JPH0656790A - 二重作用抑制剤 - Google Patents

二重作用抑制剤

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JPH0656790A
JPH0656790A JP5115874A JP11587493A JPH0656790A JP H0656790 A JPH0656790 A JP H0656790A JP 5115874 A JP5115874 A JP 5115874A JP 11587493 A JP11587493 A JP 11587493A JP H0656790 A JPH0656790 A JP H0656790A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）および
中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）に対し抑制活性を有
する、心臓血管剤として有用な化合物を提供する。 【構成】 下記式 〔式中、Ｒ１は水素、Ｒ３−ＣＯ−又はＲ１８−Ｓ−、
Ｒ２及びＲ１９は水素、アルキル、シクロアルキル−
（ＣＨ２）ｍ−など、Ｒ３及びＲ１８は（置換）アルキ
ルなど、ｎは０又は１、ｍは０又は１〜６の整数、Ｘ１
は下記式などを示す〕 で示される化合物。具体的一例を示すと、［Ｓ−（Ｒ
＊，Ｒ＊）］−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−
［（２−メルカプト−１−オキソヘキシル）アミノ］−
２−オキソ−１Ｈ−ベンズアゼピン−１−酢酸になる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は二重作用抑制剤、更に詳
しくは、アンギオテンシン変換酵素抑制活性と中性エン
ドペプチダーゼ抑制活性の両方を有する新規化合物およ
びその製造法に関する。また本発明は、上記二重抑制化
合物またはその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬組
成物およびその使用用途にも関係する。
【０００２】
【発明の構成】本発明の二重抑制化合物は、下式(Ｉ)で
示され、その医薬的に許容しうる塩をも包含する。
【化３６】 (式中、Ｒ1は水素、
【化３７】 またはＲ18−Ｓ−;Ｒ2およびＲ19はそれぞれ独立して、
水素、アルキル、シクロアルキル−(ＣＨ2)m−、置換ア
ルキル、アリール−(ＣＨ2)m−、置換アリール−(Ｃ
Ｈ2)m−、またはヘテロアリール−(ＣＨ2)m−;nは０ま
たは１、但し、Ｒ2とＲ19が共に水素以外であるとき、n
は０でなければならない;mは０または１〜６の整数;Ｒ3
はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル−(ＣＨ2)m
−、アリール−(ＣＨ2)m−、置換アリール−(ＣＨ2)m
−、またはヘテロアリール−(ＣＨ2)m−;Ｒ18はアルキ
ル、置換アルキル、シクロアルキル−(ＣＨ2)m−、アリ
ール−(ＣＨ2)m−、置換アリール−(ＣＨ2)m−もしくは
ヘテロアリール−(ＣＨ2)m−、または−Ｓ−Ｒ18は対称
ジスルフィドを形成し、ここでＲ18は式:
【化３８】 の基;Ｘ1は式：
【化３９】
【化４０】
【化４１】
【化４２】 の基；Ｒ4は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニ
ル、置換アルケニル、ヒドロキシ、シクロアルキル−
(ＣＨ2)m−、アリール−(ＣＨ2)m−、置換アリール−
(ＣＨ2)m−、またはヘテロアリール−(ＣＨ2)m−;Ｒ5は
水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、シクロア
ルキル−(ＣＨ2)m−、アリール−(ＣＨ2)m−、置換アリ
ール−(ＣＨ2)m−もしくはヒドロキシ、またはＲ4とＲ5
はそれらが結合する炭素と共に合して、炭素数３〜７の
飽和シクロアルキル環を形成、もしくはＲ4とＲ5はそれ
らが結合する炭素と共に合して、ケト置換基、すなわち
【化４３】 を形成;Ｒ6, Ｒ8およびＲ10はそれぞれ独立して、水
素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケ
ニル、シクロアルキル−(ＣＨ2)m−、アリール−(Ｃ
Ｈ2)m−、置換アリール−(ＣＨ2)m−、またはヘテロア
リール−(ＣＨ2)m−;Ｒ7, Ｒ9およびＲ11はそれぞれ独
立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、
置換アルケニル、シクロアルキル−(ＣＨ2)m−、アリー
ル−(ＣＨ2)m−、もしくは置換アリール−(ＣＨ2)m−、
またはＲ6とＲ7はそれらが結合する炭素と共に合して、
炭素数３〜７の飽和シクロアルキル環を形成、あるいは
Ｒ8とＲ9はそれらが結合する炭素と共に合して、炭素数
３〜７の飽和シクロアルキル環を形成;bは０または１;q
は１〜４の整数;rは１または２;sは０、１または２;tは
１、２または３;vは１または２;wは１または２;Ｙ1は−
ＣＨ2−、−(ＣＨ2)2−、−(ＣＨ2)3−、−Ｏ−、
【化４４】 Ｙ2は−ＣＨ2−、
【化４５】 またはＯ;Ｙ3は−ＣＨ2−または
【化４６】 Ｙ4は−ＣＨ2−、−(ＣＨ2)2−、−(ＣＨ2)3−、−Ｏ
−、または−ＣＨ2−Ｏ−;Ｚは０または２つの水素、Ｒ
12は水素、アルキル、置換アルキル、アリール−(Ｃ
Ｈ2)m−、置換アリール−(ＣＨ2)m−、ヘテロアリール
−(ＣＨ2)m−、
【化４７】 Ｒ13は水素、低級アルキル、または置換低級アルキル;
Ｒ14は水素、低級アルキル、シクロアルキル、またはフ
エニル;Ｒ15は水素、低級アルキル、低級アルコキシま
たはフエニル;Ｒ16は低級アルキルまたはアリール−(Ｃ
Ｈ2)m−; およびＲ17は水素、アルキル、置換アルキ
ル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル−
(ＣＨ2)m−、アリール−(ＣＨ2)m−、置換アリール−
(ＣＨ2)m−、またはヘテロアリール−(ＣＨ2)m−であ
る)
【０００３】なお、上記「アルキル」とは、炭素数７以下
の直鎖または分枝鎖基を指称する。「低級アルキル」と
は、炭素数４以下の直鎖または分枝鎖基を指称し、アル
キルの好ましい組分けである。「置換アルキル」とは、少
なくとも１個、好ましくは１、２または３個の水素がヒ
ドロキシ、アミノ、ハロ、トリフルオロメチル、シア
ノ、−ＮＨ(低級アルキル)、−Ｎ(低級アルキル)2、低
級アルコキシ、低級アルキルチオまたはカルボキシで置
換された、炭素数１〜７の直鎖または分枝鎖基を指称す
る。
【０００４】「置換低級アルキル」とは、１個の水素がヒ
ドロキシ、アミノ、ハロ、トリフルオロメチル、シア
ノ、−ＮＨ(低級アルキル)、−Ｎ(低級アルキル)2、低
級アルコキシ、低級アルキルチオまたはカルボキシで置
換された、炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖基を指称す
る。
【０００５】「アルケニル」とは、１または２つの二重結
合を有する炭素数３〜７の直鎖または分枝鎖基を指称す
る。「置換アルケニル」とは、水素がヒドロキシ、アミ
ノ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、−ＮＨ(低級
アルキル)、−Ｎ(低級アルキル)2、低級アルコキシ、低
級アルキルチオまたはカルボキシで置換された、１また
は２つの二重結合を有する炭素数３〜７の直鎖または分
枝鎖基を指称する。
【０００６】「低級アルコキシ」および「低級アルキルチ
オ」とは、上述の低級アルキル基が酸素または硫黄に結
合したものを指称する。「シクロアルキル」とは、炭素数
３〜７の飽和環を指称する。「ハロ」とは、クロロ、ブロ
モ、フルオロおよびヨードを指称する。
【０００７】「アリール」とは、フエニル、１−ナフチ
ル、および２−ナフチルを指称する。「置換アリール」と
は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチ
オ、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、
−ＮＨ(低級アルキル)、または−Ｎ(低級アルキル)2か
ら選ばれる置換基を有するフエニル、１−ナフチルおよ
び２−ナフチル、並びに置換基がメチル、メトキシ、メ
チルチオ、ハロ、ヒドロキシおよびアミノから選ばれ
る、ジもしくはトリ置換のフエニル、１−ナフチルおよ
び２−ナフチルを指称する。
【０００８】「ヘテロアリール」とは、１または２個のＯ
およびＳ原子および／または１〜４個のＮ原子を含有
し、但し、環中のヘテロ原子の総数は４個以下である、
５員または６員の不飽和環を指称する。ヘテロアリール
環は、有効な炭素または窒素原子を介して結合してい
る。好ましいヘテロアリール基としては、２−、３−ま
たは４−ピリジル、４−イミダゾリル、４−チアゾリ
ル、２−および３−チエニル、および２−および３−フ
リルが包含される。またヘテロアリールには、上記Ｏ、
ＳおよびＮ原子を含有する５員または６員環がベンゼン
またはピリジル環に縮合したジ環式基も含まれる。好ま
しいジ環式基は、２−および３−インドリル、および４
−および５−キノリニルである。またモノあるいはジ環
式ヘテロアリール環はさらに、有効炭素原子において、
低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ベンジルまたはシク
ロヘキシルメチルによる置換が可能である。モノあるい
はジ環式基が有効なＮ原子を有する場合、かかるＮ原子
もまた、
【化４８】 、２,４−ジニトロフェニル、低級アルキル、ベンジ
ル、またはベンズヒドリルなどのＮ−保護基による置換
が可能である。
【０００９】Ｒ1が水素または
【化４９】 、およびＲ19が水素である本発明化合物(Ｉ)は、以下の
手順で製造することができる。すなわち、式：
【化５０】 の側鎖含有アシルメルカプト化合物を（ＸＩＶ)を、式: (ＸＶ) Ｈ−Ｘ1 の中間体(ＸＶ)とカップリング反応させて、式:
【化５１】 (式中、Ｘ1の定義中のＲ12は好ましくは、メチル、エチ
ルまたはベンジルなどの容易に脱離しうるエステル保護
基である)の生成物(ＸＶＩ)を得る。上記反応は、ジメ
チルホルムアミドなどの有機溶媒中、ベンゾトリアゾー
ル−１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウ
ムヘキサフルオロホスフェート、１−エチル−３−(３
−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド、またはカルボニルジイミダゾ
ールなどのカップリング試薬の存在下で行うことができ
る。別法として、式(ＸＩＶ)のアシルメルカプトカルボ
ン酸は、カップリング反応に先立ち、酸クロリド、混合
無水物、対称無水物、活性化エステルなどの活性体に変
換することができる。
【００１０】上記生成物(ＸＶＩ)は、当分野で公知の方
法によって、Ｒ1が水素およびＲ12が水素であるメルカ
プタン生成物(Ｉ)に変換することができる。たとえば、
Ｒ3がメチルおよびＲ12がメチルまたはエチルのとき、
メタノール性水酸化ナトリウムによる処理によって、Ｒ
1およびＲ12が水素である生成物が得られ、また、Ｒ３
がメチルおよびＲ１２がt−ブチルのとき、トリフルオ
ロ酢酸、次いでアンモニアによる処理によって、Ｒ1お
よびＲ12が水素である生成物が得られる。
【００１１】Ｒ2とＲ19が共に水素以外で、nが０である
本発明化合物(Ｉ)は、以下の手順で製造することができ
る。すなわち、式:
【化５２】 の側鎖含有置換メルカプト化合物(ＸＶＩＩ)を、上記中
間体(ＸＶ)とカップリング反応させて、式:
【化５３】 の化合物(ＸＶＩＩＩ)を得る。化合物(ＸＶＩＩＩ)をト
リフルオロメタンスルホン酸などの強酸で処理して、メ
トキシベンジル保護基を脱離することにより、Ｒ1が水
素である対応生成物(Ｉ)を得る。
【００１２】置換メルカプト含有化合物(ＸＶＩＩ)は、
式；
【化５４】 のジ置換カルボン酸（ＸＩＸ)をリチウム・ジイソプロ
ピルアミドの存在下、ビス[[(４−メトキシ)フェニル]
メチル]ジスルフィドと反応させることにより、製造す
ることができる。
【００１３】Ｘ1がスルホキシドまたはスルホン酸を含
有する生成物(Ｉ)は、カップリング反応中に、メルカプ
タン(すなわち、sは０)として中間体(ＸＶ)を用いるこ
とにより、製造することができる。次いで、得られる生
成物(ＸＶＩ)または(ＸＶＩＩＩ)を、メタクロロ過安息
香酸、過酢酸、またはモノパーオキシフタル酸マグネシ
ウム塩・６水和物などの公知の酸化剤で酸化する。酸化
剤の量および反応時間をコントロールすることにより、
sが１または２の生成物が得られる。
【００１４】Ｒ1が水素である生成物(Ｉ)を、式:
【化５５】 (式中、ハロはＣlまたはＢrである)のアシルハライドま
たは無水物(ＸＸ)でアシル化することにより、Ｒ1が
【化５６】 である他の生成物(Ｉ)を得ることができる。
【００１５】Ｒ1が−Ｓ−Ｒ18およびＲ18がアルキル、
置換アルキル、シクロアルキル−(ＣＨ2)m−、アリール
−(ＣＨ2)m−、置換アリール−(ＣＨ2)m−またはヘテロ
アリール−(ＣＨ2)m−である生成物(Ｉ)は、以下の手順
で製造することができる。すなわち、Ｒ1が水素である
生成物(Ｉ)を水性アルコール溶媒中、式: (ＸＸＩ) Ｈ3Ｃ−ＳＯ2−Ｓ−Ｒ18 のスルホニル化合物(ＸＸＩ)と反応させて、所望生成物
を得る。化合物(ＸＸＩ)は、文献において公知である
か、あるいは公知の方法で製造することができる[スミ
スらの「Ｂiochemistry」(１４、７６６〜７７１頁、１９
７５年)参照]。
【００１６】式(Ｉ)の対称ジスルフィド生成物は、Ｒ1
が水素である生成物(Ｉ)を、たとえばオンデッティらの
Ｕ.Ｓ.特許Ｎo.４１０５７７６に記載のように、ヨウ素
で直接酸化することによって製造することができる。
【００１７】Ｒ12が
【化５７】 であるエステル生成物(Ｉ)は、Ｒ12が水素である生成物
(Ｉ)を、式：
【化５８】 （式中、Ｌはクロロ、ブロモまたはトリルスルホニルオ
キシなどの脱離可能基である)の化合物(ＸＸＩＩ)で処
理することにより、製造することができる。
【００１８】上記式(ＸＩＶ)のアシルメルカプトアルカ
ン酸は、文献に記載されている。たとえば、オンデッテ
ィらのＵ.Ｓ.特許Ｎo.４１０５７７６および４３３９６
００、ハスランジャーらのＵ.Ｓ.特許Ｎo.４８０１６０
９等を参照。
【００１９】また中間体(ＸＶ)も文献に記載されている
か、あるいは公知の手順の改変によって得られる。たと
えば、Ｘ1が式(ＩＩＩ)の場合と同意義である中間体(Ｘ
Ｖ)は、ソーセットらの「Ｊ.Ｍed.Ｃhem.」(２９、２５１
〜２６０頁、１９８８年)、ハリスらのＵ.Ｓ.特許Ｎo.
４５８７０５０、４５８７２３８、４６２９７８７、お
よびヤナギサワらのＵ.Ｓ.特許Ｎo.４７３４４１０に開
示されている。Ｘ1が式(ＩＶ)の場合と同意義である中
間体(ＸＶ)は、ヤナギサワらの「Ｊ.Ｍed.Ｃhem.」(３
０、１９８４〜１９９１頁、１９８７年)および(３１、
４２２〜４２８頁、１９８８年)、カラニュウスキーの
Ｕ.Ｓ.特許Ｎo.４４６０５７９、チェウングらのＵ.Ｓ.
特許Ｎo.４５９４３４１、およびヤナギサワらのＵ.Ｓ.
特許Ｎo.４６９９９０５に開示されている。Ｘ1が式
(Ｖ)の場合と同意義である中間体(ＸＶ)は、カラニュウ
スキーのＵ.Ｓ.特許Ｎo.４４６０５７９および４７１１
８８４に開示されている。Ｘ1が式(ＶＩ)の場合と同意
義およびＹ1が−ＣＨ2−、−(ＣＨ2)2−または−(Ｃ
Ｈ2)3−である中間体(ＸＶ)は、ワットゼイらの「Ｊ.Ｍe
d.Ｃhem.」(２８、１５１１〜１５１６頁、１９８５年)
およびワットゼイのＵ.Ｓ.特許Ｎo.４４１０５２０、４
４７０９８８、４４７３５７５、４５３７８８５および
４５７５５０３、さらにパーソンズらの「Ｂiochemical
＆ ＢiophysicalＲesearch Ｃomm.」(１１７、１０
８〜１１３頁、１９８３年)およびＵ.Ｓ.特許Ｎo.４８
７３２３５に開示されている。
【００２０】Ｘ1が式(ＶＩ)の場合と同意義およびＹ1が
ＳまたはＯである中間体(ＸＶ)は、スレイドらの「Ｊ.Ｍ
ed.Ｃhem.」(２８、１５１７〜１５２１頁、１９８５年)
およびＵ.Ｓ.特許Ｎo.４４７７４６４、およびイトウら
の「Ｃhem.Ｐharm.Ｂull.」(３４、１１２８〜１１４７
頁、１９８６年)および(３４、２０７８〜２０８９頁、
１９８６年)、並びにスギハラらのＵ.Ｓ.特許Ｎo.４５
４８９３２(ＹはＯ)およびカタカミらのＵ.Ｓ.特許Ｎo.
４５３９１５０(ＹはＳ)に開示されている。
【００２１】Ｘ1が式(ＶＩＩ)の場合と同意義である中
間体(ＸＶ)は、Ｘ1が式(ＶＩ)の場合と同意義である対
応中間体の還元によって製造することができる。Ｘ1が
式(ＶＩＩＩ)の場合と同意義である中間体(ＸＶ)は、フ
リンらのＵ.Ｓ.特許Ｎo.４９７３５８５に開示されてい
る。Ｘ1が式(ＩＸ)の場合と同意義およびＹ2がＳ、−Ｓ
Ｏまたは−ＳＯ2である中間体(ＸＶ)は、ハリスおよび
パチェットらのＵ.Ｓ.特許Ｎo.４４１５４９６および４
６１７３０１に開示されている。Ｘ1が式(ＩＸ)の場合
と同意義およびＹ2がＣＨ2である中間体(ＸＶ)は、ソー
セットの「Ａctual.Ｃhim.Ｔher.」(１３、２５７〜２６
８頁、１９８６年)に開示されている。Ｘ1が式(ＸＩ)の
場合と同意義である中間体(ＸＶ)は、アットウッドらの
「Ｆederation of Ｅuropean Ｂiochemical Ｓtudie
s」(１６５、２０１〜２０６頁、１９８４年)およびＵ.
Ｓ.特許Ｎo.４５１２９９４、およびナフトらの「Ｄrugs
ofthe Ｆuture」(１２、４７５〜４８３頁、１９８７
年)に開示されている。Ｘ1が式(ＸＩＩ)の場合と同意義
である中間体(ＸＶ)は、ヒュアングらのＵ.Ｓ.特許Ｎo.
４４６５６７９に開示されている。Ｘ1が式(ＸＩＩＩ)
の場合と同意義である中間体(ＸＶ)は、ボロスらの「Ｔe
trahedron」(４８、９５６７〜９５７６頁、１９９２年)
に開示されている。
【００２２】Ｘ1が式(ＩＩＩ)の場合と同意義、qが１ま
たは２、およびＲ7が水素である中間体(ＸＶ)は、以下
に示す方法に従って製造することができ、またこの方法
は、本発明の一部を構成する。
【００２３】式:
【化５９】 のＮ−フタルイミド・α−アミノ酸(ＸＸＩＩＩ)と式:
【化６０】 (式中、Ｒ12はメチル、エチルまたはベンジルなどの容
易に脱離しうるエステル保護基である)のアミノ酸エス
テル(ＸＸＩＶ)をカップリング反応に付して、式：
【化６１】 のペプチジル化合物（ＸＸＶ)を得る。このカップリン
グ反応は、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス
(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェ
ートまたはエチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)
カルボジイミドなどのカップリング試薬の存在下で行う
のが好ましい。
【００２４】化合物(ＸＸＶ)を酸化、たとえば塩化オキ
サリルおよびジメチルスルホキシドまたはテトラ−n−
プロピルアンモニウムパールテネートおよびＮ−メチル
モルホリン・Ｎ−オキシドで処理して、式:
【化６２】 の化合物(ＸＸＶＩ)を得る。
【００２５】化合物(ＸＸＶＩ)をトリフルオロ酢酸、ト
リフルオロメタンスルホン酸、塩化水素酸などの非水性
酸による処理で環化して、式:
【化６３】 の化合物(ＸＸＶＩＩ)を得る。
【００２６】Ｘ1が式(ＩＩＩ)の場合と同意義、qが１ま
たは２、およびＲ6とＲ7が共に水素である中間体(ＸＶ)
は、以下の手順で製造することができる。すなわち、化
合物(ＸＸＶＩＩ)を水素化シリル(たとえばトリエチル
シラン、ジフェニルメチルシラン、フェニルメチルシラ
ン等)、およびルイス酸触媒(たとえば塩化錫、四塩化チ
タン、臭化錫、三弗化硼素エテレート等)で処理した
後、カルボキシル基をエステル化し、次いでヒドラジン
水和物で処理して、Ｎ−フタロイル保護基を脱離する。
【００２７】Ｘ1が式(ＩＩＩ)の場合と同意義、qが１ま
たは２、Ｒ7が水素、およびＲ6が水素以外である中間体
(ＸＶ)は、化合物(ＸＸＶＩＩ)から製造することができ
る。たとえば、Ｒ6が炭素数３〜７のアルケニルまたは
置換アルケニルのとき、化合物(ＸＸＶＩＩ)を上記例示
したルイス酸触媒の存在下、アルケニルまたは置換アル
ケニルシランで処理した後、カルボキシル基をエステル
化し、次いで上述のＮ−フタロイル保護の脱離を行っ
て、所望の中間体を得る。アルケニル部分を水素添加し
て、Ｒ6が炭素数３〜７のアルキルまたは置換アルキル
である所望の中間体を得ることができる。Ｒ6がアルケ
ニルまたは置換アルケニル以外のとき、化合物(ＸＸＶ
ＩＩ)をルイス酸触媒の存在下、対応するＲ6含有アルミ
ニウムまたはチタン化合物で処理した後、カルボキシル
基をエステル化し、次いでＮ−フタロイル保護基を脱離
して、所望中間体を得る。
【００２８】Ｘ1が式(ＩＸ)または(Ｘ)の場合と同意
義、Ｙ2が−ＣＨ2−、およびvが２である中間体(ＸＶ)
は、以下に示す方法に従って製造することができ、この
方法も本発明の一部を構成する。
【００２９】式:
【化６４】 のＮ−フタルイミド・α−アミノ酸(ＸＸＶＩＩＩ)を上
記カップリング触媒の存在下、式:
【化６５】 のα−アミノ酸エステル(ＸＸＩＸ)とカップリング反応
させて、式：
【化６６】 のアルコール（ＸＸＸ)を得る。
【００３０】アルコール(ＸＸＸ)を酸化、たとえば塩化
オキサリルで処理して、対応するアルデヒドを得、次い
でトリフルオロ酢酸または塩化水素酸などの酸で処理し
て、式:
【化６７】 のカルボン酸エステル(ＸＸＸ１)を得る。
【００３１】化合物(ＸＸＸ１)をトリフルオロメタンス
ルホン酸などの強酸で環化した後、通常の手段で再エス
テル化し、ヨウ化ナトリウムで処理して、式：
【化６８】 の化合物（ＸＸＸＩＩ)および(ＸＸＸＩＩＩ)混合物を
得る。
【００３２】上記中間体(ＸＸＸＩＩＩ)のＮ−フタロイ
ル保護基を脱離して、Ｘ1が式(Ｘ)の場合と同意義およ
びＹ2が−ＣＨ2−である所望化合物(ＸＶ)を得る。
【００３３】中間体(ＸＸＸＩＩ)を触媒量のアゾビスイ
ソブチロニトリルの存在下、トリス(トリメチルシリル)
シランまたは水素化トリ−n−ブチル錫で処理して、ヨ
ード基を脱離する。次いで、上述の如くＮ−フタロイル
基を脱離して、Ｘ1が式(ＩＸ)の場合と同意義、vが２、
およびＹ2が−ＣＨ2−である所望化合物(ＸＶ)を得る。
同様な操作を用いることにより、Ｘ1が式(ＩＸ)の場合
と同意義、vが１、およびＹ2が−ＣＨ2−である対応化
合物(ＸＶ)を得ることができる。
【００３４】なお、中間体(ＸＶ)の他の製造操作につい
ては、後記実施例からも明らかである。
【００３５】本発明化合物(Ｉ)は、少なくとも１つの不
斉中心を含有する。従って、これらの化合物はジアステ
レオアイソマー体またはその混合物で存在することがで
き、かかる形状の全ては本発明の技術的範囲内に属す
る。なお、上述の方法において、出発物質として、ラセ
ミ体、エナンチオマー、またはジアステレオマーを使用
しうる。ジアステレオマー化合物を製造するとき、それ
らを通常のクロマトグラフィーまたは分別結晶法で分離
することができる。
【００３６】Ｒ12が水素である本発明化合物(Ｉ)は、医
薬的に許容しうる塩の形状で単離しうる。この目的に適
当な塩としては、ナトリウムおよびカリウムなどのアル
カリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウムなどのアル
カリ土類金属塩、並びにアルギニン、リシンなどのアミ
ノ酸から誘導される塩が含まれる。これらの塩は、当該
化合物の遊離の酸形状を、塩を折出せしめる媒体中、ま
たは水性媒体中で、所望のイオンを供給する当量の塩基
と反応させ、次いで凍結乾燥することによって得られ
る。
【００３７】
【発明の効果】本発明化合物(Ｉ)は、アンギオテンシン
変換酵素および中性エンドペプチダーゼの両方を抑制す
る能力を持つ二重抑制剤である。従って、本発明化合物
(Ｉ)(その医薬的に許容しうる塩を包含)は、アンギオテ
ンシン変換酵素抑制剤または中性エンドペプチダーゼ抑
制剤のいずれかが有用であることがわかっている生理的
コンディションの治療に使用できる。かかるコンディシ
ョンとしては、心臓血管病、特に高血圧症、うっ血性心
不全、腎不全、および肝硬変、並びに鎮痛活性が挙げら
れる。哺乳動物、たとえばヒトにおいて、本発明化合物
(Ｉ)(二重抑制剤)もしくはその医薬的に許容しうる塩の
少なくとも１種を、約１〜１００mg／kg(体重)／日、好
ましくは約１〜５０mg／kg(体重)／日の量で投与するこ
とにより、利尿、ナトリウム排泄増加、および血圧降下
が生じる。本発明化合物(Ｉ)は経口投与が好ましいが、
非経口法、たとえば皮下注射、筋肉注射、および静脈注
射も使用しうる。１日用量分は１日１回投与または２〜
４回の分割投与が可能である。
【００３８】本発明化合物(Ｉ)は、ヒューマン(human)
ＡＮＦ９９−１２６と組合せて投与することができる。
かかる組合せは、本発明化合物(Ｉ)を約１〜１００mg／
kg(体重)、およびヒューマンＡＮＦ９９−１２６を約
０.００１〜０.１mg／kg(体重)の量で含有されてよい。
【００３９】本発明化合物(Ｉ)は、他の医薬活性化合物
と組合せて投与することができる。たとえば、カルシウ
ム通路遮断薬、カリウム通路賦活剤、コレステロール降
下剤等。
【００４０】本発明化合物(Ｉ)またはその医薬的に許容
しうる塩と他の医薬的に許容しうる成分を、上述の医薬
用途に合せて配合することができる。経口投与用の適当
な組成物(製剤)としては、錠剤、カプセル剤、およびエ
リキシル剤が挙げられ、また非経口投与用の適当な組成
物としては、殺菌溶液および懸濁液が挙げられる。約１
０〜５００mgの有効成分を、許容医薬実務が要求する単
位投与剤形において、生理的に許容しうるビヒクル、担
体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、フレーバー等
と共に配合する。
【００４１】本発明の好ましい化合物(Ｉ)は、式(Ｉ)の
メルカプト含有側鎖部、すなわち、
【化６９】 に関して、Ｒ1が水素、
【化７０】 またはＲ18−Ｓ−;Ｒ3が炭素数１〜４の低級アルキルま
たはフェニル;Ｒ18が炭素数１〜４の低級アルキル;nが
０または１;Ｒ2がアリール−ＣＨ2−、置換アリール−
ＣＨ2−、ヘテロアリール−ＣＨ2−、または炭素数１〜
７の直鎖もしくは分枝鎖アルキル;およびＲ19が水素で
あるものを包含する。
【００４２】上記メルカプト含有側鎖にあって、Ｒ1が
水素または
【化７１】 、特に水素;nが０;およびＲ2がベンジル、(２−チエニ
ル)メチル、または炭素数１〜５の直鎖もしくは分枝鎖
アルキル、特にベンジルである場合が最も好ましい。
【００４３】本発明の好ましい化合物(Ｉ)は、Ｘ1に関
して、qが１または２;Ｒ4が水素、メチル、またはフェ
ニル;Ｒ5が水素;R6およびＲ7が共に水素、または共にメ
チル、あるいはＲ6が炭素数１〜４の低級アルキル、炭
素数１〜４のモノ置換低級アルキル、または１つの二重
結合を有する炭素数３〜５のアルケニルで、Ｒ7が水
素、あるいはＲ6とＲ7はそれらが結合する炭素と共に合
して、炭素数３〜５のシクロアルキルを形成;Ｒ10およ
びＲ11が共に水素、またはそれらの一方が水素で、他方
が炭素数１〜４の低級アルキル;bが０または１;および
Ｒ12が水素または炭素数１〜４の低級アルキルである式
(ＩＩＩ)のものを包含する。
【００４４】上記式(ＩＩＩ)の化合物にあって、qが２;
Ｒ4およびＲ5が共に水素;Ｒ6およびＲ7が共にメチル、
またはＲ6がプロピル、アリルもしくは２−ヒドロキシ
エチルでＲ7が水素;bが０;Ｒ10およびＲ11が共に水素、
またはそれらの一方が水素で、他方がメチル;およびＲ
12が水素である場合が最も好ましい。
【００４５】本発明の好ましい化合物(Ｉ)は、Ｘ1に関
して、rが１;sが０;Ｒ8が水素、フェニル、または炭素
数１〜４の低級アルキル;Ｒ9が水素;Ｒ6およびＲ7が共
に水素または共にメチル、あるいはＲ６6が炭素数１〜
４の低級アルキル、またはフェニルで、Ｒ7が水素;Ｒ10
およびＲ11が共に水素、またはそれらの一方が水素で、
他方が炭素数１〜４の低級アルキル;bが０;およびＲ12
が水素または炭素数１〜４の低級アルキルである式(Ｉ
Ｖ)のものを包含する。
【００４６】上記式(ＩＶ)の化合物にあって、Ｒ8が水
素またはフェニル;Ｒ6およびＲ7が共に水素、またはＲ6
がフェニルで、Ｒ7が水素;Ｒ10,Ｒ11およびＲ12が全て
水素である場合が最も好ましい。
【００４７】本発明の好ましい化合物(Ｉ)は、Ｘ1に関
して、sが０;tが１または２;Ｒ6およびＲ7が共に水素ま
たは共にメチル、あるいはＲ6が炭素数１〜４の低級ア
ルキルまたはフェニルで、Ｒ7が水素;Ｒ10およびＲ11が
共に水素、またはそれらの一方が水素で、他方が炭素数
１〜４の低級アルキル;bが０;およびＲ12が水素または
炭素数１〜４の低級アルキルである式(Ｖ)のものを包含
する。
【００４８】上記式(Ｖ)の化合物にあって、tが２;Ｒ6
がフェニルで、Ｒ7が水素;およびＲ10,Ｒ11およびＲ12
が全て水素である場合が最も好ましい。
【００４９】本発明の好ましい化合物(Ｉ)は、Ｘ1に関
して、Ｙ1がＯ、ＳまたはＣＨ2;Ｒ6およびＲ7が共に水
素、またはＲ6が炭素数１〜４の低級アルキルで、Ｒ7が
水素;Ｒ10およびＲ11が共に水素、またはそれらの一方
が水素で、他方が炭素数１〜４の低級アルキル;bが０;
およびＲ12が水素または炭素数１〜４の低級アルキルで
ある式(ＶＩ)のものを包含する。
【００５０】上記式(ＶＩ)の化合物にあって、Ｙ1がＣ
Ｈ2;Ｒ6およびＲ7が共に水素;およびＲ10,Ｒ11およびＲ
12が全て水素である場合が最も好ましい。
【００５１】本発明の好ましい化合物(Ｉ)は、Ｘ1に関
して、Ｙ4が−ＣＨ2−;Ｒ6およびＲ7が共に水素;Ｒ10お
よびＲ11が共に水素、またはそれらの一方が水素で、他
方が炭素数１〜４の低級アルキル、特に両方が共に水
素;bが０;およびＲ12が水素または炭素数１〜４の低級
アルキル、特に水素である式(ＶＩＩ)のものを包含す
る。
【００５２】本発明の好ましい化合物(Ｉ)は、Ｘ1に関
して、Ｒ6およびＲ7が共に水素、またはそれらの一方が
水素で、他方が炭素数１〜４の低級アルキル;Ｒ10およ
びＲ11が共に水素、またはそれらの一方が水素で、他方
が炭素数１〜４の低級アルキル、特に両方が共に水素;b
が０;およびＲ12が水素または炭素数１〜４の低級アル
キル、特に水素である式(ＶＩＩＩ)のものを包含する。
【００５３】本発明の好ましい化合物(Ｉ)は、Ｘ1に関
して、vが１または２、特に２;wが１または２;Ｙ2がＳ
またはＣＨ2;およびＲ12が水素または炭素数１〜４の低
級アルキル、特に水素である式(ＩＸ)のものを包含す
る。
【００５４】本発明の好ましい化合物(Ｉ)は、Ｘ1に関
して、Ｙ2がＣＨ2;wが１または２、特に２;およびＲ12
が水素または炭素数１〜４の低級アルキル、特に水素で
ある式(Ｘ)のものを包含する。
【００５５】本発明の好ましい化合物(Ｉ)は、Ｘ1に関
して、vが１または２、特に２;ＺがＯまたは２つの水
素、特に２つの水素;およびＲ12が水素または炭素数１
〜４の低級アルキル、特に水素である式(ＸＩ)のものを
包含する。
【００５６】本発明の好ましい化合物(Ｉ)は、Ｘ1に関
して、ＺがＯまたは２つの水素、特にＯ;Ｒ17が炭素数
１〜４の低級アルキル、特にメチル;Ｒ10およびＲ11が
共に水素、またはそれらの一方が水素で、他方が炭素数
１〜４の低級アルキル、特に両方が共に水素;bが０;お
よびＲ12が水素または炭素数１〜４の低級アルキル、特
に水素である式(ＸＩＩ)のものを包含する。
【００５７】本発明の好ましい化合物(Ｉ)は、Ｘ1に関
して、Ｙ3がＣＨ2またはＳ、特に、ＣＨ2;Ｒ13が水素;
Ｒ10およびＲ11が共に水素、またはそれらの一方が水素
で、他方が炭素数１〜４の低級アルキル、特に両方が共
に水素;bが０;および Ｒ12が水素または炭素数１〜４
の低級アルキル、特に水素である式(ＸＩＩＩ)のものを
包含する。
【００５８】
【実施例】次に挙げる実施例は、本発明の具体例であ
る。なお、温度は℃で示す。 実施例１ [３Ｒ(Ｓ＊)]−３,４−ジヒドロ−３−[[２−(メルカプ
トメチル)−１−オキソ−３−フェニルプロピル]アミ
ノ]−４−オキソ−１,５−ベンゾチアゼピン−５(２Ｈ)
−酢酸の製造:− a)(Ｓ)−２−[(アセチルチオ)メチル]ベンゼンプロピオ
ン酸エフェドリン塩ジエチルエーテル(１７５ml)中の２
−[(アセチルチオ)メチル]ベンゼンプロピオン酸(５０.
０g、２１０ミリモル)の溶液に、ジエチルエーテル(１
７５ml)中の(１Ｒ,２Ｓ)−(−)−エフェドリン(１７.３
g、１０５ミリモル)の溶液を一部づつ加える。室温で１
６時間静置後、晶出したエフェドリン塩を濾取する(１
９.７g)。m.p.１１４〜１２５℃、[α]D＝−４０.６°
(Ｃ＝１、メタノール)。室温で２０時間放置後の濾液か
ら、別途固体が分離した[８.９g、m.p.１２１〜１２６
℃、[α]D＝−４７.２°(Ｃ＝１、メタノール)]。固体
をコンバインし、アセトニトリル(１５００ml)より再結
晶する。室温で１６時間後、２０.８gの固体を集める。
m.p.１２５〜１３０℃、[α]D＝−４７.５°(Ｃ＝１、
メタノール)。この物質を同様にアセトニトリル(３００
ml)より再結晶して、１８.７４gを得る。m.p.１２８〜
１３０℃、[α]D＝−４８.９°(Ｃ＝１、メタノール)。
アセトニトリル(２２５ml)より３回目の再結晶を行い、
１７.４gの(Ｓ)−２−[(アセチルチオ)メチル]ベンゼン
プロピオン酸エフェドリン塩を得る。m.p.１２８〜１２
９℃、[α]D＝１５０.１°(Ｃ＝１、メタノール)。元素分析 (Ｃ12Ｈ14Ｏ3Ｓ・Ｃ10Ｈ15ＮＯとして) 計算値:Ｃ６５.４８、Ｈ７.２４、Ｎ３.４７、Ｓ７.９
５ 実測値:Ｃ６５.４６、Ｈ７.３４、Ｎ３.２１、Ｓ８.０
０
【００５９】b)[３Ｒ(Ｓ＊)]−３,４−ジヒドロ−３−
[[２−[(アセチルチオ)メチル]−１−オキソ−３−フェ
ニルプロピル]アミノ]−４−オキソ−１,５−ベンゾチ
アゼピン−５(２Ｈ)−酢酸エチルエステル (Ｓ)−２−[(アセチルチオ)メチル]ベンゼンプロピオン
酸エフェドリン塩(３.３４ミリモル、１.０１当量)を酢
酸エチル(６５ml)に懸濁し、希ＨＣl(水６５ml＋１.０
Ｎ−塩酸４.７ml、次いで水３１ml＋１.０Ｎ−塩酸１.
６ml)、塩水(１０ml)で洗い、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、蒸発乾固する。無色シロップを１.０
時間減圧乾燥して、定量の遊離酸(８３６mg)を得る。
【００６０】上記遊離酸を乾燥ジメチルホルムアミド
(１９ml)に溶解し、０℃に冷却し(氷−塩浴)、１−ヒド
ロキシベンズトリアゾール水和物(４７０mg、３.４８ミ
リモル)および１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプ
ロピル)カルボジイミド(６９０mg、３.６０ミリモル)で
処理し、アルゴン下０℃にて１.０時間撹拌する。透明
溶液を(Ｒ)−３,４−ジヒドロ−３−アミノ−４−オキ
ソ−１,５−ベンゾチアゼピン−５(２Ｈ)−酢酸エチル
エステル[スレイドらの「Ｊ.Ｍed.Ｃhem.」(２８、１５１
７〜１５２１頁、１９８５年)に記載の操作に従って製
造](１.２g、３.３２ミリモル)および４−メチルモルホ
リン(０.３７ml、３.３２ミリモル)で処理し、０℃で
１.０時間および室温で１.０時間撹拌を続ける。反応混
合物を酢酸エチル(８０ml)で希釈し、水(１２ml)、５％
重硫酸カリウム(１２ml)、水(１２ml)、飽和重炭酸ナト
リウム(１２ml)および塩水(１２ml)で連続して洗い、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固し、減
圧乾燥する。粗生成物をシリカゲルカラム(メルク(Ｍer
ck))にて、酢酸エチル／ヘキサン(１:４)で溶離するク
ロマトグラフィーに付して、１.５gの生成物をシロップ
で得る。Ｒf＝０.６８(酢酸エチル／ヘキサン＝１:
１)。
【００６１】c).[３Ｒ(Ｓ＊)]−３,４−ジヒドロ−３−
[[２−(メルカプトメチル)−１−オキソ−３−フェニル
プロピル]アミノ]−４−オキソ−１,５−ベンゾチアゼ
ピン−５(２Ｈ)−酢酸 乾燥メタノール(１５ml)中の上記(a)エチルエステル生
成物(１.５g、２.９９６ミリモル)の溶液を、アルゴン
で１５分間パージし、０℃に冷却し(氷−塩浴)、次いで
予めパージした(アルゴン、３０分)１.０Ｎ−水酸化ナ
トリウム溶液(１２ml、４当量)で滴下処理し、かつ滴下
中および反応時間中、アルゴンの泡立ちを維持する。反
応混合物を０℃で１.０時間撹拌し、０℃にて５％重硫
酸カリウム(５０ml)でpＨ１.０まで酸性化し、次いで酢
酸エチル(１００ml×２)で抽出する。有機抽出物を塩水
(２５ml)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、蒸発乾固し、減圧乾燥する。粗生成物を塩化メチレ
ン(１０ml)とエチルエーテル(５.０ml)の混合物に溶解
し、次いでヘキサン(３０ml)で少しづつ処理し、混合物
をこすりつけて固体を形成する。沈澱物を濾別し、ヘキ
サン(５０ml)で洗い、ペンタン(５０ml×４)より蒸発す
る。次いで、固体をペンタン(５０ml)と共に、アルゴン
下室温にて、４８時間撹拌し、濾過し、６時間減圧乾燥
して、１.０１gの生成物を非晶質固体で得る。Ｒf＝０.
６２(塩化メチレン／メタノール／酢酸＝２０:１:１)、
[α]D＝−１７１.４°(Ｃ＝０.７４、メタノール)。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3):２.４７〜２.９０(m,６Ｈ)、
３.８４(dd,１Ｈ)、４.１３(d,１Ｈ,Ｊ＝１７Ｈz)、４.
７１(m,１Ｈ)、４.８５(d,１Ｈ,Ｊ＝１７Ｈz)、６.８８
〜７.６７(m,９Ｈ)元素分析 (Ｃ21Ｈ22Ｎ2Ｏ4Ｓ2として) 計算値:Ｃ５８.５９、Ｈ５.１５、Ｎ６.５１、Ｓ１４.
８９、ＳＨ７.６８ 実測値:Ｃ５８.５５、Ｈ５.３５、Ｎ６.２０、Ｓ１４.
５６、ＳＨ７.５４
【００６２】実施例２ [Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−３,４−ジヒドロ−３−[(２−メル
カプト−１−オキソ−３−フェニル−プロピル)アミノ]
−４−オキソ−１,５−ベンゾチアゼピン−５(２Ｈ)−
酢酸の製造:− a)(Ｓ)−２−(アセチルチオ)ベンゼンプロピオン酸ジシ
クロヘキシルアミン塩硫酸(２.５Ｎ、３６５ml)中のＤ
−フェニルアラニン(３０.０g、１８１ミリモル)および
臭化カリウム(７３.５g)の溶液に、亜硝酸ナトリウム
(１０.３g、２８０ミリモル)を１時間にわたって加え、
その間、反応混合物の温度を０℃に維持する。混合物を
さらに、０℃で１時間および室温で１時間撹拌する。反
応溶液をエーテルで抽出し、エーテル層を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥する。エーテルを減圧除去し、油状残渣を蒸
留して、２５.７gの(Ｒ)−２−ブロモ−３−ベンゼンプ
ロピオン酸を得る。b.p.１４１℃(０.５５mmＨg)、[α]
D＝＋１４.５°(Ｃ＝２.４、クロロホルム)。
【００６３】アセトニトリル(１８０.５ml)中のチオ酢
酸(７ml、９７.９ミリモル)および水酸化カリウム(５.
４８g、９７.９ミリモル)の混合物を、アルゴン下室温
にて１.７５時間撹拌する。混合物を氷浴で冷却し、ア
セトニトリル(２０ml)中の(Ｒ)−２−ブロモ−３−ベン
ゼンプロピオン酸(２０.４g、８９ミリモル)の溶液を１
０分にわたって加える。反応液をアルゴン下室温にて５
時間撹拌し、濾過し、アセトニトリルを減圧除去する。
油状残渣を酢酸エチルに再溶解し、１０％重硫酸カリウ
ムおよび水で洗う。酢酸エチルを減圧除去して、１９.
６gの粗生成物を得る。粗生成物を、結晶化の溶剤とし
てイソプロピルエーテルを用い、そのジシクロヘキシル
アミン塩を経由して精製する。酢酸エチルより再結晶し
て、分析試料の(Ｓ)−２−(アセチルチオ)ベンゼンプロ
ピオン酸ジシクロヘキシルアミン塩を得る。m.p.１４６
〜１４７℃、[α]D＝−３９.６°(Ｃ＝１.３９、クロロ
ホルム)。元素分析 (Ｃ11Ｈ12Ｏ3Ｓ・Ｃ12Ｈ23Ｎとして) 計算値:Ｃ６８.１１、Ｈ８.７０、Ｎ３.４５、Ｓ７.９
１ 実測値:Ｃ６７.９３、Ｈ８.７１、Ｎ３.３７、Ｓ７.９
４
【００６４】b)[Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−３,４−ジヒドロ−
３−[[２−(アセチルチオ)−１−オキソ−３−フェニル
プロピル]アミノ]−４−オキソ−１,５−ベンゾチアゼ
ピン−５(２Ｈ)−酢酸エチルエステル (Ｓ)−２−(アセチルチオ)ベンゼンプロピオン酸ジシク
ロヘキシルアミン塩(１.７６g、４.３４ミリモル、１.
０１当量)を酢酸エチル(１２３ml)に懸濁し、５％重硫
酸カリウム(１９ml×５)および塩水(２５ml)で洗い、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固し、減
圧乾燥する。
【００６５】かかる遊離酸を乾燥塩化メチレン(２５ml)
に溶解し、０℃に冷却し(氷−塩浴)、１−ヒドロキシベ
ンズトリアゾール水和物(６１１mg、４.５２ミリモル)
および１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)
カルボジイミド(８９７mg、４.６８ミリモル)で処理
し、０℃で１.０時間撹拌する。溶液を(Ｒ)−３,４−ジ
ヒドロ−３−アミノ−４−オキソ−１,５−ベンゾチア
ゼピン−５(２Ｈ)−酢酸エチルエステル[スレイドらの
「Ｊ.Ｍed.Ｃhem.」(Ｖol.２８、１５１７〜１５２１頁、
１９８５年)](１.５５g、４.２９ミリモル)および４−
メチルモルホリン(０.４８ml、４.３７ミリモル)で処理
し、撹拌を０℃で１.０時間および室温で１.０時間続け
る。反応混合物を酢酸エチル(１０４ml)で希釈し、水
(１６ml)、５％重硫酸カリウム(１６ml×２)、飽和重炭
酸ナトリウム(１６ml)および塩水(１６ml)で連続的に洗
い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固
し、減圧乾燥する。粗生成物をシリカゲルカラム(メル
ク)にて、酢酸エチル／ヘキサン(１:４)で溶離するクロ
マトグラフィーに付して、１.３４７gの生成物をシロッ
プで得る。Ｒf＝０.８０(酢酸エチル／ヘキサン＝１:
１)。
【００６６】c)[Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−３,４−ジヒドロ−
３−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロ
ピル)アミノ]−４−オキソ−１,５−ベンゾチアゼピン
−５(２Ｈ)−酢酸 メタノール(１４ml)中の上記(b)エチルエステル生成物
(１.３４７g、２.７６８ミリモル)の溶液をアルゴンで
３０分間パージし、０℃に冷却し(氷−塩浴)、次いで予
めパージした(アルゴン、３０分)、１.０Ｎ−水酸化ナ
トリウム溶液(１１ml、４当量)で滴下処理し、滴下中お
よび反応時間中、アルゴンの泡立ちを維持する。反応混
合物を０℃で１.０時間撹拌し、０℃にて５％重硫酸カ
リウム(４６ml)でpＨ２.０に酸性化し、次いで酢酸エチ
ル(１００ml×２)で抽出する。有機抽出物を塩水(２５m
l)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発
乾固し、減圧乾燥する。粗生成物を塩化メチレン(１０m
l)に溶解し、ヘキサン(５０ml)で少しづつ処理し、混合
物をこすって固体を形成する。上層液をデカントし、固
体をさらにヘキサン(５０ml)およびペンタン(１００ml
×２)と共にトリチュレートし、先ず１００mlのペンタ
ンと共に４時間、そして１００mlのペンタンと共にアル
ゴン下で一夜撹拌する。次いで、得られる生成物を１２
時間減圧乾燥して、１.０４８gの生成物を非晶質固体で
得る。Ｒf＝０.５７(塩化メチレン／メタノール／酢酸
＝２０:１:１)、[α]D＝−１６９.９°(Ｃ＝０.６１、
メタノール)。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3):１.９９(d,１Ｈ)、２.７６(t,
１Ｈ,Ｊ＝１１Ｈz)、３.１０(m,２Ｈ)、３.５４(m,１
Ｈ)、３.７６(m,１Ｈ)、４.１０(d,１Ｈ,Ｊ＝１７Ｈ
z)、４.６５(m,１Ｈ)、４.８６(d,１Ｈ,Ｊ＝１７Ｈz)、
７.１２〜７.６８(m,９Ｈ)元素分析 (Ｃ20Ｈ22Ｎ2Ｏ4Ｓ・０.１７Ｃ5Ｈ12・０.５２
Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５７.１５、Ｈ５.３０、Ｎ６.４０、Ｓ１４.
６４、ＳＨ７.５５ 実測値:Ｃ５７.１５、Ｈ４.９９、Ｎ６.１４、Ｓ１４.
７２、ＳＨ８.０２
【００６７】実施例３ (Ｓ,Ｓ)−１,３,４,５−テトラヒドロ−４−[[２−(メ
ルカプトメチル)−１−オキソ−３−フェニルプロピル]
アミノ]−３−オキソ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２
−酢酸の製造:− a)Ｎ−(Ｎ−フタロイル−Ｌ−フェニルアラニル)グリシ
ン・エチルエステル乾燥塩化メチレン(３０ml)中のＮ−
フタロイル−Ｌ−フェニルアラニンアミド(２.９５g、
１０.０ミリモル)の溶液にアルゴン下０℃にて、ヒドロ
キシベンズトリアゾール水和物(１.４２g、１０.５ミリ
モル)および１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロ
ピル)カルボジイミド塩酸塩(２.１０g、１１.０ミリモ
ル)を加える。０℃で３０分間撹拌後、得られる混合物
をグリシン・エチルエステル塩酸塩(１.６７５g、１２.
０ミリモル)およびＮ−メチルモルホリン(１.３２ml、
１２.０ミリモル)で処理する。０℃で１時間および室温
で３時間撹拌後、混合物を酢酸エチルと５％重硫酸カリ
ウム間に分配する。有機相を５％重硫酸カリウム、飽和
重炭酸ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウム溶液で連続
的に洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固する。粗
生成物をエチルエーテルと共にトリチュレートして、
３.５４２gの生成物を白色結晶固体で得る。m.p.１５８
〜１５９℃、Ｒf＝０.３３(アセトン／ヘキサン＝２:
３)、[α]D＝−９９.７°(Ｃ＝０.６１、クロロホル
ム)。
【００６８】b)(Ｓ)−１,３,４,５−テトラヒドロ−４
−フタルイミド−３−オキソ−２Ｈ−２−ベンズアゼピ
ン−２−酢酸エチルエステル 五酸化リン(９.６g、６８ミリモル)および８５％リン酸
(６.０ml)を撹拌下、五酸化リンの全てが溶けるまで加
熱する。得られる粘稠液を氷酢酸(３６ml)に溶かし、Ｎ
−(Ｎ−フタロイル−Ｌ−フェニルアラニル)グリシン・
エチルエステル(２.２４１g、５.９０ミリモル)および
トリオキサン(０.７５g、８.３ミリモル)で連続して処
理し、アルゴン雰囲気下８０℃(浴温)で加熱する。８０
℃で６.５時間撹拌後、混合物をさらにトリオキサン
(０.７５g、８.３ミリモル)で処理する。８０℃でさら
に１６時間撹拌後、氷水混合物で反応を抑え、酢酸エチ
ルで抽出する。酢酸エチル抽出物を水(３回)、飽和重炭
酸ナトリウム(洗出液が塩基性になるまで)および飽和塩
化ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸
発乾固する。粗生成物をシリカゲル(ウオットマン(Ｗha
tmann)ＬＰＳ−１)にて、酢酸エチル／ヘキサン(３５:
６５)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製
し、１.７１８gの生成物を無色泡状物で得る。Ｒf＝０.
３８(酢酸エチル／トルエン＝３:７)。
【００６９】c)(Ｓ)−１,３,４,５−テトラヒドロ−４
−[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−３−オキ
ソ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−酢酸エチルエステ
ル １.０Ｍ−ヒドラジン水和物／エタノール(９.０ml、９.
