KR100277453B1 - 이중 작용 억제제 - Google Patents

이중 작용 억제제 Download PDF

Info

Publication number
KR100277453B1
KR100277453B1 KR1020000022662A KR20000022662A KR100277453B1 KR 100277453 B1 KR100277453 B1 KR 100277453B1 KR 1020000022662 A KR1020000022662 A KR 1020000022662A KR 20000022662 A KR20000022662 A KR 20000022662A KR 100277453 B1 KR100277453 B1 KR 100277453B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
hydrogen
ethyl acetate
mmol
oxo
product
Prior art date
Application number
KR1020000022662A
Other languages
English (en)
Inventor
도날드 에스. 카라뉴스키
조엘 씨. 배리쉬
에드워드 더블유. 쥬니어. 페트릴로
제프리 에이. 로블
데니스 이. 리오노
Original Assignee
스테픈 체스노프
이. 알. 스퀴부 앤드 선즈, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 스테픈 체스노프, 이. 알. 스퀴부 앤드 선즈, 인크. filed Critical 스테픈 체스노프
Priority to KR1020000022662A priority Critical patent/KR100277453B1/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100277453B1 publication Critical patent/KR100277453B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
    • C07D223/24—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/14—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

본 발명은 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제 활성 및 중성 엔도펩티다아제 억제 활성을 가짐으로써 심장혈관 약제로 사용될 수 있는 하기 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이들 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

