한 사용이 제공된다.
또한 본 발명에 따르면, Ile-Pro-Pro 및/또는 Val-Pro-Pro의 배열을 함유하는 펩티드 및/또는 단백질을 함유하는 배지를, 얻어지는 배양액중에 Ile-Pro-Pro 및/또는 Val-Pro-Pro의 트리펩티드가 생산되는 조건으로 유산균에 의해 발효되는 공정을 포함하는 항스트레스 기능을 갖는 식품의 제조법이 제공된다.
또 본 발명에 따르면, 앤지오텐신 변환효소 저해활성을 갖는 트리펩티드 및/또는 그 염을 유효량 경구투여하는 스트레스 저하 방법이 제공된다.
본 발명의 항스트레스제는 앤지오텐신 변환효소 저해활성을 갖는 트립펩티드 및/또는 그 염을 유효성분으로 함유한다. 본 발명에서 항스트레스 작용이란 스트레스에 의해 상승되는 수축기혈압 및 확장기혈압을 저하시키는 작용 및 비장세포 반응성의 저하 등의 스트레스에 의한 면역기능의 저하를 억제 또는 방지하는 작용 등의 스트레스를 받지 않는 상태에 가깝게 하는 작용을 말한다.
상기 트리펩티드로는 앤지오텐신 변환효소 저해활성을 갖는 Ile-Pro-Pro, Val-Pro-Pro (이하에서 이것들의 트리펩티드를 각각 IPP, VPP라 함) 및 이것들의 혼합물로 되는 군에서 선택되는 트리펩티드를 바람직하게 들 수 있다.
상기 트리펩티드의 염으로는, 약리학상 허용되는 염류, 가령 염산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염 및 시트르산염, 말레산염, 푸마르산염, 타르타르산염, 락트산염 등의 유기산염 등을 들 수 있다.
상기 트리펩티드 제조법으로는, 미생물에 의한 발효법, 효소가수분해법 또는 화학적 합성법 등을 들 수 있다.
상기 미생물에 의한 발효법은, 상기 트리펩티드에 대응하는 아미노산 배열, 가령 배열 Ile-Pro-Pro, Val-Pro-Pro 등을 함유하는 펩티드 및/또는 단백질을 함유하는 식품소재의 배지중에서 유산균을 배양하는 방법을 들 수 있다.
상기 배지로는 상기 트리펩티드에 대응하는 아미노산 배열을 함유하는 펩티드 및/또는 단백질을 함유하는 식품소재 등이 바람직하다. 상기 식품소재로는 유(乳), 유카세인, 옥수수, 콘단백, 소맥, 소맥 단백, 대두, 탈지대두, 대두단백 등을 들 수 있다. 또, 배지에는 필요에 따라 효모추출물, 비타민류, 미네랄류 등의 다른 성분을 함유시킬 수 있다.
상기 유산균으로는, 락토바실루스 속의 유산균을 사용할 수 있다. 가령, 락토바실루스·헬베티커스(Lactobacillus helveticus), 락토바실루스·델브루키·서브스피시즈·불가리커스(Lactobacillus delbruekii subsp. bulgaricus), 락토바실루스·아시도필러스(Lactobacillus acidophilus), 락토바실루스·퍼멘텀 (Lactobacillus fermentum), 락토바실루스·카세이·서브스피시즈·카세이 (Lactobacillus casei subsp. casei) 등의 유산균을 들 수 있다. 구체적으로는 락토바실루스·헬베티커스 ATCC55796, 락토바실루스·테브루키·서브스피시즈·불가리커스 ATCC11842, 락토바실루스·아시도필러스 ATCC4356, 락토바실루스·퍼멘텀 ATCC14931, 락토바실루스·카세이·서브스피시즈·카세이 ATCC393 등의 균주를 들 수 있다.
