KR20080045320A - 감마-아미노부틸산 함량이 증가된 유산균 발효물과 그의제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 제제 - Google Patents
감마-아미노부틸산 함량이 증가된 유산균 발효물과 그의제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 제제 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 감마-아미노부티르산(gamma-aminobutyric acid, GABA) 함량이 증가된 발효물과 그의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 제제에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 엠알에스 배지(MRS broth)에 모노 소듐 글루타메이트(mono sodium glutamate)와 칼슘을 첨가하고, 락토바실러스 부크네리 OMP-2(Lactobacillus buchneri OPM-2)을 접종한 후 배양함으로써 항암효과 및 면역증진 효과를 갖는 감마-아미노부티르산(gamma-aminobutyric acid, GABA) 함량이 증가된 발효물을 제조할 수 있다.
감마-아미노부티르산, GABA, 발효물
Description
도 1 은 HL60세포주의 증식억제 효과에 대한 시험관 내(in vitro) 시험 결과를 나타낸 것이다.
도 2 는 U937세포주의 세포사멸(apoptosis)에 대한 효과(M.T.P.결과)를 나타낸 것이다.
도 3 은 L1210세포주에서의 세포사멸 효과(Sub G1 peak)를 나타낸 것이다.
도 4 는 암세포 U937과 HL60세포주의 세포사멸 효과를 p53유전자 발현패턴으로 나타낸 것이다.
도 5 는 RAW264.7세포주의 NO생성(대식세포의 활성)효과를 나타낸 것이다.
본 발명은 감마-아미노부티르산(gamma-aminobutyric acid, GABA) 함량이 증가된 발효물과 그의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 제제에 관한 것이다.
감마아미노부티르산(Gamma-amino butyric acid, GABA)는 억제성 신경전달 물질로서, 혈압상승을 억제하고 시력증진에 효과가 있으며, 불안감, 초조감 등을 진정시키는 작용을 하는 것으로 알려진 물질이다. 동물의 경우 뇌, 심장, 폐, 신장 등에 분포되어 있으며, 식물의 경우 발아 현미, 녹차 등에서 주로 발견되고 있다.
스트레스에 시달리는 현대인, 특히 수험생, 알코올 과다 섭취자 등의 경우에는, 뇌와 혈중 GABA 농도가 낮은 것으로 보고되어 있으며, 체내 GABA 농도의 극심한 부족은 발작, 경련, 간질 증세를 일으키는 것으로 알려져 있어서, 이들 증세를 완화 내지는 치료하기 위해서, 체내 GABA 농도를 높이기 위한 목적의 식품 또는 약제 개발이 이루어지고 있다.
한편, 락토바실러스속의 균주들은 다양한 발효식품의 제조에 사용되는 균주로서, 예를 들어 치즈와 같은 영양 식품의 제조에 유용하게 사용된다. 특히, 치즈는 단백질과 지방을 농축시켜 만든 것으로서 함유된 성분들이 발효과정 중에 분해되어 체내에서 소화흡수가 용이한 상태로 되어 있기 때문에 유제품의 꽃으로 불리우는 고급 식품이며, 저장성이 좋고 기타 식품첨가물이 없는 자연식품으로 인식된다. 또한, 치즈는 위산과다인 사람에게는 단백질 성분의 완충 역할을 수행하여 중화제로 작용하며, 칼슘을 다량 함유하여 골다공증 등과 질병의 방지에도 유익하다.
인체의 장내에는 다양한 미생물들이 존재하면서 장내의 미생물 균총을 이루 고 있다. 이러한 미생물 중에는 숙주 동물에 유용한 것으로 알려져 온 유산균 등의 유익한 미생물들이 있는가 하면 반대로 숙주에 직접적 또는 잠재적인 유해성을 가지는 대장균, 살모넬라, 포도상구균 등의 미생물들이 또한 포함된다.