이중 작용 억제제 {Dual Action Inhibitors}
본 발명은 안지오텐신 전환 효소 억제 활성과 중성 엔도펩티다아제 억제 활성을 갖는 신규의 화합물 및 이들 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 이중 억제 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물 및 이들 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 이중 억제 화합물은 하기 일반식 (I)의 화합물 및 이들 화합물의 제약상 허용되는 염이다.
(I)
상기 식 중,
R1은 수소,또는 R18-S-이고,
R2및 R19는 각각 수소, 알킬, 시클로알킬-(CH2)m-, 치환 알킬, 아릴-(CH2)m-, 치환 아릴-(CH2)m- 및 헤테로아릴-(CH2)m-으로 이루어진 군 중에서 선택되며,
n은 0 또는 1이며, 단, R2와 R19가 모두 수소가 아닐 때는 0이어야 하고,
m은 0 또는 1 내지 6의 정수이고,
R3은 알킬, 치환 알킬, 시클로알킬-(CH2)m-, 아릴-(CH2)m-, 치환 아릴 -(CH2)m- 또는 헤테로아릴-(CH2)m-이고,
R18은 알킬, 치환 알킬, 시클로알킬-(CH2)m-, 아릴-(CH2)m-, 치환 아릴-(CH2)m- 또는 헤테로아릴-(CH2)m-이거나 또는 -S-R18은 R18이 하기 일반식
(II)인 대칭적인 이황화물을 형성하고,
X1은 화학식
(III)
(IV)
(V),
(VI),
(VII),
(VIII),
(IX),
(X),
(XII) 또는
(XIII)이고,
R4는 수소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 히드록시, 시클로알킬- (CH2)m-, 아릴-(CH2)m-, 치환 아릴-(CH2)m- 또는 헤테로아릴-(CH2)m-이고,
R5는 수소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 시클로알킬-(CH2)m-, 아릴-(CH2)m-, 치환 아릴-(CH2)m- 또는 히드록시이거나, 또는
R4및 R5는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 탄소 원자수 3 내지 7의 포화 시클로알킬 고리나 또는 케토 치환체 즉를 형성하고,
R6, R8및 R10은 각각 수소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 시클로 알킬-(CH2)m-, 아릴-(CH2)m-, 치환 아릴-(CH2)m- 및 헤테로아릴-(CH2)m-으로 이루어진 군 중에서 선택되며,
R7, R9및 R11은 각각 수소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 시클로 알킬-(CH2)m-, 아릴-(CH2)m- 및 치환 아릴-(CH2)m-으로 이루어진 군 중에서 선택되거나, 또는 R6과 R7은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 탄소 원자수 3 내지 7의 포화 시클로알킬 고리를 형성하거나, 또는 R8과 R9는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 탄소 원자수 3 내지 7의 포화 시클로알킬 고리를 형성하고,
b는 0 또는 1이고,
q는 1 내지 4의 정수이고,
r은 1 또는 2이고,
s는 0, 1 또는 2이고,
t는 1, 2 또는 3이고,
v는 1 또는 2이고,
w는 1 또는 2이고,
Y1은 -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -O-,, -CH2-O- 또는이고,
Y2는 -CH2-,또는 O이고,
Y3은 -CH2- 또는이고,
Y4는 -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -O- 또는 -CH2-O-이고,
Z는 0 또는 2개의 수소 원자이고,
R12는 수소, 알킬, 치환 알킬, 아릴-(CH2)m-, 치환 아릴-(CH2)m-, 헤테로아릴-(CH2)m,또는이고,
R13은 수소, 저급 알킬 또는 치환 저급 알킬이고,
R14는 수소, 저급 알킬, 시클로알킬 또는 페닐이고,
R15는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 페닐이고,
R16은 저급 알킬 또는 아릴-(CH2)m-이고,
R17은 수소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 시클로알킬-(CH2)m-, 아릴-(CH2)m-, 치환 아릴-(CH2)m- 또는 헤테로아릴-(CH2)m-이다.
'알킬'이란 탄소 원자수 7 이하의 직쇄 또는 분지쇄 기를 의미한다.
'저급 알킬'이란 탄소 원자수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 기를 의미하며, 알 킬이란 용어에 대한 바람직한 부분군이다.
'치환 알킬'이란 1 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 히드록 시, 아미노, 할로, 트리플루오로메틸, 시아노, -NH(저급 알킬), -N(저급 알킬)2, 저급 알콕시, 저급 알킬티오 또는 카르복시에 의해 치환된 탄소 원자수 1 내지 7 의 직쇄 또는 분지쇄 기를 의미한다.
'치환 저급 알킬'이란 1개의 수소 원자가 히드록시, 아미노, 할로, 트리플루 오로메틸, 시아노, -NH(저급 알킬), -N(저급 알킬)2, 저급 알콕시, 저급 알킬티오 또는 카르복시에 의해 치환된 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 기를 의 미한다.
'알케닐'이란 1 또는 2개의 이중 결합을 갖는 탄소 원자수 3 내지 7의 직쇄 또는 분지쇄 기를 의미한다. 바람직한 '알케닐'기는 1개의 이중 결합을 갖는 탄 소 원자수 3 내지 7의 직쇄 또는 분지쇄 기를 의미한다.
'치환 알케닐'이란 1 또는 2개의 이중 결합을 갖고 수소 원자가 히드록시, 아미노, 할로, 트리플루오로메틸, 시아노, -NH(저급 알킬), -N(저급 알킬)2, 저급 알콕시, 저급 알킬티오 또는 카르복시에 의해 치환된 탄소 원자수 3 내지 7의 직쇄 또는 분지쇄 기를 의미한다.
'저급 알콕시' 및 '저급 알킬티오'는 상기 저급 알킬기가 산소 또는 황 원자 에 부착된 것을 의미한다.
'시클로알킬'이란 탄소 원자수 3 내지 7의 포화 고리를 의미한다.
'할로'란 클로로, 브로모, 플루오로 및 요오드를 의미한다.
'아릴'이란 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸을 의미한다. '치환 아릴'이란 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 할로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 아미노, -NH(저급 알킬) 또는 -N(저급 알킬)2로 이루어지는 군 중에서 선택되는 치환체를 갖는 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸, 메틸, 메톡시, 메틸티오, 할로, 히드록시 및 아미노로 이루어지는 군 중에서 선택된 치환체를 갖는 이- 및 삼치환 페닐, 1-나 프틸 또는 2-나프틸을 의미한다.
'헤테로아릴'이란 1 또는 2개의 O 및 S 원자 및(또는) 1 내지 4개의 N 원자 를 함유하는 5 또는 6개의 원자로 된 불포화 고리(단, 고리 중의 헤테로 원자의 총 수는 4 이하임)를 의미한다. 헤테로아릴 고리는 이용가능한 탄소 또는 질소 원자에 의해 부착된다. 바람직한 헤테로아릴 기에는 2-, 3- 또는 4-피리딜, 4-이 미다졸릴, 4-티아졸릴, 2- 및 3-티에닐, 및 2- 및 3-푸릴이 포함된다. 헤테로아 릴에는 또한 상기의 O, S 및 N 원자를 함유하는 5 또는 6원 고리가 벤젠 또는 피 리딜 고리에 결합된 이환식 고리가 포함된다. 바람직한 이환식 고리는 2- 및 3-인돌 및 4- 및 5-퀴놀리닐이다. 일 또는 이환식 헤테로아릴 고리는 이용될 수 있는 탄소 원자에서 저급 알킬, 할로, 히드록시, 벤질 또는 시클로헥실메틸에 의해 부가로 치환될 수도 있다. 또한, 일 또는 이환식 고리가 이용가능한 N-원자를 갖고 있다면, 이러한 N 원자는,, 2,4-디니트로페닐, 저급 알킬, 벤질 또는 벤즈히드릴과 같은 N-보호기에 의해 치환될 수도 있다.
R1이 수소 또는이고, R19가 수소인 본 발명의 화합물은 하기 일반식 (XIV)의 아실메르캅토 함유 측쇄를 하기 일반식 (XV)의 중간체와 커플링시켜 하기 일반식 (XVI)의 생성물을 얻음으로써 제조할 수 있다.
(XIV)
H-X1(XV)
(XVI)
상기 X1의 정의에서 R12는 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 벤질과 같은 쉽게 제거가능한 에스테르 보호기이다. 상기 반응은 디메틸포름아미드와 같은 유기 용매 중에서 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포 스페이트, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드, 디시클로헥실카르보 디이미드 또는 카르보닐디이미다졸과 같은 커플링제의 존재 하에서 수행될 수 있다. 별법으로, 일반식 (XIV)의 아실메르캅토 카르복실산은 커플링시키기 전에 산염화물, 혼합된 무수물, 대칭 무수물, 활성 에스테르 등과 같은 활성화 형태로 전환시킬 수도 있다.
일반식 (XVI)의 생성물은 당업계에 공지된 방법으로 R1및 R12가 수소인 일반식(I)의 메르캅탄 생성물로 전환시킬 수 있다. 예컨대, R3이 메틸이고, R12가 메틸 또는 에틸일 때 메탄올성 수산화나트륨으로 처리하면 R1및 R12가 수소인 생성물이 얻어지며, R3이 메틸이고 R12가 t-부틸일 때는 트리플루오로아세트산에 이어 암모니아로 처리하면 R1및 R12가 수소인 생성물이 얻어진다.
R2및 R19가 모두 수소가 아니고, n이 0인 본 발명의 화합물은 하기 일반식 (XVII)의 치환 메르캅토 함유 측쇄를 상기 일반식 (XV)의 중간체와 커플링시켜 하기 일반식 (XVIII)의 화합물을 얻음으로써 제조할 수 있다.
(XVII)
(XVIII)
상기 일반식 (XVIII)의 화합물을 트리플루오로메탄술폰산과 같은 강산으로 처리하면 메톡시벤질 보호기가 제거되며, R1이 수소인 일반식 (I)의 대응하는 생성물이 얻어진다.
일반식 (XVII)의 치환 메르캅토 함유 화합물은 하기 일반식 (XIX)의 이치환 카르복실산을 리튬 디이소프로필아미드의 존재 하에서 비스[[(4-메톡시)페닐]메틸] 디설파이드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
(XIX)
X1이 술폭시드 또는 술폰을 함유하는 일반식 (I)의 생성물은 커플링 반응 도중 메르캅탄으로서 일반식 (XV), 즉 S가 없는 중간체를 사용함으로써 제조할 수 있다. 이어서, 일반식 (XVI) 또는 (XVIII)의 생성물을 메타 클로로 과벤조산, 과아세트산 또는 모노퍼옥시프탈산, 마그네슘염 6수화물 등과 같은 공지의 산화제로 산화시킨다. 산화제의 양과 반응 시간을 조절함으로써, S가 1 또는 2개인 생성물 이 얻어진다.
R1이 수소인 일반식 (I)의 생성물은 하기 일반식 (XX)의 아실 할로겐화물 또는 아실 무수물로 아실화시켜 R1이인 일반식 (I)의 다른 생성물을 얻을 수 있다.
또는(XX)
여기서, '할로'는 Cl 또는 Br이다.
R1이 -S-R18이고, R18이 알킬, 치환 알킬, 치환 시클로알킬-(CH2)m-, 아릴-(CH2)m-, 치환 아릴-(CH2)m- 또는 헤테로아릴-(CH2)m-인 일반식 (I)의 생성물은 R1이 수소인 일반식 (I)의 생성물을 수성 알코올 용매 중에서 하기 일반식 (XXI)의 술포닐 화합물과 반응시켜 목적 생성물을 얻음으로써 제조할 수 있다.
H3C-SO2-S-R18(XXI)
일반식 (XXI)의 화합물은 문헌에 공지되어 있거나, 또는 공지된 방법으로 제조할 수 있다[스미스(Smith) 외 공저, Biochemistry,14, p. 766-771(1975) 참조].
일반식 (I)의 대칭적인 이황화물은 R1이 수소인 일반식 (I)의 생성물을 온데티 (Ondetti) 등의 미합중국 특허 제4,105,776호에 기재된 바와 같이 요오드로 직접 산화시켜 제조할 수 있다.
R12가또는인 일반식 (I)의 에스테르 생성물은 R12가 수소인 일반식 (I)의 생성물을 하기 일반식 (XXII)의 화합 물로 처리하여 제조할 수 있다.
또는(XXII)
상기 식 중, L은 클로로, 브로모, 또는 톨릴술포닐옥시와 같은 이탈기이다.
일반식 (XIV)의 아실메르캅토알카노산은, 예를 들면 온데티 등의 미합중국 특 허 제4,105,776호 및 동 제4,339,600호, 하슬랑저(Haslanger) 등의 동 제4,801,609호 등에 기재되어 있다.
일반식 (XV)의 중간체도 역시 문헌에 기재되어 있거나, 또는 공지된 방법들을 변형시켜 얻을 수 있다. 예컨대, X1이 일반식 (III)에 정의된 것과 같은 일반식 (XV)의 중간체는 문헌[Thorsett 외 공저, J. Med. Chem., 29 p. 251-260(1988)]및 해리스(Harris) 등의 미합중국 특허 제4,587,050호, 동 제4,587,238호, 동 제 9,787호 및 야나기사와(Yanagisawa) 등의 동 제4,734,410호에 기술되어 있다. X1이 일반식 (IV)에 정의된 것과 같은 일반식 (XV)의 중간체는 문헌[야나기사와 외 공 저, J. Med. Chem., 30, p. 1984-1991(1987) 및 31, p. 422-428(1988)] 및 까라뉴 스끼(Karanewsky)의 미합중국 특허 제4,460,579호, 츙(Cheung) 등의 동 제4,594,341호 및 야나기사와 등의 동 제4,699,905호에 기술되어 있다. X1이 일반식 (V)에 정의된 것과 같은 일반식 (XV)의 중간체는 까라뉴스끼의 미합중국 특허 제4,460,579호 및 동 제4,711,884호에 기술되어 있다. X1이 일반식 (VI)에 정의된 것과 같고 Y1이 -CH2-, -(CH2)2- 또는 -(CH2)3-인 일반식 (XV)의 중간체는 문헌[와티(Watthey) 외 공저, J. Med. Chem.,28, p. 1511-1516(1985) 및 와티의 미합중국 특허 제4,410,520호, 동 제4,470,988호, 동 제4,473,575호, 동 제4,537,885호 및 동 제4,575,503호, 및 파르손(Parson) 외 공저, Biochemical ＆ Biophysical Research Comm.,117, p. 108-113(1983) 및 미합중국 특허 제4,873,235호]에 기술되어 있다. X1이 일반식 (VI)에 정의된 것과 같고 Y1이 S 또는 O인 일반식 (XV)의 중간체는 문헌[슬래이드(Slade) 외 공저, J. Med. Chem.,28, p.1517-1521 (1985) 및 미합중국 특허 제4,477,464호, 및 이또오(Itoh) 외 공저, Chem. Pharm. Bull., 34, p. 1128-1147(1986) 및34, p. 2078-2089(1986), 및 수기하라 (Sugihara) 등의 미합중국 특허 제4,548,932호(Y는 O임), 및 가다까미 (Katakami) 등의 동 특허 제4,539,150호(Y는 S임)]에 기재되어 있다. X가 일반식 (VII)에 정의된 것과 같은 일반식 (XV)의 중간체는 X1이 일반식 (VI)에 정의된 것과 같은 대응하는 중간체를 환원시켜 제조할 수 있다. X1이 일반식 (VIII)에 정의된 것과 같은 일반식 (XV)의 중간체는 플린(Flynn) 등의 미합중국 특허 제4,973,585호에 기재되어 있다. X가 일반식 (IX)에 정의된 것과 같고 Y2가 S, -SO 또는 SO2인 일반식 (XV)의 중간체는 해리스 등 및 파체트(Patchett) 등의 미합중국 특허 제4,415,496호 및 동 제4,617,301호에 기재되어 있다. X1이 일반식 (IX)에 정의된 것과 같고 Y2가 CH2인 일반식 (XV)의 중간체는 문헌[Thorsett, Actual. Chim. Ther.,13, p. 257-268 (1986)]에 기재되어 있다. X1이 일반식 (XI)에 정의된 것과 같은 일반식 (XV)의 중간체는 문헌[Attwood 등, Federation of European Biochemical Studies,165, p. 201-206(1984) 및 미합중국 특허 제4,512,994호 및 Natoff 등, Drugs of The Future,12, p. 475-483(1987)]에 기재되어 있다. X1이 일반식 (XII)에 정의된 것과 같은 일반식 (XV)의 중간체는 휴앙(Huang)의 미합중국 특허 제4,465,679호에 기재되어 있다. X1이 일반식 (XIII)에 정의된 것과 같은 일반식 (XV)의 중간체는 문헌[Bolos 외 공저, Tetrahedron,48, p. 9567-9576(1992)]에 기재되어 있다.
X1이 일반식 (III)에 정의된 것과 같고, q가 1 또는 2이며, R7이 수소인 일반식(XV)의 중간체는 역시 본 발명의 일부인 하기 방법에 의해 제조할 수 있다.
하기 일반식 (XXIII)의 N-프탈리미도 α-아미노산과 하기 일반식 (XXIV)의 아미노산 에스테르를 커플링시키면 하기 일반식 (XXV)의 펩티딜 화합물이 얻어진다.
(XXIII)
(XXIV)
(XXV)
상기 식들 중, R12는 메틸, 에틸 또는 벤질과 같은 쉽게 제거가능한 에스테르 보호기이다. 상기 커플링 반응은 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스 포늄 헥사플루오로포스페이트 또는 에틸-3-(3-디메틸아미노)프로필 카르보디이미드와 같은 커플링제의 존재 하에서 수행되는 것이 바람직하다.
일반식 (XXV)의 화합물은 염화옥살릴 및 디메틸술폭시드, 또는 테트라-n-프로필 암모늄 퍼루테네이트 및 N-메틸모르폴린 N-옥사이드로 처리함으로써 산화시켜 하기 일반식 (XXVI)의 화합물을 얻는다.
(XXVI)
일반식 (XXVI)의 화합물은 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄술폰산, 염산 등과 같은 무수산으로 처리함으로써 고리화시켜 하기 일반식 (XXVII)의 화합물을 얻는다.
(XXVII)
X1이 일반식 (III)에서 정의된 것과 같고, q가 1 또는 2이며, R6및 R7이 모두 수소인 일반식 (XV)의 중간체는 일반식 (XXVI)의 화합물을 트리에틸실란, 디페닐메틸실란, 페닐메틸실란 등의 실릴 하이드라이드 및 염화주석, 사염화티타늄, 브롬화주석, 에테르산 삼불화붕소 등과 같은 루이스산 촉매로 처리하고, 계속하여 카르복실기를 에스테르화시키고 히드라진 수화물로 처리하여 N-프탈로일 보호기를 제거한다.
X1이 일반식 (III)에 정의된 것과 같고, q가 1 또는 2이며, R7이 수소이고, R6이 수소가 아닌 일반식 (XV)의 중간체는 일반식 (XXIV)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 예컨대, R6이 탄소 원자수 3 내지 7의 알케닐 또는 치환 알케닐인 경우, 일반식 (XXIV)의 화합물을 상기한 루이스산 촉매의 존재 하에서 알케닐 또는 치환 알케닐 실란으로 처리한 후 카르복실기를 에스테르화시키고, 계속하여 상기와 같이 N-프탈로일 보호기를 제거하면 목적하는 중간체가 생성된다. 알케닐 잔기를 수소화시키면 R6이 탄소 원자수 3 내지 7의 알킬 또는 치환 알킬인 목적하는 중간체가 생성된다. R6이 알케닐 또는 치환 알케닐이 아닐 경우, 일반식 (XXVII)의 화합물을 루이스산 촉매의 존재 하에서 대응하는 R6함유 알루미늄 또는 티타늄 화합물로 처리한 후 카르복실기를 에스테르화시키고, 계속하여 N-프탈로일 보호기를 제거하면 목적하는 중간체가 생성된다.
X1이 일반식 (IX) 또는 (X)에 정의된 것과 같고, Y2가 -CH2이고, v가 2인 일반식 (XV)의 중간체는 역시 본 발명의 일부인 하기 방법에 의해 제조할 수 있다.
하기 일반식 (XXVIII)의 N-프탈리미도 α-아미노산을 상기 커플링 촉매의 존재 하에서 하기 일반식 (XXIX)의 α-아미노산 에스테르와 커플링시키면 하기 일반식 (XXX)의 알코올이 생성된다.
(XXVIII)
(XXIX)
(XXX)
일반식 (XXX)의 알코올을 염화 옥살릴로 처리함으로써 산화시키면 대응하는 알데히드가 생성되고, 이어서 이를 트리플루오로아세트산 또는 염산과 같은 산으로 처리하면 하기 일반식 (XXXI)의 카르복실산 에스테르가 생성된다.
(XXXI)
일반식 (XXXI)의 화합물을 트리플루오로메탄술폰산과 같은 강산으로 고리화시킨 후에 통상적인 방법으로 재에스테르화시키고, 요오드화나트륨으로 처리하면 하기 일반식 (XXXII) 및 (XXXIII)의 화합물의 혼합물이 생성된다.
(XXXII)
(XXXIII)
상기한 바와 같이 일반식 (XXXIII)의 중간체로부터 N-프탈로일 보호기를 제거하면 X1이 일반식 (X)에 정의된 것과 같고 Y2가 -CH2-인 일반식 (XV)의 목적 화합물이 생성된다.
일반식 (XXXII)의 중간체를 촉매량의 아조비스이소부티로니트릴의 존재 하에서 트리스(트리메틸실릴) 실란 또는 트리-n-부틸주석 하이드라이드로 처리하면 요오도기가 제거된다. 이어서 N-프탈로일기를 상기와 같이 제거하면 X1이 일반식 (IX)에 정의된 것과 같고, v가 2이며, Y2가 -CH2-인 일반식 (XV)의 목적 화합물이 생성된다. 유사한 과정을 이용하면 X1이 일반식 (IX)에 정의된 것과 같고, v가 1이며, Y2가 -CH2-인 일반식 (XV)의 대응하는 화합물이 생성된다.
일반식 (XV)의 중간체를 제조하기 위한 다른 방법들이 실시예에 주어져 있다.
일반식 (I)의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 갖고 있다. 따라서, 이들 화합물은 부분입체이성질체 형태로나 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있으며, 이러한 형태는 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다. 상기한 방법에서는 출발 물질로서 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 사용할 수 있다. 부분입체이성질체 화합물이 제조될 경우, 이들은 통상적인 크로마토그래피법이나 또는 분별 결정화법에 의해 분리할 수 있다.
R12가 수소인 일반식 (I)의 화합물은 제약상 허용되는 염의 형태로 단리시킬 수 있다. 이 목적을 위한 염으로서 적합한 것은 나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리 금속염, 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속염, 및 아르기닌 및 리신 등과 같은 아미노산으로부터 유도된 염이다. 이들 염은 화합물의 산 형태를 염을 침전시키는 매질 중에서나 또는 수성 매질 중에서 목적하는 이온을 제공하는 염기 당량과 반응시킨 후에 동결건조시킴으로써 얻는다.
일반식 (I)의 화합물은 안지오텐신 전환 효소와 중성 엔도펩티다아제를 모두 억제하는 효능을 갖는 이중 억제제이다. 따라서, 이들의 제약상 허용되는 염을 포함하여 일반식 (I)의 화합물은 안지오텐신 전환 효소 억제제나 또는 중성 엔도펩티다아제 억제제가 유용한 것으로 나타났던 생리학적 상태의 치료에 유용하다. 이러한 상태에는 심장 질환, 특히 고혈압, 울혈성 심장 마비, 신장 질환 및 간병변, 그리고 진통 작용이 포함된다. 이뇨, 나트륨뇨 배설항진 및 혈압 강하는 사람과 같은 포유동물 숙주에게 일반식 (I)의 이중 억제제 또는 이들의 제약상 허용되는 염 한가지 이상을 하루에 체중 1 kg 당 약 1 mg 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 50 mg을 투여하면 생긴다. 일반식 (I)의 이중 억제제는 경구로 투여되는 것이 바람직하나, 피하내, 근육내 및 정맥내와 같이 비경구적으로 투여될 수도 있다. 일일 투여량은 한꺼번에 투여될 수도 있거나, 또는 2 내지 4회의 투여량으로 나누어 투여될 수도 있다.
일반식 (I)의 이중 억제제는 인체 ANF 99-126과 배합하여 투여될 수 있다. 이러한 배합물에는 체중 1 kg 당 약 1 내지 약 100 mg의 일반식 (I)의 억제제 및 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 약 0.1 mg의 인체 ANF 99-126을 함유할 것이다.
일반식 (I)의 이중 억제제는 다른 종류의 제약상 활성 화합물, 예컨대 칼슘 채널(Channel) 차단제, 칼슘 채널 할성화제, 콜레스테롤 감량제 등과 배합하여 투여될 수 있다.
일반식 (I)의 이중 억제제 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 및 기타 제약상 허용되는 성분들은 상기의 제약적 용도를 위해 제형화될 수 있다. 경구 투여용으로 적합한 조성물에는 정제, 캡슐제, 및 엘릭시르제가 있으며, 비경구 투여용으로 적합한 조성물에는 무균 용액제 및 현탁제가 있다. 활성 성분은 10 내지 500 mg을 생리학상 허용되는 비히클, 담체, 부형제, 결합제, 방부제, 안정화제, 향미제 등과 혼합하여 제약 관행상 요구되는 단위 제형으로 만든다.
일반식 (I)의 메르캅토 함유 측쇄 부분, 즉
에 있어서 본 발명의 바람직한 화합물은
R1이 수소,또는 R18-S-이고,
R13이 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬 또는 페닐이고,
R18이 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬이고,
n이 0 또는 1이고,
R2가 아릴-CH2-, 치환 아릴-CH2-, 헤테로아릴-CH2- 또는 탄소 원자수 1 내지 7의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
R19가 수소인 화합물이다.
상기의 메르캅토 함유 측쇄 부분으로서 가장 바람직한 것은 R1이 수소 또는, 특히 수소이고, n이 0이고, R2가 벤질, (2-티에닐)메틸, 또는 탄소 원자수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 특히 벤질인 화합물이다.
일반식 (III)의 화합물에 있어서 X1에 대해 본 발명의 바람직한 화합물은 q가 1 또는 2이고; R4가 수소, 메틸 또는 페닐이고; R5가 수소이고; R6및 R7이 모두 수소이거나 또는 모두 메틸이거나, 또는 R6이 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 치환 저급 알킬, 또는 1개의 이중 결합이 있는 탄소 원자수 3 내지 5의 알케닐이고, R7이 수소이거나, 또는 R6및 R7이 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 탄소 원자수 3 내지 5의 시클로알킬을 형성하고; R10및 R11이 모두 수소이거나 또는 한 개가 수소이고 나머지 한 개가 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬이고; b가 0 또는 1이고; R12가 수소 또는 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬인 것이다.
상기 일반식 (III)의 화합물 중 가장 바람직한 것은 q가 2이고; R4및 R5가 모두 수소이고; R6및 R7이 모두 메틸이거나, 또는 R6이 프로필, 알릴 또는 2-히드록시에틸이고 R7이 수소이고; b가 0이고; R10및 R11이 모두 수소이거나, 또는 한개가 수소이고 나머지 한개가 메틸이고; R12가 수소인 화합물이다.
일반식 (IV)의 화합물에 있어서 X1에 대해 본 발명의 바람직한 화합물은 r이 1이고; s가 0이고; R8이 수소, 페닐 또는 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬이고; R9가 수소이고; R6및 R7이 모두 수소이거나 또는 모두 메틸이거나, 또는 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬이거나 또는 페닐이고 R7이 수소이고; R10및 R11이 모두 수소이거나, 또는 한개가 수소이고 나머지 한개가 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬이고; b가 0이고; R12가 수소 또는 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬인 것이다.
상기 일반식 (IV)의 화합물 중 가장 바람직한 것은 R8이 수소 또는 페닐이고; R6및 R7이 모두 수소이거나, 또는 R6이 페닐이고 R7이 수소이고; R10, R11및 R12가 모두 수소인 화합물이다.
일반식 (V)의 화합물에 있어서 X1에 대해 본 발명의 바람직한 화합물은 s가 0이고; t가 0 또는 2이고; R6및 R7이 모두 수소이거나 또는 모두 메틸이거나, 또는 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬이거나 또는 페닐이고 R7이 수소이고; R10및 R11이 모두 수소이거나, 또는 한개가 수소이고 나머지 한개가 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬이고; b가 0이고; R12가 수소 또는 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬인 것이다.
상기 일반식 (V)의 화합물 중 가장 바람직한 것은 t가 2이고; R6이 페닐이고, R7이 수소이고; R10, R11및 R12가 모두 수소인 화합물이다.
일반식 (VI)의 화합물에 있어서 X1에 대해 본 발명의 바람직한 화합물은 Y1이 O, S 또는 CH2이고; R6및 R7이 모두 수소이거나, 또는 R6이 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬이고 R7이 수소이고; R10및 R11이 모두 수소이거나 또는 한개가 수소이고 나머지 한개가 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬이고; b가 0이고; R12가 수소이거나 또는 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬인 것이다.
상기 일반식 (VI)의 화합물 중 가장 바람직한 것은 Y1이 CH2이고; R6및 R7이 모두 수소이고; R10, R11및 R12가 모두 수소인 화합물이다.
일반식 (VII)의 화합물에 있어서 X1에 대해 본 발명의 바람직한 화합물은 Y4가 -CH2-이고; R6및 R7이 모두 수소이고; R10및 R11이 모두 수소이거나, 또는 한개가 수소이고 나머지 한개가 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬, 특히 모두 수소이고; b가 0이고; R12가 수소 또는 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬, 특히 수소인 것이다.
일반식 (VIII)의 화합물에 있어서 X1에 대해 본 발명의 바람직한 화합물은 R6및 R7이 모두 수소이거나, 또는 한개가 수소이고 나머지 한개가 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬이고, R10및 R11이 모두 수소이거나, 또는 한개가 수소이고 나머지 한개가 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬, 특히 모두 수소이고; b가 0이고; R12가 수소 또는 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬, 특히 수소인 것이다.
일반식 (IX)의 화합물에 있어서 X1에 대해 본 발명의 바람직한 화합물은 v가 1 또는 2, 특히 2이고; w가 1 또는 2이고; Y2가 S 또는 CH2이고; R12가 수소 또는 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬, 특히 수소인 것이다.
일반식 (X)의 화합물에 있어서 X1에 대해 본 발명의 바람직한 화합물은 Y2가 CH2이고; w가 1 또는 2, 특히 2이고; R12가 수소 또는 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬, 특히 수소인 것이다.
일반식 (XII)의 화합물에 있어서 X1에 대해 본 발명의 바람직한 화합물은 Z가 0 또는 2개의 수소, 특히 0이고; R17이 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬, 특히 메틸이고; R10및 R11이 모두 수소이거나, 또는 한개가 수소이고 나머지 한개가 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬, 특히 모두 수소이고; b가 0이고; R12가 수소 또는 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬, 특히 수소인 것이다.
일반식 (XIII)의 화합물에 있어서 X1에 대해 본 발명의 바람직한 화합물은 Y3이 CH2또는 S, 특히 CH2이고; R13이 수소이고; R10및 R11이 모두 수소이거나, 또는 한개가 수소이고 나머지 한개가 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬, 특히 모두 수소이고; b가 0이고; R12가 수소 또는 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬, 특히 수소인 것이다.
하기의 실시예들에 의해 본 발명을 예시한다. 온도는 ℃로 주어져 있다.
실시예 1
[3R(S * )]-3,4-디히드로-3-[[2-(메르캅토메틸)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-4-옥소-1,5-벤조티아제핀-5-(2H)-아세트산
a) (S)-2-[(아세틸티오)메틸]벤젠프로파노산, 에페드린염
디에틸 에테르 175 ml 중의 (1R, 2S)-(-)-에페드린 17.3 g(105 mmol)의 용액을 디에틸 에테르 175 ml 중의 2-[(아세틸티오)메틸]벤젠프로파노산 50.0 g(210 mmol)의 용액에 일부 첨가하였다. 이를 실온에서 16시간 동안 방치한 후에, 여과시켜 결정화된 에페드린 염 19.7 g을 얻었다: 융점. 114-125˚; [α]D= -40.6˚(c=1, 메탄올). 실온에서 20시간 방치한 후에 여액으로부터 추가량의 고상물 8.9 g(융점. 121-126˚; [α]D= -47.2˚(c=1, 메탄올))을 분리시켰다. 고상물을 혼합하고 아세토니트릴 1500 ml로부터 재결정화시켰다. 이를 실온에서 16시간 방치한 후에 고상물(융점 125-130 ℃ ; [α]D= -47.5˚(c=1, 메탄올)) 20.8 g을 얻었다. 이 물질을 아세토니트릴 300 ml로부터 동일한 방법으로 재결정화시켜 생성물(융점. 128-130 ℃ ; [α]D= -48.9˚(c=1, 메탄올)) 18.74 g을 얻었다. 이를 아세토니트릴 225 ml로부터 세번째로 재결정화시키면 고상물, (S)-2-[(아세틸티오)메틸]-벤젠프로파노산, 에페드린 염(융점. 128-129˚; [α]D= 150.1˚(c=1, 메탄올))을 얻을 수 있다.
C12H14O3S·C10H15NO에 대한 원소 분석:
이론치 : C, 65.48; H, 7.24; N, 3.47; S, 7.95
실측치 : C, 65.46; H, 7.34; N, 3.21; S, 8.00
b)[3R(S * )]-3,4-디히드로-3-[[2-[(아세틸티오)메틸]-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-4-옥소-1,5-벤조티아제핀-5(2H)-아세트산, 에틸 에스테르
(S)-2-[(아세틸티오)메틸]벤젠프로파논산, 에페드린염 3.34 mmol(0.01 당량)을 에틸 아세테이트 65 ml에 현탁시키고, 희석시킨 HCl(물 65 ml + 1.0 N 염산 4.7 ml에 이어 물 31 ml + 1.0 N 염산 1.6 ml), 염수 10 ml로 세척하고, 건조시키고(무수 황산마그네슘), 여과 및 증발 건조시켰다. 무색 시럽을 1.0시간 동안 진공 건조시키면 정량적 양의 유리산 836 mg을 얻을 수 있다.
유리산을 무수 디메틸포름아미드 19 ml에 용해시키고, 0 ℃(빙염 조)로 냉각시키고, 1-히드록시벤즈트리아졸 수화물 470 mg(3.48 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 690 mg(3.60 mmol)로 처리하고, 0 ℃에서 아르곤 분위기 하에서 1시간 동안 교반시켰다. 투명한 용액을 (R)-3,4-디히드로-3-아미노-4-옥소-1,5-벤조티아제핀-5(2H)-아세트산, 에틸 에스테르(문헌[Slade 등, J. Med. Chem.28, p. 1517-1521(1985)]의 방법에 따라 제조함) 1.2 g(3.32 mmol) 및 4-메틸모르폴린 0.37 ml(3.32 mmol)로 처리하고, 0 ℃에서 1시간 및 실온에서 1시간 동안 계속 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 80 ml로 희석시키고, 계속하여 물 12 ml, 5 % 산성황산 칼륨 12 ml, 물 12 ml, 포화 중탄산나트륨 12 ml 및 염수 12 ml로 세척하고, 건조시키고(무수 황산 마그네슘), 여과, 증발 건조및 진공 건조시켰다. 조생성물을 실리카겔 컬럼(Merck) 상에서 용출제로서 에틸 아세테이트:헥산(1:4)를 사용하여 크로마토그래피하여 시럽으로서 생성물 1.5 g을 얻었다: Rf= 0.68(에틸 아세테이트:헥산, 1:1)
c)[3R(S * )]-3,4-디히드로-3-[[2-(메르캅토메틸)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]]-4 -옥소-1,5-벤조티아제핀-5(2H)-아세트산
무수 메탄올 15 ml 중에 (a) 부분의 에틸 에스테르 생성물 1.5 g(2.996 mmol)을 용해시킨 용액을 아르곤으로 15분간 세정하고, 0 ℃(빙염조)로 냉각시키고, 이어서 미리 세정(아르곤, 30분간)한 1.0 N 수산화나트륨 용액 12 ml(4 당량)을 적가하여 반응 내내 아르곤의 거품 발생이 유지되게 하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반시키고, 0 ℃에서 5% 산성황산칼륨 50 ml로 산성화시켜 pH가 1.0이 되게 한 후 에틸 아세테이트로 세척하였다(2 x 100 ml). 유기 추출물을 염수 25 ml로 세척하고, 건조시키고(무수 황산나트륨), 여과, 증발 건조 및 진공 건조시켰다. 조생성물을 메틸렌 클로라이드 10 ml와 에틸 에테르 5.0 ml의 혼합물에 용해시킨 후 일 부분씩 헥산 30 ml로 처리하고, 혼합물을 스크랫칭(scratching)하여 고상물이 형성되게 하였다. 침전물을 여과시켜 제거하고, 헥산50 ml로 세척하고, 펜탄으로부터 증발시켰다(4 x 50 ml). 이어서, 고상물을 펜탄50 ml와 함께 실온에서 아르곤 분위기 하에 48시간 동안 교반하고, 여과 및 6시간 동안 진공 건조시켜 무정형 고상물로서 생성물 1.01 g을 얻었다. Rf= 0.62(메틸렌 클로라이드:메탄올:아세트산, 20:1:1); [A]D = -171.4 (c=0.74, 메탄올).
1H NMR(CDCl3) : 2.47-2.90(m, 6H), 3.84(dd, 1H), 4.13(d, 1H, J=17 Hz), 4.71(m , 1H), 4.85(d, 1H, J=17 Hz), 6.88 - 7.67(m, 9H).
C21H22N2O4S2에 대한 원소 분석:
이론치 : C, 58.59; H, 5.15; N, 6.51; S,14.89 SH, 7.68
실측치 : C, 58.55; H, 5.35; N, 6.20; S,14.56 SH, 7.54.
실시예 2
[R-(R * ,S * )]-3,4-디히드로-3-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐-프로필)아미노]-4-옥소-1,5-벤조티아제핀-5(2H)-아세트산
a)(S)-2-(아세틸티오)벤젠프로파논산, 디시클로헥실아민염
2.5 N 황산 365 ml 중의 D-페닐알라닌 30.0 g(181 mmol) 및 브롬화칼륨 73.5 g의 용액에 아질산나트륨 10.3 g(280 mmol)을 반응 혼합물의 온도를 0 ℃로 유지하면서 1시간 이상에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 추가로 1시간 동안 교반시킨 후에, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 에테르로 추출하고, 에테르를 다시 물로 추출하고, 에테르 층을 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 에테르를 진공 제거하고, 유상 잔류물을 증류시켜 (R)-2-브로모-3-벤젠프로파논산(비점 141˚(0.55 mm Hg); [α]D= +14.5˚(c=2.4, 클로로포름) 25.7 g을 얻을 수 있다.
아세토니트릴 180.5 ml 중의 티오아세트산 7 ml(97.9 mmol) 및 수산화칼륨 5.48 g(97.9 mmol)의 혼합물을 실온에서 아르곤 분위기 하에 1.75시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 아세토니트릴 20 ml 중의 (R)-2-브로모-3-벤젠프로파논산 20.4 g(89 mmol)의 용액을 10분간에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 실온에서 아르곤 분위기하에 5시간 동안 교반시키고, 여과시키고, 아세토니트릴을 진공 제거하였다. 유상 잔류물을 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 10 % 산성황산칼륨 및 물로 세척하였다. 에틸 아세테이트를 진공 제거하면 조생성물 19.6 g을 얻을 수 있다. 조생성물을 결정화용 용매로서 이소프로필 에테르를 사용하여 그의 디시클로헥실아민 염에 의해 정제하였다. (S)-2-(아세틸티오)벤젠프로파논산의 분석용 염인 디시클로헥실아민염을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 제조하였다:
융점 146-147˚ : [α]D= -39.6˚(c=1.39, 클로로포름).
C11H12O3S C12H23N에 대한 원소 분석:
이론치 : C, 68.11; H, 8.70; N, 3.45; S, 7.91
실측치 : C, 67.93; H, 8.71; N, 3.37; S, 7.94
b)[R-(R * ,S * )]-3,4-디히드로-3-[[2-(아세틸티오)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-4 -옥소-1,5-벤조티아제핀-5(2H)-아세트산, 에틸 에스테르
(S)-2-(아세틸티오)벤젠프로파논산, 디시클로헥실아민 염 1.76 g(4.34 mmol, 1.01 당량)의 현탁액을 에틸 아세테이트 123 ml에 현탁시키고, 5 % 산성황산 칼륨(5 x 19 ml), 및 염수 25 ml로 세척하고, 건조시키고(무수 황산마그네슘), 여과시키고, 증발 건조시키고, 진공 건조시켰다.
유리산을 무수 메틸렌 클로라이드 25 ml에 용해시키고, 0 ℃(빙염 조)로 냉각시키고, 1-히드록시벤즈트리아졸 수화물 611 mg(4.52 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 897 mg(4.68 mmol)로 처리하고, 0 ℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 용액을 (R)-3,4-디히드로-3-아미노-4-옥소-1,5-벤조티아제핀-5(2H)-아세트산, 에틸 에스테르(문헌[Slade 등, J. Med. Chem.28, p. 1517-1521 (1985)]의 방법에 따라 제조함) 1.55 g(4.29 mmol) 및 4-메틸모르폴린 0.48 ml (4.37 mmol)로 처리하고, 0 ℃에서 1시간 및 실온에서 1시간 동안 계속 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 104 ml로 희석시키고, 계속하여 물 16 ml, 5 % 산성황산 칼륨(2 x 16 ml), 포화 중탄산나트륨 16 ml 및 염수 16 ml로 세척하고, 건조시키고(무수 황산 마그네슘), 여과, 증발 건조 및 진공 건조시켰다. 조생성물을 실리카겔 컬럼(Merck) 상에서 용출제로서 에틸 아세테이트:헥산(1:4)를 사용하여 크로마토그래피하여 시럽으로서 생성물 1.347 g을 얻었다: Rf= 0.80 (에틸 아세테이트:헥산, 1:1)
c)[R-(R * ,S * )]-3,4-디히드로-3-[(2-(메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-4-옥소-1,5-벤조티아제핀-5(2H)-아세트산
무수 메탄올 14 ml 중에 (b) 부분의 에틸 에스테르 생성물 1.347 g(2.768 mm ol)을 용해시킨 용액을 아르곤으로 30분간 세정하고, 0 ℃(빙염조)로 냉각시키고,이어서 미리 세정(아르곤, 30분간)한 1.0 N 수산화나트륨 용액 11 ml(4 당량)을 적가하여 반응 내내 아르곤의 거품 발생이 유지되게 하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 1시간 동안 교반시키고, 0 ℃에서 5% 산성황산칼륨 46 ml로 산성화시켜 pH가 2.0이 되게 한 후 에틸 아세테이트로 세척하였다(2 x 100 ml). 유기 추출물을 염수 25 ml로 세척하고, 건조시키고(무수 황산나트륨), 여과, 증발 건조 및 진공건조시켰다. 조생성물을 메틸렌 클로라이드 10 ml에 용해시킨 후, 일 부분씩 헥산 50 ml로 처리하고, 혼합물을 스크랫칭(scratching)하여 고상물이 형성되게 하였다. 상층액을 기울여 따르기하고, 고상물을 추가로 헥산 50 ml 및 펜탄(2 x 100 ml)로 용해시키고, 먼저 펜탄 100 ml와 함께 4시간 동안 교반시키고, 이어서 100 ml와 함께 아르곤 분위기 하에서 철야 교반시켰다. 이어서, 얻어진 생성물을 12시간 동안 진공 건조시켜 무정형 고상물로서 생성물 1.048 g을 얻었다. Rf= 0.57(메틸렌 클로라이드:메탄올:아세트산, 20:1:1); [α]D= -169.9˚(c=0.61, 메탄올).
1H NMR(CDCl3) : 1.99(d, 1H), 2.76(t, 1H, J=11Hz), 3.10(m, 2H), 3.54(m, 1H), 3.76(m, 1H), 4.10(d, 1H, J=17Hz) 4.65(m, 1H), 4.86(d, 1H, J=17Hz), 7.12-7.68 (m, 9H).
C20H22N2O4S 0.17 C5H12 0.52 H2O에 대한 원소 분석:
이론치 : C, 57.15; H, 5.30; N, 6.40; S,14.64 SH, 7.55
실측치 : C, 57.15; H, 4.99; N, 6.14; S,14.72 SH, 8.02.
실시예 3
(S,S)-1,3,4,5-테트라히드로-4-[[2-(메르캅토메틸)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-3-옥소-2H-2-벤즈아제핀-2-아세트산
a)N-(N-프탈로일-L-페닐알라닐)글리신, 에틸 에스테르
히드록시벤즈트리아졸 수화물 1.42 g(10.5 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 2.10 g(11.0 mmol)을 0 ℃에서 아르곤 분위기 하에 무수 메틸렌 클로라이드 30 ml 중의 N-프탈로일-L-페닐알라닌아미드 2.95 g (10.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이를 0 ℃에서 30분간 교반시킨 후에, 생성된 혼합물을 글리신, 에틸 에스테르, 염산염 1.675 g(12.0 mmol) 및 N-메틸모르폴린 1.32 ml(12.0 mmol)로 처리하였다. 이를 0 ℃에서 1시간, 실온에서 3시간 교반시킨 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트 - 5 % 산성황산칼륨 사이에 분배시켰다. 유기상을 계속하여 5 % 산성황산칼륨, 포화 중탄산나트륨 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 증발 건조시켰다. 조생성물을 에틸 에테르로 용해시켜 백색 결정질 고상물로서 생성물 3.542 g을 얻었다.
융점 158-159 ℃; Rf= 0.33(아세톤:헥산, 2:3); [α]D= -99.7˚(c=0.61, 클로로포름).
b)(S)-1,3,4,5-테트라히드로-4-프탈리미도-3-옥소-2H-2-벤즈아제핀-2-아세트산, 에틸 에스테르
오산화인 9.6 g(68 mmol) 및 85 % 인산 6.0 ml의 혼합물을 오산화인이 모두 용해될 때까지 교반시키면서 가열하였다. 생성된 점성질 액체를 빙초산 36 ml에 용해시키고, 계속적으로 N-(N-프탈로일-L-페닐알라닐)글리신, 에틸 에스테르 2.241 g(5.90 mmol) 및 트리옥산 0.75 g(8.3 mmol)로 처리하고, 아르곤 분위기 하에서 80 ℃(조 온도)로 가열하였다. 이를 80 ℃에서 6.5시간 동안 교반시킨 후에, 혼합물을 추가의 트리옥산 0.75 g(8.3 mmol)으로 처리하였다. 이를 80 ℃에서 추가로 16시간 동안 교반시킨 후에, 반응물을 빙수 혼합물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 물(x 3), 포화 중탄산나트륨(세척물이 염기성이 될 때까지) 및 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨) 증발 건조시켰다. 조생성물을 실리카겔(wlatmann LPS-1) 상에서 용출제로 에틸 아세테이트-헥산(35:65)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 무색 발포체로서 생성물 1.718 g을 얻었다.
Rf= 0.38(에틸 아세테이트:톨루엔, 3:7).
c)(S)-1,3,4,5-테트라히드로-4-[[(페닐메톡시)-카르보닐]아미노]-3-옥소-2H-2-벤즈아제핀-2-아세트산, 에틸 에스테르
에탄올 9.0 ml(9.0 mmol) 중에 용해되어 있는 1.0 M 히드라진 수화물 1.67 g (4.26 mmol) 중의 (S)-1,3,4,5-테트라히드로-4-프탈리미도-3-옥소-2H-2-벤즈아제핀-2-아세트산, 에틸 에스테르 1.67 g(4.26 mmol)의 용액을 실온에서 아르곤 분위기 하에 36시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 동 부피의 에틸 아세테이트로 희석시키고, 여과 및 여액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 톨루엔에 용해시키고, 재차 증발 건조시켰다. 무색의 반고상 잔류물 1.81 g을 무수 메틸렌 클로라이드 20 ml에 용해시키고, 빙조 내에 위치시키고 계속하여 트리에틸아민 0.80 ml(5.8 mmol) 및 벤질클로로포름산염 0.77 ml(5.4 mmol)로 처리하였다. 이를 0 ℃에서 2시간 동안 교반시킨 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트 -5 % 산성황산칼륨 사이에 분배시켰다. 유기상을 계속적으로 5 % 산성황산칼륨, 포화 중탄산나트륨 및 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 증발 건조시켰다. 조생성물을 실리카겔(Whatmann LPS-1) 상에서 용출제로 에틸 아세테이트-헥산(1:2)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피시킴으로써 정제하여 무색 발포체로서 생성물 1.0747 g을 얻었다: Rf= 0.52(에틸 아세테이트:톨루엔 = 3:7). 헥산으로부터 결정화시킨 시료는 융점이 80-82 ℃이었고 [α]D= +87.2˚(c=0.53, 클로로포름)이었다.
d)(S)-1,3,4,5-테트라히드로-4-아미노-3-옥소-2H-2-벤즈아제핀-2-아세트산, 에틸 에스테르
20 % 수산화팔라듐/탄소 촉매를 무수 에탄올 20 ml 중의 (S)-1,3,4,5-테트라히드로-4-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-3-옥소-2H-2-벤즈아제핀-2-아세트산, 에틸 에스테르 1.037 g(2.62 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 현탁액을 수소 분위기(벌룬) 하에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 증발 건조시켰다. 반고상 잔류물을 헥산으로 용해시켜 백색 결정질 고상물로서 생성물 0.63 g을 얻었다:
융점 71-73 ℃; Rf= 0.38(메탄올:메틸렌 클로라이드, 1:9); [α]D= 77.5˚(c=0.59, 클로로포름).
e)(S,S)-1,3,4,5-테트라히드로-4-[[2-[(아세틸티오)메틸]-1-옥소-3-페닐프로필] 아미노]-3-옥소-2H-2-벤즈아제핀-2-아세트산, 에틸 에스테르
(S)-2-[(아세틸티오)메틸]벤젠프로파노산(상기 에페드린 염으로부터 얻은)을 실시예 1의 (b) 부분의 과정에 따라 (b) 부분의 생성물과 반응시키면 무색 발포체로서 표제 화합물을 얻을 수 있다: Rf= 0.30(에틸 아세테이트:헥산, 1:1)
f)(S,S)-1,3,4,5-테트라히드로-4-[[2-(메르캅토메틸)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-3-옥소-2H-2-벤즈아제핀-2-아세트산
메탄올에 (e) 부분의 생성물을 용해시킨 용액을 실시예 1의 (c) 부분의 과정에 따라 1 N 수산화나트륨으로 처리하여 백색 고상물로서 표제 화합물을 얻었다: 융점 149-151 ℃(분해). Rf= 0.47(메틸렌 클로라이드:아세트산:메탄올, 20:1:1); [α]D= +112.2˚(c = 0.58, 메탄올)
C22H24N2O4S에 대한 원소 분석:
이론치 : C, 64.06; H, 5.86; N, 6.79; S, 7.77 SH, 8.02
실측치 : C, 64.20; H, 6.09; N, 6.43; S, 7.68 SH, 8.33.
실시예 4
(S,S)-1,3,4,5-테트라히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-3-옥소-2H-2-벤즈아제핀-2-아세트산
a)(S,S)-1,3,4,5-테트라히드로-4-[[2-(아세틸티오)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-3-옥소-2H-2-벤즈아제핀-2-아세트산, 에틸 에스테르
(S)-2-[(아세틸티오)메틸]벤젠프로파노산(상기 디시클로헥실아민 염으로부터 얻은)을 실시예 2의 (b) 부분의 과정에 따라 실시예 3의 (d) 부분의 생성물과 반응시키면 무색 발포체로서 표제화합물을 얻을 수 있다: Rf= 0.35(에틸 아세테이트:헥산, 1:1)
b)(S,S)-1,3,4,5-테트라히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-3-옥소-2H-2-벤즈아제핀-2-아세트산
메탄올에 (a) 부분의 생성물을 용해시킨 용액을 실시예 2의 (c) 부분의 과정에 따라 1 N 수산화나트륨으로 처리하여 백색 고상물로서 표제 화합물을 얻었다: 융점 181-183 ℃(분해). Rf= 0.49(메틸렌 클로라이드:아세트산:메탄올, 20:1:1); [α]D= +103.4˚(c = 0.57, 메탄올)
C21H22N2O4S에 대한 원소 분석:
이론치 : C, 63.30; H, 5.56; N, 7.03; S, 8.05 SH, 8.30
실측치 : C, 63.35; H, 5.65; N, 6.87; S, 8.07 SH, 9.40.
실시예 5
[S-(R * ,R * )]-2,3,4,5-테트라히드로-3-[[2-(메르캅토메틸)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-2-옥소-1H-벤즈아제핀-1-아세트산
a)[S-(R * ,R * )]-2,3,4,5-테트라히드로-3-[[2-[(아세틸티오)메틸]-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-2-옥소-1H-벤즈아제핀-1-아세트산, 에틸 에스테르
(S)-2-[(아세틸티오)메틸]벤젠프로파노산, 에페드린염 1.547 g(3.83 mmol, (1.01 당량)을 에틸 아세테이트 72 ml에 현탁시키고, 희석시킨 HCl(물 72 ml + 1.0 N 염산 5.4 ml에 이어 물 36 ml + 1.0 N 염산 1.8ml), 염수 12 ml로 세척하고, 건조시키고(무수 황산마그네슘), 여과 및 증발 건조시켰다. 무색 시럽을 1.0시간 동안 진공 건조시켜 (S)-2-[(아세틸티오)메틸]벤제프로파노산 1.062 g을 얻었다.
유리산을 무수 디메틸포름아미드 21.8 ml에 용해시키고, 0 ℃(빙염 조)로 냉각시키고, 1-히드록시벤즈트리아졸 수화물 540 mg(3.99 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 792 mg(4.13 mmol)로 처리하고, 0 ℃에서 아르곤 분위기 하에 1시간 동안 교반시켰다. 투명한 용액을 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-3-아미노-2-옥소-1H-벤즈아제핀-1-아세트산, 에틸 에스테르(문헌[Wattey 등, J. Med. Chem.28, p. 1511-1516(1985)]의 방법에 따라 제조함) 1.0 g(3.81 mmol)으로 처리하고, 0 에서 1시간 및 실온에서 1시간 동안 계속 교반시켰다. 반응혼합물을 에틸 아세테이트 100 ml로 희석시키고, 계속하여 물 15 ml, 5 % 산성황산 칼륨(2 x 15 ml), 포화 중탄산나트륨 15 ml 및 염수 15 ml로 세척하고, 건조시키고(무수 황산 마그네슘), 여과, 증발 건조 및 진공 건조시켰다. 조생성물을 실리카겔 컬럼(Merck) 상에서 용출제로서 에틸 아세테이트:헥산 혼합물(1:4;1:2)를 사용하여 크로마토그래피시켜 시럽으로서 생성물 1.725 g을 얻었다: Rf= 0.42(에틸 아세테이트:헥산, 1:1)
b)[S-(R * ,R * )]-2,3,4,5-테트라히드로-3-[[2-(메르캅토메틸)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-2-옥소-1H-벤즈아제핀-1-아세트산
메탄올 18 ml 중에 (a) 부분의 에틸 에스테르 생성물 1.725 g(3.574 mmol)을 용해시킨 용액을 아르곤으로 30분간 세정하고, 0 ℃(빙염조)로 냉각시키고, 이어서 미리 세정(아르곤, 30분간)한 1.0 N 수산화나트륨 용액 14.3 ml(4 당량)을 한 방울씩 적가하여 반응 내내 아르곤의 거품 발생이 유지되게 하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반시키고, 0 ℃에서 5% 산성황산칼륨 60 ml로 산성화시켜 pH가 1.0이 되게 한 후 에틸 아세테이트로 세척하였다(2 x 120 ml). 유기 추출물을 염수 30 ml로 세척하고, 건조시키고(무수 황산나트륨), 여과 및 증발 건조시켰다. 조생성물을 메틸렌 클로라이드 10 ml에 용해시킨 후, 일 부분씩 헥산 50 ml로 처리하고, 혼합물을 스크랫칭(scratching)하여 고상물이 형성되게 하였다. 상징액을 기울여 따르기하고, 고상물을 추가로 헥산(2 x 50 ml) 및 펜탄(2 x 100 ml)으로 용해시키고, 먼저 펜탄 100 ml와 함께 4시간 동안 교반시키고, 이어서 100 ml와 함께 아르곤 분위기 하에서 철야 교반시켰다. 이어서, 얻어진 생성물을 12시간 동안 진공 건조시켜 무정형 고상물로서 생성물 1.438 g을 얻었다: Rf= 0.53(메틸렌 클로라이드:메탄올:아세트산, 20:1:1); [α]D= -140.4˚(c = 0.76, 메탄올)
C22H24N2O4S 0.11 C5H12에 대한 원소 분석:
이론치 : C, 64.42; H, 6.07; N, 6.66; S, 7.63 SH, 7.87
실측치 : C, 64.07; H, 6.13; N, 6.34; S, 7.25 SH, 7.14.
1NMR(CDCl3) 1.42(t, 1H), 1.95(m, 1H), 2.44-2.90(m, 7H), 3.27(m, 1H), 4.37(d, 1H, J=17Hz), 4.52(m, 1H), 4.67(d, 1H. J=17Hz), 6.86-8.00(m, 9H).
실시예 6
[S-(R * ,R * )]-2,3,4,5-테트라히드로-3-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-2-옥소-1H-벤즈아제핀-1-아세트산
a)[S-(R * ,R * )-2,3,4,5-테트라히드로-3-[[2-(아세틸티오)-2-옥소-3-페닐프로필]아미노]-2-옥소-1H-벤즈아제핀-1-아세트산, 에틸 에스테르
(S)-2-(아세틸티오)벤젠프로파노산, 디시클로헥실아민염 1.70 g(4.19 mmol)을 에틸 아세테이트 120 ml에 현탁시키고, 5 % 산성황산칼륨(5 x 20 ml), 염수 25 ml로 세척하고, 건조시키고(무수 황산마그네슘), 여과 및 증발 건조시키고 진공 건조시켜 시럽으로서 유리산 954 mg을 얻었다.
이 유리산을 무수 디메틸포름아미드 25 ml에 용해시키고, 0 ℃(빙염 조)로 냉각시키고, 1-히드록시벤즈트리아졸 수화물 594 mg(4.40 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 870 mg(4.54 mmol)로 처리하고, 0 ℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 용액을(S)-2,3,4,5-테트라히드로-3-아미노-2-옥소-1H-벤즈아제핀-1-아세트산, 에틸 에스테르(문헌[Watty 등, J. Med. Chem.28, p. 1511- 1516(1985)]의 방법에 따라 제조함) 1.0 g(3.81 mmol)으로 처리하고, 0 ℃에서 1시간 및 실온에서 1.5시간 동안 계속 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 100 ml로 희석시키고, 계속하여 물 15 ml, 5 % 산성황산 칼륨(2 x 15 ml), 포화 중탄산나트륨 15 ml 및 염수 15 ml로 세척하고, 건조시키고(무수 황산 마그네슘), 여과, 증발 건조 및 진공 건조시켰다. 조생성물을 실리카겔 컬럼(Merck) 상에서 용출제로서 에틸 아세테이트:헥산 혼합물(1:4;1:2)를 사용하여 크로마토그래피시켜 시럽으로서 생성물 1.632 g을 얻었다. 또한, 컬럼으로부터 이성질체 혼합물(1:1의 비) 127 mg을 추가로 얻었다: Rf= 0.50(에틸 아세테이트:헥산, 1:1)
b)[S-(R * ,R * )]-2,3,4,5-테트라히드로-3-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-2-옥소-1H-벤즈아제핀-1-아세트산
메탄올 17 ml 중에 (a) 부분의 에틸 에스테르 생성물 1.57 g(3.35 mmol)을 용해시킨 용액을 아르곤으로 30분간 세정하고, 0 ℃(빙염조)로 냉각시키고, 이어서 미리 세정(아르곤, 30분간)한 1.0 N 수산화나트륨 용액 13.4 ml(4 당량)을 한 방울씩 적가하여 반응 내내 아르곤의 거품 발생이 유지되게 하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반시키고, 0 ℃에서 5% 산성황산칼륨 60 ml로 산성화시켜 pH가 1.0이 되게 한 후 에틸 아세테이트로 세척하였다(2 x 110 ml). 유기 추출물을 염수 30 ml로 세척하고, 건조시키고(무수 황산나트륨), 여과, 증발 건조 및 진공 건조시켰다. 조생성물을 메틸렌 클로라이드 10 ml에 용해시킨 후, 일부분씩 헥산 50 ml로 처리하고, 혼합물을 스크랫칭(scratching)하여 고상물이 형성되게 하였다. 상징액을 기울여 따르기하고, 고상물을 추가로 헥산(2 x 50 ml) 및 펜탄(2 x 100 ml)으로 용해시키고, 먼저 펜탄 100 ml와 함께 4시간 동안 교반시키고, 이어서 100 ml와 함께 아르곤 분위기 하에서 철야 교반시켰다. 이어서, 얻어진 생성물을 12시간 동안 진공 건조시켜 생성물 1.237 g을 얻었다: Rf= 0.58(메틸렌 클로라이드:메탄올:아세트산, 20:1:1); [α]D= -155.5 (c=0.73, 메탄올).
C21H22N2O4S·0.1 C5H12·0.18 H2O에 대한 원소 분석:
이론치 : C, 63.14; H, 5.81; N, 6.85; S, 7.84 SH, 8.09
실측치 : C, 63.14; H, 5.85; N, 6.58; S, 7.50 SH, 7.05.
1H-NMR-(CDCl3) : 1.88(m, 1H), 1.97(d, 1H), 2.62(m, 2H), 3.07(m, 2H), 3.25(m, 1H), 3.51(m, 1H), 4.39(d, 1H, J=17Hz), 4.45(m, 1H), 4.64(m, 1H, J=17Hz), 7.07-7.41(m, 9H).
실시예 7
[2S-[2α,5α(R * )]]-5,6-디히드로-5-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-4-옥소-2-페닐-2H-1,3-티아진-3-(4H)-아세트산
a) (2S-시스)-5,6-디히드로-5-프탈리미도-4-옥소-2-페닐-2H-1,3-티아진-3(4H)-아세트산, 에틸 에스테르
미합중국 특허 제4,460,579호의 실시예 1(a) 내지 1(c)의 과정을 따라 부분입체이성질체 생성물의 혼합물 15.6 g을 얻었다. 이 혼합물을 에테르 500 ml 중에서 4시간 동안 환류시키고, 빙조에서 냉각시키고, 여과하여 (2R-트랜스)-5,6-디히드로-5-프탈리미도-4-옥소-2-페닐-2H-1,3-티아진-3(4H)-아세트산, 에틸 에스테르 5.9 g을 얻었다: 융점 166-168 ℃; Rf = 0.40(헥산:에틸 아세테이트, 1:1); [α]D= -72.9˚(c=1, 클로로포름).
C22H20N2O5S에 대한 원소 분석:
이론치 : C, 62.25; H, 4.75; N, 6.60; S, 7.77
실측치 : C, 62.21; H, 4.82; N, 6.63; S, 7.52.
생성물의 혼합물 중 잔류한 것을 에테르 125 ml로 환류시키면서 용해시키면(2R-트랜스) 이성질체 생성물 0.9 g을 제2 배치(batch)로 얻을 수 있다. 잔류물을 다시 환류되는 에테르로 용해시켜 불용성 물질(대개 (2R-트랜스) 이성질체) 0.75 g과 (2S-시스) 이성질체가 풍부한 물질 7.1 g을 얻었다. (2R-시스) 이성질체 풍부 물질을 2개의 연결시킨 Waters Prep L C 컬럼 상에서 크로마토그래피시키고, 헥산:에틸 아세테이트(3:1)로 용출시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하여 융점이 66-68 ℃인 (2S-시스)-5,6-디히드로-5-프탈이미도-4-옥소-2-페닐-2H- 1,3-티아진-3(4H)-아세트산, 에틸 에스테르를 얻었다.
융점 66-68 ℃; [α]D= -101.2
C22H20N2O5S·0.2 H2O에 대한 원소 분석:
이론치 : C, 61.83; H, 4.79; N, 6.55; S, 7.50
실측치 : C, 61.83; H, 5.07; N, 6.25; S, 7.42.
b)(2S-시스)-5,6-디히드로-5-아미노-4-옥소-2-페닐-2H-1,3-티아진-3(4H)-아세트산, 에틸 에스테르
클로로포름 15 ml 중의 (a) 부분의 (2S-시스) 이성질체 생성물 3.03 g(부분입체이성질체 순도 약 85 %, 7.1 mmol)의 용액을 메틸 히드라진 736 mg(850 μl, 16.0 mmol)로 처리하였다. 이를 실온에서 24시간 동안 교반시킨 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 에틸 에테르로 희석시키고, 여과시켰다. 여액을 0.5 N 염산으로 2회 추출하고, 수집한 수성 추출물을 1 N 수산화나트륨으로 염기성이 되게 하였다. 수성 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하고, 수집한 메틸렌 클로라이드 추출물을 건조시키고(황산 나트륨), 여과 및 스트립핑하여 담황색 유상물로서 생성물 1.648 g을 얻었다: Rf= 0.43(메틸렌 클로라이드:아세트산:메탄올, 8:1:1) 이를 NMR 분석한 결과 생성물이 약 84 %의 부분입체이성질체 순도를 가지는 것으로 나타났다.
c)[2S-[2α,5α(R * )]]-5,6-디히드로-5-[[2-(아세틸티오)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-4-옥소-2-페닐-2H-1,3-티아진-3(4H)아세틸산, 에틸 에스테르
(S)-2-(아세틸티오)벤젠프로피논산, 디시클로헥실아민염 1.318 g(3.25 mmol)을 에틸 아세테이트와 5 % 산성황산칼륨 사이에 분배시켰다. 에틸 아세테이트 층을 물과 염수로 세척한 후, 건조시키고(황산나트륨), 여과 및 스트립핑하여 무색 유상물로서 유리산을 얻었다. 이 유리산과 (b) 부분의 (2S-시스) 생성물 960 mg(84 % 부분입체이성질체 순도, 3.26 mmol)의 혼합물을 메틸렌 클로라이드 25 ml에 용해시키고, 1-히드록시벤즈트리아졸 수화물 622 mg(4.6 mmol)로 처리한 후, -10 ℃로 냉각시켰다. 이어서, 혼합물을 1-에틸-3-(3-디메틸-아미노프로필)카르보디이미드 687 mg(3.58 mmol)로 처리하였다. 이를 1시간 동안 서서히 0 ℃로 가온한 후, 혼합물을 계속하여 실온으로 가온하였다. 4시간 후에, 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 계속하여 물, 5 % 산성황산칼륨, 물, 포화 중탄산나트륨, 및 염수로 세척하고, 이어서 건조(황산나트륨)시키고, 여과 및 스트립핑시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(Merck 실리카겔, 1:1-에틸 아세테이트:헥산)시켜 무색 발포체로서 생성물 804 mg을 얻었다: Rf= 0.33(헥산 중의 50 % 에틸 아세테이트) NMR 분석한 결과 이 물질은 아세틸티오 중심에 대해 91 %의 부분입체이성질체 순도를 나타냈다.