상기 배양은 상기 배지를 가열살균하고 소정의 배양온도까지 냉각후에, 미리 전배양해 둔 유산균 스타터를 첨가함으로써 행할 수 있다. 유산균 스타터의 접종량은 배지 1g당 유산균수 105-107개로 하는 것이 바람직하다. 배양온도는 20-50℃, 바람직하게는 30-45℃, 배양시간은 3-48시간, 바람직하게는 6-24시간의 범위에서 행할 수 있다. 유산균 수가 108개/g 이상 및 유산산도가 1 이상이 되는 시점에서, 배양을 종료할 수 있다. 얻어진 배양액 중에는 배지원료 및 조성에 따르나, 통상IPP 및/또는 VPP가 0.1-100㎍/g 함유된다.
상기 배양액은 그대로 유산균이 살아 있는 상태에서 본 발명의 항스트레스제로서 사용할 수 있다. 또, 상기 배양액을 80℃에 달하는 온도 등의 조건으로 가열살균하여, 살균된 상태로 사용할 수도 있다. 또한, 동결건조, 분무건조, 드럼드라이어 건조 등에 의해 분말화한 상태로도 사용된다.
상기 배양액은 트리펩티드 성분을 농축 정제하여 본 발명의 항스트레스제로 사용할 수 있다. 상기 농축 및 정제의 방법으로는 원심된 상기 배양액 상청을 취하는 방법을 들 수 있다. 또, 취해진 상청을 다시 전기투석, 이온교환수지 처리, 중공계 막투석, 역침투압처리, 소수성 컬럼크로마토그래피 등 또는 이들을 조합한 처리에 제공함으로써 더욱 농축정제된 상기 트리펩티드를 얻을 수 있다.
상기 효소가수 분해법으로 트리펩티드를 제조하는 데는, Ile-Pro-Pro, Val-Pro-Pro 등의 상기 트리펩티드에 대응하는 아미노산 배열을 함유하는 펩티드 및/또는 단백질을 함유하는 식품소재를 단백질 분해 효소로 처리하고, 또 카르복시펩티다아제로 처리하는 방법을 들 수 있다. 상기 단백질 분해 효소로는 미생물 유래의 단백질 분해 효소, 식물유래의 단백질 분해 효소, 동물유래의 단백질 분해 효소 등이 사용된다. 이들 단백질 분해 효소는 공지의 방법으로 조제할 수 있다. 상기 카르복시펩티다아제로는 미생물 유래의 카르복시펩티다아제, 식물유래의 카르복시펩티다아제로는 동물 유래의 카르복시펩티다아제 등이 사용된다. 이들 카르복시펩티다아제는 공지의 방법으로 조제될 수 있다.
상기 화학적 합성법에 의해 트리펩티드를 제조하는 방법은, 공지의 유기화학합성법을 들 수 있다. 가령, 트리펩티드를 구성하는 이미노산의 아미노기를 플루오렌일메톡시카르보닐기로 보호한 후에, 순차 아미노산 배열에 따라 플루오렌일메톡시카르보닐기로 보호한 아미노산을 통상법에 따라 반응시켜서 트리펩티드 결합수지를 얻고, 또 통상법에 따라 수지를 절리하여 트리펩티드를 정제함으로써, 상기 트리펩티드를 얻을 수 있다.
본 발명의 항스트레스제 중의 상기 트리펩티드의 함유 비율은, 후기의 유효 투여량의 트리펩티드를 투여할 수 있는 함유비율의 한도내에서 특히 한정되지 않으나, 약제중에는 통상 0.001∼1중량%의 비율로 배합될 수 있다.
본 발명의 항스트레스제는 상기 트리펩티드나 그 염 외에, 당류, 단백질, 지질, 비타민, 미네랄, 향료, 색소 등의 다른 첨가제를 함유하여도 좋다.
본 발명의 항스트레스제는 사람 또는 동물에 투여될 수 있다. 투여경로는 경구, 정맥주사 등을 들 수 있으나, 경구투여가 바람직하다.
