PL192873B1 - Zastosowanie tripeptydu i/lub jego soli - Google Patents
Zastosowanie tripeptydu i/lub jego soliInfo
- Publication number
- PL192873B1 PL192873B1 PL339348A PL33934898A PL192873B1 PL 192873 B1 PL192873 B1 PL 192873B1 PL 339348 A PL339348 A PL 339348A PL 33934898 A PL33934898 A PL 33934898A PL 192873 B1 PL192873 B1 PL 192873B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- stress
- group
- tripeptide
- pro
- rats
- Prior art date
Links
- 235000013305 food Nutrition 0.000 title claims abstract description 20
- 230000003405 preventing effect Effects 0.000 title description 3
- DOFAQXCYFQKSHT-SRVKXCTJSA-N Val-Pro-Pro Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DOFAQXCYFQKSHT-SRVKXCTJSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 230000002180 anti-stress Effects 0.000 claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- FQYQMFCIJNWDQZ-CYDGBPFRSA-N Ile-Pro-Pro Chemical group CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 FQYQMFCIJNWDQZ-CYDGBPFRSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 108010031424 isoleucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 claims abstract description 9
- 108010015385 valyl-prolyl-proline Proteins 0.000 claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 62
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 32
- 238000012725 vapour phase polymerization Methods 0.000 description 25
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 21
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 17
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 16
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 14
- JREYOWJEWZVAOR-UHFFFAOYSA-N triazanium;[3-methylbut-3-enoxy(oxido)phosphoryl] phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[NH4+].CC(=C)CCOP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O JREYOWJEWZVAOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 13
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 12
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 11
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 10
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 9
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 9
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 9
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 9
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 9
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 229920000333 poly(propyleneimine) Polymers 0.000 description 8
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 7
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 7
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 235000015140 cultured milk Nutrition 0.000 description 7
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 7
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 7
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 5
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 4
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical group C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000005367 Carboxypeptidases Human genes 0.000 description 3
- 108010006303 Carboxypeptidases Proteins 0.000 description 3
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 3
- 240000002605 Lactobacillus helveticus Species 0.000 description 3
- 235000013967 Lactobacillus helveticus Nutrition 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 3
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 3
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 3
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 3
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 3
- 229940054346 lactobacillus helveticus Drugs 0.000 description 3
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 3
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 3
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 3
- FFNMBRCFFADNAO-UHFFFAOYSA-N pirenzepine hydrochloride Chemical compound [H+].[H+].[Cl-].[Cl-].C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 FFNMBRCFFADNAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- -1 valenine Chemical compound 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 240000001046 Lactobacillus acidophilus Species 0.000 description 2
- 235000013956 Lactobacillus acidophilus Nutrition 0.000 description 2
- 244000199866 Lactobacillus casei Species 0.000 description 2
- 235000013958 Lactobacillus casei Nutrition 0.000 description 2
- 241000186673 Lactobacillus delbrueckii Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 2
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 2
- 229940039695 lactobacillus acidophilus Drugs 0.000 description 2
- 229940017800 lactobacillus casei Drugs 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPGDWQNBZYOZTI-UHFFFAOYSA-N 1-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCN1C(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 ZPGDWQNBZYOZTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N Alacepril Chemical compound CC(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010085443 Anserine Proteins 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- SLRNWACWRVGMKD-UHFFFAOYSA-N L-anserine Natural products CN1C=NC(CC(NC(=O)CCN)C(O)=O)=C1 SLRNWACWRVGMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 1
- 241000186840 Lactobacillus fermentum Species 0.000 description 1
- 241001070017 Lactobacillus fermentum ATCC 14931 Species 0.000 description 1
- CYZKJBZEIFWZSR-LURJTMIESA-N N(alpha)-methyl-L-histidine Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CC1=CNC=N1 CYZKJBZEIFWZSR-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 240000007643 Phytolacca americana Species 0.000 description 1
- 235000009074 Phytolacca americana Nutrition 0.000 description 1
- 241000210053 Potentilla elegans Species 0.000 description 1
- 101710093543 Probable non-specific lipid-transfer protein Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 108010073771 Soybean Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 229950007884 alacepril Drugs 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- MYYIAHXIVFADCU-QMMMGPOBSA-N anserine Chemical compound CN1C=NC=C1C[C@H](NC(=O)CC[NH3+])C([O-])=O MYYIAHXIVFADCU-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000019568 aromas Nutrition 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000005693 branched-chain amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 230000008645 cold stress Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000000909 electrodialysis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 description 1
- 210000003677 hemocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012510 hollow fiber Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229940039696 lactobacillus Drugs 0.000 description 1
- 229940012969 lactobacillus fermentum Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000011034 membrane dialysis Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- KKHBCIDRVKMURK-UHFFFAOYSA-N phenyl(phenylmethoxy)methanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)OCC1=CC=CC=C1 KKHBCIDRVKMURK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 235000021067 refined food Nutrition 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 description 1
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000021262 sour milk Nutrition 0.000 description 1
- 235000019710 soybean protein Nutrition 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000012496 stress study Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229920001864 tannin Polymers 0.000 description 1
- 239000001648 tannin Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
- 235000013618 yogurt Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
- A61K38/556—Angiotensin converting enzyme inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
- A23L33/18—Peptides; Protein hydrolysates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/06—Tripeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
1. Zastosowanie tripeptydu i/lub jego soli do wytwarzania srodka leczniczego do leczenia stresu, w którym tripeptyd stanowi Ile-Pro-Pro i/lub Val-Pro-Pro. 2. Zastosowanie tripeptydu i/lub jego soli do wytwarzania zywnosci o dzialaniu przeciwstre- sowym, w którym tripeptyd stanowi Ile-Pro-Pro i/lub Val-Pro-Pro. PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie tripeptydu i/lub jego soli.
W nowoczesnym społeczeństwie ludzie podlegają różnym rodzajom stresu powodowanym przez wysoce postępowe i skomplikowane naukowe technologie lub drastycznie zmieniające się warunki społeczne. Zwłaszcza w społeczeństwie międzynarodowym, tworzą się skomplikowane powiązania międzyludzkie powodujące psychiczny stres. Wiadomo, że stres psychiczny wywołuje różne objawy.
Stwierdzono, że stres psychiczny w znacznym stopniu wpływa na układ krążenia i układ odpornościowy. Jednak dotychczas nie sformułowano naukowego pojęcia i definicji stresu. Oznacza to, że istnieje jeszcze wiele problemów związanych z oceną stresu i łączące się z tym trudności metodologiczne. Jakkolwiek w ostatnich latach, przeprowadzono badania stresu z medycznego punktu widzenia.