인체의 경우 스트레스의 증가, 유해세균의 감염 등 외부 환경의 변화에 의해서 장내 미생물의 균총이 파괴될 경우 유해 미생물들의 급격한 성장으로 이어져 숙주동물의 건강상태를 악화시키거나 설사에서부터 심할 경우 죽음으로까지 진행될 수 있다. 이러한 일이 발생하였을 경우 치료의 목적으로 항생제를 투여하게 되나 이러한 항생제는 체외로 완전히 배설되지 않고 숙주 내에 잔존하게 되며 지속적인 투여시 유해미생물들이 내성을 가지게 되므로 효과적인 치료를 할 수 없게 되는 상황이 발생하게 된다.
또한 현재는 항생제 오남용으로 인한 부작용이 문제시되고 있다. 이에 대한 대안으로 현재 유산균 프로바이오틱스에 대한 관심이 증대되고 있다. 프로바이오틱스는 인체 또는 기타 동물의 장내에 서식하는 유익한 미생물을 분리하여 제제화한 것으로 호기성균군, 혐기성균군, 유산균, 효모균들이 사용되고 있으나 주로 유산균들이 많이 이용되고 있다.
유산균 프로바이오틱스는 항생제 오남용으로 인해 발생할 수 있는 부작용을 일으키지 않고 장내 유해 세균의 이상발효를 억제하여 안정된 장내 균총을 유지하며 유해미생물의 감염으로 인한 질병을 사전에 억제할 수 있다. 또한 면역 활성이 뛰어나 암 예방에 효과적이며, 항암효과도 있는 것으로 나타났다.
그리고, 오늘날의 유산균제제 건강보조식품은 앞에서 기술했던 유해 미생물 억제효과 이외에도 항암효과, 우수한 장내 정착능, 혈중 콜레스테롤 감소작용, 면역활성 증강작용 등의 기능을 필요로 한다. 유산균의 항암효과는 발암물질의 생성을유도하는 암세포의 억제, 발암물질 및 발암성 물질이 되는 화학물질의 저해 등을 들 수 있다. 이러한 유산균을 지속적으로 섭취할 경우 결장 내의 유용 유산균 수를 증가시켜 세포 수준에서 항암 효과를 내는 물질을 생성함으로써 암세포의 증식을 억제한다.
이에 본 발명의 발명자들은 상기와 같은 요구에 부응하기 위해 연구 노력한 결과, 감마-아미노부티르산을 다량 생산하는 균주를 포함하는 발효 출발 물질 조성물 및 이를 이용하여 제조된 항암 및 면역제제를 제공하고자 하는 데에 그 목적이 있다.
본 발명은 엠알에스 배지(MRS broth)에 모노 소듐 글루타메이트(mono sodium glutamate) 3 ~ 10 %(v/v), 칼슘 1 ~ 3 %(v/v)을 첨가하고, 락토바실러스 부크네리 OMP-2(Lactobacillus buchnery OPM-2)을 접종한 후 30 ~ 37 ℃에서 36 ~ 96 시간까지 배양하는 감마-아미노부틸산 발효물의 제조방법을 그 특징으로 한다.
또한 본 발명은 상기한 방법으로 제조된 감마-아미노부틸산 발효물을 포함한다.
또한 본 발명은 상기한 방법으로 제조된 감마-아미노부틸산 발효물을 유효성분으로 하는 면역 조절제, 항암 병용치료제 및 건강식품을 포함한다.
이하 본 발명을 상세하게 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 엠알에스 배지(MRS broth)에 모노 소듐 글루타메이트(mono sodium glutamate)와 칼슘을 첨가하고, 락토바실러스 부크네리 OMP-2(Lactobacillus buchneri OPM-2)을 접종한 후 배양함으로써 항암효과 및 면역증진 효과를 갖는 감마-아미노부티르산(gamma-aminobutyric acid, GABA) 함량이 증가된 발효물을 제조할 수 있다.
이하 본 발명의 GABA 제조방법을 구체적으로 설명한다.