본 발명의 항스트레스제의 유효 투여량은, 사람에 있어 스트레스 경감, 예방 등의 본 발명의 효과를 얻기 위해서는, 상기 트리펩티드로, 가령 경구투여의 경우는 통상 0.1-40㎎/체중 ㎏·일의 범위로 할 수 있으나, 이를 넘는 양을 투여해도 된다.
본 발명의 항스트레스제를 피검자에 투여할 경우, 스트레스의 부하에 응답하여 발생하는 혈압상승, 면역기능 저하 등의 갖가지 생리적 지표의 변화가 비투여시에 비하여 적어지고, 이들 지표는 스트레스가 부하되지 않을 경우의 값에 가까운 것이 된다.
본 발명의 기능성 식품은 상기 항스트레스제를 함유하고, 이 기능성 식품을 먹음으로써 상기 스트레스가 예방, 경감, 방지된다.
본 발명의 기능성 식품중의 상기 항스트레스제 함유비율은 특히 한정되지 않으나, 트리펩티드 및/또는 그 염의 함유량이 상기의 항스트레스에 유효한 양이 되게 함유시키면 되고, 통상 기능성 식품 중에 트리펩티드 및/또는 그 염의 함유량이 0.001∼0.1중량%가 되게 항스트레스제가 함유되어 있으면 된다.
본 발명의 기능성 식품 섭취량은, 통상 상기 트리펩티드로서 0.1-40㎎/체중 ㎏·일의 범위로 함으로써, 바람직한 본 발명의 효과를 얻을 수 있으나, 이것을 초과하는 양을 섭취하여도 된다.
본 발명의 기능성 식품으로는 요구르트, 유성(乳性) 유산균 음료, 치즈, 산유배합의 가공음식품, 건강식품 등을 들 수 있고, 형태로는 분말성, 과립상, 정제 등의 고체; 페이스트상, 겔상, 액상 등의 유체 등을 들 수 있다.
본 발명의 항스트레스제 및 기능성 식품의 유효성분인 상기 트리펩티드는, 식품소재를 유산균에 의해 발효시킴으로서도 얻을 수 있는 것으로, 안전성이 높은 것이다.
본 발명의 항스트레스제 및 기능성 식품은, 상기 트리펩티드를 함유함으로 안전성이 높아, 매일 연속 섭취함으로써 각종 스트레스에 의해 생기는 정신적·신체적 증상을 경감 및 예방할 수 있다.
실시예
이하 실시예에 의해 더 상세히 설명하나, 본 발명은 이들에 한정되는 것은아니다.
실시예 1
탈지분유 9g을 물 100g에 용해하고, 115℃, 20분간 살균한 후, 실온까지 냉각하여 락토바실루스·헬베티커스 ATCC-8205를 1 백금이 접종하여 37℃에서 24시간 배양을 행하고, 1차 스타터(유산균수 5×108개/ml, pH 3.5)를 조제하였다. 이어서, 90℃에 달하는 온도로 살균한 탈지유(고형분 9중량%) 2㎏에, 1차 스타터 80g을 접종한 후 37℃, 24시간 배양을 행하여 이것을 2차 스타터로 하였다. 다음에, 탈지분유 4.5㎏을 물 50㎏에 용해하고, 90℃에 달하는 온도로 살균한 후 실온까지 냉각하여 상기 2차 스타터를 2㎏ 접종하고, 37℃에서 24시간 배양을 행하고, 발효유 56㎏을 얻었다. 얻은 발효유 중에는 전량중의 함유량으로서 IPP가 5.4㎎, VPP가 9.5㎎의 비율로 함유되어 있었다.