d)[2S-[2α,5α(R * )]]-5,6-디히드로-5-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-4-옥소-2-페닐-2H-1,3-티아진-3(4H)-아세트산
0 ℃에서 메탄올(아르곤 버블링화시켜 산소를 제거한) 5 ml 중의 (c) 부분의 에틸 에스테르 생성물 500 mg(1.0 mmol)의 용액을 1 N 수산화나트륨(아르곤 버블링화시켜 산소를 제거한) 5 ml로 처리하고, 생성된 혼합물을 0 ℃에서 아르곤 분위가 하에 30분간 교반시켰다. 용액을 10 % 산성황산칼륨 15 ml로 산성화시키고, 물로 희석 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 물과 염수로 세척한 후에 건조시키고(황산나트륨), 여과 및 스트립핑시키면 오일/발포체를 얻을 수 있다. 이 물질을 플래쉬 크로마토그래피(Merck 실리카겔, 20:1:1-메틸렌 클로라이드:메탄올:아세트산)시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 수집 및 스트립핑하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 계속하여 물, 0.5 N 염산 및 염수로 세척한 후, 건조(황산나트륨), 여과 및 스트립핑시켰다. 생성된 유상물을 소량의 에틸 아세테이트 및 에틸 에테르에 용해시키고, 헥산으로 용해시켰다. 혼합물을 스트립핑하여 건조시키고, 헥산 중에 슬러링(slurring)시키고, 재차 스트립핑 건조시키고, 진공 건조시켜 백색 발포체로서 생성물 392 mg을 얻었다. Rf= 0.24(메틸렌 클로라이드:메탄올:아세트산, 20:1:1); [α]D= -13.2˚(c=0.5, 클로로포름).
HPLC : YMC S3 ODS 컬럼(6.0 x 150 mm); 44 % A : 90 % 물-10 % 메탄올-0.2 % 인산 및 56 % B : 10 % 물-90 % 메탄올-0.2 % 인산으로 용출시킴; 220 nm에서 유속 1.5 ml/분으로 측정; tR= 26.22분 및 tR= 24.64분(9.3 % 5α(S*) 이성질체).
C21H22N2O4S·0.17 H2O에 대한 원소 분석:
이론치 : C, 58.18; H, 5.19; N, 6.46; S,14.79 SH, 7.63
실측치 : C, 58.20; H, 5.51; N, 6.44; S,14.46 SH, 6.60.
실시예 8
[2S-[2α,5α(R * )]]-5,6-디히드로-5-[[2-(메르캅토메틸)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-4-옥소-2-페닐-2H-1,3-티아진-3(4H)-아세트산
a)[2S-[2α,5α(R * )]]-5,6-디히드로-5-[[-2-[(아세틸티오)-메틸]-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-4-옥소-2-페닐-2H-1,3-티아진-3(4H)-아세트산, 에틸 에스테르
(S)-2-[(아세틸티오)메틸]벤젠프로파노산(상기 에페드린염으로부터 얻은)을 실시예 1의 (b)부분의 과정을 따라 실시예 7의 (b)부분의 생성물과 반응시키면 백색 발포체로서 표제 화합물을 얻을 수 있다: Rf= 0.29(헥산 중의 50 % 에틸 아세테이트). 이를 NMR 분석한 결과 생성물이 부분입체적으로 순도가 높다는 것이 나타났다.
b)[2S-[2α,5α(R * )]]-5,6-디히드로-5-[[2-(메르캅토메틸)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-4-옥소-2-페닐-2H-1,3-티아진-3(4H)-아세트산
메탄올에 (a) 부분의 생성물을 용해시킨 용액을 실시예 1의 (c) 부분의 과정을 따라 1 N 수산화나트륨으로 처리하면 비교적 경질의 백색 발포체로서 표제 생성물을 얻을 수 있다: Rf= 0.29(메틸렌 클로라이드:메탄올:아세트산, 20:1:1); [α]D= +42.9˚(c=1.0, 클로로포름).
HPLC : YMC S3 ODS 컬럼(6.0 x 150 mm); 44 % A : 90 % 물-10 % 메탄올-0.2 % 인산 및 56 % B : 10 % 물-90 % 메탄올-0.2 % 인산으로 용출시킴; 220 nm에서 유속 1.5 ml/분으로 측정; tR= 33.45분(99.1 %).
C22H24N2O4S2에 대한 원소 분석:
이론치 : C, 59.44; H, 5.44 N, 6.30; S,14.42 SH, 7.44
실측치 : C, 59.63; H, 5.84; N, 5.99; S,14.54 SH, 6.83.
실시예 9
(S,S)-헥사히드로-3-[[2-(메르캅토메틸)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-2-옥소-1H-아제핀-1-아세트산
a)N 2 -[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-N 6 -[(페닐메톡시)카르보닐]-L-리신,메틸에스테르
탄산 세슘 4.28 g(13.1 mmol)을 N2-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-N6-[(페닐메톡시)카르보닐]-L-리신 10 g(26.3 mmol)과 20 % 물-메탄올 60 ml의 혼합물에 첨가하였다. 용액을 5분 내에 균질하게 되게 하여 용매를 제거하고, 잔류하는 물은 아세토니트릴로(3 x) 공비 증류시켜 제거하였다. 생성된 유상물을 진공 건조시키고, 무수 디메틸포름아미드에 용해시키고, 요오드화메틸 3.2 ml(2.0 당량)로 처리하였다. 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에 실온에서 1.5시간 동안 교반시키고, 에틸 아세테이트 200 ml로 희석시키고, 계속하여 물(2 x 25 ml), 포화 중탄산나트륨 25 ml 및 염수 25 ml로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(무수 황산마그네슘), 여과 및 증발 건조시키고, 진공 건조시켜 경황색 시럽으로서 생성물 10.11 g을 얻었다. Rf= 0.30(에틸 아세테이드:헥산, 1:2).
b)(S)-3-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-헥사히드로-2H-아제핀-2-온
무수 메탄올 100 ml 중의 (a) 부분의 메틸 에스테르 생성물 8.532 g(21.63 mmol)의 용액을 탄소 상의 10 % 팔라듐 촉매 2.13 g으로 처리하고, 50 psi에서 2시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 메탄올 100 ml로 희석시키고, 밀리포어 단위로 된 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 패드를 메탄올로 잘 세척하였다(3 x 100 ml). 투명한 여액을 증발 건조시키고, 진공 건조 및 생성된 유상물을 무수 크실렌 70 ml에 용해시켰다. 이 용액을 아르곤 분위기 하에서 20시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 425 ml로 희석시키고, 계속하여 5 % 산성황산칼륨 85 ml, 포화 중탄산나트륨 85 ml 및 염수 85 ml로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(황산마그네슘), 여과, 증발 건조 및 진공 건조시켰다. 조생성물을 실리카겔 컬럼(Merck) 상에서 용출제로서 에틸 아세테이트:헥산(1:1)을 사용하여 크로마토그래피하여 백색 고상물로서 생성물 2.76 g을 얻었다.
융점 146-147˚; Rf= 0.58(에틸 아세테이트) ; [α]D= +4.5˚(c=1.0, 메탄올).
C11H20N2O3에 대한 원소 분석:
이론치 : C, 57.87; H, 8.83; N,12.27
실측치 : C, 58.12; H, 8.63; N,12.26.
c)(S)-3-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-헥사히드로-2-옥소-1H-아제핀-1-아세트산, 에틸 에스테르
무수 테트라히드로푸란 21.0 ml 중의 (b) 부분의 2H-아제핀-2-온 생성물 2.966 g(12.99 mmol)의 현탁액을 1.0 M t-부톡시화 칼륨/테트라히드로푸란 16.9 ml(1.3 당량)로 처리하고, 아르곤 분위기 하에 실온에서 5분간 교반시켰다. 투명한 경갈색 용액을 에틸 브로모아세테이트 2.34 ml(1.7 당량)을 적가하여 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 에틸 아세테이트 100 ml로 희석시켰다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 20 ml, 5 % 산성황산칼륨 15 ml 및 염수 15 ml로 세척하고, 증발 건조 및 진공 건조시켰다. 조생성물을 실리카겔 컬럼(Merck) 상에서 용출제로서 헥산 및 에틸 아세테이트:헥산 혼합물(1:6, 1:3)을 사용하여 크로마토그래피시켜 시럽으로서 생성물 3.387 g을 얻었다. Rf= 0.55(에틸 아세테이트:헥산, 1:1)
d) (S)-3-아미노-헥사히드로-2-옥소-1H-아제핀-1-아세트산, 에틸 에스테르, 히드로클로라이드염
무수 디옥산 80 ml 중의 (c) 부분의 에틸 에스테르 생성물 3.278 g(10.13 mmol)의 용액을 4.0 M 염산/디옥산 31 ml(0.124 mole, 12 당량)로 처리하고, 실온에서 아르곤 분위기 하에 20시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 스트립핑하여 건조시키고, 생성물을 에테르로부터 수 회 증발시킨 후에, 진공 건조시켜 백색 결정질의 흡습성 고상물로서 생성물 2.54/g을 얻었다. Rf= 0.32(메틸렌 클로라이드:메탄올:아세트산, 8:1:1).
e)(S,S)-3-[[2-[(아세틸티오)메틸]-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-2-옥소-1H-아제핀-1-아세트산, 에틸 에스테르
(S)-2-[(아세틸티오)메틸]벤젠프로파노산, 에페드린염 1.625 g(4.028 mmol, 1.01 당량)을 에틸 아세테이트 75 ml에 현탁시키고, 희석시킨 HCl(물 75 ml + 1.0 N 염산 5.7 ml에 이에 물 40 ml + 1.0 N 염산 1.9 ml), 염수 15 ml로 세척하고, 건조시키고(무수 황산마그네슘), 여과 및 증발 건조시켰다. 무색 시럽을 1.0시간 동안 진공 건조시키면 유리산 1.05 g을 얻을 수 있다.
이 유리산을 무수 디메틸포름아미드 25 ml에 용해시키고, 0 ℃(빙염조)로 냉각시키고, 1-히드록시벤즈트리아졸 수화물 567 mg(4.20 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 832 mg(4.34 mmol)으로 처리하고, 0 ℃에서 아르곤 분위기 하에서 1시간 동안 교반시켰다. 투명한 용액을 무수 디메틸포름아미드 3.0 ml중의 (d) 부분의 에틸 에스테르 염산염 생성물 1.0 g(3.988 mmol)의 용액 및 4-메틸모르폴린 0.45 ml(1.0 당량)로 처리하고, 0 ℃에서 1시간 및 실온에서 2시간 동안 계속 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 100 ml로 희석시키고, 계속하여 물 15 ml, 5 % 산성황산칼륨(2 x 15 ml), 포화 중탄산나트륨 15 ml 및 염수 15 ml로 세척하고, 건조시키고(무수 황산 마그네슘), 여과, 증발 건조 및 진공 건조시켰다. 조생성물을 실리카겔 컬럼(Merck) 상에서 용출제로서 에틸 아세테이트:헥산(1:4; 1:2)를 사용하여 크로마토그래피시켜 시럽으로서 생성물 1.618 g을 얻었다: Rf= 0.030(에틸 아세테이트:헥산, 1;1)
f)(S,S)-헥사히드로-3-[[2-(메르캅토메틸)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-2-옥소-1H-아제핀-1-아세트산
무수 메탄올 18 ml 중에 (e) 부분의 에틸 에스테르 생성물 1.537 g(3.53 mmol)용해시킨 용액을 아르곤으로 30분간 세정하고, 0 ℃(빙염조)로 냉각시키고, 이어서 미리 세정(아르곤, 30분간)한 1.0 N 수산화나트륨 용액 14.2 ml(4 당량)을 적가하여 반응 내내 아르곤의 거픔 발생이 유지되게 하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반시키고 0 ℃에서 5 % 산성황산칼륨 60 ml로 산성화시켜 pH가 2.0이 되게 한 후 에틸 아세테이트로 세척하였다(2 x 100 ml). 유기 추출물을 염수 25 ml로 세척하고, 건조시키고(무수 황산나트륨), 여과, 증발 건조 및 진공 건조시켰다. 조생성물을 메틸렌 클로라이드 5 ml에 용해시킨 후 일 부분씩 헥산 50 ml로 처리하고, 혼합물을 스크랫칭(scratching)하여 고상물이 형성되게 하였다. 상층액을 기울여 따르기하고, 고상물을 추가로 헥산 (3 x 50 ml)로 처리 및 페탄(4 x 40 ml)으로 증발시켰다. 이어서, 생성물을 12시간 동안 진공 건조시켜 무정형 고상물로서 생성물 1.261 g을 얻었다. Rf= 0.43(메틸렌 클로라이드:메탄올:아세트산, 20:1:1); [α]D= +20.2˚(c=0.61, 메탄올).
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): 1.46(t, 3H), 1.81, (m, 6H), 2.60(m, 2H), 2.87(m, 3H), 3.21(m, 1H), 3.71(m, 1H), 4.17(s, 2H), 4.68(m, 1H), 7.13-7.27(m, 5H).
C18H24N2O4S·0.2C5H12·0.45 H2O에 대한 원소 분석:
이론치 : C, 58.96; H, 7.11; N, 7.24; S, 8.28 SH, 8.54
실측치 : C, 58.96; H, 6.86; N, 7.07; S, 8.31 SH, 8.43.
실시예 10
(S,S)-헥사히드로-3-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-2-옥소-1H-아제핀-1-아세트산
a)(S,S)-3-[[2-(아세틸티오)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-2-옥소-1H-아제핀-1-아세트산, 에틸 에스테르
(S)-2-(아세틸티오)벤젠프로파노산, 디시클로헥실아민염(2.81 g., 6.93 mmol 또는 1.01 당량)을 에틸 아세테이트 200 ml에 현탁시키고, 5 % 이황산 칼륨(5 x 30 ml)및 염수 40 ml로 세척하고, 건조시키고(무수 황산마그네슘), 여과 및 증발 건조시키고, 진공 건조시켜 투명한 시럽으로서 유리산 1.737 g을 얻었다.
이 유리산을 무수 디메틸포름아미드 30 ml에 용해시키고, 0 ℃(빙염 조)로 냉각시키고, 1-히드록시벤즈트리아졸 수화물 978 mg(7.23 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 1.435 g(7.49 mmol)으로 처리하고, 0 ℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 용액을 무수 염화 메틸렌 10 ml 중의 (S)-3-아미노-헥사히드로-2-옥소-1H-아제핀-1-아세트산, 에틸 에스테르, 염산염 1.58 g(6.30 mmol) 및 4-메틸모르폴린 0.77 ml(7.01 mmol)로 처리하고, 0 ℃에서 1시간 및 실온에서 1.5시간 동안 계속 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 170 ml로 희석시키고, 계속하여 물 25 ml, 5 % 산성황산칼륨(2 x 25 ml), 포화 중탄산나트륨 25 ml 및 염수 25 ml로 세척하고, 건조시키고(무수 황산마그네슘), 여과, 증발 건조 및 진공 건조시켰다. 조생성물을 실리카겔 컬럼(Merck) 상에서 용출제로서 에틸 아세테이트:헥산(3:7)를 사용하여 크로마토그래피시켜 시럽으로서 생성물 2.045 g을 얻었다. 또한, 컬럼으로부터 이성질체 혼합물(1:1의 비) 261 mg을 추가로 얻었다: Rf= 0.45(에틸 아세테이트:헥산, 1:1)
b)(S,S)-헥사히드로-3-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-2-옥소-1H-아제핀-1-아세트산
메탄올 25 ml 중에 (a) 부분의 에틸 에스테르 생성물 2.044 g(4.86 mmol)을 용해시킨 용액을 아르곤으로 30분간 세정하고, 0 ℃(빙염조)로 냉각시키고, 이어서 미리 세정(아르곤, 30분간)한 1.0 N 수산화나트륨 용액 19.55 ml(4 당량)을 한 방울씩 적가하여 반응 내내 아르곤의 거품 발생이 유지되게 하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반시키고, 0 ℃에서 5 % 산성황산칼륨 85 ml로 산성화시켜 pH가 2.0이 되게 한 후 에틸 아세테이트로 세척하였다(2 x 140 ml). 유기 추출물을 염수 35 ml로 세척하고, 건조시키고(무수 황산나트륨), 여과, 증발 건조 및 진공 건조시켰다. 조생성물을 메틸렌 클로라이드 10 ml에 용해시킨 후 일 부분씩 헥산 50 ml로 처리하고, 혼합물을 스크랫칭(scratching)하여 고상물이 형성되게 하였다. 상층액을 기울여 따르기하고, 고상물을 추가로 헥산(2 x 50 ml) 및 펜탄(2 x 100 ml)으로 용해시키고, 먼저 펜탄 100 ml와 함께 4시간 동안 교반시키고, 이어서 100 ml와 함께 아르곤 분위기 하에서 철야 교반시켰다. 이어서, 얻어진 생성물을 12시간 동안 진공 건조시켜 무정형 고상물로서 생성물 1.618 g을 얻었다. Rf= 0.53(메틸렌 클로라이드:메탄올:아세트산, 10:1:1); [α]D= +8.04˚(c=0.56, 메탄올).
1HNMR(400 MHz, CDCl3): 1.71(m, 6H), 2.02(d, 1H), 3.16(m, 3H), 3.61(m, 1H), 3.70(m, 1H), 4.17(s, 2H), 4.65(m, 1H), 7.18-7.72(m, 5H).
C17H22N2O4S에 대한 원소 분석:
이론치 : C, 58.27; H, 6.33; N, 7.99; S, 9.15 SH, 9.44
실측치 : C, 58.43; H, 6.56; N, 7.85; S, 8.96 SH,10.27.
실시예 11
[3R-[3α,6α(S * ),9aβ]]-옥타히드로-6-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미 노]-5-옥소티아졸로[3,2-a]]아제핀-3-카르복실산
a) N 2 -프탈로일-L-리신
N6-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-L-리신 10.827 g(43.9 mmol) 및 탄산나트륨 4.665 g(44.0 mmol)의 혼합물을 에탄올:물(1:3) 170 ml 중에서 2.5시간 동안 교반하였다. 에탄올을 회전 증발시켜 제거하고, 수용액을 N-카르베톡시 프탈리미드 9.66 g(44.0 mmol)으로 처리하였다. 실온에서 1.5시간 동안 교반시킨 후에, 용액을 여과시키고, 메틸렌 클로라이드 200 ml로 처리하고, 수성층을 6 N 염산으로 산성화시켰다(pH 2.8). 이 층들을 진탕 및 분리시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하고, 수집한 유기층을 건조시키고(황산 마그네슘), 여과 및 스트립핑하여 거의 무색의 오일/유리 19.510 g을 얻었다.
잔류물을 0 ℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산 150 ml로 처리하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 트리플루오로아세트산을 회전 증발시켜 제거하고, 잔류물을 톨루엔과 함께 2회 공비 화합물로 만들었다. 조생성물을 물에 용해시키고, Dowex AG 50-X2(100-200 메시, 300 ml, 산 형태) 컬럼을 작동시켜 계속적으로 1:1 메탄올:물 600 ml, 물 500 ml 및 마지막으로 5:95 피리딘:물 1000 ml로 용출시켰다. 목적하는 분획물을 수집, 스트립핑 및 물에 용해시키고 동결건조하여 백색 고상물로서 생성물 7.850 g을 얻었다.
Rf= 0.57(n-부탄올:물:아세트산:에틸 아세테이트, 1:1:1:1).
b) [2(S), 4R]-4-(메톡시카르보닐)-α-프탈이미도-2-티아졸리딘펜타노산
무수 디메틸포름아미드 135 ml 중의 N2-프탈로일-L-리신 7.710 g(27.9 mmol)의 슬러리를 4-포르밀-1-메틸피리디늄 벤젠술포네이트 7.320 g(26.2 mmol)로 처리하였다. 생성된 짙은 색의 혼합물을 점차로 균질하게 만들었다. 이를 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후에, 혼합물을 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 8.15 ml(8.30 g, 54.5 mmol)에 이어 5분간 L-시스테인, 메틸 에스테르, 염산염 4.53 g(26.3 mmol)로 처리하였다. 짙은 색의 용액을 2.5시간 동안 교반시킨 후에, 염산 수용액(pH 1.7) 300 ml 및 클로로포름 150 ml로 희석시켰다. 수성층을 0.5 N 염산으로 pH 4.3-4.4로 조정한 후에, 클로로포름으로 5회 추출하였다. 수집한 클로로포름 추출물을 물 50 ml로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 여과 및 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용해시키고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 농축시켜 짙은 오렌지색-적색 유상물로서 조생성물 1.84 g을 얻었다.
Rf= 0.58 주(主) 스폿(spot)(아세트산:에틸 에스테르, 15:85).
NMR이 이성질체의 비율이 2:1임을 보여준다.
c)[3R-(3α,6α)]-옥타히드로-6-프탈이미도-5-옥소티아졸로[3,2-a]아제핀-3-카르복실산, 메틸 에스테르
테트라히드로푸란 70 ml 중의 (b) 부분의 생성물 1.84 g(4.7 mmol)의 용액을 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 1.400 g(5.67 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 3일간 교반시켰다. 테트라히드로푸란을 회전 증발시켜 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 용해시키고, 계속하여 0.5 N 염산으로 2회, 50 % 포화 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척한 후에 건조시키고(황산나트륨), 여과 및 제거하였다. 생성된 오렌지색 유상물을 플래쉬 크로마토그래피(Merck 실리카겔, 헥산 중의 40-50 % 에틸 아세테이트)하여 부분입체이성질체의 1:1 혼합물로서 생성물 1.126 g을 얻었다.
Rf= 0.22 및 0.20(헥산 중의 40 % 에틸 아세테이트).
d)[3R-(3α,6α,9aβ)]-옥탄히드로-6-프탈이미도-5-옥소티아졸로[3,2-a]아제핀- 3-카르복실산, 메틸 에스테르
벤젠 20 ml에 (c) 부분의 메틸 에스테르 생성물 1.110 g 및 p-톨루엔술폰산 수화물 2.33 g을 용해시킨 혼합물을 물을 제거하면서(Dean-Stark trap) 2.5시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 50 % 포화 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척한 후에 건조시키고(황산나트륨), 여과 및 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(Merck 실리카겔, 메틸렌 클로라이드 중의 10-20 % 에틸 아세테이트)하여 회백색 발포체로서 거의 순수한 생성물을 얻었다. 이 발포체를 고온의 에틸 아세테이트/헥산에 용해시키고, 냉각 및 시딩(seeding)하여 미세한 백색 침상물 845 mg을 얻었다. 모액으로부터 추가로 고상 생성물 50 mg을 얻어 총 895 mg의 순수 생성물을 얻었다.
융점 154-155 ℃; [α]D= -31.8˚(c=0.52, 클로로포름); Rf= 0.22(헥산 중의 40 % 에틸 아세테이트).
e)[3R-(3α,6α,9aβ)]-6-아미노-옥타히드로-5-옥소티아졸로[3,2-a]아제핀-3-카르복실산, 메틸 에스테르, 히드로클로라이드염
무수 에탄올 50 ml 중의 (d) 부분의 메틸 에스테르 생성물 875 mg(2.34 mmol)의 슬러리를 히드라진 수화물 115 μl(118 mg, 2.37 mmol)로 처리하고, 용액을 처음 2시간 동안 주기적으로 가온하여 용해되게 하였다. 이를 실온에서 3일간 교반시킨 후에, 추가로 히드라진 수화물 80 μl(82.6 mg, 1.65 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 하루 더 교반시켰다. 반응물을 스트립핑하여 건조시키고, 백색의 잔류 고상물을 냉(0 ℃) 0.5 N 염산 60 ml 중에서 3.5시간 동안 교반시켰다. 고상물을 여과시켜 제거하고, 여액을 1 N 수산화나트륨으로 염기성으로 만들어 pH 11-12가 되게 하고, 메틸렌 클로라이드로 3회 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수집한 유기 추출물을 건조시키고(황산나트륨), 여과시키고, 스트립핑하여 거의 무색인 유상물 약 600 mg을 얻었다. 유상물을 물 10 ml 및 1.0 N 염산 3.0 ml로 처리하고, 더 이상의 유상물이 존재하지 않을때까지 스윌링(swirling)시키고, 혼합물을 동결 건조시켜 경황색 고상물로서 생성물 674 mg을 얻었다: Rf= 0.64 주(主) 스폿(n-부탄올:물:아세트산:에틸 아세테이트, 1:1:1:1)
f)[3R-[3α,6α(S * ),9aβ]]-옥타히드로-6[[2-(아세틸티오)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-5-옥소티아졸로[3,2-a]아제핀-3-카르복실산, 에틸 에스테르
(e) 부분의 메틸 에스테르, 히드로클로라이드 염 생성물 374 mg(1.13 mmol)을 포화 중탄산나트륨과 메틸렌 클로라이드 사이에 분배시켰다. 메틸렌 클로라이드 추출물을 건조시키고(황산 나트륨), 여과 및 스트립핑시켜 옅은 황색 유상물로서 유리 아민 302 mg(1.16 mmol)을 얻었다. 추가로, (S)-2-(아세틸티오)벤젠프로판산, 디시클로헥실아민염 648 mg(1.60 mmol)을 에틸 아세테이트와 5 % 산성황산칼륨 사이에 분배시켰다. 에틸 아세테이트 층을 물과 염수로 세척한 후에, 건조시키고(황산나트륨), 여과 및 스트립핑시켜 무색 오일로서 유리 산을 얻었다. 메틸렌 클로라이드 9 ml 중의 유리 아민과 유리 산의 혼합물을 히드록시벤즈트리아졸 수화물 550 mg(4.07 mmol)로 처리하고, 0 ℃로 냉각시킨 후에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 313 mg(1.63 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안, 실온에서 3시간 교반시켰다. 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 100 mg을 추가로 첨가하고, 철야 계속하여 교반시켰다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 계속하여 물, 5 % 산성황산칼륨, 물, 50 % 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 이어서 건조시키고(황산나트륨), 여과 및 스트립핑시켰다. 생성된 황색 오일을 플래쉬 크로마토그래피(Merck 실리카겔, 헥산 중의 30 % 아세톤)하여 측쇄 부분입체이성질체 87:13의 혼합물로서 생성물 396 mg을 얻었다. 이 혼합물을 다시 플래쉬 크로마토그래피(Merck 실리카겔, 헥산 중의 35-40 % 에틸 아세테이트)하여 백색 발포체(94-95 % 부분입체이성질체 순도)로서 생성물 318 mg을 얻었다: Rf= 0.29(메이저(major)) 및 0.26(마이너(minor)), [6α(R*) 이성질체]; [α]D= -84.4˚(c=0.36, 클로로포름).
g)[3R-[3α,6α(S * ),9aβ]]-옥타히드로-6-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-5-옥소티아졸로[3,2-a]아제핀-3-카르복실산
메탄올(아르곤 버를링화시켜 산소를 제거한) 4 ml 중의 (f) 부분의 메틸 에스테르 생성물 308 mg(0.68 mmol)의 용액을 1 N 수산화나트륨(아르곤 버블링화시켜 산소를 제거한) 3.5 ml로 처리하고, 균질한 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 2시간 동안 교반시켰다.
혼합물을 10 % 산성황산칼륨 15 ml로 산성화시키고, 물로 희석 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 염수로 세척한 후에 건조시키고(황산나트륨), 여과 및 스트립핑시켜 고상물을 얻었다. 이 고상물을 디메틸포름아미드 1 ml로 용해시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 플래쉬 크로마토그래피(Merck 실리카겔, 에틸 아세테이트 중의 5 % 아세트산)하여 백색 고상물로서 목적하는 생성물을 얻었고, 이를 에틸 아세테이트/에틸 에테르로 용해시키고, 여과시켜 수집하고, 건조시켜 생성물 144 mg을 얻었다: 융점 217-220 ℃; Rf= 0.52(에틸 아세테이트 중의 5 % 아세트산); [α]D= -64.3˚(c=0.36, 디메틸포름아미드). 이를 NMR 분석한 결과 생성물이 93 %의 부분입체이성질체 순도를 가지며, 대응하는 6α(R*) 이성질체가 7 %임이 나타났다.
HPLC : YMC S3 ODS 컬럼(6.0 x 150 mm); 44 % A : 90 % 물-10 % 메탄올-0.2 % 인산 및 56 % B : 10 % 물-90 % 메탄올-0.2 % 인산으로 용출시킴; 220 nm에서 유속 1.5 m/분으로 측정; tR= 12.27은 95 % 이상의 순도를 나타낸다(6α(S*) 및 6α(R*) 이성질체의 분리는 HPLC에 의해 감지되지 않음).
C18H22N2O4S2·0·4 H2O에 대한 원소 분석:
이론치 : C, 53.82; H, 5.72; N, 6.97; S,15.96 SH, 8.21
실측치 : C, 53.88; H, 5.67; N, 6.78; S,15.37 SH, 4.91.
실시예 12
[3R-[3α,6α(S * ),9aβ]]-옥타히드로-6-[[2-(메르캅토메틸)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-5-옥소티아졸로-[3,2-a]아제핀-3-카르복실산
실시예 11의 과정을 따르되 (f) 부분의 (S)-2-[(아세틸티오)메틸]벤젠프로파노산을 사용하여 백색 고상물로서 표제 화합물을 얻었다.
융점 : 212-213 ℃; Rf= 0.55(에틸 아세테이트 중의 5 % 아세트산);
[α]D= -36.5˚(c=0.36, 디메틸포르메이트).
HPLC : YMC S3 ODS 컬럼(6.0 x 150 mm); 44 % A : 90 % 물-10 % 메탄올-0.2 % 인산 및 56 % B : 10 % 물-90 % 메탄올-0.2 % 인산으로 용출시킴; 220 nm에서 유속 1.5 ml/분으로 측정; tR= 15.96는 99.2 %의 순도를 나타냄.
C19H24N2O4S2에 대한 원소 분석:
이론치 : C, 55.86; H, 5.92; N, 6.86; S,15.70 SH, 8.09
실측치 : C, 55.99; H, 6.01; N, 6.75; S,15.70 SH, 7.81.
실시예 13
[S-(R * ,R * )-3,4-디히드로-3-[[2-(메르캅토메틸)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-4-옥소-1,5-벤족사제핀-5(2H)-아세트산
a) N-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-O-(2-니트로페닐)-L-세린
무수 디메틸포름아미드 25 ml 중의 N-[(1,1-디메틸렌옥시)카르보닐]-L-세린 24.3 g(0.118 mole)의 용액을 냉각시킨(0 ℃, 빙염조) 무수 디메틸포름아미드 200 ml 중의 60 % 수소화나트륨 10.1 g(0.25 mole)의 현탁액에 1시간 이상에 걸쳐 적가하고, 거품이 가라앉을 때까지(약 2시간) 0 ℃에서 계속하여 교반시켰다. 반응 혼합물에 20분간 1-플루오로-2-니트로벤젠 14.3 ml(0.13 mole)를 적가하여 처리하고, 0 ℃에서 아르곤 분위기 하에 4시간 동안 교반시킨 후에, 빙수 750 ml에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 x 100 ml). 수성 상을 6 N 염산 70 ml를 사용하여 pH 1.0으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하고(3 x 500 ml), 혼입된 유기 추출물을 염수 100 ml로 세척하고, 건조시키고(무수 황산 나트륨), 여과, 증발 건조 및 진공 건조시켰다. 조생성물의 혼합물을 실리카겔 컬럼(Merck) 상에서 용출체로서 메틸렌 클로라이드:메탄올:아세트산(100:5:0.2)을 사용하여 크로마토그래피하여 농후한 황색 시럽으로서 생성물 27.22 g을 얻었다:
b) N-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-O-(2-아미노페닐)-L-세린
무수 메탄올 500 ml 중의 (a) 부분의 생성물 27.1 g(83 mmol)의 용액을 탄소 상의 10 % 팔라듐 촉매 900 mg으로 처리하고, 40 psi에서 2시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 밀리포어 단위로 된 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 패드를 메탄올로 잘 세척하였다(5 x 100 ml). 암색의 여액을 증발 건조시키고 진공 건조시켜 암색 고상물을 얻었다. 조생성물을 메틸렌 클로라이드:헥산(1:4)로 용해시켜 경갈색 고상물로서 생성물 17.69 g을 얻었다: Rf= 0.15(메틸렌 클로라이드:메탄올:아세트산, 20:1:1).
c)(S)-3-[[(디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-2,3-디히드로-1,5-벤족사제핀-4(5H)-온
무수 디메틸포름아미드 121 ml 중의 (b) 부분의 생성물 16.69 g(56.3 mmole)의 용액을 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 10.64 g(55.5 mmole)로 처리하고, 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 492 ml)와 1.0 N 중탄산나트륨 492 ml 사이에 분배시키고, 혼입된 유기상을 물(3 x 492 ml) 및 염수 492 ml로 세척하고, 건조시키고(무수 황산마그네슘), 여과, 증발 건조 및 진공 건조시켰다. 조생성물을 실리카겔 컬럼(Merck) 상에서 용출제로서 에틸 아세테이트:헥산(1:4; 1:2; 1:1)을 사용하여 크로마토그래피하여 회색 결정으로서 생성물 10.5 g을 얻었다. Rf= 0.40(에틸 아세테이트:헥산, 1:4).
d)(S)-3-[[(디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-3,4-디히드로-4-옥소-1,5-벤족사제핀-5(2H)-아세트산, 에틸 에스테르
무수 테트라히드로푸란 10 ml중의 (c) 부분의 생성물 1.0 g(3.59 mmole)의 용액을 아르곤 분위기 하에서 0 ℃로 냉각시키고(빙염조), 수산화칼륨 분말 259 mg(4.6 mmole) 및 브롬화테트라부틸암모늄 172 mg(0.53 mmole)로 처리하고, 5분간 교반시킨 후에 에틸 2-브로모아세테이트 0.50 ml(1.2 당량)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 아르곤 분위가 하에 19시간 교반시키고, 메틸렌 클로라이드(2 x 25 ml)와 물 13 ml 사이에 분배시키고, 혼입된 유기 추출물을 물(2 x 13 ml) 및 염수 10 ml로 세척하고, 건조시키고(무수 황산나트륨), 여과, 증발 건조 및 진공 건조시켰다. 조생성물을 실리카겔 컬럼(Merck) 상에서 용출제로서 에틸 아세테이트:헥산 혼합물(1:9; 1:4)을 사용하여 크로마토그래피하여 시럽으로서 생성물 860 mg을 얻었다. Rf= 0.67(에틸 아세테이트:헥산 1:1)
e) (S)-3-아미노-3,4-디히드로-4-옥소-1,5-벤족사제핀-5(2H)-아세트산, 에틸 에스테르, 히드로클로라이드 염
무수 디옥산 85 ml 중의 (d) 부분의 생성물 4.0 g(11 mmole)의 용액을 4.0 M 염산/디옥산 33.6 ml(0.134 mole 또는 12.2 당량)로 처리하고, 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 생성된 시럽을 톨루엔(2x) 및 에탄올(1x)로부터 증발시킨 후에 진공 건조시켜 밝은 황금색 시럽으로서 생성물 3.466 g을 얻었다. Rf= 0.48(메틸렌 클로라이드:메탄올, 9:1).
f)[S,(R * ,R * )]-3-[[2-[(아세틸티오)메틸]-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-3,4-디히드로-4-옥소-1,5-벤족사제핀-5(2H)-아세트산, 에틸 에스테르
(S)-2-[(아세틸티오)메틸]벤젠프로파노산(상기 에페드린 염으로부터 얻은)을 실시예 1의 (b) 부분의 과정을 따라 (e) 부분의 생성물과 반응시키면 백색의 시럽과 같은 발포체로서 표제 화합물을 얻을 수 있다.
g)[S,(R * ,R * )]-3,4-디히드로-3-[[2-(메르캅토메틸)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노] -4-옥소-1,5-벤즈아제핀-5(2H)-아세트산
메탄올 중의 (f) 부분의 생성물의 용액을 실시예 1의 (c) 부분의 과정을 따라 1 N 수산화나트륨으로 처리하면 무정형 고상물로서 표제 화합물을 얻을 수 있다. Rf= 0.62(메틸렌 클로라이드:메탄올:아세트산, 20:1:1); [α]D= -140.2˚(c=0.61, 메탄올).
1H NMR(400 MHz, CDCl3): 1.43(t, 1H), 2.51-2.90(m, 5H), 4.17(t, 1H, J=10Hz), 4.29(d, 1H, J=17 Hz), 4.69(t, 1H, J=7 Hz), 4.71(d, 1H, J=17 Hz), 6.76(d, 1H), 7.05-7.26(m, 9H).
C21H22N2O5S에 대한 원소 분석:
이론치 : C, 60.86; H, 5.35; N, 6.76; S, 7.74 SH, 7.98
실측치 : C, 60.85; H, 5.54; N, 6.74; S, 7.66 SH, 6.29.
실시예 14
[S,(R * ,R * )]-3,4-디히드로-3-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-4-옥소-1,5-벤족사제핀-5(2H)-아세트산
a)[S,(R * ,R * )-3-[[2-(아세틸티오)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-3,4-디히드로-4-옥소-1,5-벤족사제핀-5(2H)-아세트산, 에틸 에스테르
(S)-2-[(아세틸티오)메틸]벤젠프로파노산, 디시클로헥실아민염 1.35 g(3.81 mmol)을 에틸 아세테이트 120 ml에 현탁시키고, 산성황산칼륨(5 x 20 ml) 및 염수 25 ml로 세척하고, 건조시키고(무수 황산마그네슘), 여과, 증발 건조 및 진공 건조시켜 유리산을 얻었다.
이 유리산을 무수 메틸렌 클로라이드 25 ml에 용해시키고, 0 ℃(빙염 조)로 냉각시키고, 1-히드록시벤즈트리아졸 수화물 541 mg(4.0 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 792 mg(4.13 mmol)로 처리하고, 0 ℃에서 아르곤 분위기 하에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 용액을 S-3-아미노-3,4-디히드로-4-옥소-1,5-벤족사제핀-5(2H)-아세트산, 에틸 에스테르(1.147 g, 3.81 mmol) 및 4-메틸모르폴린(0.47 ml, 4.2 mmole)로 처리하고, 0 ℃에서 1시간 및 실온에서 2시간 동안 계속 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 100 ml로 희석시키고, 계속하여 물 15 ml, 5 % 산성황산칼륨(2 x 15 ml), 포화 중탄산나트륨 15 ml및 염수 15 ml로 세척하고, 건조시키고(무수 황산나트륨), 여과, 증발 건조 및 진공 건조시켰다. 조생성물을 실리카겔 컬럼(Merck) 상에서 용출제로서 에틸 아세테이트:헥산(1:4)를 사용하여 크로마토그래피시켜 시럽으로서 생성물 1.21 g을 얻었다: 또한, 추가로 생성물 409.6 mg(이성질체 혼합물, 1:1의 비)을 얻었다. Rf= 0.67(에틸 아세테이트:헥산, 1:4; 1:1)
b)[S,(R * ,R * )]-3,4-디히드로-3-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-4-옥소-1,5-벤족사제핀-5(2H)-아세트산
메탄올 13 ml 중에 (a) 부분의 에틸 에스테르 생성물 1.81 g(2.51 mmol)을 용해시킨 용액을 아르곤으로 30분간 세정하고, 0 ℃(빙염조)로 냉각시키고, 이어서 미리 세정(아르곤, 30분간)한 1.0 N 수산화나트륨 용액 10 ml(4 당량)을 적가하여 반응 내내 아르곤의 거품 발생이 유지되게 하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반시키고, 0 ℃에서 5 % 산성황산칼륨 45 ml로 산성화시켜 pH가 1.0이 되게 한 후 에틸 아세테이트로 세척하였다(2 x 80 ml). 혼입된 유기 추출물을 염수 20 ml로 세척하고, 건조시키고(무수 황산나트륨), 여과, 증발 건조 및 진공 건조시켰다. 조생성물을 메틸렌 클로라이드 10 ml에 용해시킨 후 일 부분씩 헥산 100 ml로 처리하고, 혼합물을 스크랫칭(scratching)하여 고상물이 형성되게 하였다. 상징액을 기울여 따르기하고, 고상물을 헥산 50 ml 및 펜탄(2 x 100 ml)로 용해시키고, 이어서 고상물을 펜탄 100 ml와 함께 먼저 아르곤 분위기 하에서 4시간 동안 그리고 다시 100 ml와 함께 철야 교반시켰다. 이어서, 생성물을 6시간 동안 진공 건조시켜 무정형 고상물로서 생성물 967.7 mg을 얻었다. Rf= 0.47(메틸렌 클로라이드:메탄올:아세트산, 20:1:1); [α]D= -143.3˚(c=0.54, 메탄올).
1H NMR(400 MHz, CDCl3): 2.02(d, 1H), 3.07(m, 2H), 3.59(m, 1H), 4.09(t, 1H, J=10 Hz), 4.24(d, 1H, J=17 Hz), 4.63(t, 1H, J=8 Hz), 4.73(d, 1H, J=17 Hz), 4.93(m, 1H), 7.04-7.26(m, 9H), 7.42(d, 1H).
C20H20N2O5S·0.147 C5H12·0.43 H2O에 대한 원소 분석:
이론치 : C, 59.46; H, 5.44; N, 6.69; S, 7.65 SH, 7.89
실측치 : C, 59.46; H, 5.25; N, 6.65; S, 7.88 SH, 7.84.
실시예 15
[3S-[1(R * ),3α(R * )]-3-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-α-메틸-2-옥소헥사히드로-1H-아제핀-1-아세트산
a)[3S-[1(R * ),3α(R * )]]-3-[[2-(아세틸티오)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-α-메틸-2-옥소헥사히드로-1H-아제핀-1-아세트산, 메틸 에스테르
메틸렌 클로라이드 10 중의 [S-(R*,R*)]-3-아미노헥사히드로-α-메틸-2-옥소-1H-아제핀-1-아세트산, 메틸 에스테르 374 mg(1.75 mmole)(문헌[Thorsett외 공저, 'Peptides: Structure and Function, Proceeding 8th American Peptide Symposium, P 555(1983)]에 따라 제조한) 및 (S)-2-(아세틸티오)벤젠프로파노산 393 mg(1.75 mmole)의 냉(0 ℃) 용액을 트리에틸아민 245 μl(178 mg, 1.76 mmol)에 이어 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 775 mg(1.75 mmol)으로 처리하였다. 투명한 거의 무색의 용액을 0 ℃에서 1시간, 이어서 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 0.5 N 염산 사이에 분배시키고, 에틸 아세테이트 추출물을 계속하여 물, 절반 포화된 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 용액을 건조시키고(황산나트륨), 여과 및 스트립핑시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(Merck 실리카겔, 70:30 에틸 아세테이트:헥산)하여 무색 오일/발포체로서 생성물 590 mg을 얻었다.
b)[3S-(1(R * ),3α(R * )]]-3-[(2-(메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-α-메틸-2-옥소헥사히드로-1H-아제핀-1-아세트산
메탄올(아르곤 버블링화시켜 산소를 제거한) 7 ml 중의 (a) 부분의 생성물 570 mg(1.36 mmol)의 빙냉 용액을 1 N 수산화나트륨(아르곤 버블링화시켜 산소를 제거한) 5.5 ml로 처리하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃에서 1.25시간 동안 교반시킨 후에, 용액을 1 N 염산 9 ml로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 물과 염수로 세척한 후에 건조시키고(황산나트륨), 여과 및 스트립핑시키면 오일을 얻을 수 있다. 이 물질을 플래쉬 크로마토그래피(Merck 실리카겔, 에틸 아세테이트 중의 2 % 아세트산)시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 수집 및 스트립핑하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 계속하여 물 및 염수로 세척한 후, 건조(황산나트륨), 여과 및 재스트립핑시켰다. 생성된 오일/발포체를 먼저 에틸 아세테이트 및 이어서 헥산으로 용해시켜 백색의 오일/발포체를 얻었다. 혼합물을 스트립핑하여 건조시키고, 헥산 중에 슬러링(slurring)시키고, 재차 스트립핑하여 건조시키고, 진공 건조시켜 백색 발포체로서 생성물 470 mg을 얻었다: (NMR 분석에 의해 측정된 98 % 이상의 부분입체이성질체 순도);
Rf= 0.49 (에틸 아세테이트 중의 5 % 아세트산); [α]D= -37.1˚(c=0.6, 클로로포름). HPLC : YMC S3 ODS 컬럼(6.0 x 150 mm); 44 % A : 90 % 물-10 % 메탄올-0.2 % 인산 및 56 % B : 10 % 물-90 % 메탄올-0.2 % 인산으로 용출시킴; 220 nm에서 유속 1.5 ml/분으로 측정; tR= 11.02(98.0 %).
C21H22N2O4S2에 대한 원소 분석:
이론치 : C, 59.32; H, 6.64; N, 7.69 S, 8.80 SH, 9.07
실측치 : C, 59.27; H, 6.92; N, 7.37; S, 8.36 SH, 8.75.
실시예 16
[6R(S * )-2,3,6,7-테트라히드로-6-[[2-(메르캅토메틸)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-5-옥소-1,4-티아제핀-4(5H)-아세트산
a) [2-[(메틸술포닐)옥시]에틸]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
0-5 ℃에서 디-tert-부틸디카르보네이트 21.8 g(100 mmol)을 소량씩 디클로로메탄 100 ml 중의 에탄올아민 6.1 g(100 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 첨가가 완료된 후에, 냉각조를 제거하고, 용액을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공 제거하고, 생성된 물질을 디클로로메탄 100 ml 및 트리에틸아민 21 ml(150 mmol)에 용해시키고, -10 ℃로 냉각시키고, 10분 이상 메탄술포닐 클로라이드 9.25 g(150 mmol)을 적가하여 처리하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 200 ml로 희석시키고, 1 N 염산과 물로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 건조시키고(황산마그네슘), 여과 및 용매를 진공 제거하여 더 이상의 정제없이 사용할 수 있는 점성질 유상물로서 생성물을 얻었다.
b)S[2-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]에틸]-N-[(페닐메톡시)카르보닐]- L-시스테인, 디페닐메틸 에스테르
디메틸포름아미드 190 ml중의 N-[(페닐메톡시)카르보닐]-L-시스테인, 디페닐메틸 에스테르 12.7 g(30.1 mmole) 및 (a) 부분의 생성물 7.20 g(30.1 mmole)의 용액을 분무 건조시킨 불화 칼륨 25 g(430 mmole)로 처리하고, 70-75 ℃에서 아르곤 분위기 하에 20시간 동안 교반시켰다. 이를 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 800 ml와 물 400 ml 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수 300 ml로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과 및 진공 중에서 용매를 제거하여 유상물을 잔류시켰다. 이를 실리카겔(Merck∼100 ml)상에서 용출제로서 에틸 아세테이트:헥산 혼합물(1:4; 1:3; 1:2)을 사용하여 크로마토그래피하여 생성물 9.13 g을 얻었다. Rf= 0.35(에틸 아세테이트:헥산, 1:2)
c) (R)-테트라히드로-6-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-1,4-티아제핀-5(4H)-온
아니솔 30 ml 및 트리플루오로아세트산 45 ml 중의 (b) 부분의 생성물 6.13 g(10.86 mmole)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후에 진공 농축시켰다. 잔류하는 유상물을 이소프로필 에테르 40 ml로 희석시키고, 교반시키고, 이소프로필 에테르층을 기울여 따랐다. 이 과정을 한번 더 반복하고, 잔류물을 진공 건조시켰다. 아르곤 분위기 하에서 이 물질과 무수 디메틸포름아미드 75 ml 중의 디페닐포스포릴 아지드 4.4 g(16 mmole)의 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 교반시키면서 4-메틸모르폴린 4.45 g(44 mmol)을 적가하였다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 20시간 동안 계속 교반시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트 150 ml와 물 100 ml 사이에 분배시켰다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 50 ml로 재추출하였다. 혼입된 유기층을 포화 산성황산칼륨 용액 30 ml 및 포화 중탄산나트륨 용액 50 ml 및 염수 50 ml로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 용매를 진공 제거하였다. 잔류하는 물질을 이소프로필 에테르로 용해시켜 백색의 고상 생성물 2.45 g을 얻었다. Rf= 0.27(에틸 아세테이트:헥산, 1:1)
d)(R)-테트라히드로-5-옥소-6-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-1,4-티아제핀-4 (5H)-아세트산, 에틸 에스테르
증류시킨 테트라히드푸란 40 ml 중의 (c) 부분의 생성물 3.55 g(12.68 mmol)의 용액을 아르곤 분위기 하에서 0 ℃로 냉각시키고, 수산화칼륨 분말 2.16 g(40 mmol) 및 브롬화 테트라부틸암모늄 420 mg(1.3 mmol)으로 처리하였다. 에틸 브로모아세테이트 2.58 g(15.43 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 냉각시키면서 교반시킨 후에, 에틸 아세테이트 50 ml로 희석시키고, 무수 황산마그네슘을 첨가하였다. 반응 혼합물을 황산마그네슘 패드를 통해 여과시키고, 패드를 에틸 아세테이트로 수 회 세척하였다. 여액을 1 N 염산 용액 50 ml로 처리하고, 층들을 분리시켰다. 유기층을 건조시키고(황산마그네슘), 여과 및 용매를 진공 제거하여 유상물을 잔류시키고, 이를 용출제로서 헥산 중의 10-30 % 에틸 아세테이트를 사용하여 실라카겔 상에서 크로마토그래피하여 점성질 유상물로서 생성물 3.22 g을 얻었다: Rf= 0.60(에틸 아세테이트:헥산, 1:1)
e) (R)-6-아미노테트라히드로-5-옥소-1,4-티아제핀-4(5H)-아세트산, 에틸 에스테르, 히드로브로마이드염
(d)의 생성물 3.17 g(8.65 mmol)을 아세트산 14 ml 중의 30 % 브롬화수소로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후에, 디에틸 에테르 200 ml를 첨가하였다. 이를 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후에, 침전된 염을 여과시켜 수집하고, 에테르로 수회 세척하였다. 약간 검(gum)과 같은 물질을 고온의 에탄올에 용해시키고, 용매를 진공 제거하였다. 이 과정을 한번 더 반복하였다. 잔류물에 디에틸 에테르를 첨가하고, 이를 여과시켜 히드로브로마이드염 생성물 2.52 g을 황색 고상물로서 얻었다.
f)[6R(S * )]-2,3,6,7-테트라히드로-6-[[2-[(아세틸티오)-메틸]-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-5-옥소-1,4-티아제핀-4(5H)-아세트산, 에틸 에스테르
(S)-2-[(아세틸티오)메틸]벤젠프로파노산(상기 에페드린 염으로부터 얻은)을 실시예 1의 (b) 부분의 과정을 따라 (e) 부분의 생성물과 반응시키면 표제 화합물을 얻을 수 있다: Rf= 0.40(에틸 아세테이트:헥산, 1:1)
g)[6R(S * )]-2,3,6,7-테트라히드로-6-[[2-(메르캅토메틸)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-5-옥소-1,4-티아제핀-4-(5H)-아세트산
메탄올 중의 (f) 부분의 생성물의 용액을 실시예 1의 (c) 부분의 과정을 따라 1 N 수산화나트륨으로 처리하면 백색의 고상물 발포체로서 표제 화합물을 얻을 수 있다; 융점 85-101 ℃; Rf= 0.35(디클로로메탄 중의 8 % 메탄올 + 아세트산 2방울/5 ml); [α]D= -9.5˚(c=0.6, 메탄올). HPLC: RT= 13.2분, 0.2 % 인산 함유 50 % 메탄올 수용액, 1.5 ml/분, 220 mm에서 측정, YMC S-3 (ODS), 6.0 x 150 mm., 3 마이크론 구형 단부 캡(cap)을 갖는 컬럼. H.I. = >95 %.
C17H22N2O4S2·0.15 H2O·0.15 C6H14에 대한 원소 분석:
이론치 : C, 60.24; H, 5.71; N, 6.11; S,13.98
실측치 : C, 60.01; H, 5.77; N, 5.94; S,13.64.
실시예 17
[6R(S * )]-2,3,6,7-테트라히드로-6-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-5-옥소-1,4-티아제핀-4(5H)-아세트산
a)[6R(S * )]-2,3,6,7-테트라히드로-6-[[2-(아세틸티오)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-5-옥소-1,4-티아제핀-4(5H)-아세트산, 에틸 에스테르
(S)-2-[(아세틸티오)메틸]벤젠프로파노산(상기 에페드린 염으로부터 얻은)을 실시예 2의 (b) 부분의 과정을 따라 실시예 16의 (e) 부분의 생성물과 반응시키면 표제 화합물을 얻을 수 있다. Rf= 0.29(에틸 아세테이트:헥산, 1:1)
b)[6R(S * )]-2,3,6,7-테트라히드로-6-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-5-옥소-1,4-티아제핀-4-(5H)-아세트산
메탄올 중의 (a) 부분의 생성물의 용액을 실시예 2의 (c) 부분의 과정을 따라 1 N 수산화나트륨으로 처리하면 고상물 발포체로서 표제 화합물을 얻을 수 있다; 융점 69-76 ℃; Rf= 0.29(디클로로메탄 중의 8 % 메탄올 + 아세트산 2방울/5 ml)
C22H24N2O4S2·0.1 C4H8O2에 대한 원소 분석:
이론치 : C, 52.21; H, 5.56; N, 7.43; S,17.00
실측치 : C, 52.27; H, 5.54; N, 7.35; S,16.98.
실시예 18
[3R-[3α,6α(S * )]]-테트라히드로-6-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-5-옥소-3-페닐-1,4-티아제핀-4(5H)-아세트산
a)(3R-시스)-테트라히드로-5-옥소-3-페닐-6-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-1, 4-티아제핀-4(5H)-아세트산, 에틸 에스테르
증류시킨 테트라히드로푸란 30 ml 중의 (3R-시스)-테트라히드로-3-페닐-6-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-1,4-티아제핀-5(4H)-온(문헌[Yanagisawa 외 공저, J. Med. Chem. 제30권, p 1984-1991 (1987)]에 따라 제조한) 1.16 g(3.25 mmol)의 용액을 아르곤 분위기 하에서 0 ℃로 냉각시키고, 수산화칼륨 분말 540 mg(10 mmol) 및 브롬화 테트라부틸암모늄 97 mg(0.3 mmol)로 처리하였다. 에틸 브로모아세테이트 501 mg(3 mmol)을 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 냉각시키면서 교반시킨 후에, 에틸 브로모 아세테이트 501 mg(3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가로 2시간 동안 냉각시키면서 교반시킨 후에, 에틸 아세테이트 50 ml로 희석시키고 무수 황산 마그네슘을 첨가하였다. 반응 혼합물을 황산마그네슘 패드를 통해 여과시키고, 패드를 에틸 아세테이트로 수회 세척하였다. 여액을 1 N 염산 용액 40 ml 속에 붓고, 층들을 분리시켰다. 유기층을 건조시키고(황산마그네슘), 여과 및 용매를 진공 제거하여 유상물을 잔류시키고, 이를 용출제로서 헥산 중의 10-30 % 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물 730 mg을 얻었다: Rf= 0.32(에틸 아세테이트:헥산, 1:2)
b)(3R-시스)-6-아미노테트라히드로-5-옥소-3-페닐-1,4-티아제핀-4(5H)-아세트산, 에틸 에스테르, 히드로브로마이드염
(a)의 생성물 1.43 g(3.23 mmol)을 아세트산 5.5 ml 중의 30 % 브롬화수소로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후에, 디에틸 에테르 100 ml를 첨가하였다. 이를 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후에, 침전된 염을 여과시켜 수집하고, 에테르로 수회 세척하여 담갈색 고상물로서 히드로브로마이드염 생성물 1.08 g을 얻었다.
c) [3R-[3α,6α(S * )]]-6-[[2-(아세틸티오)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-테트라히드로-5-옥소-3-페닐-1,4-티아제핀-4(5H)-아세트산, 에틸 에스테르
에틸 아세테이트 30 ml 중의 (S)-2-(아세틸티오)벤젠프로파노산의 디시클로헥실아민염 736 mg(1.81 mmole)의 현탁액을 0.1 N 염산으로 2회(40 ml, 20 ml), 염수 20 ml로 1회 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과시키고, 용매를 진공 제거하여 유상물로서 유리산을 잔류시켰다.
(b) 부분의 브롬화수소산염 640 mg(1.65 mmol)을 디클로로메탄 30 ml에 용해시키고, 중탄산나트륨 용액(2 x 20 ml) 및 염수(20 ml)로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과 및 진공 중에서 용매를 제거하여 점성질 유상물로서 유리 아민을 잔류시켰다. 이것과 상기 유리산을 아르곤 분위기 하에서 디클로로메탄 20 ml에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 256 mg(1.90 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 362.5 mg(1.90 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반시킨 후에, 디클로로메탄 30 ml로 희석시켰다. 용액을 물 15 ml, 5 % 산성황산칼륨 용액 15 ml, 중탄산나트륨 용액 15 ml 및 물 15 ml로 세척하였다. 디클로로메탄 용액을 건조시키고(황산 마그네슘), 여과 및 용매를 진공 제거하였다. 잔류물을 실라카겔(Merck, 약 150 ml) 상에서 용출제로서 헥산 중의 25 % 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피하여 생성물 610 mg을 얻었다: Rf= 0.53(에틸 아세테이트:헥산, 1:1)
d)[3R-[3α,6α(S * )]]-테트라히드로-6-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-5-옥소-3-페닐-1,4-티아제핀-4(5H)-아세트산, 메틸 에스테르와 에틸 에스테르의 혼합물
메탄올 12 ml 중의 (c)부분의 생성물 610 mg(1.185 mmol)의 용액을 아르곤으로 15분간 세정하고, 빙염조에서 냉각시키면서 계속하여 교반과 아르곤으로 세정하고, 1 N 수산화나트륨 용액 4.75 ml를 적가하여 처리하고,이를 사용하기 직전에 아르곤으로 30분간 세정하였다. 혼합물을 75분간 냉각시키면서 교반하고, 이어서 5 % 산성황산칼륨 용액으로 pH 1로 산성화시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트 속으로 추출하였다(2 x 40 ml). 혼입된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과 및 용매를 진공 제거하여 서서히 결정화된 생성물 533 mg을 잔류시켰다. 이 물질을 NMR 및 질량 스펙트럼한 결과 이것이 메틸 에스테르와 에틸 에스테르의 혼합물임이 나타났다. Rf= 0.76(메틸렌 클로라이드 중의 5 % 메탄올 + 아세트산 2방울/ 5 ml)
e)[3R-[3α,6α(S * )]]-테트라히드로-6-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-5-옥소-3-페닐-1,4-티아제핀-4(5H)-아세트산
(d)의 생성물 480 mg(약 1.03 mmol)을 메탄올 12 ml에 첨가하였다. 그 물질이 결정화되었다. 증류시킨 테트라히드로푸란 5 ml를 첨가하여 혼합물이 투명 용액이 되게 하였고, 이를 아르곤으로 15분간 세정하고, 빙염조에서 냉각시키면서 계속하여 교반과 아르곤으로 세정하고, 1 N 수산화나트륨 용액 4 ml를 적가하여 처리하고,이를 사용하기 직전에 아르곤으로 30분간 세정하였다. 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 27시간 동안 저온 상태로 유지시켰다. 이때에, TLC는 에스테르의 가수 분해가 끝났음을 나타냈다. 혼합물을 5 % 산성황산칼륨 용액으로 pH 1로 산성화시켰다. 생성물을 디클로로메탄 속으로 추출하였다(2 x 30 ml). 혼입된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과 및 용매를 진공 제거하여 백색의 고상물 발포체를 잔류시켰다. 이를 디클로로메탄에 용해시키고 헥산을 첨가하여 탁하게 만들었다. 혼합물에서 용매를 진공 제거하여 고상물을 잔류시켰다. 이를 에테르 중의 20 % 헥산으로 용해시켰다. 백색 고상물을 여과에 의해 수집하고, 차가운 에테르 중의 50 % 헥산으로 세척하여 생성물 350 mg을 얻었다: 융점 175-182 ℃: Rf= 0.42(메틸렌 클로라이드 중의 5 % 메탄올 + 아세트산 2방울/5 ml): [α]D= +26.7˚(c=0.8, 메탄올).
HPLC : RT= 8.0분, 0.2 % 인산을 함유하는 66.8 % 메탄올 수용액, 1.5 ml/분, 220 mm에서 측정, YMC S-3 (ODS), 6.0 x 150 mm 3 마이크론 구형 단부 캡(cap)을 갖는 컬럼. H.I = >95 %
C22H24N2O4S2에 대한 원소 분석:
이론치 : C, 59.44; H, 5.44; N, 6.30; S,14.42
실측치 : C, 59.52; H, 5.54; N, 6.08; S,14.14.
실시예 19
[3R-[3α,6α(S * )]]-테트라히드로-6-[[2-(메르캅토메틸)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-5-옥소-3-페닐-1,4-티아제핀-4(5H)-아세트산
a)[3R-[3α,6α(S * )]]-테트라히드로-6-[[2-[(아세틸티오)메틸]-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-5-옥소-3-페닐-1,4-티아제핀-4(5H)-아세트산, 메틸 에스테르 및 에틸 에스테르의 혼합물
에틸 아세테이트 40 ml 중의 (S)-2-(아세틸티오)벤젠프로파노산의 에페드린염 853 mg (2.11 mmol)의 현탁액을 0.1 N 염산으로 2회(40 ml, 20 ml), 염수 20 ml로 1회 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과시키고, 용매를 진공 제거하여 유상물로서 유리산을 잔류시켰다.
(3R-시스)-6-아미노테트라히드로-5-옥소-3-페닐-1,4-티아제핀-4(5H)-아세트산, 메틸 에스테르와 에틸 에스테르의 혼합물, 브롬화수소산염(에틸 에스테르 320 mg(0.82 mmol) 및 메틸 에스테르 410 mg(1.09 mmol)[실시예 18(b)에 기술된 방법으로 제조한]을 디클로로메탄 30 ml에 용해시키고, 중탄산나트륨 용액(2 x 20 ml) 및 염수(20 ml)로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과 및 진공 중에서 용매를 제거하여 점성질 유상물로서 유리 아민(495 mg, 98 %)을 잔류시켰다. 이것과 상기 유리산을 아르곤 분위기 하에서 디클로로메탄 20 ml에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 285 mg(2.11 mmol) 및 1-에틸-3- (3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 403 mg(2.11 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3.5시간 동안 교반시킨 후에, 디클로로메탄 30 ml로 희석시켰다. 용액을 물 15 ml, 5 % 산성황산칼륨 용액 15 ml, 중탄산나트륨 용액 15 ml 및 물 15 ml로 세척하였다. 디클로로메탄 용액을 건조시키고(황산 마그네슘), 여과 및 용매를 진공 제거하였다. 잔류물을 실라카겔(Merck, 약 170 ml) 상에서 용출제로서 헥산 중의 25 % 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피하여 생성물 535 mg을 얻었다; Rf= 0.68 및 0.63(에틸 아세테이트:헥산, 1:1)