０ミリモル)中の(Ｓ)−１,３,４,５−テトラヒドロ−４
−フタルイミド−３−オキソ−２Ｈ−２−ベンズアゼピ
ン−２−酢酸エチルエステル(１.６７g、４.２６ミリモ
ル)の溶液を、アルゴン下室温にて３６時間撹拌する。
混合物を同量の酢酸エチルで希釈し、濾過し、濾液を蒸
発乾固する。残渣をトルエンに溶かし、再び蒸発乾固す
る。無色半固体の残渣(１.８１g)を乾燥塩化メチレン
(２０ml)に溶かし、氷浴に入れ、トリエチルアミン(０.
８０ml、５.８ミリモル)およびベンジルクロロホルメー
ト(０.７７ml、５.４ミリモル)で連続して処理する。０
℃で２時間撹拌後、混合物を酢酸エチルと５％重硫酸カ
リウム間に分配する。有機相を５％重硫酸カリウム、飽
和重炭酸ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウム溶液で連
続して洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固する。
粗生成物をシリカゲル(ウオットマンＬＰＳ−１)にて、
酢酸エチル／ヘキサン(１:２)で溶離するフラッシュク
ロマトグラフィーで精製して、１.０７４７gの生成物を
無色泡状物で得る。Ｒf＝０.５２(酢酸エチル／トルエ
ン＝３:７)。ヘキサンより結晶化した試料のm.p.８０〜
８２℃、[α]D＝＋８７.２°(Ｃ＝０.５３、クロロホル
ム)。
【００７０】d)(Ｓ)−１,３,４,５−テトラヒドロ−４
−アミノ−３−オキソ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２
−酢酸エチルエステル 無水エタノール(２０ml)中の(Ｓ)−１,３,４,５−テト
ラヒドロ−４−[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミ
ノ]−３−オキソ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−酢
酸エチルエステル(１.０３７g、２.６２ミリモル)の溶
液に、２０％水酸化パラジウム／炭素触媒を加え、得ら
れる懸濁液を水素雰囲気(バルーン)下で２時間撹拌す
る。混合物をセライトで濾過し、濾液を蒸発乾固する。
半固体残渣をヘキサンと共にトリチュレートして、０.
６３gの生成物を白色結晶固体で得る。m.p.７１〜７３
℃、Ｒf＝０.３８(メタノール／塩化メチレン＝１:
９)、[α]D＝７７.５°(Ｃ＝０.５９、クロロホルム)。
【００７１】e)(Ｓ,Ｓ)−１,３,４,５−テトラヒドロ−
４−[[２−[(アセチルチオ)メチル]−１−オキソ−３−
フェニルプロピル]アミノ]−３−オキソ−２Ｈ−２−ベ
ンズアゼピン−２−酢酸エチルエステル (Ｓ)−２−[(アセチルチオ)メチル]ベンゼンプロピオン
酸(前記のエフェドリン塩から得る)を、実施例１／(b)
の操作に従い、上記(b)生成物と反応させて、標記(e)生
成物を無色泡状物で得る。Ｒf＝０.３０(酢酸エチル／
ヘキサン＝１:１)。
【００７２】f)(Ｓ,Ｓ)−１,３,４,５−テトラヒドロ−
４−[(２−(メルカプトメチル)−１−オキソ)−３−フ
ェニルプロピル]アミノ]−３−オキソ−２Ｈ−２−ベン
ズアゼピン−２−酢酸 上記(e)生成物のメタノール溶液を、実施例１／(c)の操
作に従い、１Ｎ−水酸化ナトリウムで処理して、標記
(f)生成物を白色固体で得る。m.p.１４９〜１５１℃(分
解)、Ｒf＝０.４７(塩化メチレン／酢酸／メタノール＝
２０:１:１)。[α]D＝＋１１２.２°(Ｃ＝０.５８、メ
タノール)。元素分析 (Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ4Ｓとして) 計算値:Ｃ６４.０６、Ｈ５.８６、Ｎ６.７９、Ｓ７.７
７、ＳＨ８.０２ 実測値:Ｃ６４.２０、Ｈ６.０９、Ｎ６.４３、Ｓ７.６
８、ＳＨ８.３３
【００７３】実施例４ (Ｓ,Ｓ)−１,３,４,５−テトラヒドロ−４−[(２−(メ
ルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル)アミノ]
−３−オキソ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−酢酸の
製造:− a)(Ｓ,Ｓ)−１,３,４,５−テトラヒドロ−４−[(２−
(アセチルチオ)−１−オキソ−３−フェニルプロピル]
アミノ]−３−オキソ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２
−酢酸エチルエステル (Ｓ)−２−(アセチルチオ)ベンゼンプロピオン酸(前記
ジシクロヘキシルアミンから得る)を、実施例２／(b)の
操作に従い、実施例３／(d)生成物と反応させて、標記
(a)生成物を無色泡状物で得る。Ｒf＝０.３５(酢酸エチ
ル／ヘキサン＝１:１)。
【００７４】b)(Ｓ,Ｓ)−１,３,４,５−テトラヒドロ−
４−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロ
ピル)アミノ]−３−オキソ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン
−２−酢酸 上記(a)生成物のメタノール溶液を、実施例２／(c)の操
作に従い、１Ｎ−水酸化ナトリウムで処理して、標記
(b)生成物を白色固体で得る。m.p.１８１〜１８３℃(分
解)、Ｒf＝０.４９(塩化メチレン／酢酸／メタノール＝
２０:１:１)、[α]D＝＋１０３.４°(Ｃ＝０.５７、メ
タノール)。元素分析 (Ｃ21Ｈ22Ｎ2Ｏ4Ｓとして) 計算値:Ｃ６３.３０、Ｈ５.５６、Ｎ７.０３、Ｓ８.０
５、ＳＨ８.３０ 実測値:Ｃ６３.３５、Ｈ５.６５、Ｎ６.８７、Ｓ８.０
７、ＳＨ９.４０
【００７５】実施例５ [Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−
[[２−(メルカプトメチル)−１−オキソ−３−フェニル
プロピル]アミノ]−２−オキソ−１Ｈ−ベンズアゼピン
−１−酢酸の製造:− a)[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−２,３,４,５−テトラヒドロ−３
−[[２−[(アセチルチオ)メチル]−１−オキソ−３−フ
ェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１Ｈ−ベンズア
ゼピン−１−酢酸エチルエステル (Ｓ)−２−[(アセチルチオ)メチル]ベンゼンプロピオン
酸エフェドリン塩(１.５４７g、３.８３ミリモル、１.
０１当量)を、酢酸エチル(７２ml)に懸濁し、希塩酸(水
７２ml＋１.０Ｎ塩酸５.４ml、次いで水３６ml＋１.０
Ｎ塩酸１.８ml)、塩水(１２ml)で洗い、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固する。無色シロップ
を１.０時間減圧乾燥して、１.０６２gの(Ｓ)−２−
[(アセチルチオ)メチル]ベンゼンプロピオン酸を得る。
【００７６】この遊離酸を乾燥ジメチルホルムアミド
(２１.８ml)に溶解し、０℃に冷却し(氷−塩浴)、１−
ヒドロキシベンズトリアゾール水和物(５４０mg、３.９
９ミリモル)および１−エチル−３−(３−ジメチルアミ
ノプロピル)カルボジイミド(７９２mg、４.１３ミリモ
ル)で処理し、アルゴン下０℃にて１.０時間撹拌する。
透明溶液を(Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−ア
ミノ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズアゼピン−１−酢酸エ
チルエステル[ワットゼイらの「Ｊ.Ｍed.Ｃｈｅｍ．」
（２８、１５１１〜１５１６頁、１９８５年）の記載に
準じ製造](１.０g、３.８１ミリモル)で処理し、撹拌を
０℃で１時間および室温で１.０時間続ける。反応混合
物を酢酸エチル(１００ml)で希釈し、水(１５ml)、５％
重硫酸カリウム(１５ml×２)、飽和重炭酸ナトリウム
(１５ml)および塩水(１５ml)で連続して洗い、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固し、減圧乾燥
する。粗生成物をシリカゲルカラム(メルク)にて、酢酸
エチル／ヘキサン(１:４、１:２)混合物で溶離するクロ
マトグラフィーに付して、１.７２５gの生成物をシロッ
プで得る。Ｒf＝０.４２(酢酸エチル／ヘキサン＝１:
１)。
【００７７】b)[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−２,３,４,５−テト
ラヒドロ−３−[[２−(メルカプトメチル)−１−オキソ
−３−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１Ｈ−
ベンズアゼピン−１−酢酸 メタノール(１８.０ml)中の上記(a)エチルエステル生成
物(１.７２５g、３.５７４ミリモル)の溶液を、アルゴ
ンで３０分間パージし、０℃に冷却し(氷−塩浴)、次い
で予めパージした(アルゴン、３０分)１.０Ｎ−水酸化
ナトリウム溶液(１４.３ml、４当量)で滴下処理し、滴
下中および反応時間中アルゴンの泡立ちを維持する。反
応混合物を０℃で１.０時間撹拌し、０℃にて５％重硫
酸カリウム(６０ml)でpＨ１.０に酸性化し、次いで酢酸
エチル(１２０ml×２)で抽出する。有機抽出物を塩水
(３０ml)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、蒸発乾固する。粗生成物を塩化メチレン(１０ml)に
溶解し、ヘキサン(５０ml)で少しづつ処理し、混合物を
こすって固体を形成する。上層液をデカントし、固体を
さらにヘキサン(５０ml×２)およびペンタン(１００ml
×２)と共にトリチュレートし、先ず１００mlのペンタ
ンと共に４.０時間、そして１００mlのペンタンと共に
アルゴン下で一夜撹拌する。次いで得られる生成物を１
２時間減圧乾燥して、１.４３８gの生成物を非晶質固体
で得る。Ｒf＝０.５３(塩化メチレン／メタノール／酢
酸＝２０:１:１)、[α]D＝−１４０.４°(Ｃ＝０.７
６、メタノール)。元素分析 (Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ4Ｓ・０.１１Ｃ5Ｈ12として) 計算値:Ｃ６４.４２、Ｈ６.０７、Ｎ６.６６、Ｓ７.６
３、ＳＨ７.８７ 実測値:Ｃ６４.０７、Ｈ６.１３、Ｎ６.３４、Ｓ７.２
５、ＳＨ７.１４1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3):１.４２(t,１Ｈ)、１.９５(m,
１Ｈ)、２.４４〜２.９０(m,７Ｈ)、３.２７(m,１Ｈ)、
４.３７(d,１Ｈ,Ｊ＝１７Ｈz)、４.５２(m,１Ｈ)、４.
６７(d,１Ｈ,Ｊ＝１７Ｈz)、６.８６〜８.００(m,９Ｈ)
【００７８】実施例６ [Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−
[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピ
ル)アミノ]−２−オキソ−１Ｈ−ベンズアゼピン−１−
酢酸の製造:− a)[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−２,３,４,５−テトラヒドロ−３
−[[２−(アセチルチオ)−２−オキソ−３−フェニルプ
ロピル]アミノ]−２−オキソ−１Ｈ−ベンズアゼピン−
１−酢酸エチルエステル (Ｓ)−２−(アセチルチオ)ベンゼンプロピオン酸ジシク
ロヘキシルアミン塩(１.７０g、４.１９ミリモル)を酢
酸エチル(１２０ml)に懸濁し、５％重硫酸カリウム(２
０ml×５)および塩水(２５ml)で洗い、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固し、減圧乾燥して、
９５４mgの遊離酸をシロップで得る。
【００７９】この遊離酸を乾燥塩化メチレン(２５ml)に
溶解し、０℃に冷却し(氷−塩浴)、１−ヒドロキシベン
ズトリアゾール水和物(５９４mg、４.４０ミリモル)お
よび１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カ
ルボジイミド(８７０mg、４.５４ミリモル)で処理し、
０℃で１.０時間撹拌する。かかる溶液を、乾燥塩化メ
チレン(１０ml)中の(Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ
−３−アミノ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズアゼピン−１
−酢酸エチルエステル[ワットゼイらの「Ｊ.Ｍed.Ｃhe
m.」(２８、１５１１〜１５１６頁、１９８５年)の記載
に準じ製造](１.０g、３.８１ミリモル)の溶液で処理
し、撹拌を０℃で１.０時間および室温で１.５時間続け
る。反応混合物を酢酸エチル(１００ml)で希釈し、水
(１５ml)、５％重硫酸カリウム(１５ml×２)、飽和重硫
酸ナトリウム(１５ml)および塩水(１５ml)で連続して洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固
し、減圧乾燥する。粗生成物をシリカゲルカラム(メル
ク)にて、酢酸エチル／ヘキサン(１:４、１:２)混合物
で溶離するクロマトグラフィーに付して、１.６３２gの
生成物をシロップで得る。また上記カラムから、別途１
２７mgの異性混合物(１:１比)も得る。Ｒf＝０.５０(酢
酸エチル／ヘキサン＝１:１)。
【００８０】b)[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−２,３,４,５−テト
ラヒドロ−３−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フ
ェニルプロピル)アミノ]−２−オキソ−１Ｈ−ベンズア
ゼピン−１−酢酸 メタノール(１７.０ml)中の上記(a)エチルエステル生成
物(１.５７g、３.３５ミリモル)の溶液をアルゴンで３
０分間パージし、０℃に冷却し(氷−塩浴)、次いで予め
パージした(アルゴン、３０分)１.０Ｎ−水酸化ナトリ
ウム溶液(１３.４ml、４.０当量)で滴下処理し、滴下中
および反応時間中、アルゴンの泡立ちを維持する。反応
混合物を０℃で１.０時間撹拌し、０℃にて５％重硫酸
カリウム(６０ml)でpＨ１.０に酸性化し、次いで酢酸エ
チル(１１０ml×２)で抽出する。有機抽出物を塩水(３
０ml)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、
蒸発乾固し、減圧乾燥する。粗生成物を塩化メチレン
(１０ml)に溶解し、ヘキサン(５０ml)で少しづつ処理
し、混合物をこすって固体を形成する。上層液をデカン
トし、固体をさらにヘキサン(５０ml×２)およびペンタ
ン(１００ml×２)と共にトリチュレートし、先ず１００
mlのペンタンと共に４時間、そしてアルゴン下１００ml
のペンタンと共に一夜撹拌する。次いで、得られる生成
物を１２時間減圧乾燥して、１.２３７gの生成物を得
る。Ｒf＝０.５８(塩化メチレン／メタノール／酢酸＝
２０:１:１)、[α]D＝−１５５.５°(Ｃ＝０.７３、メ
タノール)。元素分析 (Ｃ21Ｈ22Ｎ2Ｏ4Ｓ・０.１Ｃ5Ｈ12・０.１８Ｈ
2Ｏとして) 計算値:Ｃ６３.１４、Ｈ５.８１、Ｎ６.８５、Ｓ７.８
４、ＳＨ８.０９ 実測値:Ｃ６３.１４、Ｈ５.８５、Ｎ６.５８、Ｓ７.５
０、ＳＨ７.０５1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3):１.８８(m,１Ｈ)、１.９７(d,
１Ｈ)、２.６２(m,２Ｈ)、３.０７(m,２Ｈ)、３.２５
(m,１Ｈ)、３.５１(m,１Ｈ)、４.３９(d,１Ｈ,Ｊ＝１７
Ｈz)、４.４５(m,１Ｈ)、４.６４(m,１Ｈ,Ｊ＝１７Ｈ
z)、７.０７〜７.４１(m,９Ｈ)
【００８１】実施例７ [２Ｓ−[２α,５α(Ｒ＊)]]−５,６−ジヒドロ−５−
[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピ
ル]アミノ]−４−オキソ−２−フェニル−２Ｈ−１,３
−チアジン−３(４Ｈ)−酢酸の製造:− a)(２Ｓ−シス)−５,６−ジヒドロ−５−フタルイミド
−４−オキソ−２−フェニル−２Ｈ−１,３−チアジン
−３(４Ｈ)−酢酸エチルエステル Ｕ.Ｓ.特許Ｎo.４４６０５７９の実施例１／(a)〜(c)の
操作を追行して、１５.６gのジアステレオマー生成混合
物を得る。この混合物をエーテル(５００ml)中で４時間
還流し、氷浴で冷却し、濾過して５.９gの(２Ｒ−トラ
ンス)−５,６−ジヒドロ−５−フタルイミド−４−オキ
ソ−２−フェニル−２Ｈ−１,３−チアジン−３(４Ｈ)
−酢酸エチルエステルを得る。m.p.１６６〜１６８℃、
Ｒf＝０.４０(ヘキサン／酢酸エチル＝１:１)、[α]D＝
−７２.９°(Ｃ＝１、クロロホルム)。元素分析 (Ｃ22Ｈ20Ｎ2Ｏ5Ｓとして) 計算値:Ｃ６２.２５、Ｈ４.７５、Ｎ６.６０、Ｓ７.７
７ 実測値:Ｃ６２.２１、Ｈ４.８２、Ｎ６.６３、Ｓ７.５
２ 生成混合物の残りを還流エーテル(１２５ml)と共にトリ
チュレートして、第２バッチの０.９gの(２Ｒ−トラン
ス)異性体生成物を得る。残渣を再び還流エーテルと共
にトリチュレートして、０.７５gの不溶物質[主に(２Ｒ
−トランス)異性体]および７.１gの物質[(２Ｓ−シス)
異性体を多量に含む]を得る。６.０gの(２Ｓ−シス)異
性体リッチの物質を２つの接続したウォーターズ・プレ
ップ(Ｗaters Ｐrep)ＬＣカラムにて、ヘキサン／酢酸
エチル(３:１)で溶離するクロマトグラフィーに付す。
生成物含有画分をプールして、４.８gの(２Ｓ−シス)−
５,６−ジヒドロ−５−フタルイミド−４−オキソ−２
−フェニル−２Ｈ−１,３−チアジン−３(４Ｈ)−酢酸
エチルエステルを得る。m.p.６６〜６８℃、[α]D＝−
１０１.２°、ＴＬＣは異性体Ａと同じ。元素分析 (Ｃ22Ｈ20Ｎ2Ｏ5Ｓ・０.２Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６１.８３、Ｈ４.７９、Ｎ６.５５、Ｓ７.５
０ 実測値:Ｃ６１.８３、Ｈ５.０７、Ｎ６.２５、Ｓ７.４
２
【００８２】b)(２Ｓ−シス)−５,６−ジヒドロ−５−
アミノ−４−オキソ−２−フェニル−２Ｈ−１,３−チ
アジン−３(４Ｈ)−酢酸エチルエステル クロロホルム(１５ml)中の上記(a)(２Ｓ−シス)異性体
生成物(ジアステレオマー純度約８５％、３.０３g、７.
１ミリモル)の溶液を、メチルヒドラジン(８５０μl、
７３６mg、１６.０ミリモル)で処理する。室温で２４時
間撹拌後、混合物を酢酸エチルおよびエチルエーテルで
希釈し、濾過する。濾液を０.５Ｎ−塩酸で２回抽出
し、プールした水性抽出物を１Ｎ−水酸化ナトリウムで
塩基性とする。水性混合物を塩化メチレンで３回抽出
し、プールした塩化メチレン抽出物を硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過し、ストリップして１.６４８gの生成物を
淡黄色油状物で得る。Ｒf＝０.４３(塩化メチレン／酢
酸／メタノール＝８:１:１)。ＮＭＲ分析により、得ら
れる生成物のジアステレオマー純度は約８４％であるこ
とがわかった。
【００８３】c)[２Ｓ−[２α,５α(Ｒ＊)]]−５,６−ジ
ヒドロ−５−[[２−(アセチルチオ)−１−オキソ−３−
フェニルプロピル]アミノ]−４−オキソ−２−フェニル
−２Ｈ−１,３−チアジン−３(４Ｈ)酢酸エチルエステ
ル (Ｓ)−２−(アセチルチオ)ベンゼンプロピオン酸ジシク
ロヘキシルアミン塩(１.３１８g、３.２５ミリモル)
を、酢酸エチルと５％重硫酸カリウム間に分配する。酢
酸エチル層を水および塩水で洗い、次いで硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過し、ストリップして遊離酸を無色油状
物で得る。この遊離酸と上記(b)(２Ｓ−シス)生成物(ジ
アステレオマー純度８４％、９６０mg、３.２６ミリモ
ル)の混合物を、塩化メチレン(２５ml)に溶解し、１−
ヒドロキシベンズトリアゾール水和物(６２２mg、４.６
ミリモル)で処理し、次いで−１０℃に冷却する。次い
で混合物を、１−エチル−３−(３−ジメチル−アミノ
プロピル)カルボジイミド(６８７mg、３.５８ミリモル)
で処理する。１時間にわたって０℃までゆっくり加温し
た後、混合物を室温まで加温する。４時間後、溶液を酢
酸エチルで希釈し、水、５％重硫酸カリウム、水、飽和
重炭酸ナトリウム、および塩水で連続して洗う。次い
で、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ストリップす
る。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(メルクシリ
カゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１:１)に付して、８０
４mgの生成物を無色泡状物で得る。Ｒf＝０.３３(５０
％酢酸エチル／ヘキサン)。ＮＭＲ分析により、該物質
はアセチルチオ中心に関して９１％のジアステレオマー
純度であることがわかった。
【００８４】d)[２Ｓ−[２α,５α(Ｒ＊)]]−５,６−ジ
ヒドロ−５−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フェ
ニルプロピル]アミノ]−４−オキソ−２−フェニル−２
Ｈ−１,３−チアジン−３(４Ｈ)−酢酸 メタノール(５ml、アルゴン気泡による脱酸素)中の上記
(c)エチルエステル生成物(５００mg、１.０ミリモル)の
溶液を０℃にて、氷冷１Ｎ−水酸化ナトリウム(５ml、
アルゴン気泡による脱酸素)で処理し、得られる混合物
をアルゴン下０℃にて３０分間撹拌する。溶液を１０％
重硫酸カリウム(１５ml)で酸性化し、水で希釈し、酢酸
エチルで抽出する。酢酸エチル抽出物を水および塩水で
洗い、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ストリ
ップして油状／泡状物を得る。この物質をフラッシュク
ロマトグラフィー(メルクシリカゲル、塩化メチレン／
メタノール／酢酸＝２０:１:１)に付す。生成物含有画
分をプールし、ストリップし、残渣を酢酸エチルに溶か
し、水、０.５Ｎ−塩酸および塩水で連続して洗い、硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、再びストリップする。
得られる油状物を少量の酢酸エチルおよびエチルエーテ
ルに溶解し、ヘキサンと共にトリチュレートする。混合
物をストリップ乾固し、ヘキサンにスラリー化し、再び
ストリップ乾固し、減圧乾燥して３９２mgの生成物を白
色泡状物で得る。Ｒf＝０.２４(塩化メチレン／メタノ
ール／酢酸＝２０:１:１)、[α]D＝−１３.２°(Ｃ＝
０.５、クロロホルム)。ＨＰＬＣ :ＹＭＣ Ｓ３ ＯＤＳカラム(６.０×１５０m
m)にて、 ４４％Ａ:水９０％／メタノール１０％／リン酸０.２％
で溶離 ５６％Ｂ:水１０％／メタノール９０％／リン酸０.２％
で溶離 流速１.５ml／分、２２０nmで検出;tＲ＝２６.２２分お
よびtＲ＝２４.６４分(９.３％５α(Ｓ＊)異性体)元素分析 (Ｃ21Ｈ22Ｎ2Ｏ4Ｓ2・０.１７Ｈ2Ｏとして） 計算値：Ｃ５８.１８、Ｈ５.１９、Ｎ６.４６、Ｓ１４.
７９、ＳＨ７.６３ 実測値:Ｃ５８.２０、Ｈ５.５１、Ｎ６.４４、Ｓ１４.
４６、ＳＨ６.６０
【００８５】実施例８ [２Ｓ−[２α,５α(Ｒ＊)]]−５,６−ジヒドロ−５−
[[２−(メルカプトメチル)−１−オキソ−３−フェニル
プロピル]アミノ]−４−オキソ−２−フェニル−２Ｈ−
１,３−チアジン−３(４Ｈ)−酢酸の製造:− a)[２Ｓ−[２α,５α(Ｒ＊)]]−５,６−ジヒドロ−５−
[[２−[(アセチルチオ)メチル]−１−オキソ−３−フェ
ニルプロピル]アミノ]−４−オキソ−２−フェニル−２
Ｈ−１,３−チアジン−３(４Ｈ)−酢酸エチルエステル (Ｓ)−２−[(アセチルチオ)メチル]ベンゼンプロピオン
酸(前記エフェドリン塩から得る)を、実施例１／(b)の
操作に従い、実施例７／(b)の生成物と反応させて、標
記(a)生成物を白色泡状物で得る。Ｒf＝０.２９(５０％
酢酸エチル／ヘキサン)。ＮＭＲ分析により、生成物が
ジアステレオマー的に純粋であることがわかった。
【００８６】b)[２Ｓ−[２α,５α(Ｒ＊)]]−５,６−ジ
ヒドロ−５−[[２−(メルカプトメチル)−１−オキソ−
３−フェニルプロピル]アミノ]−４−オキソ−２−フェ
ニル−２Ｈ−１,３−チアジン−３(４Ｈ)−酢酸 上記(a)生成物のメタノール溶液を、実施例１／(c)の操
作に従い、１Ｎ−水酸化ナトリウムで処理して、標記生
成物を比較的硬い白色泡状物で得る。Ｒf＝０.２９(塩
化メチレン／メタノール／酢酸＝２０:１:１)、[α]D＝
＋４２.９°(Ｃ＝１.０、クロロホルム)。ＨＰＬＣ :ＹＭＣ Ｓ３ ＯＤＳカラム(６.０×１５０m
m)にて、 ４４％Ａ:水９０％／メタノール１０％／リン酸０.２％
で溶離 ５６％Ｂ:水１０％／メタノール９０％／リン酸０.２％
で溶離 流速１.５ml／分、２２０nmで検出、tＲ＝３３.４５分
(９９.１％)元素分析 (Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ4Ｓ2として) 計算値:Ｃ５９.４４、Ｈ５.４４、Ｎ６.３０、Ｓ１４.
４２、ＳＨ７.４４ 実測値:Ｃ５９.６３、Ｈ５.８４、Ｎ５.９９、Ｓ１４.
５４、ＳＨ６.８３
【００８７】実施例９ (Ｓ，Ｓ)−ヘキサヒドロ−３−[[２−(メルカプトメチ
ル)−１−オキソ−３−フェニルプロピル]アミノ]−２
−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−酢酸の製造：−ａ)Ｎ2
−[(１，１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−Ｎ6−
[(フェニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−リシン・メチル
エステル Ｎ2−[(１，１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−Ｎ6−
[(フェニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−リシン(１０
ｇ、２６.３ミリモル)および２０％水／メタノール(６
０ｍｌ)の混合物に、炭酸セシウム(４.２８ｇ、１３.１
ミリモル)を加える。溶液は５分以内で均質となり、そ
こで、溶媒をストリップし、残水をアセトニトリルと共
沸除去する(３回)。得られる油状物を減圧乾燥し、乾燥
ジメチルホルムアミドに溶解し、ヨウ化メチル(３.２ｍ
ｌ、２.０当量)で処理する。反応混合物をアルゴン下室
温にて１.５時間撹拌し、酢酸エチル(２００ｍｌ)で希
釈し、水(２５ｍｌ×２)、飽和重炭酸ナトリウム(２５
ｍｌ)および塩水(２５ｍｌ)で連続して洗う。有機相を
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固し、
減圧乾燥して１０.１１ｇの生成物を明黄色シロップで
得る。Ｒｆ＝０.３０(酢酸エチル／ヘキサン＝１：
２)。
【００８８】ｂ)(Ｓ)−３−[[(１，１−ジメチルエトキ
シ)カルボニル]アミノ]−ヘキサヒドロ−２Ｈ−アゼピ
ン−２−オン 乾燥メタノール(１００ｍｌ)中の上記(ａ)メチルエステ
ル生成物(８.５３２ｇ、２１.６３ミリモル)の溶液を、
１０％パラジウム／炭素触媒(２.１３ｇ)で処理し、５
０psiで２時間水素添加する。混合物をメタノール(１０
０ｍｌ)で希釈し、ミリポアユニットのセライトパッド
で濾過し、パッドをメタノール(１００ｍｌ×３)で十分
に洗う。透明濾液を蒸発乾固し、減圧乾燥し、得られる
油状物を乾燥キシレン(７０ｍｌ)に溶解する。溶液をア
ルゴン下で２０時間還流し、室温まで冷却し、酢酸エチ
ル(４２５ｍｌ)で希釈し、５％重硫酸カリウム(８５ｍ
ｌ)、飽和重炭酸ナトリウム(８５ｍｌ)および塩水(８５
ｍｌ)で連続して洗う。有機相を硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、蒸発乾固し、減圧乾燥する。粗生成物を
シリカゲルカラム(メルク)にて、酢酸エチル／ヘキサン
(１：１)で溶離するクロマトグラフィーに付して、２.
７６ｇの生成物を白色固体で得る。ｍ.ｐ.１４６〜１４
７℃、Ｒｆ＝０.５８(酢酸エチル)、[α]D＝＋４.５°
(ｃ＝１.０、メタノール)。元素分析 (Ｃ11Ｈ20Ｎ2Ｏ3として) 計算値：Ｃ５７.８７、Ｈ８.８３、Ｎ１２.２７ 実測値：Ｃ５８.１２、Ｈ８.６３、Ｎ１２.２６
【００８９】ｃ)(Ｓ)−３−[[(１,１−ジメチルエトキ
シ)カルボニル]アミノ]ヘキサヒドロ−２−オキソ−１
Ｈ−アゼピン−１−酢酸エチルエステル 乾燥テトラヒドロフラン(２１.０ｍｌ)中の上記(ｂ)２
Ｈ−アゼピン−２−オン生成物(２.９６６ｇ、１２.９
９ミリモル)の懸濁液を、１.０Ｍ−カリウム・ｔ−ブト
キシド／テトラヒドロフラン(１６.９ｍｌ、１.３当量)
で処理し、アルゴン下室温にて５分間撹拌する。透明淡
褐色溶液をブロモ酢酸エチル(２.３４ｍｌ、１.７当量)
で滴下処理し、室温で１.０時間撹拌し、次いで酢酸エ
チル(１００ｍｌ)で希釈する。混合物を飽和重炭酸ナト
リウム(２０ｍｌ)、５％重硫酸カリウム(１５ｍｌ)およ
び塩水(１５ｍｌ)で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、蒸発乾固し、減圧乾燥する。粗生成物をシ
リカゲルカラム(メルク)にて、ヘキサンと酢酸エチル／
ヘキサン(１：６、１：３)混合物で溶離するクロマトグ
ラフィーに付して、３.３８７ｇの生成物をシロップで
得る。Ｒｆ＝０.５５(酢酸エチル／ヘキサン＝１：
１)。
【００９０】ｄ)(Ｓ)−３−アミノ−ヘキサヒドロ−２
−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−酢酸エチルエステル・
塩酸塩 乾燥ジオキサン(８０ｍｌ)中の上記(ｃ)エチルエステル
生成物(３.２７８ｇ、１０.１３ミリモル)の溶液を、
４.０Ｍ−塩酸／ジオキサン(３１ｍｌ、０.１２４モ
ル、１２当量)で処理し、アルゴン下室温にて２０時間
撹拌する。反応混合物をストリップ乾固し、生成物をエ
ーテルより数回蒸発し、次いで減圧乾燥して２.５４１
ｇの生成物を白色結晶吸湿性固体で得る。Ｒｆ＝０.３
２(塩化メチレン／メタノール／酢酸＝８：１：１)。
【００９１】ｅ)(Ｓ,Ｓ)−３−[[２−[(アセチルチオ)
メチル]−１−オキソ−３−フェニルプロピル]アミノ]
−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−酢酸エチルエステ
ル (Ｓ)−２−[(アセチルチオ)メチル]ベンゼンプロピオン
酸エフェドリン塩(１.６２５ｇ、４.０２８ミリモル、
１.０１当量)を、酢酸エチル(７５ｍｌ)に懸濁し、希塩
酸(水７５ｍｌ＋１.０Ｎ塩酸５.７ｍｌ、次いで水４０
ｍｌ＋１.０Ｎ塩酸１.９ｍｌ)、塩水(１５ｍｌ)で希釈
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固す
る。無色シロップを１.０時間減圧乾燥して、１.０５ｇ
の遊離酸を得る。
【００９２】この遊離酸を乾燥ジメチルホルムアミド
(２５ｍｌ)に溶解し、０℃に冷却し(氷−塩浴)、１−ヒ
ドロキシベンズトリアゾール水和物(５６７ｍｇ、４.２
０ミリモル)および１−エチル−３−(３−ジメチルアミ
ノプロピル)カルボジイミド(８３２ｍｇ、４.３４ミリ
モル)で処理し、アルゴン下０℃にて１.０時間撹拌す
る。透明溶液を、乾燥ジメチルホルムアミド(３.０ｍ
ｌ)中の上記(ｄ)エチルエステル塩酸塩生成物(１.０
ｇ、３.９８８ミリモル)および４−メチルモルホリン
(０.４５ｍｌ、１.０当量)の溶液で処理し、撹拌を０℃
で１.０時間および室温で２.０時間続ける。反応混合物
を酢酸エチル(１００ｍｌ)で希釈し、水(１５ｍｌ)、５
％重硫酸カリウム(１５ｍｌ×２)、飽和重炭酸ナトリウ
ム(１５ｍｌ)および塩水(１５ｍｌ)で連続して洗い、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固し、減圧
乾燥する。粗生成物をシリカゲルカラム(メルク)にて、
酢酸エチル／ヘキサン(１：４、１：２)混合物で溶離す
るクロマトグラフィーに付して、１.６１８ｇの生成物
をシロップで得る。Ｒｆ＝０.０３０(酢酸エチル／ヘキ
サン＝１：１)。
【００９３】ｆ)(Ｓ,Ｓ)−ヘキサヒドロ−３−[[２−
(メルカプトメチル)−１−オキソ−３−フェニルプロピ
ル]アミノ]−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−酢酸 メタノール(１８ｍｌ)中の上記(ｅ)エチルエステル生成
物(１.５３７ｇ、３.５３ミリモル)の溶液をアルゴンで
３０分間パージし、０℃に冷却し(氷−塩浴)、次いで予
めパージした(アルゴン、３０分)１.０Ｎ−水酸化ナト
リウム溶液(１４.２ｍｌ、４当量)で滴下処理し、滴下
中および反応時間中にアルゴンの泡立ちを維持する。反
応混合物を０℃で１.０時間撹拌し、０℃にて５％重硫
酸カリウム(６０ｍｌ)でｐＨ２.０に酸性化し、次いで
酢酸エチル(１００ｍｌ×２)で抽出する。有機抽出物を
塩水(２５ｍｌ)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過し、蒸発乾固し、減圧乾燥する。粗生成物を塩化メ
チレン(５ｍｌ)に溶解し、ヘキサン(５０ｍｌ)で少しづ
つ処理し、混合物をこすって固体を形成する。上層液を
デカントし、固体をさらにヘキサン(５０ｍｌ×３)と共
にトリチュレートし、固体をペンタン(４０ｍｌ×４)よ
り蒸発する。得られる生成物を１２時間減圧乾燥して、
１.２６１ｇの生成物を非晶質固体で得る。Ｒｆ＝０.４
３(塩化メチレン／メタノール／酢酸＝２０：１：１)、
[α]D＝＋２０.２°(ｃ＝０.６１、メタノール)。1 Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣl3)：１.４６(ｔ，
３Ｈ)、１.８１(ｍ，６Ｈ)、２.６０(ｍ，２Ｈ)、２.８
７(ｍ，３Ｈ)、３.２１(ｍ，１Ｈ)、３.７１(ｍ，１
Ｈ)、４.１７(ｓ，２Ｈ)、４.６８(ｍ，１Ｈ)、７.１３
〜７.２７(ｍ，５Ｈ)元素分析 (Ｃ18Ｈ24Ｎ2Ｏ4Ｓ・０.２Ｃ5Ｈ12・０.４５Ｈ
2Ｏとして) 計算値：Ｃ５８.９６、Ｈ７.１１、Ｎ７.２４、Ｓ８.２
８、ＳＨ８.５４ 実測値：Ｃ５８.９６、Ｈ６.８６、Ｎ７.０７、Ｓ８.３
１、ＳＨ８.４３
【００９４】実施例１０ (Ｓ,Ｓ)−ヘキサヒドロ−３−[(２−メルカプト−１−
オキソ−３−フェニルプロピル)アミノ]−２−オキソ−
１Ｈ−アゼピン−１−酢酸の製造：− ａ)(Ｓ,Ｓ)−３−[[２−(アセチルチオ)−１−オキソ−
３−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１Ｈ−ア
ゼピン−１−酢酸エチルエステル (Ｓ)−２−(アセチルチオ)ベンゼンプロピオン酸ジシク
ロヘキシルアミン塩(２.８１ｇ、６.９３ミリモルまた
は１.０１当量)を酢酸エチル(２００ｍｌ)に懸濁し、５
％重硫酸カリウム(３０ｍｌ×５)および塩水(４０ｍｌ)
で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発
乾固し、減圧乾燥して１.７３７ｇの遊離酸を透明シロ
ップで得る。
【００９５】この遊離酸を乾燥塩化メチレン(３０ｍｌ)
に溶解し、０℃に冷却し(氷−塩浴)、１−ヒドロキシベ
ンズトリアゾール水和物(９７８ｍｇ、７.２３ミリモ
ル)および１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピ
ル)カルボジイミド(１.４３５ｍｇ、７.４９ミリモル)
で処理し、０℃で１.０時間撹拌する。溶液を、乾燥塩
化メチレン(１０ｍｌ)中の(Ｓ)−３−アミノ−ヘキサヒ
ドロ−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−酢酸エチルエ
ステル・塩酸塩(１.５８ｇ、６.３０ミリモル)および４
−メチルモルホリン(０.７７ｍｌ、７.０１ミリモル)の
溶液で処理し、撹拌を０℃で１.０時間および室温で１.
５時間続ける。反応混合物を酢酸エチル(１７０ｍｌ)で
希釈し、水(２５ｍｌ)、５％重硫酸カリウム(２５ｍｌ
×２)、飽和重炭酸ナトリウム(２５ｍｌ)および塩水(２
５ｍｌ)で連続して洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、蒸発乾固し、減圧乾燥する。粗生成物をシ
リカゲルカラム(メルク)にて、酢酸エチル／ヘキサン
(３：７)で溶離するクロマトグラフィーに付して、２.
０４５ｇの生成物をシロップで得る。上記カラムより別
途２６１ｍｇの異性体混合物(１：１比)を得る。Ｒｆ＝
０.４５(酢酸エチル／ヘキサン＝１：１)。
【００９６】ｂ)(Ｓ,Ｓ)−ヘキサヒドロ−３−[(２−メ
ルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル)アミノ]
−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−酢酸 メタノール(２５ｍｌ)中の上記(ａ)エチルエステル生成
物(２.０４４ｇ、４.８６ミリモル)の溶液を、アルゴン
で３０分間パージし、０℃に冷却し(氷−塩浴)、次いで
予めパージした(アルゴン、３０分)１.０Ｎ−水酸化ナ
トリウム溶液(１９.５５ｍｌ、４当量)で滴下処理し、
滴下中および反応時間中にアルゴンの泡立ちを維持す
る。反応混合物を０℃にて１.０時間撹拌し、０℃にて
５％重硫酸カリウム(８５ｍｌ)でｐＨ２.０に酸性化
し、次いで酢酸エチル(１４０ｍｌ×２)で抽出する。有
機抽出物を塩水(３５ｍｌ)で洗い、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、蒸発乾固し、減圧乾燥する。粗生成
物を塩化メチレン(１０ｍｌ)に溶解し、ヘキサン(５０
ｍｌ)で少しづつ処理し、混合物をこすって固体を形成
する。上層液をデカントし、固体をさらにヘキサン(５
０ｍｌ×２)およびペンタン(１００ｍｌ×２)と共にト
リチュレートし、先ず１００ｍｌのペンタンと共に４時
間、そして１００ｍｌのペンタンと共にアルゴン下で一
夜撹拌する。次いで、得られる生成物を１２時間減圧乾
燥して、１.６１８ｇの生成物を非晶質固体で得る。Ｒ
ｆ＝０.５３(塩化メチレン／メタノール／酢酸＝１０：
１：１)、[α]D＝＋８.０４°(ｃ＝０.５６、メタノー
ル)。1 Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz、ＣＤＣl3)：１.７１(ｍ,６
Ｈ)、２.０２(ｄ,１Ｈ)、３.１６(ｍ,３Ｈ)、３.６１
(ｍ,１Ｈ)、３.７０(ｍ,１Ｈ)、４.１７(ｓ,２Ｈ)、４.
６５(ｍ,１Ｈ)、７.１８〜７.７２(ｍ,５Ｈ)元素分析 (Ｃ17Ｈ22Ｎ2Ｏ4Ｓとして) 計算値：Ｃ５８.２７、Ｈ６.３３、Ｎ７.９９、Ｓ９.１
５、ＳＨ９.４４ 実測値：Ｃ５８.４３、Ｈ６.５６、Ｎ７.８５、Ｓ８.９
６、ＳＨ１０.２７
【００９７】実施例１１ [３Ｒ−[３α,６α(Ｓ＊),９ａβ]]−オクタヒドロ−６
−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピ
ル)アミノ]−５−オキソチアゾロ[３,２−ａ]アゼピン
−３−カルボン酸の製造：− ａ)Ｎ2−フタロイル−Ｌ−リシン Ｎ6−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−Ｌ−リ
シン(１０.８２７ｇ、４３.９ミリモル)および炭酸ナト
リウム(４.６６５ｇ、４４.０ミリモル)の混合物を、１
７０ｍｌのエタノール／水(１：３)中で２.５時間撹拌
する。エタノールを回転蒸発で除去し、水溶液をＮ−カ
ルベトキシフタルイミド(９.６６ｇ、４４.０ミリモル)
で処理する。室温で１.５時間撹拌後、溶液を濾過し、
塩化メチレン(２００ｍｌ)で処理し、水性層を６Ｎ−塩
酸で酸性化する(ｐＨ２.８に)。各層を振とうし、分離
する。水性層を再び酢酸エチルで抽出し、プールした有
機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、ストリップ
して、ほぼ無色の油状／ガラス状物(１９.５１０ｇ)を
得る。
【００９８】残渣を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸
(１５０ｍｌ)で処理し、混合物を室温で３時間撹拌す
る。トリフルオロ酢酸を回転蒸発で除去し、残渣をトル
エンと共に２回共沸する。粗生成物を水に溶かし、ダウ
エックス(Ｄowex)ＡＧ５０Ｘ２(１００〜２００メッシ
ュ、３００ｍｌ、酸型)カラムに付し、メタノール／水
(１：１)(６００ｍｌ)、水(５００ｍｌ)、最後にピリジ
ン／水(５：９５)(１０００ｍｌ)で連続して溶離する。
所望画分をプールし、ストリップし、水に溶かし、凍結
乾燥して７.８５０ｇの生成物を白色固体で得る。Ｒｆ
＝０.５７(ｎ−ブタノール／水／酢酸／酢酸エチル＝
１：１：１：１)。
【００９９】ｂ)[２(Ｓ),４Ｒ]−４−(メトキシカルボ
ニル)−α−フタルイミド−２−チアゾリジンペンタン
酸 乾燥ジメチルホルムアミド(１３５ｍｌ)中のＮ2−フタ
ロイル−Ｌ−リシン(７.７１０ｇ、２７.９ミリモル)の
スラリーを、４−ホルミル−１−メチルピリジニウムベ
ンゼンスルホネート(７.３２０ｇ、２６.２ミリモル)で
処理する。得られる暗色混合物は、徐々に均質となる。
室温で１時間撹拌後、混合物を１，８−ジアゾビシクロ
[５.４.０]ウンデク−７−エン(８.１５ｍｌ、８.３０
ｇ、５４.５ミリモル)で処理し、５分後に、Ｌ−システ
ィン・メチルエステル塩酸塩(４.５３ｇ、２６.３ミリ
モル)で処理する。暗色溶液を２.５時間撹拌し、次いで
水性塩酸(ｐＨ１.７、３００ｍｌ)およびクロロホルム
(１５０ｍｌ)で希釈する。水性層を０.５Ｎ−塩酸でｐ
Ｈ４.３〜４.４に調整し、次いでクロロホルムで５回抽
出する。プールしたクロロホルム抽出物を水(５０ｍｌ)
で洗い、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、ストリップ
する。残渣を酢酸エチルに溶かし、セライトで濾過し、
濃縮して１.８４ｇの粗生成物を暗オレンジ−赤色油状
物で得る。Ｒｆ＝０.５８(主要スポット)(酢酸／酢酸エ
チル＝１５：８５)。ＮＭＲにより、異性体比は２：１
であった。
【０１００】ｃ)[３Ｒ−(３α,６α)]−オクタヒドロ−
６−フタルイミド−５−オキソチアゾロ[３,２−ａ]ア
ゼピン−３−カルボン酸メチルエステル テトラヒドロフラン(７０ｍｌ)中の上記(ｂ)生成物(１.
８４ｇ、４.７ミリモル)の溶液を、２−エトキシ−１−
エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリン(１.４
００ｇ、５.６７ミリモル)で処理し、混合物を室温で３
日間撹拌する。テトラヒドロフランを回転蒸発で除去
し、残渣を酢酸エチルに溶かし、０.５Ｎ塩酸(２回)、
５０％飽和重炭酸ナトリウム、水および塩水で連続して
洗い、次いで乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、ストリ
ップする。得られるオレンジ色油状物をフラッシュクロ
マトグラフィー(メルクシリカゲル、４０〜５０％酢酸
エチル／ヘキサン)に付して、１.１２６ｇの生成物をジ
アステレオマー混合物(１：１)で得る。Ｒｆ＝０.２２
および０.２０(４０％酢酸エチル／ヘキサン)。
【０１０１】ｄ)[３Ｒ−(３α,６α,９ａβ)]−オクタ
ヒドロ−６−フタルイミド−５−オキソチアゾロ[３,２
−ａ]アゼピン−３−カルボン酸メチルエステル ベンゼン(２０ｍｌ)中の上記(ｃ)メチルエステル生成物
(１.１１０ｇ)およびｐ−トルエンスルホン酸水和物
(２.３３ｇ)の混合物を、脱水しながら(ディーン−スタ
ーク・トラップ)２.５時間還流する。冷却した混合物を
酢酸エチルで希釈し、５０％飽和重硫酸ナトリウム、水
および塩水で洗い、次いで乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾
過し、ストリップする。残渣をフラッシュクロマトグラ
フィー(メルクシリカゲル、１０〜２０％酢酸エチル／
塩化メチレン)に付して、ほぼ純粋な生成物をオフホワ
イト泡状物で得る。泡状物を温酢酸エチル／ヘキサンに
溶解し、冷却し、播種して微細な白色針状晶(８４５ｍ
ｇ)を得る。さらに母液から、別途５０ｍｇの固体生成
物を得て、純生成物のトータル量を８９５ｍｇとする。
ｍ.ｐ.１５４〜１５５℃、[α]D＝−３１.８°(ｃ＝０.
５２、クロロホルム)、Ｒｆ＝０.２２(４０％酢酸エチ
ル／ヘキサン)。
【０１０２】ｅ)[３Ｒ−(３α,６α,９ａβ)]−６−ア
ミノ−オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ[３,２−ａ]
アゼピン−３−カルボン酸メチルエステル・塩酸塩 無水エタノール(５０ｍｌ)中の上記(ｄ)メチルエステル
生成物(８７５ｍｇ、２.３４ミリモル)のスラリーを、
ヒドラジン水和物(１１５ｍｌ、１１８ｍｇ、２.３７ミ
リモル)で処理し、溶液を最初２時間で定期的に加温し
て、可溶化させる。室温で３日間撹拌後、さらにヒドラ
ジン水和物(８０μｌ、８２.６ｍｇ、１.６５ミリモル)
を加え、混合物をさらに１日間撹拌する。反応液をスト
リップ乾固し、白色残留固体を冷(０℃)０.５Ｎ塩酸(６
０ｍｌ)中で、３.５時間撹拌する。固体を濾去し、濾液
を１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ１１−１２に塩基性と
し、塩化メチレン(３回)および酢酸エチルで抽出する。
プールした有機抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過
し、ストリップしてほぼ無色の油状物(約６００ｍｇ)を
得る。油状物を水(１０ｍｌ)および１.０Ｎ塩酸(３.０
ｍｌ)で処理し、油状物がなくなるまで渦撹拌し、混合
物を凍結乾燥して６７４ｍｇの生成物を明黄色固体で得
る。Ｒｆ＝０.６４(主要スポット)(ｎ−ブタノール／水
／酢酸／酢酸エチル＝１：１：１：１)。
【０１０３】ｆ)[３Ｒ−[３α,６α(Ｓ＊),９ａβ]]−
オクタヒドロ−６−[[２−(アセチルチオ)−１−オキソ
−３−フェニルプロピル]アミノ]−５−オキソチアゾロ
[３,２−ａ]アゼピン−３−カルボン酸メチルエステル 上記(ｅ)メチルエステル塩酸塩生成物(３７４ｍｇ、１.
３３ミリモル)を、飽和重炭酸ナトリウムと塩化メチレ
ン間に分配する。塩化メチレン抽出物を乾燥(硫酸ナト
リウム)し、濾過し、ストリップして遊離アミンを淡黄
色油状物(３０２ｍｇ、１.１６ミリモル)で得る。加え
て、(Ｓ)−２−(アセチルチオ)ベンゼンプロピオン酸ジ
シクロヘキシルアミン塩(６４８ｍｇ、１.６０ミリモ
ル)を、酢酸エチルと５％重硫酸カリウム間に分配す
る。酢酸エチル層を水および塩水で洗い、次いで乾燥
(硫酸ナトリウム)し、濾過し、ストリップして遊離酸を
無色油状物で得る。遊離アミンと遊離酸の塩化メチレン
(９ｍｌ)中の混合物を、ヒドロキシベンズトリアゾール
水和物(５５０ｍｇ、４.０７ミリモル)で処理し、０℃
に冷却し、次いで１−エチル−３−(３−ジメチルアミ
ノプロピル)カルボジイミド(３１３ｍｇ、１.６３ミリ
モル)で処理する。混合物を０℃で１時間、次いで室温
で３時間撹拌する。さらに１−エチル−３−(３−ジメ
チルアミノプロピル)カルボジイミド(１００ｍｇ)を加
え、撹拌を一夜続ける。溶液を酢酸エチルで希釈し、
水、５％重硫酸カリウム、水、５０％飽和重炭酸ナトリ
ウムおよび塩水で連続して洗い、次いで乾燥(硫酸ナト
リウム)し、濾過し、ストリップする。得られる黄色油
状物をフラッシュクロマトグラフィー(メルクシリカゲ
ル、３０％アセトン／ヘキサン)に付して、３９６ｍｇ
の生成物を側鎖ジアステレオマーの８７：１３混合物で
得る。この混合物を再度フラッシュクロマトグラフィー
(メルクシリカゲル、３５〜４０％酢酸エチル／ヘキサ
ン)に付して、３１８ｍｇの生成物を白色泡状物で得る
(ジアステレオマー純度９４〜９５％)。Ｒｆ＝０.２９
(主要)および０.２６(少量)[６α(Ｒ＊)異性体]、[α]D
＝−８４.４°(ｃ＝０.３６、クロロホルム)。
【０１０４】ｇ)[３Ｒ−[３α,６α(Ｓ＊),９ａβ]]−
オクタヒドロ−６−[(２−メルカプト−１−オキソ−３
−フェニルプロピル)アミノ]−５−オキソチアゾロ[３,
２−ａ]アゼピン−３−カルボン酸 メタノール(４ｍｌ、アルゴン気泡による脱酸素)中の上
記(ｆ)メチルエステル生成物(３０８ｍｇ、０.６８ミリ
モル)の溶液を、１Ｎ水酸化ナトリウム(３.５ｍｌ、ア
ルゴン気泡による脱酸素)で処理し、均質混合物をアル
ゴン下で２時間撹拌する。混合物を１０％重硫酸カリウ
ム(１５ｍｌ)で酸性化し、水で希釈し、酢酸エチルで抽
出する。酢酸エチル抽出物を塩水で洗い、乾燥(硫酸ナ
トリウム)し、濾過し、ストリップして固体を得る。固
体をジメチルホルムアミド(１ｍｌ)に溶解し、酢酸エチ
ルで希釈し、フラッシュクロマトグラフィー(メルクシ
リカゲル、５％酢酸／酢酸エチル)に付して、所望生成
物を白色固体で得、これを酢酸エチル／エチルエーテル
と共にトリチュレートし、濾取し、乾燥して１４４ｍｇ
の生成物を得る。ｍ.ｐ.２１７〜２２０℃、Ｒｆ＝０.