실시예 2
실시예 1에서 조제한 발효유 6㎏을 10N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 7.3으로 조정한 후, 이온교환수지(상품명 Amberlite XAD-2, 오르가노사제) 1리터를 가하고, 다시 증류수를 가하여 전량을 20㎏으로 하였다. 교반기로 90분간 교반 후, 흡인 여과기에 의해 수지를 여과분별하고 여과기 필터상의 수지를 증류수 20㎏으로 세정한 후 수지를 회수하였다. 이 회수수지에 메탄올 0.8㎏을 가하여 교반기로 30분간 교반하였다. 다음에 나일론 울(200메시)을 사용하여 여과하고, 다시 경질여과지로 흡인여과후, 여액을 증발기로 55℃, 감압농축하여 정제 농축액 200g을 얻었다. 이 정제농축액에 이온교환수지(상품명 Amberlite IRA-400 (OH형), 오르가노사제) 250ml를 가하여 10분간 교반 후, 경질여과지로 흡인여과하여 얻은 여액을 1N 염산용액으로 pH 7로 조정후, 진공동결 건조하였다. 얻은 정제 건조물을 5ml의 증류수에 균일하게 용해하고, 칼럼(상품명 Sephadex G-25, 팔마시아사제)에 제공하여 증류수로 용출하고, 트리펩티드 용출분획을 회수하여 진공동결 건조하여 트리펩티드 정제분획 분말 50㎎을 얻었다. 이 정제분획 분말 50㎎ 중에는 IPP가 0.6㎎, VPP가 1.0㎎ 함유되어 있었다.
실시예 3
IPP, VPP를 이하에 표시한 유기화학 합성법으로 합성하였다. 합성은 시마즈 제작소제 펩티드 자동합성장치(PSSM-8형)을 사용한 고상법으로 행하였다. 고상담체로서 벤질옥시벤질알콜타입의 폴리스틸렌 수지이고, 아미노기를 플루오렌일메톡시카르보닐기(이하 Fmoc라 함)로 보호된 프롤린이 결합한 수지 20㎛ol을 사용하였다. 상기 아미노산 배열에 따라, 아미노기가 Fmoc기로 보호된 Fmoc-Ile, Fmoc-Pro 및 Fmoc-Val을 100㎛ol 씩, 통상법에 따라 펩티드 배열대로 순차 반응시켜서 펩티드 결합수지를 얻었다. 다음에 이 펩티드 결합수지를 1ml의 반응액(1중량% 에탄디티올, 5중량% 아니솔, 94중량% 트리플루오로 아세트산)에 현탁하고, 실온에서 2시간 반응시켜서 펩티드를 수지에서 절리하고, 동시에 측쇄보호기를 제거하였다. 다음에 반응혼합액을 유리필터로 여과 후, 무수에테르 10ml를 가하여 정제한 펩티드를 침전시켜서 3000회전, 5분간 원심 분리하였다. 그 침전을 무수에테르로 수회 세정한 후 질소가스를 분무하여 건조시켰다. 이같이 하여 얻은 미정제의 합성펩티드 전량을 0.1N 염산수용액 2ml에 용해한 후, 전량을 이하의 조건에 따라 C18의 역층칼럼을 사용한 HPLC로 이하의 조건에 따라 정제하였다.
펌프: 형식 L6200 인텔리전트펌프(히다치 제작소)
검출기: 형식 L4000UV 검출기(히다치 제작소)로 215㎚의 자외부흡수를 검출
칼럼: 미크로본다스페아 5μC18(워터스사제)
용출액: A액; 0.1중량% TFA 수용액, B액: 0.1중량% TFA 들어 있는 아세토니트릴
(B/A＋B)×100(%): 0 →40% (60분)
유속: 1ml/분
최대흡수를 나타내는 용출분획을 분취하고, 이것을 동결건조 함으로써 목적하는 합성펩티드 IPP 및 VPP를 각각 2.1g, 0.9㎎ 얻었다. 정제펩티드를 전자동 단백질 일차 구조분석장치(형식 PPSQ-10, 시마즈제작소제)로 펩티드의 N말단에서 분석하고 또한 아미노산 분석장치(형식 800시리즈, 일본분광사제)로 분석한 결과 설계대로이었음이 확인되었다.