Na przykład są doniesienia, że u osoby podlegającej stresowi wzrasta poziom angiotensyny II oraz zawartość sodu wewnątrzorganicznego, z uwagi na reabsorbancję sodu, która staje się nadmierna, co powoduje wzrost ciśnienia krwi (Osamu Mobara i wsp.:Taisha, 28, 2, 323, 1991). Bazując na tym odkryciu przeprowadzono badania enalaprilu i alaceprilu, które są inhibitorami enzymu przekształcania angiotensyny, a stosowane są jako środki przeciw nadciśnieniu, w badaniach nadciśnienia powodowanego przez stres (The American Journal of Cardiology: 68, 15, 1362 (1991), Internal Medicine: 32, 9, 691 (1993)). Jednak przypuszcza się, że wywołany stres nie tylko powoduje wzrost ciśnienia krwi, ale także wpływa na różne czynniki powodując wrzód żołądka, choroby niedokrwienne serca, choroby mózgowo-naczyniowe, hiperlipemię i podobne. Tak więc, chociaż stres uważany jest za jedną z przyczyn nadciśnienia, to nie uważa się, że można uzyskać działanie przeciwstresowe jedynie poprzez stłumienie wzrostu ciśnienia krwi.
Jako środki zapobiegające i łagodzące objawy psychiczne i fizyczne powodowane przez stres obecnie stosuje się syntetyczne leki chemiczne, takie jak środki uspokajające, środki przeciwlękowe i pigułki na sen. Jednak leki te powodują przyzwyczajenie i działania uboczne tak, że nie jest korzystne stosowanie ich codzienne w celu zapobiegania objawom psychicznym i fizycznym wywoływanym przez stres. Zgodnie z tym, pożądany jest i jest obecnie opracowywany środek przeciwstresowy, który może być bezpiecznie przyjmowany wielokrotnie i codziennie bez jakichkolwiek niedogodnień i który może łagodzić i zapobiegać objawom psychicznym i fizycznym powodowanym przez stres. Na przykład, proponuje się środek przeciwstresowy zawierający jako składnik aktywny L-taninę zawartą w liściach herbaty (dostępny do wglądu japoński opis patentowy nr 6-100442), przeciwstresową kompozycję zawierająca związki imidazolowe takie jak anseryna, walenina, n-metylohistydyna lub t-metylohistydyna (dostępny do wglądu japoński opis patentowy nr 9-20660) i żywność o działaniu przeciwstresowym zawierającą kompozycję glutationu i przeciwutleniacza (dostępny do wglądu japoński opis patentowy nr 8-275752). Istnieją również doniesienia o obniżającym stres działaniu aromatów (Fragrance Journal: 1991-11, str.44-49). Jednak do tej pory nie ujawniono żadnej informacji dotyczącej działania łagodzącego i zapobiegającego objawom psychicznym i fizycznym powodowanym przez stres przy użyciu tripeptydów.
Celem obecnego wynalazku jest uzyskanie działania przeciwstresowego, które można osiągnąć przez przyjmowanie odpowiedniego produktu, który można stosować wielokrotnie i codziennie, bez jakichkolwiek niedogodności związanych z bezpieczeństwem, łagodzącego i zapobiegającego objawom psychicznym i fizycznym powodowanym przez stres.
W pierwszym wykonaniu wynalazku ujawniono zastosowanie tripeptydu i/lub jego soli do wytwarzania środka leczniczego do leczenia stresu, w którym tripeptyd stanowi Ile-Pro-Pro i/lub Val-Pro-Pro.
W drugim wykonaniu wynalazku ujawniono zastosowanie tripeptydu i/lub jego soli do wytwarzania żywności o działaniu przeciwstresowym, w którym tripeptyd stanowi Ile-Pro-Pro i/lub Val-Pro-Pro.
W zastosowaniu według wynalazku stosuje się jako składnik aktywny, tripeptyd i/lub jego sól o działaniu inhibitującym enzym przekształcający angiotensynę. W obecnym opisie wynalazku działanie „przeciwstresowe” oznacza działanie powodujące zbliżenie warunków leczonego podmiotu do stanu bez stresu, np. działanie zmniejszające skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi, które wzrasta na skutek stresu, oraz aktywność inhibitującą lub zapobiegającą obniżaniu funkcji immunologicznej powodowanej przez stres, takiej jak obniżenie reakcji komórek śledziony.
Tripeptydy korzystnie wybrane są z grupy obejmującej Ile-Pro-Pro, Val-Pro-Pro (w skrócie poniżej oznaczane przez IPP i VPP, odpowiednio) i ich mieszaniny, które mają działanie inhibitujące enzym przekształcania angiotensyny.
PL 192 873 B1
Sól tripeptydu może obejmować farmakologicznie dopuszczalne sole, takie jak sole nieorganiczne np. chlorowodorek, siarczan i fosforan i sole organiczne, takie jak cytrynian, maleinian, fumaran, winian i mleczan.
Tripeptyd można produkować np. przez fermentację z mikroorganizmem, hydrolizę enzymatyczną lub syntezę chemiczną.
Fermentację z mikroorganizmem prowadzi się przez hodowlę bakterii kwasu mlekowego w pożywce z materiału żywnościowego zawierającego peptyd i/lub białko posiadające sekwencję aminokwasową odpowiadającą tripeptydowi, taką jak sekwencje Ile-Pro-Pro i/lub Val-Pro-Pro.
Pożywka korzystnie stanowi materiał żywnościowy zawierający peptyd i/lub białko obejmujące sekwencję aminokwasową odpowiadającą tym tripeptydom. Materiałem żywnościowym może być mleko, kazeina mleczna, kukurydza, białko kukurydzy, pszenica, białko pszenicy, soja, soja odtłuszczona lub białko soi. Pożywka może ewentualnie dalej zawierać inne składniki takie jak ekstrakt drożdżowy, witaminy i minerały.
Jako bakterie kwasu mlekowego można stosować bakterie rodzaju Lactobacillus. Na przykład, Lactobacillus helveticus, Lactobacillus delbruekii podgatunek bulgaricus, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus fermentum lub Lactobacillus casei podgatunek casei. Można stosować zwłaszcza Lactobacillus helveticus ATCC55796, Lactobacillus delbruekii podgatunek bulgaricus ATCC11S42, Lactobacillus acidophilus ATCC4356, Lactobacillus fermentum ATCC14931 lub Lactobacillus casei podgatunek casei ATCC393.
Fermentację można prowadzić poprzez sterylizację cieplną pożywki, ochłodzenie pożywki do pożądanej temperatury prowadzenia hodowli, a następnie przez zaszczepienie pożywki starterem ze wstępnej hodowli bakterii kwasu mlekowego. Ilość szczepionego startera z bakterii kwasu mlekowego korzystnie wynosi 105 do 107 komórek bakterii kwasu mlekowego na 1 g pożywki. Temperatura hodowli wynosi 20 do 50°C, a korzystnie wynosi 30 do 45°C. Czas hodowli może wynosić 3 do 48 godzin, a korzystnie wynosi 6 do 24 godzin. Hodowlę można zakończyć, gdy liczba komórek bakterii kwasu mlekowego osiągnie 108 komórek/g lub więcej, a kwasowość kwasu mlekowego osiągnie 1lub więcej. Otrzymana pożywka hodowlana zwykle zawiera 0,1 do 100 mg/g IPP i/lub VPP, chociaż zależy ona od materiału i kompozycji pożywki.
Sama pożywka hodowlana zawierająca żywe bakterie kwasu mlekowego może być stosowana jako środek przeciwstresowy. Alternatywnie, pożywka hodowlana może być użyta po sterylizacji cieplnej np. do 80°C. Dalej, pożywka hodowlana może być stosowana po sproszkowaniu za pomocą suszenia przez wymrożenie, suszenia rozpyłowego lub suszenia w suszarce bębnowej.
