JP4718534B2

JP4718534B2 - Ｆｉｓｃｈｅｒ比低下抑制剤

Info

Publication number: JP4718534B2
Application number: JP2007291430A
Authority: JP
Inventors: 明弘増山; 俊明高野
Original assignee: Calpis Co Ltd
Current assignee: Calpis Co Ltd
Priority date: 2007-11-09
Filing date: 2007-11-09
Publication date: 2011-07-06
Anticipated expiration: 2017-09-26
Also published as: JP2008050371A

Description

本発明は、Fischer比低下抑制剤に関する。

現代社会は、科学技術が高度化・複雑化し、社会情勢も激動する環境下になっており、人々は様々なストレスにさらされている。特に、国際化された社会においては、複雑な人間関係が形成されており、精神的ストレスが起因となって引き起こされる様々な症状について報告がなされている。
精神的ストレスは、循環系、免疫系等に大きな影響を及ぼすとされている。しかし、ストレスの科学的概念及び定義は未だ明確でない点もあり、更に方法論的困難性も相俟って、ストレスの評価に関しては多くの問題が残されているが、近年、医学的見地からの検討がなされている。
例えば、ストレスを受けるとアンジオテンシンII等が増加し、ナトリウム再吸収による体内ナトリウムが過剰となり、血圧の上昇を引き起こすことが報告されている（非特許文献１）。さらに、このような知見を基に、高血圧治療薬として使用されているアンジオテンシン変換酵素阻害剤であるエナラプリル及びアラセプリルのストレスによる高血圧に対する効果が研究されている(非特許文献２)。しかし、ストレスの負荷は血圧の上昇を引き起こすのみではなく、様々な因子に影響を与え、高血圧の他に消化性潰瘍、虚血性心疾患、脳血管障害、高脂血症等の要因ともなると考えられている。従って、ストレスは高血圧の原因因子の一つであるとは考えられているが、逆に単に血圧の上昇を抑制させることによって抗ストレス効果が得られるとは考えられていない。

現在ストレスにより生じる精神的・身体的症状の軽減及び予防剤としては、精神安定剤、抗不安剤及び睡眠薬等の化学合成薬剤が使用されている。しかし、これらの薬剤は、習慣性や副作用の問題があり、ストレスにより生じる精神的、身体的症状予防の目的で日常的に使用するのは好ましくない。そこで、日常的に連用可能で、安全性の問題を含まない、ストレスにより生じる精神的・身体的症状の軽減及び予防効果を示す抗ストレス剤が求められ、開発が進められている。例えば、茶葉に含まれるＬ−テアニンを含む抗ストレス剤（特許文献１）、アンセリン、バレニン、ｎ−メチルヒスチジン、τ−メチルヒスチジン等のイミダゾール化合物を含む抗ストレス組成物（特許文献２）、及びグルタチオンと抗酸化物質との組成物を含むストレス改善食品（特許文献３）等が提案されている。また、香りによるストレス解消効果についての報告（非特許文献３）もなされている。しかし、トリペプチドを用いることによる、ストレスにより生じる精神的・身体的症状軽減及び予防効果を有するという報告は、これまで認められていない。
特開平６−１００４４２号公報特開平９−２０６６０号公報特開平８−２７５７５２号公報茂原治ら：代謝，２８，２，３２３，１９９１ The American Journal of Cardiology;68,15, 1362(1991) ,Internal Medicine; 32, 9, 691 (1993) FRAGRANCE JOURNAL：1991−11，ｐ44−49

本発明の目的は、日常的に連用可能で、安全性の問題を含まない、Fischer比低下抑制剤を提供することにある。

本発明によれば、Ile−Pro−Pro及び／又はVal−Pro−Proを有効成分として含むFischer比低下抑制剤が提供される。
また本発明によれば、Ile−Pro−Pro及び／又はVal−Pro−Proを有効成分として含むストレス負荷によるFischer比低下抑制剤が提供される。

本発明の剤は、安全性が高く、毎日連続摂取でき、Fischer比の低下を抑制することができる。

本発明は、Ile−Pro−Pro及び／又はVal−Pro−Proを有効成分として含む。
前記トリペプチドを得る方法としては、微生物による発酵法、酵素加水分解法又は化学的合成法等を用いることができる。
前記微生物による発酵法は、配列Ile−Pro−Pro及び／又はVal−Pro−Proを含むペプチド及び／又は蛋白質を含む培地中で乳酸菌を培養することにより行うことができる。

