PL173036B1 - Nowe pochodne kwasu octowego - Google Patents

Nowe pochodne kwasu octowego

Info

Publication number
PL173036B1
PL173036B1 PL93298988A PL29898893A PL173036B1 PL 173036 B1 PL173036 B1 PL 173036B1 PL 93298988 A PL93298988 A PL 93298988A PL 29898893 A PL29898893 A PL 29898893A PL 173036 B1 PL173036 B1 PL 173036B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
hydrogen
oxo
formula
acid
mmol
Prior art date
Application number
PL93298988A
Other languages
English (en)
Other versions
PL298988A1 (en
Inventor
Donald S. Karanewsky
Joel C. Barrish
Edward W. Petrillo Jr.
Jeffrey A. Robl
Denis E. Ryono
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of PL298988A1 publication Critical patent/PL298988A1/xx
Publication of PL173036B1 publication Critical patent/PL173036B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
    • C07D223/24—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/14—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

1, w którym R 1 oznacza atom wodoru, grupe o wzorze 2 lub grupe o wzorze R18-S-, R2 i R 19 sa niezaleznie wybrane sposród atomu wodoru, alkilu, cykloalkilo-(CH2)m-, podstawionego al- kilu, arylo-(CH2)m- i heteroarylo-(CH2)m-, gdzie heteroaryl oznacza monocykhczny, nienasycony pierscien 5 lub 6 czlonowy, zawierajacy jeden heteroatom wybrany sposród atomu tlenu, azotu lub siarki, n oznacza zero lub 1, z tym, ze gdy R2 i R 19 oba maja znaczenie inne niz atom wodoru, to wówczas n oznacza zero, m oznacza zero lub liczbe calkowita 1-6, R3 oznacza alkil, podstawiony alkil, cykloalkilo-(CH2)m- lub arylo-(CH2)m-, R 18 oznacza alkil, podstaw iony alkil, cykloalkilo-(C H2)m- lub arylo-(C H2)m-, wzglednie -S-R18 stanowi uzupelnienie sy- metrycznego disiarczku, w którym R 16 oznacza grupe o wzorze 3, X 1 oznacza grupe o wzorze 4 , 5 , 6, 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 lub 14, R4 oznacza atom wodoru, alkil, podstawiony alkil, alkenyl, podstawiony alkenyl, hydroksyl, cykloalkilo-(CH2)m-, lub ary- lo-(CH2)m-, R5 oznacza atom wodoru, alkil, podstawiony alkil, alkenyl, cykloalkilo-(CH2)m-, arylo-(C H2)m- lub hydroksyl, wzglednie R 4 i R5 razem z atom em wegla do którego sa przyla- czone tworza nasycony pierscien cykloalkilowa o 3-7 atomach wegla, wzglednie R4 i R5 razem z atomem wegla, do którego sa przylaczone tworza podstawnik okso o wzorze 15, R6, R8 i R 10 sa niezaleznie wybrane sposród atom u wodoru, alkilu, podsta- wionego alkilu, alkenylu, podstawionego alkenylu, cykloalkilo- (C H2)m- lub arylo-(CH2)m-, R7, R9 i R11 sa niezaleznie wybrane sposród atomu wodoru, alkilu, podstawionego alkilu, alkenylu, podstawionego alkenylu, cykloalkilo-(CH2)m- lub ary- lo-(CH2)m-, wzglednie R6 i R 7 razem z atomem wegla do którego sa przylaczone tworza nasycony pierscien cykloalkilowy o 3-7 atomach wegla, albo R8 1 R9 razem z atomem wegla do którego sa przylaczone tworza nasycony pierscien cykloalkilowy o 3-7 atomach wegla, b oznacza zero lub 1, q oznacza liczbe calkowita 1 , 2, 3 lub 4, r oznacza 1 lub 2, s oznacza zero.............. W zór 1 PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne kwasu octowego.
Nowe pochodne według wynalazku wykazują podwójne działanie inhibitujące, gdyż inhibitory enzymu przekształcającego angiotensyny (ACE) i inhibitory obojętnej endopeptydazy (NEP), i jako takie mają działanie terapeutyczne.