Pożywka hodowlana może być zatężana w celu oczyszczania tripeptydu przed zastosowaniem jako środka przeciwstresowego. Zatężanie i oczyszczanie można przeprowadzić przez poddanie pożywki hodowlanej odwirowaniu i zebranie supernatantu z odwirowanej cieczy. W celu otrzymania dalej zatężonego i oczyszczonego tripeptydu supernatant można następnie poddać elektrodializie, wymianie na żywicy jonowymiennej, dializie na membranie z drążonych włókien, odwróconej osmozie, chromatografii na kolumnie z wypełnieniem hydrofobowym lub ich kombinacji.
Hydroliza enzymatyczna w celu wytwarzania tripeptydu może obejmować traktowanie materiału żywnościowego zawierającego peptyd i/lub białko zawierające sekwencję aminokwasów odpowiadającą tripeptydom takim jak Ile-Pro-Pro i Val-Pro-Pro, kolejno proteinazą i karboksypeptydazą. Proteinaza może być proteinazą pochodzącą z mikroorganizmów, z roślin lub ze zwierząt i może być przygotowana znanym sposobem. Karboksypeptydazą może być karboksypeptydazą pochodzącą z mikroorganizmów, z roślin lub ze zwierząt i może być przygotowana znanym sposobem.
Synteza chemiczna wytwarzania tripeptydów może być przeprowadzona znanymi sposobami syntezy organicznej. Na przykład, tripeptyd można otrzymać przez sporządzenie aminokwasów, które są komponentami danych tripeptydów, zabezpieczenie grup aminowych każdego aminokwasu grupą fluorenylometoksykarbonylową, kolejno poddając reakcji aminokwas zabezpieczony grupą fluorenylometoksykarbonylową zgodnie z sekwencją aminokwasową danego tripeptydu dowolnym znanym sposobem, do otrzymywania tripeptydu przyłączonego do żywicy, a następnie przez usunięcie żywicy dowolnym znanym sposobem i oczyszczenie tripeptydu.
Zawartość tripeptydu w środku przeciwstresowym nie jestw jakiś szczególny sposób ograniczona tak długo jak tylko umożliwia podanie skutecznej ilości tripeptydu, co zostanie omówione poniżej. Zawartość tripeptydu może zwykle wynosić 0,01 do 1% wagowo środka.
Środek przeciwstresowy może zawierać, poza tripeptydem i/lub jego solą, inne składniki takie jak cukry, białka, lipidy, witaminy, minerały, aromaty i barwniki.
PL 192 873 B1
Środek przeciwstresowy można podawać ludziom lub zwierzętom. Podawanie może być doustne lub dożylne, przy czym korzystne jest podawanie doustne.
Dla osiągnięcia skutku z obecnego wynalazku, takiego jak złagodzenie lub zapobieżenie stresowi u ludzi, skuteczna podawana ilość środka przeciwstresowego zazwyczaj mieści się na przykład w zakresie 0,1 do 40 mg/kg wagi ciała dziennie w przeliczeniu na tripeptyd przy podawaniu doustnym. Jednak środek można podawać w ilości przekraczającej ten zakres.
Podczas podawania środka przeciwstresowego leczonemu podmiotowi, zmiany różnych fizjologicznych wskaźników w odpowiedzi na stres, takie jak wzrost ciśnienia krwi, czy obniżenie funkcji immunologicznych, stają się mniejsze niż w przypadku nie podawania środka i zbliżone do przypadku w którym nie było działania stresu.
Żywność znajdująca zastosowanie według wynalazku zawiera środek przeciwstresowy. Spożywanie takiej żywności zapobiega lub łagodzi stres.
Zawartość środka przeciwstresowego w żywności znajdującej zastosowanie według wynalazku nie jest w jakiś szczególny sposób ograniczona, jednakże powinna mieścić się w zakresie umożliwiającym tripeptydowi i/lub jego soli osiąganie przez tę żywność efektu przeciwstresowego. Żywność może zwykle zawierać środek przeciwstresowy w ilości, w której zawartość tripeptydu i/lub jego soli w żywności o funkcji przeciwstresowej wynosi 0,001 do 0,1% wagowych.
Spożywając żywność znajdującą zastosowanie według wynalazku w ilości 0,1 do 40mg w przeliczeniu na tripeptyd na kg wagi ciała na dzień można uzyskać pożądany efekt. Jednak żywność o funkcji przeciwstresowej może być spożywana w ilości przekraczającej ten zakres.
Żywność znajdująca zastosowanie według wynalazku może obejmować jogurt, zakwaszone napoje zawierające mleko, ser, przetwarzaną żywność i napoje zawierające fermentowane kwaśne mleko lub zdrową żywność i może być w postaci stałej takiej jak proszki, granulki i tabletki lub płyny takie jak pasty, żele i ciecz.
Tripeptyd, skuteczny składnik środka przeciwstresowego i żywności znajdujących zastosowanie według wynalazku można otrzymać przez fermentację materiału żywnościowego z bakteriami kwasu mlekowego, a zatem jest on całkowicie bezpieczny.
Ponieważ środek przeciwstresowy i żywność znajdująca zastosowanie według wynalazku zawiera tripeptyd, są one całkowicie bezpieczne, a kilkakrotne i codzienne spożywanie może łagodzić i zapobiegać objawom psychicznym i fizycznym powodowanym przez różne rodzaje stresu.
Wynalazek dokładniej przedstawiono w nawiązaniu do przykładów, nie stanowiących ograniczenia jego zakresu.
Przykład 1 g sproszkowanego chudego mleka rozpuszczono w 100 g wody. Otrzymany roztwór sterylizowano w temperaturze 115°C przez 20 minut, ochłodzono do temperatury pokojowej, zaszczepiono 1 ezą platynową Lactobacillus helveticus ATCC-8205 i hodowano w temperaturze 37°C przez 24 godziny w celu przygotowania wstępnego startera (5x108 komórek/ml, pH 3,5). Następnie, 2kg chudego mleka (zawierającego 9% wagowo ciał stałych) sterylizowanego przez ogrzanie do temperatury 90°C zaszczepiono wstępnym starterem i hodowano w temperaturze 37°C przez 24 godziny sporządzając wtórny starter. Wówczas, 4,5 kg sproszkowanego chudego mleka rozpuszczono w 50 kg wody. Otrzymany roztwór sterylizowano przez ogrzanie do temperatury 90°C, ochłodzono do temperatury pokojowej, zaszczepiono 2 kg wtórnego startera i hodowano w temperaturze 37°C przez 24 godziny, otrzymując 56 kg fermentowanego mleka. Zawartość IPP i VPP w tak otrzymanym fermentowanym mleku wynosiła odpowiednio 5,4mg i 9,5 mg na litr.