b)[3R-[3α,6α(S * )]]-테트라히드로-6-[[2-(메르캅토메틸)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-5-옥소-3-페닐-1,4-티아제핀-4(5H)-아세트산
메탄올 12 ml 중의 (a)부분의 생성물 493 mg(0.98 mmol)의 용액을 아르곤으로 15분간 세정하고, 빙염조에서 냉각시키면서 계속하여 교반과 아르곤으로 세정하고, 1 N 수산화나트륨 용액 4 ml를 적가하여 처리하고, 이를 사용하기 직전에 아르곤으로 30분간 세정하였다. 혼합물을 48시간 동안 냉각시키면서 교반하였다. 이때에, TLC는 에스테르의 가수 분해가 끝났음을 나타냈다. 5 % 산성황산칼륨 용액으로 pH 1로 산성화시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트 속으로 추출하였다(2 x 30 ml). 혼입된 유기 추출물을 염수 20 ml로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과 및 용매를 진공 제거하여 백색의 유리질 발포체를 잔류시켰다. 에테르 20 ml 중의 25 % 헥산을 첨가하고, 교반하자 백색의 고상물이 형성되었다. 이를 여과시켜 수집하고, 에테르 중의 50 % 헥산으로 세척하여 생성물 342 mg을 얻었다: 융점 170-174 ℃;
Rf= 0.43(메틸렌 클로라이드 중의 5 % 메탄올 + 아세트산 2방울/5 ml); [α]D= +32.8˚(c=0.6, 메탄올).
HPLC: RT= 8.6분, 0.2 % 인산 함유 66.8 % 메탄올 수용액, 1.5 ml/분, 220 mm에서 측정. YMC S-3 (ODS), 6.0 x 150 mm, 3 마이크론 구형 단부 캡(cap)을 갖는 컬럼 H.I. = >95 %.
C23H26N2O4S2에 대한 원소 분석:
이론치 : C, 60.24; H, 5.71; N, 6.11; S,13.98
실측치 : C, 60.25; H, 5.77; N, 6.06; S,13.85.
실시예 20
[2R-[2α,6β(S * )]]-테트라히드로-6-[[2-(메르캅토메틸)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-5-옥소-2-페닐-1,4-티아제핀-4(5H)-아세트산
a)(2R-트랜스)-테트라히드로-2-페닐-6-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-1,4-티아제핀-5(4H)-온
디클로로메탄 125 ml 및 트리에틸아민 11 ml 중의 (2R-트랜스)-6-아미노테트라히드로-1,4-티아제핀-5(4H)-온(문헌[Yanagisawa 외 공저, J. Med. Chem. 제30권, p 1984-1991(1987)]에 따라 제조한) 5.82 g의 현탁액을 디-tert-부틸 디카보네이트 6 g으로 처리하고, 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 디클로로메탄 100 ml로 희석시키고, 물로 세척하였다. 디클로로메탄 용액을 건조시키고(황산마그네슘), 여과 및 용매를 진공 제거하여 옅은 황색 고상물을 잔류시켰다. 이를 실리카겔 상에서 용출제로서 에틸 아세테이트:헥산(1:1)에 이어 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피하여 백색 고상물로서 생성물 2.01 g을 얻었다.
b)(2R-트랜스)-테트라히드로-5-옥소-2-페닐-6-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]- 1,4-티아제핀-4(5H)-아세트산, 메틸 에스테르
증류시킨 테트라히드로푸란 중의 (a) 부분의 생성물 1.95 g(6.05 mmol)의 용액을 아르곤 분위기 하에서 0 ℃로 냉각시키고, 수산화칼륨 분말 1.10 g(18.15 mmol, 3 당량) 및 브롬화 사부틸암모늄 195 mg으로 처리하였다. 에틸 브로모아세테이트 800 μl(7.26 mmol 1.2 당량)을 30분간 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 냉각시키면서 교반시킨 후에, 디클로로메탄 300 ml 및 물 50 ml로 희석시켰다. 이어서, 희석 염산 용액 75 ml를 첨가하고, 층들을 분리시켰다. 수성 층을 디클로로메탄 100 ml로 재추출하였다. 혼입된 유기층을 건조시키고(황산마그네슘), 여과 및 용매를 진공 제거하여 백색 발포체를 잔류시켰다. 발포체를 에틸 아세테이트와 디클로로메탄의 혼합물에 용해시키고, 에테르 중의 디아조메탄 용액 과량으로 처리하였다. 생성된 메틸 에스테르를 용출제로서 에틸 아세테이트:헥산(1:1)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토크래피하여 생성물 2.193 g을 얻었다: Rf= 0.49(에틸 아세테이트:헥산, 1:1)
c) (2R-트랜스)-6-아미노테트라히드로-5-옥소-2-페닐-1,4-티아제핀-4(5H)-아세트산, 메틸 에스테르, 히드로클로라이드염
(b)의 생성물 2.19 g(5.56 mmol)을 빙냉조에서 냉각시키고, 디옥산 15 ml 중의 4 N 염산 용액으로 처리하였다. 혼합물을 한시간 동안 교반시키는 동안 겔이 형성되었다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공 제거하고, 톨루엔을 한번 더 첨가하고 진공 제거하여 고상물로서 생성물 1.84 g을 잔류시켰다.
d)[2R-[2α,6β(S * )]]-테트라히드로-6-[[2-[(아세틸티오)메틸]-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-1-옥소-2-페닐-1,4-티아제핀-4(5H)-아세트산, 메틸 에스테르
(S)-2-[(아세틸티오)메틸]벤젠프로파노산(상기 에페드린 염으로부터 얻은)을 실시예 1의 (b) 부분의 과정을 따라 (c) 부분의 생성물과 반응시키면 표제 화합물을 얻을 수 있다.
Rf= 0.51(에틸 아세테이트:헥산, 1:1)
e)[2R-[2α,6β(S * )]]-테트라히드로-6-[[2-(메르캅토메틸)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-5-옥소-2-페닐-1,4-티아제핀-4(5H)-아세트산
메탄올 중의 (d) 부분의 생성물의 용액을 실시예 1의 (c) 부분의 과정을 따라 1 N 수산화나트륨으로 처리하면 표제 화합물을 얻을 수 있다.
융점 197-199 ℃; Rf= 0.41(디클로로메탄 중의 5 % 메탄올 + 아세트산 2방울/5 ml); [α]D= +27.1˚(c=0.5, 메탄올).
C23H26N2O4S2에 대한 원소 분석:
이론치 : C, 60.24; H, 5.71; N, 6.11; S,13.98
실측치 : C, 60.01; H, 5.77; N, 5.94; S,13.64.
실시예 21
[2R-[2α,6β(S * )]]-테트라히드로-6-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-5-옥소-2-페닐-1,4-티아제핀-4(5H)-아세트산
a)[2R-[2α,6β(S * )]]-테트라히드로-6-[[2-(아세틸티오)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-5-옥소-2-페닐-1,4-티아제핀-4(5H)-아세트산, 메틸 에스테르
에틸 아세테이트 50 ml 중의 (S)-2-(아세틸티오)벤젠프로파노산의 디시클로헥실아민염 1.13 g(2.8 mmole)의 현탁액을 0.1 N 염산으로 2회(50 ml, 25 ml), 염수 25 ml로 1회 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과시키고, 용매를 진공 제거하여 유상물로서 유리산을 잔류시켰다. 이를 아르곤 분위기 하에서 디클로로메탄 15 ml에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 405 mg(3.0 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 592 mg(3.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 냉각시키면서 1시간 동안 교반시킨 후에, 실시예 20(c)의 아민 염화수소산염 생성물 920 mg(2.79 mmol)에 이어 4-메틸모르폴린 306 μl(2.79 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 냉각시키면서 1시간, 실온에서 1시간 교반시킨 후에, 디클로로메탄 70 ml로 희석시켰다. 용액을 5 % 산성황산칼륨 용액 15 ml, 중탄산나트륨 용액 15 ml 및 물 15 ml로 세척하였다. 디클로로메탄 용액을 건조시키고(황산마그네슘), 여과 및 용매를 진공 제거하였다. 잔류물을 실리카겔(Merck, 약 150 ml) 상에서 용출제로서 헥산 중의 25 % 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피하여 생성물 880 mg을 얻었다: Rf= 0.57(에틸 아세테이트:헥산 1:1).
b)[2R-[2α,6β(S * )]]-테트라히드로-6-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-5-옥소-2-페닐-1,4-티아제핀-4(5H)-아세트산
메탄올 12 ml중의 (a) 부분의 생성물 880 mg(1.75 mmol)의 용액을 아르곤으로 15분간 세정하고, 빙염조에서 냉각시키면서 계속하여 교반과 아르곤으로 세정하고, 1 N 수산화나트륨 용액 7.0 ml를 적가하여 처리하고, 이를 사용하기 직전에 아르곤으로 30분간 세정하였다. 혼합물을 70분간 냉각시키면서 교반하고, 이어서
5 % 산성황산칼륨 용액으로 pH 1로 산성화시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트 속으로 추출하였다(2 x 40 ml). 혼입된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과 및 용매를 진공 제거하여 백색의 부분적인 고상물을 잔류시켰다. 에테르를 첨가하고, 백색 고상물을 여과시켜 수집하고, 에테르로 추가로 세척하여 생성물 494 mg을 얻었다; 융점 181-183 ℃, Rf= 0.43(디클로로메탄 중의 5 % 메탄올 + 아세트산 2방울/5 ml); [α]D= +6.7˚(c=0.7, 메탄올). HPLC: RT= 9.6분, 0.2 % 인산 함유 66.8 % 메탄올 수용액, 1.5 ml/분, 220 mm에서 측정, YMC S-3 (ODS), 6.0 x 150 mm, 3 마이크론 구형 단부 캡(cap)을 갖는 컬럼 H.I. = 98 %. NMR 분석결과 포획된 에틸 아세테이트가 약 0.1 M임이 드러났다.
C22H24N2O4S2·0.1 C4H8O2에 대한 원소 분석:
이론치 : C, 59.34; H, 5.51; N, 6.18; S,14.14
실측치 : C, 59.22; H, 5.41; N, 6.12; S,13.72.
실시예 22
[R-(R * ,S * )]-2,3,4,5-테트라히드로-3-[(2-메르캅토메틸-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-2-옥소-1H-벤즈아제핀-1-아세트산
a)(R)-2,3,4,5-테트라히드로-3-아미노-2-옥소-1H-벤즈아제핀-1-아세트산, 에틸 에스테르
2,3,4,5-테트라히드로-3-아미노-2-옥소-1H-벤즈아제핀-1-아세트산, 에틸 에스테르(문헌[Watty 외 공저, J. Med. Chem.,28, p 1511-1516(1985)]에 기술된 방법으로 제조한) 14.8 g(56.4 mmole)을 상기 문헌에 기술된 방법으로 그의 L-타르타르산염을 사용하여 용해시켜 S-아민 3.927 g을 얻었다: 융점. 105-107˚; [α]D= -277˚(c=0.99, 에탄올). 혼입된 모액으로부터의 잔류물 21.5 g(52.1 mmol)을 에틸 아세테이트 340 ml에 현탁시키고, 10 % NH4OH로 2회(41 ml, 30 ml) 및 염수 25 ml로 세척하고, 건조시키고(무수 황산나트륨), 여과, 증발 건조 및 생성물을 진공 건조시켜 R 이성질체가 풍부한 아민 혼합물 7.01 g을 얻었다. 무수 에탄올 18 ml 중의 이성질체 혼합물 2.285 g(8.71 mmol)의 용액을 D-타르타르산 1.31 g(8.73 mmol)로 처리하고, 용액이 생성될 때까지 증기조를 가열하였다. 투명 용액을 실온으로 냉각시키고, 이틀간 방치한 후 0 ℃로 냉각시키고, 결정이 형성될 때까지 스크랫칭하였다. 조야한 염 2.585 g을 무수 에탄올 14 ml로부터 한번 더 재결정화시켜 목적하는 염 2.158 g([α]D= 154.1˚(c=0.6, 메탄올))을 얻었다. 이어서, 이를 에틸 아세테이트 35 ml에 현탁시키고, 10 % NH4OH(2 x 4 ml) 및 염수(6 ml)로 세척하고, 건조시키고(무수 황산나트륨), 여과, 증발 건조 및 진공 건조시켜 생성물 1.31 g을 얻었다: Rf= 0.60(메틸렌 클로라이드:메탄올, 9:1); [α]D= +273.1˚, (c=0.677, 메탄올).
b)[R-(R * ,S * )]-2,3,4,5-테트라히드로-3-[[2-(아세틸티오)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-2-옥소-1H-벤즈아제핀-1-아세트산, 에틸 에스테르
(S)-2-[(아세틸티오)메틸]벤젠프로파노산(상기 디시클로헥실아민염으로부터 얻은)을 실시예 2의 (b) 부분의 과정을 따라 (a) 부분의 생성물과 반응시키면 시럽으로서 표제 화합물을 얻을 수 있다.
c)[R-(R * ,S * )]-2,3,4,5-테트라히드로-3-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-2-옥소-1H-벤즈아제핀-1-아세트산
메탄올 중의 (b) 부분의 생성물의 용액을 실시예 2의 (c) 부분의 과정을 따라 1 N 수산화나트륨으로 처리하면 무정형 고상물로서 표제 화합물을 얻을 수 있다. Rf= 0.67(메틸렌 클로라이드:메탄올:아세트산, 20:1:1); [α]D= +230.9˚(c=0.57, 메탄올).
C21H22N2O4S에 대한 원소 분석:
이론치 : C, 63.30; H, 5.56; N, 7.03; S, 8.05; SH, 8.30
실측치 : C, 63.23; H, 5.80; N, 6.76; S, 7.99; SH, 7.67.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3); δ1.65(m, 1H), 2.06(d, 1H), 2.51(m 2H), 2.94(dd, 1H, J=7, 13 Hz), 3.17(m, 2H), 3.40(m, 1H), 4.39(d, 1H, J=17 Hz), 4.45(m, 1H), 4.67(d, 1H, J=17 Hz), 7.05-7.31(m, 9H).
실시예 23
[R-(R * ,S * )]-2,3,4,5-테트라히드로-3-[[2-(메르캅토메틸)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-2-옥소1H-벤즈아제핀-1-아세트산
실시예 22의 과정을 따르되 (b) 부분의 (S)-2-[(아세틸티오)메틸]벤젠프로파노산을 사용하여 무정형 고상물로서 표제 화합물을 얻었다. Rf= 0.53(메틸렌 클로라이드:메탄올:아세트산, 20:1:1); [α]D= +253.9˚(c=0.38, 메탄올).
C22H24N2O4S에 대한 원소 분석:
이론치 : C, 64.06; H, 5.86; N, 6.79; S, 7.77
실측치 : C, 63.83; H, 6.08; N, 6.40; S, 7.75.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3); δ1.51(m, 2H), 2.32-2.52(m, 4H), 2.77(m, 3H), 3.17(m, 1H), 4.36(d, 1H, J=17 Hz), 4.48(m, 1H), 4.70(d, 1H, J=17 Hz), 6.53 (d, 1H), 7.11-7.30(m, 9H).
실시예 24
[S-(R * ,S * )]-2,3,4,5-테트라히드로-3-[(2-메르캅토메틸-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-2-옥소-1H-펜즈아제핀-1-아세트산
a) (S)-α-브로모벤젠프로파노산
2.5 N 황산 365 ml 중의 L-페닐알라닌 30.0 g(0.175 mole) 및 브롬화칼륨 73.5 g(0.618 mole)의 용액을 0 ℃(빙염조)로 냉각시키고, 아질산나트륨 19.3 g (0.28 mole)을 1시간 이상 적가하여 처리하였다. 이를 0 ℃에서 1시간 동안, 그리고 실온에서 1시간 동안 계속하여 교반시킨 후에 반응 혼합물을 에테르로 추출하였다(3 x 250 ml). 혼입된 유기 추출물을 물 100 ml및 염수 50 ml로 세척하고, 건조시키고(무수 황산마그네슘), 여과, 증발 건조 및 진공 건조시켜 생성물 34.46 g을 얻었다.
Rf= 0.45(톨루엔:아세트산, 95:5).
b) (R)-α-(아세틸티오)벤젠프로파노산, 디시클로헥실아민염
무수 아세토니트릴 300 ml 중의 티오아세트산칼륨 19.25 g(0.168 mol)의 현탁액을 0 ℃(빙염조)로 냉각시키고, 무수 아세토니트릴 35 ml 중의 (a) 부분의 생성물 34.462 g(0.15 mole)의 용액을 적가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 아르곤 분위기 하에서 5시간 동안 교반시키고, 고상물을 아세토니트릴 125 ml로 철저하게 세척하였다. 투명한 여액을 증발 건조 및 진공 건조시켰다. 유리산 39.717 g(오렌지색 시럽)을 에테르 400 ml에 용해시키고, 디시클로헥실아민 30.2 ml(1.0 당량)로 처리하고, 실온에서 아르곤 분위기 하에 30분간 교반시켰다. 백색 침전물을 여과시켜 제거하고, 철저히 에틸 에테르로 세척하고(2 x 100 ml), 실온에서 철야 진공 건조시켜 생성물 41.0 g을 얻었다. [α]D= +31.8˚(c=1.4, 메탄올).
c)[S-(R * ,S * )]-2,3,4,5-테트라히드로-3-[[2-(아세틸티오)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-2-옥소-1H-펜즈아제핀-1-아세트산, 에틸 에스테르
에틸 아세테이트 60 ml 중의 (R)-α-(아세틸티오)벤젠프로파노산의 디시클로헥실아민염 850 mg(2.1 mmole)의 현탁액을 5 % 산성항산칼륨(5 x 10 ml) 및 염수 10 ml로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과시키고, 증발 건조 및 진공 건조시켜 투명한 시럽으로서 유리산 497 mg을 정량적 수율로 얻었다.
유리산을 메틸렌클로라이드 12 ml에 용해시키고, 냉각시키고, 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 297 mg(2.20 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 435 mg(2.27 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 아르곤 분위기 하에 1시간 동안 교반시키고, (S)-2,3,4,5-테트라히드로-3-아미노-옥소-1H-벤즈아제핀-1-아세트산, 에틸 에스테르(문헌[Watty외 공저, J. Med. Chem.,28, p 1511-1516(1985)]에 따라 제조한) 500 mg(1.91 mmol)로 처리하고, 0 ℃에서 1시간, 그리고 실온에서 1시간 동안 계속하여 교반시켰다. 용액을 에틸 아세테이트 50 ml로 희석시키고, 계속하여 물 8.0 ml, 5 % 산성항산칼륨(2 x 8 ml), 포화 중탄산나트륨 8.0 ml 및 염수 8.0 ml로 세척하고, 건조시키고(무수 황산마그네슘), 여과, 증발 건조 및 진공 건조시켰다. 조생성물을 실리카겔 컬럼(Merck, 약 150 ml) 상에서 용출제로서 에틸 아세테이트:헥산(1:4)를 사용하여 크로마토그래피하여 투명한 시럽으로서 생성물 714 mg을 얻었다. Rf= 0.62(에틸 에스테르:헥산, 1:1).
d)[S-(R * ,S * )]-2,3,4,5-테트라히드로-3-[(2-(메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-2-옥소-1H-벤즈아제핀-1-아세트산
메탄올 9.0 ml 중의 (c) 부분의 생성물 714 mg(1.52 mmol)의 용액을 아르곤으로 30분간 세정하고, 0 ℃(빙염조)로 냉각시킨 후에, 미리 세정해 둔 1 N 수산화나트륨 용액 6.0 ml(4 당량)를 적가하여 처리하고, 첨가 및 반응이 계속되는 동안 내내 아르곤의 버블링을 유지시켰다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 5 % 산성항산칼륨 용액 26 ml로 pH 2로 산성화시킨 후에, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 x 50 ml). 혼입된 유기 추출물을 염수 14 ml로 세척하고, 건조시키고(무수 황산마그네슘), 여과, 증발 건조 및 진공 건조시켰다. 조생성물을 메틸렌 클로라이드 5.0 ml에 용해시키고, 헥산 50 ml를 소량씩 가하여 처리하고, 스크랫칭하여 고상물을 형성시켰다. 상층액을 기울여 따르고, 고상물을 추가의 헥산 50 ml 및 펜탄(2 x 100 ml)으로 용해시키고, 먼저 펜탄 100 ml와 4시간 교반시키고, 이어서 100 ml와 아르곤 분위기 하에서 철야 교반시켰다. 이어서, 얻어진 생성물을 진공 건조시켜 무정형 고상물로서 생성물을 얻었다.
Rf= 0.47(메틸렌 클로라이드:메탄올:아세트산, 20:1:1); [α]D= -228˚(c=0.51, 메탄올).
C21H22N2O4S·0.26 C5H12·0.176 CH2Cl2에 대한 원소 분석:
이론치 : C, 62.46; H, 5.94; N, 6.48; S, 7.42
실측치 : C, 62.81; H, 5.87; N, 6.53; S, 7.29.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3); δ1.65(m, 1H), 2.06(d, 1H), 2.51(m 2H), 2.95(dd, 1H, J=7, 14 Hz), 3.17(m, 2H), 4.39(d, 1H, J=17 Hz), 4.46(m, 1H), 4.67(d, 1H, J= 17 Hz), 7.02-7.31(m, 9H).
실시예 25
[S-(R * ,R * )]-헥사히드로-3-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-2-옥소-1(2H)-아조신아세트산
a)[S-(R * ,R * )]-헥사히드로-3-[[(2-아세틸티오)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-2-옥소-1(2H)-아조신아세트산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
에틸 아세테이트 50 ml 중의 (S)-2-(아세틸티오)벤젠프로파노산의 디시클로헥실아민염 2.63 g(6.6 mmole)의 현탁액을 0.1 N 염산으로 2회(50 ml, 25 ml), 염수 25 ml로 1회 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과시키고, 용매를 진공 제거하여 유상물로서 유리산을 잔류시켰다. 이 유리산과 (S)-3-아미노헥사히드로-2-옥소-1(2H)-아조신아세트산, 1,1-디메틸 에스테르(문헌[Thorsett 외 공저, J. Med. Chem.,29, p 251-60(1986)]에 따라 제조한) 1.66 g(6.5 mmol)을 아르곤 분위기 하에서 디클로로메탄 30 ml에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 891 mg(6.6 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 1.26 g(6.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 냉각시키면서 교반시켰다. 이 용액을 물 50 ml, 5 % 산성항산칼륨 용액 50 ml, 중탄산나트륨 용액 50 ml 및 염수 50 ml로 세척하였다. 디클로로메탄 용액을 건조시키고(황산마그네슘), 여과 및 용매를 진공 제거하였다. 잔류물을 실리카겔(Merck, 약 500 ml) 상에서 용출제로서 헥산 중의 25-50 % 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피하여 생성물 2.252 g을 얻었다. Rf= 0.35(에틸 아세테이트:헥산, 1:1).
b)[S-(R * ,R * )]-헥사히드로-3-[[(2-아세틸티오)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-2-옥소-1(2H)-아조신아세트산
(a) 부분의 생성물을 트리플루오로아세트산 20 ml에 용해시키고, 실온에서 1.75시간 동안 아르곤 분위기 하에 교반시켰다. 트리플루오로아세트산을 진공 제거하고, 톨루엔을 2회 첨가하고 진공 제거하여 백색 발포체로서 산 생성물을 잔류시켰다.
c)[S-(R * ,R * )]-헥사히드로-3-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-2-옥소-1(2H)-아조신아세트산
메탄올 30 ml 중의 (b) 부분의 생성물 5.45 mmol의 용액을 아르곤으로 15분간 세정하고, 빙염조에서 냉각시키면서 계속하여 교반 및 아르곤으로 세정하고, 진한 수산화암모늄 용액 2.0 ml를 적가하여 처리하였다. 이를 6.5시간 동안 냉각시키면서 교반시킨 후에, 수산화암모늄 용액 1.0 ml를 추가로 첨가하고, 혼합물을 덮개를 씌워 냉장고에 18시간 동안 두었다.
혼합물을 5 % 산성항산칼륨 용액으로 pH 2로 산성화시켰다. 생성물을 디클로로메탄 속으로 추출하였다(3 x 50 ml). 혼입된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과 및 용매를 진공 제거하여, 백색의 발포체를 잔류시켰다. 에테르 및 헥산을 첨가하고, 현탁액을 아르곤 분위기 하에서 1시간 동안 교반하였다. 백색 고상물을 여과시켜 수집하고, 에테르 및 헥산으로 추가로 세척하고, 진공 건조시켜 백색 발포체로서 생성물 1.531 g을 얻었다; 융점 71-90 ℃; Rf= 0.41(메틸렌 클로라이드 중의 10 % 메탄올 + 아세트산 2방울/5 ml); [α]D= +3.5˚(c=0.75, 메탄올).
C18H24N2O4S에 대한 원소 분석:
이론치 : C, 59.32; H, 6.64; N, 7.69; S, 8.80
실측치 : C, 59.02; H, 6.77; N, 7.67; S, 8.70.
HPLC: RT= 6.1분, 인산 0.2 %를 함유하는 62 % 메탄올 수용액, 1.5 ml/분, 220 nm에서 측정, YMC S-3 (ODS), 6.0 x 150 mm, 3 마이크론 구형 단부 캡(cap)을 갖는 컬럼. H.I. >95 %.
실시예 26
(3S)-2,3,4,5-테트라히드로-3-[[(2-메르캅토-3-(1-나프탈레닐)-1-옥소프로필]아미노]-2-옥소-1H-벤즈아제핀-1-아세트산
a) (아세틸아미노)(1-나프탈레닐메틸)프로판디온산, 디에틸 에스테르
에탄올 100 ml 중의 에톡시화나트륨(에탄올 중 21 %, 4.613 g, 67.8 mmol)의 용액에 디에틸 아세트아미도말로네이트 14.74 g(67.8 mmol)에 이어 1-(브로모메틸)나프탈렌 10.0 g(45.2 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시켜 오렌지색 유상물이 되게 하였다. 유상물을 에틸 아세테이트에 용해시키고. 50 % 포화 염화암모늄, 물 및 염수로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시키면 오렌지색 고상물을 얻을 수 있다. 고상물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정화시키면 말로네이트가 불순물로 존재하는 결정을 얻을 수 있다. 이 고상물을 헥산 중의 50 % 에틸 아세테이트에 용해시키고, Merck 실리카겔 상에서 헥산 중의 50 % 에틸 아세테이트로 크로마토그래피하여 정제하였다. 순수 생성물을 함유하는 이러한 분획물들을 혼합하고 농축시키면 백색 고상물로서 생성물 10.225 g을 얻을 수 있다.
융점 105-108 ℃; Rf= 0.57(헥산 중의 50 % 에틸 아세테이트).
b) α-아미노-1-나프탈렌프로파노산
(a)의 생성물 16.182 g(47.5 mmol)의 용액을 47 % 브롬화수소에 현탁시키고, 아르곤 분위기 하에서 14시간 동안 환류시켰다. 생성물인 브롬화수소산염을 백색의 고상물로서 용액으로부터 여과시켜 분리하고, 이를 고온(50 ℃)의 물 500 ml에 용해시키고, 용액을 진한 수산화 염화암모늄으로 중화시켰다. 생성물이 미세한 백색 고상물로서 용액으로부터 침전되었다. 이를 여과 및 고진공 하에서 철야(18시간) 건조시킨 후에, 백색의 보풀성 고상물로서 생성물 8.335 g을 얻었다: 융점 264 ℃.
c) α-브로모-1-나프탈렌프로파노산
0 ℃로 유지시킨 2.5 N 황산 35 ml 중의 (b) 부분의 생성물 4.000 g(18.6 mole) 및 브롬화칼륨 7.63 g(63.2 mole)의 용액에 0 ℃(빙염조)로 냉각시키고, 아질산나트륨 1.92 g(27.8 mole)을 1시간 이상 첨가하였다. 이 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 추가로 교반시킨 후에 실온으로 가온하고, 2.5시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 에테르로 추출하였다(3x). 에테르 층을 혼합하고, 물 및 염수로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 오렌지색 유상물을 얻었다. 이 유상물을 Merck 실리카겔 상에서 찌거기를 감소시키기 위하여 1 % 아세트산을 첨가하여 헥산 중의 70 % 에틸 아세테이트로 플래쉬 크로마토그래피하여 정제하였다. 브롬화물을 함유하는 이러한 분획물을 혼합하고 농축시키면 오렌지색 유상물로서 약간의 불순물이 존재하는 생성물을 얻을 수 있으며, 이를 철야 방치하여 고화시켰다. Rf= 0.40(1 % 아세트산이 존재하는 헥산 중의 40 % 에틸 아세테이트).
d) α-(아세틸티오)-1-나프탈렌프로파노산
0 ℃에서 아세토니트릴 300 ml 중의 티오아세트산칼륨 0.912 g(8.00 mmol)의 슬러리에 무수 아세토니트릴 3 ml 중의 (c) 부분의 생성물 2.030 g(7.27 mole)의 용액을 첨가하였다. 용액을 0 ℃에서 1시간 동안 교반시키고, 실온으로 가온하고, 15시간 동안 교반시켰다. 이어서, 브롬화칼륨을 반응 혼합물로부터 여과시켜 분리하고, 여액을 농축시키면 오렌지색 유상물을 얻을 수 있다. 이 유상물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 10 % 산성황산칼륨 및 염수로 세척한 후에, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시키면 오렌지색 유상물을 얻을 수 있다. 이 유상물을 Merck 실리카겔 상에서 찌거기를 감소시키기 위하여 1 % 아세트산을 첨가하여 헥산 중의 50 % 에틸 아세테이트로 플래쉬 크로마토그래피하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 이러한 분획물은 모두 Rf= 0.43인 화합물로 오염되어 있었다. 이들 분획물을 수집하고 농축시켜 오렌지색 유상물을 얻었다. 조생성물은 오렌지색 유상물을 에테르에 용해시키고, 그 용액에 디시클로헥실아민 당량(18.13 g, 100 mmol)을 첨가함으로써 디시클로헥실아민염에 의해 정제하였다. 디시클로헥실아민염을 여전히 약간의 불순물로 오염된 2종류의 갈색 결정으로서 1.450 g 얻었다. 결정을 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 10 % 산성항산칼륨과 함께 3회 진탕시켰다. 이어서, 유기층을 물과 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시키면 황색 유상물로서 생성물 875 mg을 얻을 수 있다.
Rf= 0.40(아세트산 1 %를 함유한 헥산 중에 40 % 에틸 아세테이트)
e) (3S)-2,3,4,5-테트라히드로-3-[[2-(아세틸티오)-3-(1-나프탈레닐)-1-옥소프로필]아미노]-2-옥소-1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산
(d)의 라세미체 산 생성물 338 mg(1.23 mmol) 및 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-3-아미노-2-옥소-1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산, 에틸 에스테르(문헌[Watty외 공저, J. Med. Chem.28, p. 1511-1516(1985)]에 따라 제조한) 321 mg(1.23 mmol)을 실온에서 아르곤 분위기 하에 메틸렌 클로라이드 11 ml에 용해시켰다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 히드록시벤조트리아졸 수화물 1.66 mg(1.23 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 259 mg(1.35 mmol)으로부터 여과시켜 분리하였다. 이를 1시간 동안 교반시키고, 실온으로 가온하고, 15시간 동안 교반시켰다. 추가로 4시간 동안 교반시켰다. 휘발 성분을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 계속하여 1 N 염산, 물, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(황산 나트륨), 여과 및 농축시키고, 잔류물을 Merck 실리카겔 상에서 용출제로서 헥산 중의 50 % 에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 유상물로서 생성물 510 mg을 얻었다. Rf= 0.40(에틸 아세테이트 중의 5 % 아세트산).
f)(3S)-2,3,4,5-테트라히드로-3-[[2-메르캅토-3-(1-나프탈레닐)-1-옥소프로필]아미노]-2-옥소-1H-벤즈아제핀-1-아세트산
메탄올(아르곤 버블링화시켜 산소를 제거한) 6 ml 중의 (e) 부분의 생성물 508 mg(0.98 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 1 N 수산화나트륨(아르곤 버블링화시켜 산소를 제거한) 6 ml로 처리하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 분위기 하에 1시간 동안 교반시킨 후에, 용액을 10 % 산성항산칼륨으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척한 후에 건조시키고(황산나트륨), 여과 및 농축시켜 투명한 오일을 얻었다. 이 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(Merck 실리카겔, 1:1 헥산:에틸 아세테이트 중의 1 % 아세트산)시켰다. 순수 생성물을 함유하는 분획물을 혼합, 농축하고, 에틸 아세테이트로 공비 증류시키고, 물로 세척하여 아세트산을 제거하였다. 유기층을 건조시키고(황산나트륨), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용해시키고, 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용해시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 헥산에 슬러링시키고, 스트립핑 및 진공 건조시켜 백색의 분말성 발포체로서 생성물 327 mg을 얻었다.
Rf= 0.64(에틸 아세테이트 중의 5 % 아세트산); [α]D= -187.3˚(c=0.43, 클로로포름).
C25H23N2O4S·0.42 H2O에 대한 원소 분석:
이론치 : C, 65.98; H, 5.28; N, 6.16; S, 7.05
실측치 : C, 66.29; H, 5.29; N, 5.85; S, 6.65.
HPLC: TR= 12.3분(48.1 %) 및 14.1분(51.8 %) (λ=220 nm), YMC S-3 ODS (C-18) 6.0 x 150 mm; 68 %(10 % 물-90 % 메탄올-0.2 % 포스폰산)/32 % (90 % 물-10 % 메탄올. 2 % 포스폰산), 유속=1.5 ml/분, 이소크래틱.
실시예 27
[S-(R * ,R * )]-3-[[2-(아세틸티오)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1-옥소-1H-벤즈아제핀-1-아세트산
실시예 6의 생성물 799 mg(2.0 mmol)을 산소를 제거한(아르곤 버블링) 물 25 ml 중의 중탄산칼륨 378 mg(3.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 출발 물질이 용해되자 마자, 아세트산 무수물 1.5 ml(1.62 g, 15.9 mmol)을 첨가하였다. 유백색의 용액이 얻어졌고, 이것은 결국 검이 되었다. 이를 실온에서 수 분간 교반시킨 후에, 혼합물을 10 % 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 물로 3회 및 염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 여과 및 스트립핑하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(Merck 실리카겔, 에틸 아세테이트 중의 1 % 아세트산)하고, 목적하는 분획물을 스트립핑하고, 에틸 아세테이트로 공비 증류시키고(3회), 소량의 에틸 아세테이트로 용해시키고, 헥산으로 용해시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 슬러링시키고, 헥산으로부터 2회 스트립핑하여 경질의 백색 발포체로서 표제 화합물을 얻었다. TLC(에틸 아세테이트 중의 1 % 아세트산) Rf= 0.41; [α]D= -190.8˚(c=0.68, 클로로포름).
C23H24N2O5S·0.13 C4H8O2·0.5 H2O에 대한 원소 분석:
이론치 : C, 61.28; H, 5.69; N, 6.08; S, 6.96
실측치 : C, 61.18; H, 5.64; N, 5.90; S, 6.70.
실시예 28-30
실시예 27의 과정에 따르되 아실화제로서 염화벤조일을 사용하여 [S-(R*, R*)]-[3-[[2-(벤조일티오)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-벤즈아제핀-1-아세트산을 얻었다. 융점 170-171 ℃; [α]D= -244˚(c= 0.30, 클로로포름). TLC(헥산:에틸 아세테이트:아세트산, 40:60:1) Rf= 0.31.
C28H26N2O5S·0.1 C4H8O2·0.2 H2O에 대한 원소 분석:
이론치 : C, 66.24; H, 5.32; N, 5.44; S, 6.23
실측치 : C, 66.28; H, 5.23; N, 5.40; S, 6.18.
실시예 27의 과정에 따르되 아실화제로서 프로피온산 무수물을 사용하여 [S-(R*,R*)]-2,3,4,5-테트라히드로-3-[[1-옥소-2-[(1-옥시프로필)티오]-3-페닐프로필]아미노]-2-옥소-1H-벤즈아제핀-1-아세트산을 얻었다:
융점 156-157 ℃; [α]D= -210˚(c=0.31, 클로로포름). TLC(헥산:에틸 아세테이트:아세트산, 40:60:1) Rf= 0.34.
C24H26N2O5S·0.07 C4H8O2에 대한 원소 분석:
이론치 : C, 63.30; H, 5.81; N, 6.08; S, 9.96
실측치 : C, 63.32; H, 5.77; N, 5.90; S, 6.96.
실시예 27의 과정에 따르되 아실화제로서 트리메틸아세트산 무수물을 사용하여, [S-(R*,R*)]-3-[[2-[(2,2-디메틸-1-옥소프로필)티오]-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-벤즈아제핀-1-아세트산을 얻었다: 융점 86-90 ℃; [α]D= -190˚(c=3.06, 클로로포름). TLC(헥산:에틸 아세테이트:아세트산, 30:70:1) Rf= 0.42.
C26H30N2O5S·0.2 C6H14·0.25 H2O에 대한 원소 분석:
이론치 : C, 64.78; H, 6.65; N, 5.50; S, 6.36
실측치 : C, 64.79; H, 6.56; N, 5.53; S, 6.30.
실시예 31
[S-(R * ,R * )]-3,4-디히드로-3-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-4-옥소-1,5-벤족사제핀-5(2H)-프로파노산
a)(S)-3-[[(디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-3,4-디히드로-4-옥소-1,5-벤족사제핀-5(2H)-프로파노산, 에틸 에스테르
테트라히드로푸란:t-부탄올(2:1) 21 ml 중의 (S)-3-[[(디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-2,3-디히드로-1,5-벤족사제핀-4(5H)-온[실시예 13(c)에 기술된 방법으로 제조한] 1.49 g(5.35 mmol)을 0 ℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 0.81 ml (7.50 mmol, 1.4 당량)에 이어 1.0 N t-부탄올, 칼륨염 535 μl(0.1 당량)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 15분간, 이어서 실온에서 아르곤 분위기 하에 2.5시간 동안 교반시켰다. 반응물에 1.0 N t-부탄올, 칼륨염/테트라히드로푸란 270 μl(0.05 당량)의 부가량을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 45분간 교반시키고, 이어서 60 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 25 % 염화암모늄 50 ml로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 x 100 ml). 혼입된 유기물을 25 % 염화암모늄 50 ml, 물 50 ml, 및 염수 50 ml로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 투명한 시럽을 얻었다. 잔류물은 TLC에서 두개의 스폿(spot)을 나타냈다.
반응을 테트라히드로푸란:t-부탄올(2:1) 15 ml 중의 혼합물 1.42 g(5.10 mmol)의 용액으로 처리하여 재개시키고, 0 ℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 0.77 ml(7.14 mmol, 1.4 당량)에 이어 1.0 N t-부탄올, 칼륨염/테트라히드로푸란 510 μl(0.1 당량)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 15분간, 이어서 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응물을 25 % 염화암모늄 50 ml로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 x 100 ml). 혼입된 유기물을 25 % 염화암모늄 50 ml, 물 50 ml, 및 염수 50 ml로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 황색 시럽을 얻었다. 잔류물을 5 x 15 cm 실리카겔 컬럼 상에서 용출제로서 30 % 에틸 아세테이트/헥산 혼합물(2:1)을 사용하여 크로마토그래피하여 정제하였다. 목적하는 분획물을 혼합하고 농축시키면 투명한 시럽으로서 표제 화합물 1.40 g을 얻을 수 있다. TLC(5 % 메탄올/클로로포름) Rf= 0.63.
b) (S)-3-아미노-3,4-디히드로-4-옥소-1,5-벤족사제핀-5(2H)-프로파노산, 에틸 에스테르, 히드로클로라이드염
(a)의 생성물 1.4 g(3.7 mmol)을 4.0 M 염산/디옥산 20 ml(80 mmol)로 처리하고, 0 ℃로 냉각시켰다. 생성된 용액을 0 ℃에서 30분간, 이어서 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트로 2회 스트립핑하고, 톨루엔으로 3회 공비 증류시키고, 4시간 동안 진공 건조시키면 표제 화합물 1.05 g을 얻을 수 있다.
c)[(S-(R * ,R * )]-3-[[2-(아세틸티오)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-3,4-디히드로-4-옥소-1,5-벤족사제핀-5(2H)-프로판산, 에틸 에스테르
에틸 아세테이트 100 ml에 현탁시키고, (S)-2-(아세틸티오)벤젠프로파노산 디시클로헥실아민염 1.8 g(4.40 mmole)을 5 % 산성황산칼륨(5 x 25 ml), 및 염수 30 ml로 세척하고, 건조시키고(무수 황산마그네슘) 여과 및 증발 건조시키고 진공 건조시켜 유리산을 얻었다.
유리산을 무수 메틸렌클로라이드 10 ml에 용해시키고, 0 ℃(빙염조)로 냉각시키고, 무수 메틸렌 클로라이드 25 ml 중의 (b) 부분의 생성물 1.05 g(3.33 mmol)의 용액에 이어 트리에틸아민 0.62 ml(4.44 mmol, 1.3 당량) 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스-(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이드 1.96 g(4.44 mmol, 1.3 당량)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1시간, 그리고 실온에서 철야 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 에틸 아세테이트 150 ml로 희석시키고, 5 % 산성황산칼륨(2 x 50 ml), 물(2 x 50 ml) 및 염수 50 ml로 세척하고, 건조시키고(무수 황산마그네슘), 여과, 증발 건조시켰다. 조생성물을 실리카겔 컬럼(5 x 15 cm) 상에서 용출제로서 30 % 에틸 아세테이트 헥산을 사용하여 크로마토그래피하였다. 목적하는 분획물을 혼입 및 농축하여 순수 생성물 740 mg을 얻을 수 있다. TLC(클로로포름 중의 10 % 메탄올) Rf= 0.74
d)[S-(R * ,R * )]-3,4-디히드로-3-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-4-옥소-1,5-벤족사제핀-5(2H)-프로판산
메탄올 15 ml 중의 (c) 부분의 생성물 740 mg(1.53 mmol)의 용액을 0 ℃(빙염조)로 냉각시키고 아르곤으로 30분간 세정한 후에 미리 세정해 둔 1 N 수산화나트륨 용액 6.1 ml를 적가하여 처리하고 유지시켰다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 첨가 및 교반하고, 5 % 산성황산칼륨 용액 150 ml로 pH 1.5로 산성화시킨 후에, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 100 ml). 혼입된 유기 추출물을 염수 100 ml로 세척하고, 건조시키고(무수 황산나트륨), 여과 증발 건조 및 진공 건조시켜 백색 발포체 612 mg을 얻었다. 잔류물을 5 x 15 cm 실리카겔 컬럼 상에서 용출제로 에틸 아세테이트 중의 0.5 % 아세트산을 사용하여 크로마토그래피하여 정제하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 5.0 ml에 용해시키고, 로토뱁(rotovap)상에서 헥산으로 스트립핑하고(5회), 혼합물을 스크랫칭하여 백색의 발포체, 고상물을 형성시켰다. 고상물을 철야 진공 건조시켜 생성물 590 mg을 얻었다.
TLC(에틸 아세테이트 중의 1 % 아세트산) Rf= 0.42
[α]D= -127.6˚(c= 1.12, 메탄올).
C21H22N2O5S.0.03 H2O에 대한 원소 분석 :
분석치 : C, 60.86; H, 5.36; N, 6.75 ; S, 7.73
실측치 : C, 61.08; H, 5.68; N, 6.45 ; S, 7.51.
실시예 32
[2R-(2α,3α(S * )]]-3,4-디히드로-3-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-2-메틸-4-옥소-1,5-벤족사제핀-5(2H)-아세트산
a) N-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-O-(2-니트로페닐)-L-트레오닌
무수 디메틸포름아미드 10 ml 중의 N-[(1,1-디메틸에톡시)-카르보닐]-L-트레오닌 5.02 g(22.9 mmol)의 용액을 30분 이상 무수 디메틸포름아미드 40 ml 중의 60 % 수소화나트륨 1.93 g(48.25 mmol, 2.11 당량)의 냉(0 ℃) 현탁액에 적가하였다. 반응물을 0 ℃에서 침전물이 가라앉을 때까지(약 3.5시간 동안) 교반시켰다. 반응 혼합물을 1-플루오로-2-니트로벤젠 2.67 ml(25.2 mmol)을 20분 이상 적가하여 처리하고 0 ℃에서 아르곤 분위기 하에 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각실(5 ℃)에 배치하고, 철야 교반시켰다. 반응 혼합물을 빙수 500 ml에 붓고, 에틸 에테르로 추출하였다(2 x 200 ml). 수성 상을 6 N 염산 200 ml를 가하여 pH 1.0으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 300 ml). 혼입된 에틸 아세테이트 추출물을 물(2 x 300 ml) 및 염수 300 ml로 세척하고, 건조시키고(무수 황산나트륨), 여과, 증발 건조 및 진공 건조시켰다. 조야한 잔류물을 셀라이트 상에 배치하고, 10 x 20 cm의 실라카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 메틸렌 클로라이드 3 l, 99:1 메틸렌 클로라이드:메탄올 2 l, 95:5 메틸렌 클로라이드:메탄올 2 l 및 100:5:0.5 메틸렌 클로라이드:메탄올:아세트산 5 l로 용출시켜 표제 화합물 6.07 g을 얻었다. TLC(메틸렌 클로라이드:메탄올:아세트산, 100:5:0.5) Rf= 0.16.
b) N-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-O-(2-아미노페닐)-L-트레오닌
무수 메탄올 20 ml 중의 (a) 부분의 생성물 1.0 g(2.94 mmol)의 용액을 탄소 상의 10 % 팔라듐 촉매 35 mg으로 처리하고, 40 psi에서 5.5시간 동안 수소화시켰다. 반응이 완결되지 않아 탄소 상의 10 % 팔라듐 촉매 50 mg을 추가로 첨가하고 1.5시간 동안 추가로 수소화 시켰다. 반응 혼합물을 밀리포어 단위로 된 셀라리트 패드를 통해 여과시키고 패드를 메탄올로 세척하였다. 암색의 여액을 증발 건조시키고 진공 건조시켜 암색 고상물로서 표제 화합물 0.856 g을 얻었다.
TLC(메틸렌 클로라이드:메탄올:아세트산, 20:1:1) Rf= 0.16
c) (2R-시스)-3-[[(디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-2,3-디히드로-2-메틸-1,5-벤족사제핀-4(5H)-온
무수 디메틸포름아미드 6 ml 중의 (b) 부분의 생성물 0.8 g(2.58 mmol)의 용액을 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 495 mg(2.58 mmole)로 처리하고, 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 50 ml와 50 % 중탄산나트륨 용액 50 ml 사이에 분배시켰다: 수성 층을 분리하고 에틸 아세테이트로 세척하였다(2 x 50 ml). 혼입된 유기 추출물을 물(3 x 50 ml) 및 염수 50 ml로 세척하고, 건조시키고(무수 황산마그네슘), 여과, 증발 및 진공 건조시켜 조야한 황색 고상물을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 컬럼(5 x 15 cm) 상에서 용출제로서 25 % 에틸 아세테이트:헥산(1:1)을 사용하여 크로마토크래피하여 회색 고상물로서 표제 화합물 568 mg을 얻었다.
TLC(에틸 아세테이트:헥산, 1:1) Rf= 0.47
d)(2R-시스)-3-[[(디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-3,4-디히드로-2-메틸-4-옥소- 1,5-벤족사제핀-5(2H)-아세트산, 에틸 에스테르
무수 테트라히드로푸란 3 ml 중의 (c) 부분의 생성물 319 mg(1.09 mmol) 및 에틸 브로모아세테이트 151.3 μl(1.36 mmol, 1.25 당량)의 용액을 0 ℃로 냉각시킨 무수 테트라히드로푸란 2 ml 중의 60 % 수소화나트륨 53 mg(1.32 mmol, 1.21 당량, 헥산으로 3회 세척)의 현탁액에 5분 이상 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안, 이어서 실온에서 30분간 교반시켰다. 반응 혼합물을 25 % 염화암모늄 용액 5 ml로 급냉시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다(2 x 20 ml). 혼입된 유기물을 25 % 염화암모늄 용액 10 ml 및 염수 10 ml로 세척하고, 건조시키고(무수 황산마그네슘), 여과, 농축 및 진공 건조시켜 표제 화합물 400 mg을 얻었다. TLC(에틸 아세테이트:헥산, 1:1) Rf= 0.55
e)(S)-3-아미노-3,4-디히드로-2-메틸-4-옥소-1,5--벤족사제핀-5(2H)-아세트산, 에틸 에스테르, 염화수소산염
디옥산 5.5 ml(22 mmole, 20.8 당량) 중의 4.0 M 염산을 0 ℃로 냉각시킨 (d) 부분의 생성물 400 mg(1.06 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 0 ℃에 30분간, 이어서 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 로토뱁에 의해 제거하고, 에틸 에테르로 농축시키고(3 x 10 ml), 수산화나트륨 펠릿 상에서 철야 진공 건조시켜 표제 화합물 350 mg을 얻었다.
TLC(메틸렌 클로라이드:메탄올, 9:1) Rf= 0.49
f)[2R-[2α,3α(S * )]]-3-[[2-(아세틸티오)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-2-메틸-4-옥소-1,5-벤족사제핀-5(2H)-아세트산
에틸 아세테이트 30 ml 중의 (S)-2-(아세틸티오)벤젠프로판산, 디시클로헥실아민염 495 mg(1.22 mmol, 1.1 당량)의 현탁액을 5 % 산성황산칼륨(5 x 5 ml) 및 염수 10 ml로 세척하고, 건조시키고(무수 황산마그네슘), 여과 및 증발 건조시키고, 진공 건조시켜 투명한 시럽으로서 유리산을 정량적 수율로 얻었다.
이 유리산을 무수 메틸렌 클로라이드 10 ml에 용해시키고, 0 ℃(빙염조)로 냉각시키고, 무수 메틸렌 클로라이드 2 ml 중의 (e) 부분의 생성물 350 mg(1.11 mmol)에 이에 트리에틸아민 163 μl(1.17 mmol, 1.05 당량) 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스-(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이드 515.5 mg(1.17 mmol, 1.05 당량)으로 처리하였다. 반응이 완결되지 않아 TLC에 의해 트리에틸아민 54 μl(0.389 mmol) 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스 (디메틸아미노) 포스포늄 헥사플루오로포스페이트 172 mg(0.389 mmol) 추가량을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고 0.5 N 염산 2 x 10 ml, 물 10 ml 및 염수 10 ml로 세척하고, 건조시키고(무수 황산마그네슘), 여과, 증발 건조시켰다. 조생성물을 실리카겔 컬럼(3 x 16 cm) 상에서 용출제로서 20 % 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 크로마토그래피시켰다. 목적하는 분획물을 혼입 및 농축하여 순수 표제 화합물 378 mg을 얻었다. TLC(에틸 아세테이트:헥산, 1:1) Rf= 0.48
g)[2R-[2α,3α(S * )]]-3,4-디히드로-3-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-2-메틸-4-옥소-1,5-벤족사제핀-5(2H)-아세트산
메탄올 4 ml 중에 (f) 부분의 생성물 297 mg(0.61 mmol)을 용해시킨 용액을 아르곤으로 30분간 세정하고, 0 ℃(빙염조)로 냉각시키고, 이어서 미리 세정(아르곤, 30분간)한 1.0 N 수산화나트륨 용액 2.45 ml(4 당량)을 적가하여 반응 내내 아르곤의 거품 발생이 유지되게 하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반시키고, 0 ℃에서 5 % 산성황산칼륨 20 ml로 산성화시켜 pH가 1.5가 되게 한 후 에틸 아세테이트로 세척하였다(2 x 50 ml). 혼입된 유기 추출물을 염수 25 ml로 세척하고, 건조시키고(무수 황산나트륨), 여과, 증발 건조 및 진공 건조시켜 유리질 유상물 351 mg을 얻었다. 조야한 잔류물을 메틸렌 클로라이드 5 ml에 용해시킨 후 일 부분씩 헥산 50 ml로 일부 처리하고, 혼합물을 스크랫칭(scratching)하여 고상물이 형성되게 하였다. 상층액을 기울여 따르기하고, 고상물을 추가로, 헥산(50 ml) 및 펜탄(2 x 100 ml)으로 용해시키고, 먼저 펜탄 100 ml와 함께 4시간 동안 교반시키고, 이어서 100 ml와 함께 아르곤 분위기 하에서 철야 교반시켰다. 이어서, 펜탄을 기울여 따르고, 백색의 무정형 고상물을 철야 진공 건조시켜 표제 화합물 240 mg을 얻었다.
TLC(에틸 아세테이트 중의 2 % 아세트산) Rf= 0.48; [α]D= -101.1 (c=1, 메탄올)
C21H22N2O5S.0.40 C4H8O2·0.08 H2O에 대한 원소 분석 :
분석치 : C, 60.36; H, 5.65; N, 6.23 ; S, 7.13
실측치 : C, 60.17; H, 5.57; N, 6.16 ; S, 7.45.
실시예 33
실시예 32의 과정을 따르되 알도-L-트레오닌을 출발 물질로 하여[2S-[2α,3β(R*)]]-3,4-디히드로-3-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-2-메틸-4-옥소-1,5-벤족사제핀-5-(2H)-아세트산을 얻었다.
[α]D= -174.3˚(c=0.89, 메탄올)
TLC(에틸 아세테이트 중의 1 % 아세트산) Rf= 0.43
실시예 34
(2S)-3-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-3,4,5,6-테트라히드로-2-옥소-1-벤즈아조신-1(2H)-아세트산
a) 1-벤조수베론, 옥심
물 16 ml 중의 히드록실아민 히드로클로라이드 2.39 g(34.33 mmol, 1.1 당량)의 용액을 피리딘 9.0 ml 및 에탄올 16 ml 중의 1-벤조수베론 4.67 ml(31.21 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 35분간 환류시켰다(조 온도, 105 ℃). 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 100 ml 및 물 40 ml로 희석시키고, 층들을 분리시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 x 50 ml), 혼입된 유기 추출물을 1 N 염산(3 x 100 ml)으로 세척하고, 건조시키고(무수 황산나트륨), 여과 및 농축시켜 조야한 회색 고상물 5.60 g을 얻었다. 잔류물을 10 x 20 cm의 실리카겔 컬럼 상에서 용출제로서 헥산 2 l에 이어 10 % 에틸 아세테이트/헥산 5 l를 사용하여 크로마토그래피하여 회색 고상물으로서 표제 화합물 4.40 g을 얻었다:
TLC(10 % 에틸 에스테르/헥산) Rf= 0.35
b) 3,4,5,6-테트라히드로-1-벤즈아조신-2(1H)-온
진한 황산 8.8 ml를 빙초산 4.4 ml 중의 생성물 (a)의 현탁액 4.33 g(24.71 mmol)의 현탁액 중 일부에 첨가하였다. 온도를 83 ℃까지 상승시키고, 반응 혼합물을 160 ℃(오일조)로 10분간 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 빙수 100 ml에 부었다. 반응 혼합물을 10 N 수산화나트륨 용액으로 pH 11로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 250 ml 및 물 100 ml로 희석하고, 층들을 분리시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 100 ml). 혼입된 에틸 아세테이트 추출물을 물 150 ml 및 염수 150 ml로 세척하고, 건조시키고(무수 황산나트륨), 여과 및 농축시켜 표제 화합물 2.8 g을 얻었다. TLC(에틸 아세테이트) Rf= 0.33
c) 3,4,5,6-테트라히드로-3-브로모-1-벤즈아조신-2(1H)-온
클로로포름 115 ml 중의 (b) 부분의 생성물 8.31 g(47.42 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 오염화인 11.36 g(54,53 mmol, 1.15 당량) 및 요오드 114 mg으로 처리하고, 0 ℃에서 아르곤 분위기 하에 30분간 교반하였다. 황색의 반응 혼합물을 브롬 2.92 ml(56.90 mmol, 1.2 당량)으로 처리하고, 실온으로 가온하고 아르곤 분위기 하에서 3.5시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수 100 ml에 첨가하였다. 층들을 분리하고, 클로로포름 층을 물 100 ml로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 조야한 잔류물을 고온의 에탈 아세테이트로부터 재결정화시키면 표제 화합물 8.69 g을 얻을 수 있다. TLC(에틸 아세테이트:헥산, 1:1) Rf= 0.36
d) 3,4,5,6-테트라히드로-3-아지도-1-벤즈아조신-2(1H)-온
디메틸술폭시드 130 ml 중의 (c) 부분의 생성물 6.87 g(27.03 mmol) 및 아지드화나트륨 2.28 g(35.14 mmol, 1.3 당량)의 용액을 60 ℃(오일조)에서 아르곤 분위기 하에 5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 냉수 400 ml에 붓고, 15분간 교반시켰다. 침전물을 여과하고, 고상물을 물 1 l로 세척하고, 드리에라이트(drierite) 상에서 철야 진공 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.
TLC(에틸 아세테이트:헥산, 1;1) Rf= 0.63.
e) 3-아지도-3,4,5,6-테트라히드로-2-옥소-1-벤즈아조신-1(2H)-아세트산, 에틸 에스테르
무수 테트라히드로푸란 50 ml 중의 (d) 부분의 생성물 5.454 g(25.22 mmol) 및 에틸 브로모아세테이트 3.5 ml(31.53 mmol, 1.25 당량)의 용액을 0 ℃로 냉각시킨 무수 테트라히드로푸란 15 ml 중의 60 % 수소화나트륨 1.23 g(30.77 mmol, 1.22 당량; 헥산으로 (3 x 10 ml 세척)의 현탁액에 15분 이상 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안, 이어서 실온에서 30분간 교반시켰다. 반응 혼합물을 25 % 염화암모늄 용액 100 ml로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 x 250 ml). 혼입된 에틸 아세테이트 추출물을 25 % 염화 암모늄 용액 100 ml 및 염수 100 ml로 세척하고, 건조시키고(무수 황산마그네슘), 여과 및 농축시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 얻었다.
TLC(35 % 에틸 아세테이트/헥산) Rf= 0.35
f) 3-아미노-3,4,5,6-테트라히드로-2-옥소-1-벤즈아조신-1(2H)-아세트산, 에틸 에스테르
무수 에탄올 50 ml 중의 (e) 부분의 생성물 9.0 g(29.83 mmol)의 용액을 탄소 상의 10 % 팔라듐 촉매 900 mg으로 처리하고, 초기 1.5 시간에 파르(Parr) 병을 2회 환기시키면서 45 psi에서 5시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 에탄올로 철저하게 세척하면서 밀리포어 단위를 통해 여과시켰다. 투명한 여액을 증발 건조시키고, 진공 건조시켜 농후한 황색 시럽으로서 표제 화합물 7.59 g을 얻었다.
TLC (10% 메탄올/염화 메틸렌) Rf= 0.29
g)(2S)-3-[[2-(아세틸티오)-1-옥소-3-페닐프로필]-아미노-3,4,5,6-테트라히드로-2-옥소-1-벤즈아조신-1(2H)-아세트산, 에틸 에스테르
(S)-2-(아세틸티오)벤젠프로판산, 디시클로헥실아민염 2.1 g(5.18 mmol, 1.1 당량)을 에틸 아세테이트 100 ml에 현탁시키고, 5 % 산성황산칼륨(5 x 25 ml) 및 염수 30 ml로 세척하고, 건조시키고(무수 황산마그네슘), 여과 및 증발 건조시키고, 진공 건조시켜 투명한 시럽(1.24 g)으로 유리산을 정량적 수율로 얻었다.
이 유리산을 무수 메틸렌 클로라이드 45 ml에 용해시키고, 0 ℃(빙염조)로 냉각시키고, 무수 메틸렌 클로라이드 10 ml 중의 (f) 부분의 생성물 1.3 g(4.71 mmol)에 이에 트리에틸아민 723 μl(5.18 mmol, 1.1 당량) 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스-(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이드 2.29 g(5.18 mmol, 1.1 당량)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1시간 및 실온에서 철야 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 에틸 아세테이트 125 ml로 희석시키고, 0.5 N 염산(2 x 25 ml), 물(25 ml), 및 염수 25 ml로 세척하고, 건조시키고(무수 황산마그네슘), 여과, 증발 건조시켰다. 조생성물을 실리카겔 컬럼(3 x 16 cm) 상에서 용출제로서 30 % 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 크로마토그래피시켰다. 목적하는 분획물을 혼입 및 농축하여 순수 표제 화합물 1.77 g을 얻었다. (부분입체이성질체의 1:1 혼합물) TLC(에틸 아세테이트:헥산, 1:1) Rf= 0.39
h)(2S)-3-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-3,4,5,6-테트라히드로-2-옥소-1-벤즈아조신-1(2H)-아세트산
메탄올 25 ml 중의 (g) 부분의 생성물 용액 1.75 g(3.62 mmol)을 용해시킨 용액을 아르곤으로 30분간 세정하고, 0 ℃(빙염조)로 냉각시키고, 이어서 반응 내내 아르곤의 거품 발생이 유지되게 하면서 미리 세정(아르곤, 30분간)한 1.0 N 수산화나트륨 용액 14.5 ml(4 당량)을 적가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반시키고, 0 ℃에서 5 % 산성황산칼륨 200 ml로 산성화시켜 pH가 1.5이 되게 한 후 에틸 아세테이트로 세척하였다(2 x 200 ml). 혼입된 유기 추출물을 염수 200 ml로 세척하고, 건조시키고(무수 황산나트륨), 여과, 증발 건조 및 진공 건조시켜 백색의 발포체 1.67 g을 얻었다. 조야한 잔류물을 메틸렌 클로라이드 10 ml에 용해시킨 후 일부분씩 헥산 50 ml로 처리하고, 혼합물을 스크랫칭(scratching)하여 고상물이 형성되게 하였다. 상층액을 기울여 따르기하고, 고상물을 추가로 헥산(50 ml) 및 펜탄(2 x 100 ml)으로 용해시키고, 먼저 펜탄 100 ml와 함께 4시간 동안 교반시키고, 이어서 100 ml와 함께 아르곤 분위가 하에서 철야 교반시켰다. 이어서, 펜탄을 가울여 따르고, 백색의 무정형 고상물을 철야 진공 건조시켜 표제 화합물 1.388 g을 얻었다(부분입체이성질체의 1:1 혼합물); 융점 107-111 ℃; [α]D= 28.3˚(c=1.0, 메탄올),
TLC(메틸렌 클로라이드:메탄올:아세트산, 20:1:1) Rf= 0.44
실시예 35