前記培地としては、前記トリペプチドに対応するアミノ酸配列を含むペプチド及び／又は蛋白質を含む食品素材を含むものを挙げることができる。前記食品素材としては、乳及び／又は乳カゼイン、とうもろこし、コーンタンパク、小麦、小麦タンパク、大豆、脱脂大豆、大豆蛋白等を挙げることができる。さらに、前記培地は必要に応じて酵母エキス、ビタミン類、ミネラル類等の他の成分を含むことができる。

前記乳酸菌としては、ラクトバチルス属の乳酸菌を用いることができる。例えば、ラクトバチルス・ヘルベチカス(Lactobacillus helveticus)、ラクトバチルス・デルブルキィ・サブスピーシーズ・ブルガリカス(Lactobacillus delbruekii subsp. bulgaricus)、ラクトバチルス・アシドフィラス(Lactobacillus acidophilus)、ラクトバチルス・ファーメンタム(Lactobacillus fermentum)、ラクトバチルス・カゼイ・サブスピーシーズ・カゼイ(Lactobacillus casei subsp. casei)等の乳酸菌を挙げることができる。具体的には、ラクトバチルス・ヘルベチカス ATCC55796、ラクトバチルス・デルブルキィ・サブスピーシーズ・ブルガリカス ATCC11842、ラクトバチルス・アシドフィラス ATCC4356、ラクトバチルス・ファーメンタム ATCC14931、ラクトバチルス・カゼイ・サブスピーシーズ・カゼイ ATCC393等の菌株を挙げることができる。

前記培養は、前記培地を加熱殺菌し所定の培養温度まで冷却後に、予め前培養しておいた乳酸菌スターターを添加することにより行うことができる。乳酸菌スターターの接種量は、培地１ｇ当り乳酸菌数１０⁵−１０⁷個とするのが好ましい。培養温度は２０−５０℃、好ましくは３０−４５℃、培養時間は３−４８時間、好ましくは６−２４時間の範囲で行うことができる。乳酸菌数が１０⁸個／ｇ以上及び乳酸酸度が１以上となった時点で、培養を終了することができる。得られた培養液中には、培地原料及び組成によるが、通常、ＩＰＰ及び／又はＶＰＰが約１００−３０００μｇ／ｋｇ含まれる。

前記培養液は、そのまま、乳酸菌が生きている状態で本発明の剤として使用することができる。また、前記培養液を８０℃達温等の条件にて加熱殺菌することにより、殺菌された状態で用いることもできる。さらに、凍結乾燥、噴霧乾燥、ドラムドライヤー乾燥等により粉末化した状態で使用することもできる。

また、前記培養液は、トリペプチド成分を濃縮し精製してから本発明の剤として使用することができる。前記濃縮及び精製の方法としては、遠心された前記培養液の上清を取る方法が挙げられる。また取られた上清を、さらに電気透析、イオン交換樹脂処理、中空糸膜透析、逆浸透圧処理、疎水性カラムクロマトグラフィー等、又はこれらの組み合わせた処理に供することにより、さらに濃縮し精製された前記トリペプチドを得ることができる。

前記トリペプチドを得るための前記酵素加水分解法は、前記トリペプチドに対応するアミノ酸配列を含むペプチド及び／又は蛋白質を含む食品素材を、プロテイナーゼで処理し、さらにカルボキシペプチダーゼで処理することにより行うことができる。前記プロテイナーゼとしては、微生物由来のプロテイナーゼ、植物由来のプロテイナーゼ、動物由来のプロテイナーゼ等の各種のものを使用することができる。これらのプロテイナーゼは、公知の方法で調製することができる。また、前記カルボキシペプチダーゼとしては、微生物由来のカルボキシペプチダーゼ、植物由来のカルボキシペプチダーゼ、動物由来のカルボキシペプチダーゼ等の各種のものを使用することができる。これらのカルボキシペプチダーゼは、公知の方法で調製することができる。