Przykład 2 kg fermentowanego mleka sporządzonego w przykładzie 1 doprowadzono do pH 7,3 za pomocą 10N wodnego roztworu wodorotlenku sodu, zmieszano z 1 litrem żywicy jonowymiennej (nazwa handlowa „Amberlite XAD-2” z firmy ORGANO CORP) i dalej zmieszano z wodą destylowaną tak, że całkowita waga otrzymanej mieszaniny wynosiła 20 kg. Mieszaninę mieszano mieszadłem przez 90 minut i odsączono za pomocą urządzenia do filtracji próżniowej w celu oddzielenia żywicy. Żywicę na filtrze przemyto 20kg destylowanej wody a następnie przemytą żywicę odebrano. Odebraną żywicę zmieszano z 0,8kg metanolu i mieszano mieszadłem przez 30 minut. Otrzymaną mieszaninę przesączono przez wełnę nylonową (200 mesh), a następnie przez twardą bibułę filtracyjną za pomocą ssania. Otrzymany filtrat zatężono pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze 55°C w wyparce do otrzymania 200 g zatężonej cieczy. Ciecz tę zmieszano z 250ml żywicy jonowymiennej (nazwa handlowa „Amberlite IRA-400 (typ OH)”z firmy ORGANO CORP), mieszano przez 10 minut i przesączono
PL 192 873 B1 przez bibułę filtracyjną z pomocą ssania. Przesącz doprowadzono do pH 7 przy użyciu 1N roztworu kwasu solnego i wysuszono przez wymrożenie. Tak oczyszczony i wysuszony produkt równomiernie rozpuszczono w 5ml destylowanej wody, naniesiono na kolumnę (nazwa handlowa „Sephadex G-25” z firmy PHARMACIA CO) i eluowano wodą destylowaną zbierając frakcję tripeptydową. Frakcję tę wysuszono przez wymrożenie otrzymując 5mg proszków oczyszczonej frakcji tripeptydowej. 50mg Proszków oczyszczonej frakcji tripeptydowej zawierało 0,6mg IPP i 1,0 mg VPP.
Przykład 3
IPP i VPP zsyntezowano drogą następującej chemicznej syntezy organicznej. Syntezę przeprowadzono metodą fazy stałej stosując automatyczny aparat do syntezy peptydu (Typ PSSM-8) produkcji firmy SHIMADZU CO. Jako nośnik fazy stałej stosowano 20 mmola polistyrenowej żywicy typu alkoholu benzyloksybenzylowego, do której przyłączono prolinę z zabezpieczoną grupą aminową za pomocą grupy fluorenylometoksykarbonylowej (w dalszej części nazywanej Fmoc). Zgodnie z sekwencją aminokwasową kolejno poddawano reakcji znanymi sposobami po 100 mmola Fmoc-Ile, Fmoc-Pro i Fmoc-Val, których każda grupa aminowa zabezpieczona była za pomocą Fmoc, otrzymując peptyd związany na żywicy. Żywicę ze związanym peptydem zawieszono w 1 ml cieczy reakcyjnej (zawierającej 1% wagowo etanoditiolu, 5% wagowo anizolu i 94% wagowo kwasu trifluorooctowego) i poddawano reakcji przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, w celu oddzielenia peptydów od żywicy i usunięcia łańcucha bocznego grupy zabezpieczającej z peptydów. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez filtr szklany, zmieszano z 10 ml bezwodnego eteru w celu wytrącenia oczyszczonego peptydu i odwirowano z szybkością 3000 obrotów/minutę przez 5 minut w celu oddzielenia wytrąconego osadu. Osad przemyto kilkakrotnie bezwodnym eterem i osuszono przedmuchując gazowym azotem. Wszystkie tak otrzymane surowe zsyntezowane peptydy rozpuszczono w 2 ml 0,1N kwasu solnego, a następnie oczyszczono za pomocą HPLC na kolumnie C18 z odwróconą fazą w następujących warunkach:
Pompa: typ L6200 pompa inteligentna (HITACHI, LTD.)
Detektor: typ L4000 detektor UV (HITACHI, LTD.) do wykrywania absorbancji UV przy 215 nm
Kolumna: MICROBONDASPHERE 5 m, C18 (produkcji firmy WATERS INC.)
Eluent: ciecz A: 0,1% wag. roztwór wodny TFA ciecz B: acetonitryl zawierający 0,1% wag. TFA (B/A+B)x100 (%) : 0 ® 40% (60 minut)
Szybkość przepływu: 1 ml/minutę
Zebrano wyeluowaną frakcję przy maksimum absorbancji i wysuszono przez wymrożenie otrzymując przedmiotowe zsyntezowane peptydy, tj. 2,1 g IPP i 0,9 g VPP. Oczyszczone peptydy analizowano od ich końca N za pomocą całkowicie zautomatyzowanego analizatora zasadniczej budowy białka (typ PPSQ-10 produkcji firmy SHIMADZU CO.) i analizatora aminokwasu (typ serii 800, produkcji firmy NIHON BUNKOU KOUGYO CO.). W rezultacie stwierdzono, że otrzymano oczekiwane peptydy.
Przykład 4 samce rasy Wister (waga ciała około 300 g) przygotowawczo karmiono przez jeden tydzień. Podczas przygotowawczego okresu karmienia, jak i doświadczalnego okresu karmienia ściśle przestrzegano diety szczurów, które karmiono dostępną w handlu dietą (nazwa handlowa „CE-2” z firmy NIHON CREA CO.) i pozwolono na przyjmowanie wody bez ograniczeń.
Po przygotowawczym okresie karmienia, szczury podzielono na trzy grupy (po 8 szczurów w każdej grupie), mianowicie (1) w grupie tej szczurów nie poddawano działaniu stresu i podawano solankę, (2) w grupie tej szczury poddano działaniu stresu i podawano solankę, i (3) w grupie tej szczury poddano działaniu stresu i podawano VPP i IPP. Zwierzęta grup (2) i (3) poddawano działaniu stresu przez okres 9dni, przez umieszczanie ich w zimnym pomieszczeniu (4°C) na 4 godziny dziennie.
Dnia 10, szczurom grup (1) i (2) podano 1 ml solanki, a szczurom grupy (3) podano 1 ml solanki zawierającej 3 mg/kg wagi ciała każdego z IPP i VPP zsyntezowanych w przykładzie 3, przez wymuszone podanie do żołądka za pomocą sondy doustnej. Po tym podaniu szczury grupy (2) i (3) poddano działaniu stresu przez oziębienie na 4 godziny. Dwie godziny po zakończeniu wywoływania stresu szczurom każdej grupy mierzono ciśnienie krwi metodą opaski na ogonie stosując nieogrzewający, nieinwazyjny sfigmomanometr (typ PE-300 produkcji firmy CSI CO.). Wyniki przedstawiono w tabeli 1.
Wyniki ciśnienia krwi przedstawiono w tabeli 1. Jak pokazano w tabeli 1, zarówno skurczowe jak i rozkurczowe ciśnienie krwi były wyższe w grupie (2), wystawionej na działanie stresu niż w grupie (1) nie wystawionej na działanie stresu. W przeciwieństwie do tego, zarówno skurczowe jak i rozkurczowe
PL 192 873 B1 ciśnienie krwi w grupie (3) szczurów, które otrzymały VPP i IPP było niższe niż szczurów grupy (2), które otrzymały solankę i były zbliżone do grupy (1) szczurów nie poddawanych działaniu stresu.