본 발명은, 엠알에스 배지(MRS broth)에 모노 소듐 글루타메이트(mono sodium glutamate) 3 ~ 10 %(v/v), 칼슘 1 ~ 3 %(v/v)을 첨가하고, 락토바실러스 부크네리 OMP-2(Lactobacillus buchneri OPM-2)을 접종한 후 30 ~ 37 ℃에서 36 ~ 96 시간까지 배양하는 감마-아미노부틸산 발효물의 제조방법을 그 특징으로 한다.
본 발명의 GABA 발효물 제조방법은 엠알에스 배지(MRS broth)에 MSG를 3 ~ 10 %(v/v) 첨가하는데, 이때, MSG의 첨가량이 상기 범위미만이면 3%-7%하고, 상기 범위를 초과하면 OPM-2의 성장속도가 더디는 점에 영향을 미칠 수 있다.
또한 본 발명의 GABA 발효물 제조방법은 엠알에스 배지(MRS broth)에 칼슘 1 ~ 3 %(v/v)을 첨가하는데, 이때 칼슘은 파우더(powder)상태로 배지원으로 첨가하는 것이 바람직하며, 칼슘의 첨가로 인하여 세포 성장(cell growth) 증가와 GABA생산량 증가의 효과를 더욱 향상시킬 수 있다. 이러한 칼슘의 첨가량이 상기 범위 미만이거나 상기 범위를 초과하면 GABA생산함량과 OPM-2 세포 성장(cell growth)에 영향을 미친다.
본 발명의 본 발명의 GABA 발효물 제조방법에 의하면 배양 시간이 길어질수록 감마-아미노부틸산 함량은 증가하는데, 발효 시간이 12시간 이내에는 GABA 전환율이 50 % 미만이나, 발효 36 시간 경과시 전환율은 급격히 증가하는 경향을 보였다. 바람직하기로 본 발명의 GABA 발효물 제조시 배양 시간은 36 ~ 50 시간으로 하는 것이 좋다.
본 발명에서 사용한 유산균은 락토바실러스 부크네리 OMP-2(Lactobacillus buchneri OPM-2)로서, 한국미생물보존센터에 2005년 8월 25일 제05-11호로 기탁한 (기탁번호 KFC11353P) 신균주이다. 이러한 신균주를 사용하고, 이를 고농도로 배양하여 성장곡선의 대수기에 있는 유산균체를 따로 분리하여 접종할 경우 단 시간에 GABA 함량이 높은 발효물을 얻을 수 있으며, 이때 균수가 5.09x107 ~ 7.09x109cfu/ml 수준인 것이 좋다.
이렇게 배양된 발효물은 배지와 분리하여 동결건조를 통하여 파우더 형태로 이용하여도 좋고, 70% 에탄올을 이용하여 단백질을 제거하고 회수된 상등액만을 농축하여 사용하여도 좋다. 또한, 인체에 해가 없는 것으로 알려진 유산균이므로, 독립적으로 사용하거나, 허용가능한 담체와 함께 사용할 수 있으며, 사람 또는 동물이 섭취하기에 적합한 다양한 조성물 형태로 사용될 수 있다. 즉, 본 발명의 신규의 락토바실러스 부크네리 OPM-2(Lactobacillus buchneri OPM-2) 발효물 단독, 이를 함유하는 식품, 의약품, 동물약품, 유산균제제 및 건강보조식품 등으로 제공 될 수 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명에 의하면 특정 유산균인 락토바실러스 부크네리 OPM-2(Lactobacillus buchneri OMP-2)를 이용하여 MSG를 다양한 생리활성이 있는 GABA로 고효율로 전환시킬 수 있어 뇌대사 증진 작용 등을 통해 치매 예방효과가 있는 유산균 발효물을 만들 수 있으며, 뇌혈류 개선 및 뇌대사 증진 작용, 정신안정, 뇌졸증, 머리외상, 뇌동맥 휴유증, 고혈압 예방, 이뇨작용, 간기능 개선 작용, 비만방지작용, 알콜대사촉진 작용 등 매우 다양한 생리활성 기능을 갖고 있는 GABA가 다량 축적된 발효물을 이용하여 다양한 기능성 식품 소재 및 유산균 소재, 항암 활성을 가지는 의약품 소재, 노인성 질환 예방 소재, 수험용 소재 등 다양하게 이용할 수 있다. 특히 본 발명에 의하면 GABA 고생산 미생물 배양액을 이용하여 암세포 증식을 억제할 수 있으며, 특히 U937과 HL60백혈병세포의 증식을 저해하는 활성이 우수하다.