[4S-[4α,7α(R * ),10aβ]]-데카히드로-7-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-6-옥소피리도[1,2-a]아제핀-4-카르복실산
a) (S)-2-프탈이미도-4-펜테노산, 디시클로헥실아민염
물 55 ml 중의 (S)-2-아미노-4-펜테노산 2.988 g(25.9 mmol) 및 탄산나트륨 2.600 g(24.5 mmol) N-(카르베톡시)프탈리미드 고상물 5.677 g(25.9 mmol)로 처리하였다. 이를 실온에서 2.5시간 동안 교반시킨 후에, 혼합물을 10 % 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 여과 및 스트립핑하였다. 잔류물을 2회 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트 중의 2 % 아세트산)하고, 목적하는 생성물의 분획을 혼합, 스트립핑 및 톨루엔으로 공비 증류시켰다. 잔류물을 에틸 에테르에 용해시키고, 디시클로헥실아민 5.3 ml로 처리하여 시딩(seeding)시켰다. 생성된 백색의 침전물을 여과시켜 수집하고, 에틸 에테르로 세척하고 진공 건조시켜 순수 표제 화합물 7.620 g을 얻었다.
융점 196-197 ℃; [α]D= -13.9˚(c=0.8, 메탄올)
TLC(에틸 아세테이트 중의 5 % 아세트산) Rf= 0.57
b)[S-(R * ,R * )]-2-[(2-프탈이미도-1-옥소-4-펜테닐)아미노]-6-히드록시헥산산, 메틸 에스테르
무수 메탄올 60 ml 중의 (S)-2-아미노-6-히드록시헥사노산 2.42 g(16.4 mmol)의 슬러리를 혼합물의 환류가 일어날 때까지 염화수소 기체로 처리하였다. 이어서, 균질 용액을 실온에서 2.5시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 톨루엔으로 3회 공비 증류시켜 오일로서 조야한 (S)-2-아미노-6-히드록시헥사노산, 메틸 에스테르, 히드로클로라이드 염을 얻었다. 이 오일을 디메틸포름아미드 20 ml 및 메틸렌 클로라이드 50 ml에 용해시키고, 4-메틸 모르폴린 3.20 ml(2.94 g, 29.1 mmol)로 처리하였다. 이 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드 10 ml 중의 (S)-2-프탈이미도-4-펜테노산[10 % 산성황산칼륨과 에틸 아세테이트 사이에 (a) 부분의 염 생성물을 분배시켜 제조] 7.0 g(16.4 mmol)에 이어, 히드록시벤조트리아졸 고체 2.22 g(16.4 mmol) 및 에틸-3-(3-디메틸아미노)프로필 카르보디이미드, 히드로클로라이드 염 3.458 g(18.0 mmol)로 처리하였다. 이를 0 ℃에서 0.5시간 동안 그리고 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후에, 에틸 아세테이트와 0.5 N 염산 사이에 분배시켰다. 에틸 아세테이트 추출물을 계속하여 물, 50 % 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척한 후, 건조시키고(황산 나트륨), 여과 및 스트핍핑시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(Merck 실리카겔, 에틸 아세테이트)시켜 오일로서 순수 표제 화합물을 얻고 이를 방치하여 고화시켰다. 고상물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용해시키고, 여과시켜 수집하여 분석적으로 순수한 표제 화합물 5.149 g을 얻었다.
융점 90-92 ℃; [α]D= +25.6(c=1.1, 클로로포름)
TLC(에틸 아세테이트) Rf= 0.36
c)[S-(R * ,R * )]-2-[(2-프탈이미도-1-옥소-4-펜테닐)아미노]-6-옥소헥사노산,메틸에스테르
메틸렌 클로라이드 70 ml 중의 염화옥살릴 1.38 ml(0.95 g, 7.5 mmol)의 -78 ℃ 용액을 메틸렌 클로라이드 2 ml 중의 무수 디메틸술폭시드 2.20 ml(2.00 g, 25.6 mmol)의 용액을 적가하여 처리하였다. 10분 후에, 혼합물을 메틸렌 클로라이드 15 ml 중의 (b) 부분의 생성물 5.04 g(13.0 mmol)의 용액으로 처리하였다. 추가로 10분 후에, 트리에틸아민 9.0 ml를 첨가하고, 혼합물을 -78 ℃에서 5분간 교반시킨 후에, 점차로 가온하여 0 ℃가 되게 하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트/에틸 에테르와 0.5 N 염산 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 50 % 중탄산나트륨 및 염수로 세척한 후에 건조시키고(황산나트륨), 여과 및 스트립핑시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/에틸 에테르로부터 결정화시키면 백색 고상물로서 표제 화합물 4.567 g을 얻을 수 있다. 소액을 플래쉬 크로마토그래피(Merck 실리카겔, 6/4-에틸 아세테이트/헥산)하고 결정화시켜 추가로 생물 184 mg을 얻어 총 4.751 g을 얻었다.
융점 74-76 ℃; [α]D= +25.2˚(c=1.3, 클로르포름).
TLC(에틸 아세테이트:헥산, 6:4) Rf= 0.22
d)[S-(R * ,R * )]-1,2,3,4-테트라히드로-(1-옥소-2-프탈이미도-4-펜테닐)-2-피리딘카르복실산, 메틸 에스테르
메틸렌 클로라이드 70 ml 중의 (c) 부분의 생성물 3.657 g(9.46 mmol) 및 트리플루오로아세트산 190 μl의 용액을 아르곤 분위기 하에서 1.5시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 용액을 묽은 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 여과 및 스트립핑시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(Merck 실리카겔, 1:1 에틸 아세테이트:헥산)하여 오일/발포체로서 표제 화합물 3.417 g을 얻을 수 있다. TLC(에틸 아세테이트:헥산) Rf= 0.50
e)[4S-(4α,7α,10aβ)]-데카히드로-9-요오도-6-옥소-7-프탈이미도피리도[1,2-알라제핀,4-카르복실산, 메틸 에스테르
메틸렌 클로라이드 8.8 ml 중의 (d) 부분의 생성물 1.427 g(3.87 mmol)의 용액을 실온에서 트리플루오로메탄술폰산 2.2 ml 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 210 μl의 혼합물에 적가하였다. 경황색 용액을 5.5시간 동안 교반시킨 후에, 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트를 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 여과 및 스트립핑시켰다. 조야한 잔류물(주로 카르복실산의 혼합물)을 메탄올 3 ml 및 메틸렌 클로라이드 20 ml에 용해시키고, 과량의 에테르성 디아조메탄으로 25분간 처리하였다. 과량의 디아조메탄을 아르곤 버블링시켜 제거하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 메틸 에틸 케톤 40 ml에 용해시키고, 요오드화나트륨 2.48 g으로 처리하였다. 이를 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후에, 소량의 중아황산나트륨을 함유하는 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 여과 및 스트립핑시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(Merck 실리카겔, 1:1 에틸 아세테이트:헥산에 이어 6:4 에틸 아세테이트:헥산)하여 백색 발포체로서 표제 화합물 1.125 g을 얻었다. [α]D= -17.1˚(c=0.7, 클로로포름). TLC(에틸 아세테이트:헥산, 6:4) Rf= 0.43.
[4S-(4α,7α,10aβ)]-1,2,3,4,6,7,8,10a-옥타히드로-6-옥소-7-프탈이미도피리도[1,2-a]아제핀, 4-카르복실산, 메틸 에스테르 206 mg을 추가로 얻고, 이를 에틸 에테르로 용해시켜 백색의 고상물을 얻었다.
융점 162-166 ℃; [α]D= -106.0˚(c=0.8, 클로로포름). TLC(에틸 아세테이트:헥산, 6:4) Rf= 0.36.
f)[4S-(4α,7α,10aβ)]-데카히드로-6-옥소-7-프탈이미도피리도[1,2-알라제핀,4-카르복실산, 메틸 에스테르
무수 벤젠 10 ml 및 트리스(트리메틸실릴)실란 1.0 ml(806 mg, 3.2 mmol) 중의 (e) 부분의 표제 화합물 1.068 g(2.15 mmol)의 용액을 50 ℃로 가열하고, 30분마다 촉매량(2-3 mg)의 2,2'-아조비스이소부티로니트릴로 처리하였다. 3.5시간 후에, 실란 400 μl를 추가로 첨가하고, 반응을 계속하였다. 5시간 후에, 약간 흐린 용액을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 에틸 에테르로 용해시키고, 에틸 에테르로 철저하게 세척하면 반드시 순수한 표제 화합물 522 mg을 얻을 수 있다. 소액을 플래쉬 크로마토그래피(Merck 실리카겔, 에틸 아세테이트:헥산, 1:1)하여 순수 생성물 261 mg을 추가로 얻어 총 783 mg의 생성물을 얻었다.
융점 179-181 ℃; [α]D= -10.6˚(c=0.9, 클로로포름). TLC(에틸 아세테이트:헥산, 1:1) Rf= 0.25.
g)[4S-(4α,7α(R * ),10aβ)]-데카히드로-7-[[2-(아세틸티오)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-6-옥소피리도-[1,2-a]아제핀-4-카르복실산, 메틸 에스테르
메탄올 10 ml 및 메틸렌 클로라이드 2 ml 중의 (f) 부분의 생성물 786 mg (2.12 mmol)을 히드라진 1 수화물 135 μl(2.8 mmol)로 처리하고, 용액을 실온에서 66시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과시키고, 고상물을 메탄올로 세척하였다. 여액을 스트립핑하고, 메틸렌 클로라이드로 용해시키고, 재여과하였다. 여액을 물로 세척하고, 수성층을 메틸렌 클로라이드 역추출하였다. 수집한 메틸렌 클로라이드 추출물을 건조시키고(황산나트륨), 여과 및 스트립핑하면 무색 오일로서 조야한[4S-(4α,7α,10αβ)]-데카히드로-7-아미노-6-옥소피리도[1,2-a]-아제핀-4-카르복실산, 메틸 에스테르를 얻을 수 있다. TLC(메틸렌 클로라이드 중의 10 % 메탄올) Rf= 0.18
메틸렌 클로라이드 15 ml 중의 (S)-2-(아세틸티오)벤젠프로판산[상기 디시클로헥실아민염으로부터 제조한] 524 mg(2.33 mmol) 트리에틸아민 295 μl(214 mg, 2.11 mmol) 및 상기 조야한 아민의 차가운(0 ℃) 용액을 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 940 mg(2.12 mmol)로 처리하였다. 이 용액을 0 ℃에서 1시간, 이어서 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 1 N 염산 사이에 분배시켰다. 유기층을 계속하여 물, 50 % 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척한 후, 건조시키고(황산나트륨), 여과 및 스트립핑시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(Merck 실리카겔, 에틸 아세테이트:헥산, 1:1)하여 백색 발포체로서 표제 화합물 770 mg을 얻었다. TLC (에틸 아세테이트:헥산) Rf= 0.27
h)[4S-(4α,7α(R * ),10aβ)]-데카히드로-7-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-6-옥소피리도-[1,2-a]아제핀-4-카르복실산
실온에서 메탄올(아르곤 버블링에 의해 산소를 제거한) 8 ml 중의 (g) 부분의 생성물 755 mg(1.70 mmol)의 동액을 1 N 수산화나트륨(아르곤 버블링에 의해 산소를 제거한) 10 m로 처리하였다. 이를 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후에, 혼합물을 10 % 염산으로 산성화시키고, 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 염수로 세척한 후, 건조시키고(황산나트륨), 여과 및 스트립핑하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(Merck 실리카겔, 에틸 아세테이트 중의 1 % 아세트산)하였다. 목적하는 생성물의 분획을 스트립핑하고 에틸 아세테이트로 3회 공비 증류시키고, 소량의 에틸 에테르에 용해시키고, 헥산으로 용해시켰다. 용매를 회전 증발시켜 제거하고, 잔류물을 헥산으로 재용해시키고, 스트립핑 및 진공 건조시켜 백색의 무정형 분말로서 표제 화합물 654 mg을 얻었다.
[α]D= -31.0˚(c=0.8, 클로로포름), TLC(에틸 아세테이트 중의 2% 아세트산)
Rf= 0.51
C20H26N2O4S.0.16 C4H8O2·0.3 H2O에 대한 원소 분석 :
분석치 : C, 60.46; H, 6.85; N, 6.83 ; S, 7.82
실측치 : C, 60.57; H, 7.07; N, 6.57 ; S, 7.63.
실시예 36
[3S-[3α(R * ),7β]]-헥사히드로-3-[(2-메르캅토-2-옥소-3-페닐프로필)아미노]-2-옥소-7-(2-프로페닐)-1H-아제핀-1-아세트산
a) (S)-N-(2-프탈이미도-1-옥소헥실)글리신, 에틸 에스테르
디메틸포름아미드 36 ml 중의 글리신, 에틸 에스테르, 히드로클로라이드 염 2.718 g(19.5 mmol)의 슬러리를 4-메틸 모르폴린 2.60 ml(2.39 g, 23.6 mmol)로 처리하고, 실온에서 5분간 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 (S)-2-프탈이미도-6-히드록시헥사노산 4.50 g(16.2 mmol) 및 히드록시벤조트리아졸 2.225 g(16.5 mmol)로 처리하고, 0 ℃로 냉각시킨 후에, 에틸-3-(3-디메틸아미노)프로필 카르보디이미드, 히드로클로라이드 염 3.438 g(17.9 mmol)로 처리하였다. 이를 0 ℃에서 1시간 동안 그리고 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트와 0.5 N 염산 사이에 분배시키고 계속하여 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 수집한 에틸 아세테이트 추출물을 계속하여 물, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척한 후, 건조시키고(황산 나트륨), 여과 및 스트립핑시켜 무색 오일로서 표제 화합물 5.77 g을 얻었다.
TLC(에틸 아세테이트) Rf= 0.34
b) (S)-N (2-프탈이미도-1,6-디옥소헥실)글리신, 에틸 에스테르
메틸렌 클로라이드 50 ml 중의 염화옥살릴 1.67 ml(2.43 g, 19.1 mmol)의 -78 ℃ 용액을 메틸렌 클로라이드 2 ml 중의 무수 디메틸술폭시드 2.70 ml(2.97 g, 38.0 mmol)의 용액을 적가하여 처리하였다. 15분 후에, 메틸렌 클로라이드 25 ml 중의 (a) 부분의 생성물 5.770 g(15.9 mmol)의 용액을 첨가하였다. 추가로 15분 후에, 혼합물을 트리에틸아민 10.0 ml로 처리하고, -78 ℃에서 5분간 교반시킨 후에, 가온하여 0 ℃가 되게 하였다. 생성된 혼합물을 1 N 염산 및 염수로 세척한 후에 건조시키고(황산나트륨), 여과 및 스트립핑시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(Merck 실리카겔, 에틸 아세테이트:헥산, 8:20)하여 무색 오일로서 표제 화합물 5.170 g을 얻었다.
c)(6S-트랜스)-테트라히드로-6-프탈이미도-옥사졸로[3,2-블라제핀-2,5(3H, 6H)-디온
트리플루오로아세트산 40 ml 및 클로로포름 160 ml 중의 (b) 부분의 생성물 5.16 g(14.3 mmol)의 용액을 아르곤 분위기 하에서 42시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨으로 중화시켰다. 층들을 분리하고, 수성층을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 수집한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 짧은 실리카겔 플러그를 통해 여과시키고, 동시에 1:1-에틸 아세테이트:메틸렌 클로라이드로 세척하였다. 여액을 스트립핑하여 고상 잔류물을 얻었다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중에 슬러링시키고, 에틸 아세테이트로 용해시켜 백색 고상물로서 표제 화합물 3.437 g을 얻었다. 융점 234-240 ℃ TLC(아세톤:헥산, 1:1) Rf= 0.51
d) (3S-트랜스)-헥사히드로-3-프탈이미도-2-옥소-7-(2-프로페닐)-1H-아제핀-1-아세트산
메틸렌 클로라이드 175 ml 중의 알릴트리메틸실란 10.0 ml(7.19 g, 62.9 mmol) 및 (c) 부분의 생성물 2.6 g(8.27 mmol)의 용액을 실온에서 브롬화 주석(메틸렌 클로라이드 중의 1.0 M) 16.5 ml(16.5 mmol)로 처리하였다. 이를 실온에서 9시간, 이어서 -20 ℃에서 14시간 동안 교반시킨 후에, 혼합물을 물로 급냉시키고, 에틸 아세테이트/에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 여과 및 스트립핑시켜 흐린 백색의 오일을 얻었다. 오일을 플래쉬 크로마토그래피(Merck 실리카겔, 에틸 아세테이트 중의 2 % 아세트산)하여 백색 발포체로서 부분입체이성질체상 순수한 표제 화합물 2.810 g을 얻었다. TLC(에틸 아세테이트 중의 5 % 아세트산) Rf= 0.55
e) (3S-트랜스)-헥사히드로-3-프탈이미도-2-옥소-7-(2-프로페닐)-1H-아제핀-1-아세트산, 메틸 에스테르
메탄올 20 ml 및 에틸 에테르 30 ml 중의 (d) 부분의 생성물 2.50 g(7.0 mmol)의 차가운(0 ℃) 용액을 과량의 에테르성 디아조메탄으로 10분간 처리하였다. 과량의 디아조메탄을 아세트산을 첨가하여 분해시키고 용매를 회전 증발시켜 제거하여 황색 오일을 얻었다. 오일을 플래쉬 크로마토그래피(Merck 실리카겔, 1:1-에틸 아세테이트:헥산)하여 발포체로서 생성물을 얻었다. 발포체를 약간의 메틸렌 클로라이드를 함유하는 고온의 에틸 에테르에 용해시키고, 냉각 및 시딩하여 결정성 표제 화합물 2.072 g을 얻었다. 모액으로부터 추가로 생성물 262 mg을 얻어 총 2.334 g의 생성물을 얻었다.
융점 107-109 ℃
TLC(에틸 아세테이트:헥산, 1:1) Rf= 0.29
f)[3S-[3α(R * ),7β]]-헥사히드로-3-[[2-(아세틸티오)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-2-옥소-7-(2-프로페닐)-1H-아제핀-1-아세트산, 메틸 에스테르
메탄올 10 ml 중의 (e) 부분의 결정 생성물 492 mg(1.33 mmol)의 슬러리를 히드라진 1 수화물 142 μl(147 mg, 2.93 mmol)로 처리하고 용액을 약하게 가온하여 출발 물질이 용해되게 하였다. 이를 실온에서 18시간 교반시킨 후에, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고 여과시켰다.
여액을 스트립핑하고, 메틸렌 클로라이드에 슬러링시키고, 여과 및 재스트립핑하여 조야한 아민 270 mg을 무색 오일로서 얻었다. 메틸렌 클로라이드 12 ml 중의 아민 및 (S)-2-(아세틸티오)벤젠프로파노산(상기 디시클로헥실아민염으로부터 제조한) 287 mg(1.28 mmol)의 차가운(0 ℃) 용액을 트리에틸아민 172 μl(125 mg, 1.23 mmol)에 이어 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 547 mg(1.24 mmol)로 처리하였다. 투명한 거의 무색의 용액을 0 ℃에서 1시간, 이어서 실온에서 2시간 교반시켰다. 혼합물을 스트립핑한 후에, 에틸 아세테이트와 1 N 염산 사이에 분배시켰다. 에틸 아세테이트 추출물을 계속하여 물, 50 % 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 용액을 건조시키고(황산나트륨), 여과 및 스트립핑시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(Merck 실리카겔, 헥산:아세톤:에틸 에테르, 6:3:1)하여 부분입체 이성질체의 84:16 혼합물로서 표제 화합물 352 mg을 얻었다. 이 물질을 생성물의 유사한 불순물의 배치와 함께 수집하고, 혼입된 물질을 예비적 역상 고성능 액체 크로마토그래피하여 정제하였다(YMC SH-365-10 S-10 120A ODS, 30 x 400 nm 컬럼, 이소크래틱 66 % 메탄올/34 % 물, 50 ml/분, 220 nm에서 측정, 표제 화합물 tR= 22.6분, 불순물 tR= 28.7분). 표제 화합물은 98.2 %의 순도를 갖는 무색 오일로서 얻었다.
TLC(아세톤:헥산, 4:6) Rf= 0.38
g)[3S-[3α(R * ),7β]]-헥사히드로-3-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노] -2-옥소-7-(2-프로페닐)-1H-아제핀-1-아세트산
메탄올(아르곤 버블링화시켜 산소를 제거한) 12 ml 중의 (f) 부분의 생성물 720 mg(1.61 mmol)의 실온 용액을 1 N 수산화나트륨(아르곤 버블링화시켜 산소를 제거한)으로 처리하였다. 이를 20분간 교반시킨 후에, 용액을 10 % 염산 5 ml로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 물과 염수로 세척한 후에 건조시키고(황산나트륨), 여과 및 스트립핑시키면 오일을 얻을 수 있다. 이 물질을 플래쉬 크로마토그래피(Merck 실리카겔, 에틸 아세테이트
중의 2-5 % 아세트산)시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 수집 및 스트립핑하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 3회 공비 증류시켰다. 생성된 오일/발포체를 소량의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 헥산으로 용해시켜 백색의 오일/발포체를 얻었다. 혼합물을 스트립핑하여 건조시키고, 헥산 중에 슬러링(slurring)시키고, 재차 스트립핑 건조시키고, 진공 건조시켜 경질 백색 발포체로서 표제 화합물 616 mg을 얻었다.
[α]D= -48.5˚(c=0.63, 클로로포름), TLC(에틸 아세테이트 중의 5 % 아세트산) Rf= 0.56
C20H26N2O4S.0.2 H2O에 대한 원소 분석 :
분석치 : C, 60.95; H, 6.75; N, 7.11 ; S, 8.14
실측치 : C, 60.98; H, 6.93; N, 6.93 ; S, 7.94.
실시예 37
[3S-(3α,(R * ),7β)]-헥사히드로-3-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-2-옥소-7-프로필-1H-아제핀-1-아세트산
a)(3S-트랜스)-헥사히드로-3-프탈이미도-2-옥소-7-프로필-1H-아제핀-1-아세트산, 메틸 에스테르
메탄올 10 ml 및 에틸 아세테이트 10 ml 중의 실시예 36(e)의 생성물 767 mg(2.07 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 팔라듐(탄소 상의 10 %) 62 mg 상에서 수소화시켰다(벌룬). 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 스트립핑시키고, 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 실리카겔 플러그를 통해 여과시키고 재스트립핑하여 무색 오일로서 표제화합물 780 mg을 얻었다. TLC(에틸 아세테이트:헥산, 1:1) Rf= 0.29
b)[3S-(3α(R * ),7β)]-헥사히드로-3-[[2-(아세틸티오)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-2-옥소-7-프로필-1H-아제핀-1-아세트산, 메틸 에스테르
메탄올 8 ml 중의 (a) 부분의 생성물 774 mg(2.07 mmol)을 히드라진 1 수화물 222 μl(229 mg, 4.58 mmol)로 처리하고, 용액을 실온에서 23시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 0.5 N 염산 20 ml로 희석시키고, 0 ℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 용액을 여과시키고, 여액을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 물로 1회 역추출하고, 수집한 수성 층을 1 N 수산화나트륨으로 염기성으로 만들었다. 메틸렌 클로라이드로 3회 추출한 후 건조시키고(황산나트륨) 용매를 증발시키면 무색 오일로서 조야한 아민 354 mg을 얻을 수 있다.
메틸렌 클로라이드 12 ml 중의 (S)-2-(아세틸티오)벤젠프로파노산[상기 디시클로헥실아민염으로부터 제조한] 344 mg(1.53 mmol) 및 상기 조야한 아민의 차가운(0 ℃) 용액을 트리에틸아민 214 μl(154 mg, 1.53 mmol)에 이어 벤조트리아졸- 1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 679 mg(1.54 mmol)로 처리하였다. 투명한 , 거의 무색의 용액을 0 ℃에서 1시간, 이어서 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 제거한 후 에틸 아세테이트와 0.5 N 염산 사이에 분배시켰다. 에틸 아세테이트 추출물을 계속하여 물, 50 % 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 용액을 건조시키고(황산나트륨), 여과 및 스트립핑시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로파모그래피(Merck 실리카겔, 6:4 헥산:아세톤)하여 무색 오일로서 순수 표제 화합물 510 mg을 얻었다.
TLC(아세톤:헥산, 4:6) Rf= 0.31
c)[3S-(3α(R * ),7β)]-헥사히드로-3-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노] -2-옥소-7-프로필-1H-아제핀-1-아세트산
메탄올(아르곤 버블링화시켜 산소를 제거한) 8 ml 중의 (b) 부분의 생성물 502 mg(1.12 mmol)의 실온 용액을 1 N 수산화나트륨(아르곤 버블링화시켜 산소를 제거한) 6 ml로 처리하였다. 이를 25분간 교반시킨 후에, 용액을 10 % 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 물과 염수로 세척한 후에 건조시키고(황산나트륨), 여과 및 스트립핑시키면 오일을 얻을 수 있다. 이 물질을 플래쉬 크로마토그래피(Merck 실리카겔, 에틸 아세테이트 중의2 % 아세트산)시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 수집 및 스트립핑하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 3회 공비 증류시켰다. 생성된 오일/발포체를 소량의 메탈렌 클로라이드에 용해시키고, 이어서 헥산으로 용해시켜 백색의 오일/발포체를 얻었다. 혼합물을 스트립핑하여 건조시키고, 헥산 중에 슬러링(slurring)시키고, 재차 스트립핑 건조시키고, 진공 건조시켜 경질 백색 발포체로서 표제 화합물 394 mg을 얻었다.
[α]D= -51.2˚(c=0.65, 클로로포름), TLC(에틸 아세테이트 중의 2 % 아세트산) Rf= 0.47
C20H28N2O4S.0.2 H2O에 대한 원소 분석 :
분석치 : C, 60.95; H, 6.75; N, 7.11 ; S, 8.14
실측치 : C, 60.98; H, 6.93; N, 6.93 ; S, 7.94.
실시예 38
[3S-(3α(R * ),7β)]-7-(시클로프로필메틸)헥사히드로-3-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-2-옥소-1H-아제핀-1-아세트산
a)(3S-트랜스-7)-(시클로프로필메틸)헥사히드로-3-프탈이미도-2-옥소-1H-아제핀-1-아세트산, 메틸 에스테르
메틸렌 클로라이드 5 ml 중의 실시예 36(e)의 생성물 700 mg(1.89 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 여기에 디아조메탄 1에틸 에테르 용액(문헌[Fieser ＆ Fieser, 제I권 제192 페이지]의 방법에 따라 제조한) 75 ml에 이어 팔라듐(II) 아세테이트 7 mg(0.03 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 세게 버블링시키고, 디아조메탄/에틸 에테르 용액 25 ml를 추가로 첨가하였다. 반응물을 0 ℃에서 50분간 교반시킨 후에, 셀라이트를 통해 여과시키고 진공 농축시켜 조야한 오일을 얻었다. 조야한 오일을 플래쉬 크로마토그래피(Merck 실리카, 50 x 150 mm, 1:2 에틸 아세테이트/헥산)하여 백색 발포에로서 표제 화합물 717 mg을 얻었다.
b)[3S-[3α(R * ],7β)]-7-(시클로프로필메틸)헥사히드로-3-[[2-(아세틸티오)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-2-옥소-1H-아제핀-1-아세트산, 메틸 에스테르
실온에서 교반시킨 메탄올 8 ml 중의 (a) 부분의 생성물 697 mg(1.81 mmol)의 용액에 히드라진 일수화물 92 μl(1.90 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반시킨 후에, 여과시켜 고상 부산물을 제거하였다. 여액을 진공 농축시키고, 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 재여과 및 재농축시켜 조야한 오일을 얻었다. 조야한 오일을 진공 하에서 건조시켜 백색 발포체로서 조야한 아민 441 mg을 얻었다. 이 조야한 발포체는 다음 반응에서 더 정제하지 않고 사용하였다.
클로로포름 10 ml 중의 (S)-2-(아세틸티오)벤젠프로파노산[상기 디시클로헥실아민염으로부터 제조한] 384 mg(1.81 mmol) 및 상기 조야한 아민 420 mg(1.64 mmol)의 차가운(0 ℃) 용액에 트리에틸아민 280 μl(1.97 mmol)을 반응 혼합물을 30분간 교반시킨 후 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 799 mg(1.81 mmol)을 첨가하였다. 이 반응물을 0 ℃에서 48시간, 교반시킨 후, 399 mg(0.904 mmol) 및 트리에틸아민 4 방울을 추가로 첨가하였다. 반응물을 0 ℃에서 추가로 24시간 교반시킨 후, 에틸 아세테이트 50 ml와 5 % 산성황산칼륨 용액 50 ml 사이에 분배시켰다. 수층을 분리시키고, 에틸 아세테이트 2-25 ml로 추출하고, 혼입된 에틸 아세테이트 층을 5 % 산성황산칼륨 용액 25 ml, 포화 중탄산나트륨 40 ml, 및 염수 40 ml로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 진공 농축시켜 조야한 오일을 얻었다. 이 오일을 플래쉬 크로마토그래피(Merck 실리카겔, 50 x 100 mm, 1:3 에틸 아세테이트/헥산, 이어서 1:2 에틸 아세테이트/헥산)하여 백색 발포체로서 표제 화합물 678 mg을 얻었다.
c)[3S-[3α(R * ),7β)]-7-(시클로프로필메틸)헥사히드로-3-[(2-메르캅토-1-옥소- 3-페닐프로필)아미노]-2-옥소-1H-아제핀-1-아세트산
메탄올 10 ml 중의 (b) 부분의 생성물 658 mg(1.43 mmol)의 용액을 아르곤으로 30분간 세정하고, 0 ℃로 냉각시켰다. 이 용액에 1 M 수산화나트륨 6 ml를 적가하고, 역시 아르곤으로 30분간 세정하고, 0 ℃로 냉각시켰다. 반응물을 0 ℃에서 1시간 동안 계속적으로 아르곤으로 세정하면서 교반시킨 후에, 5 % 산성 황산칼륨 용액으로 pH 1로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 3-80 ml로 추출하고, 혼입된 에틸 아세테이트 층을 건조시키고(황산마그네슘) 진공 농축시켜 조야한 오일을 얻었다. 이 오일을 플래쉬 크로마토그래피(Merck 실리카겔, 50 x 150 mm, 0.2 % 아세트산/에틸 아세테이트)하여 백색 발포체를 얻었다. 발포체를 메틸렌 클로라이드/헥산으로 용해시켜 경질 백색 고상물로서 표제 화합물 490 mg을 얻었다.
[α]D= -78.9˚(c=1.0, CDCl3), TLC(메틸렌 클로라이드 중의 5 % 메탄올 + 아세트산 3방울) Rf= 0.41
C21H28N2SO4·0.50 H2O에 대한 원소 분석 :
분석치 : C, 61.00; H, 7.07; N, 6.77 ; S, 7.93
실측치 : C, 61.40; H, 6.75; N, 6.37 ; S, 7.75.
실시예 39
[3S-[3α(R * ),7β]]-7-(시클로펜틸)헥사히드로-3-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-2-옥소-1H-아제핀-1-아세트산
a)(3S-트랜스)-7-(2-시클로펜테닐)헥사히드로-3-프탈이미도-2-옥소-1H-아제핀- 1-아세트산, 메틸 에스테르
사염화주석 5.1 ml(5.1 mmol, 1 M 메틸렌 클로라이드)를 메틸렌 클로라이드 60ml 중의 실시예 36(e)의 생성물 800 mg(2.55 mmol) 및 (2-시클로펜틸)트리메틸실란 2.85 g(20.4 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 교반시킨 후에, 물 100 ml를 첨가하여 급냉시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 3-100 ml의 분획 및 에틸 에테르 2-100 ml의 분획을 추출하였다. 혼입된 유기층을 염수 100 ml로 세척하고, 건조시키고(황산 나트륨), 진공 농축시켜 조야한 오일을 얻었다. 이 오일을 플래쉬 크로마토그래피(Merck 실리카겔, 50 x 100 mm, 1:1 에틸 아세테이트/헥산, 이어서 2 % 아세트산/에틸 아세테이트)하여 백색 발포체로서 (3S-트랜스)-7-(2-시클로펜틸)헥사히드로-3-프탈이미도-2-옥소-1H-아제핀-1-아세트산을 얻었다.
실온에서 교반시킨 메탄올 7 ml/에틸 에테르 10 ml 중의 상기 산 768 mg (2.01 mmol)의 용액에 디아조메탄/에틸 에테르(문헌 [Fieser ＆ Fieser, 제I권, 제192 페이지]의 방법에 따라 제조한) 용액을 적가하여 처리하였다. 반응 혼합물이 황색으로 유지되고 버블링이 중지될 때까지 디아조메탄/에틸 에테르 용액을 첨가하였다. 혼합물을 10분간 교반시킨 후에, 과량의 디아조메탄을 아세트산 0.3 ml를 적가하여 급냉시켰다. 무색 용액을 진공 농축시켜 조야한 오일을 얻었다. 이 오일을 플래쉬 크로마토그래피(Merck 실리카겔, 5 x 100 mm, 1:2 에틸 아세테이트:헥산)하여 백색 발포체로서 표제 화합물 640 mg을 얻었다.
b) (3S-트랜스)-7-(시클로펜틸)헥사히드로-3-프탈이미도-2-옥소-1H-아제핀1-아세트산, 메틸 에스테르
메탄올 5 ml 중의 (a) 부분의 생성물 700 mg(1.89 mmol)의 용액을 아르곤으로 15분간 세정한 후에, 탄소 상의 10 % 팔라듐 촉매 150 mg(25 중량%)을 첨가하였다. 반응 용기의 공기를 제거하고, 수소로 3회 충진시키고, 수소 분위기(1 기압, 벌룬) 하에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 진공 농축시켜 백색 발포체로서 표제 화합물 594 mg을 얻었다.
c)[3S-[3α(R * ],7β)]-7-(시클로펜틸)헥사히드로-3-[[2-(아세틸티오)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-2-옥소-1H-아제핀-1-아세트산, 메틸 에스테르
메탄올 중의 (b) 부분의 생성물의 용액을 실시예 38 (b) 부분의 과정에 따라 히드라진 일수화물로 처리하면 조야한 (3S-트랜스)-7-(시클로펜틸)헥사히드로-3-아미노-2-옥소-1H-아제핀-1-아세트산, 메틸 에스테르를 백색 발포체로 얻을 수 있다.
이 백색 발포체를 실시예 38 (b) 부분의 과정에 따라 (S)-아세틸티오)벤젠프로파노산으로 처리하면 투명 오일로서 표제 화합물을 얻을 수 있다.
d)[3S-[3α(R * ),7β]]-7-(시클로펜틸)헥사히드로-3-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-2-옥소-1H-아제핀-1-아세트산
메탄올 중의 (c) 부분의 생성물의 용액을 실시예 38 (c)의 과정에 따라 1 M 수산화나트륨으로 처리하면 백색의 경질 고상물로서 표제 화합물을 얻을 수 있다.
[α]D= -78.1˚(c=1, CDCl3), TLC(메틸렌 클로라이드 중의 5 % 메탄올 + 아세트산 3방울) Rf= 0.39
C22H30N2SO4 .0.30 H2O에 대한 원소 분석 :
분석치 : C, 63.06; H, 7.23; N, 6.69 ; S, 7.65
실측치 : C, 63.25; H, 7.25; N, 6.50 ; S, 7.55.
실시예 40
[S-(R * ,R * )]-헥사히드로-3-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-2-옥소-1H-아제핀-1-프로판산
a)(S)-3-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-헥사히드로-2-옥소-1H-아제핀-1-프로판산, 에틸 에스테르
테트라히드로푸란:t-부탄올(2:1) 30 ml 중의 실시예 9(b)의 생성물 1.75 g(7.67 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 에틸 아크릴레이트 1.16 ml(10.74 mmol, 1.4 당량)로 처리한 후 1.0 N t-부탄올 칼륨 염 767 μl(0.1 당량)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 15분간, 이어서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 25 % 염화암모늄 50 ml로 켄칭시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다(2회 x 125 ml). 합한 유기상을 25 % 염화 암모늄 50 ml, 물 100 ml 및 염수 100 ml로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 투명한 시럽을 얻었다. 잔류물을 30 % 에틸 아세테이트/헥산 혼합물로 용출시키는 5 x 15 cm 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 합하고 농축시켜 표제 화합물 2.18 g을 투명한 시럽으로서 얻었다.
TLC(에틸 아세테이트:헥산, 1:1) Rf= 0.38.
b)[S-(R * ,R * )]-헥사히드로-3-[(2-아세틸티오)-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-2-옥소-1H-아제핀-1-프로판산, 에틸 에스테르
항목(a)의 생성물 2.15 g(6.55 mmol)을 4 N 염산/디옥산 30 ml(120 mmol)로 0 ℃에서 30분간, 이어서 실온에서 2시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 에테르로 2회 스트립하고, 톨루엔으로 3회 공비시키고, 5시간 동안 진공 건조시켜 (S)-3-아미노-헥사히드로-2-옥소-1H-아제핀-1-프로판산, 에틸 에스테르, 염산염을 얻었다.
이 아민을 실시예 31항목(c)에 기재된 바와 같이 트리에틸아민 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 존재하에 (S)-(아세틸티오)벤젠프로판산과 축합시켜 표제 화합물을 얻었다.
TLC(에틸 아세테이트:헥산 1:1) Rf= 0.19
c)[S-(R * ,R * )]-헥사히드로-3-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-2-옥소-1H-아제핀-1-프로판산
메탄올 중의 항목(b)의 생성물을 실시예 항목 (d)에 기재된 바와 같이 1 N 수산화나트륨으로 처리하여 표제 화합물을 백색 발포체로서 얻었다;
[α]D= +4.44˚(c=1.24, 메탄올).
TLC(에틸 아세테이트 중의 1 % 아세트산) Rf= 0.27.
C18H24N2O4S·0.17 H2O에 대한 원소 분석:
이론치 : C, 58.83; H, 6.67; N, 7.62; S, 8.72
실측치 : C, 58.83; H, 6.87; N, 7.33; S, 8.49.
실시예 41
[S-(R * ,R * )]-헥사히드로-3-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-2-옥소-α-(페닐메틸)-1H-아제핀-1-아세트산
a) (R * )-N-(2-프탈이미도-6-히드록시-1-옥소헥실)-L-페닐알라닌, 에틸 에스테르
디메틸포름아미드 10 ml 중의 L-페닐알라닌, 에틸 에스테르, 염산염 998 mg(4.3 mmol)의 용액에 4-메틸모르폴린 575 μl(529 mg, 5.2 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분간 교반한 후, 용액을 0 ℃로 냉각시키고, (S)-2-프탈이미도-6-히드록시헥산산 1.002 g(3.6 mmol), 히드록시벤조트리아졸 528 mg(4.3 mmol) 및 에틸-3-(3-디메틸아미노)프로필 카르보디이미드, 염산염 770 mg(4.0 mmol)로 연속해서 처리하였다. 수득한 혼합물을 0 ℃에서 0.5시간 동안, 이어서 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 유기 추출물을 0.5 N 염산, 물, 50 % 포화 중탄산나트륨 및 염수로 연속해서 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 스트립핑시켜 본질적으로 순수한 표제화합물 1.63 g을 오일/발포체로서 얻었다.
TLC(아세톤:헥산 1:1) Rf= 0.30.
b) (R * )-N-(2-프탈이미도-1,6-디옥소헥실)-L-페닐알라닌, 에틸 에스테르
메틸렌 클로라이드 10 ml 중의 옥살릴 클로라이드 370 μl(538 mg, 4.2 mmol)의 -78 ℃ 용액을 메틸렌 클로라이드 1.5 ml 중의 무수 디메틸술폭시드 610 μl(672 mg, 8.6 mmol)의 용액으로 적가 처리하였다. 10분 후, 메틸렌 클로라이드 10 ml 중의 항목(a)의 생성물 1.616 g(3.6 mmol)의 용액을 첨가하였다. 추가로, 15분 후에 혼합물을 트리에틸아민 4.0 ml로 처리하고, -78 ℃에서 5분간 교반한 다음, 0 ℃로 승온시켰다. 얻어진 백색 슬러리를 0.5 N 염산과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 스트립핑하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(Merck 실리카겔, 40:60-아세톤:헥산)하여 표제 화합물 1.474 g을 오일/발포체로서 얻었다.
TLC(아세톤:헥산, 1:1) Rf= 0.45
c)[3S-(3α,6β,9aα)]-테트라히드로-3-(페닐메틸)-6-프탈이미도-옥사졸[3,2-a]아제핀-2,5-(3H,6H)-디온
클로로포름 205 ml 중에 용해시킨 항목(b)의 생성물 6.11 g(13.6 mmol) 및 트리플루오로아세트산 34 ml의 혼합물을 6일 동안 환류시켰다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨으로 중화시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 수집된 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 스트립핑하여 암등황색 오일을 얻었다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(Merck 실리카겔, 헥산 중의 40 내지 60 % 에틸 아세테이트)하여 표제 화합물 3.075 g을 얻었다.
d)[S-(R * ,R * )]-헥사히드로-2-옥소-3-프탈이미도-α-(페닐메틸)-1H-아제핀-1-아세트산, 메틸 에스테르
메틸렌 클로라이드 42 ml 중의 항목(c)의 화합물 1.40 g(3.46 mmol)및 트리에틸실란 4.4 ml(3.20 g, 27.5 mmol)의 용액을 실온에서 사염화티탄(메틸렌 클로라이드 중의 1M) 7.0 ml(7.0 mmol)로 적가 처리하였다. 투명한 무색 용액은 사염화티탄을 첨가하는 즉시 담황색이 되었고, 침전물은 생성되지 않았다. 66시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 스트립핑하여 오일을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피(Merck 실리카겔, 에틸 아세테이트에 이어서 에틸 아세테이트 중의 2 % 아세트산)하여 [S-(R*,R*)]-헥사히드로-2-옥소-3-프탈이미도-α-(페닐메틸)-1H-아제핀-1-아세트산 870 mg을 백색 발포체로서 얻었다.
메탄올 8 ml 및 메틸렌 클로라이드 12 ml 중의 상기 산 898 mg(2.21 mmol)의 냉(0 ℃) 용액을 과량의 에테르성 디아조메탄으로 5분간 처리하였다. 과량의 디아조메탄을 아세트산을 첨가함으로써 분해시키고, 용매를 회전 증발기에서 제거하여 황색 오일을 얻었다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(Merck 실리카겔, 헥산 중의 50 내지 60 % 에틸 아세테이트)하여 표제 화합물 858 mg을 백색 발포체로서 얻었다.
TLC(에틸 아세테이트:헥산, 1:1) Rf= 0.30
e)[S-(R * ,R * )]-헥사히드로-3-[[2-(아세틸티오)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-2-옥소-α-(페닐메틸)-1H-아제핀-1-아세트산, 메틸 에스테르
메탄올 중의 항목(d)의 생성물의 용액을 실시예 36 항목(f)의 방법에 따라 히드라진 일 수화물로 처리하여 [S-(R*,R*)]-헥사히드로-3-아미노-2-옥소-α-(페닐메틸)-1H-아제핀-1-아세트산, 메틸 에스테르를 담황색 오일로서 얻었다. TLC(메틸렌 클로라이드:아세트산:메탄올, 8:1:1) Rf= 0.60.
이 아민의 냉 (0 ℃) 용액을 실시예 36 항목(f)의 방법에 따라 트리에틸아민 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 존재하에 (S)-2-(아세틸티오)벤젠프로판산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 오일/발포체로서 얻었다.
TLC(아세톤:헥산, 1:1) Rf= 0.54
f)[S-(R * ,R * )]-헥사히드로-3-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-2-옥소-α-(페닐메틸)-1H-아제핀-1-아세트산
메탄올 중의 항목(e)의 화합물의 용액을 실시예 항목(g)의 방법에 따라 1 N 수산화나트륨으로 처리하여 표제 화합물은 비교적 단단한 백색 발포체로서 얻었다. [α]D= -64.2˚(c=0.54, 클로로포름).
TLC(에틸 아세테이트 중의 5 % 아세트산) Rf= 0.60.
C24H28N2O4S·0.31 H2O에 대한 원소 분석:
이론치 : C, 64.61; H, 6.47; N, 6.28; S, 7.19
실측치 : C, 64.61; H, 6.78; N, 5.89; S, 7.46.
실시예 42
[6(S)]-헥사히드로-6-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-2,2-디메틸-7-옥소-1H-아제핀-1-아세트산
a) 2,2-디메틸시클로헥사논, 옥심
무수 에탄올 50 ml 중의 2,2-디메틸시클로헥사논 8.960 g(65 mmol), 피리딘 12.0 ml(12.27 g, 155 mmol) 및 히드록실아민 염산염 10.30 g(148 mmol)의 용액을 85 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 에틸 에테르 및 물 사이에 분배시키고, 에테르성 층을 1 N 염산 및 염수로 연속해서 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 스트립하였다. 고상 잔류물을 소량의 온 헥산중에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켜 표제 화합물 6.801 g을 백색 박편으로서 얻었다.
융점 : 91-93 ℃. TLC(에틸 아세테이트:헥산, 4:6) Rf= 0.60
b) 헥사히드로-3,3-디클로로-7,7-디메틸-2-옥소-2H-아제핀
메틸렌 클로라이드 250 ml 중의 오염화인 32.50 g(156.1 mmol)의 냉 슬러리(0-10 ℃)를 메틸렌 클로라이드 50 ml 중의 항목 (a)의 화합물 7.353 g(52.1 mmol)의 용액으로 10분간 처리하였다. 혼합물을 실온으로 승온시키고, 옥심을 첨가한지 0.5시간 및 1.5시간 후에 염소 기체를 용액에 발포시켰다. 총 3시간 후에, 혼합물을 분쇄 얼음 70 ml, 이어서 포화 중탄산나트륨 150 ml를 사용하여 급랭시켰다. 주기적으로 냉각시킬 필요가 있다. 2종 상 혼합물을 실온에서 18시간 동안 격렬하게 교반한 다음, 층을 분리시키고, 메틸렌 클로라이드 추출물을 포화 중탄산나트륨/염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 스트립하고 플래시 크로마토그래피(Merck 실리카겔 2/8-에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)하였다. 목적하는 화합물을 함유하는 분획을 스트립하고, 잔류물을 온 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 냉각시켜 순수한 표제 화합물 5.152 g을 얻었다. 모액을 재크로마토그래피(Merck 실리카겔, 1/9-에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)하여 순수한 생성물을 총 수득량 7.206 g에 대해 추가로 2.054 g 얻었다.
융점 : 148-155 ℃(브로드)
TLC(에틸 아세테이트:메틸렌 클로라이드, 1:9) Rf= 0.36.
c) 헥사히드로-3-클로로-7,7-디메틸-2H-아제핀
빙 아세트산 150 ml 중의 항목(b)의 생성물 7.180 g(34.2 mmol)의 용액을 탄소 기재 10 % 팔라듐(2.5 g)하에 1.75시간 동안 수소 첨가 반응(기구) 시켰다. 혼합물을 셀라이트에 여과시키고, 용매를 회전 증발기에 의해 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(Merck 실리카겔, 3/7-에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)하여 불순물인 목적하는 화합물을 오일상 고체로서 얻었다. 잔류물을 에틸 에테르로 처리하고, 헥산으로 처리하여 순수한 표제 화합물 2.845 g을 백색 고상물로서 얻었다. 모액을 재크로마토그래피(Merck 실리카겔, 3/7-에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)하여 추가로 순수한 고상 생성물 1.93 g을 얻었다. 고상물을 수거하여 순수한 표제 화합물 4.775 g을 얻었다.
융점 : 115-117 ℃
TLC(에틸 아세테이트:메틸렌 클로라이드, 3:7) Rf= 0.41
d) 헥사히드로-3-아지도-7,7-디메틸-2-옥소-2H-아제핀
무수 디메틸술폭시드 100 ml 중의 항목(c)의 화합물 4.670 g(26.6 mmol) 및 소듐 아지드 4.360 g(67.0 mmol)의 슬러리를 80 ℃에서 6시간 동안 가열하였다. 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 빙냉수 175 ml로 처리하였다. 얻어진 백설 침전물을 여과시켜 수거하고, 물로 세척하고, 건조시켜 순수한 표제 화합물 2.37 g을 얻었다. 여과물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기 추출물을 물로 2회, 염수로 1회 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 스트립하였다. 잔류물을 에틸 에테르 및 헥산으로 처리하여 추가로 생성물 1.637 g을 얻었다. 단리된 고상물을 수거하여, 순수한 표제 화합물 4.007 g을 얻었다.
융점 : 98-100 ℃
TLC(에틸 아세테이트:헥산, 75:25) Rf= 0.51
e)헥사히드로-3-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-7,7-디메틸-2-옥소-2H-아제핀
메탄올 80 ml 중의 항목(d)의 화합물 3.469 g(19.0 mmol)의 용액을 탄소 기재 10 % 팔라듐 촉매 850 ml 하에 수소첨가 반응(기구)시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 용매를 회전 증발기에 의해 제거시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드로부터 1회 증발시켜 조 아민을 백색 고상물로서 얻었다. 고상물을 클로로포름 중에 재용해시키고, 트리에틸아민 2.65 ml(1.92 g, 19.0 mmol) 및 디-tert-부틸-디카르보네이트 5.000 g(22.9 mmol)로 연속해서 처리하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 용액을 스트립하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/에틸 에테르로 처리하여 표제 화합물 2.668 g을 백색 고상물로서 얻었다. 여과물을 플래시 크로마토그래피(Merck 실리카겔, 2/8-에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)하여 순수한 표제 화합물 4.082 g을 얻었다. 융점 : 156-158.5 ℃
TLC(에틸 아세테이트:헥산, 2:8) Rf= 0.26
f)헥사히드로-3-[[(1,1,-디메틸에톡시)카르보닐]-아미노]-7,7-디메틸-2-옥소-1H-아제핀-1-아세트산, 에틸 에스테르
무수 테트라히드로푸란 110 ml중의 (e) 부분의 생성물 3.512 g(13.7 mmol)의 실온 용액을 리튬 헥사메틸디실라잔(테트라히드로푸란 중의 1.0 M, 21 ml, 21 mmol)에 이어 에틸 브로모아세테이트 3.0 ml(4.52 g, 27.0 mmol)로 처리하였다. 20분 후에, 리튬 헥사메틸디실라잔 21 ml에 이어 에틸 브로모아세테이트 1.5 ml를 추가로 첨가하였다. 암오렌지색 용액을 실온에서 추가로 30분간 교반시킨 후에, 포화 염화암모늄과 물을 첨가하여 급냉시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 여과 및 스트립핑하여 암색 오일을 얻었다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(Merck 실리카겔, 헥산 중의 35 내지 50 % 에틸 아세테이트)하여 옅은 황색 오일로서 순수 표제 화합물 1.363 g을 얻었다. TLC(에틸 아세테이트:헥산, 1:1) Rf= 0.48.
g)[6(S)]-헥사히드로-6-[[2-(아세틸티오)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-2,2-디메틸-7-옥소-1H-아제핀-1-아세트산, 에틸 에스테르
p-디옥산 3 ml 중의 항목(f)의 화합물 1.349 g(3.94 mmol)의 용액을 염산(p-디옥산 중의 4.0 M) 12 ml로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 스트립하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 0.2 N 수산화나트륨 26 ml 사이에 분배시켰다. 이층을 분리시키고, 수성층을 에틸 에테르/에틸 아세테이트로 추출하였다. 수거한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 스트립하여 조 유리 아민 982 mg을 황색 오일로서 얻었다.
TLC(메탄올:메틸렌 클로라이드, 1:9) Rf= 0.16.
메틸렌 클로라이드 30 ml 중의 (S)-2-(아세틸티오) 벤젠프로판산[상기 기재된 바와 같이 디시클로헥실아민 염으로부터 얻었음] 973 mg(4.3 mmol) 및 상기 조아민의 용액을 트리에틸아민 1.15 ml(835 mg, 8.2 mmol)로 처리하고, 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 이어서, 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 1.915 g(4.3 mmol)을 고상물로서 첨가하였다. 용액을 0 ℃에서 1시간 동안, 이어서 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 스트립하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 0.5 N 염산사이에 분배시켰다. 유기 층을 물, 50 % 포화 중탄산나트륨 및 염수로 연속해서 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고 여과시키고 스트립하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(Merck 실리카겔, 3:7 아세톤:헥산)하여 표제 화합물 1.564 g을 오일로서 얻었다(부분입체이성질체의 혼합물).
TLC(아세톤:헥산, 3:7) Rf= 0.30
h)[6(S)]-헥사히드로-6-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-2,2-디메틸- 7-옥소-1H-아제핀-1-아세트산
메탄올 20 ml(아르곤 발포에 의해 산소 제거됨) 중의 항목(g)의 화합물 1.548 g(3.45 mmol)의 실온 용액을 1 N 수산화나트륨 15 ml(아르곤 발포에 의해 산소 제거됨)로 처리하였다. 30분간 교반한 후, 추가로 1 N 수산화나트륨 15 ml를 첨가하고, 아르곤하에 계속 교반하였다. 총 3시간 후에, 용액을 6 N 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 물 및 염수로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 스트립하여 오일을 얻었다. 물질을 플래시 크로마토그래피(Merck 실리카겔, 에틸 아세테이트에 이어서 에틸 아세테이트 중의 1.5 % 아세트산)하였다. 본질적으로 순수한 표제 화합물을 함유한 분획을 수거하고, 스트립하고, 에틸 아세테이트로 2회 공비시켰다. 혼합물을 소량의 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 헥산으로 처리하여 발포체를 얻었다. 휘발 물질을 스트립하고, 잔류물을 헥산 중에 슬러링시키고, 스트립하여 재건조시키고, 진공 건조시켜 표제 화합물 863 mg을 비교적 단단한 백색 발포체로서 부분입체이성질체의 45:55 혼합물 상태로 얻었다.
TLC(에틸 아세테이트 중의 2 % 아세트산) Rf= 0.40
C19H26N2O4S·0.2 H2O에 대한 원소 분석:
이론치 : C, 59.73; H, 6.96; N, 7.33; S, 8.39
실측치 : C, 59.79; H, 7.13; N, 7.13; S, 7.99.
실시예 43
[S-(R * ,S * )]-3,4-디히드로-3-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-4-옥소-1,5-벤즈아제핀-5(2H)-프로판산
a)2,3-디히드로-3-아미노-4-옥소-1,5-벤즈아제핀-5(4H)-프로판산, 에틸 에스테르
2,3-디히드로-3-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-1,5-벤즈아제핀-4(5H)-온[슬레드(Slade) 등의 문헌 J. Med. Chem.,28, p. 1517-1521(1985)의 방법에 따라 제조됨] 2.04 g(6.21 mmol)을 메틸렌 클로라이드/톨루엔의 혼합물로 3회 공비시키고, 1시간 동안 진공 건조시켰다. 테트라히드로푸란: t-부탄올(2:1) 21 ml 중의 이 화합물의 현탁액을 0 ℃로 냉각시키고, 에틸 아크릴레이트 1.08 ml(9.94 mmol, 1.6 당량)로, 이어서 1.0 N t-부탄올, 칼륨 염/테트라히드로푸란 621 μl(0.1 당량)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에 0 ℃에서 15분간, 이어서 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 50 % 염화암모늄 50 ml로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(150 ml x 2회). 합한 유기상을 포화 염화암모늄 75 ml, 물 75 ml 및 염수 100 ml로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 투명한 황색 시럽을 얻었다. 잔류물을 20 % 에틸 아세테이트/헥산 혼합물(2ℓ)로 용출시키는 실리카겔 컬럼(5 x 20 cm) 상에서 크로마토그래피함으로써 정제시켰다. 목적하는 분획을 합하고, 농축시켜 2,3-디히드로-3-[(3-(에톡시-3-옥소프로필)-[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-4-옥소-1,5-벤즈아제핀-5(4H)-프로판산, 에틸 에스테르(25 %) 및 2,3-디히드로-3-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-4-옥소-1,5-벤즈아제핀-5(4H)-프로판산, 에틸 에스테르(75 %)의 혼합물 2.33 g을 투명한 시럽으로서 얻었다.
상기 혼합물(698 mg, 제1 화합물의 1.32 mmol 및 1.698 g, 제2 화합물의 3.96 mmol) 및 30 % 브롬화수소/아세트산 용액 8.71 ml(41.98 mmol)을 아르곤 분위기하에 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 에테르 200 ml로 희석시키고, 회백색 침전물이 형성될 때까지 교반하고, 여과하여 에틸 에테르(50 ml x 4회)로 오렌지색 고상물을 세척하였다. 이어서, 조 잔류물을 1N 염산 100 ml 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트(100 ml x 2회)로 추출하였다. 이어서, 수성 상의 pH를 1N 수산화나트륨으로 pH 9까지 하고, 에틸 아세테이트(100 ml x 3회)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 75 ml로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 황색 오일 1.50 g을 얻었다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중의 메탄올 1 %(2 l), 2 %(1 l) 및 최종적으로 5 %(1 l)로 용출시키는 5 x 20 cm 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 목적하는 분획을 농축시키고 진공 건조시켜 표제 화합물 1.163 g을 얻었다. TLC(메틸렌 클로라이드:메탄올, 9:1) Rf= 0.40
b)[S-(R * ,S * )]-3,4-디히드로-3-[[2-(아세틸티오)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]- 4-옥소-1,5-벤즈아제핀-5(2H)-프로판산, 에틸 에스테르
(S)-2-(아세틸티오)벤젠프로판산(디시클로헥실아민염으로부터 상술된 바와 같이 얻었음)을 무수 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시키고, 무수 메틸렌 클로라이드 중의 항목 (a)의 생성물의 용액, 이어서 트리에틸아민 및 벤조트리아졸-1-일옥시(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스포네이트로 실시예 36 항목 (f)에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
TLC (에틸 아세테이트:헥산, 1:1) Rf = 0.39.
c)[S-(R * ,R * )]-3,4-디히드로-3-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-1,5-벤조트리아제핀-5(2H)-프로판산
메탄올 중의 항목 (b)의 생성물의 용액을 실시예 36 항목 (g)의 방법에 따라 1N 수산화나트륨으로 처리하여 표제 화합물을 백색 발포체로서 얻었다.
[α]D= -161.6˚ (c=1.16, 메탄올), TLC(에틸 아세테이트 중의 1 % 아세트산) Rf=0.45.
C21H22N2O4S2 .0.4 H2O에 대한 원소 분석:
분석치 : C, 57.63; H, 5.25; N, 6.40; S, 14.65.
실측치 : C, 57.65; H, 5.04; N, 6.38; S, 14.44.
실시예 44
[3(S)]-2,3,4,5-테트라히드로-3-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-2-옥소-1H-1-벤즈아제핀-1-프로판산
a)3-아미노-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤즈아제핀-1-프로판산,에틸에스테르
테트라히드로푸란/t-부탄올 중의 3-아지도-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1-벤즈아제핀-2-온[바테이(Watthey) 등의 문헌 J. Med. Chem.,28, p. 1511-15156 (1985)에 기재된 방법에 따라 제조됨]의 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 실시예 40 항목(a)의 방법에 따라 에틸 아크릴레이트 및 1N t-부탄올, 칼륨 염/테트라히드로푸란으로 처리하여 3-아지도-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤즈아제핀-1-프로판산, 에틸 에스테르를 시럽으로서 얻었다. TLC(에틸 에테르:헥산, 1:1) Rf=0.45.
무수 에탄올 중의 상기 화합물 2.258 g(6.94 mmol)의 용액을 탄소 기재 10 % 팔라듐 촉매로 처리하고, 40 psi에서 처음 1시간 후에 파르(Parr) 병을 구부리면서 4시간 동안 수소 첨가 반응시켰다. 혼합물을 에탄올 50 ml로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 패드를 에탄올(50 ml x 2회)로 세척하였다. 투명한 여과물을 증발 건조시키고, 진공 건조시켜 표제 화합물 2.098 g을 투명한 담황색 시럽으로서 얻었다. TLC(메틸렌 클로라이드:메탄올, 9:1) Rf=0.32.
b)[3(S)]-2,3,4,5-테트라히드로-3-[[2-(아세틸티오)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-2-옥소-1H-1-벤즈아제핀-1-프로판산
(S)-2-(아세틸티오)벤젠프로판산[시클로헥실아민 염으로 부터 상술된 바와 같이 얻었음]을 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시키고, 무수 메틸렌 클로라이드 중의 항목(a)의 생성물의 용액, 트리에틸아민 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스 (디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트로 실시예 36 항목(f)의 방법에 따라 연속해서 처리하여 표제 화합물을 시럽으로서 얻었다.
TLC (에틸 아세테이트 ; 헥산, 1:1) Rf=0.56 및 0.52.
c)[3(S)]-2,3,4,5-테트라히드로-3-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-2-옥소-1H-1-벤즈아제핀-1-프로판산
메탄올 중의 항목 (b)의 생성물의 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 실시예 36 항목(g)의 방법에 따라 1N 수산화나트륨으로 처리하여 표제 화합물을 고상 발포체로서 얻었다.
[α]D=+41.8˚ (c=0.608, 메탄올).
TLC(메틸렌 클로라이드:메탄올:아세트산, 20:1:1) Rf=0.47.