실시예 4
수위스터계 래트(체중 300g 정도) 24마리를 1주간 예비 사육하였다. 예비사육 기간중 및 실험기간 중에는, 고형사료(상품명 CE-2, 일본 크레아제)를 제한식으로 주고, 물은 자유섭취하게 하였다.
예비사육 종료 후, 래트를 (1) 스트레스 무부하-생리식염수 투여군 (2) 스트레스 부하-생리식염수 투여군 (3) 스트레스 부하-VPP, IPP 투여군의 3군으로 나누고(각군 8마리), (2)군 및 (3)군의 동물에게 저온실(4℃)에서 1일마다 4시간 넣는 한냉 스트레스를 9일간 부하하였다.
10일째에 시료로서 (1) 및 (2)군의 래트에는 생리식염수 1ml를 (3)군에는 실시예 3의 방법으로 합성한 IPP 및 VPP를 각 3㎎/㎏ 체중의 농도가 되게 용해시킨 생리식염수 1ml를 경구 존데로 위내에 강제 투여하였다. 투여후 (2)군 및 (3)군의 래트에 4시간의 한냉 스트레스를 부하하고, 스트레스 부하 종료 2시간 후에 무 가온, 비 관혈치적 래트 혈압계(형식: PE-300형, 시에스아이사제)를 사용하여 tail-cuff 법으로 각 군의 래트의 혈압을 측정하였다. 결과를 표 1에 표시하였다.
혈압의 측정결과를 표 1에 표시하였다. 표 1에 나타낸 바와 같이, 스트레스를 부하한 (2)군은, 스트레스를 부하하지 않은 (1)군에 비해 수축기혈압, 확장기혈압 모두 높았다. VPP 및 IPP를 투여한 (3)군은 생리식염수를 투여한 (2)군에 비해 수축기혈압, 확장기혈압 모두 낮았고, 혈압치가 스트레스를 부하하지 않은 (1)군에 가까웠다.
실험군 수축기혈압(㎜Hg) 확장기혈압(㎜Hg)
(1) 스트레스 무부하-생리식염수투여군(2) 스트레스 부하-생리식염수 투여군(3) 스트레스 부하-VPP, IPP 투여군 121 97136*107129 101
* (1)군에 대하여 5%의 위험률로 유의차(有意差) 있음
한냉 스트레스 부하 전후의 혈압의 변동을 표 2에 표시하였다. 표 2에 나타낸 바와 같이, 스트레스를 부하한 (2)군은 스트레스를 부하하지 않은 (1)군에 비해 수축기혈압, 확장기혈압 모두가 유의하게 상승해 있었다. VPP 및 IPP를 투여한 (3)군은 생리식염수를 투여한 (2)군에 비해 수축기혈압, 확장기혈압 모두 상승이 억제되어 있고, 수축기혈압은 유의차가 확인되었다. 이상의 결과로부터, IPP 및 VPP를 투여함으로서 스트레스 부하 후에 있어서의 혈압 상승을 억제하는 효과가 얻어진다는 것이 확인되었다.
실험군 수축기혈압(Δ㎜Hg) 확장기혈압(Δ㎜Hg)
(1) 스트레스 무부하-생리식염수투여군(2) 스트레스 부하-생리식염수 투여군(3) 스트레스 부하-VPP, IPP 투여군 -2.2 -2.511.2*6.1*3.7#-0.6
* (1)군에 대하여 5%의 위험률로 유의차 있음# (2)군에 대하여 5%의 위험률로 유의차 있음
실시예 5
수위스터계 래트(체중 300g 정도) 24마리를 1주간 예비사육하였다. 예비사육 기간중 및 실험기간 중에 있어서는, 고형시료(CE-2, 일본 크레아제)를 제한식으로 주고, 물은 자유섭취하게 하였다.