前記トリペプチドを得るための化学的合成法は、公知の有機化学合成法により行うことができる。例えば、トリペプチドを構成するアミノ酸のアミノ基をフルオレニルメトキシカルボニル基で保護した後に、順次アミノ酸配列に従ってフルオレニルメトキシカルボニル基で保護したアミノ酸を常法に従い反応させてトリペプチド結合樹脂を得、さらに常法に従い樹脂を切り離してトリペプチドを精製することにより、前記トリペプチドを得ることができる。

本発明の剤中の前記トリペプチドの含有割合は、後述する有効投与量のトリペプチドを投与しうる含有割合である限りにおいて特に限定されないが、０．００１〜１重量％とすることができる。
本発明の剤は、前記トリペプチドの他に、糖類、蛋白質、脂質、ビタミン、ミネラル、香料、色素等の他の添加剤を含むことができる。

本発明の剤は、ヒト又は動物に投与することができる。投与経路は、経口、静注等を挙げることができるが、経口投与が好ましい。
本発明の剤の有効投与量は、ヒトにおいて本発明の効果を得るためには、前記トリペプチドとして、例えば経口投与の場合は通常０．１〜４０ｍｇ／体重ｋｇ・日の範囲とすることができるが、これを超える量を投与してもよい。

本発明の剤の有効成分である前記トリペプチドは、長年にわたり飲食され、食経験されているものであり、既に安全性は証明されていると考えてよい。

以下実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
製造例１
脱脂粉乳９ｇを水１００ｇに溶解し、１１５℃、２０分間殺菌した後、室温まで冷却してラクトバチルス・ヘルベティカスATCC−8205を１白金耳接種し、３７℃で２４時間培養を行って、１次スターター（乳酸菌数５×１０⁸個／ｍｌ、ｐＨ３．５）を調製した。次いで、９０℃達温殺菌した脱脂乳（固形分９重量％）２ｋｇに、１次スターターを８０ｇ接種した後に、３７℃、２４時間培養を行い、これを２次スターターとした。次に、脱脂粉乳４．５ｋｇを水５０ｋｇに溶解し、９０℃達温殺菌した後室温まで冷却して、前記２次スターターを２ｋｇ接種し、３７℃で２４時間培養を行い、発酵乳５６ｋｇを得た。得られた発酵乳中には、全量中の含有量としてＩＰＰが５．４ｍｇ、ＶＰＰが９．５ｍｇの割合で含有されていた。

製造例２
製造例１にて得られた発酵乳６ｋｇを１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ７．３に調整した後、イオン交換樹脂（商品名Amberlite XAD-2、オルガノ社製）１リットルを加え、更に蒸留水を加えて全量を２０ｋｇとした。撹拌器にて９０分間撹拌後、吸引濾過器により樹脂を濾別し、濾過器フィルター上の樹脂を蒸留水２０ｋｇにて洗浄した後に樹脂を回収した。この回収樹脂にメタノール０．８ｋｇを加えて撹拌器にて３０分間撹拌した。次にナイロンウール（２００メッシュ）を用いて濾過し、さらに硬質濾紙で吸引濾過後、濾液をエバポレーターにて５５℃、減圧濃縮し精製濃縮液２００ｇを得た。この精製濃縮液にイオン交換樹脂（商品名Amberlite IRA-400(OH型)、オルガノ社製）２５０ｍｌを加え、１０分間撹拌した後に、硬質濾紙にて吸引濾過して得られた濾液を１Ｎ塩酸溶液にてｐＨ７に調整後、真空凍結乾燥した。得られた精製乾燥物を５ｍｌの蒸留水にて均一に溶解し、カラム（商品名Sephadex G-25、ファルマシア社製）に供し、蒸留水にて溶出し、トリペプチド溶出画分を回収し、真空凍結乾燥してトリペプチド精製画分粉末５０ｍｇを得た。この精製画分粉末５０ｍｇ中には、ＩＰＰが０．６ｍｇ、ＶＰＰが１．０ｍｇ含有されていた。