C22H24N2O4S.0.25 C5H12 .0.413 H2O에 대한 원소 분석:
분석치 : C, 63.76; H, 6.21; N, 6.40; S, 7.32.
분석치 : C, 63.76; H, 6.18; N, 6.38; S, 7.45.
실시예 45
[3(S)-2,3,4,5-테트라히드로-3-[[2-(메르캅토메틸)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-2-옥소-1H-1-벤즈아제핀-1-프로판산
a) [3(S)]-2,3,4,5-테트라히드로-3-[[2-[(아세틸티오)-메틸]-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-2-옥소-1H-1-벤즈아제핀-1-프로판산
(S)-2-[(아세틸티오)메틸]벤젠 프로판산[에페드린 염으로부터 상술된 바와 같이 얻었음]을 무수 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시키고, 실시예 8 항목 (a)의 방법에 따라 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 및 무수 메틸렌 클로라이드 중의 실시예 44 (a)의 화합물의 용액으로 연속해서 처리하여 표제 화합물을 시럽으로서 얻었다.
TLC(에틸 아세테이트:헥산, 1:1) Rf=0.58.
b) [3(S)]-2,3,4,5-테트라히드로-3-[[2-(메르캅토메틸)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-2-옥소-1H-1-벤즈아제핀-1-프로판산
메탄올 중의 항목 (a)의 화합물의 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 실시예 8 항목(b)의 방법에 따라 1N 수산화나트륨으로 처리하여 표제 화합물을 무정형 고상물로서 얻었다.
[α]D=+46.9˚ (c=0.608, 메탄올).
TLC(클로로포름:메탄올:아세트산, 20:1:1) Rf=0.42.
C23H26N2O4S.0.233 C5H12 .0.61 H2O에 대한 원소 분석:
분석치 : C, 63.89; H, 6.65; N, 6.17; S, 7.06
실측치 : C, 63.89; H, 6.40; N, 6.18; S, 6.82.
실시예 46
[S-(R * ,R * )]-헥사히드로-6-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-2-메틸-3,7-디옥소-1H-1,2-디아제핀-1-아세트산
a) [2-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]히드라지노]아세트산, 에틸 에스테르
트리에틸아민 13.94 ml (0.1 mol)을 벤젠 100 ml 중의 히드라진 카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 13.216 g (0.1 mol)의 용액에 첨가한 다음, 에틸 브로모아세테이트 11.09 ml (0.1 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 95-100℃, 오일 조내에서 14시간 동안 환류시킨 후, 트리에틸아민 1.4 ml (0.01 mol), 이어서 에틸 브로모아세테이트 1.1 ml (0.01 mol)를 첨가하였다. 추가로 8 시간 동안 환류시킨 후, 트리에틸아민 2 ml (0.015 mol) 및 에틸 브로모아세테이트 1.4 ml (0.013 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가로 14 시간 (총 36 시간) 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 고상물 트리에틸아민, 염산염을 에틸 아세테이트/헥산 (1:1)로 세척하였다. 합한 여과물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 여과시켰다. 여과물을 진공 농축시켜 조 생성물 19.38 g을 황색 시럽으로서 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
b)[2-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-1-[(페닐메톡시)카르보닐]히드라지노]아세트산, 에틸 에스테르
트리에틸아민 12.4 ml (89 mmol)을 벤젠 120 ml 중의 항목 (a)의 조 생성물 19.38 g의 용액에 첨가한 다음, 벤젠 30 ml 중의 [(페닐메톡시)카르보닐]클로라이드 13.4 ml (89 mmol)을 30분간 적가하였다. 얻어진 현탁액을 아르곤 분위기하에 20 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 500 ml과 1M 중황산칼륨 용액 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하고, 포화 중탄산나트륨, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 여과시켰다. 여과물을 진공 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화하고, 오산화인 하에 진공 건조시킨 후에 표제 화합물 15.736 g을 백색 결정성 화합물로서 얻었다. 융점 : 117-119℃.
c)[2-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-1-[(페닐메톡시)카르보닐]-2-메틸]히드라지노]아세트산, 에틸 에스테르
탄산칼륨 (건조 및 분말화되어 있음) 11.8 g (85.15 mmol)을 무수 디메틸포름아미드 30 ml 중의 항목(b)의 생성물 6.0 g (17.03 mmol)의 용액에 첨가한 다음, 메틸 요오다이드 5.3 ml (85.15 mmol)를 첨가하였다. 40℃에서 17 시간 동안 교반한 후, 추가로 메틸 요오다이드 64 mmol을 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 추가로 28시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여과물에 신선한 탄산칼륨 (건조 및 분말화되어 있음) 6.0 g, 이어서 메틸 요오다이드 5.0 ml를 첨가하였다. 현탁액을 40℃에서 21 시간 동안 교반한 후, 메틸 요오다이드 1.2 ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 출발 물질이 TLC 상에서 소멸될 때까지 추가로 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 수거한 고상물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 진공 농축시켜 대부분의 디메틸포름아미드를 제거한 후, 에틸 아세테이트 500 ml로 희석시키고, 물, 1M 산성황산칼륨, 물, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 진공 건조시켜 조 생성물 6.285 g을 무색 오일로서 얻었다.
d)[2-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-2-메틸]히드라지노]아세트산,에틸 에스테르
에탄올 75 ml 중의 항목 (c)의 생성물 6.285 g (17.03 mmol) 및 수산화팔라듐 800 mg의 현탁액을 수소(기구) 하에 4시간 동안 격렬하게 교반하였다. 현탁액을 밀리포어 필터 유닛을 사용하여 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 진공 건조시켜 표제 화합물 4.3 g을 담황색 오일로서 얻었다.
e) (S)-2-프탈이미도-1,5-펜탄디오산, 5-(페닐메틸)에스테르
N-(카르브에톡시)프탈이미드 9.7 g(44.24 mmol, 1.05 당량)을 물 80 ml 및 디옥산 40 ml 중의 L-글루탐산, 5-(페닐메틸)에스테르 10.0 g (42.14 mmol) 및 중탄산나트륨 4.47 g (42.14 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 추가로 N-(카르브에톡시)프탈이미드 4.4 g(0.1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 고상 중황산칼륨을 사용하여 pH 1-2로 조절하고, 에틸 아세테이트(150 ml x 3회)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 1M 산성황산칼륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 여과시켰다. 여과물을 진공 농축시켰다. 오일상 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 디시클로헥실아민 8.40 ml (42.14 mmol)로 처리하였다. 조 염을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화한 후, 진공 건조시켜 표제 화합물 13 g을 디시클로헥실아민 염으로서 얻었다. 모액을 1M 중황산칼륨 (2회), 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과물을 진공 농축시켰다. 오일상 잔류물을, 이동상으로서 헵탄 중의 0.5% 아세트산/에틸 아세테이트(3:7)을 사용하여 크로마토그래피하였다. 목적하는 분획을 수거 및 농축시켰다. 오일상 잔류물을 진공 건조시켜 표제 화합물 9.644 g을 얻었다.
f)(S)-4-프탈이미도-5-옥소-5-[2-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2-메틸히드라지노]펜탄산, 페닐메틸 에스테르
오염화인 5.10 g(24.5 mmol)을 에테르 80 ml 중에 항목(e)의 생성물 약 17.10 mmol의 냉각(0 ℃) 용액에 첨가하였다. 0 ℃에서 30분간, 실온에서 30분간 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔으로 3회 스트립하고, 2시간 동안 진공 건조시켜 오일 화합물을 얻고 다음 반응에 즉시 사용하였다.
물 46 ml 중에 중탄산나트륨 4 g을 용해시킨 용액을 톨루엔 40 ml 중의 항목 (d)의 생성물의 냉각(0 ℃) 용액에 첨가하였다. 톨루엔 30 ml 중의 상기 제조된 화합물을 교반하에 캐뉼라를 통해 적가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 아르곤 분위기하에 19시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 300 ml로 희석시키고, 물, 5% 산성황산칼륨, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 진공 건조시켜 표제 화합물을 오일로서 얻었다.
g)(S)-4-프탈이미도-5-옥소-5-[1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2-메틸히드라지노]펜탄산, 페닐메틸 에스테르
아니솔 7.4 ml, 이어서 트리플루오로아세트산 13.10 ml(170 mmol)를 메틸렌클로라이드 55 ml 중의 항목(f)의 조 생성물의 냉각(-10 ℃) 용액에 적가하였다. 첨가를 완결한 후, 반응 혼합물을 -10 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고 14시간 동안 계속 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 200 ml에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨으로 조심스럽게 세척한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과물을 진공 농축시키고, 잔류물을 이동상으로서 20-40% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 크로마토그래피하였다. 목적하는 분획을 수거 및 농축시키고, 잔류물을 진공 건조시켜 표제 화합물 7.254 g을 담황색 오일로서 얻었다.
h)(S)-4-프탈이미도-5-옥소-5-[1-(2-에톡시-3-옥소에틸)-2-메틸히드라지노]펜탄산
수산화팔라듐 1.0 g을 따뜻한 에탄올 100 ml 중의 항목(g)의 생성물 6.436 g(13.38 mmol)의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 수소(기구)하에 4시간 동안 격렬하게 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 촉매를 에탄올로 세척하였다. 합한 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔으로 2회 스트립하고, 철야 진공 건조시켜 생성물 5.86 g을 무색 오일로서 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
i)(S)-헥사히드로-2-메틸-3,7-디옥소-6-프탈이미도-1H-1,2-디아제핀-1-아세트산 에틸 에스테르
염화티오닐 1.1 ml를 메틸렌 클로라이드 120 ml 중의 항목(h)의 생성물 5.86 g(13.38 mmol)의 냉각(0 ℃) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 15분간, 이어서 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 추가로 염화티오닐 (총 1.4 ml에 대해) 0.3 ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 3시간 동안 교반한 후, 중탄산칼륨 용액(물 27 ml중의 중탄산칼륨 2.7 g)으로 급랭시켰다. 분리된 유기 상을 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 수성 상을 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하였다. 합한 메틸렌 클로라이드 상을 물, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 진공 건조시켜 목적 화합물 4.70 g을 얻었다.
j)(S)-헥사히드로-2-메틸-3,7-디옥소-6-아미노-1H-1,2-디아제핀-1-아세트산,에틸 에스테르
히드라진 일수화물 255 μl(5.25 mmol)을 에탄올 30 ml 및 메틸렌 클로라이드 10 ml 중의 항목(i)의 생성물 1.867 g(5.0 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔류물을 톨루엔으로 2회 스트립한 다음, 진공 건조시켰다. 잔류물을 2M 아세트산 수용액 20 ml 중에 용해시키고, 얻어진 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하였다. 수거한 여과물을 고상 중탄산나트륨을 사용하여 pH 10으로 염기성화하고, 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하였다. 합한 메틸렌 클로라이드 상을 50% 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을, 이동상으로서 2.5% 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하여 크로마토그래피한 결과, 표제 화합물 568 mg을 담황색 오일로서 얻었다.
k)[S-(R * ,R * )-헥사히드로-6-[[2-(아세틸티오)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-2-메틸-3,7-디옥소-1H-1,2-디아제핀-1-아세트산, 에틸 에스테르
트리에틸아민 302 μl (2.171 mmol)를 (S)-2-(아세틸티오)벤젠프로판산(디시클로헥실아민염으로 부터 상술된 바와 같이 얻었음) 486 mg(2.17 mmol)의 냉각(0 ℃) 용액에 첨가한 후, 메틸렌 클로라이드 3 ml 중의 항목 (j)의 생성물 480 mg (1.973 mmol) 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 960 mg(2.171 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1시간, 이어서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 100 ml 중에 용해시키고, 5% 중황산칼륨, 50% 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고 증발 건조시켰다. 조 생성물을, 이동상으로서 50-70% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 플래시 크로마토그래피하여 표제 생성물 824 mg을 백색 발포성 화합물로서 얻었다.
l)[S-(R * ,R * )]-헥사히드로-6-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-2-메틸-3,7-디옥소-1H-1,2-디아제핀-1-아세트산
메탄올 9 ml 중의 항목(k)의 생성물 800 mg(1.78 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 아르곤 분위기하에 30분간 퍼지시킨 후, 예비퍼지된 1M 수산화나트륨 용액 7.12 ml(4.0 당량)로 적가 처리하였다. 아르곤 발포를 유지시키면서 반응물을 0 ℃에서 1.5 시간 동안 교반시킨 다음, 1M 산성황산칼륨을 사용하여 pH 1-2로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 염수로 2회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을, 이동상으로서 2% 아세트산/에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 크로마토그래피한 결과, 목적 화합물 668 mg을 백색 발포성 화합물로서 얻었다. 생성물 함유 컬럼 분획을 수거하는데 클로로포름을 사용하였다.
[α]D= -54.8˚(c=0.8, 메탄올). TLC(3 % 아세트산/에틸 아세테이트) Rf= 0.12.
C17H21N3O5S.0.57 CHCl3에 대한 원소 분석 :
분석치 : C, 47.16; H, 4.86; N, 9.39 ; S, 7.16
실측치 : C, 47.48; H, 4.56; N, 9.01 ; S, 7.17.
실시예 47
[S-(R * ,R * )]-헥사히드로-6-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-2-메틸-7-옥소-1H-1,2-디아제핀-1-아세트산
a)(S)-헥사히드로-2-메틸-7-옥소-6-프탈이미도-1H-1,2-디아제핀-1-아세트산,에틸 에스테르
무수 테트라히드로푸란 2.4 ml 중의 실시예 48 (i)의 생성물 375 mg(1.0 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란 중의 1 M 디보란 용액으로 적가 처리하였다. 첨가를 완결한 후에, 반응 용액을 0 ℃에서 30분간 (겔로 되는 순간) 교반하였다. 냉조를 제거하고, 반고상물 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반한 다음, 이것을 2 ml의 메틸렌 클로라이드 및 2 ml의 2 M 염산 수용액
으로 희석시켰다. 15분간 교반한 후, 혼합물을 메틸렌 클로라이드 20 ml로 희석시키고, 중황산나트륨으로 조심스럽게 세척하였다. 분리된 수성 상을 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하였다. 합한 메틸렌 클로라이드 추출물을 50 % 염수, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과물을 진공 증발시키고 건조시켜 조 생성물 344 mg을 오일로서 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
b)(S)-헥사히드로-2-메틸-7-옥소-6-아미노-1H-1,2-디아제핀-1-아세트산,에틸에스테르
에탄올 3 ml 중의 항목(a)의 생성물 344 mg(0.958 mmol)의 용액을 실시예 48 항목(j)의 방법에 따라 히드라진 일수화물 54.8 μl(1.13 mmol)로 처리하여 표제 화합물 169 mg을 담황색 오일로서 얻었다.
c)[S-(R * ,R * )]-헥사히드로-6-[[2-(아세틸티오)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-2-메틸-7-옥소-1H-1,2-디아제핀-1-아세트산, 에틸 에스테르
메틸렌 클로라이드 1 ml 중의 (S)-2-(아세틸티오) 벤젠프로판산(디시클로헥실아민 염으로부터 상술된 바와 같이 얻었음) 198 mg(0.885 mmol)의 냉각(0 ℃) 용액을 트리에틸아민 123 μl(0.88 mmol), 메틸렌 클로라이드 2 ml중의 항목(b)의 생성물 169 mg(0.738 mmol) 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 392 mg(0.885 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1시간, 이어서, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 50 ml 중에 용해시키고, 5 % 중탄산칼륨, 포화 중탄산나트륨, 50 % 염수, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과물을 증발 건조시키고, 잔류물을 이동상으로서 40-50 % 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 크로마토그래피한 결과, 표제 화합물 260.5 mg을 무색 오일로서 얻었다.
d)[S-(R * ,R * )]-헥사히드로-6-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-2-메틸-7-옥소-1H-1,2-디아제핀-1-아세트산
메탄올 3 ml 중의 항목(c)의 생성물 235 mg(0.54 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 아르곤 분위기 하에 30분간 퍼지시킨 후, 예비 퍼지된 1M 수산화나트륨 용액 2.20 ml(4.0 당량)으로 적가처리하였다. 2시간 동안 아르곤 발포를 유지시키면서 반응물을 0 ℃에서 교반한 다음, 1 M 중탄산칼륨으로 pH 1-2로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물은 염수로 2회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 이동상으로서 2 % 아세트산/에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피한 결과 목적 화합물 182.2 g을 백색 발포성 화합물로서 얻었다.
[α]D= -9.6˚(c= 0.3, 메탄올). TLC (에틸 아세테이트 중의 3% 아세트산)
Rf= 0.26.
C17H23N3O4S.0.2 H2O에 대한 원소 분석 :
분석치 : C, 55.32; H, 6.39; N,11.39 ; S, 8.69
실측치 : C, 55.73; H, 6.44; N,10.98 ; S, 8.56.
실시예 48
[S-(R * ,R * )]-2,3,4,5-테트라히드로-3-[(2-메르캅토-1-옥소헥실)아미노]-2-옥소-1H-벤즈아제핀-1-아세트산
a) (S)-2-브로모헥사노산
브롬화칼륨 15.9 g(133 mmol)을 2.5 N 황산 77 ml중의 D-노르로이신 5.0 g(38 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10 ℃로 냉각시키고, 고상 아질산나트륨 3.94 g(57 mmol)을 -10˚ 내지 -5 ℃의 온도를 유지시키면서 나누어 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 발포성 반응물을 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 승온시키고, 추가로 1시간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에테르로 2회 추출하고, 에테르 추출물을 물로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 증발시켜 조 표제 생성물 3.3 g을 얻었다.
b) (S)-2-(아세틸티오)헥사노산, 디시클로헥실아민염
50 ml의 무수 아세토니트릴 중에 실온 및 아르곤 하에 티오아세트산 칼륨 2.11 g(18.5 mmol)을 교반시킨 슬러리에 아세토니트릴 26 ml 중의 (a) 부분의 생성물 3.27 g(16.8 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 5시간 동안 교반하였다. 얻어진 슬러리를 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 5 % 황산 수소칼륨 용액으로 1회, 염수로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 에테르 64 ml 중에 용해시키고, 디시클로헥실아민 3.4 ml(16.8 mmol)로 처리하였다. 에테르성 용액을 진공 농축시키고, 헥산으로 처리하여 백색 고상물을 얻고, 이것을 에틸 에테르/헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 얻었다. 모액을 농축시키고, 2회 재결정화한 결과, 표제 화합물을 총 수득량 2.2 g으로 얻었다.
융점 : 145-147 ℃
[α]D= -33.8 ˚(c= 1.08, 클로로포름)
c)[S-(R * ,R * )]-2,3,4,5-테트라히드로-3-[(2-메르캅토-1-옥소헥실)아미노]-2-옥소-1H-벤즈아제핀-1-아세트산, 에틸 에스테르
에틸 아세테이트 5 ml 중에 (b) 부분의 생성물 295 mg(0.795 mmol)을 교반시킨 현탁액을 5 % 황산수소칼륨 용액 5 ml를 2회로 나누어 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고 20분간 진공 건조시켰다. 얻어진 오일을 3 ml의 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고, 아르곤하에 0 ℃에서 교반하였다. 이 용액에 메틸렌 클로라이드 3 ml 중의 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-3-아미노-2-옥소-1H-벤즈아제핀-1-아세트산, 에틸 에스테르[바트헤이 (Watthey) 등의 문헌 J. Med. Chem.,28, p. 1511-1516 (1985)에 기재된 바와 같이 제조됨] 149 mg(0.57 mmol)의 용액, 이어서 트리에틸아민 83 μl(0.60 mmol) 및 최종적으로 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 264 mg(0.60 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 실온으로 승온시키고, 90분간 교반하였다. 얻어진 용액을 30 ℃ 미만에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 재용해시켰다. 용액을 1 M 염산으로 1회, 물로 1회, 포화 중탄산나트륨으로 1회 및 염수로 1회 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 플래쉬 크로마토크래피(1:3 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시킴)하여 표제 화합물 193 mg을 얻었다.
[α]D= -284.3˚(c= 0.21, 클로로포름)
d)[S-(R * ,R * )]-2,3,4,5-테트라히드로-3-[(2-메르캅토-1-옥소헥실)아미노]-2-옥소-1H-벤즈아제핀-1-아세트산
메탄올 3.8 ml 중의 (c) 부분의 생성물 183 mg(0.42 mmol)의 용액을 5분간 질소로 세정하고, 0 ℃로 냉각시켰다. 이 용액에 질소 퍼지된 1 M 수산화나트륨 3.8 ml를 적가하였다. 반응 동안 용액에 질소를 서서히 발포시켰다. 1시간 후에, 반응물을 실온에서 승온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 5 % 황산 칼륨 용액으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물 및 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 헥산으로부터 재증발시켜 백색 고상물을 얻었다. 고상물을 에틸 에테르 중에 서서히 가열하고, 헥산으로 결정화하여 표제 화합물 117 mg을 백색 고상물로서 얻었다.
융점 : 151-153 ℃
[α]D= -214.1˚(c= 0.46 클로로포름). TLC (에틸 아세테이트/헥산/아세트산, 4:4:0.1) Rf= 0.23.
C18H24N2O4S에 대한 원소 분석 :
이론치 : C, 59.32; H, 6.64; N, 7.69 ; S, 8.80
실측치 : C, 59.10; H, 6.62; N, 7.72 ; S, 8.63.
실시예 49
[3S-[3α(R * ),7β]]-헥사히드로-7-(2-히드록시에틸)-3-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-2-옥소-1H-아제핀-1-아세트산
a)(3S-트랜스)-헥사히드로-3-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-2-옥소-7- (2-프로페닐)-1H-아제핀-1-아세트산, 메틸 에스테르
히드라진 일수화물 133 μl(2.70 mmol)을 (3S-트랜스)-헥사히드로-3-프탈이미도-2-옥소-7-(2-프로페닐)-1H-아세트산, 메틸 에스테르[실시예 36 항목(e)에 기재된 바와 같이 제조됨] 609 mg(2.45 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 64시간 동안 교반한 후, 여과하여 고체 부산물을 제거하였다. 여과물을 진공 농축시키고,메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고, 재여과 및 농축시켜 조 오일을 얻었다. 조 오일을 진공하에 건조시켜 조 (3S-트랜스)-헥사히드로-3-아미노- 2-옥소-7-(2-프로페닐)-1H-아제핀-1-아세트산, 메틸 에스테르 656 mg을 황색 오일로서 얻었다.
아르곤 퍼지된 메틸렌 클로라이드 10 ml 중의 상기 조 아민 589 mg(2.45 mmol)의 용액에 트리에틸아민 510 μl(3.68 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분간 교반한 다음, 디-t-부틸 디카르보네이트 642 mg(2.94 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 트리에틸아민 170 μl(1.23 mmol)의 제2 부분 및 디-t-부틸 디카르보네이트 160 mg(0.74 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 추가로 16시간 동안 교반한 후, 메틸렌 클로라이드 20 ml로 희석시켰다. 유기층을 물 2-10 ml로 나누어 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 농축시켜 조 오일을 얻었다. 오일을 플래쉬 크로마토그래피(Merck 실리카, 25 x 120 mm, 1:6 에틸 아세테이트/헥산, 이어서 1:4 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 화합물 651 mg을 투명한 오일로서 얻었다.
b)(3S-트랜스)-헥사히드로-3-[[(1,1-디메틸에톡시)-카르보닐]아미노]-2-옥소-7-(히드록시에틸)-1H-아제핀-1-아세트산, 메틸 에스테르
3 ml물/3 ml 디옥산 중의 항목(a)의 생성물 554 mg(1.63 mmol)의 용액에 과산화나트륨 731 mg(3.42 mmol)을 첨가한 지 10분 후에 사산화오스뮴 400 μl(0.98 mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온에서16시간 동안 교반하고, 여과하고 에틸 아세테이트로 헹구었다. 얻어진 여과물을 가열하지 않고 진공 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(Merck 실리카, 25 x 120 mm, 1:4 에틸 아세테이트/헥산-가압하지 않음)하여 (3S-트랜스)-헥사히드로-3-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-2-옥소-7-아세트알데히드-1H-아제핀-1-아세트산, 메틸 에스테르 309 mg을 투명한 오일로서 얻었다.
메탄올 5 ml 중의 상기 알데히드 309 mg(0.90 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 붕수소화나트륨 68 mg(1.80 mmol)을 적가하였다. 반응물을 0 ℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 0.5 ml의 물을 적가함으로써 급냉시키고, 실온으로 승온시켰다. 혼합물을 25 ml 에틸 아세테이트/25 ml 1M 염산 사이에 분배시키고, 수성층을 에틸 아세테이트 2-20 ml를 나누어 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트층을 포화 중탄산나트륨 10 ml, 염수 10 ml로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 농축시켜 조 오일을 얻었다. 오일을 플래쉬 크로마토그래피(Merck 실리카, 25 x 90 mm, 2:1 에틸 아세테이트/헥산, 이어서 에틸 아세테이트)하여 표제 화합물 292 mg을 투명한 오일로서 얻었다.
c)[3S-[3α(R * ),7β]]-헥사히드로-3-[[2-(아세틸티오)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-7-(2-히드록시에틸)-2-옥소-1H-아제핀-1-아세트산, 메틸 에스테르
디옥산 1 ml 중의 항목 (b)의 생성물 292 mg(0.85 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 염산/디옥산 2.5 ml(9.34 mmol, 4M)를 적가하였다. 반응물을 실온으로 승온시키고, 16시간 동안 교반한 후, 진공 농축시키고 톨루엔으로 공비시켜(3S-트랜스)-헥사히드로-3-아미노-2-옥소-7-(2-히드록시에틸)-1H-아제핀-1-아세트산, 메틸 에스테르, 염산염 248 mg을 조 오일로서 얻었다.
메틸렌 클로라이드 10 ml 중에 상기 아민, 염산염 189 mg(0.67 mmol) 및 (S)-2-(아세틸티오)벤젠프로판산(디시클로헥실아민 염으르보터 상기 기재된 바와 같이 제조됨) 157 mg(0.74 mmol)을 용해시킨 0 ℃ 용액에 트리에틸아민 230 ㎕(1.68 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20분간 교반한 후, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 327 mg(0.74 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0 ℃에서 1시간 동안, 이어서 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20 ml 에틸 아세테이트/20 ml 5 % 중황산나트륨 용액 사이에 분배시켰다. 수층을 분리시키고, 에틸 아세테이트 2-20 ml로 나누어 추출하고, 합한 에틸 아세테이트 층을 20 ml의 5 % 산성황산칼륨 용액, 20 ml의 포화 중탄산나트륨, 2-20 ml의 염수 할분으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 진공 농축시켜 조 오일을 얻었다. 오일을 플래쉬 크로마토그래피(Merck 실리카, 25 x 80 mm, 1:4 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 화합물 84 mg을 백색 발포체로서 얻었다.
d)[3S-[3α(R * ),7β]]-헥사히드로-7-(2-히드록시에틸)-3-[(2-메르탑토-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-2-옥소-1H-아제핀-1-아세트산
메탄올 2 ml 중의 항목 (c)의 생성물 84 mg(0.19 mmol)의 용액을 아르곤으로 30분간 퍼지시키고 0 ℃로 냉각시켰다. 이 용액에 1 M 수산화나트륨 2 ml를 적가하고, 아르곤으로 30분간 퍼지시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 반응물을 0 ℃에서 1시간 동안 계속 아르곤 퍼지하에 교반한 후, 5 % 산성황산칼륨 용액을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 3-20 ml로 나누어 추출하고, 합한 에틸 아세테이트 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 농축시켜 조 발포체를 얻었다. 발포체를 플래쉬 크로마토그래피(Merck 실리카, 15 x 60 mm, 0.5:5:95 아세트산/메탄올/메틸렌 클로라이드)하여 백색 발포체를 얻고, 톨루엔으로 공비시키고 진공 건조시켜 표제 화합물 48 mg을 백색 발포체로서 얻었다.
[α]D=-42.9˚ (c=1.0, CDCl3).
TLC(아세트산:메탄올:메틸렌 클로라이드, 1:10:90) Rf=0.25.
C19H26N2SO5 .0.5 H2O에 대한 원소 분석:
이론치 : C, 56.55; H, 6.75; N, 6.94; S, 7.94
실측치 : C, 56.55; H, 6.64; N, 6.77; S, 7.51.
실시예 50
[3S-[1(R * ),3α(R * ),7β]]-헥사히드로-α-메틸-3-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-2-옥소-7-프로필-1H-아제핀-1-아세트산
a)[3S-[1(R * ),3α,7β]]-헥사히드로-α-메틸-3-프탈이미도-2-옥소-7-(2-프로페닐)-1H-아제핀-1-아세트산, 메틸 에스테르
알릴트리메틸실란 (1.53 ml, 9.6 밀리몰)을 실온에서 아르곤하에 염화메틸렌 (20 ml)중의 [S-(R*,R*)]-헥사히드로-α-메틸-3-프탈이미도-2-옥소-1H-아제핀-1-아세트산, 메틸 에스테르 (485 mg, 1.48 밀리몰) 용액에 첨가하였다. 브롬화 주석(염화메틸렌 중의 1.0 M, 2.52 ml, 2.52 밀리몰)의 첨가후, 얻어진 혼합물을 4시간 교반하였다. 또 다른 비율의 브롬화주석 (1.48 ml)를 첨가하여 교반을 48 시간 행하였다. 이 반응 혼합물을 염화암모늄 수용액으로 급냉시키고, 에틸 아세테이트를 사용해서 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조(황산나트륨)하고, 여과하고, 농축시켜서 황색 1.2g을 얻었다. 이 조질의 산을 메탄올 중에 용해시키고, 0 ℃까지 냉각시킨 다음, 디아조메탄으로 처리해서 메틸 에스테르를 생성하였다. 휘발성분을 제거한 후, 잔류물을 용출액으로서 1:3 에틸 아세테이트/헥산, 이어서 1:1 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피(Merck 실리카겔)시켜서 백색 포움으로서 283 mg의 표제 생성물을 얻었다; [α]D = -13.7˚ (c=0.54, 염화메틸렌). TLC(에틸 아세테이트: 헥산, 1:1) Rf= 0.50.
b)[3S-[1(R * ),3α,7β]]-헥사히드로-α-메틸-3-프탈이미도-2-옥소-7-프로필-1H-아제핀-1-아세트산, 메틸 에스테르
1:1 메탄올/에틸 아세테이트(14 ml) 중의 단계(a)의 생성물 (463 mg, 1.24 밀리몰)로 된 용액을 10% 팔라듐/탄소 촉매 상에서 3시간 동안 수소화시켰다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 휘발성분을 제거하여 황색 오일로서 483 mg의 표제 생성물을 얻었다.
c)[3S-[1(R * ),3α(R * ),7β]]-헥사히드로-α-메틸-3-[[2-(아세틸티오)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-2-옥소-7-프로필-1H-아제핀-1-아세트산, 메틸 에스테르
단계 (b)의 생성물 483 mg을 실온에서 아르곤하에 메탄올 (7 ml)중에 현탁시켰다. 이 혼합물을 히드라진 일수화물(0.07 ml, 1.45 밀리몰)로 처리해서 균질물로 만든 후, 18시간 교반하였다. 이 혼합물을 여과해서 백색 침전물을 제거한 다음, 여액을 스트리핑하고, 염화메틸렌으로 처리한 후, 다시 여과하고 스트리핑해서 황색 오일로서 282 mg의 [3S-[1(R*), 3α, 7β]]-헥사히드로-α-메틸-3-아미노-2-옥소-7-프로필-1H-아제핀-1-아세트산, 메틸 에스테르를 얻었다.
(S)-2-(아세틸티오)벤젠프로판산(전술한 디시클로헥실아민염 491 mg으로부터 얻음)을 실온에서 아르곤 하에 염화메틸렌(15 ml)중에 용해시켰다. 상기 아민(282 mg, 1.10 밀리몰)의 첨가 후, 이 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 실시예 36 단계(f)의 방법에 따라 트리에틸아민(0.17 ml, 1.21 밀리몰) 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(511 mg, 1.16 밀리몰)로 처리하여 백색 포움으로서 385 mg의 표제 생성물을 얻었다. TLC(에틸 아세테이트:헥산, 1:1) Rf= 0.43.
d)[3S-[1(R * ),3α(R * ),7β]]-헥사히드로-α-메틸-3-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-2-옥소-7-프로필-1H-아제핀-1-아세트산
메탄올 (10 ml)중의 단계(c)의 생성물 (385 mg, 0.83 밀리몰)로 된 용액을 실시예 36 단계(g)의 방법에 따라 1 N 수산화나트륨(8 ml)으로 처리하여 백색 분말상 포움으로서 142 mg의 표제 생성물을 얻었다; [α]D = -51.6˚(c = 0.48, 에틸 아세테이트/헥산). TLC (2:1 에틸 아세테이트/헥산 중의 1 % 아세트산) Rf= 0.60.
C21H30N2O4S.0.14 H2O에 대한 원소 분석:
이론치 : C, 61.67; H, 7.46; N, 6.85; S, 7.84
실측치 : C, 61.97; H, 7.50; N, 6.55; S, 7.62.
실시예 51
[S-[R * ,R * )]-2,3,4,5-테트라히드로-3-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)-아미노]-2-옥소-1H-피롤로[1,2-b][1,2]디아제핀-1-아세트산
a)[S-(R * ,R * )]-2,3,4,5-테트라히드로-3-[[2-(아세틸티오)1-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-2-옥소-1H-피롤로[1,2-b][1,2]디아제핀-1-아세트산, 에틸 에스테르
(S)-3-아미노-2-옥소-1H-피롤로[1,2-b][1,2]디아제핀-1-아세트산, 에틸 에스테르 [볼러스(Bolos) 등의 J. Org. Chem.,57, p 3535-33539 (1992)에 기재된 바와 같이 제조함]를 실시예 36 단계(f)에 기재한 방법에 따라서 트리에틸아민 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 존재하에 (S)-2-(아세틸티오)벤젠프로판산과 반응시켜 무색 오일로서 표제 생성물을 얻었다.
b)[S-(R * ,R * )]-2,3,4,5-테트라히드로-3-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-2-옥소-1H-피롤로[1,2-b][1,2]디아제핀-1-아세트산
메탄올(2 ml), 테트라히드로푸란(1 ml) 및 물(1 ml) 중의 단계 (a)의 생성물(135 mg, 0.30 밀리몰)로 된 용액에 아르곤을 30분간 분사시켰다. 이 용액에 리튬 히드록시드 모노히드라이드(50 mg, 1.2 밀리몰)을 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 아르곤 분사를 계속 행하면서 2시간 동안 교반하고, 이어서 1M 염산 수용액(1.4 ml)을 첨가하여 산성화시킨 다음, 물 (20 ml)를 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트(2 x 15 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 건조(황산나트륨)하고, 시험관 내에서 농축시켜 오일을 얻었다. 이 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피(Merck 실리카, 12 x 1.5 cm, 1:99 아세트산/에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체 포움으로서 표제 생성물 115 mg을 얻었다; [α]D= -67˚ (c= 0.26, 메탄올). TLC (아세트산:메탄올:메틸렌 클로라이드, 1:10:90) Rf = 0.43.
C19H21N3O4S에 대한 원소 분석:
이론치 : C, 58.90; H, 5.46; N, 10.85; S, 8.27
실측치 : C, 58.55; H, 5.50; N, 10.74; S, 8.17.
실시예 52
[1S-[1α,9α(R * )]]-옥타히드로-9-[[2-(메틸디티오)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-10-옥소-6H-피리다지노[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산
메탄올 (1.5 ml) 및 물(0.15 ml)중에 용해된 실시예 47의 생성물(100 mg, 0.247 밀리몰)의 용액을 0 ℃까지 냉각시키고, 메틸 메탄티오술포네이트(30.5 μl, 37.4 mg, 0.296 밀리몰)로 처리하였다. 0 ℃에서 2시간 및 실온에서 6시간 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트와 에틸 에테르의 혼합물을 사용하여 추출하였다. 유기 추출물을 물과 염수로 세척하고, 건조(황산마그네슘)하고, 진공 농축시켜서 조 생성물 157 mg을 얻었다. Merck 실리카 겔 12 g 상에서 헥산, 이어서 1:1 헥산:에틸 아세테이트 및 최종적으로 4:4:0.05, 이어서 4:4:0.1 헥산:에틸 아세테이트: 아세트산으로 용출시킨 플래쉬 크로마토그래피는 정제된 생성물을 산출하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로 적정해서 백색 고체 포움으로서의 표제 생성물 85.4 mg을 얻었다; [α]D = -104.2˚ (c=0.18, 클로로포름). TLC(헥산: 에틸 아세테이트: 아세트산 4:4:0.1) Rf= 0.16
C20N27N3O4S.0.05 C4H8O2 .0.01 H2O에 대한 원소 분석:
이론치 : C, 54.95; H, 6.27; N, 9.49; S, 14.48
실측치 : C, 55.03; H, 6.22; N, 9.49; S, 14.40
실시예 53
[S-((R * , R * )]-2,3,4,5-테트라히드로-3-[[2-(메틸디티오)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-2-옥소-1H-벤즈아제핀-1-아세트산
메탄올 (1.2 ml) 및 물(0.112 ml)중에 용해된 실시예 6의 생성물(100 mg, 0.235 밀리몰)의 용액을 0 ℃까지 냉각시키고, 메틸 메탄티오술포네이트(29 μl, 35.6 mg, 0.282 밀리몰)로 처리하였다. 0 ℃에서 1시간 후, 이 반응을 실온에서 8시간 유지시킨 다음, 철야 냉동시켰다. 이 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트와 에틸 에테르의 혼합물을 사용하여 추출하였다. 유기 추출물을 물과 염수로 세척하고, 건조(황산마그네슘)하고, 진공 농축시켜서 조 생성물 123 mg을 얻었다. Merck 실리카 겔 9 g 상에서 헥산, 이어서 1:1 헥산:에틸 아세테이트, 및 최종적으로 4:4:0.1 헥산:에틸 아세테이트: 아세트산으로 용출시킨 플래쉬 크로마토그래피는 108 mg의 생성물을 산출하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로 적정해서 백색 고체로서 표제 생성물 97 mg을 얻었다; 융점 83-95 ℃; [α]D= -185.17˚ (c=0.3, 클로로포름). TLC(헥산: 에틸 아세테이트: 아세트산 4:4:0.1) Rf= 0.16
C22H24N2O4S2 .0.84 H2O.0.07 C4H8O2 .0.07 C6H14에 대한 원소 분석:
이론치: C, 57.78; H, 5.81; N, 5.94; S, 13.59
실측치: C, 57.70; H, 6.13; N, 6.27; S, 13.20
실시예 54
[S-(R * ,R * )]-2,3,4,5-테트라히드로-3-[(2-메르캅토-1-옥소-4-메틸펜틸)아미노]2-옥소-1H-벤즈아제핀-1-아세트산
a) (s)-2-브로모-4-메틸펜탄산
브롬화칼륨 (9.5 g, 80 밀리몰)을 실온에서 2.5N 황산 (47 ml) 중의 D-로이신 (3.0 g, 23 밀리몰)의 교반 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 -10 ℃까지 냉각시키고, 고체 아질산 나트륨(2.4 g, 34 밀리몰)을 수차례 나누어 첨가하면서 -10 ℃ 내지 -5℃의 온도를 유지시켰다. 첨가가 종결된 후, 이 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이어서 실온까지 가온시킨 다음, 다시 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 이 반응 혼합물을 에테르를 사용해서 2회 추출하고, 에테르 추출물을 물로 1회 세척한 다음, 건조(황산마그네슘)하고, 여과하고, 증발시켜서 조 표제 생성물 2.7g을 얻었다.
b) (S)-2-(아세틸티오)-4-메틸펜탄산, 시클로헥실아민염
실온에서 아르곤하에 건조 아세토니트릴 50 ml 중의 포타슘 티오아세테이트 (1.7 g, 15.0 밀리몰)의 교반 슬러리에 아세토니트릴 17 ml 중에 용해시킨 단계 (a)의 생성물(2.6 g, 13 밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 얻어진 슬러리를 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 에틸 에테르 중에 재차 용해시킨 다음, 5% 황산수소칼륨 용액으로 1회, 염수로 1회 세척한 후, 건조(황산마그네슘)시키고, 증발시켰다. 잔류물을 에테르(64 ml)중에 용해시키고, 디시클로헥실아민(2.7 ml, 14 밀리몰)을 사용하여 처리하였다. 이 용액으로부터 백색 고체가 즉시 침전되었다. 이 용액을 여과하고, 백색 고체를 수집해서 표제 생성물 2.0 g을 얻었다; 융점 153-158 ℃; [α]D= -54.5˚(c= 0.61, 클로로포름).
c)[S-(R * R * )]-2,3,4,5-테트라히드로-3-[[2-(아세틸티오)-1-옥소-4-메틸펜틸]아미노]-2-옥소-1H-벤즈아제핀-1-아세트산, 에틸 에스테르
에틸 아세테이트 5 ml 중의 단계(b)의 생성물(312 mg, 0.840 밀리몰)의 교반 현탁액을 5 % 황산수소칼륨 용액으로 5 ml씩 2회 세척하였다. 유기 추출물을 건조(황산나트륨)하고, 여과하고, 농축시키고, 20분간 진공 건조시켰다. 얻어진 오일을 염화메틸렌 2.5 ml 중에 용해시키고, 아르곤하에 0 ℃에서 교반하였다. 이 용액에, 염화메틸렌(3 ml) 중에 용해시킨 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-3-아미노-2-옥소-1H-벤즈아제핀-1-아세트산, 에틸 에스테르[왓체이(Watthey) 등의 J. Med. Chem.,28, p. 1511-1516(1985)에 기재된 바와 같이 제조하였음](142 mg, 0.54 밀리몰)의 용액을 첨가하고, 이어서 트리에틸아민(80 μl, 0.57 밀리몰) 및 최종적으로 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (251 mg, 0.57 밀리몰)을 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 90분간 교반하였다. 얻어진 무색 용액을 30 ℃ 미만의 온도에서 증발시키고, 오일상 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 재용해시켰다. 이 용액을 1 M 염산으로 1회, 물로 1회, 중탄산나트륨 포화 용액으로 1회 및 염수로 1회 세척하였다. 유기층을 건조(황산마그네슘)하고, 여과하고, 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(2:5 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시킴)에 의한 정제는 표제 생성물 223 mg을 제공하였다; [α]D= -243.9˚(c=0.62, 클로로포름).
d)[S-(R * R * )]-2,3,4,5-테트라히드로-3-[(2-메르캅토-1-옥소-4-메틸펜틸]아미노] -2-옥소-1H-벤즈아제핀-1-아세트산
메탄올 4 ml 중에 용해시킨 단계(c)의 생성물(190 mg, 0.44 밀리몰)의 용액을 질소로 5분간 세정하고, 0 ℃까지 냉각시켰다. 이 용액에 질소로 세정된 1 M 수산화나트륨 4 ml를 적가하였다. 반응 도중에 용액을 통하여 질소를 서서히 버블링시켰다. 1시간 후, 이 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 1시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 5 % 중황산칼륨 용액을 사용하여 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 추출물을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 건조(황산 나트륨)하고, 증발시켰다. 헥산으로부터의 재증발 처리는 백색 고체를 산출하였다. 이 고체를 에틸 에테르 중에서 온화하게 가열하고 여과하여 불용성 오일을 제거한 다음, 헥산을 사용하여 결정화시켜서 백색 고체로서의 표제 생성물 117 mg을 얻었다; 융점 143-144 ℃; [α]D= -224.3˚(c=0.46, 클로로포름), TLC(에틸아세테이트/헥산/아세트산, 4:4:0.1) Rf= 0.19
C18H24N2O4S·0.02 C4H10O에 대한 원소 분석:
이론치: C, 59.34; H, 6.67; N, 7.66; S, 8.76
실측치: C, 58.97; H, 6.72; N, 7.52; S, 8.67.
실시예 55
[R-(R * ,S * )]-2,3,4,5-테트라히드로-3-[(2-메르캅토-2-메틸-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-2-옥소-1H-벤즈아제핀-1-아세트산
a) S,S'-비스(4-메톡시-α-톨루엔티올)
벤젠 200 ml 중의 4-메톡시-α-톨루엔티올(25 g, 0.16몰)의 용액을 물 200 ml 중의 탄산칼륨(44.8 g, 0.32 몰)의 용액에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 급속 교반하면서 요오드 23.6 g을 조금씩 사용해서 요오드의 색상으로 변할 때까지 처리하였다. 이 반응 혼합물을 15분간 교반하고, 그 후, 과량의 요오드를 고체 황산나트륨 10 g을 첨가하여 파괴시켰다. 이 반응 혼합물을 벤젠(200 ml)로 희석하고, 분할시킨 후, 수성상을 벤젠 100 ml로 재추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 100 ml, 5 % 황산나트륨 100 ml 및 염수 50 ml로 세척하고, 건조(무수 황산마그네슘)하고, 여과하고, 증발 건조시킨 후, 진공 건조시켰다. 이 조 생성물을 에틸 아세테이트 200 ml로부터 재결정화시키고, 여과한 다음, 착색된 크림상 침전물을 에틸 아세테이트 25 ml로 세척하여 표제 생성물 16.596 g을 얻었다; 융점 99-100 ℃ TLC(염화메틸렌:메탄올, 9:1) Rf = 0.57
b) α-메틸-히드로신남산
건조 메탄올 250 ml 중의 α-메틸 신남산 10.0 g(61.7 밀리몰)의 용액을 10 % 팔라듐/탄소로 처리하고, 실온에서 16시간 동안 수소화(벌룬 사용)시켰다. 이 반응 혼합물을 메탄올 250 ml로 희석하고, 밀리포어 단위의 셀라이트 패드를 통해 여과한 다음, 패드를 메탄올(2 x 100 ml)로 잘 세척하였다. 투명한 여액을 증발 건조시켜서 진한 시럽으로서의 표제 생성물 10.225 g을 얻었다.
c) α-메틸-α-[[(4-메톡시페닐)메틸]티오]-히드로신남산
건조 테트라히드로푸란 9.0 ml 중의 디이소프로필아민 1.69 ml(12.2 밀리몰)의 용액을 -30 ℃(아세토니트릴-건조 얼음통)까지 냉각시키고, 2.5 M 부틸리튬(4.84 ml, 12.1 밀리몰)로 처리한 후, -30 ℃에서 20분간 교반하였다. 이어서, 얻어진 리튬 디이소프로필아미드 용액을 건조 테트라히드로푸란(1.0 ml) 중의 α-메틸-히드로신남산(1.0 g, 6.1 밀리몰)의 용액으로 처리하고, 실온까지 가온시키고, 아르곤하에 1.5시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 0 ℃(빙염조)까지 냉각시키고, 건조 테트라히드로푸란(6.0 ml) 중의 S,S'-비스(4-메톡시-α-톨루엔티올)(1.869 g, 6.1 밀리몰)의 용액으로 처리하고, 0 ℃에서 아르곤하에 45분간 교반하였다. 그런 다음, 이 혼합물을 1.0 N 염산(19.0 ml)에 서서히 첨가하고, 수용성 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(15 ml) 및 염수(15 ml)로 세척하고, 건조(무수 황산마그네슘)하고, 여과하고, 증발 건조시키고, 진공 건조시켰다. 이 조 생성 혼합물을 실리카겔 칼럼(Merck) 상에서 에틸 아세테이트:헥산 혼합물(1:4, 1:2), 이어서 에틸 아세테이트:아세트산(100:2)로 용출시키는 크로마토그래피를 행하여 표제 생성물 1.45 g을 얻었다.
d)[R-(R * ,S * )]-2,3,4,5-테트라히드로-3-[[2-[[(4-메톡시페닐)메틸]티오]-2-메틸-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-2-옥소-1H-벤즈아제핀-1-아세트산, 1,1,-디메틸에틸 에스테르 및 [S-(R * ,R * )]-2,3,4,5-테트라히드로-3-[[2-[[(4-메톡시페닐)-메틸]티오]-2-메틸-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-2-옥소-1H-벤즈아제핀-1-아세트산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
단계 (c)의 생성물 용액(497 mg, 1.57 밀리몰, 1.09 당량)을 0 ℃(빙염조)까지 냉각시키고, 건조 염화 메틸렌(2.9 ml) 중의 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-3-아미노-2-옥소-1H-벤즈아제핀-1-아세트산, 1,1-디메틸에틸 에스테르[왓테이(Watthey) 등의 J. Med. Chem.,28, p 1511-1516(1985)의 방법에 따라 제조하였음](417 mg, 1.44 밀리몰)의 용액으로 처리하고, 이어서 트리에틸아민(0.2 ml, 1.45 밀리몰) 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(642 mg, 1.45 밀리몰)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 0 ℃에서 1.5시간, 이어서 실온에서 2.5시간 교반한 후, 증발 건조시켰다. 얻어진 시럽을 에틸 아세테이트(50 ml) 중에 재용해시키고, 생성된 용액을 0.5 N 염산(2 x 8.3 ml), 물(8.3 ml) 및 염수(8.3 ml)로 세척한 다음, 건조(무수 황산나트륨)하고, 여과하고, 증발 건조시킨 후, 진공 건조시켰다. 이 조 생성물을 실리카겔 칼럼(Merck) 상에서 에틸 아세테이트:헥산(1:4)으로 용출시키면서 크로마토그래피하여, 이성질체 생성물의 혼합물 709 mg을 얻었다.
실라카겔 칼럼 상에서 용출제로서 에틸 아세테이트:염화메틸렌(1:99, 2:98)을 사용한 상기 이성질체 혼합물의 재크로마토그래피는 340 mg의 [R-(R*,S*)] 표제 생성물; [α]D= -72˚(c=0.66, 메탄올); TLC(에틸 아세테이트:헥산, 1:1) Rf= 0.70 및 316 mg의 [S-(R*,R*)] 표제 생성물; [α]D= -142˚(c=0.5, 메탄올); TLC(에틸 아세테이트:헥산, 1:1) Rf= 0.87을 제공하였다.
e)[R-(R * ,S * )]-2,3,4,5-테트라히드로-3-[(2-메르캅토-2-메틸-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-2-옥소-1H-벤즈아제핀-1-아세트산
트리플루오로아세트산(2.5 ml) 중의 단계(d)의 [R-(R*,S*)] 생성물(300 mg, 0.51 밀리몰)의 용액을 0 ℃(빙염조)까지 냉각시키고, 아니솔(0.25 ml, 2.3 밀리몰) 및 트리플루오로메탄술폰산(0.13 ml, 1.47 밀리몰)로 처리한 후, 0 ℃에서 2.5시간 동안 아르곤하에 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 스트리핑해서 건조시키고, 잔류 시럽을 에틸 아세테이트(2 x 15 ml)로부터 증발시킨 다음, 진공 건조시켰다. 이 조 생성 혼합물을 실리카겔 칼럼(Merck) 상에서 에틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트:아세트산(100:2)으로 용출시키면서 크로마토그래피시켰다. 첫번째 세트의 소정의 분획물을 합하고, 에틸 아세테이트와 1.0 N 염산 사이로 분할시켜서 조 생성물 91.0 mg을 얻었다. 이것을 다른 실리카겔 칼럼상에서 별도로 재크로마토그래피시킨 두번째 세트의 분획물과 혼합하여, 불순물이 여전히 함유되어 있는 합계량 301 mg을 얻었다. 세번째 실라카겔 칼럼 상에서 톨루엔:아세트산(6:1)으로 용출시키면서 재크로마토그래피하여 고체 포움으로서의 순수한 표제 생성물 156 mg을 얻었다; [α]D= -248.3˚(c=0.73, 메탄올). TLC(톨루엔:아세트산, 5:1) Rf= 0.28
C22H24N2O4S·0.21 C6H14O·0.54 H2O에 대한 원소 분석:
이론치: C, 63.82; H, 5.85; N, 6.40; S, 7.32
실측치: C, 63.82; H, 6.14; N, 6.21; S, 7.16.
실시예 56
[S-(R * ,R * )]-2,3,4,5-테트라히드로-3-[(2-메르캅토-2-메틸-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-2-옥소-1H-벤즈아제핀-1-아세트산
트리플루오로아세트산(2.63 ml) 중에 용해시킨 실시예 60 단계(d)의 [S-(R*, R*)] 생성물의 용액을 0 ℃까지 냉각시키고, 실시예 60 단계(e)의 방법에 따라 아니솔(0.26 ml, 2.30 밀리몰) 및 트리플루오로 메탄술폰산(0.14 ml, 1.58 밀리몰)로 처리하여 표제 생성물 209.8 mg을 얻었다; [α]D= -123˚(c=0.48, 메탄올). TLC(톨루엔:아세트산 5:1) Rf= 0.35
C22H24N2O4S·0.4 C6H14O에 대한 원소 분석:
이론치: C, 64.22; H, 5.95; N, 6.73 S, 7.70
실측치: C, 64.38; H, 6.19; N, 6.27; S, 7.05.
실시예 57
[3R-(3α,6α(S * ),9αβ]]-옥타히드로-6-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-5-옥소티아졸로[3,2-a]아제핀-3-카르복실산, 1-옥사이드
a)[3R-(3α,6α(S * ),9αβ]]-옥타히드로-6-[[2-(아세틸티오)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-5-옥소티아졸로[3,2-a]아제핀-3-카르복실산, 1-옥사이드, 메틸 에스테르
클로로포름(9.5 ml) 중에 용해시킨 실시예 11 단계 (f)의 생성물(301 mg, 0.67 밀리몰)의 용액을 0-5 ℃까지 냉각시켰다. 이 용액에 클로로포름(7 ml) 중의 메타-클로로퍼옥시벤조산(137 mg, 0.79 밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0 ℃에서 질소하에 교반시켰다. 1시간 후, TLC는 출발 물질의 부재를 나타냈다. 이 반응 혼합물을 클로로포름(66 ml)으로 희석하고, 묽은 중탄산나트륨(2 x 13 ml) (pH=10) 및 물(27 ml)로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이것을 여과하고 진공 농축시켜서 포움상 고체를 형성하였다. 이 포움상 고체를 Merck 실리카겔(30 ml) 상에서 에틸 아세테이트:아세토니트릴(95:5) (400 ml)로 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피하여 디아스테레오머(술폭시드의 R,S 혼합물)의 55:45 혼합물로서 표제 생성물 263 mg을 얻었다.
b)[3R-(3α,6α(S * ),9αβ]]-옥타히드로-6-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-5-옥소티아졸로[3,2-a]아제핀-3-카르복실산, 1-옥사이드
메탄올(3.4 ml, 아르곤 버블링에 의해 탈산소화되었음) 중에 용해시킨 단계(a)의 생성물(263 mg, 0.56 밀리몰)의 용액을 1 N 수산화나트륨(2.8 ml, 2.8 밀리몰, 아르곤 버블링에 의해 탈산소화되었음)으로 처리하고, 투명한 용액을 아르곤하에 실온에서 교반하였다. 2시간 후, TLC는 출발 물질의 부재를 나타냈다. 이 용액을 10 % 중황산칼륨(12.5 ml)으로 산성화시키고, 물(17 ml)로 희석한 후, 에틸 아세테이트(3 x 60 ml)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 물(25 ml), 염수(50 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이것을 여과하고, 농축시켜서 오일상 잔류물을 얻었다. 이 잔류물을 헥산 및 에틸 에테르로 처리하여 고체(230 mg)을 얻었다. 이 고체를 Merck 실리카겔 칼럼(50 ml) 상에서 에틸 아세테이트/아세토니트릴/아세트산(50:50:6-7) (600 ml)로 용출시키면서 크로마토그래피하여 고체(142 mg)을 얻었다. 이 고체(142 mg)을 메탄올(2 ml) 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트(25 ml)로 희석하였다. 이것을 10 % 중황산칼륨(3 ml) (pH=2)로 세척한 후, 물(8 ml)로 희석하였다. 유기층을 분리시켰다. 수용성 층을 에틸 아세테이트(3 x 10 ml)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 물(5 ml), 염수(5 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조한 후, 여과하고 농축시켜서 오일상 잔류물을 얻었다. 이 잔류물을 에틸 아세테이트/에틸 에테르로 적정해서, 단일 이성질체의 표제 생성물 102 mg을 얻었다; 융점 129-132 ℃(발포); [α]D= -89.3˚(c=0.3, 디메틸포름아미드). TLC(에틸 아세테이트/아세토니트릴/아세트산) Rf= 0.26.
C18H22N2O5S·0.12 C4H8O2·0.56 H2O에 대한 원소 분석:
이론치: C, 51.48; H, 5.62; N, 6.49 S, 14.87
실측치: C, 51.32; H, 5.34; N, 6.74; S, 14.50.
실시예 58
각각 하기 성분들을 함유하는 1000개의 정제를 다음과 같이 제조하였다.
[S-(R*,R*)-2,3,4,5-테트라히드로-3-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-2-옥소-1H-벤즈아제핀-2-아세트산 200 mg.
옥수수 전분 100 mg.
젤라틴 20 mg.
Avicel(미결정 셀룰로오스) 50 mg.
스테아르산마그네슘5 mg
375 mg.
실시예 6의 생성물 및 옥수수 전분을 젤라틴 수용액과 혼합한다. 이 혼합물을 건조하고, 미세 분말 상태로 분쇄한다. 과립을 Avicel과 이어서 스테아르산마그네슘과 혼합한다. 그 후, 이 혼합물을 정제 프레스에서 압축하여 활성 성분 200 mg을 각각 함유하는 1000개의 정제를 만든다.
유사한 방법으로, 실시예 1 내지 5 및 7 내지 62의 임의의 생성물 200 mg을 함유하는 정제를 제조할 수 있다.
활성 성분 50 mg 내지 500 mg을 함유하는 정제 또는 캅셀제를 제조하는데 유사한 방법이 사용될 수 있다.
본 발명은 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제 활성 및 중성 엔도펩티다아제 의 이중억제 활성을 갖는 화합물에 관한 것으로서 심장 질환, 특히 고혈압, 울혈성 심장 마비, 신장 질환 및 간병변의 증상의 치료에 유용하다.