예비사육 종료후, 래트를 (1) 생리식염수 투여군 (2) VPP 투여군 및 (3) IPP 투여군의 3군으로 나누었다(각군 8마리). (1)군-(3)군의 래트를 실시예 4와 동일하게 저온실(4℃)에서 1일마다 4시간 넣고, 9일간 한냉 스트레스를 부하하였다.
10일째에 시료로서, (1)군은 생리식염수 1ml를, 및 (2)군과 (3)군에는 각각 실험예 3의 방법으로 합성한 VPP 3㎎/㎏ 체중 또는 IPP 3㎎/㎏ 체중이 되게 용해한 생리식염수 1ml를 경구 존데로 위내에 강제투여하였다. 투여후, (1)군-(3)군의 래트에 대하여 실험예 4와 동일하게 4시간의 한냉 스트레스를 부하하여 혈압을 측정하였다. 결과를 표 3에 표시하였다.
혈압 측정결과를 표 3에 표시하였다. 표 3에 나타낸 바와 같이, 트리펩티드를 투여한 (2) 및 (3)군은 생리식염수를 투여한 (1)군에 비해 수축기혈압, 확장기혈압 모두 유의하게 낮아져 있고, 트리펩티드를 투여함으로써 스트레스 부하후에 있어서의 혈압상승을 억제하는 효과가 얻어진다는 것이 확인되었다.
실험군 수축기혈압(㎜Hg) 확장기혈압(㎜Hg)
(1) 생리식염수투여군(2) VPP 투여군(3) IPP 투여군 138 110131*101*130*102*
* (1)군에 대하여 5%의 위험률로 유의차 있음
실험예 6
시료로서, (1)군은 생리식염수 2ml를, 및 (2)군과 3군에는 실시예 1에서 얻은 발효유 5ml/㎏ 체중 또는 실시예 2에서 얻은 트리펩티드 정제분획 분말 150㎎/㎏을 생리식염수에 용해하여 2ml로 한 것을 사용한 것 이외는 실시예 5와 동일하게 시험을 행하여 시료투여, 스트레스 부하 후에 혈압을 측정하였다.
혈압의 측정 결과를 표 4에 표시하였다. 표 4에 나타낸 바와 같이, 발효유를 투여한 (2)군 및 트리펩티드 정제분획 분말을 투여한 (3)군과, 생리식염수를 투여한 (1)군과 비교하면 수축기혈압, 확장기혈압 모두 (1)군 보다 (2)군 및 (3)군 쪽이 낮고, 발효유 및 트리펩티드 정제분획을 투여함으로써, 스트레스 부하 후에 있어서의 혈압상승을 억제하는 효과가 얻어진다는 것이 확인되었다.
실험군 수축기혈압(㎜Hg) 확장기혈압(㎜Hg)
(1) 생리식염수투여군(2) 발효유투여군(3) 트리펩티드 정제분획투여군 135 106132 99*128*101*
* (1)군에 대하여 5%의 위험률로 유의차 있음
실시예 7
수위스터계 래트(체중 300g 정도) 24마리를 1주간 예비사육하였다. 예비사육 기간 중은, 고형사료(상품명 CE-2, 일본 크레아제)를 제한식으로 주고, 물은 자유섭취하게 하였다.
예비사육 종료후, 래트를 (1) 스트레스 무부하-생리식염수 투여군 (2) 스트레스부하-생리식염수 투여군 (3) 스트레스 부하-VPP, IPP 투여군의 3군으로 나누고(각군 8마리), (2)군과 (3)군 동물에는 금망 구속 케이지에 넣어 호흡할 수 있도록 두부가 수면 위로 나오게 하여 두부 보다 아래를 25℃의 수조에 수침시킴으로써, 수침 구속 스트레스를 1일에 대해 6시간, 5일간 연속으로 부하하였다. 스트레스 부하 기간 중에는 고형사료(상품명 CE-2, 일본 크레아제) 및 물을 자유섭취하게 하였다.