５２(５％酢酸／酢酸エチル)、[α]D＝−６４.３°(ｃ
＝０.３６、ジメチルホルムアミド)。ＮＭＲ分析によ
り、生成物のジアステレオマー純度は９３％で、７％の
対応６α(Ｒ＊)異性体が共存していることがわかった。ＨＰＬＣ ：ＹＭＣ Ｓ３ ＯＤＳカラム(６.０×１５０
mm)にて、 ４４％Ａ：水９０％／メタノール１０％／リン酸０.２
％で溶離、流速１.５ｍｌ／分、２２０nmで検出、ｔR＝
１２.２７分は純度９５％を示す(ＨＰＬＣで検出される
６α(Ｓ＊)および６α(Ｒ＊)異性体の分離はない)。元素分析 (Ｃ18Ｈ22Ｎ2Ｏ4Ｓ2・０.４Ｈ2Ｏとして） 計算値：Ｃ５３．８２、Ｈ５.７２、Ｎ６.９７、Ｓ１
５.９６、ＳＨ８.２１ 実測値：Ｃ５３.８８、Ｈ５.６７、Ｎ６.７８、Ｓ１５.
３７、ＳＨ４.９１
【０１０５】実施例１２ [３Ｒ−[３α,６α(Ｓ＊)−９ａβ]]−オクタヒドロ−
６−[[２−(メルカプトメチル)−１−オキソ−３−フェ
ニルプロピル]アミノ]−５−オキソ−チアゾロ[３,２−
ａ]アゼピン−３−カルボン酸の製造：− 工程(ｆ)において、(Ｓ)−２−[(アセチルチオ)メチル]
ベンゼンプロピオン酸を用いる以外は、実施例１１の操
作を追行して、標記生成物を白色固体で得る。ｍ.ｐ.２
１２〜２１３℃、Ｒｆ＝０.５５(５％酢酸／酢酸エチ
ル)、[α]D＝−３６.５°(ｃ＝０.３６、ジメチルホル
ムアミド)。ＨＰＬＣ ：ＹＭＣ Ｓ３ ＯＤＳカラム(６.０×１５０
mm)にて、 ４４％Ａ：水９０％／メタノール１０％／リン酸０.２
％で溶離 ５６％Ｂ：水１０％／メタノール９０％／リン酸０.２
％で溶離 流速１.５ｍｌ／分、２２０nmで検出、ｔR＝１５.９６
は純度９９.２％を示す。元素分析 (Ｃ19Ｈ24Ｎ2Ｏ4Ｓ2として) 計算値：Ｃ５５.８６、Ｈ５.９２、Ｎ６.８６、Ｓ１５.
７０、ＳＨ８.０９ 実測値：Ｃ５５.９９、Ｈ６.０１、Ｎ６.７５、Ｓ１５.
７０、ＳＨ７.８１
【０１０６】実施例１３ [Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)−３，４−ジヒドロ−３−[[２−(メ
ルカプトメチル)−１−オキソ−３−フェニルプロピル]
アミノ]−４−オキソ−１，５−ベンゾキシアゼピン−
５(２Ｈ)−酢酸の製造：− ａ)Ｎ−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−Ｏ−
(２−ニトロフェニル)−Ｌ−セリン 乾燥ジメチルホルムアミド(２００ｍｌ)中の６０％水素
化ナトリウム(１０.１ｇ、０.２５モル)の冷却した(０
℃、氷−塩浴)懸濁液に、乾燥ジメチルホルムアミド(２
５ｍｌ)中のＮ−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニ
ル]−Ｌ−セリン(24.３ｇ、０.１１８ミリモル)の溶液
を１.０時間にわたって滴下し、泡立ちがおさまるまで
(約２.０時間)０℃の撹拌を続ける。反応混合物を１−
フルオロ−２−ニトロベンゼン(１４.３ｍｌ、０.１３
モル)で２０分にわたり滴下処理し、アルゴン下０℃に
て４.０時間撹拌し、次いで氷水(７５０ｍｌ)に注ぎ、
酢酸エチル(１００ｍｌ×２)で抽出する。水性相を６Ｎ
塩酸(７０ｍｌ)でｐＨ１.０とし、酢酸エチル(５００ｍ
ｌ×３)で抽出し、コンバインした有機抽出物を塩水(１
００ｍｌ)で洗い、乾燥(無水硫酸ナトリウム)し、濾過
し、蒸発乾固し、減圧乾燥する。粗生成混合物をシリカ
ゲルカラム(メルク)にて、塩化メチレン／メタノール／
酢酸(１００：５：０.２)で溶離するクロマトグラフィ
ーに付して、２７.２２ｇの生成物を粘稠黄色シロップ
で得る。Ｒｆ＝０.２７(塩化メチレン／メタノール／酢
酸＝１００：５：０.５)。
【０１０７】ｂ)Ｎ−[(１,１−ジメチルエトキシ)カル
ボニル]−Ｏ−(２−アミノフェニル)−Ｌ−セリン 乾燥メタノール(５００ｍｌ)中の上記(ａ)生成物(２７.
１ｇ、８３ミリモル)の溶液を、１０％パラジウム／炭
素触媒(９００ｍｇ)で処理し、４０psiで２.０時間水素
添加する。反応混合物をミニポアユニットのセライトパ
ッドで濾過し、パッドをメタノール(１００ｍｌ×５)で
十分に洗う。暗色濾液を蒸発乾固し、減圧乾燥して暗色
固体を得る。粗生成物を塩化メチレン／ヘキサン(１：
４)と共にトリチュレートして、１７.６９ｇの生成物を
明黄褐色固体で得る。Ｒｆ＝０.１５(塩化メチレン／メ
タノール／酢酸＝２０：１：１)。
【０１０８】ｃ)(Ｓ)−３−[[(ジメチルエトキシ)カル
ボニル]アミノ]−２,３−ジヒドロ−１,５−ベンゾキシ
アゼピン−４(５Ｈ)−オン 乾燥ジメチルホルムアミド(１２１ｍｌ)中の上記(ｂ)生
成物(１６.６９ｇ、５６.３ミリモル)の溶液を、１−エ
チル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミ
ド(１０.６４ｇ、５５.５ミリモル)で処理し、室温で
３.０時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル(４９２ｍ
ｌ×２)と１.０Ｎ重炭酸ナトリウム(４９２ｍｌ)間に分
配し、コンバインした有機抽出物を水(４９２ｍｌ×
３)、塩水(４９２ｍｌ)で洗い、乾燥(無水硫酸マグネシ
ウム)、濾過し、蒸発乾固し、減圧乾燥する。粗生成物
をシリカゲルカラム(メルク)にて、酢酸エチル／ヘキサ
ン(１：４、１：２、１：１)混合物で溶離するクロマト
グラフィーに付して、１０.５ｇの生成物をオフホワイ
ト結晶で得る。Ｒｆ＝０.４０(酢酸エチル／ヘキサン＝
１：４)。
【０１０９】ｄ)(Ｓ)−３−[[(ジメチルエトキシ)カル
ボニル]アミノ]−３,４−ジヒドロ−４−オキソ−１,５
−ベンゾキシアゼピン−５(２Ｈ)−酢酸エチルエステル 乾燥テトラヒドロフラン(１０ｍｌ)中の上記(ｃ)生成物
(１.０ｇ、３.５９ミリモル)の溶液を、アルゴン下０℃
に冷却し(氷−塩浴)、水酸化カリウム粉末(２５９ｍ
ｇ、４.６ミリモル)および臭化テトラブチルアンモニウ
ム(１７２ｍｇ、０.５３ミリモル)で処理し、５分間撹
拌し、次いで２−ブロモ酢酸エチル(０.５０ｍｌ、１.
２当量)で処理する。反応混合物をアルゴン下室温にて
１９.０時間撹拌し、塩化メチレン(２５ｍｌ×２)と水
(１３ｍｌ)間に分配し、コンバインした有機抽出物を水
(１３ｍｌ×２)、塩水(１０ｍｌ)で洗い、乾燥(無水硫
酸ナトリウム)し、濾過し、蒸発乾固し、減圧乾燥す
る。粗生成混合物をシリカゲル(メルク)にて、酢酸エチ
ル／ヘキサン(１：９、１：４)混合物で溶離するクロマ
トグラフィーに付して、８６０ｍｇの生成物をシロップ
で得る。Ｒｆ＝０.６７(酢酸エチル／ヘキサン＝１：
１)。
【０１１０】ｅ)(Ｓ)−３−アミノ−３,４−ジヒドロ−
４−オキソ−１,５−ベンゾキシアゼピン−５(２Ｈ)−
酢酸エチルエステル塩酸塩 乾燥ジオキサン(８５ｍｌ)中の上記(ｄ)生成物(４.０
ｇ、１１ミリモル)の溶液を、４.０Ｍ塩酸／ジオキサン
(３３.６ｍｌ、０.１３４モルまたは１２.２当量)で処
理し、室温で２０時間撹拌する。反応混合物を蒸発乾固
し、得られるシロップをトルエン(２回)およびエタノー
ル(１回)より蒸発し、次いで減圧乾燥して３.４６６ｇ
の生成物を明ゴールド色シロップで得る。Ｒｆ＝０.４
８(塩化メチレン／メタノール＝９：１)。
【０１１１】ｆ)[Ｓ,(Ｒ＊，Ｒ＊)]−３−[[２−[(アセ
チルチオ)メチル]−１−オキソ−３−フェニルプロピ
ル]アミノ]−３,４−ジヒドロ−４−オキソ−１,５−ベ
ンゾキシアゼピン−５(２Ｈ)−酢酸エチルエステル (Ｓ)−２−[(アセチルチオ)メチル]ベンゼンプロピオン
酸(前記エフェドリン塩から得る)を実施例１／(ｂ)の操
作に従い、上記(ｅ)生成物と反応させて、標記(ｆ)生成
物を白色シロップ泡状物で得る。Ｒｆ＝０.６２(酢酸エ
チル／ヘキサン＝１：１)。
【０１１２】ｇ)[Ｓ−(Ｒ＊，Ｒ＊)]−３,４−ジヒドロ
−３−[[２−(メルカプトメチル)−１−オキソ−３−フ
ェニルプロピル]アミノ]−４−オキソ−１,５−ベンズ
アゼピン−５(２Ｈ)−酢酸 上記(ｆ)生成物のメタノール溶液を、実施例１／(ｃ)の
操作に従い、１.０Ｎ水酸化ナトリウムで処理して、標
記(ｇ)生成物を非晶質固体で得る。Ｒｆ＝０.６２(塩化
メチレン／メタノール／酢酸＝２０：１：１)、[α]D＝
−１４０.２°(ｃ＝０.６１、メタノール)。1 Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz、ＣＤＣl3)：１.４３(ｔ,１
Ｈ)，２.５１〜２.９０(ｍ,５Ｈ)，４.１７(ｔ,１Ｈ，
Ｊ＝１０Ｈｚ)、４.２９(ｄ,１Ｈ，Ｊ＝１７Ｈｚ)、４.
６９(ｔ,１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ)、４.７１(ｄ,１Ｈ，Ｊ＝１
７Ｈｚ)、６.７６(ｄ,１Ｈ)、７.０５〜７.２６(ｍ,９
Ｈ)元素分析 (Ｃ21Ｈ22Ｎ2Ｏ5Ｓとして) 計算値：Ｃ６０.８６、Ｈ５.３５、Ｎ６.７６、Ｓ７.７
４、ＳＨ７.９８ 実測値：Ｃ６０.８５、Ｈ５.５４、Ｎ６.７４、Ｓ７.６
６、ＳＨ６.２９
【０１１３】実施例１４ [Ｓ,(Ｒ＊，Ｒ＊)]−３,４−ジヒドロ−３−[(２−メル
カプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル)アミノ]−
４−オキソ−１,５−ベンゾキシアゼピン−５(２Ｈ)−
酢酸の製造：− ａ)[Ｓ,(Ｒ＊，Ｒ＊)]−３−[[２−(アセチルチオ)−１
−オキソ−３−フェニルプロピル]アミノ]−３,４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−１,５−ベンゾキシアゼピン−５
(２Ｈ)−酢酸エチルエステル (Ｓ)−２−(アセチルチオ)ベンゼンプロピオン酸ジシク
ロヘキシルアミン塩(１.３５ｇ、３.８１ミリモル)を酢
酸エチル(１２０ｍｌ)に懸濁し、５％重硫酸カリウム
(２０ｍｌ×５)および塩水(２５ｍｌ)で洗い、乾燥(無
水硫酸マグネシウム)し、濾過し、蒸発乾固し、減圧乾
燥して遊離酸を得る。
【０１１４】この遊離酸を乾燥塩化メチレン(２５ｍｌ)
に溶解し、０℃に冷却し(氷−塩浴)、１−ヒドロキシベ
ンズトリアゾール水和物(５４１ｍｇ、４.０ミリモル)
および１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)
カルボジイミド(７９２ｍｇ、４.１３ミリモル)で処理
し、アルゴン下０℃にて１.０時間撹拌する。溶液を
(Ｓ)−３−アミノ−３,４−ジヒドロ−４−オキソ−１,
５−ベンゾキシアゼピン−５(２Ｈ)−酢酸エチルエステ
ル(１.１４７ｇ、３.８１ミリモル)および４−メチルモ
ルホリン(０.４７ｍｌ、４.２ミリモル)で処理し、撹拌
を０℃で１時間および室温で１.０時間続ける。反応混
合物を酢酸エチル(１００ｍｌ)で希釈し、水(１５ｍ
ｌ)、５％重硫酸カリウム(１５ｍｌ×２)、水(１５ｍ
ｌ)、飽和重炭酸ナトリウム(１５ｍｌ)および塩水(１５
ｍｌ)で連続して洗い、乾燥(無水硫酸ナトリウム)し、
濾過し、蒸発乾固し、減圧乾燥する。粗生成物をシリカ
ゲルカラム(メルク)にて、酢酸エチル／ヘキサン(１：
４)で溶離するクロマトグラフィーに付して、１.２１ｇ
の生成物をシロップで得る。また別途に、４０９.６ｍ
ｇの生成物(異性体混合物比１：１)を得る。Ｒｆ＝０.
６７(酢酸エチル／ヘキサン＝１：４、次いで１：１)。
【０１１５】ｂ)[Ｓ,(Ｒ＊,Ｒ＊)]−３,４−ジヒドロ−
３−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロ
ピル)アミノ]−４−オキソ−１,５−ベンゾキシアゼピ
ン−５(２Ｈ)−酢酸 メタノール(１３ｍｌ)中の上記(ａ)エチルエステル生成
物(１.８１ｇ、２.５１ミリモル)の溶液を、アルゴンで
３０分間パージし、０℃に冷却し(氷−塩浴)、次いで予
めパージした(アルゴン、３０分)１.０Ｎ水酸化ナトリ
ウム溶液(１０ｍｌ、４.０当量)で滴下処理し、滴下中
および反応時間中にアルゴンの泡立ちを維持する。反応
混合物を０℃で１.０時間撹拌し、０℃にて５％重硫酸
カリウム(４５ｍｌ)でｐＨ１.０に酸性化し、酢酸エチ
ル(８０ｍｌ×２)で抽出する。コンバインした有機抽出
物を塩水(２０ｍｌ)で洗い、乾燥(無水硫酸ナトリウム)
し、濾過し、蒸発乾固し、減圧乾燥する。粗生成物を塩
化メチレン(１０ｍｌ)に溶解し、ヘキサン(１００ｍｌ)
で少しづつ処理し、混合物をこすって固体を形成する。
上層液をデカントし、固体をヘキサン(５０ｍｌ)および
ペンタン(１００ｍｌ×２)と共にトリチュレートし、最
初に１００ｍｌのペンタンと共に４.０時間、そして１
００ｍｌのペンタンと共にアルゴン下で一夜撹拌する。
次いで生成物を６.０時間減圧乾燥して、９６９.７ｍｇ
の標記生成物を非晶質固体で得る。Ｒｆ＝０.４７(塩化
メチレン／メタノール／酢酸＝２０：１：１)、[α]D＝
−１４３.３°(ｃ＝０.５４、メタノール)。
【０１１６】実施例１５ [３Ｓ−[１(Ｒ＊),３α(Ｒ＊)]−３−[(２−メルカプト
−１−オキソ−３−フェニルプロピル)アミノ]−α−メ
チル−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−
酢酸の製造 ａ)[３Ｓ−[１(Ｒ＊),３α(Ｒ＊)]−３−[[２−(アセチ
ルチオ)−１−オキソ−３−フェニルプロピル)アミノ]
−α−メチル−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピ
ン−１−酢酸メチルエステル 塩化メチレン(１０ｍｌ)中の[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−３−
アミノヘキサヒドロ−α−メチル−２−オキソ−１Ｈ−
アゼピン−１−酢酸メチルエステル(３７４ｍｇ、１.７
５ミリモル)[ソーセット(Thorsett)ら「ペプチド：構造
と機能」,第８回アメリカン・ペプタイド・シンポジウ
ム会報,ｐ５５５(１９８３年)の記載に準じて製造]と
(Ｓ)−２−(アセチルチオ)ベンゼンプロピオン酸(３９
３ｍｇ、１.７５ミリモル)の冷(０℃)溶液をトリエチル
アミン(２４５μｌ、１７８ｍｇ、１.７６ミリモル)、
次いでベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス
(ジメチルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロリン酸
塩(７７５ｍｇ、１.７５ミリモル)で処理する。透明で
ほとんど無色の溶液を０℃で時間撹拌し、次いで室温で
３時間撹拌する。混合物を酢酸エチルと０.５Ｎ塩酸に
分配し、酢酸エチル抽出物を水、半飽和重炭酸ナトリウ
ムおよび食塩水で連続的に洗浄する。溶液を乾燥(硫酸
ナトリウム)、濾過して溶媒除去する。残渣をフラッシ
ュクロマトグラフィー(メルクシリカゲル、酢酸エチ
ル：ヘキサン,７０：３０)に付して純生成物(５９０ｍ
ｇ)を無色油状物／泡状物で得る。Ｒｆ＝０.４３(酢酸
エチル：ヘキサン,７５：２５)。
【０１１７】ｂ)[３Ｓ−[１(Ｒ＊),３α(Ｒ＊)]−３−
[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピ
ル)アミノ]−α−メチル−２−オキソヘキサヒドロ−１
Ｈ−アゼピン−１−酢酸 メタノール(７ｍｌ、アルゴン通気で脱酸素)中のａ項の
化合物(５７０ｍｇ、１.３６ミリモル)を１Ｎ水酸化ナ
トリウム(５.５ｍｌ、アルゴン通気で脱酸素)で処理す
る。０℃で１.２５時間撹拌後、溶液を１Ｎ塩酸(９ｍ
ｌ)で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽
出物を水、食塩水で洗浄し、次いで乾燥(硫酸ナトリウ
ム)し、濾過して溶媒除去して油状物を得る。該物質を
フラッシュクロマトグラフィー(メルクシリカゲル、２
％酢酸／酢酸エチル)に付す。生成物含有画分を集め溶
媒除去し、次いで残渣を酢酸エチルに加え、水、食塩水
で連続的に洗浄し、次いで乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾
過して再度溶媒除去する。得られる油状物／泡状物を最
初にエチルエーテル、次いでヘキサンでトリチュレート
して白色油状物／泡状物を得る。混合物を溶媒除去し、
ヘキサンでスラリー化し、再度溶媒除去し、減圧乾燥し
て、生成物(４７０ｍｇ)を白色泡状物で得る。(＞９８
％ジアステレオマー純度,ＮＭＲ分析により決定)；Ｒｆ
＝０.４９(５％酢酸／酢酸エチル)；[α]D＝−３７.１
゜(ｃ＝０.６,クロロホルム)。ＨＰＬＣ：ＹＭＣ Ｓ３
ＯＤＳカラム(６.０×１５０ｍｍ)；４４％Ａ：９０％
水−１０％メタノール−０.２％リン酸および５６％
Ｂ：１０％水−９０％メタノール−０.２％リン酸で溶
離；流速１.５ｍｌ／分,２２０ｎｍで検出；ｔＲ＝１
１.０２分(９８％)。 元素分析値(Ｃ21Ｈ22Ｎ2Ｏ4Ｓ2として)： 計算値：Ｃ５９.３２；Ｈ６.６４；Ｎ７.６９；Ｓ８.８
０；ＳＨ９.０７、 実測値：Ｃ５９.２７；Ｈ６.９２；Ｎ７.３７；Ｓ８.３
６；ＳＨ８.７５。
【０１１８】実施例１６ [６Ｒ(Ｓ＊)]−２,３,６,７−テトラヒドロ−６−[[２
−(メルカプトメチル)−１−オキソ−３−フェニルプロ
ピル]アミノ]−５−オキソ−１,４−チアゼピン−４(５
Ｈ)−酢酸の製造 ａ)[２−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル]カルバミ
ン酸・１,１−ジメチルエチルエステル ジクロロメタン(１００ｍｌ)中のエタノールアミン(６.
１ｇ、１００ミリモル)の溶液を０〜５℃にて撹拌しな
がら、ジ−tert−ブチルジカルボン酸塩(２１.８ｇ、１
００ミリモル)を少しずつ加える。添加完了後、冷却浴
を取り外し、溶液を室温で５時間撹拌する。溶媒を減圧
除去し、得られる物質をジクロロメタン(１００ｍｌ)お
よびトリエチルアミン(２１ｍｌ、１５０ミリモル)に溶
解し、−１０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル(９.２
５ｇ、１５０ミリモル)を１０分間にわたって滴下処理
する。混合物を酢酸エチル(２００ｍｌ)で希釈し、１Ｎ
塩酸と水で洗浄する。酢酸エチル層を乾燥(硫酸マグネ
シウム)し、濾過し、溶媒を減圧除去して生成物を粘稠
油状物で得、これを精製せずに次工程に用いる。
【０１１９】ｂ)Ｓ−[２−[[(１,１−ジメチルエトキ
シ)カルボニル]アミノ]エチル]−Ｎ−[(フェニルメトキ
シ)カルボニル]−Ｌ−システィン・ジフェニルメチルエ
ステルジメチルホルムアミド(１９０ｍｌ)中のＮ−[(フ
ェニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−システィン・ジフェ
ニルメチルエステル(１２.７ｇ、３０.１ミリモル)およ
びａ項の生成物(７.２０ｇ、３０.１ミリモル)の溶液を
スプレイ乾燥フッ化カリウム(２５ｇ、４３０ミリモル)
で処理し、アルゴン下７０〜７０℃で２０時間撹拌す
る。冷却後、混合物を酢酸エチル(８００ｍｌ)と水(４
００ｍｌ)に分配する。有機層を食塩水(３００ｍｌ)で
洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、溶媒を減
圧除去して油状物を得る。これを酢酸エチルとヘキサン
の混合物(１：４,１：３および１：２)で溶離するシリ
カゲルクロマトグラフィー(メルク、〜１０００ｍｌ)に
付して、生成物(９.１３ｇ)を得る。Ｒｆ＝０.３５(酢
酸エチル：ヘキサン,１：２)。
【０１２０】ｃ)(Ｒ)−テトラヒドロ−６−[[(フェニル
メトキシ)カルボニル]アミノ]−１,４−チアゼピン−５
(４Ｈ)−オン アニソール(３０ｍｌ)およびトリフルオロ酢酸(４５ｍ
ｌ)中のｂ項の生成物(６.１３ｇ、１０.８６ミリモル)
の溶液を室温で２時間撹拌し、次いで減圧濃縮する。残
留油状物をイソプロピルエーテル(４０ｍｌ)で希釈し、
撹拌し、次いでイソプロピルエーテル層をデカントす
る。この工程をもう１度繰り返し、残渣を減圧乾燥す
る。無水ジメチルホルムアミド(７５ｍｌ)中のこの物質
とジフェニルホスホリルアジド(４.４ｇ、１６ミリモ
ル)の混合物をアルゴン下、氷浴で冷却し、次いで撹拌
しながら４−メチルモルホリン(４.４５、４４ミリモ
ル)を滴下する。添加終了後、混合物を室温まで暖め、
２０時間撹拌する。混合物を酢酸エチル(１５０ｍｌ)と
水(１００ｍｌ)に分配する。各層を分離し、水性層を酢
酸エチル(５０ｍｌ)で抽出する。有機層を合わせ、飽和
重硫酸カリウム溶液(３０ｍｌ)、飽和重炭酸ナトリウム
溶液(５０ｍｌ)および食塩水(５０ｍｌ)で洗浄し、乾燥
(硫酸マグネシウム)し、溶媒を減圧除去する。残留物質
をイソプロピルエーテルでトリチュレートして、白色固
体生成物(２.４５ｇ)を得る。Ｒｆ＝０.２７(酢酸エチ
ル：ヘキサン,１：１)。
【０１２１】ｄ)(Ｒ)−テトラヒドロ−５−オキソ−６
−[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−１,４−
チアゼピン−４(５Ｈ)−酢酸・エチルエステル 蒸留テトラヒドロフラン(４０ｍｌ)中のＣ項の生成物
(３.５５ｇ、１２.６８ミリモル)の溶液をアルゴン雰囲
気下、０℃に冷却し、粉末水酸化カリウム(２.１６ｇ、
４０ミリモル)と臭化テトラブチルアンモニウム(４２０
ｍｇ、１.３ミリモル)で処理する。混合物を冷却しなが
ら２時間撹拌し、次いで酢酸エチル(５０ｍｌ)で希釈
し、無水硫酸マグネシウムを加える。反応混合物を硫酸
マグネシウムパッドを通して濾過し、酢酸エチルで数回
洗浄する。濾液を１Ｎ塩酸溶液(５０ｍｌ)で処理し、各
層を分離する。有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾
過し、溶媒を減圧除去して油状物を得、これを１０〜３
０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマ
トグラフィーで精製して、生成物(３.２２ｇ)を粘稠油
状物で得る。Ｒｆ＝０.６０(酢酸エチル：ヘキサン,
１：１)。
【０１２２】ｅ)(Ｒ)−アミノテトラヒドロ−５−オキ
ソ−１,４−チアゼピン−４(５Ｈ)−酢酸・エチルエス
テル臭化水素酸塩 ｄ項の生成物(３.１７ｇ、８.６５ミリモル)を３０％臭
化水素／酢酸(１４ｍｌ)で処理する。混合物を室温で１
時間撹拌し、次いでジエチルエーテル(２００ｍｌ)を加
える。室温で１時間撹拌後、沈殿した塩を濾過して集
め、エーテルで数回洗浄する。僅かにガム状の物質を熱
エタノールに溶解し、溶媒を減圧除去する。この工程を
もう一度繰り返す。残留物質にジエチルエーテルを加
え、臭化水素酸塩生成物(２.５２ｇ)を黄色固体として
濾過回収する。
【０１２３】ｆ)[６Ｒ(Ｓ＊)]−２,３,６,７−テトラヒ
ドロ−６−[[２−[(アセチルチオ)メチル]−１−オキソ
−３−フェニルプロピル]アミノ]−５−オキソ−１,４
−チアゼピン−４(５Ｈ)−酢酸・エチルエステル 実施例１のｂ項の操作に従って、(Ｓ)−２−[(アセチル
チオ)メチル]ベンゼンプロピオン酸(先に述べたように
エフレジン塩から得る)をｅ項の生成物と反応させ、標
記生成物を得る。Ｒｆ＝０.４０(酢酸エチル：ヘキサ
ン,１：１)。
【０１２４】ｇ)[６Ｒ(Ｓ＊)]−２,３,６,７−テトラヒ
ドロ−６−[[２−(メルカプトメチル)−１−オキソ−３
−フェニルプロピル]アミノ]−５−オキソ−１,４−チ
アゼピン−４(５Ｈ)−酢酸 実施例１のｃ項の操作に従って、メタノール中のｆ項の
生成物の溶液を１Ｎ水酸化ナトリウムで処理して、標記
生成物を白色固体泡状物で得る。m.p.８５〜１０１℃；
Ｒｆ＝０.３５(８％メタノール／ジクロロメタン＋酢酸
２滴／５ｍｌ)；[α]D＝−９.５゜(ｃ＝０.６,メタノー
ル)。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１３.２分,０.２％リン酸含有５
０％メタノール水溶液,１.５ｍｌ／分,２２０ｎｍで検
出,ＹＭＣ Ｓ−３(ＯＤＳ),６.０×１５０ｍｍ,３ミク
ロン球形末端キャップカラム。Ｈ.Ｉ.＝＞９５％。 元素分析値(Ｃ17Ｈ22Ｎ2Ｏ4Ｓ2・０.１５Ｈ2Ｏ・０.１
５Ｃ6Ｈ14として)： 計算値：Ｃ６０.２４；Ｈ５.７１；Ｎ６.１１；Ｓ１３.
９８、 実測値：Ｃ６０.０１；Ｈ５.７７；Ｎ５.９４；Ｓ１３.
６４。
【０１２５】実施例１７ [６Ｒ(Ｓ＊)]−２,３,６,７−テトラヒドロ−６−[(２
−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル)ア
ミノ]−５−オキソ−１,４−チアゼピン−４(５Ｈ)−酢
酸の製造 ａ)[６Ｒ(Ｓ＊)]−２,３,６,７−テトラヒドロ−６−
[[２−(アセチルチオ)−１−オキソ−３−フェニルプロ
ピル]アミノ]−５−オキソ−１,４−チアゼピン−４(５
Ｈ)−酢酸・エチルエステル 実施例２のｂ項の操作に従って、(Ｓ)−２−(アセチル
チオ)ベンゼンプロピオン酸(先に述べたようにジシクロ
ヘキシルアミン塩から得る)を実施例１６のｅ項の生成
物と反応させ、標記生成物を得る。Ｒｆ＝０.２９(酢酸
エチル：ヘキサン,１：１)。
【０１２６】ｂ)[６Ｒ(Ｓ＊)]−２,３,６,７−テトラヒ
ドロ−６−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニ
ルプロピル)アミノ]−５−オキソ−１,４−チアゼピン
−４(５Ｈ)−酢酸 実施例２のｃ項の操作に従って、メタノール中のａ項の
生成物の溶液を１.０Ｎ水酸化ナトリウムで処理して、
標記生成物を固体泡状物で得る。m.p.６９〜７６℃；Ｒ
ｆ＝０.２９(８％メタノール／ジクロロメタン＋酢酸２
滴／５ｍｌ)。 元素分析値(Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ4Ｓ2・０.１Ｃ4Ｈ8Ｏ2とし
て)： 計算値：Ｃ５２.２１；Ｈ５.５６；Ｎ７.４３；Ｓ１７.
００、 実測値：Ｃ５２.２７；Ｈ５.５４；Ｎ７.３５；Ｓ１６.
９８。
【０１２７】実施例１８ [３Ｒ−[３α,６α(Ｓ＊)]]−テトラヒドロ−６−[(２
−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル)ア
ミノ]−５−オキソ−３−フェニル−１,４−チアゼピン
−４(５Ｈ)−酢酸の製造 ａ)(３Ｒ−シス)−テトラヒドロ−５−オキソ−３−フ
ェニル−６−[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]
−１,４−チアゼピン−４(５Ｈ)−酢酸・エチルエステ
ル 蒸留テトラヒドロフラン(３０ｍｌ)中の(３Ｒ−シス)−
テトラヒドロ−３−フェニル−６−[[(フェニルメトキ
シ)カルボニル]アミノ]−１,４−チアゼピン−５(４Ｈ)
−オン(１.１６ｇ、３.２５ミリモル)[ヤナギサワ(Yana
ｇisawa)らの「Ｊ.Med.Chem.」,Vol.３０,p１９８４〜
１９９１(１９８７年)の記載に準じて調製]の溶液をア
ルゴン雰囲気下、０℃に冷却し、粉末水酸化カリウム
(５４０ｍｇ、１０ミリモル)および臭化テトラブチルア
ンモニウム(９７ｍｇ、１０ミリモル)で処理する。ブロ
モ酢酸エチル(５０１ｍｇ、３ミリモル)を撹拌しながら
滴下する。混合物を冷却しながら２時間撹拌し、次いで
追加のブロモ酢酸エチル(５０１ｍｇ、３ミリモル)を加
える。混合物を冷却しながらさらに２時間撹拌し、酢酸
エチル(５０ｍｌ)で希釈し、無水硫酸マグネシウムを加
える。反応混合物を硫酸マグネシウムパッドを通して濾
過し、酢酸エチルで数回洗浄する。濾液を１Ｎ塩酸溶液
(４０ｍｌ)に加え、各層を分離する。有機層を乾燥(硫
酸マグネシウム)し、濾過し、溶媒を減圧除去して油状
物を得、これを１０〜３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶
離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、生成
物(７３０ｍｇ)を得る。Ｒｆ＝０.３２(酢酸エチル：ヘ
キサン,１：２)。
【０１２８】ｂ)(３Ｒ−シス)−６−アミノテトラヒド
ロ−５−オキソ−３−フェニル−１,４−チアゼピン−
４(５Ｈ)−酢酸・エチルエステル・臭化水素酸塩 ａ項の生成物(１.４３ｇ、３.２３ミリモル)を３０％臭
化水素／酢酸(５.５ｍｌ)で処理する。混合物を室温で
２時間撹拌し、次いでジエチルエーテル(１００ｍｌ)を
加える。室温で１時間撹拌後、沈殿した塩を濾過して集
め、エーテルで数回洗浄して、臭化水素酸塩生成物(１.
０８ｇ)をベージュ色固体で得る。
【０１２９】ｃ)[３Ｒ−[３α,６α(Ｓ＊)]]−[[２−
(アセチルチオ)−１−オキソ−３−フェニルプロピル]
アミノ]−テトラヒドロ−５−オキソ−３−フェニル−
１,４−チアゼピン−４(５Ｈ)−酢酸・エチルエステル 酢酸エチル(３０ｍｌ)中の(Ｓ)−２−(アセチルチオ)ベ
ンゼンプロピオン酸のジシクロヘキシルアミン塩(７３
６ｍｇ、１.８１ミリモル)の懸濁液を０.１Ｎ塩酸で２
回(４０ｍｌ,２０ｍｌ)および食塩水で１回(２０ｍｌ)
洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、溶媒を減
圧除去して遊離酸を油状物で得る。ｂ項の臭化水素酸塩
(６４０ｍｇ、１.６５ミリモル)をジクロロメタン(３０
ｍｌ)に溶解し、重炭酸ナトリウム溶液(２×２０ｍ
ｌ)、次いで食塩水(２０ｍｌ)で洗浄し、乾燥(硫酸マグ
ネシウム)し、濾過し、溶媒を減圧除去して遊離アミン
(４９５ｍｇ)を粘稠油状物で得る。この遊離アミンと前
記遊離酸をアルゴン雰囲気下にジクロロメタン(２０ｍ
ｌ)に溶解し、０℃に冷却し、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール水和物(２５６ｍｇ、１.９０ミリモル)およ
び１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カル
ボジイミド(３６２.５ｍｇ、１.９０ミリモル)を加え
る。混合物を冷却しながら３時間撹拌し、ついでジクロ
ロメタン(３０ｍｌ)で希釈する。溶液を水(１５ｍｌ)、
５％重硫酸カリウム溶液(１５ｍｌ)、重炭酸ナトリウム
溶液(１５ｍｌ)および水(１５ｍｌ)で洗浄する。ジクロ
ロメタン溶液を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、溶
媒を減圧除去する。残留物質を２５％酢酸エチル／ヘキ
サンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィー(メル
ク、およそ１５０ｍｌ)に付して、生成物(６１０ｍｇ)
を得る。Ｒｆ＝０.５３(酢酸エチル：ヘキサン,１：
１)。
【０１３０】ｄ)[３Ｒ−[３α,６α(Ｓ＊)]]−テトラヒ
ドロ−６−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニ
ルプロピル)アミノ]−５−オキソ−３−フェニル−１,
４−チアゼピン−４(５Ｈ)−酢酸・メチルエステルおよ
びエチルエステル混合物 メタノール(１２ｍｌ)中のｃ項の生成物(６１０ｍｇ、
１.１８５ミリモル)の溶液をアルゴンで１５分間パージ
し、氷塩浴で冷却し、撹拌とアルゴンパージをしなが
ら、使用直前に３０分間アルゴンパージした１Ｎ水酸化
ナトリウム溶液(４.７５ｍｌ)を滴下処理する。混合物
を冷却しながら７５分間撹拌し、次いで５％重硫酸カリ
ウム溶液でｐＨ１に酸性化する。生成物を酢酸エチル
(２×４０ｍｌ)に抽出する。有機抽出物を合わせ、食塩
水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、溶媒
を減圧除去して、ゆっくりと結晶化する生成物(５３３
ｍｇ)を得る。ＮＭＲとマススペクトルにより、これが
メチルエステルとエチルエステルの混合物であることが
示される。Ｒｆ＝０.７６(５％メタノール／塩化メチレ
ン＋酢酸２滴／５ｍｌ)。
【０１３１】ｅ)[３Ｒ−[３α,６α(Ｓ＊)]]−テトラヒ
ドロ−６−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニ
ルプロピル)アミノ]−５−オキソ−３−フェニル−１,
４−チアゼピン−４(５Ｈ)−酢酸 ｄ項の生成物(４８０ｍｇ、およそ１.０３ミリモル)を
メタノール(１２ｍｌ)に加える。物質が析出する。蒸留
テトラヒドロフラン(５ｍｌ)を加えると溶液は透明にな
り、これをアルゴンで１５分間パージし、氷塩浴で冷却
し、撹拌とアルゴンパージをしながら、使用直前に３０
分間アルゴンパージした１Ｎ水酸化ナトリウム溶液(４
ｍｌ)を滴下処理する。混合物を冷却しながらアルゴン
下に２７時間置く。この時点でのＴＬＣにより、エステ
ルの加水分解が完了したことがわかる。混合物を５％重
硫酸カリウム溶液でｐＨ１に酸性化する。生成物をジク
ロロメタン(２×３０ｍｌ)に抽出する。有機抽出物を合
わせ、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾
過し、溶媒を減圧除去して、白色固体泡状物を得る。こ
れをジクロロメタンに溶解し、ヘキサンを加えて濁らせ
る。混合物の溶媒を減圧除去して固体を得る。これを２
０％ヘキサン／エーテルでトリチュレートする。白色固
体を濾過して回収し、冷５０％ヘキサン／エーテルで洗
浄して、生成物(３５０ｍｇ)を得る。m.p.１７５〜１８
２℃；Ｒｆ＝０.４２(５％メタノール／塩化メチレン＋
酢酸２滴／５ｍｌ)；[α]D＝＋２６.７゜(ｃ＝０.８,メ
タノール)。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝８.０分,０.２％リン酸含
有６６.８％メタノール水溶液,１.５ｍｌ／分,２２０ｎ
ｍで検出,ＹＭＣ Ｓ−３(ＯＤＳ),６.０×１５０ｍｍ,
３ミクロン球形末端キャップカラム。Ｈ.Ｉ.＝＞９５
％。 元素分析値(Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ4Ｓ2として)： 計算値：Ｃ５９.４４；Ｈ５.４４；Ｎ６.３０；Ｓ１４.
４２、 実測値：Ｃ５９.５２；Ｈ５.５４；Ｎ６.０８；Ｓ１４.
１４。
【０１３２】実施例１９ [３Ｒ−[３α,６α(Ｓ＊)]]−テトラヒドロ−６−[[２
−(メルカプトメチル)−１−オキソ−３−フェニルプロ
ピル]アミノ]−５−オキソ−３−フェニル−１,４−チ
アゼピン−４(５Ｈ)−酢酸の製造 ａ)[３Ｒ−[３α,６α(Ｓ＊)]]−テトラヒドロ−６−
[[２−(アセチルチオ)メチル]−１−オキソ−３−フェ
ニルプロピル]アミノ]−５−オキソ−３−フェニル−
１,４−チアゼピン−４(５Ｈ)−酢酸・メチルエステル
およびエチルエステル混合物 酢酸エチル(４０ｍｌ)中の(Ｓ)−２−[(アセチルチオ)
メチル]ベンゼンプロピオン酸(８５３ｍｇ、２.１１ミ
リモル)のエフレドリン塩の懸濁液を０.１Ｎ塩酸で２回
(４０ｍｌ,２０ｍｌ)および食塩水で１回(２０ｍｌ)洗
浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、溶媒を減圧
除去して遊離酸を油状物で得る。 (３Ｒ−シス)−６−アミノテトラヒドロ−５−オキソ−
３−フェニル−１,４−チアゼピン−４(５Ｈ)−酢酸・
メチルエステルおよびエチルエステル混合物・臭化水素
酸塩(エチルエステル３２０ｍｇ、０.８２ミリモルおよ
びメチルエステル４１０ｍｇ、１.０９モリモル)[実施
例１８のｂ項に準じて調製]をジクロロメタン(３０ｍ
ｌ)に溶解し、重炭酸ナトリウム溶液(２×２０ｍｌ)、
次いで食塩水(２０ｍｌ)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシ
ウム)し、濾過し、溶媒を減圧除去して遊離アミン(４９
５ｍｇ,９８％)を粘稠油状物で得る。この遊離アミンと
前記遊離酸をアルゴン雰囲気下にジクロロメタン(２０
ｍｌ)に溶解し、０℃に冷却し、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール水和物(２８５ｍｇ、２.１１ミリモル)お
よび１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カ
ルボジイミド(４０３ｍｇ、２.１１ミリモル)を加え
る。混合物を冷却しながら３.５時間撹拌し、ついでジ
クロロメタン(３０ｍｌ)で希釈する。溶液を水(１５ｍ
ｌ)、５％重硫酸カリウム溶液(１５ｍｌ)、重炭酸ナト
リウム溶液(１５ｍｌ)および水(１５ｍｌ)で洗浄する。
ジクロロメタン溶液を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過
し、溶媒を減圧除去する。残留物質を２５％酢酸エチル
／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィー
(メルク、１７０ｍｌ)に付して、生成物(５３５ｍｇ)を
得る。Ｒｆ＝０.６８と０.６３(酢酸エチル：ヘキサン,
１：１)。
【０１３３】ｂ)[３Ｒ−[３α,６α(Ｓ＊)]]−テトラヒ
ドロ−６−[[２−(メルカプトメチル)−１−オキソ−３
−フェニルプロピル]アミノ]−５−オキソ−３−フェニ
ル−１,４−チアゼピン−４(５Ｈ)−酢酸 メタノール(１２ｍｌ)中のａ項の生成物(４９３ｍｇ、
約０.９８ミリモル)の溶液をアルゴンで１５分間パージ
し、氷塩浴で冷却し、撹拌とアルゴンパージをしなが
ら、使用直前に３０分間アルゴンパージした１Ｎ水酸化
ナトリウム溶液(４ｍｌ)を滴下処理する。混合物を冷却
しながらアルゴン下に４８時間置く。この時点でのＴＬ
Ｃにより、エステルの加水分解が完了したことがわか
る。混合物を５％重硫酸カリウム溶液でｐＨ１に酸性化
する。生成物をジクロロメタン(２×３０ｍｌ)に抽出す
る。有機抽出物を合わせ、食塩水(２０ｍｌ)で洗浄し、
乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、溶媒を減圧除去し
て、白色ガラス状泡状物を得る。２５％ヘキサン／エー
テル(２０ｍｌ)を加え、撹拌しながら白色固体を形成さ
せる。これを濾過して回収し、５０％ヘキサン／エーテ
ルで洗浄して、生成物(３４２ｍｇ)を得る。m.p.１７０
〜１７４℃；Ｒｆ＝０.４３(５％メタノール／塩化メチ
レン＋酢酸２滴／５ｍｌ)；[α]D＝＋３２.８゜(ｃ＝
０.９,メタノール)。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝８.６分,０.２％
リン酸含有６６.８％メタノール水溶液,１.５ｍｌ／分,
２２０ｎｍで検出,ＹＭＣ Ｓ−３(ＯＤＳ),６.０×１５
０ｍｍ,３ミクロン球形末端キャップカラム。Ｈ.Ｉ.＝
＞９５％。 元素分析値(Ｃ23Ｈ26Ｎ2Ｏ4Ｓ2として)： 計算値：Ｃ６０.２４；Ｈ５.７１；Ｎ６.１１；Ｓ１３.
９８、 実測値：Ｃ６０.２５；Ｈ５.７７；Ｎ６.０６；Ｓ１３.
８５。
【０１３４】実施例２０ [２Ｒ−[２α,６β(Ｓ＊)]]−テトラヒドロ−６−[[２
−(メルカプトメチル)−１−オキソ−３−フェニルプロ
ピル]アミノ]−５−オキソ−２−フェニル−１,４−チ
アゼピン−４(５Ｈ)−酢酸の製造 ａ)(２Ｒ−トランス)−テトラヒドロ−２−フェニル−
６−[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−１,４
−チアゼピン−５(４Ｈ)−オン ジクロロメタン(１２５ｍｌ)とトリエチルアミン(１１
ｍｌ)の混合物中の(２Ｒ−トランス)−６−アミノテト
ラヒドロ−１,４−チアゼピン−５(４Ｈ)−オン(５.８
２ｇ)[ヤナギサワらの「Ｊ.Med.Chem.」,Vol.３０,p１
９８４〜１９９１(１９８７年)の記載に準じて調製]の
懸濁液をジ−tert−ブチルジカルボン酸塩(６ｇ)で処理
し、室温で４時間撹拌する。混合物をジクロロメタン
(１００ｍｌ)で希釈し、水で洗浄する。ジクロロメタン
溶液を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、溶媒を減圧
除去して淡黄色固体を得る。これを酢酸エチル：ヘキサ
ン(１：１)、次いで酢酸エチルで溶離するシリカゲルク
ロマトグラフィーに付して、生成物(２.０１ｇ)を白色
固体で得る。
【０１３５】ｂ)(２Ｒ−トランス)−テトラヒドロ−５
−オキソ−２−フェニル−６−[[(フェニルメトキシ)カ
ルボニル]アミノ]−１,４−チアゼピン−４(５Ｈ)−酢
酸・メチルエステル 蒸留テトラヒドロフラン中のａ項の生成物(１.９５ｇ、
６.０５ミリモル)の溶液をアルゴン雰囲気下、０℃に冷
却し、粉末水酸化カリウム(１.１０ｇ、１８.１５ミリ
モル、３当量)および臭化テトラブチルアンモニウム(１
９５ｍｇ)で処理する。ブロモ酢酸エチル(８００μｌ、
７.２６ミリモル、１.２当量)を３０分間にわたって滴
下する。混合物を冷却しながら２時間撹拌し、次いでジ
クロロメタン(３００ｍｌ)と水(５０ｍｌ)で希釈する。
次いで、希塩酸溶液(７５ｍｌ)を加え、、各層を分離す
る。水性層をジクロロメタン(１００ｍｌ)で再抽出す
る。合わせた有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過
し、溶媒を減圧除去して白色泡状物を得る。泡状物を酢
酸エチルとジクロロメタンの混合物に溶解し、過剰のジ
アゾメタン／エーテルで処理する。得られるメチルエス
テルを酢酸エチル：ヘキサン(１：１)で溶離するシリカ
ゲルクロマトグラフィーで精製して、生成物(２.１９３
ｇ)を得る。Ｒｆ＝０.４９(酢酸エチル：ヘキサン,１：
１)。
【０１３６】ｃ)(２Ｒ−トランス)−６−アミノテトラ
ヒドロ−５−オキソ−２−フェニル−１,４−チアゼピ
ン−４(５Ｈ)−酢酸・メチルエステル・塩酸塩 ｂ項の生成物(２.１９ｇ、５.５６ミリモル)を氷浴で冷
却し、４Ｎ塩酸／ジオキサン溶液(１５ｍｌ)で処理す
る。混合物を室温で１時間撹拌する。この間にゲルが形
成される。冷却浴を取り外し、混合物を室温で１時間撹
拌する。溶媒を減圧除去し、トルエンを１回加え、減圧
除去し、生成物(１.８４ｇ)を固体で得る。
【０１３７】ｄ)[２Ｒ−[２α,６β(Ｓ＊)]]−テトラヒ
ドロ−６−[[２−[(アセチルチオ)メチル]−１−オキソ
−３−フェニルプロピル]アミノ]−１−オキソ−２−フ
ェニル−１,４−チアゼピン−４(５Ｈ)−酢酸・メチル
エステル 実施例１のｂ項の操作に従って、(Ｓ)−２−[(アセチル
チオ)メチル]ベンゼンプロピオン酸(先に述べたように
エフレジン塩から得る)をｃ項の生成物と反応させ、標
記生成物を得る。Ｒｆ＝０.５１０(酢酸エチル：ヘキサ
ン,１：１)。
【０１３８】ｅ)[２Ｒ−[２α,６β(Ｓ＊)]]−テトラヒ
ドロ−６−[[２−(メルカプトメチル)−１−オキソ−３
−フェニルプロピル]アミノ]−５−オキソ−２−フェニ
ル−１,４−チアゼピン−４(５Ｈ)−酢酸 実施例１のｃ項の操作に従って、メタノール中のｄ項の
生成物の溶液を１Ｎ水酸化ナトリウムで処理して、標記
生成物を得る。m.p.１９７〜１９９℃；Ｒｆ＝０.４１
(５％メタノール／ジクロロメタン＋酢酸２滴／５ｍ
ｌ)；[α]D＝＋２７.１゜(ｃ＝０.５,メタノール)。 元素分析値(Ｃ23Ｈ26Ｎ2Ｏ4Ｓ2として)： 計算値：Ｃ６０.２４；Ｈ５.７１；Ｎ６.１１；Ｓ１３.
９８、 実測値：Ｃ６０.０１；Ｈ５.７７；Ｎ５.９４；Ｓ１３.
６４。
【０１３９】実施例２１ [２Ｒ−[２α,６β(Ｓ＊)]]−テトラヒドロ−６−[(２
−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル)ア
ミノ]−５−オキソ−２−フェニル−１,４−チアゼピン
−４(５Ｈ)−酢酸の製造 ａ)[２Ｒ−[２α,６β(Ｓ＊)]]−テトラヒドロ−６−
[[２−(アセチルチオ)−１−オキソ−３−フェニルプロ
ピル]アミノ]−５−オキソ−２−フェニル−１,４−チ
アゼピン−４(５Ｈ)−酢酸・メチルエステル 酢酸エチル(５０ｍｌ)中の(Ｓ)−２−(アセチルチオ)ベ
ンゼンプロピオン酸のジシクロヘキシルアミン塩(１.１
３ｇ、２.８ミリモル)の懸濁液を０.１Ｎ塩酸で２回(５
０ｍｌ,２０ｍｌ)および食塩水で１回(２５ｍｌ)洗浄
し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、溶媒を減圧除
去して遊離酸を油状物で得る。これをアルゴン雰囲気下
にジクロロメタン(１５ｍｌ)に溶解し、０℃に冷却し、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(４０５ｍ
ｇ、３.０ミリモル)および１−エチル−３−(３−ジメ
チルアミノプロピル)カルボジイミド(５９２ｍｇ、３.
１ミリモル)を加える。実施例２０のｃ項のアミン塩酸
塩生成物(９２０ｍｇ、２.７９ミリモル)、次いで４−
メチルモルホリン(３０６μｌ、２.７９ミリモル)を加
える前に、混合物を冷却しながら１時間撹拌する。混合
物を冷却しながら１時間、次いで室温で１時間撹拌し、
ジクロロメタン(７０ｍｌ)で希釈する。溶液を水(１５
ｍｌ)、５％重硫酸カリウム溶液(１５ｍｌ)、重炭酸ナ
トリウム溶液(１５ｍｌ)および水(１５ｍｌ)で洗浄す
る。ジクロロメタン溶液を乾燥(硫酸マグネシウム)し、
濾過し、溶媒を減圧除去する。残留物質を酢酸エチルと
ヘキサンの混合物(１：３、次いで１：２)で溶離するシ
リカゲルクロマトグラフィー(メルク、１６０ｍｌ)に付
して、生成物(８８０ｍｇ)を得る。Ｒｆ＝０.５７(酢酸
エチル：ヘキサン,１：１)。
【０１４０】ｂ)[２Ｒ−[２α,６β(Ｓ＊)]]−テトラヒ
ドロ−６−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニ
ルプロピル)アミノ]−５−オキソ−２−フェニル−１,
４−チアゼピン−４(５Ｈ)−酢酸 メタノール(１２ｍｌ)中のａ項の生成物(８８０ｍｇ、
１.７５ミリモル)の溶液をアルゴンで１５分間パージ
し、氷塩浴で冷却し、撹拌とアルゴンパージをしなが
ら、使用直前に３０分間アルゴンパージした１Ｎ水酸化
ナトリウム溶液(７.０ｍｌ)を滴下処理する。混合物を
冷却しながら７０分間撹拌し、次いで５％重硫酸カリウ
ム溶液でｐＨ１に酸性化する。生成物を酢酸エチル(２
×４０ｍｌ)に抽出する。有機抽出物を合わせ、食塩水
で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、溶媒を
減圧除去して、白色の部分的固体物質を得る。エーテル
を加え、白色固体を濾過回収し、さらにエーテルで洗浄
して生成物(４９４ｍｇ)を得る。m.p.１８１〜１８３
℃；Ｒｆ＝０.４３(５％メタノール／ジクロロメタン＋
酢酸２滴／５ｍｌ)；[α]D＝＋６.７゜(ｃ＝０.７,メタ
ノール)。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９.６分,０.２％リン酸含有
６６.８％メタノール水溶液,１.５ｍｌ／分,２２０ｎｍ
で検出,ＹＭＣ Ｓ−３(ＯＤＳ),６.０×１５０ｍｍ,３
ミクロン球形末端キャップカラム。Ｈ.Ｉ.＝９８％。 元素分析値(Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ4Ｓ2・０.１Ｃ4Ｈ8Ｏ2とし
て)： 計算値：Ｃ５９.３４；Ｈ５.５１；Ｎ６.１８；Ｓ１４.