製造例３
ＩＰＰ、ＶＰＰを以下に示す有機化学合成法により合成した。合成は島津製作所製のペプチド自動合成装置（ＰＳＳＭ−８型）を用いた固相法によって行った。固相担体としてベンジルオキシベンジルアルコールタイプのポリスチレン樹脂であって、アミノ基をフルオレニルメトキシカルボニル基(以下Fmocと略す)で保護されたプロリンが結合した樹脂２０μｍｏｌを使用した。前記アミノ酸配列に従って、アミノ基がFmoc基で保護されたFmoc−Ile、Fmoc−Pro及びFmoc−Valを１００μｍｏｌづつ、常法に従い、ペプチド配列通り順次反応させてペプチド結合樹脂を得た。次にこのペプチド結合樹脂を１ｍｌの反応液（１重量％エタンジチオール、５重量％アニソール、９４重量％トリフルオロ酢酸）に懸濁し、室温で２時間反応させてペプチドを樹脂から切離し、同時に側鎖保護基を外した。次に反応混合液をガラスフィルターで濾過した後、無水エーテル１０ｍｌを加えて精製したペプチドを沈殿させて、３０００回転、５分間遠心して分離した。その沈殿を無水エーテルにて数回洗浄した後、窒素ガスを吹き付けて乾燥した。このようにして得られた未精製の合成ペプチド全量を、０．１Ｎ塩酸水溶液２ｍｌに溶解した後に、全量を、以下の条件に従いＣ₁₈の逆層カラムを用いたＨＰＬＣで、以下の条件に従って精製した。

ポンプ：形式Ｌ６２００インテリジェントポンプ（日立製作所）
検出機：形式Ｌ４０００ＵＶ検出器（日立製作所）にて２１５ｎｍの紫外部吸収を検出
カラム：マイクロボンダスフェアー５μＣ₁₈（ウォーターズ社製）
溶出液：Ａ液；０．１重量％ＴＦＡ水溶液、Ｂ液；０．１重量％ＴＦＡ入りアセトニトリル（Ｂ／Ａ＋Ｂ）×１００（％）：０→４０％（６０分）
流速：１ｍｌ／分
最大吸収を示した溶出画分を分取し、これを凍結乾燥することにより目的とする合成ペプチドＩＰＰ及びＶＰＰをそれぞれ２．１ｇ、０．９ｍｇ得た。精製ペプチドを全自動タンパク質一次構造分析装置（形式ＰＰＳＱ−１０、島津製作所製）により、ペプチドのＮ末端から分析し、さらにアミノ酸分析装置（形式８００シリーズ、日本分光社製）にて分析した結果、設計通りであることが確認できた。

参考例１
雄ウィスター系ラット（体重３００ｇ程度）２４匹を、１週間予備飼育した。予備飼育期間中及び実験期間中は、固形飼料（商品名ＣＥ−２、日本クレア製）を制限食として与え、水は自由摂取とした。
予備飼育終了後、ラットを（１）ストレス無負荷−生理食塩水投与群、（２）ストレス負荷−生理食塩水投与群、（３）ストレス負荷−ＶＰＰ、ＩＰＰ投与群の３群に分け（各群８匹）、（２）群及び（３）群の動物に、低温室（４℃）に１日につき４時間入れる寒冷ストレスを９日間負荷した。
１０日目に、試料として、（１）及び（２）群のラットには生理食塩水１ｍｌを、（３）群には製造例３の方法により合成したＩＰＰ及びＶＰＰを各３ｍｇ／ｋｇ体重の濃度になるように溶解した生理食塩水１ｍｌを、経口ゾンデにて胃内に強制投与した。投与後、（２）群及び（３）群のラットに４時間の寒冷ストレスを負荷し、ストレス負荷終了の２時間後に、無加温、非観血値的ラット血圧計（形式：ＰＥ−３００型、シーエスアイ社製）を用いてtail-cuff法にて、各群のラットの血圧を測定した。
血圧の測定結果を表１に示す。表１に示すように、ストレスを負荷した（２）群では、ストレスを負荷していない（１）群に比べ、収縮期血圧、拡張期血圧共に高くなっていた。ＶＰＰ及びＩＰＰを投与した（３）群では、生理食塩水を投与した（２）群に比べ、収縮期血圧、拡張期血圧共に低くなっており、血圧の値がストレスを負荷していない（１）群に近くなっていた。

寒冷ストレス負荷前後の血圧の変動を表２に示す。表２に示すように、ストレスを負荷した（２）群では、ストレスを負荷していない（１）群に比べ、収縮期血圧、拡張期血圧共に有意に上昇していた。ＶＰＰ及びＩＰＰを投与した（３）群では、生理食塩水を投与した（２）群に比べ、収縮期血圧、拡張期血圧共に上昇が抑制されており、収縮期血圧では有意差が認められた。以上の結果から、ＩＰＰ及びＶＰＰを投与することにより、ストレス負荷後における血圧上昇を抑制する効果が得られることが確認された。