이하 본 발명을 실시예에 의거하여 구체적으로 설명하겠는바, 본 발명이 다음 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
실시예
1 ~ 12 :
MSG
의
GABA
로의 전환
엘알에스 배지(MRS broth)에 모노 소듐 글루타메이트(monosodium glutamate, MSG)를 3, 5, 7 및 9 %(v/v)로 각각 첨가하고, 칼슘(sigma사 제품)을 각각 1, 2 및 3 %(v/v)로 첨가한 뒤, 락토바실러스 부크네리 OMP-2(Lactobacillus buchneri OPM-2, KFCC 11353P)을 1~3%(v/v) 수준으로 접종한 후 35 ℃로 조절한 배양기에서 50 시간 배양하였다.
상기 배양이 끝난 후 배양액과 OPM-2 균주를 12000 rpm, 15 min, 4 ℃로 조절한 원심분리 조건에서 원심분리하고, 배양액 내의 GABA 전환율(%)을 측정하여 다음 표 1에 나타내었다.
상기 표 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 락토바실러스 부크네리 OPM-2를 사용하고, 엠알에스 배지 내에 MSG와 칼슘을 함유하여 배양시킨 경우 배양액 내 높은 GABA의 함량을 나타내었으며, 높은 전환율을 나타냄을 알 수 있다.
시험예
1 :
GABA
측정방법
시약 및 기구
HPLC는 워터스사(AccQ Tag Amino Acid Analysis System, Waters, USA) 제품을 사용하였고, 동결건조기는 일신사(Ilsin 사, Korea) 제품을 사용하였다. GABA 표준품은 시그마사(Sigma 사, USA) 제품을 사용하였으며, MRS 배지는 Difco사 제품을 사용하였다. MSG는 시그마사(Sigma 사, USA) 제품을, 유리 아미노산 표준품은 피크르스사(Picrce사, USA) 제품을 사용하였다. 또한, 6-아미노퀴놀릴-N-히드록시숙신이미딜 카르보네이트 (AccQ·Flour Reagent) 및 아세테이트-포스페이트 버퍼 (AccQ·Tag Eluenta A)는 Waters 제품을 사용하였다.
본 발명에 따른 균주로부터 발효된 감마-
아미노부티르산
함량 측정
감마-아미노부티르산의 형광 유도체화를 위해 AccQ 형광 시약을 사용하였으며, 이들 유도체 분리를 위하여 AccQ Tag 컬럼 (Waters 제)을 사용하였다. 분석의 민감성을 감안하여 사용되는 모든 샘플들은 0.45㎛ PVDF 필터 (Millipore)를 이용하여 여과 분석하였다. 유리 아미노산 측정 방법은 샘플 중의 유리 아미노산 함량을 측정하기 위해 저온 보관된 샘플로부터 유기 용매 혼합액을 가하여 섞어준 다음, 유리 아미노산을 포함하는 수용액 층을 원심분리하여 얻었고, 이를 다시 한번 원심분리하여 불순물을 제거하였다. 상등액을 동결건조하여 소량의 물로 녹여준 후, 0.45㎛ PVDF 필터로 여과하여 분석에 사용하였다. 아미노산의 형광 유도체화를 위하여 AccQ·Tag 시약을 사용하였으며, 이들 유도체 분리를 위해 3.9×150 mm AccQ·TagTM (Nova-PakTM C18,Waters) 컬럼을 사용하였다. 컬럼으로부터 유도체를 용출시키기 위해서 AccQ·Tag Eluenta A와 60% 아세토니트릴 혼합액을 분당 1㎖의 유속으로 흘려 주었다.