１４、 実測値：Ｃ５９.２２；Ｈ５.４１；Ｎ６.１２；Ｓ１３.
７２。
【０１４１】実施例２２ [Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−
[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピ
ル)アミノ]−２−オキソ−１Ｈ−ベンズアゼピン−１−
酢酸の製造 ａ)(Ｒ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−アミノ−２
−オキソ−１Ｈ−ベンズアゼピン−１−酢酸・エチルエ
ステル ２,３,４,５−テトラヒドロ−３−アミノ−２−オキソ
−１Ｈ−ベンズアゼピン−１−酢酸・エチルエステル
[ワッチー(Watthey)らの「J.Med.Chem.」,２８,１５１
１〜１５１６頁(１９８５年)の記載に準じて調製](１
４.８ｇ、５６.４ミリモル)を前述の参考文献に記載の
方法で、そのＬ−酒石酸を経て分割して、Ｓ−アミン
(３.９２７ｇ,m.p.１０５〜１０７゜；[α]D＝−２７７
゜(ｃ＝０.９９,エタノール))を得る。合わせた母液か
らの残渣(２１.５ｇ、５２.１ミリモル)を酢酸エチル
(３４０ｍｌ)に懸濁させ、１０％ＮＨ4ＯＨで２回(４１
ｍｌ、次いで３０ｍｌ)、さらに食塩水(２５ｍｌ)で洗
浄し、乾燥(無水硫酸ナトリウム)し、濾過し、蒸発乾固
し、次いで得られる生成物を減圧乾燥して、Ｒ異性体に
富むアミン混合物(７.０１ｇ)を得る。無水エタノール
(１８ｍｌ)中の該異性体混合物(２.２８５ｇ、８.７１
ミリモル)の溶液をＤ−酒石酸(１.３１ｇ、８.７３ミリ
モル)で処理し、溶液になるまで蒸気浴上で加熱する。
透明溶液を室温まで冷却し、２日間静置し、次いで０℃
に冷却(氷浴)し、結晶が形成されるまでスクラッチす
る。粗塩(２.５８５ｇ)を無水エタノール(１４ｍｌ)か
ら再結晶して所望の塩[２.１５８ｇ、[α]D＝＋１５４.
１゜(ｃ＝０.６,メタノール)]を得る。該塩を酢酸エチ
ル(３５ｍｌ)に懸濁させ、１０％ＮＨ4ＯＨで２回(２×
４ｍｌ)、さらに食塩水(６ｍｌ)で洗浄し、乾燥(無水硫
酸ナトリウム)し、濾過し、蒸発乾固し、減圧乾燥し
て、生成物(１.３１ｇ)を得る。Ｒｆ＝０.６０(塩化メ
チレン：メタノール,９：１)；[α]D＝＋２７３.１゜
(ｃ＝０.６７７,メタノール)。
【０１４２】ｂ)[Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−２,３,４,５−テ
トラヒドロ−３−[[２−(アセチルチオ)−１−オキソ−
３−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１Ｈ−ベ
ンズアゼピン−１−酢酸・エチルエステル 実施例２のｂ項の操作に従って、(Ｓ)−２−(アセチル
チオ)ベンゼンプロピオン酸(先に述べたようにジシクロ
ヘキシルアミン塩から得る)をａ項の生成物と反応さ
せ、標記生成物をシロップで得る。Ｒｆ＝０.５７(酢酸
エチル：ヘキサン,１：１)。
【０１４３】ｃ)[Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−２,３,４,５−テ
トラヒドロ−３−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−
フェニルプロピル)アミノ]−２−オキソ−１Ｈ−ベンズ
アゼピン−１−酢酸 実施例２のｃ項の操作に従って、メタノール中のｂ項の
生成物の溶液を１Ｎ水酸化ナトリウムで処理して、標記
生成物を非晶質固体で得る。Ｒｆ＝０.６７(塩化メチレ
ン：メタノール：酢酸,２０：１：１)；[α]D＝＋２３
０.９゜(ｃ＝０.５７,メタノール)。 元素分析値(Ｃ21Ｈ22Ｎ2Ｏ4Ｓとして)： 計算値：Ｃ６３.３０；Ｈ５.５６；Ｎ７.０３；Ｓ８.０
５：ＳＨ８.３０、 実測値：Ｃ６３.２３；Ｈ５.８０；Ｎ６.７６；Ｓ７.９
９；ＳＨ７.６７。1 Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3)：δ１.６５(ｍ,
１Ｈ),２.０６(ｄ,１Ｈ),２.５１(ｍ,２Ｈ),２.９４(ｄ
ｄ,１Ｈ,Ｊ＝７,１３Ｈｚ),３.１７(ｍ,２Ｈ),３.４０
(ｍ,１Ｈ),４.３９(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１７Ｈｚ),４.４５
(ｍ,１Ｈ),４.６７(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１７Ｈｚ),７.０５〜
７.３１(ｍ,９Ｈ)。
【０１４４】実施例２３ [Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−
[[(２−メルカプトメチル)−１−オキソ−３−フェニル
プロピル]アミノ]−１Ｈ−ベンズアゼピン−１−酢酸の
製造 (Ｓ)−２−[(アセチルチオ)メチル]ベンゼンプロピオン
酸を用いる以外は、実施例２２の操作に従って、標記生
成物を非晶質固体で得る。Ｒｆ＝０.５３(塩化メチレ
ン：メタノール：酢酸,２０：１：１)；[α]D＝＋２５
３.９゜(ｃ＝０.３８,メタノール)。 元素分析値(Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ4Ｓとして)： 計算値：Ｃ６４.０６；Ｈ５.８６；Ｎ６.７９；Ｓ７.７
７、 実測値：Ｃ６３.８３；Ｈ６.０８；Ｎ６.４０；Ｓ７.７
５。1 Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3)：δ１.５１(ｍ,
２Ｈ),２.３２〜２.５２(ｍ,４Ｈ),２.７７(ｍ,３Ｈ),
３.１７(ｍ,１Ｈ),４.３６(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１７Ｈｚ),４.
４８(ｍ,１Ｈ),４.７０(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１７Ｈｚ),６.５
３(ｄ,１Ｈ),７.１１〜７.３０(ｍ,９Ｈ)。
【０１４５】実施例２４ [Ｓ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−
[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピ
ル)アミノ]−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−
１−酢酸の製造 ａ)(Ｓ)−α−ブロモベンゼンプロピオン酸 ２.５Ｎ硫酸(３６５ｍｌ)中のＬ−フェニルアラニン(３
０.０ｇ、０.１７５モル)および臭化カリウム(７３.５
ｇ、０.６１８モル)の溶液を０℃に冷却し(氷塩浴)、硝
酸ナトリウム(１９.３ｇ、０.２８モル)で１.０時間に
わたって一部ずつ処理する。０℃で１時間、室温で１時
間撹拌を続けた後、反応混合物をエーテルで抽出する
(３×２５０ｍｌ)。有機抽出物を合わせ、水(１００ｍ
ｌ)および食塩水(５０ｍｌ)で洗浄し、乾燥(無水硫酸マ
グネシウム)し、濾過し、蒸発乾固し、減圧乾燥して、
生成物(３４.４６ｇ)を得る。Ｒｆ＝０.４５(トルエ
ン：酢酸,９５：５)。
【０１４６】ｂ)(Ｒ)−α−(アセチルチオ)ベンゼンプ
ロピオン酸・ジシクロヘキシルアミン塩 無水アセトニトリル(３００ｍｌ)中のチオ酢酸カリウム
(１９.２５ｇ、０.１６８モル)の懸濁液を０℃に冷却し
(氷塩浴)、無水アセトニトリル(３５ｍｌ)中のａ項の生
成物(３４.４６２ｇ、０.１５モル)の溶液を１５分間に
わたって滴下処理する。反応混合物を室温まで暖め、ア
ルゴン下に５.０時間撹拌し、次いで濾過し、アセトニ
トリル(１２５ｍｌ)で固体を完全に洗浄する。透明濾液
を蒸発乾固して減圧乾燥する。遊離酸(３９.７１７ｇ、
オレンジ色シロップ)をエーテル(４００ｍｌ)に溶解
し、ジシクロヘキシルアミン(３０.２ｍｌ、１.０当量)
で処理し、アルゴン下に室温で３０分間撹拌する。白色
沈殿を濾別し、エチルエーテル(２×１００ｍｌ)で完全
に洗浄し、室温で一夜減圧乾燥して、生成物(４１.０
ｇ)を得る。[α]D＝＋３１.８゜(ｃ＝１.４,メタノー
ル)。
【０１４７】ｃ)[Ｓ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−２,３,４,５−テ
トラヒドロ−３−[[２−(アセチルチオ)−１−オキソ−
３−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１Ｈ−１
−ベンズアゼピン−１−酢酸・エチルエステル 酢酸エチル(６０ｍｌ)中の(Ｒ)−α−(アセチルチオ)ベ
ンゼンプロピオン酸のジシクロヘキシルアミン塩(８５
０ｍｇ、２.1ミリモル)の懸濁液を５％重硫酸カリウム
(５×１０ｍｌ)および食塩水(１０ｍｌ)で洗浄し、乾燥
(無水硫酸マグネシウム)し、濾過し、蒸発乾固し、減圧
乾燥して、遊離酸(４９７ｍｇ)を透明シロップで得る。
遊離酸を塩化メチレン(１２ｍｌ)に溶解し、０℃に冷却
し(氷塩浴)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
(２９７ｍｇ、２.２０ミリモル)および１−エチル−３
−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(４３
５ｍｇ、２.２７ミリモル)で処理する。反応混合物をア
ルゴン下、０℃にて１.０時間撹拌し、(Ｓ)−２,３,４,
５−テトラヒドロ−３−アミノ−２−オキソ−１Ｈ−ベ
ンズアゼピン−１−酢酸・エチルエステル[ワッチーら
の「J.Med.Chem.」,２８,１５１１〜１５１６頁(１９８
５年)の記載に準じて調製](５００ｍｇ、１.９１ミリモ
ル)で処理し、０℃で１時間、室温で１時間撹拌を続け
る。溶液を酢酸エチル(５０ｍｌ)で希釈し、水(８.０ｍ
ｌ)、５％重硫酸カリウム溶液(２×８ｍｌ)、水(８.０
ｍｌ)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(８.０ｍｌ)および食
塩水(８.０ｍｌ)で連続的に洗浄し、乾燥(無水硫酸ナト
リウム)し、濾過し、蒸発乾固し、減圧乾燥する。粗生
成物を酢酸エチル：ヘキサン(１：４)で溶離するシリカ
ゲルクロマトグラフィー(メルク)に付して、生成物(７
１４ｍｇ)を透明シロップで得る。Ｒｆ＝０.６２(酢酸
エチル：ヘキサン,１：１)。
【０１４８】ｄ)[Ｓ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−２,３,４,５−テ
トラヒドロ−３−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−
フェニルプロピル)アミノ]−２−オキソ−１Ｈ−１−ベ
ンズアゼピン−１−酢酸 メタノール(９.０ｍｌ)中のｃ項の生成物(７１４ｍｇ、
１.５２ミリモル)の溶液をアルゴンで３０分間パージ
し、氷塩浴で０℃に冷却し、反応中アルゴン通気を継続
しながら、前もってアルゴンパージした１.０Ｎ水酸化
ナトリウム溶液(６.０ｍｌ、４当量)を滴下処理する。
反応混合物を０℃で１.０時間撹拌し、５％重硫酸カリ
ウム(２６ｍｌ)でｐＨ２.０に酸性化し、次いで、酢酸
エチル(２×５０ｍｌ)で抽出する。有機抽出物を合わ
せ、食塩水(１４ｍｌ)で洗浄し、乾燥(無水硫酸ナトリ
ウム)し、濾過し、蒸発乾固し、減圧乾燥する。粗生成
物を塩化メチレン(５.０ｍｌ)に溶解し、ヘキサン(５０
ｍｌ)で一部ずつ処理し、スクラッチして固体を形成さ
せる。上澄み液をデカントし、固体を追加のヘキサン
(５０ｍｌ)およびペンタン(２×１００ｍｌ)でトリチュ
レートし、まずペンタン(１００ｍｌ)とともに４.０時
間撹拌し、次の１００ｍｌでアルゴン下、一夜撹拌す
る。次いで、得られる生成物を減圧乾燥して生成物を非
晶質固体で得る。Ｒｆ＝０.４７(塩化メチレン：メタノ
ール：酢酸,２０：１：１)；[α]D＝−２２８゜(ｃ＝
０.５１,メタノール)。 元素分析値(Ｃ21Ｈ22Ｎ2Ｏ4Ｓ・０.２６Ｃ5Ｈ12・０.１
７６ＣＨ2Ｃｌ2として)： 計算値：Ｃ６２.４６；Ｈ５.９４；Ｎ６.４８；Ｓ７.４
２、 実測値：Ｃ６２.８１；Ｈ５.８７；Ｎ６.５３；Ｓ７.２
９。1 Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3)：δ１.６５(ｍ,
２Ｈ),２.０６(ｄ,１Ｈ),２.５１(ｍ,２Ｈ),２.９５(ｄ
ｄ,１Ｈ,Ｊ＝７,４Ｈｚ),３.１７(ｍ,２Ｈ),４.３９
(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１７Ｈｚ),４.４６(ｍ,１Ｈ),４.６７
(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１７Ｈｚ),７.０２〜７.３１(ｍ,９Ｈ)。
【０１４９】実施例２５ [Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−ヘキサヒドロ−３−[(２−メルカ
プト−１−オキソ−３−フェニルプロピル)アミノ]−２
−オキソ−１(２Ｈ)−アゾシン酢酸の製造 ａ)[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−ヘキサヒドロ−３−[[(２−ア
セチルチオ)−１−オキソ−３−フェニルプロピル]アミ
ノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−アゾシン酢酸・１,１−ジ
メチルエチルエステル 酢酸エチル(５０ｍｌ)中の(Ｓ)−２−(アセチルチオ)ベ
ンゼンプロピオン酸のジシクロヘキシルアミン塩(２.６
３ｇ、６.６ミリモル)の懸濁液を０.１Ｎ塩酸で２回(５
０ｍｌ,２５ｍｌ)および食塩水で１回(２５ｍｌ)洗浄
し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、溶媒を減圧除
去して遊離酸を油状物で得る。この遊離酸と(Ｓ)−３−
アミノヘキサヒドロ−２−オキソ−１(２Ｈ)−アゾシン
酢酸・１,１−ジメチルエチルエステル[ソーセットらの
「J.Med.Chem.」,２９,２５１〜６０(１９８６年)に記
載の操作に準じて調製](１.６６ｇ、６.５ミリモル)を
アルゴン雰囲気下、ジクロロメタン(３０ｍｌ)に溶解
し、０℃に冷却する。１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル水和物(８９１ｍｇ、６.６ミリモル)および１−エチ
ル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
(１.２６ｇ、６.６ミリモル)を加える。混合物を冷却し
ながら４時間撹拌する。混合物をジクロロメタン(１０
０ｍｌ)で希釈する。溶液を水(５０ｍｌ)、５％重硫酸
カリウム溶液(５０ｍｌ)、重炭酸ナトリウム溶液(５０
ｍｌ)および食塩水(５０ｍｌ)で洗浄する。ジクロロメ
タン溶液を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、溶媒を
減圧除去する。残留泡状物を２０〜５０％酢酸エチル／
ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィー(メ
ルク、５００ｍｌ)に付して、生成物(２.２５２ｇ)を得
る。Ｒｆ＝０.３５(酢酸エチル：ヘキサン,１：１)。
【０１５０】ｂ)[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−ヘキサヒドロ−３
−[[(２−アセチルチオ)−１−オキソ−３−フェニルプ
ロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−アゾシン酢酸
ａ項の生成物をトリフルオロ酢酸(２０ｍｌ)に溶解し、
アルゴン雰囲気下、室温で１.７５時間撹拌する。トリ
フルオロ酢酸を減圧除去し、トルエンを２回加え、減圧
除去して、酸生成物を白色泡状物で得る。
【０１５１】ｃ)[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−ヘキサヒドロ−３
−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピ
ル)アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−アゾシン酢酸 メタノール(３０ｍｌ)中のｂ項の生成物(５.４５ミリモ
ル)の溶液をアルゴンで１５分間パージし、氷塩浴で冷
却し、撹拌とアルゴンパージをしながら、濃水酸化アン
モニウム溶液(２.０ｍｌ)を滴下する。冷却ながら、６.
５時間撹拌後、追加の水酸化アンモニウム溶液(１.０ｍ
ｌ)を加え、混合物に蓋をして１８時間冷蔵庫で静置す
る。混合物を５％重硫酸カリウム溶液でｐＨ２に酸性化
する。生成物をジクロロメタン(３×５０ｍｌ)に抽出す
る。有機抽出物を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)し、
濾過し、溶媒を減圧除去して、白色泡状物を得る。エー
テルとヘキサンを加え、懸濁液をアルゴン下、１時間撹
拌する。白色固体を濾過回収し、さらにエーテルとヘキ
サンで洗浄し、減圧乾燥して、生成物(１.５３１ｇ)を
白色泡状物で得る。m.p.７１〜９０℃；Ｒｆ＝０.４１
(１０％メタノール／塩化メチレン＋酢酸２滴／５ｍ
ｌ)；[α]D＝＋３.５゜(ｃ＝０.７５,メタノール)。 元素分析値(Ｃ18Ｈ24Ｎ2Ｏ4Ｓ2として)： 計算値：Ｃ５９.３２；Ｈ６.６４；Ｎ７.６９；Ｓ８.８
０、 実測値：Ｃ５９.０２；Ｈ６.７７；Ｎ７.６７；Ｓ８.７
０。 ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６.１分,０.２％リン酸含有６２％メ
タノール水溶液,１.５ｍｌ／分,２２０ｎｍで検出,ＹＭ
Ｃ Ｓ−３(ＯＤＳ),６.０×１５０ｍｍ,３ミクロン球形
末端キャップカラム。Ｈ.Ｉ.＞９８％。
【０１５２】実施例２６ (３Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−[[２−メル
カプト−３−(１−ナフタレニル)−１−オキソプロピ
ル]アミノ]−２−オキソ−１Ｈ−ベンズアゼピン−１−
酢酸の製造 ａ)(アセチルアミノ)(１−ナフタレニルメチル)プロパ
ンジオン・ジエチルエステル エタノール(１００ｍｌ)中のナトリウムエトキシド(エ
タノール中２１％、４.６１３ｇ、６７.８ミリモル)の
溶液にアセタミドマロン酸ジエチル(１４.７４ｇ、６
７.８ミリモル)、次いで、１−(ブロモメチル)ナフタレ
ン(１０.０ｇ、４５.２ミリモル)を加える。溶液を室温
で１時間撹拌する。次いで、反応混合物を濃縮してオレ
ンジ色油状物を得る。油状物を酢酸エチルに溶解し、５
０％飽和塩化アンモニウム水溶液および食塩水で洗浄
し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し
て、オレンジ色固体を得る。固体を酢酸エチルとヘキサ
ンから再結晶して、マロン酸塩が混合したベージュ色の
結晶を得る。混合を５０％酢酸エチル／ヘキサンに溶解
し、５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるメルクシリカ
ゲルクロマトグラフィーに付して精製する。純生成物含
有画分を合わせ、濃縮して、生成物(１０.２２５ｇ)を
白色固体で得る。ｍ.ｐ.１０５〜１０８℃；Ｒｆ＝０.
６０(５０％酢酸エチル／ヘキサン)。
【０１５３】ｂ)α−アミノ−１−ナフタレンプロピオ
ン酸 ａ項の生成物(１６.１８２ｇ、４７.５ミリモル)を４８
％臭化水素(１００ｍｌに)懸濁させ、アルゴン下、１４
時間還流する。生成物の臭化水素塩を溶液から白色固体
で濾別し、次いで、湯(５０℃)(５００ｍｌ)を加え、溶
液を濃水酸化アンモニウムで中和する。溶液から生成物
が微細白色固体で沈殿する。濾過し、一夜(１８時間)減
圧乾燥して、生成物(８.３３５ｇ)を羽毛状白色固体で
得る。ｍ.ｐ.２６４℃。
【０１５４】ｃ)α−ブロモ−１−ナフタレンプロピオ
ン酸 ２.５Ｎ硫酸(３５ｍｌ)中のｂ項の生成物(４.０００
ｇ、１８.６ミリモル)と臭化カリウム(７.６３ｇ、６
３.２ミリモル)の溶液に０℃を保ちながら硝酸ナトリウ
ム(１.９２ｇ、２７.８ミリモル)を１時間にわたって加
える。混合物を０℃でさらに１時間撹拌し、次いで、室
温まで暖め、２.５時間撹拌する。次いで、反応混合物
をエーテルで抽出する(３回)。エーテル層を合わせ、水
と食塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過し、濃縮して、オレンジ色油状物を得る。テーリン
グを押えるため１％酢酸を含む７０％酢酸エチル／ヘキ
サンを用いるメルクシリカゲルのフラッシュクロマトグ
ラフィーに付して精製する。臭化物を含有する画分を合
わせ、濃縮して、僅かに不純物を含む生成物をオレンジ
色油状物で得、これを一夜静置して固化する。Ｒｆ＝
０.４０(１％酢酸を含む４０％酢酸エチル／ヘキサ
ン)。
【０１５５】ｄ)α−(アセチルチオ)−１−ナフタレン
プロピオン酸 アセトニトリル(３００ｍｌ)中のチオ酢酸カリウム(０.
９１２ｇ、８.００ミリモル)のスラリーに、０℃にてｃ
項の生成物(２.０３０ｇ、７.２７ミリモル)のアセトニ
トリル溶液(３ｍｌ)を加える。溶液を０℃で１時間撹拌
し、次いで、室温まで暖め、１５時間撹拌する。次い
で、反応混合物から臭化カリウムを濾別し、濾液を濃縮
してオレンジ色油状物を得る。油状物を酢酸エチルに溶
解し、１０％重硫酸カリウムと食塩水で洗浄し、次い
で、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮してオレン
ジ色油状物を得る。テーリングを押えるため１％酢酸を
含む５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるメルクシリカ
ゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付して精製す
る。生成物を含有する画分にはすべてＲｆ＝０.４３の
化合物が不純物として含まれる。これらの画分を集め、
濃縮してオレンジ色油状物を得る。オレンジ色油状物を
エーテルに溶解し、その溶液に当量のジシクロヘキシル
アミン(１８.１３ｇ、１００ミリモル)を加えることに
よって、ジシクロヘキシルアミン塩を経由して粗生成物
を精製する。ジシクロヘキシルアミン塩は２つの茶色結
晶(１.４５０ｇ)で得られるが、まだ僅かに不純であ
る。結晶を酢酸エチルに懸濁させ、１０％重硫酸カリウ
ムと震盪する(３回)。次いで有機層を水と食塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して生成物(８７５
ｍｇ)を黄色油状物で得る。Ｒｆ＝０.４０(１％酢酸を
含む４０％酢酸エチル／ヘキサン)。
【０１５６】ｅ)(３Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−
３−[[２−(アセチルチオ)−３−(１−ナフタレニル)−
１−オキソプロピル]アミノ]−２−オキソ−１Ｈ−ベン
ズアゼピン−１−酢酸 ｄ項のラセミ酸生成物(３３８ｍｇ、１.２３ミリモル)
および(Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−アミノ
−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸・
エチルエステル[ワッチーらの「J.Med.Chem.」,２８,ｐ１
５１１〜１５１６(１９８５年)の記載に準じて調製](３
２１ｍｇ、１.２３ミリモル)をアルゴン下、室温にて塩
化メチレン(１１ｍｌ)に溶解する。混合物を０℃に冷却
し、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(１６６ｍ
ｇ、１.２３ミリモル)と１−エチル−３−(３−ジメチ
ルアミノプロピル)カルボジイミド(２５９ｍｇ、１.３
５ミリモル)で処理刷る。１時間撹拌後、混合物を室温
まで暖め、さらに４時間撹拌する。揮発物を蒸発させ、
残渣を酢酸エチルに容喙し、１Ｎ塩酸、水、飽和重炭酸
ナトリウムおよび食塩水で連続的に洗浄する。有機層を
乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮し、次いで残渣
を５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュク
ロマトグラフィー(メルクシリカゲル)に付して、生成物
(５１０ｍｇ)を油状物で得る。Ｒｆ＝０.４０(５％酢酸
／酢酸エチル)。
【０１５７】ｆ)(３Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−
３−[[２−メルカプト−３−(１−ナフタレニル)−１−
オキソプロピル]アミノ]−２−オキソ−１Ｈ−ベンズア
ゼピン−１−酢酸 メタノール(６ｍｌ、アルゴン通気で脱酸素したもの)中
のｅ項の生成物の溶液を０℃に冷却し、１Ｎ水酸化ナト
リウム(６ｍｌ、アルゴン通気で脱酸素したもの)で処理
する。得られる混合物をアルゴン下で１時間撹拌する。
溶液を１０％重硫酸カリウムで酸性化し、酢酸エチルで
抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリ
ウム)し、濾過し、濃縮して透明油状物を得る。この残
渣を１：１ヘキサン／酢酸エチルで溶離するフラッシュ
クロマトグラフィー(メルクシリカゲル)に付す。純生成
物含有画分を合わせ、濃縮し、酢酸エチルで共沸し、水
で洗浄して酢酸を除去する。有機層を乾燥(硫酸ナトリ
ウム)し、濾過し、濃縮する。残渣に酢酸エチルを加
え、エチルエーテルとヘキサンでトリチュレートする。
溶媒を除去し、残渣をヘキサンでスラリーにし、溶媒除
去し、減圧乾燥して生成物(３２７ｍｇ)を白色粉末泡状
物で得る。Ｒｆ＝０.６４(５％酢酸／酢酸エチル)；
[α]D＝−１８７.３゜(ｃ＝０.４３,クロロホルム)。 元素分析値(Ｃ25Ｈ23Ｎ2Ｏ4Ｓ・０.４２Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ６５.９８；Ｈ５.２８；Ｎ６.１６；Ｓ７.０
５、 実測値：Ｃ６６.２９；Ｈ５.２９；Ｎ５.８５；Ｓ６.６
５。 ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１２.３分(４８.１％)と１４.４分(５
１.８％)(λ＝２２０ｎｍ),ＹＭＣ Ｓ３ ＯＤＳ(Ｃ−１
８)６.０×１５０ｍｍ；６８％(１０％水−９０％メタ
ノール−０.２％リン酸)／３２％(９０％水−１０％メ
タノール−０.２％リン酸)で溶離；流速１.５ｍｌ／
分。
【０１５８】実施例２７ [Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−３−[[２−(アセチルチオ)−１−
オキソ−３−フェニルプロピル]アミノ]−２,３,４,５
−テトラヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−ベンズアゼピン−
１−酢酸の製造 実施例６の生成物(７９９ｍｇ、２.０ミリモル)を脱酸
素(アルゴン通気)した重炭酸カリウム(３７８ｍｇ、３.
８ミリモル)水溶液(２５ｍｌ)に加える。出発物質が溶
解した後、無水酢酸(１.５ｍｌ、１.６２ｇ、１５.９ミ
リモル)を加える。最終的にはガムになる乳白色溶液が
得られる。室温で数分間撹拌後、混合物を１０％塩酸で
酸性化し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出物を
水(３回)および食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)
し、濾過し、溶媒除去する。残渣をフラッシュクロマト
グラフィー(メルクシリカゲル、１％酢酸／酢酸エチル)
に付し、所望の画分を集め、酢酸エチルで共沸(３回)
し、少量の酢酸エチルを加え、ヘキサンでトリチュレー
トする。溶媒を除去し、残渣をヘキサンでスラリーにし
た後溶媒除去(２回)して標記化合物を堅い白色泡状物で
得る。ＴＬＣ(１％酢酸／酢酸エチル)；Ｒｆ＝０.４
１；[α]D＝−１９０.８゜(ｃ＝０.６８,クロロホル
ム)。 元素分析値(Ｃ23Ｈ24Ｎ2Ｏ5Ｓ・０.１３Ｃ4Ｈ8Ｏ2・０.
５Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ６１.２８；Ｈ５.６９；Ｎ６.０８；Ｓ６.９
６、 実測値：Ｃ６１.１８；Ｈ５.６４；Ｎ５.９０；Ｓ６.７
０。
【０１５９】実施例２８〜３０ アシル化剤として塩化ベンゾイルを用いる他は実施例２
７の手順に従い、[Ｓ−(Ｒ＊，Ｒ＊)]−[３−[[２−(ベ
ンゾイルチオ)−１−オキソ−３−フェニルプロピル]ア
ミノ]−２,３,４,５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ
−ベンズアゼピン−１−酢酸を得た(融点：１７０〜１
７１℃；[α]D＝−２４４°(ｃ＝０.３０、クロロホル
ム))。ＴＬＣ(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸、４０：６
０：１) Ｒｆ＝０.３１ 元素分析値(Ｃ28Ｈ26Ｎ2Ｏ5Ｓ・０.１Ｃ4Ｈ8Ｏ2・０.２
Ｈ2Ｏとして) 計算値(％)：Ｃ６６.２４、Ｈ５.３２、Ｎ５.４４、Ｓ
６.２３ 実測値(％)：Ｃ６６.２８、Ｈ５.２３、Ｎ５.４０、Ｓ
６.１８
【０１６０】アシル化剤として無水プロピオン酸を用い
る他は実施例２７の手順に従い、[Ｓ−(Ｒ＊，Ｒ＊)]−
２,３,４,５−テトラヒドロ−３−[[１−オキソ−２−
[(１−オキソプロピル)チオ]−３−フェニルプロピル]
アミノ]−２−オキソ−１Ｈ−ベンズアゼピン−１−酢
酸を得た(融点：１５６〜１５７℃；[α]D＝−２１０°
(ｃ＝０.３１、クロロホルム))。ＴＬＣ(ヘキサン：酢
酸エチル：酢酸、４０：６０：１) Ｒｆ＝０.３４ 元素分析値(Ｃ24Ｈ26Ｎ2Ｏ5Ｓ・０.０７Ｃ4Ｈ8Ｏ2とし
て) 計算値(％)：Ｃ６３.３０、Ｈ５.８１、Ｎ６.０８、Ｓ
９.９６ 実測値(％)：Ｃ６３.３２、Ｈ５.７７、Ｎ５.９０、Ｓ
６.９６
【０１６１】アシル化剤として無水トリメチル酢酸を用
いる他は実施例２７の手順に従い、[Ｓ−(Ｒ＊，Ｒ＊)]
−[３−[[２−[[２−[(２,２−ジメチル−１−オキソプ
ロピル)チオ]−１−オキソ−３−フェニルプロピル]ア
ミノ]−２,３,４,５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ
−ベンズアゼピン−１−酢酸を得た(融点：８６〜９０
℃；[α]D＝−１９０°(ｃ＝３.０６、クロロホル
ム))。ＴＬＣ(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸、３０：７
０：１)。Ｒｆ＝０.４２ 元素分析値(Ｃ26Ｈ30Ｎ2Ｏ5Ｓ・０.２Ｃ6Ｈ14・０.２５
Ｈ2Ｏとして) 計算値(％)：Ｃ６４.７８、Ｈ６.６５、Ｎ５.５０、Ｓ
６.３６ 実測値(％)：Ｃ６４.７９、Ｈ６.５６、Ｎ５.５３、Ｓ
６.３０
【０１６２】実施例３１ [Ｓ−(Ｒ＊，Ｒ＊)]−３,４−ジヒドロ−３−[[(２−メ
ルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル)アミノ]
−４−オキソ−１,５−ベンゾキシアゼピン−５(２Ｈ)
−プロパン酸 (ａ)(Ｓ)−３−[[(ジメチルエトキシ)カルボニル]アミ
ノ]−３,４−ジヒドロ−４−オキソ−１,５−ベンゾキ
シアゼピン−５(２Ｈ)−プロパン酸エチルエステル
【０１６３】テトラヒドロフラン：ｔ−ブタノール
(２：１、２１ｍｌ)中の(Ｓ)−３−[[(ジメチルエトキ
シ)カルボニル]アミノ]−２,３−ジヒドロ−１,５−ベ
ンゾキシアゼピン−４(５Ｈ)−オン[実施例１３(ｃ)の
記載に従って調製、１.４９ｇ、５.３５ミリモル]の溶
液を０℃に冷却し、酢酸エチル(０.８１ｍｌ、７.５０
ミリモル、１.４当量)で処理し、ついで１.０Ｎ ｔ−ブ
タノールカリウム塩(５３５μｌ、０.１当量)で処理し
た。この反応混合物をアルゴン下、０℃で１５分間、つ
いで室温にて２.５時間撹拌した。この反応混合物に１.
０Ｎ ｔ−ブタノールカリウム塩／テトラヒドロフラン
(２７０μｌ、０．０５当量)をさらに加えた。この反応
混合物を室温にて４５分間撹拌し、ついで６０℃にて２
時間加熱した。２５％塩化アンモニウム(５０ｍｌ)で反
応を停止させ、酢酸エチル(２×１００ｍｌ)で抽出し
た。コンバインした有機物を２５％塩化アンモニウム
(５０ｍｌ)、水(５０ｍｌ)、および食塩水(５０ｍｌ)で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して
透明なシロップを得た。この残渣はＴＬＣにより２つの
スポットを示した。
【０１６４】０℃に冷却したテトラヒドロフラン：ｔ−
ブタノール(２：１、１５ｍｌ)中の上記混合物(１.４２
ｇ、５.１０ミリモル)の溶液を酢酸エチル(０.７７ｍ
ｌ、７.１４ミリモル、１.４当量)ついで１.０Ｎ ｔ−
ブタノールカリウム塩／テトラヒドロフラン(５１０μ
ｌ、０.１当量)で処理することにより反応を再び開始し
た。この反応混合物を０℃で１５分間、ついで室温にて
３時間撹拌した。２５％塩化アンモニウム(５０ｍｌ)で
反応を停止させ、酢酸エチル(２×１００ｍｌ)で抽出し
た。コンバインした有機物を２５％塩化アンモニウム
(５０ｍｌ)、水(５０ｍｌ)、および食塩水(５０ｍｌ)で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して
黄色のシロップを得た。得られた残渣を５×１５ｃｍシ
リカゲルカラム上のクロマトグラフィーにかけ３０％酢
酸エチル／ヘキサン混合物(２Ｌ)で溶出して精製した。
所望のフラクションをコンバインし、濃縮して標記化合
物(１.４０ｇ)を透明なシロップとして得た。ＴＬＣ(５
％メタノール／クロロホルム)Ｒｆ＝０.６３
【０１６５】(ｂ)(Ｓ)−３−アミノ−３,４−ジヒドロ
−４−オキソ−１,５−ベンゾキシアゼピン−５(２Ｈ)
−プロパン酸エチルエステル塩酸塩 工程(ａ)の生成物(１.４ｇ、３.７ミリモル)を４.０Ｍ
塩酸／ジオキサン(２０ｍｌ、８０ミリモル)で処理し、
０℃に冷却した。得られた溶液を０℃にて３０分間撹拌
し、ついで室温にて２時間撹拌した。この反応混合物を
濃縮し、酢酸エチルでストリッピングし(２回)、トルエ
ンと共沸し(３回)、４時間真空乾燥して標記化合物(１.
０５ｇ)を得た。
【０１６６】(ｃ)[Ｓ−(Ｒ＊，Ｒ＊)]−３−[[２−(ア
セチルチオ)−１−オキソ−３−フェニルプロピル]アミ
ノ]−３,４−ジヒドロ−４−オキソ−１,５−ベンゾキ
シアゼピン−５(２Ｈ)−プロパン酸エチルエステル (Ｓ)−２−(アセチルチオ)ベンゼンプロパン酸ジシクロ
ヘキシルアミン塩(１.８ｇ、４.４０ミリモル)を酢酸エ
チル(１００ｍｌ)中に懸濁し、５％重硫酸カリウム(５
×２５ｍｌ)および食塩水(３０ｍｌ)で洗浄し、乾燥し
(無水硫酸マグネシウム)、濾過し、蒸発乾固し、真空乾
燥させて遊離の酸を得た。
【０１６７】この遊離の酸を乾燥塩化メチレン(１０ｍ
ｌ)中に溶解し、０℃に冷却し(氷−塩浴)、乾燥塩化メ
チレン(２５ｍｌ)中の工程(ｂ)の生成物(１.０５ｇ、
３.３３ミリモル)の溶液で処理し、ついでトリエチルア
ミン(０.６２ｍｌ、４.４４ミリモル、１.３当量)およ
びベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチ
ルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
(１.９６ｇ、４.４４ミリモル、１.３当量)で処理し
た。この反応混合物を０℃にて１時間、ついで室温にて
一夜撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固し、酢酸エチ
ル(１５０ｍｌ)で希釈し、５％重硫酸カリウム(２×５
０ｍｌ)、水(２×５０ｍｌ)、および食塩水(５０ｍｌ)
で洗浄し、乾燥し(無水硫酸マグネシウム)、濾過し、蒸
発乾固した。得られた粗製の生成物をシリカゲルカラム
(５×１５ｃｍ)上のクロマトグラフィーにかけ、３０％
酢酸エチル／ヘキサンで溶出した。所望のフラクション
をコンバインし、濃縮して純粋な生成物(７４０ｍｇ)を
得た。ＴＬＣ(クロロホルム中の１０％メタノール) Ｒ
ｆ＝０.７４
【０１６８】(ｄ)[Ｓ−(Ｒ＊，Ｒ＊)]−３,４−ジヒド
ロ−３−[[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニ
ルプロピル)アミノ]−４−オキソ−１,５−ベンゾキシ
アゼピン−５(２Ｈ)−プロパン酸 メタノール(１５ｍｌ)中の工程(ｃ)の生成物(７４０ｍ
ｇ、１.５３ミリモル)の溶液を０℃に冷却し(氷−塩
浴)、アルゴンで３０分間パージし、ついで１.０Ｎ水酸
化ナトリウム(６.１ｍｌ、４当量)の前以てパージした
(アルゴン、３０分間)溶液(反応物の添加および反応期
間の間アルゴンの泡立てを持続)で滴下処理した。この
反応混合物を０℃にて１時間撹拌し、０℃にて５％重硫
酸カリウム(１５０ｍｌ)でｐＨ１.５の酸性にし、つい
で酢酸エチル(３×１００ｍｌ)で抽出した。コンバイン
した有機抽出物を食塩水(１００ｍｌ)で洗浄し、乾燥し
(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、蒸発乾固し、真空乾燥
して白色の泡(６１２ｍｇ)を得た。得られた残渣を５×
１５ｃｍシリカゲルカラム上のカラムクロマトグラフィ
ーにかけ酢酸エチル中の０.５％酢酸で溶出して精製し
た。得られた残渣を塩化メチレン(５ｍｌ)中に溶解し、
ロートバプ(rotovap)上でヘキサンでストリッピングし
(５回)、この混合物をかき集めて白色の泡／固体を形成
させた。この固体を一夜真空乾燥させて生成物(５９０
ｍｇ)を得た。ＴＬＣ(酢酸エチル中の１％酢酸) Ｒｆ＝
０.４２。[α]D＝−１２７.６゜(ｃ＝１.１２、メタノ
ール)
【０１６９】元素分析値(Ｃ21Ｈ22Ｎ2Ｏ5Ｓ・０.０３Ｈ
2Ｏとして) 計算値(％)：Ｃ６０.８６、Ｈ５.３６、Ｎ６.７５、Ｓ
７.７３ 実測値(％)：Ｃ６１.０８、Ｈ５.６８、Ｎ６.４５、Ｓ
７.５１
【０１７０】実施例３２ [２Ｒ−[２α,３α(Ｓ＊)]]−３,４−ジヒドロ−３−
[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピ
ル)アミノ]−２−メチル−４−オキソ−１,５−ベンゾ
キシアゼピン−５(２Ｈ)−酢酸 (ａ)Ｎ−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−Ｏ
−(２−ニトロフェニル)−Ｌ−スレオニン
【０１７１】乾燥ジメチルホルムアミド(１０ｍｌ)中の
Ｎ−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−Ｌ−ス
レオニン(５.０２ｇ、２２.９ミリモル)の溶液を、乾燥
ジメチルホルムアミド(４０ｍｌ)中の６０％水素化ナト
リウム(１.９３ｇ、４８.２５ミリモル、２.１１当量)
の冷(０℃)懸濁液に３０分間かけて滴下した。この反応
液を０℃にて泡立ちが止まるまで(約３.５時間)撹拌し
た。この反応混合物を１−フルオロ−２−ニトロベンゼ
ン(２.６７ｍｌ、２５.２ミリモル、１.１当量)で２０
分間滴下処理し、アルゴン下、０℃にて２時間撹拌し
た。ついで、この反応混合物を冷室(５℃)中に置き、一
夜撹拌した。この反応混合物を氷−水(５００ｍｌ)中に
注ぎ、エチルエーテル(２×２００ｍｌ)で抽出した。水
性相を６Ｎ塩酸(２００ｍｌ)でｐＨ１.０とし、酢酸エ
チル(３×３００ｍｌ)で抽出した。コンバインした酢酸
エチル抽出物を水洗し(２×３００ｍｌ)、食塩水(３０
０ｍｌ)で洗浄し、乾燥し(無水硫酸ナトリウム)、濾過
し、蒸発乾固し、真空乾燥した。得られた粗製の残渣を
セライト上に負荷し、１０×２０ｃｍシリカゲルカラム
上のクロマトグラフィーにより精製した。塩化メチレン
(３Ｌ)、９９：１塩化メチレン：メタノール(２Ｌ)、９
５：５ 塩化メチレン：メタノール、および１００：
５：０.５ 塩化メチレン：メタノール：酢酸(５Ｌ)で溶
出して標記化合物(６.０７ｇ)を得た。ＴＬＣ(塩化メチ
レン：メタノール：酢酸、１００：５：０.５) Ｒｆ＝
０.１６
【０１７２】(ｂ)Ｎ−[(１,１−ジメチルエトキシ)カル
ボニル]−Ｏ−(２−アミノフェニル)−Ｌ−スレオニン 乾燥メタノール(２０ｍｌ)中の工程(ａ)の生成物(１.０
ｇ、２.９４ミリモル)の溶液を炭素上の１０％パラジウ
ム触媒(３５ｍｇ)で処理し、４０ｐｓｉにて５.５時間
水素化した。反応が完了しなかったので、炭素上の１０
％パラジウム触媒をさらに加え(５０ｍｇ)、この反応混
合物をさらに１.５時間水素化した。この反応混合物を
ミリポア単位のセライトパッドで濾過し、パッドをメタ
ノールで洗浄した。得られた暗色の濾液を蒸発乾固し、
真空乾燥して標記生成物(０.８５６ｇ)を暗色固体とし
て得た。ＴＬＣ(塩化メチレン：メタノール：酢酸、２
０：１：１) Ｒｆ＝０.１６
【０１７３】(ｃ)(２Ｒ−シス)−３−[[(ジメチルエト
キシ)カルボニル]アミノ]−２,３−ジヒドロ−２−メチ
ル−１,５−ベンゾキシアゼピン−４(５Ｈ)−オン 乾燥ジメチルホルムアミド(６ｍｌ)中の工程(ｂ)の生成
物(０.８ｇ、２.５８ミリモル)の溶液を１−エチル−３
−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(４９
５ｍｇ、２．５８ミリモル)で処理し、室温にて３時間
撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(５０ｍｌ)と５
０％重炭酸ナトリウム溶液(５０ｍｌ)との間に分配し
た。水性層を分離し、酢酸エチル(２×５０ｍｌ)で抽出
した。コンバインした有機抽出物を水洗し(３×５０ｍ
ｌ)、食塩水(５０ｍｌ)で洗浄し、乾燥し(無水硫酸マグ
ネシウム)、濾過し、蒸発させ、真空乾燥して粗製の黄
色の固体を得た。この粗製の生成物をシリカゲルカラム
(５×１５ｃｍ)上のクロマトグラフィーにかけ、２５％
酢酸エチル／ヘキサンで溶出して標記化合物(５６８ｍ
ｇ)をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ(酢酸エチ
ル：ヘキサン、１：１)Rf=0.４７
【０１７４】(ｄ)(２Ｒ−シス)−３−[[(ジメチルエト
キシ)カルボニル]アミノ]−３,４−ジヒドロ−２−メチ
ル−４−オキソ−１,５−ベンゾキシアゼピン−５(２
Ｈ)−酢酸エチルエステル 乾燥テトラヒドロフラン(３ｍｌ)中の工程(ｃ)の生成物
(３１９ｍｇ、１.０９ミリモル)およびブロモ酢酸エチ
ル(１５１.３μｌ、１.３６ミリモル、１.２５当量)の
溶液を、乾燥テトラヒドロフラン(２ｍｌ)中の６０％水
素化ナトリウム(５３ｍｇ、１.３２ミリモル、１.２１
当量、ヘキサンで３回洗浄)の０℃冷却懸濁液に５分間
かけて加えた。この反応混合物を０℃にて１時間、つい
で室温にて３０分間撹拌した。２５％塩化アンモニウム
溶液(５ｍｌ)で反応を停止させ、塩化メチレン(２×２
０ｍｌ)で抽出した。コンバインした有機物を２５％塩
化アンモニウム溶液(１０ｍｌ)および食塩水(１０ｍｌ)
で洗浄し、乾燥し(無水硫酸マグネシウム)、濾過し、濃
縮し、真空乾燥して標記生成物(４００ｍｇ)を得た。Ｔ
ＬＣ(酢酸エチル：ヘキサン、１：１) Ｒｆ＝０.５５
【０１７５】(ｅ)(Ｓ)−３−アミノ−３,４−ジヒドロ
−２−メチル−４−オキソ−１,５−ベンゾキシアゼピ
ン−５(２Ｈ)−酢酸エチルエステル塩酸塩 ０℃に冷却した工程(ｄ)の生成物(４００ｍｇ、１.０６
ミリモル)にジオキサン中の４.０Ｍ塩酸(５.５ｍｌ、２
２ミリモル、２０.８当量)を加えた。得られた溶液を０
℃にて３０分間、ついで室温にて３時間撹拌した。この
反応混合物をロトバプにより除去し、エチルエーテル
(３×１０ｍｌ)で濃縮し、水酸化ナトリウムペレット上
で一夜真空乾燥させて標記生成物(３５０ｍｇ)を得た。
ＴＬＣ(塩化メチレン：メタノール、９：１) Ｒｆ＝０.
４９
【０１７６】(ｆ)[２Ｒ−[２α,３α(Ｓ＊)]]−３−
[[２−(アセチルチオ)−１−オキソ−３−フェニルプロ
ピル]アミノ]−２−メチル−４−オキソ−１,５−ベン
ゾキシアゼピン−５(２Ｈ)−酢酸 酢酸エチル(３０ｍｌ)中の(Ｓ)−２−(アセチルチオ)ベ
ンゼンプロパン酸ジシクロヘキシルアミン塩(４９５ｍ
ｇ、１.２２ミリモル、１.１当量)の懸濁液を５％重硫
酸カリウム(５×５ｍｌ)および食塩水(１０ｍｌ)で洗浄
し、乾燥し(無水硫酸マグネシウム)、濾過し、蒸発乾固
し、真空乾燥して遊離の酸を透明なシロップ(２７８ｍ
ｇ)として定量的収量にて得た。
【０１７７】この遊離の酸を乾燥塩化メチレン(１０ｍ
ｌ)中に溶解し、０℃に冷却し(氷−塩浴)、乾燥塩化メ
チレン(２ｍｌ)中の工程(ｅ)の生成物(３５０ｍｇ、１.
１１ミリモル)の溶液で処理し、ついでトリエチルアミ
ン(１６３μｌ、１.１７ミリモル、１.０５当量)および
ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチル
アミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(５１
５.５ｍｇ、１.１７ミリモル、１.０５当量)で処理し
た。この反応混合物を０℃で１時間、ついで室温にて
３.５時間撹拌した。ＴＬＣにより反応が完了していな
いことがわかったので、さらにトリエチルアミン(５４
μｌ、０.３８９ミリモル)およびベンゾトリアゾール−
１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘ
キサフルオロホスフェート(１７２ｍｇ、０.３８９ミリ
モル)を加え、この反応液を１時間撹拌した。この反応
混合物を濃縮乾固し、０.５Ｎ塩酸(２×１０ｍｌ)、水
(１０ｍｌ)および食塩水(１０ｍｌ)で洗浄し、乾燥し
(無水硫酸マグネシウム)、濾過し、蒸発乾固した。得ら
れた粗製の生成物をシリカゲルカラム(３×１６ｃｍ)上
のクロマトグラフィーにかけ、２０％酢酸エチル／ヘキ
サンで溶出した。所望のフラクションをコンバインし、
濃縮して純粋な標記生成物(３７８ｍｇ)を得た。ＴＬＣ
(酢酸エチル：ヘキサン、１：１) Ｒｆ＝０.４８
【０１７８】(ｇ)[２Ｒ−[２α,３α(Ｓ＊)]]−３,４−
ジヒドロ−３−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フ
ェニルプロピル)アミノ]−２−メチル−４−オキソ−
１,５−ベンゾキシアゼピン−５(２Ｈ)−酢酸 メタノール(４ｍｌ)中の工程(ｆ)の生成物(２９７ｍ
ｇ、０.６１ミリモル)の溶液を３０分間アルゴンでパー
ジし、０℃に冷却し(氷−塩浴)、ついで１.０Ｎ水酸化
ナトリウム(２.４５ｍｌ、４当量)の前以てパージした
(アルゴン、３０分間)溶液(反応物の添加および反応期
間の間アルゴンの泡立てを持続)で滴下処理した。この
反応混合物を０℃にて１時間撹拌し、０℃にて５％重硫
酸カリウム(２０ｍｌ)でｐＨ１.５の酸性にし、ついで
酢酸エチル(２×５０ｍｌ)で抽出した。コンバインした
有機抽出物を食塩水(２５ｍｌ)で洗浄し、乾燥し(無水
硫酸ナトリウム)、濾過し、蒸発乾固し、真空乾燥して
ガラス状油状物(３５１ｍｇ)を得た。得られた粗製の残
渣を塩化メチレン(５ｍｌ)中に溶解し、ヘキサン(５０
ｍｌ)で少しずつ処理し、混合物をかき集めて固体を形
成させた。上澄み液をデカントし、固形分をヘキサン
(５０ｍｌ)およびペンタン(２×１００ｍｌ)でトリチュ
レートし、アルゴン下、ペンタンの最初の１００ｍｌと
ともに４時間、ついで残りの１００ｍｌとともに一夜撹
拌した。ペンタンをデカントし、得られた白色アモルフ
ァス固体を一夜真空乾燥して標記生成物(２４０ｍｇ)を
得た。ＴＬＣ(酢酸エチル中の２％酢酸) Ｒｆ＝０.４
８；[α]D＝−１０１.１(ｃ＝１、メタノール)。
【０１７９】元素分析値(Ｃ21Ｈ22Ｎ2Ｏ5Ｓ・０.４０Ｃ
4Ｈ8Ｏ2・０.０８Ｈ2Ｏとして) 計算値(％)：Ｃ６０.３６、Ｈ５.６５、Ｎ６.２３、Ｓ
７.１３ 実測値(％)：Ｃ６０.１７、Ｈ５.５７、Ｎ６.１６、Ｓ
７.４５
【０１８０】実施例３３ アロ−Ｌ−スレオニンを出発物質として用いる他は実施
例３２の手順に従い、[２Ｓ−[２α,３β(Ｒ＊)]]−３,
４−ジヒドロ−３−[(２−メルカプト−１−オキソ−３
−フェニルプロピル)アミノ]−２−メチル−４−オキソ
−１,５−ベンゾキシアゼピン−５(２Ｈ)−酢酸を得
た。[α]D＝−１７４.３°(ｃ＝０.８９、メタノール)
ＴＬＣ(酢酸エチル中の１％酢酸) Ｒｆ＝０.４３
【０１８１】実施例３４ (２Ｓ)−３−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フェ
ニルプロピル)アミノ]−３,４,５,６−テトラヒドロ−
２−オキソ−１−ベンズアゾシン−１(２Ｈ)−酢酸 (ａ)１−ベンゾスベロン、オキシム 水(１６ｍｌ)中のヒドロキシルアミン塩酸塩(２.３９
ｇ、３４.３３ミリモル、１.１当量)の溶液を、ピリジ
ン(９.０ｍｌ)およびエタノール(１６ｍｌ)中の１−ベ
ンゾスベロン(４.６７ｍｌ、３１.２１ミリモル)の溶液
に加えた。この反応混合物を３５分間還流した(浴温１
０５℃)。この反応混合物を冷却し、酢酸エチル(１００
ｍｌ)および水(４０ｍｌ)で希釈し、層を分離した。水
性層を酢酸エチル(２×５０ｍｌ)で抽出した。コンバイ
ンした有機抽出物を１Ｎ塩酸(３×１００ｍｌ)で洗浄
し、乾燥し(無水硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮して
粗製のオフホワイトの固体(５.６０ｇ)を得た。この残
渣を１０×２０ｃｍシリカゲルカラム上のクロマトグラ
フィーにより精製した。ヘキサン(２Ｌ)、ついで１０％
酢酸エチル／ヘキサン(５Ｌ)で溶出して標記化合物(４.