T a b e l a 1
| Grupy eksperymentalne | Skurczowe ciśnienie krwi (mmHg) | Rozkurczowe ciśnienie krwi (mmHg) |
| (1) bez stresu, solanka | 121 | 97 |
| (2) ze stresem, solanka | 136* | 107 |
| (3) ze stresem VPP i IPP | 129 | 101 |
*znacząco różne niż w grupie (1) przy poziomie istotności 5%
Zmiany ciśnienia krwi przed i po poddaniu stresowi w zimnie przedstawiono w tabeli 2. Jak przedstawiono w tabeli 2, zarówno skurczowe jak i rozkurczowe ciśnienie krwi było znacznie zwiększone w grupie (2), która była poddana działaniu stresu, w porównaniu z grupą (1), która nie była poddana działaniu stresu. Zwiększenie zarówno skurczowego jak i rozkurczowego ciśnienia krwi było stłumione w grupie (3), która otrzymała VPP i IPP, w porównaniu z grupą (2), która otrzymała solankę. Zwłaszcza stłumienie wzrostu skurczowego ciśnienia krwi było znaczące. Wyniki te potwierdzają, że podawanie IPP i VPP skutkuje stłumieniem wzrostu ciśnienia krwi wywołanego stresem.
T a b e l a 2
| Grupy eksperymentalne | Skurczowe ciśnienie krwi (DmmHg) | Rozkurczowe ciśnienie krwi (D mmHg) |
| (1) bez stresu, podana solanka | -2,2 | -2,5 |
| (2) ze stresem, podana solanka | 11,2* | 6,1* |
| (3) ze stresem, podane VPP i IPP | 3,7# | -0,6 |
* znacząco różne od grupy (1) przy poziomie istotności 5% # znacząco różne od grupy (2) przy poziomie istotności 5%
Przykład 5 samce rasy Wister (waga ciała około 300g) przygotowawczo karmiono przez jeden tydzień. Podczas przygotowawczego okresu karmienia i doświadczalnego okresu karmienia, ściśle przestrzegano diety szczurów, karmionych dostępną w handlu dietą (nazwa handlowa „CE-2” z firmy NIHON CREA CO.) i pozwolono na przyjmowanie wody bez ograniczeń.
Po przygotowawczym okresie karmienia, szczury podzielono na trzy grupy (po 8 szczurów w każdej grupie), mianowicie (1) grupie podano solankę, (2) grupie podano VPP i (3) grupie podano IPP. Zwierzęta grup (1) do (3) poddano działaniu stresu przez okres 9 dni przez, tak jak w przykładzie 4, umieszczenie ich w zimnym pomieszczeniu (4°C) na 4 godziny dziennie.
Dnia 10, szczurom grupy (1) podano 1 ml solanki, a szczurom grup (2) i (3) podano 1 ml solanki zawierającej odpowiednio 3 mg/kg wagi ciała IPP lub 3 mg/kg wagi ciała VPP, zsyntetyzowanych w przykładzie 3, przez wymuszone podanie do żołądka za pomocą sondy doustnej. Po tym podaniu szczury grupy (1) do (3) poddano działaniu stresu przez wystawienie na zimno na 4 godziny i mierzono ciśnienie krwi tak jak w przykładzie 4. Wyniki przedstawiono w tabeli 3.
Wyniki ciśnienia krwi przedstawiono w tabeli 3. Jak pokazano w tabeli 3, zarówno skurczowe jak i rozkurczowe ciśnienie krwi były znacząco niższe w grupach (2) i (3), które otrzymały tripeptydy niż w grupie (1), która otrzymała solankę.
Potwierdzono, że podawanie tripeptydów skutkuje stłumieniem wzrostu ciśnienia krwi wywołanego stresem.
T a b e l a 3
| Grupy eksperymentalne | Skurczowe ciśnienie krwi (mmHg) | Rozkurczowe ciśnienie krwi (mmHg) |
| (1) solanka | 138 | 110 |
| (2) z podanym VPP | 131* | 101* |
| (3) z podanym LPP | 130* | 102* |
*znacząco różny od grupy (1) przy poziomie istotności 5%
PL 192 873 B1
P r zyk ł a d 6
Próbę prowadzono w ten sam sposób jak w przykładzie 5, z tą różnicą, że odpowiednio szczurom grupy (1) podano 2 ml solanki, szczurom grupy (2) podano 5 ml/kg wagi ciała fermentowanego mleka otrzymanego w przykładzie 1, a szczurom grupy (3) podano 2 ml solanki zawierającej 150 mg/kg sproszkowanej oczyszczonej frakcji tripeptydu otrzymanego w przykładzie 2. Po podaniu próbek i wystawieniu na działanie stresu, każdemu szczurowi zmierzono ciśnienie krwi.
Wyniki przedstawiono w tabeli 4. Jak przedstawiono w tabeli 4, porównując grupę (2), która otrzymała fermentowane mleko i grupę (3), która otrzymała sproszkowane oczyszczone frakcje tripeptydu z grupą (1), która otrzymała solankę, zarówno skurczowe jak i rozkurczowe ciśnienie krwi było niższe w grupach (2) i (3) niż w grupie (1). Stwierdzono, że podawanie fermentowanego mleka i oczyszczonej frakcji tripeptydu powoduje stłumienie wzrostu ciśnienia krwi wywołanego stresem.
Tabe l a 4
| Grupy eksperymentalne | Skurczowe ciśnienie krwi (mmHg) | Rozkurczowe ciśnienie krwi (mmHg) |
| (1) solanka | 135 | 106 |
| (2) fermentowane mleko | 132 | 99* |
| (3) oczyszczona frakcja tripeptydu | 128* | 101* |
* znacząco różne od grupy (1) przy poziomie istotności 5%
P r zyk ł a d 7 samce rasy Wister (waga ciała około 300 g) przygotowawczo karmiono przez jeden tydzień. Podczas przygotowawczego okresu karmienia, szczury były ściśle karmione dostępną w handlu dietą (nazwa handlowa „CE-2” z firmy NIHON CREA CO.) i pozwolono im na przyjmowanie wody bez ograniczeń.
Po przygotowawczym okresie karmienia, szczury podzielono na trzy grupy (po 8 szczurów w każdej grupie), mianowicie (1) w grupie tej szczurów nie poddawano działaniu stresu i podawano solankę, (2) w grupie tej szczury poddano działaniu stresu i podawano solankę, i (3) w grupie tej szczury poddano działaniu stresu i podawano VPP i IPP. Zwierzęta grup (2) i (3) poddawano działaniu stresu przez 6 godzin dziennie przez kolejnych 5 dni umieszczając zwierzęta w drucianej klatce wcelu ograniczenia ruchu i zanurzając je w kąpieli wodnej o temperaturze 25°C przy utrzymywaniu ich głów na powierzchni dla umożliwienia oddychania. Podczas okresu wywoływania stresu, szczurom pozwolono przyjmować pożywienie (dostępna w handlu dieta pod nazwą „CE-2” produkowana przez firmę NOHON CREA CO.) i wodę bez ograniczenia.