参考例２
雄ウィスター系ラット（体重３００ｇ程度）２４匹を１週間予備飼育した。予備飼育期間中及び実験期間中においては、固形試料（ＣＥ−２、日本クレア製）を制限食にて与え、水は自由摂取とした。
予備飼育終了後、ラットを（１）生理食塩水投与群、（２）ＶＰＰ投与群及び（３）ＩＰＰ投与群の３群に分けた（各群８匹）。（１）群−（３）群のラットを、実施例４と同様に低温室（４℃）に１日につき４時間入れ、９日間寒冷ストレスを負荷した。
１０日目に、試料として、（１）群は生理食塩水１ｍｌを、並びに（２）群及び（３）群にはそれぞれ製造例３の方法により合成したＶＰＰ３ｍｇ／ｋｇ体重又はＩＰＰ３ｍｇ／ｋｇ体重となるよう溶解した生理食塩水１ｍｌを、経口ゾンデにて胃内に強制投与した。投与後、（１）群−（３）群のラットについて、参考例１と同様に４時間の寒冷ストレスを負荷し、血圧を測定した。
血圧の測定結果を表３に示す。表３に示すように、トリペプチドを投与した（２）及び（３）群では、生理食塩水を投与した（１）群に比べ、収縮期血圧、拡張期血圧共に有意に低くなっており、トリペプチドを投与することによりストレス負荷後における血圧上昇を抑制する効果が得られることが認められた。

参考例３
試料として、（１）群は生理食塩水２ｍｌを、並びに（２）群及び（３）群にはそれぞれ実施例１で得た発酵乳５ｍｌ／ｋｇ体重又は実施例２で得たトリペプチド精製画分粉末１５０ｍｇ／ｋｇを生理食塩水に溶解し２ｍｌとしたものを用いた他は実施例５と同様に試験を行い、試料投与、ストレス負荷後に血圧を測定した。
血圧の測定結果を表４に示す。表４に示す通り、発酵乳を投与した（２）群及びトリペプチド精製画分粉末を投与した（３）群と、生理食塩水を投与した（１）群とを比べると、収縮期血圧、拡張期血圧ともに（１）群より（２）群及び（３）群の方が低くなっており、発酵乳及びトリペプチド精製画分を投与することにより、ストレス負荷後における血圧上昇を抑制する効果が得られることが認められた。

実施例１
雄ウィスター系ラット（体重３００ｇ程度）２４匹を１週間予備飼育した。予備飼育期間中は、固形飼料（商品名ＣＥ−２、日本クレア製）を制限食として与え、水は自由摂取とした。
予備飼育終了後、ラットを（１）ストレス無負荷−生理食塩水投与群、（２）ストレス負荷−生理食塩水投与群、（３）ストレス負荷−ＶＰＰ、ＩＰＰ投与群の３群に分け（各群８匹）、（２）群及び（３）群の動物に、金網拘束ケージに入れ呼吸ができるように頭部が水面から出るようにして頭部より下を２５℃の水槽に浸すことにより、水浸拘束ストレスを１日について６時間、５日間連続して負荷した。ストレス負荷期間中は、固形飼料（商品名ＣＥ−２、日本クレア製）及び水を自由摂取させた。
各ラットには、ストレス負荷開始日より負荷終了日まで５日間連続して試料を投与した。試料としては、（１）及び（２）群には生理食塩水１ｍｌを、（３）群には実施例３の方法により合成したＩＰＰ及びＶＰＰを各３ｍｇ／ｋｇ体重の濃度になるように溶解した生理食塩水１ｍｌを、経口ゾンデにて胃内に強制投与した。
ストレス負荷２日目から３日目にかけて代謝ケージにて尿を採取し、尿中のカテコールアミン、インドールアミンを、ＨＰＬＣを用いて分析した。カラムは日本分光社製シリカ逆層カラム（商品名「カテコールパック」）を、検出装置はｅｓａ社製電気化学検出器（商品名「クーロケム」）を使用した。
ストレス負荷最終日のストレス負荷終了後、断頭によりマウスを屠殺し血液を採取し、胸腺及び脾臓を摘出した。血清については、アミノ酸分析装置（形式８００シリーズ、日本分光社製）にてアミノ酸組成を測定し、Fischer比（分枝鎖アミノ酸／芳香族アミノ酸のモル比）を算出した。胸腺及び肝臓は重量を測定し、脾臓については以下の方法により脾臓細胞を調製し、脾臓細胞のインターロイキン２産生能及びマイトジェン反応性を測定した。