４０ｇ)をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ(１０
％酢酸エチル／ヘキサン) Ｒｆ＝０.３５
【０１８２】(ｂ)３,４,５,６−テトラヒドロ−１−ベ
ンズアゾシン−２(１Ｈ)−オン 氷酢酸(４.４ｍｌ)中の工程(ａ)の生成物(４.３３ｇ、
２４.７１ミリモル)の懸濁液に濃硫酸(８.８ｍｌ)を一
度に加えた。温度を８３℃に上げ、反応混合物を１６０
℃(油浴)にて１０分間加熱した。この反応混合物を室温
に冷却し、ついで氷水(１００ｍｌ)中に注いだ。この反
応混合物を１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１１に調
節した。混合物を酢酸エチル(２５０ｍｌ)および水(１
００ｍｌ)で希釈し、層を分離した。水性層を酢酸エチ
ル(３×１００ｍｌ)で抽出した。コンバインした酢酸エ
チル抽出物を水(１５０ｍｌ)および食塩水(１５０ｍｌ)
で洗浄し、乾燥し(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮
して標記生成物(２.８ｇ)を得た。ＴＬＣ(酢酸エチル)
Ｒｆ＝０.３３
【０１８３】(ｃ)３,４,５,６−テトラヒドロ−３−ブ
ロモ−１−ベンズアゾシン−２(１Ｈ)−オン クロロホルム(１１５ｍｌ)中の工程(ｂ)の生成物(８.３
１ｇ、４７.４２ミリモル)の溶液を０℃に冷却し、五塩
化リン(１１.３６ｇ、５４.５３ミリモル、１.１５当
量)およびヨウ素(１１４ｍｇ)で処理し、アルゴン下、
０℃で３０分間撹拌した。この黄色の反応混合物を臭素
(２.９２ｍｌ、５６.９０ミリモル、１.２当量)で処理
し、室温に温め、アルゴン下で３.５時間還流した。こ
の反応混合物を室温に冷却し、氷−水(１００ｍｌ)に加
えた。層を分離し、クロロホルム層を水(１００ｍｌ)で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し
た。得られた粗製の残渣を熱酢酸エチルから再結晶して
標記生成物(８.６９ｇ)を得た。ＴＬＣ(酢酸エチル：ヘ
キサン、１：１) Ｒｆ＝０.３６。
【０１８４】(ｄ)３,４,５,６−テトラヒドロ−３−ア
ジド−１−ベンズアゾシン−２(１Ｈ)−オン ジメチルスルホキシド(１３０ｍｌ)中の工程(ｃ)の生成
物(６.８７ｇ、２７.０３ミリモル)およびアジ化ナトリ
ウム(２.２８ｇ、３５.１４ミリモル、１.３当量)の溶
液をアルゴン下、６０℃(油浴)にて５時間撹拌した。こ
の反応混合物を室温に冷却し、冷水(４００ｍｌ)中に注
ぎ、１５分間撹拌した。得られた沈澱を濾過し、固形分
を水(１Ｌ)で洗浄し、ドライヤー(drierite)上で一夜、
真空乾燥して標記生成物を得た。ＴＬＣ(酢酸エチル：
ヘキサン、１：１) Ｒｆ＝０.６３。
【０１８５】(ｅ)３−アジド−３,４,５,６−テトラヒ
ドロ−２−オキソ−１−ベンズアゾシン−１(２Ｈ)−酢
酸エチルエステル 乾燥テトラヒドロフラン(５０ｍｌ)中の工程(ｄ)の生成
物(５.４５４ｇ、２５.２２ミリモル)およびブロモ酢酸
エチル(３.５ｍｌ、３１.５３ミリモル、１.２５当量)
の溶液を、乾燥テトラヒドロフラン(１５ｍｌ)中の６０
％水素化ナトリウム[１.２３ｇ、３０.７７ミリモル、
１.２２当量；ヘキサン(３×１０ｍｌ)で洗浄]の冷(０
℃)懸濁液に１５分間かけて加えた。この混合物を０℃
にて１時間、ついで室温にて３０分間撹拌した。２５％
塩化アンモニウム溶液(１００ｍｌ)で反応を停止させ、
酢酸エチル(２×２５０ｍｌ)で抽出した。コンバインし
た酢酸エチル抽出物を２５％塩化アンモニウム溶液(１
００ｍｌ)および食塩水(１００ｍｌ)で洗浄し、乾燥し
(無水硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮して標記化合物
を黄色の油状物として得た。ＴＬＣ(３５％酢酸エチル
／ヘキサン) Ｒｆ＝０.３５。
【０１８６】(ｆ)３−アミノ−３,４,５,６−テトラヒ
ドロ−２−オキソ−１−ベンズアゾシン−１(２Ｈ)−酢
酸エチルエステル 無水エタノール(５０ｍｌ)中の工程(ｅ)の生成物(９.０
ｇ、２９.８３ミリモル)の溶液を炭素上の１０％パラジ
ウム触媒(９００ｍｇ)で処理し、４５ｐｓｉで５時間水
素化し、最初の１.５時間にパールボトルを２回排出し
た。この混合物をミリポアユニットで濾過し、エタノー
ルで充分に洗浄した。得られた透明な濾液を蒸発乾固
し、真空乾燥して標記生成物(７.５９ｇ)を濃い黄色の
シロップとして得た。ＴＬＣ(１０％メタノール／塩化
メチレン) Ｒｆ＝０.２９
【０１８７】(ｇ)(２Ｓ)−３−[[２−(アセチルチオ)−
１−オキソ−３−フェニルプロピル]アミノ]−３,４,
５,６−テトラヒドロ−２−オキソ−１−ベンズアゾシ
ン−１(２Ｈ)−酢酸エチルエステル 酢酸エチル(１００ｍｌ)中の(Ｓ)−２−(アセチルチオ)
ベンゼンプロパン酸ジシクロヘキシルアミン塩(２.１
ｇ、５.１８ミリモル、１.１当量)の懸濁液を５％重硫
酸カリウム(５×２５ｍｌ)および食塩水(３０ｍｌ)で洗
浄し、乾燥し(無水硫酸マグネシウム)、濾過し、蒸発乾
固し、真空乾燥して遊離の酸を透明なシロップ(１.２４
ｇ)として定量的収量にて得た。
【０１８８】この遊離の酸を乾燥塩化メチレン(４５ｍ
ｌ)中に溶解し、０℃に冷却し(氷−塩浴)、乾燥塩化メ
チレン(１０ｍｌ)中の工程(ｆ)の生成物(１.３ｇ、４.
７１ミリモル)の溶液で処理し、ついでトリエチルアミ
ン(７２３μｌ、５.１８ミリモル、１.１当量)およびベ
ンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチルア
ミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(２.２
９ｇ、５.１８ミリモル、１.１当量)で処理した。この
反応混合物を０℃にて１時間、ついで室温にて一夜撹拌
した。この反応混合物を濃縮乾固し、酢酸エチル(１２
５ｍｌ)で希釈し、０.５Ｎ塩酸(２×２５ｍｌ)、水(２
５ｍｌ)、および食塩水(２５ｍｌ)で洗浄し、乾燥し(無
水硫酸マグネシウム)、濾過し、蒸発乾固した。得られ
た粗製の生成物をシリカゲルカラム(３×１６ｃｍ)上の
クロマトグラフィーにかけ、３０％酢酸エチル／ヘキサ
ンで溶出した。所望のフラクションをコンバインし、濃
縮して純粋な標記化合物(１.７７ｇ)を得た(ジアステレ
オマーの１：１混合物)。ＴＬＣ(酢酸エチル：ヘキサ
ン、１：１) Ｒｆ＝０.３９
【０１８９】(ｈ)(２Ｓ)−３−[(２−メルカプト−１−
オキソ−３−フェニルプロピル)アミノ]−３,４,５,６
−テトラヒドロ−２−オキソ−１−ベンズアゾシン−１
(２Ｈ)−酢酸 メタノール(２５ｍｌ)中の工程(ｇ)の生成物(１.７５
ｇ、３.６２ミリモル)の溶液をアルゴンで３０分間パー
ジし、０℃に冷却し(氷−塩浴)、ついで１.０Ｎ水酸化
ナトリウム(１４.５ｍｌ、４当量)の前以てパージした
(アルゴン、３０分間)溶液(反応物の添加および反応期
間の間アルゴンの泡立てを持続)で滴下処理した。この
反応混合物を０℃にて１時間撹拌し、０℃にて５％重硫
酸カリウム(２００ｍｌ)でｐＨ１.５の酸性にし、つい
で酢酸エチル(２×２００ｍｌ)で抽出した。コンバイン
した有機抽出物を食塩水(２００ｍｌ)で洗浄し、乾燥し
(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、蒸発乾固し、真空乾燥
して白色の泡(１.６７ｇ)を得た。得られた粗製の残渣
を塩化メチレン(１０ｍｌ)中に溶解し、ヘキサン(５０
ｍｌ)で少しずつ処理し、混合物をかき集めて固体を形
成させた。上澄み液をデカントし、固形分をさらにヘキ
サン(５０ｍｌ)およびペンタン(２×１００ｍｌ)でトリ
チュレートし、アルゴン下、ペンタンの最初の１００ｍ
ｌで４時間撹拌し、残りの１００ｍｌで一夜撹拌した。
ペンタンをデカントし、得られた白色のアモルファス固
体を一夜真空乾燥して標記生成物(１.３８８ｇ、ジアス
テレオマーの１：１混合物)；融点 １０７〜１１１℃；
[α]D＝＋２８.３°(ｃ＝１.０、メタノール)。ＴＬＣ
(塩化メチレン：メタノール：酢酸、２０：１：１) Ｒ
ｆ＝０.４４。
【０１９０】実施例３５ [４Ｓ−[４α,７α(Ｒ＊),１０ａβ]]−デカヒドロ−７
−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピ
ル)アミノ]−６−オキソピリド[１,２−ａ]アゼピン−
４−カルボン酸 (ａ)(Ｓ)−２−フタルイミド−４−ペンテン酸ジシクロ
ヘキシルアミン塩
【０１９１】水(５５ｍｌ)中の(Ｓ)−２−アミノ−４−
ペンテン酸(２.９８８ｇ、２５.９ミリモル)および炭酸
ナトリウム(２.６００ｇ、２４.５ミリモル)の均一溶液
を固体のＮ−(カルブエトキシ)フタルアミド(５.６７７
ｇ、２５.９ミリモル)で処理した。室温で２.５時間撹
拌した後、混合物を１０％塩酸で酸性にし、酢酸エチル
で抽出した。この酢酸エチル抽出物を食塩水で洗浄し、
乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、ストリッピングし
た。得られた残渣を２回フラッシュクロマトグラフィー
にかけ(酢酸エチル中の２％酢酸)、所望の生成物のフラ
クションをコンバインし、ストリッピングし、トルエン
と共沸した。得られた残渣をエチルエーテル中に溶解
し、ジシクロヘキシルアミン(５.３ｍｌ)で処理し、シ
ードした(seeded)。得られた白色の沈澱を濾過により回
収し、エチルエーテルで洗浄し、真空乾燥して純粋な標
記生成物(７.６２０ｇ)を得た；融点 １９６〜１９７
℃；[α]D＝−１３.９°(ｃ＝０.８、メタノール)。Ｔ
ＬＣ(酢酸エチル中の５％酢酸) Ｒｆ＝０.５７
【０１９２】(ｂ)[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−２−[(２−フタ
ルイミド−１−オキソ−４−ペンテニル)アミノ]−６−
ヒドロキシヘキサン酸メチルエステル 乾燥メタノール(６０ｍｌ)中の(Ｓ)−２−アミノ−６−
ヒドロキシヘキサン酸(２.４２ｇ、１６.４ミリモル)の
スラリーを、混合物が還流し始めるまで塩化水素ガスで
処理した。ついで、この均一溶液を室温にて２.５時間
撹拌した。溶媒をストリッピングし、得られた残渣をト
ルエンとともに３回共沸して粗製の(Ｓ)−２−アミノ−
６−ヒドロキシヘキサン酸メチルエステル塩酸塩を油状
物として得た。この油状物をジメチルホルムアミド(２
０ｍｌ)および塩化メチレン(５０ｍｌ)中に溶解し、４
−メチルモルホリン(３.２０ｍｌ、２.９４ｇ、２９.１
ミリモル)で処理した。この混合物を０℃に冷却し、塩
化メチレン(１０ｍｌ)中の(Ｓ)−２−フタルイミド−４
−ペンテン酸[１０％重硫酸カリウムと酢酸エチルとの
間に分配することにより工程(ａ)の塩生成物(７.０ｇ、
１６.４ミリモル)から得た]で処理し、ついで固体のヒ
ドロキシベンゾトリアゾール(２.２２ｇ、１６.4ミリモル)
およびエチル−３−(３−ジメチルアミノ)プロピルカル
ボジイミド塩酸塩(３.４５８ｇ、１８.０ミリモル)で処
理した。０℃で０.５時間および室温で２時間撹拌した
後、反応液を酢酸エチルと０.５Ｎ塩酸との間に分配し
た。酢酸エチル抽出物を水、５０％飽和重炭酸ナトリウ
ム、および食塩水で順番に洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリ
ウム)、濾過し、ストリッピングした。得られた残渣を
フラッシュクロマトグラフィー(メルクシリカゲル、酢
酸エチル)にかけて純粋な標記化合物を油状物として
得、このものは放置すると固化した。この固体を酢酸エ
チルおよびヘキサンでトリチュレートし、濾過により回
収して、分析学的に純粋な標記生成物(５.１４９ｇ)を
得た；融点 ９０〜９２℃；[α]D＝＋２５.６(ｃ＝１.
１、クロロホルム)。ＴＬＣ(酢酸エチル) Ｒｆ＝０.３
６
【０１９３】(ｃ)[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−２−[(２−フタ
ルイミド−１−オキソ−４−ペンテニル)アミノ]−６−
オキソヘキサン酸メチルエステル 塩化メチレン(７０ｍｌ)中のオキサリルクロリド(１.３
８ｍｌ、０.９５ｇ、７.５ミリモル)の−７８℃溶液
を、塩化メチレン(２ｍｌ)中の乾燥ジメチルスルホキシ
ド(２.２０ｍｌ、２.００ｇ、２５.６ミリモル)の溶液
で滴下処理した。１０分後、この混合物を塩化メチレン
(１５ｍｌ)中の工程(ｂ)の生成物(５.０４ｇ、１３.０
ミリモル)の溶液で処理した。さらに１０分後、トリエ
チルアミン(９.０ｍｌ)を加え、混合物を−７８℃で５
分間撹拌し、ついで徐々に０℃に温めた。この混合物を
酢酸エチル／エチルエーテルと０.５Ｎ塩酸との間に分
配した。有機抽出物を５０％飽和重炭酸ナトリウムおよ
び食塩水で洗浄し、ついで乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾
過し、ストリッピングした。得られた残渣を酢酸エチル
／エチルエーテルから結晶化して標記生成物(４.５６７
ｇ)を白色固体として得た。母液をフラッシュクロマト
グラフィーにかけ(メルクシリカゲル、６／４−酢酸エ
チル／ヘキサン)、結晶化してさらに生成物(１８４ｍ
ｇ)を得、全部で４.７５１ｇ得た；融点 ７４〜７６
℃；[α]D＝＋２５.２°(ｃ＝１.３、クロロホルム)。
ＴＬＣ(酢酸エチル：ヘキサン、６：４) Ｒｆ＝０.２２
【０１９４】(ｄ)[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)−１,２,３,４−テ
トラヒドロ−(１−オキソ−２−フタルイミド−４−ペ
ンテニル)−２−ピリジンカルボン酸メチルエステル 塩化メチレン(７０ｍｌ)中の工程(ｃ)の生成物(３.６５
７ｇ、９.４６ミリモル)およびトリフルオロ酢酸(１９
０μｌ)の溶液をアルゴン下で１.５時間還流した。冷却
した混合物を重炭酸ナトリウムの希水溶液で洗浄し、乾
燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、ストリッピングした。
得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけて
(メルクシリカゲル、１：１ 酢酸エチル：ヘキサン)標
記生成物(３.４１７ｇ)を油状物／泡として得た。ＴＬ
Ｃ(酢酸エチル：ヘキサン) Ｒｆ＝０.５０
【０１９５】(ｅ)[４Ｓ−(４α,７α,１０ａβ)]−デカ
ヒドロ−９−ヨード−６−オキソ−７−フタルイミドピ
リド[１,２−ａ]アゼピン,４−カルボン酸メチルエステ
ル 塩化メチレン(８.８ｍｌ)中の工程(ｄ)の生成物(１.４
２７ｇ、３.８７ミリモル)の溶液を、トリフルオロメタ
ンスルホン酸(２.２ｍｌ)と無水トリフルオロメタンス
ルホン(２１０μｌ)との混合物に室温にて滴下した。得
られた明るい黄色の溶液を５.５時間撹拌し、ついで氷
水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル抽
出物を食塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過
し、ストリッピングした。得られた粗製の残渣(主とし
てカルボン酸の混合物)をメタノール(３ｍｌ)および塩
化メチレン(２０ｍｌ)中に溶解し、過剰のエタノール性
ジアゾメタンで２５分間処理した。過剰のジアゾメタン
をアルゴンの泡立てにより除去し、溶媒をストリッピン
グした。得られた残渣をメチルエチルケトン(４０ｍｌ)
中に溶解し、ヨウ化ナトリウム(２.４８ｇ)で処理し
た。室温で１時間撹拌した後、混合物を酢酸エチルと水
(少量の重硫酸ナトリウムが含まれていた)との間に分配
した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウ
ム)、濾過し、ストリッピングした。得られた残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィー(メルクシリカゲル、１：
１ 酢酸エチル：ヘキサン、ついで６：４ 酢酸エチル：
ヘキサン)にかけて標記生成物(１.１２５ｇ)を白色の泡
として得た；[α]D＝−１７.１°(ｃ＝０.７、クロロホ
ルム)。ＴＬＣ(酢酸エチル：ヘキサン ６：４) Ｒｆ＝
０.４３
【０１９６】加えて、[４Ｓ−(４α,７α,１０ａβ)]−
１,２,３,４,６,７,８,１０ａ−オクタヒドロ−６−オ
キソ−７−フタルイミドピリド[１,２−ａ]アゼピン,４
−カルボン酸メチルエステル(２０６ｍｇ)が得られ、エ
チルエーテルでストリッピングして白色固体とした；融
点 １６２〜１６６℃；[α]D＝−１０６.０°(ｃ＝０.
８、クロロホルム)。ＴＬＣ(酢酸エチル：ヘキサン
６：４) Ｒｆ＝０.３６
【０１９７】(ｆ)[４Ｓ−(４α,７α,１０ａβ)]−デカ
ヒドロ−６−オキソ−７−フタルイミドピリド[１,２−
ａ]アゼピン,４−カルボン酸メチルエステル 乾燥ベンゼン(１０ｍｌ)中の工程(ｅ)の標記生成物(１.
０６８ｇ、２.１５ミリモル)およびトリス(トリメチル
シリル)シラン(１.０ｍｌ、８０６ｍｇ、３.２ミリモ
ル)の溶液を５０℃に加熱し、３０分毎に触媒量(２〜３
ｍｇ)の２,２'−アゾビスイソブチロニトリルで処理し
た。３.５時間後、さらにシラン(４００μｌ)を加え、
反応を続けた。５時間後、わずかに濁った溶液を室温に
冷却し、濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルでトリチ
ュレートし、得られた固体を濾過により回収し、酢酸エ
チルで充分に洗浄して本質的に純粋な標記生成物(５２
２ｍｇ)を得た。母液をフラッシュクロマトグラフィー
(メルクシリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン、１：１)に
かけて純粋な生成物(２６１ｍｇ)をさらに得、全部で７
８３ｍｇを得た；融点 １７９〜１８１℃；[α]D＝−１
０.６°(ｃ＝０.９、クロロホルム)。ＴＬＣ(酢酸エチ
ル：ヘキサン、１：１) Ｒｆ＝０.２５
【０１９８】(ｇ)[４Ｓ−[４α,７α(Ｒ＊),１０ａβ]]
−デカヒドロ−７−[[２−(アセチルチオ)−１−オキソ
−３−フェニルプロピル]アミノ]−６−オキソピリド−
[１,２−ａ]アゼピン−４−カルボン酸メチルエステル メタノール(１０ｍｌ)および塩化メチレン(２ｍｌ)中の
工程(ｆ)の生成物(７８６ｍｇ、２.１２ミリモル)をヒ
ドラジン一水和物(１３５μｌ、２.８ミリモル)で処理
し、この溶液を室温にて６６時間撹拌した。この混合物
を濾過し、固形分をメタノールで洗浄した。濾液をスト
リッピングし、塩化メチレンでトリチュレートし、再び
濾過した。濾液を水で洗浄し、水性層を塩化メチレンで
逆抽出した。プールした塩化メチレン抽出物を乾燥し
(硫酸ナトリウム)、濾過し、ストリッピングして粗製の
[４Ｓ−[４α,７α,１０ａβ]]−デカヒドロ−７−アミ
ノ−６−オキソピリド[１,２−ａ]アゼピン−４−カル
ボン酸メチルエステル(４７９ｍｇ)を無色油状物として
得た。ＴＬＣ(塩化メチレン中の１０％メタノール) Ｒ
ｆ＝０.１８
【０１９９】塩化メチレン(１５ｍｌ)中の(Ｓ)−２−
(アセチルチオ)ベンゼンプロパン酸[上記のようにして
ジシクロヘキシルアミン塩から得た、５２４ｍｇ、２.
３３ミリモル]、トリエチルアミン(２９５μｌ、２１４
ｍｇ、２.１１ミリモル)および上記粗製のアミンの冷
(０℃)溶液をベンズトリアゾール−１−イルオキシトリ
ス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフ
ェート(９４０ｍｇ、２.１２ミリモル)で処理した。こ
の溶液を０℃にて１時間、ついで室温にて２時間撹拌し
た。溶媒をストリッピングし、得られた残渣を酢酸エチ
ルと１Ｎ塩酸との間に分配した。有機層を水、５０％飽
和重炭酸ナトリウムおよび食塩水で順番に洗浄し、つい
で乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、ストリッピングし
た。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(メ
ルクシリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン、１：１)にか
けて純粋な標記化合物(７７０ｍｇ)を白色の泡として得
た；ＴＬＣ(酢酸エチル：ヘキサン) Ｒｆ＝０.２７
【０２００】(ｈ)[４Ｓ−[４α,７α(Ｒ＊),１０ａβ]]
−デカヒドロ−７−[(２−メルカプト−１−オキソ−３
−フェニルプロピル)アミノ]−６−オキソピリド−[１,
２−ａ]アゼピン−４−カルボン酸 メタノール(８ｍｌ、アルゴン泡立てにより脱酸素した
もの)中の工程(ｇ)の生成物(７５５ｍｇ、１.７０ミリ
モル)の室温溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム(１０ｍｌ、ア
ルゴン泡立てにより脱酸素したもの)で処理した。３時
間撹拌した後、混合物を１０％塩酸で酸性にし、水で希
釈し、酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル抽出物を
食塩水で洗浄し、ついで乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過
し、ストリッピングした。得られた残渣をフラッシュク
ロマトグラフィー(メルクシリカゲル、酢酸エチル中の
１％酢酸)にかけた。所望の生成物のフラクションをス
トリッピングし、酢酸エチルで３回共沸し、少量の酢酸
エチル中に取り、ヘキサンでトリチュレートした。溶媒
を回転蒸発により除去し、得られた残渣を再びヘキサン
でトリチュレートし、ストリッピングし、真空乾燥して
標記生成物(６５４ｍｇ)を白色アモルファス粉末として
得た；[α]D＝−３１.０°(ｃ＝０.８、クロロホル
ム)。ＴＬＣ(酢酸エチル中の２％酢酸) Ｒｆ＝０.５１
【０２０１】元素分析値(Ｃ20Ｈ26Ｎ2Ｏ4Ｓ・０.１６Ｃ
4Ｈ8Ｏ2・０.３Ｈ2Ｏとして) 計算値(％)：Ｃ６０.４６、Ｈ６.８５、Ｎ６.８３、Ｓ
７.８２ 実測値(％)：Ｃ６０.５７、Ｈ７.０７、Ｎ６.５７、Ｓ
７.６３
【０２０２】実施例３６ [３Ｓ−[３α(Ｒ＊),７β]]−ヘキサヒドロ−３−[(２
−メルカプト−２−オキソ−３−フェニルプロピル)ア
ミノ]−２−オキソ−７−(２−プロペニル)−１Ｈ−ア
ゼピン−１−酢酸 (ａ)(Ｓ)−Ｎ−(２−フタルイミド−１−オキソヘキシ
ル)グリシンエチルエステル ジメチルホルムアミド(３６ｍｌ)中のグリシンエチルエ
ステル塩酸塩(２.７１８ｇ、１９.５ミリモル)のスラリ
ーを４−メチルモルホリン(２.６０ｍｌ、２.３９ｇ、
２３.６ミリモル)で処理し、室温にて５分間撹拌した。
ついで、この混合物を(Ｓ)−２−フタルイミド−６−ヒ
ドロキシヘキサン酸(４.５０ｇ、１６.２ミリモル)およ
びヒドロキシベンゾトリアゾール(２.２２５ｇ、１６.
５ミリモル)で処理し、０℃に冷却し、ついでエチル−
３−(３−ジメチルアミノ)プロピルカルボジイミド塩酸
塩(３.４３８ｇ、１７.９ミリモル)で処理した。０℃で
１時間、ついで室温にて２時間撹拌した後、混合物を酢
酸エチルと０.５Ｎ塩酸との間に分配し、ついで酢酸エ
チルで３回抽出した。プールした酢酸エチル抽出物を
水、飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水で順番に洗浄
し、ついで乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、ストリッ
ピングして標記化合物(５.７７ｇ)を無色油状物として
得た。ＴＬＣ(酢酸エチル) Ｒｆ＝０.３４
【０２０３】(ｂ)(Ｓ)−Ｎ−(２−フタルイミド−１,６
−ジオキソヘキシル)グリシンエチルエステル 塩化メチレン(５０ｍｌ)中のオキサリルクロリド(１.６
７ｍｌ、２.４３ｇ、１９.１ミリモル)の−７８℃溶液
を塩化メチレン(２ｍｌ)中の乾燥ジメチルスルホキシド
(２.７０ｍｌ、２.９７ｇ、３８.０ミリモル)の溶液で
滴下処理した。１５分後、塩化メチレン(２５ｍｌ)中の
工程(ａ)の生成物(５.７７０ｇ、１５.９ミリモル)の溶
液を加えた。さらに１５分後、混合物をトリエチルアミ
ン(１０.０ｍｌ)で処理し、−７８℃にて５分間撹拌
し、ついで０℃に温めた。得られた混合物を１Ｎ塩酸お
よび食塩水で洗浄し、ついで乾燥し(硫酸ナトリウム)、
濾過し、ストリッピングした。得られた残渣をフラッシ
ュクロマトグラフィー(メルクシリカゲル、酢酸エチ
ル：ヘキサン、８０：２０)にかけて標記化合物(５.１
７０ｇ)を無色油状物として得た。
【０２０４】(ｃ)(６Ｓ−トランス)−テトラヒドロ−６
−フタルイミド−オキサゾロ[３,２−ｂ]アゼピン−２,
５(３Ｈ,６Ｈ)−ジオン トリフルオロ酢酸(４０ｍｌ)およびクロロホルム(１６
０ｍｌ)中の工程(ｂ)の生成物(５.１６ｇ、１４.３ミリ
モル)の溶液をアルゴン下で４２時間還流した。この混
合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中
和した。層を分離し、水性層を塩化メチレンで抽出し
た。プールした有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸
ナトリウム)、シリカゲルの短いプラグで濾過し、１：
１−酢酸エチル：塩化メチレンで洗浄した。濾液をスト
リッピングして固体残渣を得た。得られた残渣を塩化メ
チレン中で撹拌し、酢酸エチルでトリチュレートして標
記生成物(３.４３７ｇ)を白色固体として得た。融点 ２
３４〜２４０℃。ＴＬＣ(アセトン：ヘキサン、１：１)
Ｒｆ＝０.５１
【０２０５】(ｄ)(３Ｓ−トランス)−ヘキサヒドロ−６
−フタルイミド−２−オキソ−７−(２−プロペニル)−
１Ｈ−アゼピン−１−酢酸 室温の塩化メチレン(７５ｍｌ)中の工程(ｃ)の生成物
(２.６ｇ、８.２７ミリモル)およびアリルトリメチルシ
ラン(１０.０ｍｌ、７.１９ｇ、６２.９ミリモル)の溶
液を臭化第二スズ(塩化メチレン中に１.０Ｍ、１６.５
ｍｌ、１６.５ミリモル)で処理した。室温で９時間、つ
いで−２０℃で１４時間撹拌した後、混合物の反応を水
で停止し、酢酸エチル／エチルエーテルで抽出した。こ
の抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、
濾過し、ストリッピングして濁った白色油状物を得た。
この油状物をフラッシュクロマトグラフィー(メルクシ
リカゲル、酢酸エチル中の２％酢酸)にかけて純粋な標
記化合物(２.８１０ｇ)を白色の泡としてジアステレマ
ーとして得た。ＴＬＣ(酢酸エチル中の５％酢酸) Ｒｆ
＝０.５５
【０２０６】(ｅ)(３Ｓ−トランス)−ヘキサヒドロ−６
−フタルイミド−２−オキソ−７−(２−プロペニル)−
１Ｈ−アゼピン−１−酢酸メチルエステル メタノール(２０ｍｌ)およびエチルエーテル(３０ｍｌ)
中の工程(ｄ)の生成物(２.５０ｇ、７.０ミリモル)の冷
(０℃)溶液を過剰のエーテル性ジアゾメタンで１０分間
処理した。酢酸を添加して過剰のジアゾメタンを破壊
し、溶媒を回転エバポレータ上で除去して黄色の油状物
を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー
(メルクシリカゲル、１：１−酢酸エチル：ヘキサン)に
かけて生成物を泡として得た。この泡を少量の塩化メチ
レンを含有する熱エチルエーテル中に溶解し、冷却し、
シードして結晶性の標記生成物(２.０７２ｇ)を得た。
母液からも生成物(２６２ｍｇ)がさらに得られ、全部で
２.３３４ｇが得られた；融点１０７〜１０９℃。ＴＬ
Ｃ(酢酸エチル：ヘキサン、１：１) Ｒｆ＝０.２９
【０２０７】(ｆ)[３Ｓ−[３α(Ｒ＊),７β]]−ヘキサ
ヒドロ−３−[[２−(アセチルチオ)−１−オキソ−３−
フェニルプロピル)アミノ]−２−オキソ−７−(２−プ
ロペニル)−１Ｈ−アゼピン−１−酢酸メチルエステル メタノール(１０ｍｌ)中の工程(ｅ)の結晶性生成物(４
９２ｍｇ、１.３３ミリモル)のスラリーをヒドラジン一
水和物(１４２μｌ、１４７ｍｇ、２.９３ミリモル)で
処理し、この溶液をしばらく温めて出発物質を溶解させ
た。室温で１８時間撹拌した後、混合物を塩化メチレン
で希釈し、濾過した。濾液をストリッピングし、塩化メ
チレン中にスラリー化し、濾過し、再びストリッピング
して粗製のアミン(２７０ｍｇ)を無色油状物として得
た。このアミンと(Ｓ)−２−(アセチルチオ)ベンゼンプ
ロパン酸(上記のようにしてジシクロヘキシルアミン塩
から得た、２８７ｍｇ、１.２８ミリモル)との塩化メチ
レン(１２ｍｌ)中の冷(０℃)溶液をトリエチルアミン
(１７２μｌ、１２５ｍｇ、１.２３ミリモル)で処理
し、ついでベンゾチアゾール−１−イルオキシトリス
(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェ
ート(５４７ｍｇ、１.２４ミリモル)で処理した。得ら
れた透明で殆ど無色の溶液を０℃で１時間、ついで室温
で２時間撹拌した。この混合物をストリッピングし、つ
いで酢酸エチルと１Ｎ塩酸との間に分配した。酢酸エチ
ル抽出物を水、５０％飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩
水で順番に洗浄した。この溶液を乾燥し(硫酸ナトリウ
ム)、濾過し、ストリッピングした。得られた残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィー(メルクシリカゲル、ヘキ
サン：アセトン：エチルエーテル、６：３：１)にかけ
て標記生成物(３５２ｍｇ)をジアステレオマーの８４：
１６混合物として得た。この物質を同様の不純な生成物
のバッチとともにプールし、コンバインした物質を分取
逆相高速液体クロマトグラフィー(ＹＭＣ ＳＨ−３６５
ー１０ Ｓ−１０ １２０Ａ ＯＤＳ、３０×４００ｍｍ
カラム、イソクラティック６６％メタノール／３４％
水、５０ｍｌ／分、２２０ｎｍにて検出、標記生成物ｔ
R＝２２.６分、不純なものｔR＝２８.７分)により精製
した。標記生成物を無色油状物として９８.２％の純度
で得た。ＴＬＣ(アセトン：ヘキサン、４：６) Ｒｆ＝
０.３８
【０２０８】(ｇ)[３Ｓ−[３α(Ｒ＊),７β]]−ヘキサ
ヒドロ−３−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フェ
ニルプロピル)アミノ]−２−オキソ−７−(２−プロペ
ニル)−１Ｈ−アゼピン−１−酢酸 メタノール(１２ｍｌ、アルゴン泡立てにより脱酸素し
たもの)中の工程(ｆ)の生成物(７２０ｍｇ、１.６１ミ
リモル)の室温溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム(１０ｍｌ、
アルゴン泡立てにより脱酸素したもの)で処理した。２
０分間撹拌した後、溶液を１０％塩酸(５ｍｌ)で酸性に
し、酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル抽出物を水
および食塩水で洗浄し、ついで乾燥し(硫酸ナトリウ
ム)、濾過し、ストリッピングして油状物を得た。この
物質をフラッシュクロマトグラフィー(メルクシリカゲ
ル、酢酸エチル中の２〜５％酢酸)にかけた。生成物を
含有するフラクションをプールし、ストリッピングし、
得られた残渣を酢酸エチルとともに３回共沸した。得ら
れた油状物／泡を少量の酢酸エチル中に溶解し、ついで
ヘキサンでトリチュレートして白色の油状物／泡を得
た。この混合物をストリッピングして乾固し、ヘキサン
中にスラリー化し、再びストリッピングして乾固し、真
空乾燥して標記生成物(６１６ｍｇ)を固い白色の泡とし
て得た；[α]D＝−４８.５°(ｃ＝０.６３、クロロホル
ム)。ＴＬＣ(酢酸エチル中の５％酢酸) Ｒｆ＝０.５６
【０２０９】元素分析値(Ｃ20Ｈ26Ｎ2Ｏ4Ｓ・０.２Ｈ2
Ｏとして) 計算値(％)：Ｃ６０.９５、Ｈ６.７５、Ｎ７.１１、Ｓ
８.１４ 実測値(％)：Ｃ６０.９８、Ｈ６.９３、Ｎ６.９３、Ｓ
７.９４
【０２１０】実施例３７ [３Ｓ−[３α,(Ｒ＊),７β]]−ヘキサヒドロ−３−[(２
−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル)ア
ミノ]−２−オキソ−７−プロピル−１Ｈ−アゼピン−
１−酢酸 (ａ)(３Ｓ−トランス)−ヘキサヒドロ−３−フタルイミ
ド−２−オキソ−７−プロピル−１Ｈ−アゼピン−１−
酢酸メチルエステル メタノール(１０ｍｌ)および酢酸エチル(１０ｍｌ)中の
実施例３６(ｅ)の生成物(７６７ｍｇ、２.０７ミリモ
ル)の溶液をパラジウム(炭素上に１０％、６２ｍｇ)
上、室温にて１時間水素化した(バルーン)。この混合物
をセライトで濾過し、ストリッピングし、酢酸エチル中
に再溶解し、シリカゲルのプラグで濾過し、再びストリ
ッピングして標記生成物(７８０ｍｇ)を無色油状物とし
て得た。ＴＬＣ(酢酸エチル：ヘキサン、１：１) Ｒｆ
＝０.２９
【０２１１】(ｂ)[３Ｓ−[３α,(Ｒ＊),７β]]−ヘキサ
ヒドロ−３−[[２−(アセチルチオ)−１−オキソ−３−
フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−７−プロピル
−１Ｈ−アゼピン−１−酢酸メチルエステル メタノール(８ｍｌ)中の工程(ａ)の生成物(７７４ｍ
ｇ、２.０７ミリモル)をヒドラジン一水和物(２２２μ
ｌ、２２９ｍｇ、４.５８ミリモル)で処理し、この溶液
を室温にて２３時間撹拌した。この混合物を０.５Ｎ塩
酸(２０ｍｌ)で希釈し、０℃で２時間撹拌した。この溶
液を濾過し、濾液を酢酸エチルで洗浄した。酢酸エチル
抽出物を水で１回逆抽出し、プールした水性層を１Ｎ水
酸化ナトリウムで塩基性にした。塩化メチレンで抽出し
(３回)、ついで乾燥し(硫酸ナトリウム)、溶媒を蒸発し
て粗製のアミン(３５４ｍｇ)を無色油状物として得た。
【０２１２】この粗製のアミンおよび(Ｓ)−(アセチル
チオ)ベンゼンプロパン酸[上記のようにしてジシクロヘ
キシルアミン塩から得た、３４４ｍｇ、１.５３ミリモ
ル]の塩化メチレン(１２ｍｌ)中の冷(０℃)溶液をトリ
エチルアミン(２１４μｌ、１５４ｍｇ、１.５３ミリモ
ル)で処理し、ついでベンゾトリアゾール−１−イルオ
キシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオ
ロホスフェート(６７９ｍｇ、１.５４ミリモル)で処理
した。得られた透明で殆ど無色の溶液を０℃で１時間、
ついで室温で１時間撹拌した。この混合物をストリッピ
ングし、ついで酢酸エチルと０.５Ｎ塩酸との間に分配
した。酢酸エチル抽出物を水、５０％飽和重炭酸ナトリ
ウムおよび食塩水で順番に洗浄した。この溶液を乾燥し
(硫酸ナトリウム)、濾過し、ストリッピングした。得ら
れた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(メルクシリ
カゲル、６：４−ヘキサン：アセトン)にかけて純粋な
標記生成物(５１０ｍｇ)を無色油状物として得た。ＴＬ
Ｃ(アセトン：ヘキサン、４：６) Ｒｆ＝０.３１
【０２１３】(ｃ)[３Ｓ−[３α(Ｒ＊),７β]]−ヘキサ
ヒドロ−３−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フェ
ニルプロピル)アミノ]−２−オキソ−７−プロピル−１
Ｈ−アゼピン−１−酢酸 メタノール(８ｍｌ、アルゴン泡立てにより脱酸素した
もの)中の工程(ｂ)の生成物(５０２ｍｇ、１.１２ミリ
モル)の室温溶液を１Ｎ ＮａＯＨ(６ｍｌ、アルゴン泡
立てにより脱酸素したもの)で処理した。２５分間撹拌
した後、この溶液を１０％塩酸で酸性にし、酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル抽出物を水および食塩水で洗浄
し、ついで乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、ストリッ
ピングして油状物を得た。この物質をフラッシュクロマ
トグラフィー(メルクシリカゲル、酢酸エチル中の２％
酢酸)にかけた。生成物を含有するフラクションをプー
ルし、ストリッピングし、得られた残渣を酢酸エチルと
ともに２回共沸した。得られた油状物／泡を少量の塩化
メチレン中に溶解し、ついでヘキサンでトリチュレート
して白色油状物／泡を得た。この混合物をストリッピン
グして乾固し、ヘキサン中にスラリー化し、再びストリ
ッピングして乾固し、真空乾燥して標記生成物(３９４
ｍｇ)を固い白色の泡として得た；[α]D＝−５１.２°
(ｃ＝０.６５、クロロホルム)。ＴＬＣ(酢酸エチル中の
２％酢酸) Ｒｆ＝０.４７
【０２１４】元素分析値(Ｃ20Ｈ28Ｎ2Ｏ4Ｓ・０.２Ｈ2
Ｏとして) 計算値(％)：Ｃ６０.９５、Ｈ６.７５、Ｎ７.１１、Ｓ
８.１４ 実測値(％)：Ｃ６０.９８、Ｈ６.９３、Ｎ６.９３、Ｓ
７.９４
【０２１５】実施例３８ [３Ｓ−[３α(Ｒ＊),７β]]−７−(シクロプロピルメチ
ル)ヘキサヒドロ−３−[(２−メルカプト−１−オキソ
−３−フェニルプロピル)アミノ]−２−オキソ−１Ｈ−
アゼピン−１−酢酸 (ａ)(３Ｓ−トランス−７−(シクロプロピルメチル)ヘ
キサヒドロ−３−フタルイミド−２−オキソ−１Ｈ−ア
ゼピン−１−酢酸メチルエステル
【０２１６】０℃に冷却した塩化メチレン(５ｍｌ)中の
実施例３６(ｅ)の生成物(７００ｍｇ、１.８９ミリモ
ル)の溶液にジアゾメタン／エチルエーテル溶液(フィー
ザー＆フィーザー(Ｆieser＆Ｆieser)、Ｖｏｌ．Ｉ、１
９２頁の手順に従って調製、７５ｍｌ)を加え、ついで
酢酸パラジウム(ＩＩ)(７ｍｇ、０.０３ミリモル)を加
えた。この反応混合物を激しく泡立てると透明になっ
た。１０分間撹拌した後、さらに２５ｍｌのジアゾメタ
ン／エチルエーテル溶液を混合物に加えた。この反応液
を０℃にて５０分間撹拌し、ついでセライトで濾過し、
真空濃縮して粗製の油状物を得た。この粗製の油状物を
フラッシュクロマトグラフィー(メルクシリカ、５０×
１５０ｍｍ、１：２ 酢酸エチル／ヘキサン)にかけて標
記生成物(７１７ｍｇ)を白色の泡として得た。
【０２１７】(ｂ)[３Ｓ−[３α(Ｒ＊),７β]]−７−(シ
クロプロピルメチル)ヘキサヒドロ−３−[[２−(アセチ
ルチオ)−１−オキソ−３−フェニルプロピル)アミノ]
−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−酢酸メチルエステ
ル 室温で撹拌したメタノール(８ｍｌ)中の工程(ａ)の生成
物(６９７ｍｇ、１.８１ミリモル)の溶液に、ヒドラジ
ン一水和物(９２μｌ、１.９０ミリモル)を滴下した。
この反応液を室温にて４８時間撹拌し、ついで濾過して
固体の副生成物を除去した。濾液を真空濃縮し、塩化メ
チレン中に溶解し、再濾過し、再濃縮して粗製の油状物
を得た。この粗製の油状物を真空乾燥して粗製のアミン
(４４１ｍｇ)を白色の泡として得た。この粗製の泡をさ
らに精製することなくつぎの反応に用いた。
【０２１８】この粗製のアミン(４２０ｍｇ、１.６４ミ
リモル)と(Ｓ)−２−(アセチルチオ)ベンゼンプロパン
酸(上記と同様にしてジシクロヘキシルアミン塩から調
製、３８４ｍｇ、１.８１ミリモル)とのクロロホルム
(１０ｍｌ)中の冷(０℃)溶液にトリエチルアミン(２８
０μｌ、１.９７ミリモル)を加えた。この反応混合物を
３０分間撹拌し、ついでベンゾトリアゾール−１−イル
オキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフル
オロホスフェート(７９９ｍｇ、１.８１ミリモル)を加
えた。この反応液を０℃で４８時間撹拌し、ついでベン
ゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチルアミ
ノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(３９９ｍ
ｇ、０.９０４ミリモル)およびトリエチルアミン(４滴)
をさらに加えた。この反応液を０℃にてさらに２４時間
撹拌し、ついで酢酸エチル５０ｍｌ／５％重硫酸カリウ
ム溶液５０ｍｌとの間に分配した。水性層を分離し、酢
酸エチル(２〜２５ｍｌ)で抽出し、コンバインした酢酸
エチル層を５％重硫酸カリウム溶液(２５ｍｌ)、飽和重
炭酸ナトリウム(４０ｍｌ)、食塩水(４０ｍｌ)で洗浄
し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、真空濃縮して粗製の油
状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィ
ー(メルクシリカゲル、５０×２００ｍｍ、１：３酢酸
エチル／ヘキサン、ついで１：２ 酢酸エチル／ヘキサ
ン)にかけて標記生成物(６７８ｍｇ)を白色の泡として
得た。
【０２１９】(ｃ)[３Ｓ−[３α(Ｒ＊),７β]]−７−(シ
クロプロピルメチル)ヘキサヒドロ−３−[(２−メルカ
プト−１−オキソ−３−フェニルプロピル)アミノ]−２
−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−酢酸 メタノール(１０ｍｌ)中の工程(ｂ)の生成物(６５８ｍ
ｇ、１.４３ミリモル)の溶液をアルゴンで３０分間パー
ジし、０℃に冷却した。この溶液に１Ｍ水酸化ナトリウ
ム(６ｍｌ)を滴下し、アルゴンで３０分間パージし、０
℃に冷却した。この反応液をアルゴンでのパージを続け
ながら０℃にて１時間撹拌し、ついで５％重硫酸カリウ
ム溶液でｐＨ１の酸性にした。この混合物を酢酸エチル
(３〜８０ｍｌ)で抽出し、コンバインした酢酸エチル層
を乾燥し(硫酸マグネシウム)、真空濃縮して粗製の油状
物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー
(メルクシリカゲル、５０×１５０ｍｍ、０.２％酢酸／
酢酸エチル)にかけて白色の泡を得た。この泡を塩化メ
チレン／ヘキサンでトリチュレートして標記生成物(４
９０ｍｇ)を白色の固い固体として得た；[α]D＝−７
８.９°(ｃ＝１.０、ＣＤＣｌ3)。ＴＬＣ(塩化メチレン
中の５％メタノールおよび３滴の酢酸) Ｒｆ＝０.４１
【０２２０】元素分析値(Ｃ21Ｈ28Ｎ2ＳＯ4・０.５０Ｈ
2Ｏとして) 計算値(％)：Ｃ６１.００、Ｈ７.０７、Ｎ６.７７、Ｓ
７.９３ 実測値(％)：Ｃ６１.４０、Ｈ６.７５、Ｎ６.３７、Ｓ
７.７５
【０２２１】実施例３９ [３Ｓ−[３α(Ｒ＊),７β]]−７−(シクロペンチル)ヘ
キサヒドロ−３−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−
フェニルプロピル)アミノ]−２−オキソ−１Ｈ−アゼピ
ン−１−酢酸 (ａ)(３Ｓ−トランス)−７−(２−シクロペンテニル)ヘ
キサヒドロ−３−フタルイミド−２−オキソ−１Ｈ−ア
ゼピン−１−酢酸メチルエステル
【０２２２】四塩化スズ(５.１ｍｌ、５.１ミリモル、
１Ｍ塩化メチレン)を、塩化メチレン(６０ｍｌ)中の実
施例３６(ｅ)の生成物(８００ｍｇ、２.５５ミリモル)
および(２−シクロペンテニル)トリメチルシラン(２.８
５ｇ、２０.４ミリモル)の溶液に滴下した。この混合物
を室温にて１８時間撹拌し、ついで水(１００ｍｌ)を加
えて反応を停止させた。この混合物を酢酸エチル(３〜
１００ｍｌ)およびエチルエーテル(２〜１００ｍｌ)で
抽出し、コンバインした有機層を食塩水(１００ｍｌ)で
洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、真空濃縮して粗製の
油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフ
ィー(メルクシリカゲル、５０×１００ｍｍ、１：１ 酢
酸エチル／ヘキサン、ついで２％酢酸／酢酸エチル)に
かけて(３Ｓ−トランス)−７−(２−シクロペンテニル)
ヘキサヒドロ−３−フタルイミド−２−オキソ−１Ｈ−
アゼピン−１−酢酸(７８８ｍｇ)を白色の泡として得
た。
【０２２３】この酸(７６８ｍｇ、２.０１ミリモル)の
メタノール(７ｍｌ)／エチルエーテル(１０ｍｌ)中の室
温で撹拌した溶液を、ジアゾメタン／エチルエーテルの
溶液(フィーザー＆フィーザー、Ｖｏｌ．Ｉ、１９２頁
の手順に従って調製)で滴下処理した。ジアゾメタン／
エチルエーテル溶液を、反応混合物が黄色くなったまま
泡立ちが終わるまで加えた。この混合物を１０分間撹拌
し、ついで酢酸(０.３ｍｌ)を滴下することにより過剰
のジアゾメタンの反応を停止させた。得られた無色の溶
液を真空濃縮して粗製の油状物を得た。この油状物をフ
ラッシュクロマトグラフィー(メルクシリカゲル、５０
×１００ｍｍ、１：２ 酢酸エチル／ヘキサン)にかけて
標記生成物(６４０ｍｇ)を白色の泡として得た。
【０２２４】(ｂ)(３Ｓ−トランス)−７−(シクロペン
チル)ヘキサヒドロ−３−フタルイミド−２−オキソ−
１Ｈ−アゼピン−１−酢酸メチルエステル メタノール(５ｍｌ)中の工程(ａ)の生成物(７００ｍ
ｇ、１.８９ミリモル)の溶液をアルゴンで１５分間パー
ジし、ついで炭素上の１０％パラジウム(１５０ｍｇ、
２５重量％)を加えた。反応容器を排出し、水素を３回
充填し、水素下(１気圧、バルーン)で５時間撹拌した。
この反応混合物をセライトで濾過し、濾液を真空濃縮し
て標記生成物(５９４ｍｇ)を白色の泡として得た。
【０２２５】(ｃ)[３Ｓ−[３α(Ｒ＊),７β]]−７−(シ
クロペンチル)ヘキサヒドロ−３−[[２−(アセチルチ
オ)−１−オキソ−３−フェニルプロピル)アミノ]−２
−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−酢酸メチルエステル 実施例３８工程(ｂ)の手順に従い、メタノール中の上記
工程(ｂ)の生成物の溶液をヒドラジン一水和物で処理し
て粗製の(３Ｓ−トランス)−７−(シクロペンチル)ヘキ
サヒドロ−３−アミノ−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−
１−酢酸メチルエステルを白色の泡として得た。この白
色の泡を、実施例３８工程(ｂ)の手順に従って(Ｓ)−
(アセチルチオ)ベンゼンプロパン酸で処理して標記生成
物を透明な油状物として得た。
【０２２６】(ｄ)[３Ｓ−[３α(Ｒ＊),７β]]−７−(シ
クロペンチル)ヘキサヒドロ−３−[(２−メルカプト−
１−オキソ−３−フェニルプロピル)アミノ]−２−オキ
ソ−１Ｈ−アゼピン−１−酢酸 実施例３８工程(ｃ)の手順に従い、メタノール中の上記
工程(ｃ)の生成物の溶液を１Ｍ水酸化ナトリウムで処理
して標記生成物を白色の固い固体として得た；[α]D＝
−７８.１°(ｃ＝１、ＣＤＣｌ3)。ＴＬＣ(塩化メチレ
ン中の５％メタノールおよび３滴の酢酸) Ｒｆ＝０.３
９ 元素分析値(Ｃ22Ｈ30Ｎ2ＳＯ4・０.０３Ｈ2Ｏとして) 計算値(％)：Ｃ６３.０６、Ｈ７.２３、Ｎ６.６９、Ｓ
７.６５ 実測値(％)：Ｃ６３.２５、Ｈ７.２５、Ｎ６.５０、Ｓ
７.５５
【０２２７】実施例４０ [Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−ヘキサヒドロ−３−[(２−メルカ
プト−１−オキソ−３−フェニルプロピル)アミノ]−２
−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−プロパン酸 (ａ)(Ｓ)−３−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニ
ル)アミノ]−ヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−アゼピ
ン−１−プロパン酸エチルエステル
【０２２８】テトラヒドロフラン：ｔ−ブタノール
(２：１、３０ｍｌ)中の実施例９(ｂ)の生成物(１.７５
ｇ、７.６７ミリモル)の溶液を０℃に冷却し、アクリル
酸エチル(１.１６ｍｌ、１０.７４ミリモル、１.４当
量)で処理し、ついで１.０Ｎ ｔ−ブタノールカリウム
塩(７６７μｌ、０.１当量)で処理した。この反応混合
物を０℃にて１５分間、ついで室温で１時間撹拌した。
２５％塩化アンモニウム(５０ｍｌ)で反応を停止させ、
酢酸エチル(２×１２５ｍｌ)で抽出した。コンバインし
た有機物を２５％塩化アンモニウム(５０ｍｌ)、水(１
００ｍｌ)、および食塩水(１００ｍｌ)で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して透明なシロッ
プを得た。得られた残渣を５×１５ｃｍシリカゲルカラ
ム上のクロマトグラフィーにかけ、３０％酢酸エチル／
ヘキサン混合物で溶出して精製した。所望のフラクショ
ンをコンバインし、濃縮して標記生成物(２.１８ｇ)を
透明なシロップとして得た。ＴＬＣ(酢酸エチル：ヘキ
サン、１：１) Ｒｆ＝０.３８
【０２２９】(ｂ)[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−ヘキサヒドロ−
３−[[２−(アセチルチオ)−１−オキソ−３−フェニル
プロピル)アミノ]−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−
プロパン酸エチルエステル 工程(ａ)の生成物(２.１５ｇ、６.５５ミリモル)を４Ｎ
塩酸／ジオキサン(３０ｍｌ、１２０ミリモル)で０℃に
て３０分間、ついで室温にて２時間処理した。この反応
混合物を濃縮し、エチルエーテルでストリッピングし
(２回)、トルエンとともに共沸し(３回)、５時間真空乾
燥して(Ｓ)−３−アミノ−ヘキサヒドロ−２−オキソ−
１Ｈ−アゼピン−１−プロパン酸エチルエステル塩酸塩
を得た。ついで、このアミンを実施例３１工程(ｃ)と同
様にして、トリエチルアミンおよびベンゾトリアゾール
−１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム
ヘキサフルオロホスフェートの存在下で(Ｓ)−(アセチ
ルチオ)ベンゼンプロパン酸とカップリングして標記生
成物を得た。ＴＬＣ(酢酸エチル：ヘキサン、１：１)
Ｒｆ＝０.１９
【０２３０】(ｃ)[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−ヘキサヒドロ−
３−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロ
ピル)アミノ]−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−プロ
パン酸実施例３１工程(ｄ)と同様にして、メタノール中
の工程(ｂ)の生成物を１Ｎ水酸化ナトリウムで処理して
標記生成物を白色の泡として得た；[α]D＝＋４.４４°
(ｃ＝１.２４、メタノール)。ＴＬＣ(酢酸エチル中の１
％酢酸) Ｒｆ＝０.２７ 元素分析値(Ｃ18Ｈ24Ｎ2Ｏ4Ｓ・０.１７Ｈ2Ｏとして) 計算値(％)：Ｃ５８.８３、Ｈ６.６７、Ｎ７.６２、Ｓ
８.７２ 実測値(％)：Ｃ５８.８３、Ｈ６.８７、Ｎ７.３３、Ｓ
８.４９
【０２３１】実施例４１ [Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−ヘキサヒドロ−３−[(２−メルカ
プト−１−オキソ−３−フェニルプロピル)アミノ]−２
−オキソ−α−(フェニルメチル)−１Ｈ−アゼピン−１
−酢酸 (ａ)(Ｒ＊)−Ｎ−(２−フタルイミド−６−ヒドロキシ
−１−オキソヘキシル)−Ｌ−フェニルアラニンエチル
エステル
【０２３２】ジメチルホルムアミド(１０ｍｌ)中のＬ−
フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩(９９８ｍｇ、
４.３ミリモル)の溶液に４−メチルモルホリン(５７５
μｌ、５２９ｍｇ、５.２ミリモル)を加えた。室温で５
分間撹拌した後、この溶液を０℃に冷却し、(Ｓ)−２−
フタルアミド−６−ヒドロキシヘキサン酸(１.００２
ｇ、３.６ミリモル)、ヒドロキシベンゾトリアゾール
(５８２ｍｇ、４.３ミリモル)およびエチル−３−(３−
ジメチルアミノ)プロピルカルボジイミド塩酸塩(７７０
ｍｇ、４.０ミリモル)で順番に処理した。得られた混合
物を０℃で０.５時間、および室温で１.５時間撹拌し
た。この溶液を酢酸エチルと水との間に分配し、有機抽
出物を０.５Ｎ塩酸、水、５０％飽和重炭酸ナトリウ
ム、および食塩水で順番に洗浄し、ついで乾燥し(硫酸
ナトリウム)、濾過し、ストリッピングして本質的に純
粋な標記生成物(１.６３ｇ)を油状物／泡として得た。
ＴＬＣ(アセトン：ヘキサン、１：１) Ｒｆ＝０.３０
【０２３３】(ｂ)(Ｒ＊)−Ｎ−(２−フタルイミド−１,
６−ジオキソヘキシル)−Ｌ−フェニルアラニンエチル
エステル 塩化メチレン(１０ｍｌ)中のオキサリルクロリド(３７
０μｌ、５３８ｍｇ、４.２ミリモル)の−７８℃溶液を
塩化メチレン(１.５ｍｌ)中の乾燥ジメチルスルホキシ
ド(６１０μｌ、６７２ｍｇ、８.６ミリモル)の溶液で
滴下処理した。１０分後、塩化メチレン(１０ｍｌ)中の
工程(ａ)の生成物(１.６１６ｇ、３.６ミリモル)の溶液
を加えた。さらに１５分後、この混合物をトリエチルア
ミン(４.０ｍｌ)で処理し、−７８℃で５分間撹拌し、
ついで０℃に温めた。得られた白色のスラリーを０.５
Ｎ塩酸と酢酸エチルとの間に分配した。有機抽出物を食
塩水で洗浄し、ついで乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過
し、ストリッピングした。得られた残渣をフラッシュク
ロマトグラフィー(メルクシリカゲル、４０：６０−ア
セトン：ヘキサン)にかけて標記生成物(１.４７４ｇ)を
油状物／泡として得た。ＴＬＣ(アセトン：ヘキサン、
１：１) Ｒｆ＝０.４５
【０２３４】(ｃ)[３Ｓ−(３α,６β,９ａα)]−テトラ
ヒドロ−３−(フェニルメチル)−６−フタルイミド−オ
キサゾール[３,２−ａ]アゼピン−２,５(３Ｈ,６Ｈ)−
ジオン クロロホルム(２０５ｍｌ)中の工程(ｂ)の生成物(６.１
１ｇ、１３.６ミリモル)およびトリフルオロ酢酸(３４
ｍｌ)の混合物を６日間還流した。この溶液を室温に冷
却し、飽和重炭酸ナトリウムで中和した。層を分離し、
水性層を塩化メチレンで抽出した。プールした有機層を
水洗し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、ストリッピ
ングして暗黄−オレンジ色の油状物を得た。得られた残
渣をフラッシュクロマトグラフィー(メルクシリカゲ
ル、ヘキサン中の４０〜６０％酢酸エチル)にかけて標
記生成物(３.０７５ｇ)を白色の泡として得た。
【０２３５】(ｄ)[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−ヘキサヒドロ−
２−オキソ−３−フタルイミド−α−(フェニルメチル)
−１Ｈ−アゼピン−１−酢酸メチルエステル 室温の塩化メチレン(４２ｍｌ)中の工程(ｃ)の生成物
(１.４０ｇ、３.４６ミリモル)およびトリエチルシラン
(４.４ｍｌ、３.２０ｇ、２７.５ミリモル)の溶液を四
塩化チタン(塩化メチレン中の１.０Ｍ、７.０ｍｌ、７.