Nowymi pochodnymi kwasu octowego według wynalazku są związki o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, grupę o wzorze 2 lub grupę o wzorze Ris-S, R2 i R19 są niezależnie wybrane spośród atomu wodoru, alkilu, cykloalldio-(CH2)m-, podstawionego alkilu, arylo^C^jm-1 heteroarylo^GH^jm-, gdzie heteroaryl oznacza monocykliczny, nienasycony pierścień 5 lub 6 członowy, zawierający jeden heteroatom wybrany spośród atomu tlenu, azotu lub siarki, n oznacza zero lub 1, z tym, że gdy R2 i R19 oba mają znaczenie inne niż atom wodoru, to wówczas n oznacza zero, m oznacza zero lub liczbę całkowitą 1-6, R3 oznacza alkil, podstawiony alkil, cyk.loalkilo-(CH2)m- lub aryl^-^(CH2)m-, R18 oznacza alkil, podstawiony alkil, cykloalkilo-(CH2)m- lub arylo-(CH2)m-, względnie -S-R18 stanowi uzupełnienie symetrycznego disiarczku, w którym R16 oznacza grupę o wzorze 3, Χ1 oznacza grupę o wzorze 4, 5, 6, 7, 8, 9,10, H112,13, lub 14, R4 oznacza atom wodoru, alkil, podstawiony alkil, alkenyl, podstawiony alkenyl, hydroksyl, cykloalkilo-(CH2)m- lub arylo-(CH2)m, R5 oznacza atom wodoru, alkil, podstawiony alkil, alkenyl, cykloalkiio-(CH2)m-, arylo-(CH2)mlub hydroksyl, względnie R4 i R5 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone tworzą nasycony pierścień cykloalkilowy o 3-7 atomach węgla, względnie R4 i R 5 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone tworzą podstawnik okso o wzorze 15, R6, R8 i R10 są niezależnie wybrane spośród atomu wodoru, alkilu, podstawionego alkilu, alkenylu, podstawionego alkenylu, €711031^0-(0Iz^n- lub arylo-(CH2)m, R7, R9 i R11 są niezależnie wybrane spośród atomu wodoru, alkilu, podstawionego alkilu, alkenylu, podstawionego alkenylu, cykloalkilo-(CH2)m- lub arylo-(CH2)m-, względnie R6 i R7 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone tworzą nasycony pierścień cykloalkilowy o 3 - 7 atomach węgla, albo R8 i R9 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone tworzą nasycony pierścień cykloalkilowy o 3-7 atomach węgla, albo R8 i R9 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone tworzą nasycony pierścień cykloalkilowy o 3-7 atomach węgla, b oznacza zero lub 1, q oznacza całkowitą 1 - 4, r oznacza 1 lub 2, s oznacza zero, 1 lub 2, t oznacza 1, 2 lub 3, v oznacza 1 lub 2, w oznacza 1 lub 2, Y1 oznacza -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -O-, grupę o
173 036 wzorze 16, -CH2-O- lub grupę o wzorze 17, Y2 oznacza -CH2-, grupę o wzorze 16 lub -O-, Y3 oznacza -CH2- lub grupę o wzorze 16, Y4 oznacza -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -O- lub -CH 2-O-, Z oznacza O= lub dwa atomy wodoru, R12 oznacza atom wodoru, alkil, podstawiony alkil lub arylo-(CH 2)m, grupę o wzorze 18 lub grupę o wzorze 19, R13 oznacza atom wodoru, niższy alkil lub podstawiony niższy alkil, R14 oznacza atom wodoru, niższy alkil, cykloalkil lub fenyl, R15 oznacza atom wodoru, niższy alkil, niższy alkoksyl lub fenyl, R1 oznacza niższy alkil lub arylo-(CH2)m-, a R17 oznacza atom wodoru, alkil, podstawiony alkil, alkenyl, podstawiony alkenyl, cykloalkilo-(CH2)m- lub arylo-(CH2)m- i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Określenie alkil dotyczy prostolańcuchowych lub rozgałęzionych rodników zawierających do 7 atomów węgla.
Określenie niższy alkil dotyczy prostołańcuchowych lub rozgałęzionych rodników zawierających do 4 atomów węgla i odnosi się do korzystnej podgrupy alkili.
Określenie podstawiony alkil dotyczy takich prostolańcuchowych lub rozgałęzionych rodników zawierających 1-7 atomów węgla, w których jeden lub więcej, korzystnie jeden, dwa lub trzy atomy wodoru zastąpiono hydroksylem, grupą aminową, atomem chlorowca, trifluorometylem, grupą cyjanową, -NH(niższym alkilem), -N(niższym alkilem)2, niższym alkoksylem, niższą grupą alkilotio lub karboksylem.
Określenie niższy podstawiony alkil dotyczy takich prostołańcuchowych lub rozgałęzionych rodników zawierających 1 - 4 atomów węgla, w których jeden atom wodoru zastąpiono hydroksylem, grupą aminową, atomem chlorowca, trifluorometylem, grupą cyjanową, -NH(niższym alkilem), -N(niższym alkilem)2, niższym alkoksylem, niższą grupą alkilotio lub karboksylem.
Określenie alkenyl dotyczy prostolańcuchowych lub rozgałęzionych rodników zawierających 3-7 atomów węgla i jedno lub dwa wiązania podwójne. Korzystnymi grupami alkenylowymi są prostołańcuchowe rodniki o 3 - 5 atomów węgla z jednym wiązaniem pojedynczym.