시험예
2 : 암세포 증식 억제 실험
상기의 방법으로 조제한 OPM-2 발효액과 대조군 1을 사용하고, MTT assay의 방법으로 암세포 증식 억제율을 측정하였다.
즉, 백혈병세포인 U937(Human histiocytic leukemia cell line) 세포주를 사용하여 MTT assay를 행한 in vitro실험 결과를 도 1에 나타내었으며, HL60(Human promyelocytic leukemia cell line)세포주를 사용하여 M.T.P.(mitochondrial transmembrane potential)을 지표로 한 세포사멸을 측정한 결과를 도 2에 나타내었다.
도 1 및 도 2에 의하면 OPM-2 발효액의 항암효과가 우수한 것임을 확인할 수 있다.
시험예
3 :
세포사멸율
(
apoptosis
) 측정 실험
상기 시험예 1에서 사용한 OPM-2 발효액과 대조군 1을 사용하고, Flow cytometry(FCM) 방법으로 세포사멸율(Sub G1 peak)을 측정하였다.
즉, 암세포인 L1210(Mouse lymphocyte leukemia cell line) 세포주를 사용하여 PI로 염색하여 FCM 방법으로 세포 사멸율(Sub G1 peak)을 측정한 결과를 도 3에 나타내었으며, U937 세포주와 HL60 세포주를 사용하여 RT-PCR을 수행하여 p53유전자(종양억제유전자)의 발현을 측정한 결과를 도 4에 나타내었다.
도 3 및 도 4에 의하면 OPM-2 발효액이 암세포사멸 효과가 우수한 것임을 확인할 수 있다.
시험예
4 :
Nitric
oide
(
NO
) 측정 실험
상기 시험예 1 및 2에서 사용한 OPM-2 발효액과 대조군 1을 사용하고, Griess방법으로 ELISA를 이용하여 NO를 측정하였다.
즉, 계대배양중인 RAW264.7(Mouse macrophage cell line)세포주를 사용하여 Griess 시약(1% sulphanilamide＋0.2% N-Naphtylethylenediamine 2HCl＋2.5% H3PO4)으로 반응시켜 ELISA 리더(reader)로 측정한 결과를 도 5에 나타내었다.
도 5에 의하면 OPM-2 발효액이 면역세포인 대식세포의 활성을 증강시키는 효과가 우수함을 확인할 수 있다.
제조예
1 : 동결건조에 의한
GABA
발효물의
분말 제조
상기 실시예 1 ~ 12 에서 얻어진 배양액을 동결건조하여 GABA를 고함량 함유하는 분말상의 발효물을 얻었다.
제조예
2: 에탄올 추출에 의한
GABA
발효물의
분말 제조
상기 실시예 1 ~ 12에서 얻어진 배양액으로부터 70 % 에탄올을 이용하여 단백질을 제거하고 회수된 상등액을 농축하여 GABA를 고함량 함유하는 분말상의 발효물을 얻었다.
제조예
3 : 약제학적 조성물의 제조
하기 조성에 따라서 각각 정제, 캡슐제, 산제 및 주사제를 제조하였다.
1) 정제
제조예 2의 GABA 배양액 분말 500.0 ㎎
유당 500.0 ㎎
탈크 5.0 ㎎
마그네슘 스테아레이트 1.0 ㎎
2) 캡슐제
제조예 2의 GABA 배양액 분말을 체질하여 부형제와 혼합한 후, 젤라틴 캡슐 중에 하기 조성에 따라 충전함으로써 캡슐제를 제조하였다.
제조예 2의 GABA 배양액 분말 500.0 ㎎
전분 1500 10.0 ㎎
스테아르산마그네슘 100.0 ㎎
3) 산제
하기 성분을 통상의 산제 제조방법으로 혼합하고, 봉지에 넣어 밀봉한 후 산제를 제조하였다.