Szczurom podawano próbki przez cały 5 dniowy okres poddawania działaniu stresu. Jako próbki podawano 1 ml solanki grupom (1) i (2) i grupie (3) 1 ml solanki zawierającej 3 mg/kg wagi ciała każdego IPP i VPP zsyntezowanych w przykładzie 3, przez wymuszone wprowadzenie do żołądka za pomocą sondy doustnej.
Od drugiego do trzeciego dnia poddawania działaniu stresu zbierano mocz przy użyciu klatki metabolicznej i analizowano za pomocą HPLC w celu oznaczenia poziomów katecholaminy i inoloaminy. W analizie tej stosowano kolumnę krzemionkową z odwróconą fazą (nazwa handlowa „Catecholpack”) produkowaną przez firmę NIHON BUNKOU KOUGYO CO. i elektrochemiczny detektor (o nazwie handlowej „Coulochem”) produkcji ESA Co.
Po zakończeniu stresowania, ostatniego dnia poddawania działaniu stresu, szczury zabito przez odcięcie głowy w celu zebrania krwi i pobrania grasicy i śledziony. Skład aminokwasów w osoczu oznaczono za pomocą analizatora aminokwasów (typ serii 800, produkowany przez NIHON BUNKOU KOGYO CO.) dla obliczenia stosunku Fishera (stosunek molowy aminokwasów o rozgałęzionym łańcuchu/aromatycznych aminokwasów). Oznaczono wagę grasicy i wątroby. Przygotowano komórki śledziony ze śledziony i oznaczono na produktywność interleukiny 2 oraz reaktywność mitogenu zgodnie z następującą procedurą:
(Przygotowanie komórek śledziony)
Śledzionę miałko zmielono w homogenizatorze, poddano traktowaniu hipotonicznemu w celu usunięcia hemocytów, przemyto za pomocą MEM zawierającego 2% płodowego osocza cielęcego (FCS) i zawieszono w pożywce RPM 1640 zawierającej 10% FCS w celu sporządzenia zawiesiny wolnych komórek zawierającej 1x107 komórek.
PL 192 873 B1 (Oznaczenie produktywności interleukiny 2)
Przygotowano pożywkę zawierającą 2,5x106 komórek z komórek śledziony przygotowanych powyżej, 5 mg/ml konkanawaliny A (ConA) i 10% FCS i hodowano przez 24 godziny. Ilość interleukiny 2 w supernatancie pożywki hodowlanej oznaczono za pomocą próby biologicznej stosując jako indeks proliferacji interleukiny 2 szczep reaktywnych komórek.
(Reaktywność mitogenu)
Przygotowano pożywkę RPM 1640 zawierającą 5 mg/ml albo ConA albo szkarłatki (PWM) jako mitogen, 5x106 komórek z komórek śledziony otrzymanych powyżej i 10% FCS i hodowano przez 24 godziny. Liczbę komórek po 24 godzinach oznaczono za pomocą absorbancji stosując jako wskaźnik MTT (bromek 3-(4,5-dimetylotiazoil-2-ilo)-2,5-difenylotetrazoliowy) i przedstawiono jako stosunek względem liczby komórek bez mitogenu.
Ilość noradrenaliny i dopaminy wydzieloną w moczu z drugiego do trzeciego dnia stresowania przedstawiono w tabeli 5. Jak pokazano w tabeli 5, wydzielanie noradrenaliny i dopaminy w moczu było znacząco mniejsze w grupie (2), która była wystawiona na działanie stresu niż w grupie (1), która nie była wystawiona na działanie stresu. W grupie (3), która otrzymała tripeptydy obniżenie wydzielania noredrenaliny i dopaminy miało tendencję tłumiącą w porównaniu z grupą (2), która otrzymała solankę. Stwierdzono zatem, że IPP i VPP mają działanie tłumiące w wywołanym stresie w zmniejszeniu wydzielania noradrenaliny i dopaminy w moczu.
T ab e l a 5
| Grupy eksperymentalne | Noradrenalina (mg/dzień) | Dopomina (mg/dzień) |
| (1) bez stresu, podana solanka | 0,296 | 0,466 |
| (2) ze stresem, podana solanka | 0,168* | 0,287* |
| (3) ze stresem, podane VPP i LPP | 0,231*# | 0,396*# |
* znacząco różne od grupy (1) przy poziomie istotności 5% # znacząco różne od grupy (2) przy poziomie istotności 10%
Stosunek Fishera aminokwasów osocza po uśmierceniu, przedstawiono w tabeli 6. Jak pokazano w tabeli 6, stosunek Fishera był znacząco niższy w grupie (2), która była wystawiona na działanie stresu niż w grupie (1), która nie była wystawiona na działanie stresu. Z drugiej strony, stosunek Fishera był znacząco wyższy w grupie (3), która otrzymała tripeptyd niż w grupie (2), która otrzymała solankę.
T ab e l a 6
| Grupy w eksperymencie | Stosunek Fishera |
| (1) bez stresu, podano solankę | 3,34 |
| (2) ze stresem, podano solankę | 2,97* |
| (3) ze stresem, podano VPP i IPP | 3,27# |
* znacząco różny od grupy (1) przy poziomie istotności 5% # znacząco różny od grupy (2) przy poziomie istotności 5%
Wagę grasicy i śledziony po uśmierceniu podano w tabeli 7. Waga grasicy i śledziony była mniejsza w grupie (2), która była wystawiona na działanie stresu niż w grupie (1), która nie była poddawana działaniu stresu. Waga grasicy i śledziony była nieznacznie większa w grupie (3), która otrzymała tripeptydy niż w grupie (2), która otrzymała solankę.
T ab e l a 7
| Grupa w eksperymencie | Waga grasicy (mg) | Waga śledziony (mg) |
| (1) bez stresu, podana solanka | 433 | 769 |
| (2) ze stresem, podana solanka | 202* | 453* |
| (3) ze stresem, podane VPP i IPP | 226* | 495* |
* znacząco różna niż w grupie (1) przy poziomie istotności 5%
PL 192 873 B1
Reaktywność mitogenu komórek śledziony przedstawiono w tabeli 8, a produktywność interleukiny 2 komórek śledziony przedstawiono w tabeli 9. Obniżenie reaktywności mitogenu i tendencję ku zmniejszeniu produktywności interleukiny stwierdzono w grupie (2), która była wystawiona na stres, w porównaniu z grupą (1), która nie była poddawana działaniu stresu. Z drugiej strony, stwierdzono zwiększenie reaktywności mitogenu i tendencję ku zwiększeniu produktywności interleukiny 2 w grupie (3), która otrzymała tripeptydy w porównaniu z grupą (2), która otrzymała solankę.