Określenie podstawiony alkenyl dotyczy takich prostołańcuchowych lub rozgałęzionych rodników zawierających 3-7 atomów węgla i jedno lub dwa wiązania podwójne, w których atom wodoru zastąpiono hydroksylem, grupą aminową, atomem chlorowca, trifluorometylem, grupą cyjanową, -NH(niższym alkilem), -N(niższym alkilem)2, niższym alkoksylem, niższą grupą alkilotion lub karboksylem.
Określenie niższy alkoksyl i niższa grupa alkilotio dotyczą wyżej zdefiniowanych niższych grup alkilowych przyłączonych do atomu tlenu lub siarki.
Określenie cykloalkir dotyczy nasyconych pierścieni o 3 - 7 atomów węgla.
Określenie atom chlorowca dotyczy atomu chloru, bromu, fluoru i jodu.
Określenie aryl dotyczy fenylu, 1-naftylu i 2-naftylu.
Określenie heteroaryl oznacza jednocykliczny, nienasycony pierścień 5 lub 6 członowy, zawierający jeden heteroatom wybrany spośród atomu tlenu, azotu lub siarki. Pierścień heteroarylowy jest przyłączony poprzez dostępny atom węgla lub azotu. Do korzystnych grup heteroaiylowych należą 2-, 3- i 4-pirydyl, 2- i 3-tienyl oraz 2 i 3-furyl. Ponadto, gdy grupy arylowe mają dostępny atom azotu, może on być podstawioną grupą N-zabezpieczającą, taką jak grupa o wzorze 20 lub 21, 2,4-dinitrofenyl, niższy alkil, benzyl lub benzhydryl.
Związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze 2, a R19 oznacza atom wodoru, otrzymuje się poprzez sprzęganie kwasu acylomerkaptokarboksylowego o ogólnym wzorze 22, w którym R2 i R3 mają podane znaczenie, ze związkiem o ogólnym wzorze H-X1, w którym Χ1 ma wyżej podane znaczenie, otrzymując związek o ogólnym wzorze 23, w którym R12 w ogólnym wzorze H-X1, w którym Χ1 ma wyżej podane znaczenie, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze 23, w którym R12 w grupie Χ1 korzystnie oznacza łatwo odszczepiającą się grupę zabezpieczającą grupę estrową, taką jak metyl, etyl lub benzyl.
Powyższą reakcję można prowadzić w rozpuszczalniku organicznym, takim jak dimetyloformamid, w obecności środka sprzęgającego, takiego jak heksafluorofosforan benzo6
173 036 triazol-1-iloksytris(dimetyloamino)fosfoniowy, 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimid, dicylkoheksylokarbodiimid lub karbonylodiimidazol. Alternatywnie kwas acylomerkaptokarboksylowy o wzorze 22 można przed sprzęganiem przeprowadzić w postać zaktywowaną, taką jak chlorek kwasowy, mieszany bezwodnik, symetryczny bezwodnik, zaktywowany ester, itd.
Związek o wzorze 23 można znanymi sposobami przeprowadzić w merkapto-produkt o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru i R12 oznacza atom wodoru. Przykładowo gdy R 3 oznacza metyl, a R12 oznacza metyl lub etyl, w wyniku podziałania metanolowym roztworem wodorotlenku sodowego otrzymuje się produkt, w którym R1 i R12 oznaczają atomy wodoru, a gdy R3 oznacza metyl, a R12 oznacza t-butyl, w wyniku podziałania kwasem trifluorooctowym, a potem amoniakiem otrzymuje się produkt, w którym R1 i R12 oznaczają atomy wodoru.
Związki według wynalazku, w których R2 i R19 mają oba znaczenie inne niż atom wodoru, a n oznacza zero, można wytworzyć w ten sposób, że związek zawierający podstawioną grupę merkapto w łańcuchu bocznym, to jest związek o ogólnym wzorze 24, sprzęga się ze związkiem o wzorze H-X1, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze 25. Drogą działania na związek o wzorze 25 mocnym kwasem, takim jak kwas trifluorometanosulfonowy, usuwa się zabezpieczającą grupę metoksybenzylową i otrzymuje się odpowiedni produkt o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru.
Zawierające podstawioną grupę merkapto związki o wzorze 24 można wytworzyć drogą reakcji dipodstawionego kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze 26 z bis[[(4-metoksy)fenylo]-metylo]disiarczkiem w obecności dizopropyloamidku litowego.