０ミリモル)で滴下処理した。透明な無色溶液は四塩化
チタンを添加すると明るい黄色になった。沈澱は生じな
かった。６６時間撹拌後、水で混合物の反応を停止さ
せ、酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル抽出物を水
および食塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過
し、ストリッピングして油状物を得た。フラッシュクロ
マトグラフィー(メルクシリカゲル、酢酸エチル、つい
で酢酸エチル中の２％酢酸)により[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−
ヘキサヒドロ−２−オキソ−３−フタルイミド−α−
(フェニルメチル)−１Ｈ−アゼピン−１−酢酸を白色の
泡として得た。
【０２３６】この酸(８９８ｍｇ、２.２１ミリモル)の
メタノール(８ｍｌ)および塩化メチレン(１２ｍｌ)中の
冷(０℃)溶液を過剰のエーテル性ジアゾメタンで５分間
処理した。酢酸を添加して過剰のジアゾメタンを破壊
し、溶媒を回転エバポレータ上で除去して黄色の油状物
を得た。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー
(メルクシリカゲル、ヘキサン中の５０〜６０％酢酸エ
チル)にかけて標記生成物(８５８ｍｇ)を白色の泡とし
て得た。ＴＬＣ(酢酸エチル：ヘキサン、１：１)Ｒｆ＝
０.３０
【０２３７】(ｅ)[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−ヘキサヒドロ−
３−[[２−(アセチルチオ)−１−オキソ−３−フェニル
プロピル)アミノ]−２−オキソ−α−(フェニルメチル)
−１Ｈ−アゼピン−１−酢酸メチルエステル 実施例３６工程(ｆ)の手順に従い、メタノール中の上記
工程(ｄ)の生成物の溶液をヒドラジン一水和物で処理し
て[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−ヘキサヒドロ−３−アミノ−２
−オキソ−α−(フェニルメチル)−１Ｈ−アゼピン−１
−酢酸メチルエステルを薄黄色の油状物として得た。Ｔ
ＬＣ(塩化メチレン：酢酸：メタノール、８：１：１)
Ｒｆ＝０.６０
【０２３８】このアミンの冷(０℃)溶液を、実施例３６
工程(ｆ)の手順に従ってトリエチルアミンおよびベンゾ
トリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)
ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートの存在下で
(Ｓ)−２−(アセチルチオ)ベンゼンプロパン酸と反応さ
せて標記生成物を無色の油状物／泡として得た。ＴＬＣ
(アセトン：ヘキサン、１：１) Ｒｆ＝０.５４
【０２３９】(ｆ)[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−ヘキサヒドロ−
３−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロ
ピル)アミノ]−２−オキソ−α−(フェニルメチル)−１
Ｈ−アゼピン−１−酢酸 実施例３６工程(ｇ)の手順に従い、メタノール中の上記
工程(ｅ)の生成物の溶液を１Ｎ水酸化ナトリウムで処理
して標記生成物を比較的固い白色の泡として得た；[α]
D＝−６４.２°(ｃ＝０.５４、クロロホルム)。ＴＬＣ
(酢酸エチル中の５％酢酸) Ｒｆ＝０.６０
【０２４０】元素分析値(Ｃ24Ｈ28Ｎ2Ｏ4Ｓ・０.３１Ｈ
2Ｏとして) 計算値(％)：Ｃ６４.６１、Ｈ６.４７、Ｎ６.２８、Ｓ
７.１９ 実測値(％)：Ｃ６４.６１、Ｈ６.７８、Ｎ５.８９、Ｓ
７.４６
【０２４１】実施例４２ [６(Ｓ)]−ヘキサヒドロ−６−[(２−メルカプト−１−
オキソ−３−フェニルプロピル)アミノ]−２,２−ジメ
チル−７−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−酢酸 (ａ)２,２−ジメチルシクロヘキサノン,オキシム 無水エタノール(５０ｍｌ)中の２,２−ジメチルシクロ
ヘキサノン(８.９６０ｇ、６５ミリモル)、ピリジン(１
２.０ｍｌ、１２.２７ｇ、１５５ミリモル)およびヒド
ロキシルアミン塩酸塩(１０.３０ｇ、１４８ミリモル)
の溶液を８５℃で２時間加熱した。冷却した混合物をエ
チルエーテルと水との間に分配し、エーテル層を１Ｎ塩
酸および食塩水で順番に洗浄し、ついで乾燥し(硫酸ナ
トリウム)、濾過し、ストリッピングした。得られた固
体残渣を少量の熱ヘキサン中に溶解し、０℃に冷却して
標記生成物(６.８０１ｇ)を白色の薄片として得た；融
点 ９１〜９３℃。ＴＬＣ(酢酸エチル：ヘキサン、４：
６) Ｒｆ＝０.６０
【０２４２】(ｂ)ヘキサヒドロ−３,３−ジクロロ−７,
７−ジメチル−２−オキソ−２Ｈ−アゼピン 塩化メチレン(２５０ｍｌ)中の五塩化リン(３２.５０
ｇ、１５６.１ミリモル）の冷（０〜１０℃)スラリーを
塩化メチレン(５０ｍｌ)中の工程(ａ)の生成物(７.３５
３ｇ、５２.１ミリモル)の溶液で１０分間処理した。こ
の混合物を室温に温め、上記オキシムの添加０.５時間
および１.５時間後、この溶液中に塩素ガスを泡立て
た。全部で３時間後、破砕した氷(７０ｍｌ)ついで飽和
した重炭酸ナトリウムで混合物の反応を停止した。定期
的に冷却する必要があった。得られた２相混合物を室温
で１８時間激しく撹拌し、ついで層を分離し、塩化メチ
レン抽出物を飽和重炭酸ナトリウム／食塩水で洗浄し
た。有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、ストリ
ッピングし、フラッシュクロマトグラフィー(メルクシ
リカゲル、２／８−酢酸エチル／塩化メチレン)にかけ
た。所望の生成物を含有するフラクションをストリッピ
ングし、得られた残渣を熱塩化メチレン／酢酸エチル中
に溶解し、冷却して純粋な標記生成物(５.１５２ｇ)を
得た。母液を再びクロマトグラフィー(メルクシリカゲ
ル、１／９−酢酸エチル／塩化メチレン)にかけて純粋
な生成物(２.０５４ｇ)をさらに得、全部で７.２０６ｇ
を得た；融点 １４８〜１５５℃(広い)。ＴＬＣ(酢酸エ
チル：塩化メチレン、１：９) Ｒｆ＝０.３６
【０２４３】(ｃ)ヘキサヒドロ−３−クロロ−７,７−
ジメチル−２Ｈ−アゼピン 氷酢酸(１５０ｍｌ)中の工程(ｂ)の生成物(７.１８０
ｇ、３４.２ミリモル)の溶液を炭素上の１０％パラジウ
ム触媒(２.５ｇ)で１.７５時間水素化した(バルーン)。
この混合物をセライトで濾過し、回転蒸発により溶媒を
除去した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィ
ー(メルクシリカゲル、３／７−酢酸エチル／塩化メチ
レン)にかけて純粋でない所望の生成物を油状固体とし
て得た。得られた残渣をエチルエーテルで処理し、ヘキ
サンでトリチュレートして純粋な標記生成物(２.８４５
ｇ)を白色固体として得た。母液を再びクロマトグラフ
ィー(メルクシリカゲル、３／７−酢酸エチル／塩化メ
チレン)にかけて純粋な固体生成物(１.９３ｇ)をさらに
得た。固形分をプールして純粋な標記生成物(４.７７５
ｇ)を得た；融点 １１５〜１１７℃、ＴＬＣ(酢酸エチ
ル：塩化メチレン、３：７) Ｒｆ＝０.４１
【０２４４】(ｄ)ヘキサヒドロ−３−アジド−７,７−
ジメチル−２−オキソ−２Ｈ−アゼピン 乾燥ジメチルスルホキシド(１００ｍｌ)中の工程(ｃ)の
生成物(４.６７０ｇ、２６.６ミリモル)およびアジ化ナ
トリウム(４.３６０ｇ、６７.０ミリモル)のスラリーを
８０℃にて６時間加熱した。この溶液を０℃に冷却し、
氷冷水(１７５ｍｌ)で処理した。得られた雪白色の沈澱
を濾過により回収し、水洗し、乾燥して純粋な標記生成
物(２.３７ｇ)を得た。濾液を酢酸エチルで抽出し、有
機抽出物を水で２回洗浄し、食塩水で１回洗浄し、つい
で乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、ストリッピングし
た。得られた残渣をエチルエーテルおよびヘキサンでト
リチュレートして生成物(１.６３７ｇ)をさらに得た。
単離した固形分をプールして純粋な標記生成物(４.００
７ｇ)を得た；融点 ９８〜１００℃。ＴＬＣ(酢酸エチ
ル：ヘキサン、７５：２５) Ｒｆ＝０.５１
【０２４５】(ｅ)ヘキサヒドロ−３−[[(１,１−ジメチ
ルエトキシ)カルボニル]アミノ]−７,７−ジメチル−２
−オキソ−２Ｈ−アゼピン メタノール(８０ｍｌ)中の工程(ｄ)の生成物(３.４６９
ｇ、１９.０ミリモル)の溶液を炭素上の１０％パラジウ
ム触媒(８５０ｍｇ)で１.５時間水素化した(バルー
ン)。この混合物をセライトで濾過し、溶媒を回転蒸発
により除去した。得られた残渣を塩化メチレンから１回
蒸発して粗製のアミンを白色固体として得た。得られた
固体をクロロホルム中に再溶解し、トリエチルアミン
(２.６５ｍｌ、１.９２ｇ、１９.０ミリモル)およびジ
−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート(５.０００ｇ、２
２.９ミリモル)で順番に処理した。室温で１時間撹拌し
た後、この溶液をストリッピングし、得られた残渣を酢
酸エチル／エチルエールでトリチュレートして標記生成
物(２.６６８ｇ)を白色固体として得た。濾液をフラッ
シュクロマトグラフィー(メルクシリカゲル、２／８−
酢酸エチル／塩化メチレン)にかけて純粋な生成物をさ
らに得、これを上記固体とともにプールして純粋な標記
生成物(４.０８２ｇ)を得た；融点 １５６〜１５８.５
℃。ＴＬＣ(酢酸エチル：塩化メチレン、２：８) Ｒｆ
＝０.２６
【０２４６】(ｆ)ヘキサヒドロ−３−[[(１,１−ジメチ
ルエトキシ)カルボニル]アミノ]−７,７−ジメチル−２
−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−酢酸エチルエステル 乾燥テトラヒドロフラン(１１０ｍｌ)中の工程(ｅ)の生
成物(３.５１２ｇ、１３.７ミリモル)の室温溶液をリチ
ウムヘキサメチルジシラザン(テトラヒドロフラン中の
１.０Ｍ、２１ｍｌ、２１ミリモル)ついでブロモ酢酸エ
チル(３.０ｍｌ、４.５２ｇ、２７.０ミリモル)で処理
した。２０分後、リチウムヘキサメチルジシラザン(２
１ｍｌ)をさらに加え、ついでブロモ酢酸エチル(１.５
ｍｌ)をさらに加えた。得られた暗オレンジ色の溶液を
室温にてさらに３０分間撹拌し、ついで飽和塩化アンモ
ニウムおよび水を添加して反応を停止させた。この混合
物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を食塩水で洗浄
し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、ストリッピング
して暗色の油状物を得た。得られた残渣をフラッシュク
ロマトグラフィー(メルクシリカゲル、ヘキサン中の３
５〜５０％酢酸エチル)にかけて純粋な標記生成物(１.
３６３ｇ)を薄黄色の油状物として得た。ＴＬＣ(酢酸エ
チル：ヘキサン、１：１) Ｒｆ＝０.４８
【０２４７】(ｇ)[６(Ｓ)]−ヘキサヒドロ−６−[[２−
(アセチルチオ)−１−オキソ−３−フェニルプロピル]
アミノ]−２,２−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ−アゼピ
ン−１−酢酸エチルエステル ｐ−ジオキサン(３ｍｌ)中の工程(ｆ)の生成物(１.３４
９ｇ、３.９４ミリモル)の溶液を塩酸(ｐ−ジオキサン
中の４.０Ｍ、１２ｍｌ)で処理した。この混合物を室温
で１.５時間撹拌した。溶媒をストリッピングし、得ら
れた残渣を塩化メチレンと０.２Ｎ水酸化ナトリウム(２
６ｍｌ)との間に分配した。層を分離し、水性層をエチ
ルエーテル／酢酸エチルで抽出した。プールした有機抽
出物を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、ストリッピン
グして粗製の遊離のアミンを黄色の油状物(９８２ｍｇ)
として得た。ＴＬＣ(メタノール：塩化メチレン、１：
９)Ｒｆ＝０.１６
【０２４８】塩化メチレン(３０ｍｌ)中の(Ｓ)−２−
(アセチルチオ)ベンゼンプロパン酸［上記と同様にして
ジシクロヘキシルアミン塩から調製（９７３ｍｇ、４.
３ミリモル)]および上記粗製のアミンの溶液をトリエチ
ルアミン(１.１５ｍｌ、８３５ｍｇ、８.２ミリモル)で
処理し、この混合物を０℃に冷却した。ついで、固体と
してのベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジ
メチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェー
ト(１.９１５ｇ、４.３ミリモル)を加えた。この溶液を
０℃にて１時間、ついで室温にて１.５時間撹拌した。
溶媒をストリッピングし、得られた残渣を酢酸エチルと
０.５Ｎ塩酸との間に分配した。有機層を水、５０％飽
和重炭酸ナトリウムおよび食塩水で順番に洗浄し、つい
で乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、ストリッピングし
た。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(メ
ルクシリカゲル、３：７ アセトン：ヘキサン)にかけて
標記生成物(１.５６４ｇ)を油状物として得た(ジアステ
レオマーの１：１混合物)。ＴＬＣ(アセトン：ヘキサ
ン、３：７) Ｒｆ＝０.３０
【０２４９】(ｈ)[６(Ｓ)]−ヘキサヒドロ−６−[(２−
メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル)アミ
ノ]−２,２−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ−アゼピン−
１−酢酸 メタノール(２０ｍｌ、アルゴン泡立ちにより脱酸素し
たもの)中の工程(ｇ)の生成物(１.５４８ｇ、３.４５ミ
リモル)の室温溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム(１５ｍｌ、
アルゴン泡立ちにより脱酸素したもの)で処理した。３
０分間撹拌した後、１Ｎ水酸化ナトリウム(１５ｍｌ)を
さらに加え、アルゴン下で撹拌を続けた。全部で３時間
後、６Ｎ塩酸で溶液を酸性にし、酢酸エチルで抽出し
た。この酢酸エチル抽出物を水および食塩水で洗浄し、
ついで乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、ストリッピン
グして油状物を得た。この物質をフラッシュクロマトグ
ラフィー(メルクシリカゲル、酢酸エチル、ついで酢酸
エチル中の１.５％酢酸)にかけた。本質的に純粋な標記
生成物を含有するフラクションをプールし、ストリッピ
ングし、酢酸エチルとともに２回共沸した。この混合物
を少量の酢酸エチル中に溶解し、ヘキサンでトリチュレ
ートして泡を得た。揮発成分をストリッピングし、得ら
れた残渣をヘキサン中にスラリー化し、再びストリッピ
ングして乾固し、真空乾燥して標記生成物(８６３ｍｇ)
を比較的固い白色の泡として得た(ジアステレオマーの
４５：５５混合物として)。ＴＬＣ(酢酸エチル中の２％
酢酸) Ｒｆ＝０.４０
【０２５０】元素分析値(Ｃ19Ｈ26Ｎ2Ｏ4Ｓ・０.２Ｈ2
Ｏとして) 計算値(％)：Ｃ５９.７３、Ｈ６.９６、Ｎ７.３３、Ｓ
８.３９ 実測値(％)：Ｃ５９.７９、Ｈ７.１３、Ｎ７.１３、Ｓ
７.９９
【０２５１】実施例４３ [Ｓ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−３,４−ジヒドロ−３−[(２−メル
カプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル)アミノ]−
４−オキソ−１,５−ベンゾチアゼピン−５(２Ｈ)−プ
ロピオン酸 ａ)２,３−ジヒドロ−３−アミノ−４−オキソ−１,５
−ベンゾチアゼピン−５(４Ｈ)−プロピオン酸エチルエ
ステル Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.，２８，ｐ １５１７−１５２１
(１９８５)に記載のスレイド(Ｓｌａｄｅ)らの方法によ
り調製した２,３−ジヒドロ−３−[[(フェニルメトキ
シ)カルボニル]アミノ]−１,５−ベンゾチアゼピン−４
(５Ｈ)−オン２.０４ｇ(６.２１ミリモル)を塩化メチレ
ン／トルエンの混合溶媒と３回共沸し、１時間真空乾燥
する。この化合物のテトラヒドロフランとｔ−ブタノー
ル(２：１)の混合溶媒２１ｍｌ懸濁液を０℃まで冷却
し、アクリル酸エチル１.０８ｍｌ(９.９４ミリモル、
１.６当量)と、さらに１.０Ｎｔ−ブタノールカリウム
塩のテトラヒドロフラン溶液６２１μｌ(０.１当量)で
処理する。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、さらに
アルゴン雰囲気下室温で２０時間撹拌する。５０％塩化
アンモニウム５０ｍｌを反応液に加えて反応を終了さ
せ、酢酸エチル各１５０ｍｌで２回抽出する。集めた抽
出液を飽和塩化アンモニウム溶液７５ｍｌ、水７５ｍｌ
および食塩水１００ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥、濾過し濃縮して透明な黄色シロップを得る。残渣
を５ｘ２０ｃｍのシリカゲルカラムによるクロマトグラ
フィー(溶媒：２０％酢酸エチル／ヘキサンを２リット
ル)で精製する。所望の分画を集め、濃縮して透明なシ
ロップ状の２，３−ジヒドロ−３−[(３−エトキシ−３
−オキソプロピル)−[(フェニルメトキシ)カルボニル]
アミノ]-4-オキソ-1,,5-ベンゾチアゼピン-5(４Ｈ)−プロピオン酸
エチルエステル(２５％)と２,３−ジヒドロ−３−[[(フ
ェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−４−オキソ−１,
５−ベンゾチアゼピン−５(４Ｈ)−プロピオン酸エチル
エステル(７５％)の混合物を得る。上記混合物(第１成
分：６９８ｍｇ、１.３２ミリモル、第２成分：１.６９
８ｇ、３.９６ミリモル)と３０％臭化水素酢酸溶液８.
７１ｍｌ(４１.９８ミリモル)をアルゴン雰囲気下室温
で１.５時間撹拌する。反応混合物をエチルエーテル２
００ｍｌで希釈し、オフホワイト色の沈殿物が生じるま
で撹拌し、濾過し、生成した橙色固形物をエチルエーテ
ル各５０ｍｌで４回洗浄する。粗残渣を１Ｎ塩酸１００
ｍｌに溶解し、酢酸エチル各１００ｍｌで２回抽出す
る。水相を１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ９に調整し、酢
酸エチル各１００ｍｌで３回抽出する。有機相を集め、
食塩水７５ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾
過し濃縮して１.５０ｇの粗黄色油状物を得る。残渣を
５ｘ２０ｃｍのシリカゲルカラムによるクロマトグラフ
ィー[溶媒：１％(２リットル)、２％(１リットル)最後
に５％(１リットル)メタノールの塩化メチレン溶液]で
精製する。所望の分画を濃縮し、真空乾燥して１.１６
３ｇの標記化合物を得る。 ＴＬＣ[塩化メチレン：メタノール(９：１)]でのＲｆ
値：０.４０
【０２５２】ｂ)[Ｓ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−３,４−ジヒドロ
−３−[[２−(アセチルチオ)−１−オキソ−３−フェニ
ルプロピル]アミノ]−４−オキソ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−５(２Ｈ)−プロピオン酸エチルエステル 前述の方法でジシクロヘキシルアミンから得た(Ｓ)−２
−(アセチルチオ)ベンゼンプロピオン酸を無水塩化メチ
レンに溶解し、０℃に冷却し、混合液を実施例３６−
ｆ)と同様に、工程ａ)で得た生成物の無水塩化メチレン
溶液で処理し、ついでトリエチルアミンとベンゾトリア
ゾール−１−イルオキシ(ジメチルアミノ)ホスホニウム
ヘキサフルオロリン酸塩で処理し標記化合物を得る。 ＴＬＣ[酢酸エチル：ヘキサン(１：１)]でのＲｆ値：
０.３９
【０２５３】ｃ)[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−３,４−ジヒドロ
−３−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプ
ロピル)アミノ]−１,５−ベンゾチアゼピン−５(２Ｈ)
−プロピオン酸 工程ｂ)で得た生成物のメタノール溶液を実施例３６−
ｇ)と同様に１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で処理し、白色
泡状物の標記化合物を得る。 [α]D＝−１６１.６°(ｃ＝１.１６、メタノール) ＴＬＣ[１％酢酸の酢酸エチル溶液]でのＲｆ値：０.４
５ 元素分析(Ｃ21Ｈ22Ｎ2Ｏ4Ｓ2・０.４Ｈ2Ｏとして) 理論値：Ｃ，５７.６３；Ｈ，５.２５；Ｎ，６.４０；
Ｓ，１４.６５ 実測値：Ｃ，５７.６５；Ｈ，５.０４；Ｎ，６.３８；
Ｓ，１４.４４
【０２５４】実施例４４ [３(Ｓ)]−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−[(２−メ
ルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル)アミノ]
−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−プロピ
オン酸 ａ)３−アミノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−２−オキ
ソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−プロピオン酸エチ
ルエステル Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.，２８，ｐ.１５１１−１５１６
(１９８５)に記載のワッシー(Watthey)らの方法により
調製した３−アジド−１,３,４,５−テトラヒドロ−２
Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オンのテトラヒドロフラ
ン／ｔ−ブタノール溶液を０°に冷却し、アクリル酸エ
チルと１Ｎｔ−ブタノールカリウム塩のテトラヒドロフ
ラン溶液で実施例４０−ａ)と同様に処理して、シロッ
プ状の３−アジド−２,３,４,５−テトラヒドロ−２−
オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−プロピオン酸
エチルエステルを得る。 ＴＬＣ[エチルエーテル：ヘキサン(１：１)]でのＲｆ
値：０.４５ 上記化合物２.２５８ｇ(６.９４ミリモル)の無水エタノ
ール溶液を１０％パラジウム−炭素触媒で処理し４０ｐ
ｓｉで４時間水素添加を行う(この時始めの１時間経過
後、パール(Parr)ボトルを通気する)。混合物をエタノ
ール５０ｍｌで希釈し、セライト濾過し、セライトパッ
ドをエタノール各５０ｍｌで２回完全に洗浄する。透明
な濾液を蒸発乾固し、真空乾燥して透明な淡黄色シロッ
プ状の標記化合物２.０９８ｇを得る。 ＴＬＣ[塩化メチレン：メタノール(９：１)]でのＲｆ
値：０.３２
【０２５５】ｂ)[３(Ｓ)]−２,３,４,５−テトラヒドロ
−３−[[２−(アセチルチオ)−１−オキソ−３−フェニ
ルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾア
ゼピン−１−プロピオン酸 前述の方法でジシクロヘキシルアミンから得た(Ｓ)−２
−(アセチルチオ)ベンゼンプロピオン酸を塩化メチレン
に溶解し、０℃まで冷却し、混合液を実施例３６−ｆ)
と同様に、順次、工程ａ)で得た生成物の無水塩化メチ
レン溶液、トリエチルアミン、ついでベンゾトリアゾー
ル−１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウ
ムヘキサフルオロリン酸塩で処理し、シロップ状の標記
化合物を得る。 ＴＬＣ[酢酸エチル：ヘキサン(１：１)]でのＲｆ値：
０.５６、０.５２
【０２５６】ｃ)[３(Ｓ)]−２,３,４,５−テトラヒドロ
−３−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプ
ロピル)アミノ]−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピ
ン−１−プロピオン酸 工程ｂ)で得た生成物のメタノール溶液を０℃に冷却
し、実施例３６−ｇ)と同様に１Ｎ水酸化ナトリウムで
処理して固形泡状物の標記化合物を得る。 [α]D＝＋４１.８°(ｃ＝０.６０８、メタノール) ＴＬＣ[塩化メチレン：メタノール：酢酸(２０：１：
１)]でのＲｆ値：０.４７ 元素分析(Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ4Ｓ・０.２５Ｃ5Ｈ12・０.４１
３Ｈ2Ｏとして) 理論値：Ｃ，６３.７６；Ｈ，６.２１；Ｎ，６.４０；
Ｓ，７.３２ 実測値：Ｃ，６３.７６；Ｈ，６.１８；Ｎ，６.３８；
Ｓ，７.４５
【０２５７】実施例４５ [３(Ｓ)]−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−[[２−(メ
ルカプトメチル)−１−オキソ−３−フェニルプロピル]
アミノ]−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１
−プロピオン酸 ａ)[３(Ｓ)]−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−[[２−
[(アセチルチオ)メチル]−１−オキソ−３−フェニルプ
ロピル]アミノ]−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピ
ン−１−プロピオン酸 前述と同様の方法でエフェドリン塩から調製した(Ｓ)−
２−[(アセチルチオ)メチル]ベンゼンプロピオン酸を無
水塩化メチレンに溶解し、０℃に冷却し、混合物を１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、１−エチル−３
−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド及び実
施例４４−ａ)で得た生成物の無水塩化メチレン溶液
で、実施例８−ａ)と同様に処理してシロップ状の標記
化合物を得る。 ＴＬＣ[酢酸エチル：ヘキサン(１：１)]でのＲｆ値：
０.５８
【０２５８】ｂ)[３(Ｓ)]−２,３,４,５−テトラヒドロ
−３−[[２−(メルカプトメチル)−１−オキソ−３−フ
ェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１Ｈ−１−ベン
ゾアゼピン−１−プロピオン酸 工程ａ)で得た生成物のメタノール溶液を０℃に冷却
し、実施例８−ｂ)と同様に１Ｎ水酸化ナトリウム溶液
で処理して不定形固形物の標記化合物を得る。 [α]Ｄ＝＋４６.９°(ｃ＝０.６０８、メタノール) ＴＬＣ[クロロホルム：メタノール：酢酸(２０：１：
１)]でのＲｆ値：０.４２ 元素分析(Ｃ23Ｈ26Ｎ2Ｏ4Ｓ・０.２３３Ｃ5Ｈ12・０.６
１Ｈ2Ｏとして) 理論値：Ｃ，６３.８９；Ｈ，６.６５；Ｎ，６.１７；
Ｓ，７.０６ 実測値：Ｃ，６３.８９；Ｈ，６.４０；Ｎ，６.１８；
Ｓ，６.８２
【０２５９】実施例４６ [１Ｓ−[１α,９α(Ｒ＊)]]−オクタヒドロ−９−[(２
−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル)ア
ミノ]−６,１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダジノ[１,２−
ａ][１,２]ジアゼピン−１−カルボン酸 ａ)(１Ｓ−シス)−オクタヒドロ−９−フタルイミド−
６,１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダジノ[１,２−ａ][１,
２]ジアゼピン−１−カルボン酸１,１−ジメチルエチル
エステル Synthetic Communications，１８(１８)，２２２５−
２２３１(１９８８)に記載のアダムス(Adams)らの方法
により調製した５,６−ジヒドロ−１,３(２Ｈ,４Ｈ)−
ピリダジンジカルボン酸３−(１,１−ジメチルエチル)
−１−(フェニルメチル)エステルを(Ｓ)−２−フタルイ
ミドペンタン二酸５−(フェニルメチル)エステルとJ.Ch
em.Soc.Perkinｓ Trans I，１９８６，ｐ.１０１１−１
０１９に記載のアットウッド(Attwood)らの方法で反応
させ、(Ｓ)−２−[２−フタルイミド−１,５−ジオキソ
−５−(フェニルメトキシ)ペンチル]−５,６−ジヒドロ
−１,３(２Ｈ,４Ｈ)−ピリダジンジカルボン酸３−(１,
１−ジメチルエチル)−１−(フェニルメチル)エステル
を得る。上記物質１２.１１ｇ(１８.５ミリモル)の無水
ジメチルホルムアミド１９０ｍｌ溶液を１０％パラジウ
ム−炭素触媒３７２ｍｇで処理し、室温で２４時間水素
添加を行う。混合物をセライト濾過し、透明な暗色濾液
を蒸発乾固し、得られたシロップをメタノール２００ｍ
ｌに再溶解する。溶液を別のセライトパッドで濾過して
触媒の残留痕跡を除き、得られた透明の濾液を蒸発乾固
しさらに真空乾燥する。生成物を無水塩化メチレン１８
５ｍｌに溶解し、氷塩浴で０℃まで冷却し、塩化チオニ
ル１.５６ｍｌ(２１.３６ミリモル，１.１５当量)で処
理する。反応混合物をアルゴン雰囲気下室温で５時間撹
拌し、炭酸水素カリウム３.９５ｇの水溶液３４ｍｌで
処理し、１０分間撹拌する。各相を分離し、水相を塩化
メチレン２７０ｍｌで再抽出し、集めた有機抽出液を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、蒸発乾固し、ついで
真空乾燥する。粗生成物の混合物をシリカゲルカラム
(メルク社製)クロマトグラフにかけ、酢酸エチル：ヘキ
サン(１：３，１：１)混合溶媒で溶出して固体状の標記
化合物３.０５３ｇを得る。 ＴＬＣ[酢酸エチル：ヘキサン(１：１)]でのＲｆ値：
０.４０
【０２６０】ｂ)(１Ｓ−シス)−オクタヒドロ−９−ア
ミノ−６,１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダジノ[１,２−
ａ][１,２]ジアゼピン−１−カルボン酸１,１−ジメチ
ルエチルエステル 工程ａ)で得た生成物１.０ｇ(２.４１ミリモル)の無水
エタノール懸濁液をヒドラジン一水和物０.２６ｍｌ
(２.２当量)で処理し、アルゴン雰囲気下室温で１時間
撹拌する。混合物をストリッピングにて乾固し、トルエ
ン２５ｍｌから１度蒸留する。得られた残渣を２.０Ｍ
酢酸１０ｍｌと２４時間アルゴン雰囲気下撹拌する。固
形物を濾取し、２.０Ｍ酢酸５.０ｍｌと水各２.０ｍｌ
(２回)で洗浄し、透明な濾液を固体状の炭酸水素ナトリ
ウム１.８ｇでｐＨ１０.０に調整する。混合物を塩化メ
チレン各２５ｍｌで２回抽出し、集めた有機抽出液を食
塩水６.０ｍｌで洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾
過する。透明な溶液を蒸発乾固し、真空乾燥してシロッ
プ状の標記化合物７５５ｍｇを得る。 ＴＬＣ[塩化メチレン：メタノール(９：１)]でのＲｆ
値：０.２０
【０２６１】ｃ)[１Ｓ−[１α,９α(Ｒ＊)]]−オクタヒ
ドロ−９−[[２−(アセチルチオ)−１−オキソ−３−フ
ェニルプロピル]アミノ]−６,１０−ジオキソ−６Ｈ−
ピリダジノ[１,２−ａ][１,２]ジアゼピン−１−カルボ
ン酸１,１−ジメチルエチルエステル (Ｓ)−２−(アセチルチオ)ベンゼンプロピオン酸ジシク
ロヘキシルアミン塩１.０７ｇ(２.６４ミリモル)を酢酸
エチル８０ｍｌに懸濁し、５％硫酸水素カリウム溶液各
１２ｍｌで５回、および食塩水１４ｍｌで洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、蒸発乾固し、次いで真
空乾燥する。遊離酸を無水塩化メチレン２０ｍｌに溶解
し、氷塩浴で０℃まで冷却し、工程ｂ)で得た生成物７
５５ｍｇ(２.４１ミリモル)の無水塩化メチレン５.０ｍ
ｌ溶液、トリエチルアミン０.３３ｍｌ(２.３７ミリモ
ル)およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス
(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩
１.０８ｍｇ(２.４４ミリモル)で順次処理する。反応混
合物を０℃で１時間撹拌し、ついでアルゴン雰囲気下室
温で２時間撹拌する。反応混合物をストリッピングで乾
固し、得られたシロップを酢酸エチル８０ｍｌに再溶解
し、０.５Ｎ塩酸各１４ｍｌで２回、水１４ｍｌおよび
食塩水１４ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥、濾過し蒸発乾固する。粗生成物をシリカゲルカラム
(メルク社製)クロマトグラフにかけ、酢酸エチル：ヘキ
サン(１；３，１：１)混合溶媒で溶出して透明なシロッ
プ状の標記化合物７４７ｍｇを得る。 ＴＬＣ[酢酸エチル：ヘキサン(１：１)]でのＲｆ値：
０.２３
【０２６２】ｄ)[１Ｓ−[１α,９α(Ｒ＊)]]−オクタヒ
ドロ−９−[[２−(アセチルチオ)−１−オキソ−３−フ
ェニルプロピル]アミノ]−６,１０−ジオキソ−６Ｈ−
ピリダジノ[１,２−ａ][１，２]ジアゼピン−１−カル
ボン酸 工程ｃ)で得た化合物７４７ｍｇ(１.４８ミリモル)の無
水塩化メチレン１０ｍｌ溶液をアニソール０.６９ｍｌ
(６.３５ミリモル)で処理し、さらにトリフルオロ酢酸
１.０４ｍｌ(１３.５ミリモル)で処理する。反応混合物
をアルゴン雰囲気下室温で５.５日間撹拌する。透明な
溶液をストリッピングにて乾固し、酢酸エチル各１００
ｍｌから２回蒸留し、得られた粗生成物をシリカゲルカ
ラム(メルク社製)クロマトグラフにかけ、酢酸エチル：
ヘキサン(４：１)ついで酢酸エチル：ヘキサン：酢酸
(８５：１０：５)で溶出する。所望の分画を集め、スト
リッピングにて乾固し、トルエン各１００ｍｌから２回
蒸留する。得られたシロップを酢酸エチル５９ｍｌに再
溶解し、水各１０ｍｌ(３回)と食塩水５.０ｍｌで洗
浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、蒸発乾固し、真
空乾燥してシロップ状の標記化合物５５６ｍｇを得る。 ＴＬＣ[酢酸エチル：酢酸(９５：５)]でのＲｆ値：０.
３０
【０２６３】ｅ)[１Ｓ−[１α,９α(Ｒ＊)]]−オクタヒ
ドロ−９−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニ
ルプロピル)アミノ]−６,１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリ
ダジノ[１,２−ａ][１，２]ジアゼピン−１−カルボン
酸 工程ｄ)で得た生成物５５６ｍｇ(１.２４ミリモル)のメ
タノール７.０ｍｌ溶液を氷塩浴で０℃に冷却し、アル
ゴンガスで３０分間置換し、ついで前以てアルゴンガス
で３０分間置換処理した１.０Ｎ水酸化ナトリウム溶液
２.５ｍｌ(２.５ミリモル)で、反応液にずっとアルゴン
ガスを吹き込みながら処理する。反応混合物を０℃で３
０分間撹拌し、反応液のｐＨを０℃で５％硫酸水素カリ
ウム１１.０ｍｌでｐＨ２.０に調整する。反応混合物を
室温まで加温し、酢酸エチル各４０ｍｌで２回抽出す
る。集めた有機抽出液を食塩水１１.０ｍｌで洗浄、無
水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、蒸発乾固し真空乾燥す
る。粗生成物を塩化メチレン５.０ｍｌに溶解し、固形
物が生じるまでこすりながらヘキサン５０ｍｌを少量ず
つ添加して処理する。固形物をさらにヘキサン５０ｍｌ
とペンタン各５０ｍｌ(２回)(最初の５０ｍｌを２時間
かけて撹拌しながら加え、次の５０ｍｌは室温でアルゴ
ン雰囲気下終夜撹拌しながら添加する)でトリチュレイ
トする。生成物を真空乾燥して固形泡状の標記化合物４
６８.５ｍｇを得る。 [α]D＝−８３.５°(ｃ＝０.４９２、メタノール) ＴＬＣ[酢酸エチル：酢酸(９５：５)]でのＲｆ値：０.
３３ 元素分析(Ｃ19Ｈ23Ｎ3Ｏ5Ｓ・０.３４Ｈ2Ｏとして) 理論値：Ｃ，５５.４５；Ｈ，５.８０；Ｎ，１０.２
１；Ｓ，７.７９ 実測値：Ｃ，５５.４５；Ｈ，５.９５；Ｎ， ９.８
４；Ｓ，７.４９
【０２６４】実施例４７ [１Ｓ−[１α,９α(Ｒ＊)]]−オクタヒドロ−９−[(２
−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル)ア
ミノ]−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダジノ[１,２−ａ]
[１,２]ジアゼピン−１−カルボン酸 ａ)(１Ｓ−シス)−オクタヒドロ−９−フタルイミド−
１０−オキソ−６Ｈ−ピリダジノ[１,２−ａ][１,２]ジ
アゼピン−１−カルボン酸１,１−ジメチルエチルエス
テル 実施例４６−ａ)で得た生成物１.０ｇ(２.３５ミリモ
ル)の無水テトラヒドロフラン８.０ｍｌ溶液を氷水浴で
約５℃まで冷却し、１.０Ｍジボラン／テトラヒドロフ
ラン溶液２.８８ｍｌ(２.８８ミリモル)で３０分間かけ
て処理し、室温まで加温後アルゴン雰囲気下終夜撹拌す
る。反応混合物を塩化メチレン１４.０ｍｌで希釈し、
２.０Ｎ塩酸６.８ｍｌで処理し１５分間撹拌する。混合
物を無水炭酸水素ナトリウム１.９２ｇでｐＨ１０.０に
調整し、各相を分離し、水相を塩化メチレン３０ｍｌで
再抽出する。集めた有機抽出液を食塩水５.０ｍｌで洗
浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、蒸発乾固し真
空乾燥する。粗生成物をシリカゲルカラム(メルク社製)
クロマトグラフにかけ、酢酸エチル／ヘキサン(１：
３，１：１)混合溶媒で溶出してシロップ状の標記化合
物８７７ｍｇを得る。 ＴＬＣ[酢酸エチル：ヘキサン(１：１)]でのＲｆ値：
０.６３
【０２６５】ｂ)(１Ｓ−シス)−オクタヒドロ−９−ア
ミノ−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダジノ[１,２−ａ]
[１,２]ジアゼピン−１−カルボン酸１,１−ジメチルエ
チルエステル 工程ａ)で得た生成物１.２５７ｇ(３.０ミリモル)の無
水エタノール１３.０ｍｌ溶液をヒドラジン一水和物０.