Claims (3)

  1. 하기 일반식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염.
    (I)
    상기 식 중,
    R1은이고,
    R2및 R19는 각각 수소, 알킬, 시클로알킬-(CH2)m-, 치환 알킬, 아릴-(CH2)m-, 치환 아릴-(CH2)m- 및 헤테로아릴-(CH2)m-으로 이루어진 군 중에서 선택되며,
    n은 0 또는 1이며, 단, R2와 R19가 모두 수소가 아닐 때는 0이어야 하고,
    m은 0 또는 1 내지 6의 정수이고,
    R3은 알킬, 치환 알킬, 시클로알킬-(CH2)m-, 아릴-(CH2)m-, 치환 아릴-(CH2)m- 또는 헤테로아릴-(CH2)m-이고,
    X1은 화학식
    (III),
    (IV),
    (V),
    (VI),
    (VII),
    (VIII),
    (IX),
    (X),
    (XII) 또는
    (XIII)이고,
    R4는 수소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 히드록시, 시클로알킬- (CH2)m-, 아릴-(CH2)m-, 치환 아릴-(CH2)m- 또는 헤테로아릴-(CH2)m-이고,
    R5는 수소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 시클로알킬-(CH2)m-, 아릴-(CH2)m-, 치환 아릴-(CH2)m- 또는 히드록시이거나, 또는
    R4및 R5는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 탄소 원자수 3 내지 7의 포화 시클로알킬 고리 또는 케토 치환체를 형성하고,
    R6, R8및 R10은 각각 수소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 시클로알킬-(CH2)m-, 아릴-(CH2)m-, 치환 아릴-(CH2)m- 및 헤테로아릴-(CH2)m-으로 이루어진 군 중에서 선택되며,
    R7, R9및 R11은 각각 수소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 시클로알킬-(CH2)m-, 아릴-(CH2)m- 및 치환 아릴-(CH2)m-으로 이루어진 군 중에서 선택되거나, 또는 R6과 R7은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 탄소 원자수 3 내지 7의 포화 시클로알킬 고리를 형성하거나, 또는 R8과 R9는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 탄소 원자수 3 내지 7의 포화 시클로알킬 고리를 형성하고,
    b는 0 또는 1이고,
    q는 1 내지 4의 정수이고,
    r은 1 또는 2이고,
    s는 0, 1 또는 2이고,
    t는 1, 2 또는 3이고,
    v는 1 또는 2이고,
    w는 1 또는 2이고,
    Y1은 -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -O-,, -CH2-O- 또는이고,
    Y2는 -CH2-,또는 O이고,
    Y3은 -CH2- 또는이고,
    Y4는 -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -O- 또는 -CH2-O-이고,
    Z는 0 또는 2개의 수소 원자이고,
    R12는 수소, 알킬, 치환 알킬, 아릴-(CH2)m-, 치환 아릴-(CH2)m-, 헤테로아릴-(CH2)m,또는이고,
    R13은 수소, 저급 알킬 또는 치환 저급 알킬이고,
    R14는 수소, 저급 알킬, 시클로알킬 또는 페닐이고,
    R15는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 페닐이고,
    R16은 저급 알킬 또는 아릴-(CH2)m-이고,
    R17은 수소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 시클로알킬-(CH2)m-,아릴-(CH2)m-, 치환 아릴-(CH2)m- 또는 헤테로아릴-(CH2)m-이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이이고, R3이 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬 또는 페닐이고, n이 0 또는 1이고, R2가 아릴-CH2-, 치환 아릴-CH2-, 헤테로아릴-CH2- 또는 탄소 원자수 1 내지 7의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, R19가 수소인 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    X1이 일반식 (III)의 기이고, q가 1 또는 2이고; R4가 수소, 메틸 또는 페닐이고; R5가 수소이고; R6및 R7이 모두 수소이거나, 또는 모두 메틸이거나, 또는 R6이 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 일치환 저급 알킬, 또는 1개의 이중 결합이 있는 탄소 원자수 3 내지 5의 알케닐이고, R7이 수소이거나, 또는 R6및 R7이 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 탄소 원자수 3 내지 5의 시클로알킬을 형성하고; R10및 R11이 모두 수소이거나, 또는 한 개가 수소이고 나머지 하나가 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬이고; b가 0 또는 1이고; R12가 수소 또는 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬이거나; 또는
    X1이 일반식 (IV)의 기이고, r이 1이고; s가 0이고; R8이 수소, 페닐 또는 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬이고; R9가 수소이고; R6및 R7이 모두 수소이거나 또는 모두 메틸이거나, 또는 R6이 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬이거나 또는 페닐이고 R7이 수소이고; R10및 R11이 모두 수소이거나, 또는 한 개가 수소이고 나머지 한개가 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬이고; b가 0이고; R12가 수소 또는 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬이거나; 또는
    X1이 일반식 (V)의 기이고, s가 0이고; t가 1 또는 2이고; R6및 R7이 모두 수소이거나 또는 모두 메틸이거나, 또는 R6이 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬이거나 또는 페닐이고 R7이 수소이고; R10및 R11이 모두 수소이거나, 또는 한 개가 수소이고 나머지 한개가 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬이고; b가 0이고; R12가 수소 또는 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬이거나; 또는
    X1이 일반식 (VI)의 기이고, Y1이 O, S 또는 CH2이고; R6및 R7이 모두 수소이거나, 또는 R6이 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬이고 R7이 수소이고; R10및 R11이 모두 수소이거나 또는 한 개가 수소이고 나머지 한 개가 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬이고; b가 0이고; R12가 수소이거나 또는 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬이거나; 또는
    X1이 일반식 (VII)의 기이고, Y4가 -CH2-이고; R6및 R7이 모두 수소이고; R10및 R11이 모두 수소이거나, 또는 한 개가 수소이고 나머지 한 개가 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬이고; b가 0이고; R12가 수소 또는 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬이거나; 또는
    X1이 일반식 (VIII)의 기이고, R6및 R7이 모두 수소이거나, 또는 한 개가 수소이고 나머지 한 개가 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬이고, R10및 R11이 모두 수소이거나, 또는 한 개가 수소이고 나머지 한 개가 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬이고; b가 0이고; R12가 수소 또는 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬이거나; 또는
    X1이 일반식 (IX)의 기이고, v가 1 또는 2이고; w가 1 또는 2이고; Y2가 S 또는 CH2이고; R12가 수소 또는 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬이거나; 또는
    X1이 일반식 (X)의 기이고, Y2가 CH2이고; w가 1 또는 2이고; R12가 수소 또는 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬이거나; 또는
    X1이 일반식 (XII)의 기이고 Z가 0 또는 2개의 수소이고; R17이 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬이고; R10및 R11이 모두 수소이거나, 또는 한 개가 수소이고 나머지 한 개가 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬이고; b가 0이고; R12가 수소 또는 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬이거나; 또는
    X1이 일반식 (XIII)의 기이고, Y3이 CH2또는 S이고; R13이 수소이고; R10및 R11이 모두 수소이거나, 또는 한 개가 수소이고 나머지 한 개가 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬이고; b가 0이고; R12가 수소 또는 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬인 화합물.
KR1020000022662A 1992-05-18 2000-04-28 이중 작용 억제제 KR100277453B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020000022662A KR100277453B1 (ko) 1992-05-18 2000-04-28 이중 작용 억제제