각 래트에는 스트레스 부하 개시일부터 부하 종료일까지 5일간 연속하여 시료를 투여하였다. 시료는 (1)군과 (2)군에는 생리식염수 1ml를, (3)군에는 실시예 3의 방법으로 합성한 IPP 및 VPP를 각 3㎎/㎏ 체중의 농도가 되도록 용해한 생리식염수 1ml를 경구 존데로 위내에 강제 투여하였다.
스트레스 부하 2일째에서 3일째에 걸쳐 대사케이지로 요를 채취하여 요중의 카테콜아민, 인돌아민을 HPLC를 사용하여 분석하였다. 칼럼은 일본 분광사제 실리카 역층칼럼(상품명「카테콜팩」)을, 검출장치는 esa사제 전기화학검출기(상품명「쿨로켐」)를 사용하였다.
스트레스 부하 최종일의 스트레스 부하 종료 후, 단두에 의해 마우스를 도살하여 혈액을 채취하고, 흉선 및 비장을 적출하였다. 혈청에 대해서는 아미노산 분석장치(형식 800시리즈, 일본 분광사제)로 아미노산 조성을 측정하여 Fischer비(분지쇄 아미노산/방향족 아미노산의 몰비)를 산출하였다. 흉선 및 비장은 중량을 측정하고, 비장에 대해서는 이하의 방법으로 비장세포를 조제하고, 비장세포의 인터로이킨 2 생산능 및 미토겐 반응성을 측정하였다.
(비장세포의 조제)
적출한 비장을 호모게나이저로 미세하게 파쇄하여 저장(低張)처리함으로써 적혈구를 제거하고, 2% 우태아혈청(FCS) 함유 MEM으로 세정후, 10% FCS 함유 RPM 1640 배지에 세포수가 1×107이 되게 부유시켜, 유리부유세포액을 작성하였다.
(인터로이킨 2 생산능의 측정)
조제한 상기 비장세포 2.5×106개, 콘카나발린 A(ConA) 5㎍/ml, 및 10% FCS를 함유하는 RPM 1640 배지를 조제하고, 24시간 배양하여 그 상청 중의 인터로이킨 2 양을 측정하였다. 인터로이킨 2 양은 인터로이킨 2 반응성 세포주의 증식을 지표로 하는 생물검정에 의해 측정하였다.
(미토겐 반응성)
ConA 또는 포크위트미토겐(PWM)을 미토겐이라 하고, 이들의 어느 한쪽의 5㎍/ml, 조제한 상기 비장세포 5×106개 및 10% FCS를 함유하는 RPM 1640 배지를 조제하여 24시간 배양하고, 24시간 후의 세포수를 MTT (3-(4,5-디메틸티아조일-2-일)-2,5-디페닐테트라졸리움 브로마이드)의 취입을 지표로 하는 흡광도에 의해 측정하여 미토겐을 함유하지 않을 때의 세포수에 대한 비율로 표시하였다.
표 5에 스트레스 부하 2일째에서 3일째의 요중 노르아드레날린, 도파민 배설량을 표시한다. 표 5에 나타낸 바와 같이, 스트레스를 부하한 (2)군은 스트레스를 부하하지 않은 (1)군에 비해, 요중 노르아드레날린, 도파민 배설량이 유의하게 저하되었다. 트리펩티드를 투여한 (3)군은 생리식염수를 투여한 (2)군에 비해, 요중 노르아드레날린, 도파민 배설량 모두 저하가 억제된 경향이었다. 따라서, IPP, VPP는 스트레스 부하한 후의 요중 노르아드레날린, 도파민 배설량 저하를 억제하는 효과를 갖는 것이 확인되었다.