３３ｍｌ(２.２当量)で実施例４６−ｂ)と同様に処理
し、シロップ状の標記化合物７０４ｍｇを得る。 ＴＬＣ[塩化メチレン：メタノール(９：１)]でのＲｆ
値：０.３５
【０２６６】ｃ)[１Ｓ−[(１α,９α(Ｒ＊)]]−オクタ
ヒドロ−９−[[２−(アセチルチオ)−１−オキソ−３−
フェニルプロピル]アミノ]−１０−オキソ−６Ｈ−ピリ
ダジノ[１,２−ａ][１,２]ジアゼピン−１−カルボン酸
１,１−ジメチルエチルエステル (Ｓ)−２−(アセチルチオ)ベンゼンプロピオン酸ジシク
ロヘキシルアミン塩１.１０ｇ(２.７１ミリモル)を酢酸
エチル８５ｍｌに懸濁し、５％硫酸水素カリウム各１
２.４ｍｌ(５回)および食塩水１４.４ｍｌで洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、蒸発乾固し真空乾燥
する。得られた遊離酸を無水塩化メチレン２１ｍｌに溶
解し、０℃まで氷塩浴で冷却し、工程ｂ)で得た生成物
７０４ｍｇ(２.４８ミリモル)の無水塩化メチレン５.０
ｍｌ溶液、トリエチルアミン０.３４ｍｌ(２.４４ミリ
モル)およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリ
ス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸
塩１.１１３ｇ(２.５５ミリモル)で順次処理する。反応
混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温でアルゴン雰
囲気下２.５時間撹拌する。反応混合物をストリッピン
グにより乾固し、得られたシロップを酢酸エチル８０ｍ
ｌに再溶解する。混合液を０.５Ｎ塩酸各１４.０ｍｌ
(２回)、水１４.０ｍｌおよび食塩水１４.０ｍｌで洗
浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、蒸発乾固し真
空乾燥する。粗生成物をシリカゲルカラム(メルク社製)
クロマトグラフにかけ、酢酸エチル／ヘキサン(１：３)
混合溶媒で溶出してシロップ状の標記化合物１.０８５
ｇを得る。 ＴＬＣ[酢酸エチル：ヘキサン(１：１)]でのＲｆ値：
０.５３
【０２６７】ｄ)[１Ｓ−[[１α,９α(Ｒ＊)]]−オクタ
ヒドロ−９−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フェ
ニルプロピル)アミノ]−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダジ
ノ[１,２−ａ][１,２]ジアゼピン−１−カルボン酸 工程ｃ)で得た生成物１.０８５ｇ(２.２１６ミリモル)
の無水塩化メチレン１５ｍｌ溶液をアニソール１.０３
ｍｌ(９.５ミリモル)で処理し、ついでトリフルオロ酢
酸１.５６ｍｌ(２０.２ミリモル)で処理する。反応混合
物をアルゴン雰囲気下室温で４日間撹拌する。得られた
透明な溶液をストリッピングにて乾固し、酢酸エチル各
１５０ｍｌから２回蒸留し、粗生成物を酢酸エチル１０
ｍｌとヘキサン５０ｍｌの混合溶媒に懸濁する。固形物
を濾別し、ヘキサン５０ｍｌで十分に洗浄し、次いでト
ルエン各１００ｍｌで２回蒸留し、さらに真空乾燥して
固体状の[１Ｓ−[１α,９α(Ｒ＊)]]−オクタヒドロ−
９−[[２−(アセチルチオ)−１−オキソ−３−フェニル
プロピル]アミノ]−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダジノ
[１,２−ａ][１,２]ジアゼピン−１−カルボン酸８６５
ｍｇを得る。上記物質をメタノール１５ｍｌに懸濁し、
氷塩浴で０℃まで冷却し、アルゴンガスで３０分間置換
し、ついで前以てアルゴン置換した１.０Ｎ水酸化ナト
リウム溶液６.０３ｍｌ(３当量)を、アルゴンガスを反
応液中に通しながら滴下して処理する。反応混合物を０
℃で３０分間撹拌し(固形物は最初の５分間で溶解す
る)、５％硫酸水素カリウム２６.６ｍｌでｐＨ２.０に
調整する。反応混合物を室温まで加温し、酢酸エチル各
６５ｍｌで２回抽出する。集めた有機抽出液を食塩水１
８ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、蒸
発乾固し真空乾燥する。生成物を塩化メチレン７.０ｍ
ｌに溶解し、固形物が生じるまでこすりながらヘキサン
７０ｍｌを少量ずつ添加して処理する。固形物をさらに
ヘキサン１００ｍｌとペンタン各１００ｍｌ(２回)(最
初の１００ｍｌを２時間かけて撹拌しながら添加し、次
の１００ｍｌをアルゴン雰囲気下室温で終夜撹拌しなが
ら添加する)でトリチュレイトする。生成物を真空乾燥
して固体泡状物の標記化合物７９０.６ｍｇを得る。 [α]D＝−４４.４°(ｃ＝０.６３、メタノール) TLC[酢酸エチル：酢酸(９５：５)]でのＲｆ値：０.６７ 元素分析(Ｃ19Ｈ25Ｎ3Ｏ4Ｓ・０.２０Ｃ5Ｈ12・０.８０
Ｈ2Ｏとして) 理論値：Ｃ，５７.１１；Ｈ，６.９５；Ｎ，９.９９；
Ｓ，７.６２ 実測値：Ｃ，５７.１１；Ｈ，６.７２；Ｎ，９.８３；
Ｓ，７.４４
【０２６８】実施例４８ [Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−ヘキサヒドロ−６−[(２−メルカ
プト−１−オキソ−３−フェニルプロピル)アミノ]−２
−メチル−３,７−ジオキソ−１Ｈ−１,２−ジアゼピン
−１−酢酸 ａ)[２−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]ヒド
ラジノ]酢酸エチルエステル トリエチルアミン１３.９４ｍｌ(０.１モル)をヒドラジ
ンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル１３.２
１６ｇ(０.１モル)のベンゼン１００ｍｌ溶液に加え、
さらにブロモ酢酸エチル１１.０９ｍｌ(０.１モル)を加
える。反応混合液を油浴中９５〜１００℃で１４時間還
流し、その後トリエチルアミン１.４ｍｌ(０.０１モ
ル)、ついでブロモ酢酸エチル１.１ｍｌ(０.０１モル)
を加える。さらに８時間還流後、トリエチルアミン２ｍ
ｌ(０.０１５モル)とブロモ酢酸エチル１.４ｍｌ(０.０
１３モル)を加える。混合物をさらに１４時間(合計で３
６時間)還流する。室温まで冷却後、反応混合物を濾過
し、固形状のトリエチルアミン塩酸塩を酢酸エチル／ヘ
キサン(１：１)で洗浄する。集めた濾液を酢酸エチルで
希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水および食塩水
で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥して濾過する。濾液を真
空濃縮して黄色シロップ状の粗生成物１９.３８ｇを
得、これを精製することなく次の反応に用いる。
【０２６９】ｂ)[２−[(１,１−ジメチルエトキシ)カル
ボニル]−１−[(フェニルメトキシ)カルボニル]ヒドラ
ジノ]酢酸エチルエステル トリエチルアミン１２.４ｍｌ(８９ミリモル)を工程ａ)
で得た粗生成物１９.３８ｇのベンゼン１２０ｍｌ溶液
に加え、[(フェニルメトキシ)カルボニル]クロリド１
３.４ｍｌ(８９ミリモル)のベンゼン３０ｍｌ溶液を３
０分間かけて滴下する。得られた懸濁液をアルゴン雰囲
気下２０時間室温で撹拌し、酢酸エチル５００ｍｌと１
Ｍ硫酸水素カリウム溶液で分配する。有機相を分離し、
飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水および食塩水で洗浄、
硫酸ナトリウムで乾燥して濾過する。濾液を真空濃縮
し、得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化
し、さらに五酸化リンを用いて真空乾燥して白色結晶の
標記化合物１５.７３６ｇを得る。 融点：１１７〜１１９℃
【０２７０】ｃ)[２−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カ
ルボニル]−１−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−２
−メチル]ヒドラジノ]酢酸エチルエステル 炭酸カリウム１１.８ｇ(乾燥粉末状、８５.１５ミリモ
ル)を工程ｂ)で得た生成物６.０ｇ(１７.０３ミリモル)
の無水ジメチルホルムアミド３０ｍｌ溶液に加え、つい
でヨウ化メチル５.３ｍｌ(８５.１５ミリモル)を加え
る。４０℃で１７時間撹拌後、混合物にヨウ化メチル６
４ミリモルを加えて、さらに４０℃で２８時間撹拌す
る。懸濁液を濾過し、濾液に新鮮な炭酸カリウム(乾燥
粉末状)６.０ｇを加え、さらにヨウ化メチル５.０ｍｌ
を加える。懸濁液を４０℃で２１時間撹拌し、ヨウ化メ
チル１.２ｍｌを加え、反応混合液を出発物質がＴＬＣ
で検出されなくなるまで１７時間撹拌する。反応混合物
を濾過し、集めた固体を酢酸エチルで洗浄する。濾液を
真空濃縮して大部分のジメチルホルムアミドを除き、つ
いで酢酸エチル５００ｍｌで希釈し、水、１Ｍ硫酸水素
カリウム、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥する。濾液を濃縮し、残渣を真空乾燥して無色油
状物の標記化合物６.２８５ｇを得る。
【０２７１】ｄ)[２−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カ
ルボニル]−２−メチル]ヒドラジノ]酢酸エチルエステ
ル 工程ｃ)で得た生成物６.２８５ｇ(１７.０３ミリモル)
と水酸化パラジウム８００ｍｇのエタノール７５ｍｌ懸
濁液を水素(バルーン)下激しく４時間撹拌する。懸濁液
をミリポアフィルターユニット(Millipore filter uni
t)を用いて濾過する。濾液を濃縮し、残渣を真空乾燥し
て淡黄色油状の標記化合物４.３ｇを得る。
【０２７２】ｅ)(Ｓ)−２−フタルイミド−１,５−ペン
タン二酸５−(フェニルメチル)エステル Ｎ−(カルベトキシ)フタルイミド９.７ｇ(４４.２４ミ
リモル、１.０５当量)をＬ−グルタミン酸５−(フェニ
ルメチル)エステル１０.０ｇ(４２.１４ミリモル)と炭
酸水素ナトリウム４.４７ｇ(４２.１４ミリモル)の水８
０ｍｌとジオキサン４０ｍｌ懸濁液に加える。２時間撹
拌後、さらに Ｎ−(カルベトキシ)フタルイミド４.４
ｇ(０.１当量)を加える。混合物をさらに２時間撹拌す
る。反応混合物を固体状硫酸水素カリウムでｐＨ１〜２
に調整し、酢酸エチル各１５０ｍｌで３回抽出する。集
めた酢酸エチル抽出液を１Ｍ硫酸水素カリウムと食塩水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過する。濾液を真
空濃縮する。油状残渣を酢酸エチルに溶解し、ジシクロ
ヘキシルアミン８.４０ｍｌ(４２.１４ミリモル)で処理
する。得られた粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンから結
晶化し、真空乾燥してジシクロヘキシルアミン塩として
標記化合物１３ｇを得る。母液を１Ｍ硫酸水素ナトリウ
ム(２回)、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥する。濾液を真空濃縮する。得られた油状残渣を、
移動相として０.５％酢酸のヘプタン／酢酸エチル(３：
７)溶液を用いたクロマトグラフにかける。所望の分画
を集め濃縮する。得られた油状残渣を真空乾燥して標記
化合物９.６４４ｇを得る。
【０２７３】ｆ)(Ｓ)−４−フタルイミド−５−オキソ
−５−[２−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−
１−(２−エトキシ−２−オキソエチル)−２−メチルヒ
ドラジノ]ペンタン酸フェニルメチルエステル 五塩化リン５.１０ｇ(２４.５ミリモル)を工程ｅ)で得
た生成物(約１７.１０ミリモル)のエーテル冷溶液(０
℃)に加える。０℃で３０分間、さらに室温で３０分間
撹拌後、反応混合物を真空濃縮する。残渣をトルエンで
３回ストリッピングし、真空下２時間乾燥して油状物を
得、これを直ちに次の反応に用いる。炭酸水素ナトリウ
ム水溶液(４ｇを４６ｍｌの水に溶解)を工程ｄ)で得た
生成物のトルエン４０ｍｌ冷溶液(０℃)に加える。十分
に撹拌しながら、上記で得た化合物のトルエン３０ｍｌ
溶液をカニューレを通して滴下する。添加後、反応混合
液をアルゴン雰囲気下室温で１９時間撹拌する。反応混
合液を酢酸エチル３００ｍｌで希釈し、水、５％硫酸水
素カリウム、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥する。濾液を濃縮し、残渣を真空乾燥して油状の
標記化合物を得る。
【０２７４】ｇ)(Ｓ)−４−フタルイミド−５−オキソ
−５−[１−(２−エトキシ−２−オキソエチル)−２−
メチルヒドラジノ]ペンタン酸フェニルメチルエステル 塩化メチレン(５５ｍｌ)中の上記(f)粗生成物の冷却(−
１０℃)溶液に、アニソール(７.４ｍｌ)、次いでトリフ
ルオロ酢酸(１３.１０ｍｌ、１７０ミリモル)を滴下す
る。滴下終了後、反応混合物を−１０℃で１時間撹拌す
る。次いで反応混合物を室温まで加温せしめ、撹拌を１
４時間続ける。揮発分を減圧除去した後、残渣を２００
ｍｌの酢酸エチルに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム(注
意して)、次いで水、塩水で洗い、乾燥(硫酸ナトリウ
ム)する。濾液を減圧濃縮し、残渣を移動相として２０
〜４０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるクロマトグラフ
ィーに付す。所望画分を集め、濃縮し、残渣を減圧乾燥
して７.２５４ｇの標記(g)生成物を淡黄色油状物で得
る。
【０２７５】h)(Ｓ)−４−フタルイミド−５−オキソ−
５−[１−(２−エトキシ−３−オキソエチル)−２−メ
チルヒドラジノ]ペンタン酸 温エタノール(１００ｍｌ)中の上記(g)生成物(６.４３
６ｇ、１３.３８ミリモル)の溶液に、水酸化パラジウム
(１.０ｇ)を加える。懸濁液を水素(バルーン)下で４時
間激しく撹拌する。懸濁液を濾過し、触媒をエタノール
で洗う。コンバインした濾液を濃縮し、残渣をトルエン
(２回)と共にストリップし、一夜減圧乾燥して、５.８
６ｇの生成物を無色油状物で得、これを精製せずに次反
応に用いる。
【０２７６】i)(Ｓ)−ヘキサヒドロ−２−メチル−３,
７−ジオキソ−６−フタルイミド−１Ｈ−１,２−ジア
ゼピン−１−酢酸エチルエステル 塩化メチレン(１２０ｍｌ)中の上記(h)生成物(５.８６
ｇ、１３.３８ミリモル)の冷却(０℃)溶液に、塩化チオ
ニル(１.１ｍｌ)を滴下する。反応混合物を０℃で１５
分間、次いで室温で３時間撹拌する。さらに塩化チオニ
ル(０.３ｍｌ、トータル１.４ｍｌ)を加え、反応混合物
をさらに３時間撹拌し、次いで重炭酸カリウム溶液(２
７ｍｌの水中の２.７ｇの重炭酸カリウム)で反応を抑え
る。分離した有機相を飽和重炭酸ナトリウムで洗う。水
性相を塩化メチレン(２回)で抽出する。コンバインした
塩化メチレン相を水、塩水で洗い、乾燥(硫酸マグネシ
ウム)する。濾液を濃縮し、残渣を減圧乾燥して４.７０
ｇの所望生成物を得る。
【０２７７】j)(Ｓ)−ヘキサヒドロ−２−メチル−３,
７−ジオキソ−６−アミノ−１Ｈ−１,２−ジアゼピン
−１−酢酸エチルエステル エタノール(３０ｍｌ)および塩化メチレン(１０ｍｌ)中
の上記(i)生成物(１.８６７ｇ、５.０ミリモル)の懸濁
液に、ヒドラジンモノ水和物(２５５μｌ、５.２５ミリ
モル)を加える。２時間撹拌後、揮発分を減圧除去し、
残渣をトルエン(２回)と共にストリップし、次いで減圧
乾燥する。残渣を２Ｍ水性酢酸(２０ｍｌ)に溶かし、得
られる溶液を室温で１４時間撹拌する。懸濁液を濾過す
る。集めた濾液を重炭酸ナトリウム固体でpＨ１０に塩
基性化し、塩化メチレン(３回)で抽出する。コンバイン
した塩化メチレン相を５０％塩水、塩水で洗い、乾燥
(硫酸ナトリウム)し、濾過し、蒸発する。残渣を、移動
相として２.５％メタノール／塩化メチレンを用いるク
ロマトグラフィーに付して、５６８ｍｇの標記(j)生成
物を淡黄色油状物で得る。
【０２７８】k)[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−ヘキサヒドロ−６
−[[２−(アセチルチオ)−１−オキソ−３−フェニルプ
ロピル]アミノ]−２−メチル−３,７−ジオキソ−１Ｈ
−１,２−ジアゼピン−１−酢酸エチルエステル (Ｓ)−２−(アセチルチオ)ベンゼンプロピオン酸(前記
ジシクロヘキシルアミン塩より得る、４８６ｍｇ、２.
１７ミリモル)の冷却(０℃)溶液に、トリエチルアミン
(３０２μｌ、２.１７１ミリモル)を加えた後、塩化メ
チレン(３ｍｌ)中の上記(j)生成物(４８０ｍｇ、１.９
７３ミリモル)およびベンゾトリアゾール−１−イルオ
キシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオ
ロホスフェート(９６０ｍｇ、２.１７１ミリモル)を加
える。混合物を０℃で１時間、次いで室温で２時間撹拌
する。揮発分を減圧除去する。残渣を酢酸エチル(１０
０ｍｌ)に溶かし、５％重硫酸カリウム、５０％飽和重
炭酸ナトリウム、塩水で洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)
し、濾過し、蒸発乾固する。粗生成物を、移動相として
５０〜７０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュ
クロマトグラフィーに付して、８２４ｍｇの標記(k)生
成物を白色泡状物で得る。
【０２７９】l)[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−ヘキサヒドロ−６
−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピ
ル)アミノ]−２−メチル−３,７−ジオキソ−１Ｈ−１,
２−ジアゼピン−１−酢酸 ０℃に冷却したメタノール(９ｍｌ)中の上記(k)生成物
(８００ｍｇ、１.７８ミリモル)の溶液を、アルゴンで
３０分間パージし、次いで予めパージした１Ｍ水酸化ナ
トリウム溶液(７.１２ｍｌ、４.０当量)で滴下処理す
る。反応液を０℃で１.５時間撹拌し、その間、アルゴ
ンの泡立ちを維持し、次いで１Ｍ重硫酸カリウムでpＨ
１〜２に酸性化し、酢酸エチル(３回)で抽出する。コン
バインした酢酸エチル抽出物を塩水(２回)で洗い、乾燥
(硫酸マグネシウム)し、濾過し、蒸発乾固する。残渣
を、移動相として２％酢酸／酢酸エチルを用いるフラッ
シュクロマトグラフィーに付して、６６８ｍｇの所望生
成物を白色泡状物で得る。生成物含有カラム画分のプー
ルにクロロホルムを用いた。［α]D＝−５４.８°(Ｃ＝
０.８、メタノール)。ＴＬＣ(３％酢酸／酢酸エチル),
Ｒf＝０.１２元素分析 (Ｃ17Ｈ21Ｎ3Ｏ5Ｓ・０.５７ＣＨＣl3として) 計算値:Ｃ４７.１６、Ｈ４.８６、Ｎ９.３９、Ｓ７.１
６ 実測値:Ｃ４７.４８、Ｈ４.５６、Ｎ９.０１、Ｓ７.１
７
【０２８０】実施例４９ [Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−ヘキサヒドロ−６−[(２−メルカ
プト−１−オキソ−３−フェニルプロピル)アミノ]−２
−メチル−７−オキソ−１Ｈ−１,２−ジアゼピン−１
−酢酸の製造:− a)(Ｓ)−ヘキサヒドロ−２−メチル−７−オキソ−６−
フタルイミド−１Ｈ−１,２−ジアゼピン−１−酢酸エ
チルエステル 乾燥テトラヒドロフラン(２.４ｍｌ)中の実施例４８／
(i)生成物(３７５ｍｇ、１.０ミリモル)の溶液を０℃に
冷却し、１Ｍジボラン／テトラヒドロフラン溶液で滴下
処理する。滴下終了後、反応溶液を０℃で３０分間撹拌
する(このときゲル化する)。冷却浴を取除き、半固体混
合物を室温でさらに１時間撹拌した後、２ｍｌの塩化メ
チレンおよび２ｍｌの２Ｍ塩酸で希釈する。１５分間撹
拌後、混合物を２０ｍｌの塩化メチレンで希釈し、飽和
重炭酸ナトリウムで注意して洗う。分離した水性相を塩
化メチレン(３回)で抽出する。コンバインした塩化メチ
レン抽出物を５０％塩水、塩水で洗い、乾燥(硫酸ナト
リウム)する。濾液を減圧下で蒸発乾固して、３４４ｍ
ｇの粗生成物を油状物で得、これを精製せずに次反応に
用いる。
【０２８１】b)(Ｓ)−ヘキサヒドロ−２−メチル−７−
オキソ−６−アミノ−１Ｈ−１,２−ジアゼピン−１−
酢酸エチルエステル エタノール(３ｍｌ)中の上記(a)生成物(３４４ｍｇ、
０.９５８ミリモル)の溶液を、実施例４８／(j)の操作
に従い、ヒドラジンモノ水和物(５４.８μｌ、１.１３
ミリモル)で処理して、１６９ｍｇの標記(b)生成物を淡
黄色油状物で得る。
【０２８２】c)[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−ヘキサヒドロ−６
−[[２−(アセチルチオ)−１−オキソ−３−フェニルプ
ロピル]アミノ]−２−メチル−７−オキソ−１Ｈ−１,
２−ジアゼピン−１−酢酸エチルエステル 塩化メチレン(１ｍｌ)中の(Ｓ)−２−(アセチルチオ)ベ
ンゼンプロピオン酸(前記ジシクロヘキシルアミン塩よ
り得る、１９８ｍｇ、０.８８５ミリモル)の冷(０℃)溶
液を、トリエチルアミン(１２３μｌ、０.８８ミリモ
ル)、上記(b)生成物(１６９ｍｇ、０.７３８ミリモル)
／塩化メチレン(２ｍｌ)およびベンゾトリアゾール−１
−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキ
サフルオロホスフェート(３９２ｍｇ、０.８８５ミリモ
ル)で処理する。混合物を０℃で１時間、次いで室温で
２時間撹拌する。揮発分を減圧除去する。残渣を酢酸エ
チル(５０ｍｌ)に溶かし、５％重硫酸カリウム、飽和重
炭酸ナトリウム、５０％塩水、塩水で洗い、乾燥(硫酸
マグネシウム)する。濾液を蒸発乾固し、残渣を、移動
相として４０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフ
ラッシュクロマトグラフィーに付して、２６０.５ｍｇ
の標記(c)生成物を無色油状物で得る。
【０２８３】d)[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−ヘキサヒドロ−６
−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピ
ル)アミノ]−２−メチル−７−オキソ−１Ｈ−１,２−
ジアゼピン−１−酢酸 ０℃に冷却したメタノール(３ｍｌ)中の上記(c)生成物
(２３５ｍｇ、０.５４ミリモル)の溶液をアルゴンで３
０分間パージし、次いで予めパージした１Ｍ水酸化ナト
リウム溶液(２.２０ｍｌ、４.０当量)で滴下処理する。
反応液を０℃で２時間撹拌し、その間、アルゴンの泡立
ちを維持し、次いで１Ｍ重硫酸カリウムでpＨ１〜２に
酸性化し、酢酸エチル(３回)で抽出する。コンバインし
た酢酸エチル抽出物を塩水(２回)で洗い、乾燥(硫酸ナ
トリウム)し、濾過し、蒸発乾固する。残渣を、移動相
として２％酢酸／酢酸エチルを用いるフラッシュクロマ
トグラフィーに付して、１８２.２ｍｇの所望生成物を
白色泡状物で得る。［α]D＝−９.６°(Ｃ＝０.３、メ
タノール)。ＴＬＣ(３％酢酸／酢酸エチル),Ｒf＝０.２
６元素分析 (Ｃ17Ｈ23Ｎ3Ｏ4Ｓ・０.２Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５５.３２、Ｈ６.３９、Ｎ１１.３９、Ｓ８.
６９ 実測値:Ｃ５５.７３、Ｈ６.４４、Ｎ１０.９８、Ｓ８.
５６
【０２８４】実施例５０ [Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−
[(２−メルカプト−１−オキソヘキシル−３−フェニル
プロピル)アミノ]−２−オキソ−１Ｈ−ベンズアゼピン
−１−酢酸の製造:− a)(Ｓ)−２−ブロモヘキサン酸 ２.５Ｎ硫酸(７７ｍｌ)中のＤ−ノルロイシン(５.０
ｇ、３８ミリモル)の撹拌溶液に室温にて、臭化カリウ
ム(１５.９ｇ、１３３ミリモル)を加える。反応混合物
を−１０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム固体(３.９４
ｇ、５７ミリモル)を少量づつ加え、その間温度を−１
０〜−５℃に維持する。添加終了後、泡状反応液を１時
間撹拌し、次いで室温まで加温し、さらに１時間撹拌す
る。次いで反応混合物をエーテルで２回抽出し、エーテ
ル抽出物を水で１回洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)し、
濾過し、蒸発して３.３ｇの粗標記(a)生成物を得る。
【０２８５】b)(Ｓ)−２−(アセチルチオ)ヘキサン酸ジ
シクロヘキシルアミン塩 ５０ｍｌの乾燥アセトニトリル中のチオ酢酸カリウム
(２.１１ｇ、１８.５ミリモル)の撹拌スラリーにアルゴ
ン下室温にて、２６ｍｌのアセトニトリル中の上記(a)
生成物(３.２７ｇ、１６.８ミリモル)の溶液を加える。
反応液を５時間撹拌する。得られるスラリーを濾過し、
蒸発する。残渣をエチルエーテルに再溶解し、５％重硫
酸カリウム溶液で１回、塩水で１回洗い、乾燥(硫酸マ
グネシウム)し、蒸発する。残渣をエーテル(６４ｍｌ)
に溶解し、ジシクロヘキシルアミン(３.４ｍｌ、１６.
８ミリモル)で処理する。エーテル溶液を減圧濃縮し、
ヘキサンよりトリチュレートして白色固体を得、エチル
エーテル／ヘキサンより再結晶して標記(b)生成物を得
る。母液を濃縮し、２回再結晶してトータル収量２.２
ｇの標記生成物を得る。m.p.１４５〜１４７℃、［α]D
＝−３３.８°(Ｃ＝１.０８、クロロホルム)。
【０２８６】c)[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−２,３,４,５−テト
ラヒドロ−３−[(２−メルカプト−１−オキソヘキシ
ル)アミノ]−２−オキソ−１Ｈ−ベンズアゼピン−１−
酢酸エチルエステル ５ｍｌの酢酸エチル中の上記(b)生成物(２９５ｍｇ、
０.７９５ミリモル)の撹拌懸濁液を、５ｍｌ部の５％重
硫酸カリウム溶液で２回洗う。有機抽出物を乾燥(硫酸
ナトリウム)し、濾過し、濃縮し、２０分間減圧乾燥す
る。得られる油状物を３ｍｌの塩化メチレンに溶解し、
アルゴン下０℃にて撹拌する。この溶液に、塩化メチレ
ン(３ｍｌ)中の(Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−３
−アミノ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズアゼピン−１−酢
酸エチルエステル[ワットゼイらの「Ｊ.Ｍed.Ｃhem.」(２
８、１５１１〜１５１６、１９８５年)の記載に準じ製
造)(１４９ｍｇ、０.５７ミリモル)、次いでトリエチル
アミン(８３μｌ、０.６０ミリモル)、最後にベンゾト
リアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホ
スホニウムヘキサフルオロホスフェート(２６４ｍｇ、
０.６０ミリモル)を加える。１時間後、反応液を室温ま
で加温し、９０分間撹拌する。得られる溶液を３０℃以
下で蒸発し、残渣を酢酸エチルに再溶解する。溶液を１
Ｍ塩酸で１回、水で１回、飽和重炭酸ナトリウム溶液で
１回、塩水で１回洗う。有機層を乾燥(硫酸マグネシウ
ム)し、濾過し、蒸発する。フラッシュクロマトグラフ
ィー(酢酸エチル／ヘキサンで溶離)で精製を行って、１
９３ｍｇの標記(c)生成物を得る。［α]D＝−２８４.３
°(Ｃ＝０.２１、クロロホルム)。
【０２８７】d)[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−２,３,４,５−テト
ラヒドロ−３−[(２−メルカプト−１−オキソヘキシル
−３−フェニルプロピル)アミノ]−２−オキソ−１Ｈ−
ベンズアゼピン−１−酢酸 ３.８ｍｌのメタノール中の上記(c)生成物(１８３ｍ
ｇ、０.４２ミリモル)の溶液を、窒素で５分間パージ
し、０℃に冷却する。この溶液に、３.８ｍｌの窒素パ
ージした１Ｍ水酸化ナトリウムを滴下する。反応中、溶
液に窒素をゆっくりと吹込む。１時間後、反応液を室温
まで加温し、１時間撹拌する。反応液を５％重硫酸カリ
ウム溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、抽出物を水
および飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、乾燥(硫酸マグ
ネシウム)し、蒸発する。ヘキサンより再蒸発を行っ
て、白色固体を得る。固体をエチルエーテル中で穏やか
に加熱し、ヘキサンで結晶化して１１７ｍｇの標記生成
物を白色固体で得る。m.p.１５１〜１５３℃、［α]D＝
−２１４.１°(Ｃ＝０.４６、クロロホルム)。 ＴＬＣ(酢酸エチル／ヘキサン／酢酸＝４:４:０.１),Ｒ
f＝０.２３元素分析 (Ｃ18Ｈ24Ｎ2Ｏ4Ｓとして) 計算値:Ｃ５９.３２、Ｈ６.６４、Ｎ７.６９、Ｓ８.８
０ 実測値:Ｃ５９.１０、Ｈ６.６２、Ｎ７.７２、Ｓ８.６
３
【０２８８】実施例５１ [３Ｓ−[３α(Ｒ＊),７β]]−ヘキサヒドロ−７−(２−
ヒドロキシエチル)−３−[(２−メルカプト−１−オキ
ソ−３−フェニルプロピル)アミノ]−２−オキソ−１Ｈ
−アゼピン−１−酢酸:− a)(３Ｓ−トランス)−ヘキサヒドロ−３−[[(１,１−ジ
メチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−２−オキソ−７
−(２−プロペニル)−１Ｈ−アゼピン−１−酢酸メチル
エステル (３Ｓ−トランス)−ヘキサヒドロ−３−フタルイミド−
２−オキソ−７−(２−プロペニル)−１Ｈ−酢酸メチル
エステル[実施例３６／(e)の記載に準じ製造、６０９ｍ
ｇ、２.４５ミリモル)の溶液に、ヒドラジンモノ水和物
(１３３μｌ、２.７０ミリモル)を滴下する。反応液を
室温で６４時間撹拌し、次いで固体の副生物を濾去す
る。濾液を減圧濃縮し、塩化メチレンに溶解し、再濾過
し、再濃縮して粗油状物を得る。粗油状物を減圧乾燥し
て、６５６ｍｇの粗(３Ｓ−トランス)−ヘキサヒドロ−
３−アミノ−２−オキソ−７−(２−プロペニル)−１Ｈ
−アゼピン−１−酢酸メチルエステルを黄色油状物で得
る。
【０２８９】アルゴンでパージした塩化メチレン(１０
ｍｌ)中の上記粗アミン(５８９ｍｇ、２.４５ミリモル)
の溶液に、５１０μl(３.６８ミリモル)のトリエチルア
ミンを加える。反応混合物を１０分間撹拌し、次いで６
４２ｍｇ(２.９４ミリモル)の重炭酸ジ−t−ブチルを加
える。反応液を室温で１６時間撹拌した後、２回目の１
７０μl(１.２３ミリモル)のトリエチルアミンおよび１
６０ｍｇ(０.７４ミリモル)の重炭酸ジ−t−ブチルを加
える。反応液を室温でさらに１６時間撹拌し、次いで２
０ｍｌの塩化メチレンで希釈する。有機層を２〜１０ｍ
ｌ部の水で洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧濃縮
して粗油状物を得る。油状物をフラッシュクロマトグラ
フィー(メルクシリカ、２５×１２０ｍｍ、酢酸エチル
／ヘキサン＝１:６、次いで１:４)に付して、６５１ｍ
ｇの標記(a)生成物を透明油状物で得る。
【０２９０】b)(３Ｓ−トランス)−ヘキサヒドロ−３−
[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−２
−オキソ−７−(ヒドロキシエチル)−１Ｈ−アゼピン−
１−酢酸メチルエステル 水３ｍｌ／ジオキサン３ｍｌ中の上記(a)生成物(５５４
ｍｇ、１.６３ミリモル)の溶液に、７３１ｍｇ(３.４２
ミリモル)の過ヨウ素酸ナトリウムを加え、１０分後に
４００μl(０.９８ミリモル)の四酸化オスミウムを滴下
する。反応液を室温で１６時間撹拌し、濾過し、酢酸エ
チルでリンスする。得られる濾液を加熱せずに減圧濃縮
し、フラッシュクロマトグラフィー(メルクシリカ、２
５×１２０ｍｍ、酢酸エチル／ヘキサン＝１:４、圧力
なし)に付して、３０９ｍｇの(３Ｓ−トランス)−ヘキ
サヒドロ−３−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニ
ル]アミノ]−２−オキソ−７−アセトアルデヒド−１Ｈ
−アゼピン−１−酢酸メチルエステルを透明油状物で得
る。
【０２９１】０℃に冷却したメタノール(５ｍｌ)中の上
記アルデヒド(３０９ｍｇ、０.９０ミリモル)の溶液
に、６８ｍｇ(１.８０ミリモル)のホウ水素化ナトリウ
ムを少量づつ加える。反応液を０℃で１.５時間撹拌
し、次いで０.５ｍｌの水を滴下して反応を抑え、室温
まで加温する。混合物を酢酸エチル２５ｍｌ／１Ｍ塩酸
間に分配し、水性層を２−２０ｍｌ部の酢酸エチルで抽
出する。コンバインした酢酸エチル層を１０ｍｌの飽和
重炭酸ナトリウムおよび１０ｍｌの塩水で洗い、乾燥
(硫酸マグネシウム)し、減圧濃縮して粗油状物を得る。
油状物をフラッシュクロマトグラフィー(メルクシリ
カ、２５×９０ｍｍ、酢酸エチル／ヘキサン＝２:１、
次いで酢酸エチル)に付して、２９２ｍｇの標記(b)生成
物を透明油状物で得る。
【０２９２】c)[３Ｓ−[３α(Ｒ＊),７β]]−ヘキサヒ
ドロ−３−[[２−(アセチルチオ)−１−オキソ−３−フ
ェニルプロピル]アミノ]−７−(２−ヒドロキシエチル)
−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−酢酸メチルエステ
ル ０℃に冷却したジオキサン(１ｍｌ)中の上記(b)生成物
(２９２ｍｇ、０.８５ミリモル)の溶液に、２.５ｍｌ
(９.３４ミリモル、４Ｍ)の塩酸／ジオキサンを少量づ
つ加える。反応液を室温まで加温し、１６時間撹拌し、
次いで減圧濃縮し、トルエンと共沸して、２４８ｍｇの
(３Ｓ−トランス)−ヘキサヒドロ−３−アミノ−２−オ
キソ−７−(２−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−アゼピン−
１−酢酸メチルエステル塩酸塩を粗油状物で得る。
【０２９３】０℃に冷却した塩化メチレン(１０ｍｌ)中
の上記アミン塩酸塩(１８９ｍｇ、０.６７ミリモル)お
よび(Ｓ)−２−(アセチルチオ)ベンゼンプロピオン酸
(前記ジシクロヘキシルアミン塩から製造、１５７ｍ
ｇ、０.７４ミリモル)の溶液に、トリエチルアミン(２
３０μl、１.６８ミリモル)を加える。混合物を２０分
間撹拌し、次いでベンゾトリアゾール−１−イルオキシ
トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホ
スフェート(３２７ｍｇ、０.７４ミリモル)を加える。
反応液を０℃で１時間、次いで室温で３時間撹拌する。
反応混合物を酢酸エチル２０ｍｌ／５％重硫酸カリウム
溶液２０ｍｌ間に分配する。水層を分離し、２〜２０ｍ
ｌ部の酢酸エチルで抽出し、コンバインした酢酸エチル
層を２０ｍｌの５％重硫酸カリウム溶液、２０ｍｌの飽
和重炭酸ナトリウム、２〜２０ｍｌ部の塩水で洗い、乾
燥(硫酸マグネシウム)し、減圧濃縮して粗油状物を得
る。油状物をフラッシュクロマトグラフィー(メルクシ
リカ、２５×８０ｍｍ、酢酸エチル／ヘキサン＝１:４)
に付して、８４ｍｇの標記(c)生成物を白色泡状物で得
る。
【０２９４】d)[３Ｓ−[３α(Ｒ＊),７β]]−ヘキサヒ
ドロ−７−(２−ヒドロキシエチル)−３−[(２−メルカ
プト−１−オキソ−３−フェニルプロピル)アミノ]−２
−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−酢酸 メタノール(２ｍｌ)中の上記(c)生成物(８４ｍｇ、０.
１９ミリモル)の溶液を、アルゴンで３０分間パージ
し、０℃に冷却する。この溶液に、２ｍｌの１Ｍ水酸化
ナトリウムを滴下し、さらにまたアルゴンで３０分間パ
ージし、０℃に冷却する。反応液を０℃で１時間撹拌
し、連続的にアルゴンパージを行い、次いで５％重硫酸
カリウム溶液でpＨ２に酸性化する。混合物を３〜２０
ｍｌ部の酢酸エチルで抽出し、コンバインした酢酸エチ
ル層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧濃縮して、粗泡
状物を得る。泡状物をフラッシュクロマトグラフィー
(メルクシリカ、１５×６０ｍｍ、酢酸／メタノール／
塩化メチレン＝０.５:５:９５)に付して、白色泡状物を
得、これをトルエンと共沸し、減圧乾燥して４８ｍｇの
標記生成物を白色泡状物で得る。［α]D＝−４２.９°
(Ｃ＝１.０、ＣＤＣl3)。 ＴＬＣ(酢酸／メタノール／塩化メチレン＝１:１０:９
０),Ｒf＝０.２５元素分析 (Ｃ19Ｈ26Ｎ2ＳＯ5・０.５Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５６.５５、Ｈ６.７５、Ｎ６.９４、Ｓ７.９
４ 実測値:Ｃ５６.５５、Ｈ６.６４、Ｎ６.７７、Ｓ７.５
１
【０２９５】実施例５２ [１Ｓ−[１α,９α(Ｒ＊)]]−オクタヒドロ−９−[[２
−メルカプト−１−オキソ−３−(２−チエニル)プロピ
ル]アミノ]−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダジノ[１,２−
a][１,２]ジアゼピン−１−カルボン酸の製造:− a)(Ｓ)−α−(アセチルチオ)−２−チオフェンプロピオ
ン酸 ２.５Ｎ塩酸(２５ｍｌ)中のβ−(２−チエニル)−Ｄ−
アラニン(１.３７ｇ、８.０３ミリモル)の溶液にアルゴ
ン下室温にて、塩化カリウム(３.０ｇ、４０.１ミリモ
ル)を加える。１０分間撹拌後、得られる混合物を０℃
に冷却し、亜硝酸ナトリウム(７２０ｍｇ、１０.４４ミ
リモル)で処理する。２.５時間後、反応混合物を室温ま
で加温し、１時間撹拌する。混合物を水と酢酸エチル間
に分配し、有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、
濃縮する。残渣をメルクシリカゲルにて、ヘキサン／酢
酸エチル(３:１)中の１％酢酸で溶離するフラッシュク
ロマトグラフィーに付して、７６０ｍｇの(Ｒ)−α−ク
ロロ−２−チオフェンカルボン酸を黄色油状物で得る。
【０２９６】ジメチルホルムアミド(１５ｍｌ)中の上記
クロリド(７５０ｍｇ、４.７３ミリモル)含有溶液にア
ルゴン下室温にて、チオ酢酸セシウム(２.９５ｇ、１
４.１９ミリモル)を加える。２時間撹拌後、反応混合物
を１０％重硫酸カリウムと酢酸エチル間に分配する。有
機層を塩水で洗い、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、
濃縮し、残渣をメルクシリカゲルにて、ヘキサン／酢酸
エチル(４:１)中の１％酢酸で溶離するフラッシュクロ
マトグラフィーに付して、５００ｍｇの標記(a)生成物
を油状物で得る。 ＴＬＣ(酢酸エチル／ヘキサン(３:１)中の２％酢酸),Ｒ
f＝０.７３
【０２９７】b)[１Ｓ−[１α,９α(Ｒ＊)]]−オクタヒ
ドロ−９−[[２−(アセチルチオ)−１−オキソ−３−
(２−チエニル)プロピル]アミノ]−１０−オキソ−６Ｈ
−ピリダジノ[１,２−a][１,２]ジアゼピン−１−カル
ボン酸 上記(a)生成物(２４６ｍｇ、１.０７ミリモル)および実
施例４７／(b)の(１Ｓ−シス)−オクタヒドロ−９−ア
ミノ−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダジノ[１,２−a][１,
２]ジアゼピン−１−カルボン酸・１,１−ジメチルエチ
ルエステル(３７０ｍｇ、１.１７ミリモル)を、アルゴ
ン下室温にて塩化メチレン(１０ｍｌ)に溶解する。得ら
れる混合物を０℃に冷却し、トリエチルアミン(０.１５
ｍｌ、１.０７ミリモル)を加える。得られる混合物を５
分間撹拌し、次いでベンゾトリアゾール−１−イルオキ
シトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロ
ホスフェート(５１７ｍｇ、１.１７ミリモル)を加え
る。０℃で１時間撹拌後、反応混合物を室温まで加温
し、１６時間撹拌する。揮発分を蒸発し、残渣を酢酸エ
チルに溶解し、１Ｎ塩酸、水、５０％飽和重炭酸ナトリ
ウムおよび塩水で連続して洗う。有機層を乾燥(硫酸ナ
トリウム)し、濾過し、濃縮し、残渣をメルクシリカゲ
ルにて、ヘキサン／酢酸エチル(３:２)で溶離するフラ
ッシュクロマトグラフィーに付す。生成物を再度、ヘキ
サン／酢酸エチル(３:１)で溶離するフラッシュクロマ
トグラフィーに付して、３９５ｍｇの[１Ｓ−[１α,９
α(Ｒ＊)]]−オクタヒドロ−９−[[２−(アセチルチオ)
−１−オキソ−３−(２−チエニル)プロピル]アミノ]−
１０−オキソ−６Ｈ−ピリダジノ[１,２−a][１,２]ジ
アゼピン−１−カルボン酸・１,１−ジメチルエチルエ
ステルを白色泡状物で得る。 ＴＬＣ(酢酸エチル／ヘキサン＝１:１),Ｒf＝０.４３
【０２９８】塩化メチレン(６ｍｌ)中の上記生成物(３
９０ｍｇ、０.８２ミリモル)の溶液にアルゴン下室温に
て、アニソール(０.３８ｍｌ、３.５２ミリモル)を加え
る。得られる混合物をトリフルオロ酢酸(０.５８ｍｌ、
７.５ミリモル)で処理し、３６時間撹拌する。揮発分を
除去し、残渣をトルエンで追い出し、排出し、３８０ｍ
ｇの黄色油状物を得る。油状物をメルクシリカゲルに
て、酢酸エチル／ヘキサン(１:１)中の１％酢酸、次い
で酢酸エチル／ヘキサン(２:１)中の１％酢酸で溶離す
るカラムクロマトグラフィーで精製して、３６０ｍｇの
標記(b)生成物を得る。 ＴＬＣ(酢酸エチル／ヘキサン＝１:１),Ｒf＝０.２８
【０２９９】c)[１Ｓ−[１α,９α(Ｒ＊)]]−オクタヒ
ドロ−９−[[２−メルカプト−１−オキソ−３−(２−
チエニル)プロピル]アミノ]−１０−オキソ−６Ｈ−ピ
リダジノ[１,２−a][１,２]ジアゼピン−１−カルボン
酸 メタノール(５ｍｌ、アルゴン気泡による脱酸素)中の上
記(b)生成物(３２８ｍｇ、０.７５ミリモル)の溶液を０
℃に冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム(４ｍｌ、アルゴン
気泡による脱酸素)で処理する。得られる混合物をアル
ゴン下で１時間撹拌する。混合物を１０％重硫酸カリウ
ムで酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を水およ
び塩水で連続して洗い、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過
し、濃縮して透明油状物を得る。この残渣をメルクシリ
カゲルにて、ヘキサン／酢酸エチル(１:２)中の１％酢
酸で溶離するフラッシュクロマトグラフィーに付す。透
明所望生成物含有画分をコンバインし、ストリップし、
酢酸エチルと共沸し、水洗して酢酸を除去する。有機層
を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮する。残渣を
酢酸エチルに溶かし、ヘキサンと共にトリチュレートす
る。溶媒を除去し、残渣をヘキサンにスラリー化し、ス
トリップし、減圧乾燥して１６５ｍｇの標記生成物を白
色粉泡状物で得る。［α]D＝１３１.６°(Ｃ＝０.４
３、塩化メチレン) ＴＬＣ(酢酸エチル／ヘキサン(２:１)中の１％酢酸),Ｒ
f＝０.３６元素分析 (Ｃ17Ｈ23Ｎ3Ｏ4Ｓ2・０.２１Ｈ2Ｏ・０.０９
Ｃ6Ｈ14・０.１３Ｃ4Ｈ8Ｏ2として) 計算値:Ｃ５１.５８、Ｈ６.１７、Ｎ９.９９、Ｓ１５.
２５ 実測値:Ｃ５１.２４、Ｈ６.０８、Ｎ９.６９、Ｓ１５.
２２
【０３００】実施例５３ [１Ｓ−[１α,８α(Ｒ＊)]]−ヘキサヒドロ−８−[(２
−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル]ア
ミノ]−９−オキソ−１Ｈ,５Ｈ−ピラゾロ[１,2-a][１,
２]ジアゼピン−１−カルボン酸の製造:− a)１−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−３−ピラゾリ
ジンカルボン酸・１,１−ジメチルエチルエステル 乾燥アセトニトリル(９０ｍｌ)中の３−ピラゾリジンカ
ルボン酸・１,１−ジメチルエチルエステル(１０.９３
５ｇ、６３.５ミリモル)の溶液を０℃に冷却し(氷−塩
浴)、乾燥ピリジン(１１.０ｍｌ)で処理した後、乾燥ア
セトニトリル(２５ｍｌ)中のベンジルクロロホルメート
(１２.５４ｇ、１０.５ｍｌ、６９.９ミリモル)の溶液
で処理する。反応液を０℃で３時間撹拌し、蒸発乾固
し、得られるシロップを酢酸エチル(２５０ｍｌ)に再溶
解する。溶液を５％重炭酸ナトリウム(２５ｍｌ×２)お
よび塩水(２５ｍｌ)で洗い、乾燥(無水硫酸ナトリウム)
し、濾過し、蒸発乾固し、減圧乾燥する。粗生成混合物
をシリカゲルカラム(メルク)にて、酢酸エチル／ヘキサ
ン(１:４、１:２)混合物で溶離するクロマトグラフィー
に付して、１１.１４４ｇの標記(a)生成物をシロップで
得る。 ＴＬＣ(酢酸エチル／ヘキサン＝１:１),Ｒf＝０.２５
【０３０１】b)(Ｓ)−２−[２−フタルイミド−１,５−
ジオキソ−５−(フェニルメトキシ)ペンチル]−１,３−
ピラゾリジンジカルボン酸・３−(１,１−ジメチルエチ
ル)−１−フェニルメチルエステル (Ｓ)−２−フタルイミドペンタンジ酸・５−(フェニル
メチル)エステルのジシクロヘキシルアミン塩(１１.５
４８ｇ、２１ミリモル)を酢酸エチル(７００ｍｌ)に懸
濁し、５％重硫酸カリウム(１００ｍｌ×５)および塩水
(１００ｍｌ)で洗い、乾燥(無水硫酸ナトリウム)し、濾
過し、蒸発乾固し、減圧乾燥する。
【０３０２】得られる遊離酸を乾燥エーテル(１００ｍ
ｌ)に溶解し、０℃に冷却し(氷−塩浴)、五塩化リン
(４.４５ｇ、２１ミリモル)で処理し、０℃で３０分
間、次いで室温で１５分間撹拌する。反応混合物を蒸発
乾固し、トルエン(２３０ｍｌ×２)より蒸発し、減圧乾
燥する。粗酸クロリドをトルエン(４６ｍｌ)に溶解し、
これを、トルエン(３５ｍｌ)中の上記(a)生成物(５.５
２ｇ、１８ミリモル)−重炭酸ナトリウム(４.７７ｇ、
水４６ｍｌ中)の冷却溶液(１０℃、氷水浴)に加え、室
温まで加温し、アルゴン下で２０時間撹拌する。反応混
合物を酢酸エチル(６５０ｍｌ)で希釈し、５％重硫酸カ
リウム(１４０ｍｌ×２)および塩水(１４０ｍｌ)で洗
い、乾燥(無水硫酸ナトリウム)し、濾過し、蒸発乾固
し、減圧乾燥して１１.５８７ｇの標記(b)生成物を得
る。
【０３０３】c)(１Ｓ−シス)−ヘキサヒドロ−８−フタ
ルイミド−５,９−ジオキソ−１Ｈ,５Ｈ−ピラゾロ[１,
２−a][１,２]ジアゼピン−１−カルボン酸・１,１−ジ
メチルエチルエステル 乾燥ジメチルホルムアミド(１９６ｍｌ)中の上記(b)生
成物(１２.６５３ｇ、１８ミリモル)の溶液を、１０％
パラジウム／炭素触媒(２.１９ｇ)で処理し、室温で２
４時間水素添加する(バルーン)。反応混合物をメタノー
ル(２００ｍｌ)で希釈し、セライトパッドで濾過し、パ
ッドをメタノール(２００ｍｌ×２)で十分に洗う。透明
濾液を蒸発乾固し、減圧乾燥して明ゴールド色シロップ
を得る。粗生成物を乾燥塩化メチレン(１８５ｍｌ)に溶
解し、０℃に冷却し(氷−塩浴)、塩化チオニル(１.６２
ｍｌ、２２.２ミリモル)で処理し、０℃で１５分間、次
いで室温で６.０時間撹拌する。反応混合物に水(３４ｍ
ｌ)中の重炭酸カリウム(３.９３ｇ)の溶液を加えて反応
を抑え、１０〜１５分間撹拌し、次いで塩化メチレン
(２９０ｍｌ×２)で抽出する。コンバインした有機抽出
物を乾燥(無水硫酸ナトリウム)し、濾過し、蒸発乾固
し、減圧乾燥する。粗生成混合物をシリカゲルカラム
(メルク)にて、酢酸エチル／ヘキサン(１:３、１:２)混
合物で溶離するクロマトグラフィーに付して、２.４２
７ｇの標記(c)生成物を得る。 ＴＬＣ(酢酸エチル／ヘキサン＝１:１),Ｒf＝０.３７
【０３０４】d)(１Ｓ−シス)−ヘキサヒドロ−８−フタ
ルイミド−９−オキソ−１Ｈ,５Ｈ−ピラゾロ[１,２−
a][１,２]ジアゼピン−１−カルボン酸・１,１−ジメチ
ルエチルエステル 乾燥テトラヒドロフラン(１２ｍｌ)中の上記(c)生成物
(６０７ｍｇ、１.４３ミリモル)の溶液を０℃に冷却し
(氷塩浴)、実施例４７／(a)の操作に従い、１.０Ｍジボ
ラン／テトラヒドロフランで処理して、５３８ｇの標記
(d)生成物をシロップで得る。 ＴＬＣ(酢酸エチル／ヘキサン＝１:１),Ｒf＝０.３８
【０３０５】e)(１Ｓ−シス)−ヘキサヒドロ−８−アミ
ノ−９−オキソ−１Ｈ,５Ｈ−ピラゾロ[１,２−a][１,
２]ジアゼピン−１−カルボン酸・１,１−ジメチルエチ
ルエステル 無水エタノール(５.５ｍｌ)中の上記(d)生成物(５０５
ｍｇ、１.２５ミリモル)の溶液を、実施例４６／(b)の
操作に従い、ヒドラジン水和物(０.１４ｍｌ、２.２当
量)で処理して、３１２ｍｇの標記(e)化合物をシロップ
で得る。 ＴＬＣ(塩化メチレン／メタノール＝９:１),Ｒf＝０.６
３
【０３０６】f)[１Ｓ−[１α,８α(Ｒ＊)]]−ヘキサヒ
ドロ−８−[[２−(アセチルチオ)−１−オキソ−３−フ
ェニルプロピル]アミノ]−９−オキソ−１Ｈ,５Ｈ−ピ
ラゾロ[１,２−a][１,２]ジアゼピン−１−カルボン酸 (Ｓ)−２−(アセチルチオ)ベンゼンプロピオン酸(前記
５５４ｍｇのジシクロヘキシルアミン塩から得る)を塩
化メチレン(１１ｍｌ)に溶解し、０℃に冷却し(氷−塩
浴)、実施例４７／(c)の操作に従い、乾燥塩化メチレン
(２.５ｍｌ)中の上記(e)生成物(３５０ｍｇ、１.２５ミ
リモル)の溶液、トリエチルアミン(０.１７ｍｌ、１.２
２ミリモル)、およびベンゾトリアゾール−１−イルオ
キシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオ
ロホスフェート(５６１ｍｇ、１.２９ミリモル)で連続
して処理し、４００ｍｇの[１Ｓ−[１α,８α(Ｒ＊)]]
−ヘキサヒドロ−８−[[２−(アセチルチオ)−１−オキ
ソ−３−フェニルプロピル]アミノ]−９−オキソ−１
Ｈ,５Ｈ−ピラゾロ[１,２−a][１,２]ジアゼピン−１−
カルボン酸・１,１−ジメチルエチルエステルをシロッ
プで得る。 ＴＬＣ(酢酸エチル／ヘキサン＝１:１),Ｒf＝０.２８
【０３０７】この物質の乾燥塩化メチレン溶液を、実施
例４７／(d)の操作に従い、アニソールおよびトリフル
オロ酢酸で処理して、標記(f)生成物を固体で得る。
[α]D＝−１１１.５°(Ｃ＝０.４８、メタノール)。 ＴＬＣ(酢酸エチル／酢酸＝９５:５),Ｒf＝０.３８
【０３０８】g)[１Ｓ−[１α,８α(Ｒ＊)]]−ヘキサヒ
ドロ−８−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニ
ルプロピル)アミノ]−９−オキソ−１Ｈ,５Ｈ−ピラゾ
ロ[１,２−a][１,２]ジアゼピン−１−カルボン酸 上記(f)生成物の乾燥メタノール溶液を、実施例４７／
(d)の操作に従い、１.０Ｎ水酸化ナトリウムで処理し
て、標記生成物を白色固体非晶質泡状物で得る。 [α]D＝−７１°(Ｃ＝０.５０、メタノール)。 ＴＬＣ(酢酸エチル／酢酸＝９５:５),Ｒf＝０.２５元素分析 (Ｃ18Ｈ23Ｎ3Ｏ4Ｓ・０.１３Ｃ5Ｈ12・０.２０
Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５７.３６、Ｈ６.４４、Ｎ１０.７６、Ｓ８.
２１ 実測値:Ｃ５７.３６、Ｈ６.５０、Ｎ１０.４７、Ｓ８.
１０
【０３０９】実施例５４ [１Ｓ−[１α,８α(Ｒ＊)]]−ヘキサヒドロ−８−[(２
−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル)ア
ミノ]−５,９−ジオキソ−１Ｈ,５Ｈ−ピラゾロ[１,２
−a][１,２]ジアゼピン−１−カルボン酸の製造:− a)(１Ｓ−シス)−ヘキサヒドロ−８−アミノ−５,９−
ジオキソ−１Ｈ,５Ｈ−ピラゾロ[１,２−a][１,２]ジア
ゼピン−１−カルボン酸・１,１−ジメチルエチルエス
テル 無水エタノール(７.４ｍｌ)中の実施例５３／(c)生成物
(７００ｍｇ、１.６７ミリモル)の溶液を、実施例５３
／(e)の操作に従い、ヒドラジン水和物(０.１９ｍｌ、
２.２当量)で処理して、４３６ｍｇの標記(a)生成物を
白色泡状物で得る。 ＴＬＣ(塩化メチレン／メタノール＝９:１),Ｒf＝０.３
０
【０３１０】b)[１Ｓ−[１α,８α(Ｒ＊)]]−ヘキサヒ
ドロ−８−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニ
ルプロピル)アミノ]−５,９−ジオキソ−１Ｈ,５Ｈ−ピ
ラゾロ[１,２−a][１,２]ジアゼピン−１−カルボン酸 上記(a)生成物を実施例５３／(f)の操作に従い、トリエ
チルアミンおよびベンゾトリアゾール−１−イルオキシ
トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホ
スフェートの存在下、(Ｓ)−２−(アセチルチオ)ベンゼ
ンプロピオン酸と反応させて、[１Ｓ−[１α,８α(Ｒ
＊)]]−ヘキサヒドロ−８−[[２−(アセチルチオ)−１
−オキソ−３−フェニルプロピル)アミノ]−５,９−ジ
オキソ−１Ｈ,５Ｈ−ピラゾロ[１,２−a][１,２]ジアゼ
ピン−１−カルボン酸・１,１−ジメチルエチルエステ
ルをシロップで得る。 ＴＬＣ(酢酸エチル／ヘキサン＝１:１),Ｒf＝０.２２
【０３１１】この物質を実施例５３／(f)の操作に従
い、アニソール、次いでトリフルオロ酢酸で処理する。
得られる酸生成物をメタノールに溶解し、実施例５３／
(g)の操作に従い、１.０Ｎ水酸化ナトリウムで処理し
て、標記(b)生成物を白色固体非晶質泡状物で得る。
[α]D＝−９５.８°(Ｃ＝０.７２、メタノール)。 ＴＬＣ(塩化メチレン／メタノール／酢酸＝２０:１:
１),Ｒf＝０.１３元素分析 (Ｃ18Ｈ21Ｎ3Ｏ5Ｓ・０.０７Ｃ6Ｈ14・１.１４
Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５２.８９、Ｈ５.８３、Ｎ１０.０６、Ｓ７.