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US88466492A 1992-05-18 1992-05-18
US07/884,664 1992-05-18
KR1019930008448A KR100288722B1 (ko) 1992-05-18 1993-05-18 이중 작용 억제제
KR1020000022662A KR100277453B1 (ko) 1992-05-18 2000-04-28 이중 작용 억제제

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019930008448A Division KR100288722B1 (ko) 1992-05-18 1993-05-18 이중 작용 억제제

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR100277453B1 true KR100277453B1 (ko) 2000-12-15

Family

ID=25385092

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019930008448A KR100288722B1 (ko) 1992-05-18 1993-05-18 이중 작용 억제제
KR1020000022662A KR100277453B1 (ko) 1992-05-18 2000-04-28 이중 작용 억제제

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019930008448A KR100288722B1 (ko) 1992-05-18 1993-05-18 이중 작용 억제제

Country Status (28)

Country Link
EP (2) EP0599444B1 (ko)
JP (1) JP3487611B2 (ko)
KR (2) KR100288722B1 (ko)
CN (1) CN1039008C (ko)
AT (1) ATE162800T1 (ko)
AU (2) AU659550B2 (ko)
BR (1) BR1101081A (ko)
CA (1) CA2096460C (ko)
CY (1) CY2093B1 (ko)
CZ (1) CZ289824B6 (ko)
DE (1) DE69316717T2 (ko)
DK (1) DK0599444T3 (ko)
ES (1) ES2111712T3 (ko)
FI (1) FI103337B (ko)
GR (1) GR3026665T3 (ko)
HK (1) HK1003597A1 (ko)
HU (1) HU217078B (ko)
IL (1) IL105729A (ko)
MX (1) MX9302876A (ko)
MY (1) MY111370A (ko)
NO (1) NO304372B1 (ko)
NZ (1) NZ247642A (ko)
PL (1) PL173036B1 (ko)
RU (1) RU2124503C1 (ko)
SG (1) SG54138A1 (ko)
SK (1) SK283556B6 (ko)
TW (1) TW290544B (ko)
ZA (1) ZA933461B (ko)

Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5430145A (en) * 1990-10-18 1995-07-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
DK0534363T3 (da) * 1991-09-27 1997-09-22 Merrell Pharma Inc 2-substituerede indan-2-mercaptoacetylamid-forbindelse med inhiberende virkning på enkephalinase og ACE.
US5457196A (en) * 1991-09-27 1995-10-10 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 2-substituted indane-2-carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE
US5455242A (en) * 1991-09-27 1995-10-03 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Carboxyalkyl tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
CA2078759C (en) * 1991-09-27 2003-09-16 Alan M. Warshawsky Novel carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
US5250679A (en) * 1991-10-18 1993-10-05 Genentech, Inc. Nonpeptidyl platelet aggregation inhibitors having specificity for the GPIIb III.sub. receptor
US5663166A (en) * 1991-10-18 1997-09-02 Genentech, Inc. Nonpeptidyl integrin inhibitors having specificity for the GPIIb IIIa receptor
CA2130116C (en) * 1992-02-14 1998-04-07 Gary A. Flynn Aminoacetylmercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
US5552397A (en) * 1992-05-18 1996-09-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted azepinone dual inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutral exdopeptidase
US5420271A (en) * 1992-08-24 1995-05-30 Merrell Dow Pharmaceuticals, Inc. 2-substituted indane-2-mercaptoacetylamide tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase
US5504080A (en) * 1992-10-28 1996-04-02 Bristol-Myers Squibb Co. Benzo-fused lactams
GB9310075D0 (en) * 1993-05-17 1993-06-30 Fujisawa Pharmaceutical Co New mercapto-amide derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
NZ267161A (en) * 1993-06-11 1996-12-20 Eisai Co Ltd Dipeptidic benzazepine derivative with ace inhibiting activity
ES2076096B1 (es) * 1993-07-14 1996-03-16 Squibb & Sons Inc Compuestos inhibidores de la enzima convertidora de angiotensinas y dela endopeptidasa neutra, y metodos para prepararlos.
US5525723A (en) * 1993-11-18 1996-06-11 Bristol-Myers Squibb Co. Compounds containing a fused multiple ring lactam
CN1142831A (zh) * 1994-02-14 1997-02-12 默里尔药物公司 用作脑啡肽酶和ace抑制剂的新的2-取代的1，2-二氢化茚-2-巯基乙酰胺二硫化物衍生物
WO1995021840A1 (en) * 1994-02-14 1995-08-17 Merrell Pharmaceuticals Inc. Novel indane-2-mercaptoacetylamide disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase
PT750631E (pt) * 1994-02-14 2000-07-31 Merrell Pharma Inc Novos derivados de dissulfureto de mercapto-aacetilamido-1,3,4,5-tetra-hidro-benzo¬c)azepin-3-ona uteis como inibidores de encefalinase e ace
US5530013A (en) * 1994-02-14 1996-06-25 American Home Products Corporation Venlafaxine in the inducement of cognition enhancement
ATE177098T1 (de) * 1994-02-14 1999-03-15 Merrell Pharma Inc Mercaptoacetylamid disulfidderivate als enkephalinase und ace inhibitoren
US5484783A (en) * 1994-03-24 1996-01-16 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Hypocholesterolemic, antiatherosclerotic and hypotriglyceridemic mercaptoacetylamide and benzazapine derivatives
JPH10503468A (ja) * 1994-03-24 1998-03-31 メリル・フアーマシユウテイカルズ・インコーポレイテツド 低コレステロール血性、抗アテローム性動脈硬化性および低トリグリセライド血性のメルカプトアセチルアミドジスルフィド誘導体
DE69514912T2 (de) * 1994-03-24 2000-10-05 Merrell Pharmaceuticals Inc., Cincinnati Hypocholesterolemische, antiatherosklerotische und hypotriglyceridemische verwendung von aminoacetylmercapto derivaten
CN1053908C (zh) * 1994-07-18 2000-06-28 卫材株式会社 取代噻唑并[3,2－α]氮杂䓬衍生物
US5641880A (en) * 1994-12-21 1997-06-24 Hoechst Marion Roussel, Inc. Processes for preparing intermediates of inhibitors of enkephalinase and angiotensin converting enzyme and intermediates thereof
HU227675B1 (en) * 1994-12-21 2011-11-28 Aventisub Ii Inc Novel processes for preparing intermediates of inhibitors of enkephalinase and angiotensin converting enzyme and intermediates thereof
CN1049830C (zh) * 1995-01-13 2000-03-01 李勤 一种治疗癌痛的热力敷
US5587375A (en) * 1995-02-17 1996-12-24 Bristol-Myers Squibb Company Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
DE19510566A1 (de) * 1995-03-23 1996-09-26 Kali Chemie Pharma Gmbh Benzazepin-, Benzoxazepin- und Benzothiazepin-N-essigsäurederivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US5877313A (en) 1995-05-17 1999-03-02 Bristol-Myers Squibb Benzo-fused azepinone and piperidinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
US5650408A (en) * 1995-06-07 1997-07-22 Karanewsky; Donald S. Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors
US5635504A (en) * 1995-06-07 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Co. Diazepine containing dual action inhibitors
JP3662257B2 (ja) * 1995-11-13 2005-06-22 エーザイ株式会社 コレステロール低下剤組成物
US6777550B1 (en) 1996-04-12 2004-08-17 Bristol-Myers Squibb Company N-formyl hydroxylamine containing compounds useful as ACE inhibitors and/or NEP inhibitors
WO1997038705A1 (en) * 1996-04-12 1997-10-23 Bristol-Myers Squibb Company N-formyl hydroxylamine containing compounds useful as ace inhibitors and/or nep inhibitors
US6117896A (en) 1997-02-10 2000-09-12 Molecumetics Ltd. Methods for regulating transcription factors
US6340752B1 (en) * 1998-01-06 2002-01-22 Bristol-Myers Squibb Co. Deprotection and recrystallization processes
JP4588877B2 (ja) 1998-06-17 2010-12-01 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ａｄｐ−受容体抗血小板物質と抗高血圧薬の組合せ投与による脳梗塞の予防
US6262080B1 (en) 1998-12-31 2001-07-17 Avantis Pharmaceuticals Inc. 3-(thio-substitutedamido)-lactams useful as inhibitors of matrix metalloproteinase
CA2358955A1 (en) * 1998-12-31 2000-07-13 Aventis Pharmaceuticals Inc. N-carboxymethyl substituted benzolactams as inhibitors of matrix metalloproteinase
US6770640B1 (en) 1998-12-31 2004-08-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. 1-Carboxymethyl-2-oxo-azepan derivatives useful as selective inhibitors of MMP-12
AU2001228808A1 (en) 2000-01-25 2001-08-07 Kaneka Corporation Process for producing optically active carboxylic acid substituted in 2-position
US6509330B2 (en) 2000-02-17 2003-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Hydroxamic acid containing compounds useful as ACE inhibitors and/or NEP inhibotors
DE10020818A1 (de) * 2000-04-28 2001-10-31 Degussa 2,6-Diamino-6-methyl-heptansäure und Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
ATE309977T1 (de) 2000-09-29 2005-12-15 Bristol Myers Squibb Co Dynamische trennung von isomeren und getrennte isomere
GB0119305D0 (en) 2001-04-12 2001-10-03 Aventis Pharma Gmbh Mercaptoacetylamide derivatives,a process for their preparation and their use
EP1395560A1 (en) 2001-05-23 2004-03-10 Ucb, S.A. 2-oxo-piperidinyl- and 2-oxo-azepanyl alkanoic acid derivativ es for the treatment of epilepsy and other neurological disorders
WO2003043624A1 (en) 2001-11-16 2003-05-30 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein
AU2003219809A1 (en) 2002-02-14 2003-09-04 Myriad Genetics, Inc. Beta-sheet mimetics and composition and methods relating thereto
CN1649614A (zh) 2002-02-22 2005-08-03 新河药品股份有限公司 活性剂传递系统和保护及施用活性剂的方法
US7045653B2 (en) 2002-12-23 2006-05-16 Pfizer, Inc. Pharmaceuticals
US7459474B2 (en) 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
US7371759B2 (en) 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7420059B2 (en) 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7273881B2 (en) 2004-01-16 2007-09-25 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
EP1773348A4 (en) * 2004-07-12 2009-05-20 Idun Pharmaceuticals Inc TETRA PEPTIDE ANALOGS
US7888381B2 (en) 2005-06-14 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity, and use thereof
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7795291B2 (en) 2006-07-07 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as anti-atherosclerotic, anti-dyslipidemic, anti-diabetic and anti-obesity agents and method
JP2010508358A (ja) 2006-11-01 2010-03-18 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー グルココルチコイド受容体、ＡＰ−１、および／またはＮＦ−κＢ活性の調節剤、並びにその使用
US7968577B2 (en) 2006-11-01 2011-06-28 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
WO2008057855A2 (en) 2006-11-01 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds as modulators of glucocorticoid receptor, ap-i, and/or np-kappa-b activity
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CA3089569C (en) 2007-06-04 2023-12-05 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US20100120694A1 (en) 2008-06-04 2010-05-13 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders
JP4718534B2 (ja) * 2007-11-09 2011-07-06 カルピス株式会社 Ｆｉｓｃｈｅｒ比低下抑制剤
JP2011525537A (ja) 2008-06-24 2011-09-22 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー グルココルチコイド受容体、ＡＰ−１、および／またはＮＦ−κＢ活性のシクロペンタチオフェン調節剤およびその使用
EP2321341B1 (en) 2008-07-16 2017-02-22 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
WO2010132127A1 (en) 2009-05-13 2010-11-18 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US8993631B2 (en) 2010-11-16 2015-03-31 Novartis Ag Method of treating contrast-induced nephropathy
US9801882B2 (en) 2013-02-17 2017-10-31 Intra-Cellular Therapies, Inc. Phosphodiesterase-1 inhibitors and their use in treatment of cardiovascular diseases
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP2016514670A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 他の薬物と組み合わせたグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
RS65632B1 (sr) 2013-06-05 2024-07-31 Bausch Health Ireland Ltd Ultra-prečišćeni agonisti guanilat-ciklaze c, postupak njihove pripreme i upotrebe
US9593113B2 (en) 2013-08-22 2017-03-14 Bristol-Myers Squibb Company Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor
JP6591530B2 (ja) 2014-08-07 2019-10-16 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 有機化合物
US10961258B2 (en) 2015-12-21 2021-03-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as kinase inhibitors
EP3436083A4 (en) 2016-03-28 2019-11-27 Intra-Cellular Therapies, Inc. NEW COMPOSITIONS AND METHODS
CN106674228B (zh) * 2016-12-09 2018-12-04 河南农业大学 多元杂环化合物及其制备方法和用途
WO2019152697A1 (en) 2018-01-31 2019-08-08 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel uses

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4105776A (en) 1976-06-21 1978-08-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Proline derivatives and related compounds
US4339600A (en) 1976-05-10 1982-07-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Compounds for alleviating angiotensin related hypertension
US4629787A (en) 1980-08-18 1986-12-16 Merck & Co., Inc. Substituted caprolactam derivatives as antihypertensives
US4587050A (en) 1980-08-18 1986-05-06 Merck & Co., Inc. Substituted enantholactam derivatives as antihypertensives
US4415496A (en) 1981-03-23 1983-11-15 Merck & Co., Inc. Bicyclic lactams
US4587238A (en) 1981-07-06 1986-05-06 Merck & Co., Inc. Substituted caprylolactam derivatives as anti-hypertensives
EP0094283B1 (fr) 1982-05-04 1985-11-21 Lipha, Lyonnaise Industrielle Pharmaceutique Forme médicamenteuse de théophylline à action prolongée
US4873235A (en) 1982-06-01 1989-10-10 Merck & Co., Inc. Benzofused lactams as antihypertensives
US4473575A (en) 1982-07-19 1984-09-25 Ciba-Geigy Corporation 3-Amino-(1)-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids
US4465679A (en) 1983-01-31 1984-08-14 Usv Pharmaceutical Corporation 1,2-Diaza-3-one compounds, their use in treating hypertension and pharmaceutical compositions thereof
US4477464A (en) 1983-02-10 1984-10-16 Ciba-Geigy Corporation Hetero-benzazepine derivatives and their pharmaceutical use
US4470988A (en) 1983-02-10 1984-09-11 Ciba-Geigy Corporation Benzazocinone and benzazoninone derivatives, and their pharmaceutical use
US4711884A (en) 1983-02-28 1987-12-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Thiazine and thiazepine containing compounds
US4460579A (en) 1983-02-28 1984-07-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Thiazine and thiazepine containing compounds
US4617301A (en) 1983-06-22 1986-10-14 Merck & Co., Inc. Sulfoxide and sulfone derivatives of bicyclic lactams as antihypertensives
US4539150A (en) 1983-06-29 1985-09-03 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Benzothiazepine derivatives and their methods of preparation
IL72523A (en) 1983-08-12 1988-06-30 Takeda Chemical Industries Ltd 3-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them
DE3402310A1 (de) 1984-01-24 1985-07-25 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Harte, geschlossenzellige, flammfeste polyurethanschaumstoffe
SU1435151A3 (ru) 1984-04-10 1988-10-30 Санкио Компани Лимитед (Фирма) Способ получени производных пергидротиазепина или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей
JPH0637473B2 (ja) 1985-10-11 1994-05-18 三共株式会社 ラクタム化合物
US4801609B1 (en) 1987-03-27 1993-11-09 Mercapto-acylamino acid antihypertensives
CA2053340C (en) * 1990-10-18 2002-04-02 Timothy P. Burkholder Mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace

Also Published As

Publication number Publication date
DE69316717D1 (de) 1998-03-05
KR930023349A (ko) 1993-12-18
BR1101081A (pt) 2000-03-28
EP0783002A3 (en) 1997-07-30
HU9301448D0 (en) 1993-09-28
NZ247642A (en) 1995-09-26
FI103337B1 (fi) 1999-06-15
SK49993A3 (en) 1994-08-10
SK283556B6 (sk) 2003-09-11
CN1084849A (zh) 1994-04-06
DK0599444T3 (da) 1998-09-21
ZA933461B (en) 1993-12-14
MX9302876A (es) 1993-12-01
RU2124503C1 (ru) 1999-01-10
PL298988A1 (en) 1994-01-24
AU674629B2 (en) 1997-01-02
JP3487611B2 (ja) 2004-01-19
NO931795L (no) 1993-11-19
EP0599444A1 (en) 1994-06-01
FI932249A0 (fi) 1993-05-18
HK1003597A1 (en) 1998-10-30
ES2111712T3 (es) 1998-03-16
NO304372B1 (no) 1998-12-07
CA2096460A1 (en) 1993-11-19
PL173036B1 (pl) 1998-01-30
ATE162800T1 (de) 1998-02-15
HUT68391A (en) 1995-06-28
JPH0656790A (ja) 1994-03-01
AU3862793A (en) 1993-11-25
KR100288722B1 (ko) 2001-05-02
DE69316717T2 (de) 1998-08-27
CY2093B1 (en) 2002-04-05
EP0783002A2 (en) 1997-07-09
FI103337B (fi) 1999-06-15
FI932249A (fi) 1993-11-19
CA2096460C (en) 2004-03-16
CN1039008C (zh) 1998-07-08
TW290544B (ko) 1996-11-11
SG54138A1 (en) 1998-11-16
IL105729A0 (en) 1993-09-22
MY111370A (en) 1999-12-31
AU2852595A (en) 1995-10-19
IL105729A (en) 1998-01-04
HU217078B (hu) 1999-11-29
GR3026665T3 (en) 1998-07-31
CZ93693A3 (en) 1993-12-15
CZ289824B6 (cs) 2002-04-17
AU659550B2 (en) 1995-05-18
NO931795D0 (no) 1993-05-18
EP0599444B1 (en) 1998-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100277453B1 (ko) 이중 작용 억제제
US5552397A (en) Substituted azepinone dual inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutral exdopeptidase
US5670699A (en) Process for preparing amino acid esters useful as intermediates for compounds containing a fused bicyclic ring
EP0750631B1 (en) Novel mercaptoacetylamido 1,3,4,5-tetrahydro-benzo(c)azepin-3-one disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
JPH08502746A (ja) エンケファリナーゼ及びａｃｅの阻害剤として有用な新規なメルカプトアセチルアミド二環式ラクタム誘導体類
US5646276A (en) Diazepine containing dual action inhibitors
EP0728746B1 (en) Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
EP0747392A1 (en) 1,2-Diazepine containing dual action inhibitors
US5616775A (en) Process for preparing homocystein analogs useful as intermediates for compounds containing a fused bicyclic ring
HU218482B (hu) Tio- és karbonil-amino-csoportot tartalmazó oldallánccal helyettesített heterociklusos karbonsavszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20030924

Year of fee payment: 4

LAPS Lapse due to unpaid annual fee