（脾臓細胞の調製）
摘出した脾臓をホモジェナイザーで細かく破砕し、低張処理することによって赤血球を除去し、２％牛胎児血清（ＦＣＳ）含有ＭＥＭで洗浄後、１０％ＦＣＳ含有ＲＰＭ１６４０培地に細胞数が１×１０⁷となるように浮遊させ、遊離浮遊細胞液を作成した。
（インターロイキン２産生能の測定）
調製した前記脾臓細胞２．５×１０⁶個、コンカナバリンＡ（ＣｏｎＡ）５μｇ／ｍｌ、及び１０％ＦＣＳを含むＲＰＭ１６４０培地を調製し、２４時間培養し、その上清中のインターロイキン２量を測定した。インターロイキン２量はインターロイキン２反応性細胞株の増殖を指標としたバイオアッセイにより測定した。
（マイトジェン反応性）
ＣｏｎＡ又はポークウィートマイトジェン(PWM)をマイトジェンとし、これらのいずれか一方の５μｇ／ｍｌ、調製した前記脾臓細胞５×１０⁶個、及び１０％ＦＣＳを含むRPM 1640培地を調製し、24時間培養し、24時間後の細胞数をMTT（3-(4,5-dimethylthiazoil-2 -yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromide)の取り込みを指標とした吸光度により測定し、マイトジェンを含まない時の細胞数に対する比率で表した。

表５にストレス負荷２日目から３日目の尿中ノルアドレナリン、ドーパミンの排泄量を示す。表５に示すように、ストレスを負荷した（２）群ではストレスを負荷していない（１）群に比べ、尿中ノルアドレナリン、ドーパミンの排泄量が有意に低下していた。トリペプチドを投与した（３）群では、生理食塩水を投与した（２）群に比べ、尿中ノルアドレナリン、ドーパミン排泄量共に低下が抑えられる傾向にあった。従って、ＩＰＰ、ＶＰＰはストレス負荷した後の尿中ノルアドレナリン、ドーパミン排泄量の低下を抑制する効果を有することが認められた。

表６に屠殺後の血清アミノ酸のFischer比を示す。表６に示すように、ストレスを負荷した（２）群ではストレスを負荷していない（１）群に比べ、Fischer比が有意に低くなっていたが、トリペプチドを投与した（３）群では、生理食塩水を投与した（２）群に比べ、Fischer比が有意に高くなっていた。

表７に屠殺後の胸腺及び脾臓の重量を示した。ストレスを負荷した（２）群ではストレスを負荷していない（１）群に比べ、胸腺、脾臓共に重量が大きく低下していた。トリペプチドを投与した（３）群では、若干ではあるが胸腺重量及び脾臓重量が生理食塩水を投与した（２）群に比べ高い傾向を示した。

表８に脾臓細胞のマイトジェン反応性を、表９に脾臓細胞のインターロイキン２産生能を示す。ストレスを負荷した（２）群ではストレスを負荷していない（１）群に比べ、マイトジェン反応性の低下とインターロイキン２産生能の低下傾向が認められたが、トリペプチドを投与した（３）群では、生理食塩水を投与した（２）群に比べ、マイトジェン反応性の上昇とインターロイキン産生能の上昇傾向が認められた。

これらの結果より、ＩＰＰ、ＶＰＰの投与は、ストレスの負荷による血中アミノ酸のバランス(Fischer比）の変化、胸腺や脾臓の萎縮、脾臓細胞反応性の低下等の免疫機能指標の低下に対し抑制効果を有することが認められた。

Claims

Ile−Pro−Pro及び／又はVal−Pro−Proを有効成分として含むFischer比低下抑制剤。
Ile−Pro−Pro及び／又はVal−Pro−Proを有効成分として含むストレス負荷によるFischer比低下抑制剤。