Tabe l a 8
| Grupy eksperymentalne | Reaktywność miogenu | |
| ConA | PWM | |
| (1) bez stresu, podana solanka | 1,91 | 1,45 |
| (2) ze stresem, podana solanka | 1,56* | 1,26* |
| (3) ze stresem, podane VPP i IPP | 1,80# | 1'37# |
* znacząco różny od grupy (1) przy poziomie istotności 5% # znacząco różne od grupy (2) przy poziomie istotności 5%
Tabe la 9
| Grupy eksperymentalne | Produktywność interleukiny 2 (jedn./ml) |
| (1) bez stresu, podana solanka | 6095 |
| (2) ze stresem, podana solanka | 4431 |
| (3) ze stresem, podane VPP i LPP | 7086# |
# znacząco różne od grupy (2) przy poziomie istotności 10%
Na podstawie tych wyników stwierdzono, że podawanie IPP i VPP może tłumić obniżanie wskaźników funkcji immunologicznych powodowanych stresem, takich jak zmiana równowagi aminokwasów krwi (stosunek Fishera), atrofia grasicy i śledziony oraz obniżyć reaktywność śledziony.
Claims (2)
1. Zastosowanie tripeptydu i/lub jego soli do wytwarzania środka leczniczego do leczenia stresu, w którym tripeptyd stanowi Ile-Pro-Pro i/lub Val-Pro-Pro.
2. Zastosowanie tripeptydu i/lub jego soli do wytwarzania żywności o działaniu przeciwstresowym, w którym tripeptyd stanowi Ile-Pro-Pro i/lub Val-Pro-Pro.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26242297A JP4727770B2 (ja) | 1997-09-26 | 1997-09-26 | 尿中カテコールアミン低下、尿中ノルアドレナリン低下、尿中ドーパミン低下及びＦｉｓｃｈｅｒ比低下の少なくとも１つの軽減剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL339348A1 PL339348A1 (en) | 2000-12-18 |
| PL192873B1 true PL192873B1 (pl) | 2006-12-29 |
Family
ID=17375571
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL339348A PL192873B1 (pl) | 1997-09-26 | 1998-02-05 | Zastosowanie tripeptydu i/lub jego soli |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6410685B1 (pl) |
| EP (1) | EP1018341B1 (pl) |
| JP (1) | JP4727770B2 (pl) |
| KR (2) | KR100383492B1 (pl) |
| CN (1) | CN1198641C (pl) |
| AT (1) | ATE264687T1 (pl) |
| AU (1) | AU728565B2 (pl) |
| BG (1) | BG64692B1 (pl) |
| BR (1) | BR9813222A (pl) |
| CA (1) | CA2303810C (pl) |
| CZ (1) | CZ298848B6 (pl) |
| DE (1) | DE69823369T2 (pl) |
| DK (1) | DK1018341T3 (pl) |
| ES (1) | ES2219868T3 (pl) |
| HU (1) | HUP0004617A3 (pl) |
| ID (1) | ID25635A (pl) |
| IN (1) | IN190794B (pl) |
| PL (1) | PL192873B1 (pl) |
| PT (1) | PT1018341E (pl) |
| SK (1) | SK285148B6 (pl) |
| TR (1) | TR200000863T2 (pl) |
| TW (1) | TWI231213B (pl) |
| WO (1) | WO1999016461A1 (pl) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ334627A (en) * | 1999-03-12 | 2002-07-26 | Horticulture & Food Res Inst | A therapeutic composition containing a therapeutic agent such as an anthelmintic and an antistress agent such as metyrapone or a nitric oxide promoter for increasing efficacy of therapeutic agents and animal growth |
| FR2793257B1 (fr) * | 1999-05-06 | 2001-07-27 | Gervais Danone Sa | Bacteries lactiques a proprietes anxiolytiques, et leurs utilisations |
| FI113741B (fi) * | 1999-11-01 | 2004-06-15 | Valio Oy | Menetelmä verenpainetta alentavia peptidejä sisältävän tuotteen valmistamiseksi |
| JP4633876B2 (ja) * | 1999-11-11 | 2011-02-16 | カルピス株式会社 | トリペプチドの製造方法 |
| US7892586B2 (en) | 2001-02-22 | 2011-02-22 | Suzanne Jaffe Stillman | Water containing soluble fiber |
| US8178150B2 (en) | 2000-02-22 | 2012-05-15 | Suzanne Jaffe Stillman | Water containing soluble fiber |
| DE10105038B4 (de) | 2001-02-05 | 2005-07-07 | Neurotell Ag | Tripeptid-Derivate für die Behandlung von postläsionalen Krankheiten des Nervensystems |
| DE10105040A1 (de) * | 2001-02-05 | 2002-08-14 | Tell Pharm Ag Hergiswil | Tripeptid-Derivate für die Behandlung von postläsionalen Krankheiten des Nervensystems |
| DE10105041A1 (de) * | 2001-02-05 | 2002-08-14 | Tell Pharm Ag Hergiswil | Tripeptide und Tripeptid-Derivate für die Behandlung neurodegenerativer Krankheiten |
| AU2003236689A1 (en) | 2002-06-04 | 2003-12-19 | Dsm Ip Assets B.V. | Protein hydrolysate rich in tripeptides |
| WO2004026296A1 (ja) * | 2002-09-18 | 2004-04-01 | Ajinomoto Co., Inc. | 抗ストレス性疾患組成物 |
| US20050222263A1 (en) * | 2002-09-18 | 2005-10-06 | Ajinomoto Co., Inc. | Compositions against stress-related diseases and methods for treating stress-related diseases |
| TWI328457B (en) * | 2003-03-18 | 2010-08-11 | Suntory Holdings Ltd | Angiotensin-converting enzyme inhibitory peptides |
| WO2004098309A1 (en) * | 2003-05-05 | 2004-11-18 | Unilever N.V. | Hydrolysed casein product comprising tripeptides ipp and/ or vpp |
| JP2007529206A (ja) * | 2004-03-19 | 2007-10-25 | カンピーナ ネーダーランド ホールディング ビー．ブイ． | アンジオテンシン−ｉ−変換酵素阻害特性を有する食品成分及び食品の調製方法、並びにその方法により得られる製品 |
| CA2569926A1 (en) * | 2004-07-12 | 2006-01-19 | Dsm Ip Assets B.V. | Blood pressure lowering protein hydrolysates |
| US8088597B2 (en) * | 2005-02-24 | 2012-01-03 | Dsm Ip Assets B.V. | Blood pressure lowering peptides from glycomacropeptide |
| US20100151080A1 (en) * | 2005-07-26 | 2010-06-17 | Calpis Co., Ltd. | Process for production of fermented milk and fermented milk beverage/food |
| WO2007079977A2 (en) * | 2006-01-16 | 2007-07-19 | Dsm Ip Assets B.V. | Nutraceutical compositions comprising tripeptides |
| AU2006343802A1 (en) * | 2006-05-15 | 2007-11-22 | Valio Ltd | New use of therapeutically useful peptides |
| JP5394628B2 (ja) * | 2007-02-09 | 2014-01-22 | クロスフィールドバイオ株式会社 | 新規なラクトバチルス属微生物および乳酸菌製剤 |
| WO2009062914A2 (en) * | 2007-11-14 | 2009-05-22 | Dsm Ip Assets B.V. | Novel blood pressure lowering composition |
| JP5618395B2 (ja) * | 2009-08-13 | 2014-11-05 | カルピス株式会社 | 自律神経活動調節用組成物および自律神経を調節する方法 |
| JP2011136932A (ja) | 2009-12-28 | 2011-07-14 | Calpis Co Ltd | 脳機能改善用組成物および脳機能を改善する方法 |
| JP2010183918A (ja) * | 2010-06-01 | 2010-08-26 | Calpis Co Ltd | トリペプチドの製造方法 |