실험군 노르아드레날린 도파민(㎎/일) (㎎/일)
(1) 스트레스 무부하-생리식염수투여군(2) 스트레스 부하-생리식염수 투여군(3) 스트레스 부하-VPP, IPP 투여군 0.296 0.4660.168*0.287*0.231*#0.396*#
* (1)군에 대하여 5%의 위험률로 유의차 있음# (2)군에 대하여 10%의 위험률로 유의차 있음
표 6에 도살 후의 혈청 아미노산의 Fischer 비를 표시한다. 표 6과 같이, 스트레스를 부하한 (2)군은 스트레스를 부하하지 않은 (1)군에 비해 Fischer 비가 유의하게 낮았으나 트리펩티드를 투여한 (3)군은 생리식염수를 투여한 (2)군에 비해 Fischer 비가 유의하게 높았다.
실험군 Fischer비
(1) 스트레스 무부하-생리식염수투여군(2) 스트레스 부하-생리식염수 투여군(3) 스트레스 부하-VPP, IPP 투여군 3.342.97*3.27#
* (1)군에 대하여 5%의 위험률로 유의차 있음# (2)군에 대하여 5%의 위험률로 유의차 있음
표 7에 도살 후의 흉선 및 비장의 중량을 표시한다. 스트레스를 부하한 (2)군은 스트레스를 부하하지 않은 (1)군에 비해 흉선, 비장 모두 중량이 크게 저하되어 있었다. 트리펩티드를 투여한 (3)군은, 약간이기는 하나 흉선중량 및 비장중량이 생리식염수를 투여한 (2)군에 비해 높은 경향을 나타내었다.
실험군 흉선중량 비장중량(㎎) (㎎)
(1) 스트레스 무부하-생리식염수투여군(2) 스트레스 부하-생리식염수 투여군(3) 스트레스 부하-VPP, IPP 투여군 433 769202*453*226*495*
* (1)군에 대하여 5%의 위험률로 유의차 있음
표 8에 비장세포의 미토겐 반응성을, 표 9에 비장세포의 인터로이킨 2 생산능을 표시한다. 스트레스를 부하한 (2)군은 스트레스를 부하하지 않은 (1)군에 비해 미토겐 반응성 저하와 인터로이킨 2 생산능 저하경향이 확인되었으나, 트리펩티드를 투여한 (3)군은, 생리식염수를 투여한 (2)군에 비해 미토겐 반응성의 상승과 인터로이킨 생산능의 상승경향이 확인되었다.
실험군 미토겐 반응성ConA PWM
(1) 스트레스 무부하-생리식염수투여군(2) 스트레스 부하-생리식염수 투여군(3) 스트레스 부하-VPP, IPP 투여군 1.91 1.451.56*1.26*1.80#1.37#
* (1)군에 대하여 5%의 위험률로 유의차 있음# (2)군에 대하여 5%의 위험률로 유의차 있음
실험군 인터로이킨 2생산능(Unit/ml)
(1) 스트레스 무부하-생리식염수투여군(2) 스트레스 부하-생리식염수 투여군(3) 스트레스 부하-VPP, IPP 투여군 609444317086#
# (2)군에 대하여 10%의 위험률로 유의차 있음
이들 결과로, IPP, VPP 투여는 스트레스 부하에 의한 혈중 아미노산의 밸런스(Fischer비)의 변화, 흉선이나 비장의 위축, 비장세포 반응성의 저하 등의 면역기능 지표의 저하에 대하여 억제효과를 갖는다는 것이 확인되었다.
본 발명의 항스트레스제는 일상적으로 연용가능하고, 안전성의 문제를 발생시키지 않으며, 스트레스에 의해 생기는 정신적·신체적 증상을 경감 및 예방할 수 있다.

Claims (1)

  1. 트리펩티드 및/또는 그 염을 유효성분으로서 함유하는 항스트레스제로서, 상기 트리펩티드가 Ile-Pro-Pro 및/또는 Val-Pro-Pro인 항스트레스제.
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