제조예 2의 GABA 배양액 분말 500.0 ㎎
유당 100.0 ㎎
탈크 5.0 ㎎
4) 주사제
하기 성분을 통상의 주사제 제조방법으로 2.0 ㎖의 용량의 앰플에 충전하고, 멸균시켜 주사제를 제조하였다.
제조예 2의 GABA 배양액 분말 50.0 ㎎
산화방지제 1.0 ㎎
트윈 80 1.0 ㎎
주사용 증류수 ≤2.0 ㎖
제조예
4 : 건강보조 식품의 제조
하기 성분을 물과 혼합하여 통상의 방법으로 음료를 제조하되, 총 100 ml로 맞춘 후 95 ℃에서 15초간 살균 및 냉각하여 드링크제를 제조하였다.
제조예 2의 GABA 배양액 분말 10.0 g
구연산 1.0 g
아라비아검 1.0 g
설탕 5.0g
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 락토바실러스 속의 새로운 미생물인 락토바실러스 부크네리 OPM-2 발효물은 암 세포 증식 억제하는 유산균 프로바이오틱스로 인체 내 및 장내에서 유해한 성질을 나타내는 암세포를 효과적으로 억제하고 인체에 투여시 장내미생물 균 총의 안정화를 이루어 장내 유해한 미생물의 이상발효에 의하여 발생할 수 있는 증상들을 치료하거나 사전에 예방할 수 있으며 건강상태를 양호하게 하고 장내 암세포 증식 억제 및 면역력 증진 등의 효과를 얻을 수 있다.
Claims (5)
- 엠알에스 배지(MRS broth)에 모노 소듐 글루타메이트(mono sodium glutamate) 3 ~ 10 %(v/v), 칼슘 1 ~ 3 %(v/v)을 첨가하고, 락토바실러스 부크네리 OMP-2(Lactobacillus buchneri OPM-2)을 접종한 후 30 ~ 37 ℃에서 36 ~ 96 시간까지 배양하는 것을 특징으로 하는 감마-아미노부틸산 발효물의 제조방법.
- 청구항 1에 의하여 제조된 것을 특징으로 하는 감마-아미노부틸산 발효물.
- 청구항 1에 의하여 제조된 감마-아미노부틸산 발효물을 유효성분으로 하는 것을 특징으로 하는 면역 증진제.
- 청구항 1에 의하여 제조된 감마-아미노부틸산 발효물을 유효성분으로 하는 것을 특징으로 하는 항암제.
- 청구항 1에 의하여 제조된 감마-아미노부틸산 발효물을 유효성분으로 하는 것을 특징으로 하는 건강식품.
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| KR101305800B1 (ko) * | 2009-11-30 | 2013-09-06 | 한남대학교 산학협력단 | 글루타메이트 디카르복실라아제 활성을 갖는 신규 락토바실러스 균주 및 이를 이용한 아미노부틸산 제조방법 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH10295394A (ja) * | 1997-04-22 | 1998-11-10 | Kenou Kenkyusho | γーアミノ酪酸の生成方法 |
| KR20040069437A (ko) * | 2003-01-29 | 2004-08-06 | 변유량 | 신규한 락토바실러스 속 균주 및 이를 이용한감마-아미노부티르산의 제조방법 |
| KR20040094489A (ko) * | 2003-05-02 | 2004-11-10 | 주식회사 바름인 | 유산균에 의해 감마-아미노부틸산이 강화된 발효물의생산방법과 이를 이용하여 생산된 감마-아미노부틸산이강화된 발효물 및 그의 이용 |
| KR20060113150A (ko) * | 2005-04-29 | 2006-11-02 | (주)바이오벤 | 고농도 ｇａｂａ 생산을 위한 유산균 배지 조성물 |
-
2006
- 2006-11-20 KR KR1020060114248A patent/KR20080045320A/ko not_active Application Discontinuation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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