６７ 実測値:Ｃ５２.８９、Ｈ５.８０、Ｎ９.１８、Ｓ７.０
１
【０３１２】実施例５５ [３Ｓ−[１(Ｒ＊),３α(Ｒ＊),７β]]−ヘキサヒドロ−
α−メチル−３−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−
フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−７−プロピル
−１Ｈ−アゼピン−１−酢酸の製造:− a)[３Ｓ−[１(Ｒ＊),３α,７β]]−ヘキサヒドロ−α−
メチル−３−フタルイミド−２−オキソ−７−(２−プ
ロペニル)−１Ｈ−アゼピン−１−酢酸メチルエステル 塩化メチレン(２０ｍｌ)中の[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−ヘキ
サヒドロ−α−メチル−３−フタルイミド−２−オキソ
−１Ｈ−アゼピン−１−酢酸メチルエステル(４８５ｍ
ｇ、１.４８ミリモル)の溶液にアルゴン下室温にて、ア
リルトリメチルシラン(１.５３ｍｌ、９.６ミリモル)を
加える。臭化錫(１.０Ｍ塩化メチレン溶液、２.５２ｍ
ｌ、２.５２ミリモル)を添加し、得られる混合物を４時
間撹拌する。さらに臭化錫(１.４８ｍｌ)を加え、撹拌
を４８時間続ける。反応混合物に水性塩化アンモニウム
を加えて反応を抑え、酢酸エチルで抽出する。有機層を
塩水で洗い、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮し
て１.２ｇの黄色残渣を得る。粗酸をメタノールに溶解
し、０℃に冷却し、ジアゾメタンで処理してメチルエス
テルを生成する。揮発分を除去し、残渣をメルクシリカ
ゲルにて、酢酸エチル／ヘキサン(１:３)、次いで酢酸
エチル／ヘキサン(１:１)で溶離するフラッシュクロマ
トグラフィーに付して、２８３ｍｇの標記(a)生成物を
白色泡状物で得る。[α]D＝−１３.７°(Ｃ＝０.５４、
塩化メチレン)。 ＴＬＣ(酢酸エチル／ヘキサン＝１:１),Ｒf＝０.５０
【０３１３】b)[３Ｓ−[１(Ｒ＊),３α,７β]]−ヘキサ
ヒドロ−α−メチル−３−フタルイミド−２−オキソ−
７−プロピル−１Ｈ−アゼピン−１−酢酸メチルエステ
ル メタノール／酢酸エチル(１:１、１４ｍｌ)中の上記(a)
生成物(４６３ｍｇ、１.２４ミリモル)の溶液を、１０
％パラジウム／炭素触媒(４１ｍｇ)上で３時間水素添加
する。混合物をセライトで濾過し、揮発分を除去して４
８３ｍｇの標記(b)生成物を黄色油状物で得る。
【０３１４】c)[３Ｓ−[１(Ｒ＊),３α(Ｒ＊),７β]]−
ヘキサヒドロ−α−メチル−３−[[２−(アセチルチオ)
−１−オキソ−３−フェニルプロピル]アミノ]−２−オ
キソ−７−プロピル−１Ｈ−アゼピン−１−酢酸メチル
エステル 上記(b)生成物(４８３ｍｇ)をアルゴン下室温にてメタ
ノール(７ｍｌ)に懸濁する。混合物をヒドラジン・モノ
水和物(０.０７ｍｌ、１.４５ミリモル)で処理し、均質
となり、１８時間撹拌する。混合物を濾過して白色沈澱
物を除去し、濾液をストリップし、塩化メチレンで処理
し、濾過し、再度ストリップして、２８２ｍｇの[３Ｓ
−[１(Ｒ＊),３α,７β]]−ヘキサヒドロ−α−メチル
−３−アミノ−２−オキソ−７−プロピル−１Ｈ−アゼ
ピン−１−酢酸メチルエステルを黄色油状物で得る。
【０３１５】(Ｓ)−２−(アセチルチオ)ベンゼンプロピ
オン酸(前記４９１ｍｇのジシクロヘキシルアミン塩よ
り得る)を、アルゴン下室温にて塩化メチレン(１５ｍ
ｌ)に溶解する。上記アミン(２８２ｍｇ、１.１０ミリ
モル)を添加し、混合物を０℃に冷却し、実施例３６／
(f)の操作に従い、トリエチルアミン(０.１７ｍｌ、１.
２１ミリモル)およびベンゾトリアゾール−１−イルオ
キシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオ
ロホスフェート(５１１ｍｇ、１.１６ミリモル)で処理
して、３８５ｍｇの標記(c)生成物を白色泡状物で得
る。 ＴＬＣ(酢酸エチル／ヘキサン＝１:１),Ｒf＝０.４３
【０３１６】d)[３Ｓ−[１(Ｒ＊),３α(Ｒ＊),７β]]−
ヘキサヒドロ−α−メチル−３−[(２−メルカプト−１
−オキソ−３−フェニルプロピル)アミノ]−２−オキソ
−７−プロピル−１Ｈ−アゼピン−１−酢酸 メタノール(１０ｍｌ)中の上記(c)生成物(３８５ｍｇ、
０.８３ミリモル)の溶液を、実施例３６／(g)の操作に
従い、１Ｎ水酸化ナトリウム(８ｍｌ)で処理して、１４
２ｍｇの標記生成物を白色粉末泡状物で得る。[α]D＝
−５１.６°(Ｃ＝０.４８、塩化メチレン)。 ＴＬＣ(酢酸エチル／ヘキサン(２:１)中の１％酢酸),Ｒ
f＝０.６０元素分析 (Ｃ21Ｈ30Ｎ2Ｏ4Ｓ・０.１４Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６１.６７、Ｈ７.４６、Ｎ６.８５、Ｓ７.８
４ 実測値:Ｃ６１.９７、Ｈ７.５０、Ｎ６.５５、Ｓ７.６
２
【０３１７】実施例５６ [Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−
[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピ
ル)アミノ]−２−オキソ−１Ｈ−ピロロ[１,２−b][１,
２]ジアゼピン−１−酢酸の製造:− a)[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−２,３,４,５−テトラヒドロ−３
−[[２−(アセチルチオ)−１−オキソ−３−フェニルプ
ロピル)アミノ]−２−オキソ−１Ｈ−ピロロ[１,２−b]
[１,２]ジアゼピン−１−酢酸エチルエステル (Ｓ)−３−アミノ−２−オキソ−１Ｈ−ピロロ[１,２−
b][１,２]ジアゼピン−１−酢酸エチルエステル[ボロス
らの「Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.」(５７、３５３５〜３５３９頁、
１９９２年)の記載に準じ製造]を、実施例３６／(f)の
記載に従い、トリエチルアミンおよびベンゾトリアゾー
ル−１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウ
ムヘキサフルオロホスフェートの存在下、(Ｓ)−２−
(アセチルチオ)ベンゼンプロピオン酸と反応させて、標
記(a)生成物を無色油状物で得る。
【０３１８】b)[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−２,３,４,５−テト
ラヒドロ−３−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フ
ェニルプロピル)アミノ]−２−オキソ−１Ｈ−ピロロ
[１,２−b][１,２]ジアゼピン−１−酢酸 メタノール(２ｍｌ)、テトラヒドロフラン(１ｍｌ)およ
び水(１ｍｌ)中の上記(a)生成物(１３５ｍｇ、０.３０
ミリモル)の溶液を、アルゴンで３０分間パージする。
溶液に室温にて、水酸化リチウム・モノハイドライド
(５０ｍｇ、１.２ミリモル)を加える。反応混合物を２
時間撹拌し、その間絶えずアルゴンパージを行い、次い
で１Ｍ塩酸(１.４ｍｌ)を加えて酸性化し、これを水(２
０ｍｌ)に加え、次いで酢酸エチル(１５ｍｌ×２)で抽
出する。有機抽出物をコンバインし、乾燥(硫酸ナトリ
ウム)し、減圧濃縮して油状物を得る。粗物質をフラッ
シュクロマトグラフィー(メルクシリカ、１２×１.５c
m、酢酸／酢酸エチル＝１:９９)で精製して、１１５ｍ
ｇの標記(b)生成物を白色固体泡状物で得る。[α]D＝−
６７°(Ｃ＝０.２６、メタノール)。 ＴＬＣ(酢酸／メタノール／塩化メチレン＝１:１０:９
０),Ｒf＝０.４３元素分析 (Ｃ19Ｈ21Ｎ3Ｏ4Ｓとして) 計算値:Ｃ５８.９０、Ｈ５.４６、Ｎ１０.８５、Ｓ８.
２７ 実測値:Ｃ５８.５５、Ｈ５.５０、Ｎ１０.７４、Ｓ８.
１７
【０３１９】実施例５７ [１Ｓ−[１α,９α(Ｒ＊)]]−オクタヒドロ−９−[[２
−(メチルジチオ)−１−オキソ−３−フェニルプロピ
ル]アミノ]−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダジノ[１,２−
a][１,２]ジアゼピン−１−カルボン酸の製造:− エタノール(１.５ｍｌ)および水(０.１５ｍｌ)に溶解し
た実施例４７生成物(１００ｍｇ、０.２４７ミリモル)
の溶液を０℃に冷却し、メタンチオスルホン酸メチル
(３０.５μｌ、３７.４ｍｇ、０.２９６ミリモル)で処
理する。０℃で２時間および室温で６時間後、反応混合
物を水で希釈し、酢酸エチルとエチルエーテルの混合物
で抽出する。有機抽出物を水および塩水でリンスし、乾
燥(硫酸マグネシウム)し、減圧濃縮して１５７ｍｇの粗
生成物とする。１２ｇのメルクシリカゲルにて、ヘキサ
ン、次いでヘキサン／酢酸エチル(１:１)、最後にヘキ
サン／酢酸エチル／酢酸(４:４:０.０５、次いで４:４:
０.１)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを行っ
て、精製生成物を得る。酢酸エチル／ヘキサンと共にト
リチュレートを行い、８５.４ｍｇの標記生成物を白色
固体泡状物で得る。[α]D＝−１０４.２°(Ｃ＝０.１
８、クロロホルム)。 ＴＬＣ(ヘキサン／酢酸エチル／酢酸＝４:４:０.１),Ｒ
f＝０.１６元素分析 (Ｃ20Ｈ27Ｎ3Ｏ4Ｓ・０.０５Ｃ4Ｈ8Ｏ2・０.０
１Ｃ6Ｈ14として) 計算値:Ｃ５４.９５、Ｈ６.２７、Ｎ９.４９、Ｓ１４.
４８ 実測値:Ｃ５５.０３、Ｈ６.２２、Ｎ９.４９、Ｓ１４.
４０
【０３２０】実施例５８ [Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−
[[２−(メチルジチオ)−１−オキソ−３−フェニルプロ
ピル]アミノ]−２−オキソ−１Ｈ−ベンズアゼピン−１
−酢酸の製造:− エタノール(１.２ｍｌ)および水(０.１１２ｍｌ)に溶解
した実施例６生成物(１００ｍｇ、０.２３５ミリモル)
の溶液を０℃に冷却し、メタンスルホン酸メチル(２９
μｌ、３５.６ｍｇ、０.２８２ミリモル)で処理する。
０℃で１時間後、反応液を室温に８時間保持し、次いで
一夜冷凍する。反応混合物を水希釈し、酢酸エチルとエ
チルエーテルの混合物で抽出する。有機抽出物を水およ
び塩水でリンスし、乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧濃
縮して１２３ｍｇの粗生成物とする。９ｇのメルクシリ
カゲルにて、ヘキサン、次いでヘキサン／酢酸エチル
(１:１)、最後にヘキサン／酢酸エチル／酢酸(４:４:
０.１)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを行っ
て、１０８ｍｇの生成物を得る。酢酸エチル／ヘキサン
と共にトリチューレートして、９７ｍｇの標記生成物を
白色固体で得る。m.p.８３〜９５℃、[α]D＝−１８５.
１７°(Ｃ＝０.３、クロロホルム)。 ＴＬＣ(ヘキサン／酢酸エチル／酢酸＝４:４:０.１),Ｒ
f＝０.１６元素分析 (Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ4Ｓ2・０.８４Ｈ2Ｏ・０.０７
Ｃ4Ｈ8Ｏ2・０.０７Ｃ6Ｈ14として) 計算値:Ｃ５７.７８、Ｈ５.８１、Ｎ５.９４、Ｓ１３.
５９ 実測値:Ｃ５７.７０、Ｈ６.１３、Ｎ６.２７、Ｓ１３.
２０
【０３２１】実施例５９ [Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−
[(２−メルカプト−１−オキソ−４−メチルペンチル)
アミノ]−２−オキソ−１Ｈ−ベンズアゼピン−１−酢
酸の製造:− a)(Ｓ)−２−ブロモ−４−メチルペンタン酸 ２.５Ｎ硫酸(４７ｍｌ)中のＤ−ロイシン(３.０ｇ、２
３ミリモル)の撹拌溶液に室温にて、臭化カリウム(９.
５ｇ、８０ミリモル)を加える。反応混合物を−１０℃
に冷却し、亜硝酸ナトリウム固体(２.４ｇ、３４ミリモ
ル)を少量づつ加え、温度を−１０〜−５℃に維持す
る。添加終了後、反応液を１時間撹拌し、次いで室温ま
で加温し、さらに１時間撹拌する。次いで反応混合物を
エーテルで２回抽出し、エーテル抽出物を水で１回洗
い、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、蒸発して２.
７ｇの粗標記(a)生成物を得る。
【０３２２】b)(Ｓ)−２−(アセチルチオ)−４−メチル
ペンタン酸ジシクロヘキシルアミン塩 ５０ｍｌの乾燥アセトニトリル中のチオ酢酸カリウム
(１.７ｇ、１５.０ミリモル)の撹拌スラリーにアルゴン
下室温にて、１７ｍｌのアセトニトリル中の上記(a)生
成物(２.６ｇ、１３ミリモル)の溶液を加える。反応液
を４時間撹拌する。得られるスラリーを濾過し、蒸発す
る。残渣をエチルエーテルに再溶解し、５％重硫酸カリ
ウム溶液で１回および塩水で１回洗い、乾燥(硫酸マグ
ネシウム)し、蒸発する。残渣をエーテル(６４ｍｌ)に
溶解し、ジシクロヘキシルアミン(２.7ml、14ミリモル)で処
理する。溶液から直ちに白色固体が析出し始める。溶液
を濾過し、白色固体を集め、２.０ｇの標記(b)生成物を
得る。m.p.１５３〜１５８℃、[α]D＝−５４.５°(Ｃ
＝０.６１、クロロホルム)。
【０３２３】c)[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−２,３,４,５−テト
ラヒドロ−３−[[２−(アセチルチオ)−１−オキソ−４
−メチルペンチル]アミノ]−２−オキソ−１Ｈ−ベンズ
アゼピン−１−酢酸エチルエステル ５ｍｌの酢酸エチル中の上記(b)生成物(３１２ｍｇ、
０.８４０ミリモル)の撹拌懸濁液を、５ｍｌ部の５％重
硫酸カリウム溶液で２回洗う。有機抽出物を乾燥(硫酸
ナトリウム)し、濾過し、濃縮し、２０分間減圧乾燥す
る。得られる油状物を２.５ｍｌの塩化メチレンに溶解
し、アルゴン下０℃で撹拌する。この溶液に、塩化メチ
レン(３ｍｌ)中の(Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−
３−アミノ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズアゼピン−１−
酢酸エチルエステル[ワットゼイらの「Ｊ.Ｍed.Ｃhem.」
(２８、１５１１〜１５１６頁、１９８５年)の記載に準
じ製造]の溶液、次いでトリエチルアミン(８０μｌ、
０.５７ミリモル)、最後にベンゾトリアゾール−１−イ
ルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフ
ルオロホスフェート(２５１ｍｇ、０.５７ミリモル)を
加える。１時間後、反応液を室温まで加温し、９０分間
撹拌する。得られる無色溶液を３０℃以下で蒸発し、油
状残渣を酢酸エチルに再溶解する。溶液を１Ｍ塩酸で１
回、水で１回、飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回および
塩水で１回洗う。有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、
濾過し、蒸発する。フラッシュクロマトグラフィー(酢
酸エチル／ヘキサン＝２:５で溶離)で精製を行い、２２
３ｍｇの標記(c)生成物を得る。[α]D＝−２４３.９°
(Ｃ＝０.６２、クロロホルム)。
【０３２４】d)[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−２,３,４,５−テト
ラヒドロ−３−[(２−メルカプト−１−オキソ−４−メ
チルペンチル)アミノ]−２−オキソ−１Ｈ−ベンズアゼ
ピン−１−酢酸 ４ｍｌのメタノール中の上記(c)生成物(１９０ｍｇ、
０.４４ミリモル)の溶液を、窒素で５分間パージし、０
℃に冷却する。この溶液に、４ｍｌの窒素パージした。
１Ｍ水酸化ナトリウムを滴下する。反応中溶液に、窒素
をゆっくりと吹き込む。１時間後、反応液を室温まで加
温し、１時間撹拌する。反応液を５％重硫酸カリウム溶
液で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、抽出物を水および
飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、乾燥(硫酸ナトリウム)
し、蒸発する。ヘキサンより再蒸発を行い、白色固体を
得る。固体をエチルエーテル中、穏やかに加熱し、不溶
油状物を濾去し、ヘキサンと共に結晶化して、１１７ｍ
ｇの標記生成物を白色固体で得る。m.p.１４３〜１４４
℃、[α]D＝−２２４.３°(Ｃ＝０.４６、クロロホル
ム)。 ＴＬＣ(酢酸エチル／ヘキサン／酢酸＝４:４:０.１),Ｒ
f＝０.１９元素分析 (Ｃ18Ｈ24Ｎ2Ｏ4Ｓ・０.０２Ｃ4Ｈ10Ｏとして) 計算値:Ｃ５９.３４、Ｈ６.６７、Ｎ７.６６、Ｓ８.７
６ 実測値:Ｃ５８.９７、Ｈ６.７２、Ｎ７.５２、Ｓ８.６
７
【０３２５】実施例６０ [Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−
[(２−メルカプト−２−メチル−１−オキソ−３−フェ
ニルプロピル)アミノ]−２−オキソ−１Ｈ−ベンズアゼ
ピン−１−酢酸の製造:− a)Ｓ,Ｓ'−ビス(４−メトキシ−α−トルエンチオール) 水(２００ｍｌ)中の炭酸カリウム(４４.８ｇ、０.３２
モル)の溶液に、ベンゼン(２００ｍｌ)中の４−メトキ
シ−α−トルエンチオール(２５ｇ、０.１６モル)の溶
液を加え、得られる混合物を急速撹拌下、ヨウ素(２３.
６ｇ)でヨウ素の色が持続するまで少しづつ処理する。
反応混合物を１５分間撹拌した後、亜硫酸ナトリウム固
体(１０ｇ)を加えて、過剰のヨウ素を分解する。反応混
合物をベンゼン(２００ｍｌ)で希釈し、分配し、水性相
をさらにベンゼン(１００ｍｌ)で再抽出する。コンバイ
ンした有機抽出物を水(１００ｍｌ)、５％亜硫酸ナトリ
ウム(１００ｍｌ)および塩水(５０ｍｌ)で洗い、乾燥
(無水硫酸マグネシウム)し、濾過し、蒸発乾固し、減圧
乾燥する。粗生成物を酢酸エチル(２００ｍｌ)より再結
晶し、濾過し、クリーム色沈澱物を酢酸エチル(２５ｍ
ｌ)で洗い、１６.５９６ｇの標記(a)生成物を得る。m.
p.９９〜１００℃。 ＴＬＣ(塩化メチレン／メタノール＝９:１),Ｒf＝０.５
７
【０３２６】b)α−メチル−ヒドロケイ皮酸 乾燥メタノール(２５０ｍｌ)中のα−メチルケイ皮酸
(１０.０ｇ、６１.７ミリモル)の溶液を、１０％パラジ
ウム／炭素で処理し、室温にて１６時間水素添加する
(バルーン使用)。反応混合物をメタノール(２５０ｍｌ)
で希釈し、ミリポアユニットのセライトパッドで濾過
し、パッドをメタノール(１００ｍｌ×２)で十分に洗
う。透明濾液を蒸発乾固して、１０.２２５ｇの標記(b)
生成物を粘稠シロップで得る。
【０３２７】c)α−メチル−α−[[(４−メトキシフェ
ニル)メチル]チオ]ヒドロケイ皮酸 乾燥テトラヒドロフラン(９.０ｍｌ)中のジイソプロピ
ルアミン(１.６９ｍｌ、１２.２ミリモル)の溶液を−３
０℃に冷却し(アセトニトリル−ドライアイス浴)、２.
５Ｍブチルリチウム(４.８４ｍｌ、１２.１ミリモル)で
処理し、−３０℃で２０分間撹拌する。次いで、得られ
るリチウム・ジイソプロピルアミド溶液を、乾燥テトラ
ヒドロフラン(１.０ｍｌ)中のα−メチル−ヒドロケイ
皮酸(１.０ｇ、６.１ミリモル)の溶液で処理し、室温ま
で加温し、アルゴン下で１.５時間撹拌する。反応混合
物を０℃に冷却し(氷−塩浴)、乾燥テトラヒドロフラン
(６.０ｍｌ)中のＳ,Ｓ'−ビス(４−メトキシ−α−トル
エンチオール)(１.８６９ｇ、６.１ミリモル)の溶液で
処理し、アルゴン下０℃にて４５分間撹拌する。次いで
混合物を１.０Ｎ塩酸(１９.０ｍｌ)にゆっくりと加え、
水性混合物を酢酸エチル(５０ｍｌ×２)で抽出する。コ
ンバインした有機抽出物を水(１５ｍｌ)および塩水(１
５ｍｌ)で洗い、乾燥(無水硫酸マグネシウム)し、濾過
し、蒸発乾固し、減圧乾燥する。粗生成混合物をシリカ
ゲルカラム(メルク)にて、酢酸エチル／ヘキサン(１:
４、１:２)、次いで酢酸エチル／酢酸(１００:２)で溶
離するクロマトグラフィーに付して、１.４５ｇの標記
(c)生成物を得る。
【０３２８】d)[Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−２,３,４,５−テト
ラヒドロ−３−[[２−[[(４−メトキシフェニル)メチ
ル]チオ]−２−メチル−１−オキソ−３−フェニルプロ
ピル]アミノ]−２−オキソ−１Ｈ−ベンズアゼピン−１−
酢酸・１,１−ジメチルエチルエステルおよび [Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−
[[２−[[(４−メトキシフェニル)メチル]チオ]−２−メ
チル−１−オキソ−３−フェニルプロピル]アミノ]−２
−オキソ−１Ｈ−ベンズアゼピン−１−酢酸・１,１−
ジメチルエチルエステル 上記(c)生成物(４９７ｍｇ、１.５７ミリモル、１.０９
当量)の溶液を０℃に冷却し(氷−塩浴)、乾燥塩化メチ
レン(２.９ｍｌ)中の(Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ
−３−アミノ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズアゼピン−１
−酢酸・１,１−ジメチルエチルエステル[ワットゼイら
の「Ｊ.Ｍed.Ｃhem.」(２８、１５１１〜１５１６頁、１
９８５年)に記載の操作に従い製造](４１７ｍｇ、１.４
４ミリモル)の溶液で処理した後、トリエチルアミン
(０.２ｍｌ、１.４５ミリモル)およびベンゾトリアゾー
ル−１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウ
ムヘキサフロオロホスフェート(６４２ｍｇ、１.４５ミ
リモル)で処理する。反応混合物を０℃で１.０時間、次
いで室温で２.５時間撹拌した後、蒸発乾固する。得ら
れるシロップを酢酸エチル(５０ｍｌ)に再溶解し、得ら
れる溶液を０.５Ｎ塩酸(８.３ｍｌ×２)、水(８.３ｍ
ｌ)および塩水(８.３ｍｌ)で洗い、乾燥(無水硫酸ナト
リウム)し、濾過し、蒸発乾固し、減圧乾燥する。粗生
成物をシリカゲルカラム(メルク)にて、酢酸エチル／ヘ
キサン(１:４)で溶離するクロマトグラフィーに付し
て、７０９ｍｇの異性体混合生成物を得る。
【０３２９】上記異性体混合物を再度シリカゲルカラム
にて、酢酸エチル／塩化メチレン(１:９９、２:９８)で
溶離するクロマトグラフィーに付して、３４０ｍｇの
[Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]標記(d)生成物:[α]D＝−７２°(Ｃ
＝０.６６、メタノール)、ＴＬＣ(酢酸エチル／ヘキサ
ン＝１:１),Ｒf＝０.７０ 並びに３１６ｍｇの[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]標記(d)生成物:
[α]D＝−１４２°(Ｃ＝０.５、メタノール)、ＴＬＣ
(酢酸エチル／ヘキサン＝１:１),Ｒf＝０.８７を得る。
【０３３０】e)[Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−２,３,４,５−テト
ラヒドロ−３−[(２−メルカプト−２−メチル−１−オ
キソ−３−フェニルプロピル)アミノ]−２−オキソ−１
Ｈ−ベンズアゼピン−１−酢酸 トリフルオロ酢酸(２.５ｍｌ)中の上記(d)[Ｒ−(Ｒ＊,
Ｓ＊)]生成物の溶液を０℃に冷却し(氷−塩浴)、アニソ
ール(０.２５ｍｌ、２.３ミリモル)およびトリフルオロ
メタンスルホン酸(０.１３ｍｌ、１.４７ミリモル)で処
理し、アルゴン下０℃にて２.５時間撹拌する。反応混
合物をストリップ乾固し、残留シロップを酢酸エチル
(１５ｍｌ×２)より蒸発せしめ、次いで減圧乾燥する。
粗生成混合物をシリカゲルカラム(メルク)にて、酢酸エ
チルおよび酢酸エチル／酢酸(１００:２)で溶離するク
ロマトグラフィーに付す。第１組の所望画分をコンバイ
ンし、酢酸エチルと１.０Ｎ塩酸間に分配して９１.０ｍ
ｇの粗生成物を得る。これを第２組の画分とコンバイン
し、これらも別のシリカゲルカラムにて、クロマトグラ
フィーに付して、トータル収量３１０ｍｇ(なお不純物
あり)を得る。３つ目のシリカゲルカラムにおいて、ト
ルエン／酢酸(６:１)で溶離するクロマトグラフィーを
行い、１５６ｍｇの純粋な標記生成物を固体泡状物で得
る。[α]D＝−２４８.３°(Ｃ＝０.７３、メタノー
ル)。ＴＬＣ(トルエン／酢酸＝５:１),Ｒf＝０.２８元素分析 (Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ4Ｓ・０.２１Ｃ6Ｈ14・０.５４
Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６３.８２、Ｈ５.８５、Ｎ６.４０、Ｓ７.３
２ 実測値:Ｃ６３.８２、Ｈ６.１４、Ｎ６.２１、Ｓ７.１
６
【０３３１】実施例６１ [Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−
[(２−メルカプト−２−メチル−１−オキソ−３−フェ
ニルプロピル)アミノ]−２−オキソ−１Ｈ−ベ ンズアゼピン−１−酢酸の製造:−トリフルオロ酢酸
(２.６３ｍｌ)中の実施例６０／(d)[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]
生成物(３１６ｍｇ、０.５４ミリモル)の溶液を０℃に
冷却し、実施例６０／(e)の操作に従い、アニソール
(０.２６ｍｌ、２.３０ミリモル)およびトリフルオロメ
タンスルホン酸(０.１４ｍｌ、１.５８ミリモル)で処理
して、２０９.８ｍｇの標記生成物を得る。[α]D＝−１
２３°(Ｃ＝０.４８、メタノール)。 ＴＬＣ(トルエン／酢酸＝５:１),Ｒf＝０.３５元素分析 (Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ4Ｓ・０.４Ｃ6Ｈ14として) 計算値:Ｃ６４.２２、Ｈ５.９５、Ｎ６.７３、Ｓ７.７
０ 実測値:Ｃ６４.３８、Ｈ６.１９、Ｎ６.２７、Ｓ７.０
５
【０３３２】実施例６２ [３Ｒ−[３α,６α(Ｓ＊),９aβ]]−オクタヒドロ−６
−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピ
ル)アミノ]−５−オキソチアゾロ[３,２−a]アゼピン−
３−カルボン酸・１−オキシドの製造:− a)[３Ｒ−[３α,６α(Ｓ＊),９aβ]]−オクタヒドロ−
６−[[２−(アセチルチオ)−１−オキソ−３−フェニル
プロピル]アミノ]−５−オキソチアゾロ[３,２−a]アゼ
ピン−３−カルボン酸・１−オキシド・メチルエステル クロロホルム(９.５ｍｌ)中の実施例１１／(f)生成物
(３０１ｍｇ、０.６７ミリモル)の溶液を、０〜５℃に
冷却する。この溶液に、クロロホルム(７ｍｌ)中のメタ
−クロロパーオキシ安息香酸(１３７ｍｇ、０.７９ミリ
モル)の溶液を加える。反応混合物を窒素下０℃にて撹
拌する。１時間後、ＴＬＣにより出発物質がなくなって
いることが認められる。反応混合物をクロロホルム(６
６ｍｌ)で希釈し、希重炭酸ナトリウム(１３ｍｌ×２)
(pＨ＝１０)、水(２７ｍｌ)で洗い、硫酸ナトリウム上
で乾燥する。これを濾過し、減圧濃縮して泡状固体とす
る。泡状固体をメルクシリカゲル(３０ｍｌ)にて、酢酸
エチル／アセトニトリル(９５:５)(４００ｍｌ)を用い
るフラッシュクロマトグラフィーに付して、２６３ｍｇ
の標記(a)生成物をジアステレオマーの５５:４５混合物
(スルホキシドのＲ,Ｓ混合物)で得る。ＴＬＣ(酢酸エチ
ル／アセトニトリル＝９５:５),Ｒf＝０.２３。
【０３３３】b)[３Ｒ−[３α,６α(Ｓ＊),９aβ]]−−
オクタヒドロ−６−[(２−メルカプト−１−オキソ−３
−フェニルプロピル)アミノ]−５−オキソチアゾロ[３,
２−a]アゼピン−３−カルボン酸・１−オキシド メタノール(３.４ｍｌ、アルゴン気泡により脱酸素)中
の上記(a)生成物(２６３ｍｇ、０.５６ミリモル)の溶液
を、１Ｎ水酸化ナトリウム(２.８ｍｌ、２.８ミリモ
ル、アルゴン気泡により脱酸素)で処理し、透明溶液を
アルゴン下室温にて撹拌する。２時間後、ＴＬＣにより
出発物質がなくなっていることが認められる。溶液を１
０％重硫酸カリウム(１２.５ｍｌ)で酸性化し、水(１７
ｍｌ)で希釈し、酢酸エチル(６０ｍｌ×３)で抽出す
る。酢酸エチル抽出物を水(２５ｍｌ)、塩水(５０ｍｌ)
で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥する。これを濾過し、
濃縮して油状残渣とする。この残渣をヘキサンおよびエ
チルエーテルで処理して、固体(２３０ｍｇ)を得る。固
体をメルクシリカゲル(５０ｍｌ)にて、酢酸エチル／ア
セトニトリル／酢酸(５０:５０:６〜７)(６００ｍｌ)を
用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して、１４２
ｍｇの固体を得る。固体(１４２ｍｇ)をメタノール(２
ｍｌ)に溶解し、酢酸エチル(２５ｍｌ)で希釈する。こ
れを１０％重硫酸カリウム(３ｍｌ)(pＨ＝２)で洗い、
水(８ｍｌ)で希釈する。有機層を分離する。水性層を酢
酸エチル(１０ｍｌ×３)で抽出する。コンバインした酢
酸エチル抽出物を水(５ｍｌ)、塩水(５ｍｌ)で洗い、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して油状残渣と
する。この残渣を酢酸エチル／エチルエーテルと共にト
リチュレートして、１０２ｍｇの標記生成物を単一異性
体で得る。m.p.１２９〜１３２℃(発泡)、[α]D＝−８
９.３°(Ｃ＝０.３、ジメチルホルムアミド)。 ＴＬＣ(酢酸エチル／アセトニトリル／酢酸),Ｒf＝０.
２６元素分析 (Ｃ18Ｈ22Ｎ2Ｏ5Ｓ2・０.１２Ｃ4Ｈ8Ｏ2・０.
５６Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５１.４８、Ｈ５.６２、Ｎ６.４９、Ｓ１４.
８７ 実測値:Ｃ５１.３２、Ｈ５.３４、Ｎ６.７４、Ｓ１４.
５０
【０３３４】実施例６３ 成分 mg [Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−[(２−メルカプト−１ −オキソ−３−フェニルプロピル)アミノ]−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾアゼピン −２−酢酸(実施例６生成物) ２００ コーンスターチ １００ ゼラチン ２０ アビセル(Ａvicel)(微結晶セルロース) ５０ ステアリン酸マグネシウム ５ ３７５ 上記成分をそれぞれ含有する１０００個の錠剤を十分な
バルク量から以下の手順で製造する。すなわち、実施例
６生成物およびコーンスターチをゼラチンの水溶液と混
合する。混合物を乾燥し、粉砕して微粉末とする。アビ
セル、次いでステアリン酸マグネシウムを粗砕しながら
混和する。次いで、この混合物をタブレット成形機で打
錠して、２００ｍｇの有効成分をそれぞれ含有する１０
００個の錠剤を形成する。
【０３３５】なお、同様にして、実施例１〜５および７
〜６２の生成物についても、該生成物をそれぞれ２００
ｍｇ含有する錠剤を製造することができる。また、同様
な操作を用いて、５０〜５００ｍｇの有効成分を含有す
る錠剤またはカプセル剤を形成することもできる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 223/10 225/02 225/06 243/08 267/14 279/00 279/06 281/00 281/02 281/06 281/10 Ｃ 281/18 283/00 283/02 285/36 403/12 8829−4Ｃ 471/04 １０４ Ａ 8829−4Ｃ 487/04 １５０ 7019−4Ｃ １５１ 7019−4Ｃ Ｃ０７Ｋ 5/06 Ｚ 8930−4Ｈ // Ｃ０７Ｄ 498/04 １０８ 8415−4Ｃ (72)発明者 ジョエル・シー・バリッシュ アメリカ合衆国ペンシルベニア州ホーラン ド、ブロムリー・コモン2157番 (72)発明者 エドワード・ダブリュー・ペトリロ・ジュ ニア アメリカ合衆国ニュージャージー州ペニン トン、ウォーキング・パーチェイス・ドラ イブ５番 (72)発明者 ジェフリー・エイ・ロブル アメリカ合衆国ペンシルベニア州ニュータ ウン、チューリップ・ドライブ７番 (72)発明者 デニス・イー・リオノ アメリカ合衆国ニュージャージー州プリン ストン、マリオン・ロード・ウエスト28番

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式: 【化１】 (式中、Ｒ1は水素、 【化２】 またはＲ18−Ｓ−;Ｒ2およびＲ19はそれぞれ独立して、
    水素、アルキル、シクロアルキル−(ＣＨ2)m−、置換ア
    ルキル、アリール−(ＣＨ2)m−、置換アリール−(Ｃ
    Ｈ2)m−、またはヘテロアリール−(ＣＨ2)m−;nは０ま
    たは１、但し、Ｒ2とＲ19が共に水素以外であるとき、n
    は０でなければならない;mは０または１〜６の整数;Ｒ3
    はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル−(ＣＨ2)m
    −、アリール−(ＣＨ2)m−、置換アリール−(ＣＨ2)m
    −、またはヘテロアリール−(ＣＨ2)m−;Ｒ18はアルキ
    ル、置換アルキル、シクロアルキル−(ＣＨ2)m−、アリ
    ール−(ＣＨ2)m−、置換アリール−(ＣＨ2)m−もしくは
    ヘテロアリール−(ＣＨ2)m−、または−Ｓ−Ｒ18は対称
    ジスルフィドを形成し、ここでＲ18は式： 【化３】 の基；Ｘ1は式： 【化４】 【化５】 【化６】 【化７】 の基；Ｒ4は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニ
    ル、置換アルケニル、ヒドロキシ、シクロアルキル−
    (ＣＨ2)m−、アリール−(ＣＨ2)m−、置換アリール−
    (ＣＨ2)m−、またはヘテロアリール−(ＣＨ2)m−;Ｒ5は
    水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、シクロア
    ルキル−(ＣＨ2)m−、アリール−(ＣＨ2)m−、置換アリ
    ール−(ＣＨ2)m−もしくはヒドロキシ、またはＲ4とＲ5
    はそれらが結合する炭素と共に合して、炭素数３〜７の
    飽和シクロアルキル環を形成、もしくはＲ4とＲ5はそれ
    らが結合する炭素と共に合して、ケト置換基を形成;
    Ｒ6, Ｒ8およびＲ10はそれぞれ独立して、水素、アルキ
    ル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シク
    ロアルキル−(ＣＨ2)m−、アリール−(ＣＨ2)m−、置換
    アリール−(ＣＨ2)m−、またはヘテロアリール−(Ｃ
    Ｈ2)m−;Ｒ7, Ｒ9およびＲ11はそれぞれ独立して、水
    素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケ
    ニル、シクロアルキル−(ＣＨ2)m−、アリール−(Ｃ
    Ｈ2)m−、もしくは置換アリール−(ＣＨ2)m−、または
    Ｒ6とＲ7はそれらが結合する炭素と共に合して、炭素数
    ３〜７の飽和シクロアルキル環を形成、あるいはＲ8と
    Ｒ9はそれらが結合する炭素と共に合して、炭素数３〜
    ７の飽和シクロアルキル環を形成;bは０または１;qは１
    〜４の整数;rは１または２;sは０、１または２;tは１、
    ２または３;vは１または２;wは１または２;Ｙ1は−ＣＨ
    2−、−(ＣＨ2)2−、−(ＣＨ2)3−、−Ｏ−、 【化８】 Ｙ2は−ＣＨ2−、 【化９】 またはＯ;Ｙ3は−ＣＨ2−または 【化１０】 Ｙ4は−ＣＨ2−、−(ＣＨ2)2−、−(ＣＨ2)3−、−Ｏ
    −、または−ＣＨ2−Ｏ−;Ｚは０または２つの水素、Ｒ
    12は水素、アルキル、置換アルキル、アリール−(Ｃ
    Ｈ2)m−、置換アリール−(ＣＨ2)m−、ヘテロアリール
    −(ＣＨ2)m−、 【化１１】 Ｒ13は水素、低級アルキル、または置換低級アルキル;
    Ｒ14は水素、低級アルキル、シクロアルキル、またはフ
    エニル;Ｒ15は水素、低級アルキル、低級アルコキシま
    たはフエニル;Ｒ16は低級アルキルまたはアリール−(Ｃ
    Ｈ2)m−; およびＲ17は水素、アルキル、置換アルキ
    ル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル−
    (ＣＨ2)m−、アリール−(ＣＨ2)m−、置換アリール−
    (ＣＨ2)m−、またはヘテロアリール−(ＣＨ2)m−であ
    る)で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる
    塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1が水素、 【化１２】 またはＲ18−Ｓ−;Ｒ3が炭素数１〜４の低級アルキルま
    たはフエニル;Ｒ18が炭素数１〜４の低級アルキル;nが
    ０または１;Ｒ2がアリール−ＣＨ2−、置換アリール−
    ＣＨ2−、ヘテロアリール−ＣＨ2−、または炭素数１〜
    ７の直鎖もしくは分枝鎖アルキル;およびＲ19が水素で
    ある請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｘ1が式(ＩＩＩ)の基で、 qが１または２;Ｒ4が水素、メチル、またはフエニル;Ｒ
    5が水素;Ｒ6およびＲ7が共に水素、または共にメチル、
    あるいはＲ6が炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１
    〜４のモノ置換低級アルキル、または１つの二重結合を
    有する炭素数３〜５のアルケニルで、Ｒ7が水素、ある
    いはＲ6とＲ7はそれらが結合する炭素と共に合して、炭
    素数３〜５のシクロアルキルを形成;Ｒ10およびＲ11が
    共に水素、またはそれらの一方が水素で、他方が炭素数
    １〜４の低級アルキル;bが０または１; およびＲ12が水
    素または炭素数１〜４の低級アルキルであるか、または
    Ｘ1が式(ＩＶ)の基で、 rが１;sが０;Ｒ8が水素、フエニル、または炭素数１〜
    ４の低級アルキル;Ｒ9が水素;Ｒ6およびＲ7が共に水素
    または共にメチル、あるいはＲ6が炭素数１〜４の低級
    アルキルまたはフエニルで、Ｒ7が水素;Ｒ10およびＲ11
    が共に水素、またはそれらの一方が水素で、他方が炭素
    数１〜４の低級アルキル;bが０; およびＲ12が水素また
    は炭素数１〜４の低級アルキルであるか、またはＸ1が
    式(Ｖ)の基で、 sが０;tが１または２;Ｒ6およびＲ7が共に水素または共
    にメチル、あるいはＲ6が炭素数１〜４の低級アルキル
    またはフエニルで、Ｒ7が水素;Ｒ10およびＲ11が共に水
    素、またはそれらの一方が水素で、他方が炭素数１〜４
    の低級アルキル;bが０; およびＲ12が水素または炭素数
    １〜４の低級アルキルであるか、またはＸ1が式(ＶＩ)
    の基で、 Ｙ1がＯ、ＳまたはＣＨ2;Ｒ6およびＲ7が共に水素、ま
    たはＲ6が炭素数１〜４の低級アルキルで、Ｒ7が水素;
    Ｒ10およびＲ11が共に水素、またはそれらの一方が水素
    で、他方が炭素数１〜４の低級アルキル;bが０; および
    Ｒ12が水素または炭素数１〜４の低級アルキルである
    か、またはＸ1が式(ＶＩＩ)の基で、 Ｙ4が−ＣＨ2−;Ｒ6およびＲ7が共に水素;Ｒ10およびＲ
    11が共に水素、またはそれらの一方が水素で、他方が炭
    素数１〜４の低級アルキル;bが０; およびＲ12が水素ま
    たは炭素数１〜４の低級アルキルであるか、またはＸ1
    が式(ＶＩＩＩ)の基で、 Ｒ6およびＲ7が共に水素、またはそれらの一方が水素
    で、他方が炭素数１〜４の低級アルキル;Ｒ10およびＲ
    11が共に水素、またはそれらの一方が水素で、他方が炭
    素数１〜４の低級アルキル;bが０; およびＲ12が水素ま
    たは炭素数１〜４の低級アルキルであるか、またはＸ1
    が式(ＩＸ)の基で、 vが１または２;wが１または２;Ｙ2がＳまたはＣＨ2; お
    よびＲ12が水素または炭素数１〜４の低級アルキルであ
    るか、またはＸ1が式(Ｘ)の基で、 Ｙ2がＣＨ2;wが１または２; およびＲ12が水素または炭
    素数１〜４の低級アルキルであるか、またはＸ1が式(Ｘ
    Ｉ)の基で、 vが１または２;Ｚが０または２つの水素; およびＲ12が
    水素または炭素数１〜４の低級アルキルであるか、また
    はＸ1が式(ＸＩＩ)の基で、 Ｚが０または２つの水素;Ｒ17が炭素数１〜４の低級ア
    ルキル;Ｒ10およびＲ11が共に水素、またはそれらの一
    方が水素で、他方が炭素数１〜４の低級アルキル;bが
    ０; およびＲ12が水素または炭素数１〜４の低級アルキ
    ルであるか、またはＸ1が式(ＸＩＩＩ)の基で、 Ｙ3がＣＨ2またはＳ;Ｒ13が水素;Ｒ10およびＲ11が共に
    水素、またはそれらの一方が水素で、他方が炭素数１〜
    ４の低級アルキル;bが０; およびＲ12が水素または炭素
    数１〜４の低級アルキルである請求項２に記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1が水素;nが０; およびＲ2がベンジ
    ル、(２−チエニル)メチル、または炭素数１〜５の直鎖
    もしくは分枝鎖アルキルである請求項３に記載の化合
    物。
  5. 【請求項５】 Ｘ1が式(ＩＩＩ)の基で、 qが２;Ｒ4およびＲ5が共に水素;Ｒ6およびＲ7が共にメ
    チル、またはＲ6がプロピル、アリルもしくは２−ヒド
    ロキシエチルでＲ7が水素;bが０;Ｒ10およびＲ11が共に
    水素、またはそれらの一方が水素で、他方がメチル; お
    よびＲ12が水素であるか、またはＸ1が式(ＩＶ)の基
    で、 rが１;bが０;sが０;Ｒ8が水素またはフエニル;Ｒ6およ
    びＲ7が共に水素、またはＲ6がフエニルで、Ｒ7が水素;
    Ｒ9, Ｒ10, Ｒ11およびＲ12が全て水素であるか、また
    はＸ1が式(Ｖ)の基で、 sが０;tが２;Ｒ6がフエニルで、Ｒ7が水素;bが０; およ
    びＲ10, Ｒ11およびＲ12が全て水素であるか、またはＸ
    1が式(ＶＩ)の基で、 Ｙ1がＣＨ2;bが０;Ｒ6, Ｒ7, Ｒ10, Ｒ11およびＲ12が
    全て水素であるか、またはＸ1が式(ＩＸ)の基で、 vが２;wが１または２;Y2がＳまたはＣＨ2; およびＲ12
    が水素であるか、またはＸ1が式(ＸＩ)の基で、 vが２;Ｚが２つの水素; およびＲ12が水素である請求項
    ４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 [Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−２,３,４,５−テト
    ラヒドロ−３−[(２−メルカプト−１−オキソヘキシ
    ル)アミノ]−２−オキソ−１Ｈ−ベンズアゼピン−１−
    酢酸;[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−２,３,４,５−テトラヒドロ
    −３−[(２−メルカプト−１−オキソ−４−メチルペン
    チル]アミノ]−２−オキソ−１Ｈ−ベンズアゼピン−１
    −酢酸;[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−２,３,４,５−テトラヒド
    ロ−３−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フエニル
    プロピル)アミノ]−２−オキソ−１Ｈ−ベンズアゼピン
    −１−酢酸;[１Ｓ−[１α,９α(Ｒ＊)]]−オクタヒドロ
    −９−[[２−メルカプト−１−オキソ−３−(２−チエ
    ニル)プロピル]アミノ]−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダ
    ジノ[１,２−a][１,２]ジアゼピン−１−カルボン酸;
    [１Ｓ−[１α,９α(Ｒ＊)]]−オクタヒドロ−９−[(２
    −メルカプト−１−オキソ−３−フエニルプロピル)ア
    ミノ]−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダジノ[１,２−a]
    [１,２]ジアゼピン−１−カルボン酸;[１Ｓ−[１α,９
    α(Ｒ＊)]]−オクタヒドロ−９−[(２−メルカプト−１
    −オキソ−３−フエニルプロピル)アミノ]−６,１０−
    ジオキソ−６Ｈ−ピリダジノ[１,２−a][１,２]ジアゼ
    ピン−１−カルボン酸;[４Ｓ−[４α,７α(Ｒ＊),１０a
    β]]−デカヒドロ−７−[(２−メルカプト−１−オキソ
    −３−フエニルプロピル)アミノ]−６−オキソピリド
    [１,２−a]アゼピン−４−カルボン酸;[３Ｒ−[３α,６
    α(Ｓ＊),９aβ]]−オクタヒドロ−６−[(２−メルカプ
    ト−１−オキソ−３−フエニルプロピル)アミノ]−５−
    オキソチアゾロ[３,２a]アゼピン−３−カルボン酸;[３
    Ｓ−[１(Ｒ＊),３α(Ｒ＊),７β]]−ヘキサヒドロ−α
    −メチル−３−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フ
    エニルプロピル)アミノ]−２−オキソ−７−プロピル−
    １Ｈ−アゼピン−１−酢酸;[６(Ｓ)]−ヘキサヒドロ−
    ６−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フエニルプロ
    ピル)アミノ]−２,２−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ−
    アゼピン−１−酢酸;[３Ｓ−[３α(Ｒ＊),７β]]−ヘキ
    サヒドロ−３−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フ
    エニルプロピル)アミノ]−２−オキソ−７−プロピル−
    １Ｈ−アゼピン−１−酢酸; または[３Ｓ−[３α(Ｒ
    ＊),７β]]−ヘキサヒドロ−３−[(２−メルカプト−１
    −オキソ−３−フエニルプロピル)アミノ]−２−オキソ
    −７−(２−プロペニル)−１Ｈ−アゼピン−１−酢酸で
    ある請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 医薬的に許容しうる担体および式: 【化１３】 (式中、Ｒ1, Ｒ2, Ｒ19, nおよびＸ1は請求項１の記載
    と同意義である)の化合物またはその医薬的に許容しう
    る塩から成る医薬組成物。
  8. 【請求項８】 式: 【化１４】 (式中、Ｒ1, Ｒ2, Ｒ19, Ｘ1およびnは請求項１の記載
    と同意義である)の化合物の製造法であって、 a)Ｒ1が水素または 【化１５】 およびＲ19が水素のとき、式: 【化１６】 のアシルメルカプトカルボン酸またはその活性体を、
    式: (ＸＶ) Ｈ−Ｘ1 の中間体とカップリング反応させて、式: 【化１７】 (式中、Ｘ1の定義中のＲ12は容易に脱離しうるエステル
    保護基である)の生成物を得た後、式： 【化１８】 のアシル基およびＲ１２エステル保護基を脱離し; b)Ｒ2およびＲ19が共に水素以外およびnが０のとき、
    式: 【化１９】 の置換メルカプト側鎖化合物を、式(ＸＶ)の中間体とカ
    ップリング反応させて、式: 【化２０】 の化合物を得た後、強酸で処理してメトキシベンジル保
    護基を脱離し;c)Ｒ1が−Ｓ−Ｒ18およびＲ18がアルキ
    ル、置換アルキル、シクロアルキル−(ＣＨ2)m−、アリ
    ール−(ＣＨ2)m−、置換アリール−(ＣＨ2)m−、または
    ヘテロアリール−(ＣＨ2)m−のとき、Ｒ1が水素である
    式(Ｉ)の生成物を水性アルコール溶媒中、式: (ＸＸＩ) Ｈ3Ｃ−ＳＯ2−Ｓ−Ｒ１８ のスルホニル化合物と反応させ； または d)Ｒ1が−Ｓ−Ｒ18およびＲ18が 【化２１】 のとき、Ｒ1が水素である式(Ｉ)の生成物をヨウ素で酸
    化することを特徴とする製造法。
  9. 【請求項９】 式: 【化２２】 (式中、qは０または２; Ｒ12は容易に脱離しうるエステ
    ル保護基; およびＲ4,Ｒ5, Ｒ6, b, Ｒ10およびＲ11は
    請求項１の記載と同意義である)の中間体の製造法であ
    って、 a)式: 【化２３】 のＮ−フタルイミド−α−アミノ酸(ＸＸＩＩＩ)と、
    式: 【化２４】 のアミノ酸エステル(ＸＸＩＶ)をカップリング反応させ
    て、式: 【化２５】 のペプチジル化合物(ＸＸＶ)を得; b)上記ペプチジル化合物(ＸＸＶ)を酸化して、式: 【化２６】 のアルデヒド(ＸＸＶＩ)を得; c)上記アルデヒド(ＸＸＶＩ)を非水性酸による処理で環
    化して、式: 【化２７】 の化合物(ＸＸＶＩＩ)を得; 次いで d)上記化合物(ＸＸＶＩＩ)を水素化シリルおよびルイス
    酸触媒で処理した後、カルボキシル基をエステル化し、
    次いでヒドラジン水和物で処理してＮ−フタロイル保護
    基を脱離することにより、Ｒ6が水素である所望中間体
    を得るか、 上記化合物(ＸＸＶＩＩ)をルイス酸触媒の存在下、アル
    ケニルまたは置換アルケニルシランで処理した後、カル
    ボキシル基をエステル化し、次いでヒドラジン水和物で
    処理してＮ−フタロイル保護基を脱離することにより、
    Ｒ6がアルケニルまたは置換アルケニルである所望中間
    体を得るか、 Ｒ6がアルキルまたは置換アルキルである所望中間体を
    得るのに、Ｒ6がアルケニルまたは置換アルケニルであ
    る対応中間体を水素添加するか、あるいは上記化合物
    (ＸＸＶＩＩ)をルイス酸触媒の存在下、対応Ｒ6含有ア
    ルミニウムまたはチタン化合物で処理した後、カルボキ
    シル基をエステル化し、次いでＮ−フタロイル保護基を
    脱離することにより、Ｒ6が水素、アルケニルまたは置
    換アルケニル以外である所望中間体を得ることを特徴と
    する製造法。
  10. 【請求項１０】 式: 【化２８】 (式中、wは１または２およびＲ12は容易に脱離しうるエ
    ステル保護基である)の中間体の製造法であって、 a)式: 【化２９】 のＮ−フタルイミド・α−アミノ酸(ＸＸＶＩＩＩ)を、
    式: 【化３０】 のα−アミノ酸エステル(ＸＸＩＸ)とカップリング反応
    させて、式: 【化３１】 のアルコール(ＸＸＸ)を得; b)上記アルコール(ＸＸＸ)を対応アルデヒドに酸化し、
    次いで非水性酸で処理して、式: 【化３２】 の化合物(ＸＸＸＩ)を得; c)上記化合物(ＸＸＸＩ)をトリフルオロメタンスルホン
    酸による処理で環化した後、再エステル化およびヨウ化
    ナトリウムによる処理を行い、式： 【化３３】 の化合物（ＸＸＸＩＩ)および(ＸＸＸＩＩＩ)混合物を
    得; 次いで d)上記化合物(ＸＸＸＩＩＩ)をヒドラジン水和物による
    処理でＮ−フタロイル保護基を脱離して、式: 【化３４】 の中間体を得るか、または上記化合物(ＸＸＸＩＩ)を触
    媒量のアゾビスイソブチロニトリルの存在下、トリス
    (トリメチルシリル)シランまたは水素化トリ−n−ブチ
    ル錫で処理してヨード基を脱離した後、ヒドラジン水和
    物による処理でＮ−フタロイル基を脱離して、式: 【化３５】 の中間体を得ることを特徴とする製造法。
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