| CN102399261B (zh) * | 2010-09-07 | 2014-06-25 | 任发政 | 具有血管紧张素转化酶c-端选择性抑制活性的三肽及其应用和组合物 |
| JP2011102331A (ja) * | 2011-02-17 | 2011-05-26 | Calpis Co Ltd | 尿中ドーパミン低下の予防及び軽減剤 |
| JP5892687B2 (ja) | 2011-07-07 | 2016-03-23 | 高砂香料工業株式会社 | 風味改善ペプチド |
| CN103204909B (zh) * | 2013-04-17 | 2014-09-03 | 苏州凯祥生物科技有限公司 | 一种抗高血压活性肽vppipp |
| JP5853326B2 (ja) * | 2013-12-24 | 2016-02-09 | カルピス株式会社 | 自律神経活動調節用組成物および自律神経を調節する方法 |
| JP2014208702A (ja) * | 2014-07-31 | 2014-11-06 | カルピス株式会社 | 自律神経活動調節用組成物および自律神経を調節する方法 |
| CN104725485B (zh) * | 2014-11-19 | 2018-01-16 | 扬州大学 | 一种重组活性肽及其同步制备方法 |
| WO2017057319A1 (ja) * | 2015-09-30 | 2017-04-06 | 株式会社明治 | 乳酸菌スターターの調製方法及び発酵乳の製造方法 |
| CN111909978B (zh) * | 2020-07-10 | 2021-06-22 | 青岛农业大学 | 一种利用发酵法从玉米蛋白粉中定向制备富含lpp水解物的方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5189064A (en) * | 1985-07-22 | 1993-02-23 | Matrix Technologies, Inc. | Treatment of cocaine addiction |
| GB2227658A (en) * | 1989-02-03 | 1990-08-08 | Cellana | Thyrotropin releasing hormone (trh) composition for enhancing immune function |
| ES2077021T3 (es) * | 1989-02-16 | 1995-11-16 | Sankyo Co | Peptidos que tienen actividad inhibidora de renina, su preparacion y uso. |
| US5264419A (en) * | 1990-08-31 | 1993-11-23 | Warner-Lambert Company | N-substituted cycloalkyl and polycycloalkyl α-substituted TRP derivatives |
| US5593967A (en) * | 1990-08-31 | 1997-01-14 | Warner-Lambert Company | Cholecystokinin antagonists, their preparation and therapeutic use |
| JP2904655B2 (ja) * | 1992-09-17 | 1999-06-14 | サントリー株式会社 | 抗ストレス剤 |
| US5639729A (en) * | 1993-08-26 | 1997-06-17 | Immunobiology Research Institute, Inc. | Tripeptides useful in immune and CNS therapy |
| US5604198A (en) * | 1994-05-12 | 1997-02-18 | Poduslo; Joseph F. | Method to enhance permeability of the blood/brain blood/nerve barriers to therapeutic agents |
| JPH08275752A (ja) * | 1995-04-07 | 1996-10-22 | Riken Vitamin Co Ltd | ストレス改善食品 |
| JPH0920660A (ja) * | 1995-07-04 | 1997-01-21 | Suntory Ltd | 抗ストレス組成物 |
| JP4065038B2 (ja) * | 1996-08-07 | 2008-03-19 | カルピス株式会社 | 計算作業負荷ストレス緩和剤 |
-
1997
- 1997-09-26 JP JP26242297A patent/JP4727770B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-02-05 WO PCT/JP1998/000480 patent/WO1999016461A1/ja active IP Right Grant
- 1998-02-05 EP EP98901519A patent/EP1018341B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-05 CN CNB988114429A patent/CN1198641C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-05 BR BR9813222-9A patent/BR9813222A/pt active Search and Examination
- 1998-02-05 PT PT98901519T patent/PT1018341E/pt unknown
- 1998-02-05 PL PL339348A patent/PL192873B1/pl unknown
- 1998-02-05 US US09/508,777 patent/US6410685B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-05 SK SK436-2000A patent/SK285148B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-02-05 AU AU57801/98A patent/AU728565B2/en not_active Ceased
- 1998-02-05 DK DK98901519T patent/DK1018341T3/da active
- 1998-02-05 AT AT98901519T patent/ATE264687T1/de active
- 1998-02-05 ID IDW20000561D patent/ID25635A/id unknown
- 1998-02-05 KR KR10-2000-7003165A patent/KR100383492B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-02-05 DE DE69823369T patent/DE69823369T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-05 CZ CZ20001083A patent/CZ298848B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-02-05 ES ES98901519T patent/ES2219868T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-05 CA CA002303810A patent/CA2303810C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-05 HU HU0004617A patent/HUP0004617A3/hu unknown
- 1998-02-05 TR TR2000/00863T patent/TR200000863T2/xx unknown
- 1998-02-05 KR KR10-2002-7017513A patent/KR100379819B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-09-25 IN IN2884DE1998 patent/IN190794B/en unknown
- 1998-09-25 TW TW087116015A patent/TWI231213B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-04-26 BG BG104381A patent/BG64692B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL192873B1 (pl) | Zastosowanie tripeptydu i/lub jego soli | |
| EP1661909B1 (en) | Biologically non-degradable peptide, angiotensin converting enzyme inhibitor, drug and functional food | |
| Takano | Anti-hypertensive activity of fermented dairy products containing biogenic peptides | |
| EP2604689B1 (en) | Anti-obesity agent and anti-obesity food | |
| EP1302207A2 (en) | Method for preparing an antihypertensive agent containing a dipeptide as active ingredient | |
| NZ575469A (en) | Agent comprising lactobacillus for accelerating the increase in and/or preventing the decrease in blood adiponectin level, and visceral fat accumulation inhibitor | |
| Nakamura et al. | Effects of the liquid yogurts containing “lactotripeptide (VPP, IPP)” on high-normal blood pressure | |
| JP3782837B2 (ja) | 血圧降下剤及びその製造法 | |
| Nakamura | Studies on anti-hypertensive peptides in milk fermented with Lactobacillus helveticus | |
| ES2277468B1 (es) | Peptidos bioactivos y derivados, procedimiento de produccion, cepas de enterococcus faecalis productoras de dichos peptidos bioactivos y sus aplicaciones. | |
| MXPA00002839A (en) | Antistress agents and functional foods | |
| US20230180778A1 (en) | Milk fermentation process | |
| JP4718534B2 (ja) | Ｆｉｓｃｈｅｒ比低下抑制剤 | |
| KR102657370B1 (ko) | 대두 단백질 분해능, 아미노산 생성능 개선 효과를 갖는 프로바이오틱스 조성물 | |
| JP2011102331A (ja) | 尿中ドーパミン低下の予防及び軽減剤 | |
| TW200536552A (en) | Hepatopathy preventive or inhibitory agents and functional food for preventing or inhibiting hepatopathy | |
| Acharya | Production of functional food, Fruit ravioli with antihypertensive peptides |