Związki o wzorze 1, w których X1 zawiera ugrupowanie sulfotlenku lub sulfonu, można wytworzyć z użyciem wyjściowego związku o wzorze H-X1 w postaci merkaptanu (s oznacza 0) w reakcji sprzęgania. Powstały produkt o wzorze 23 lub 25 utlenia się następnie za pomocą znanego środka utleniającego, takiego jak kwas m-chloronadbenzoesowy, kwas nadoctowy lub heksahydrat soli magnezowej kwasu monoperoksyftalowego, itd. Dzięki kontroli ilości środka utleniającego i czasu reakcji otrzymuje się produkt, w którym s oznacza 1 lub 2.
Związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru można acylować halogenkiem acylowym o ogólnym wzorze 27, w którym halo oznacza Cl lub Br, lub bezwodnikiem o wzorze 28, z wytworzeniem związków o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę o wzorze 2.
Związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza -S-R18, a Ris oznacza alkil, podstawiony alkil, cykloalkilo-(CH2)ra-, arylo-(CH2)m-, podstawiony arylo-(CH2)m- lub heteroarylo-(CH2)m-, można wytwarzać drogą reakcji związku o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, ze związkiem sulfonylowym o ogólnym wzorze H 3C-SO 2-S-R18, w którym R18 ma wyżej podane znaczenie, w rozpuszczalniku wodno-alkoholowym. Związki o wzorze H3C-SO2-S-R 18 są znane lub można je wytworzyć znanymi sposobami, np. metodą Smitha i in., Biochemistry, 14, str. 766 - 771 (1975).
Symetryczne disiarczkowe związki o wzorze 1 można wytworzyć drogą bezpośredniego utleniania związku o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, za pomocą jodu (np. metodą podaną w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 105 776).
Związki estrowe o wzorze 1, w których R12 oznacza grupę o wzorze 18 lub 19, można wytwarzać w reakcji związku o wzorze 1, w którym R12 oznacza atom wodoru, ze związkiem o ogólnym wzorze 29 lub 30, w których to wzorach L oznacza grupę odszczepiającą się, taką jak atom chloru, atom bromu lub tolilosulfonyloksyl.
Kwasy acylomerkaptoalkanokarboksylowe o wzorze 22 opisano w literaturze, np. w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 105 776, 4 339 600 i 4 801 609.
Związki wyjściowe o wzorze H-X1 również opisano w literaturze lub można je wytworzyć modyfikując znane sposoby. Przykładowo związki o wzorze H-X1, w którym X1 ma znaczenie zdefiniowane dla wzoru 4, ujawniono w pracy Thorsett’a i in. w J. Med. Chem., 29, str. 251 - 260 (1988) oraz w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 587 050, 4 587 238, 4 629 787 i 4 734 410. Związki o wzorze H-X1, w którym X1 ma znaczenie zdefiniowane dla wzoru 5 ujawniono w pracy Yanasigawy i in.,
173 036
J. med. Chem. 30, str. 1984 - 1991 (1987) i 31, str. 422 - 428 (1980) oraz w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 460 579, 4 594 341 i 4 699 905. Związki o wzorze H-X1, w którym X1 ma znaczenie zdefiniowane dla wzoru 6 ujawniono w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 460 579 i 4 711 884. Związki o wzorze H-X1, w którym X1 ma znaczenie zdefiniowane dla wzoru 7, a Yj oznacza -CH2-, -(CH2)2lub -(CH2)3-, ujawniono w pracach Watthey’a i in., J. Med. Chem. 28, str. 1511 -1516 (1985) i Parsons’a i in., Biochemical & Biophysical Research Comm., 117, str. 108 -113 (1983) oraz opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 410 520, 4 470 988, 4 473 575, 4 537 885, 4 575 503 i 4 873 235. Związki o wzorze H-X1, w którymi X1 ma znaczenie zdefiniowane dla wzoru 7, a Y1 oznacza S lub O, ujawniono w pracach Slade’a i in., J. Med. Chem. 28, str. 1517 -1521 (1985) i Itoh’a i in. Chem. Pharm. Buli., 34, str. 1128 -1147 (1986) i 34, str. 2078 - 2089 (1986) oraz w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 477 464,4 548 932 (Y oznacza O), 4 548 932 (Y oznacza O) i 4 539 150 (Y oznacza S). Związki o wzorze H-X1, w którym X1 ma znaczenie zdefiniowane dla wzoru 8, można wytworzyć drogą redukcji odpowiednich związków o wzorze H-X1, w którym X1 ma znaczenie zdefiniowane dla wzoru 7. Związki o wzorze H-X1, w którym Xx ma znaczenie zdefiniowane dla wzoru 9 ujawniono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 973 585. Związki o wzorze H-X1, w którym X1 ma znaczenie zdefiniowane dla wzoru 10, a Y 2 oznacza S, -SO lub -SO2, ujawniono w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 415 496 i 4 617 301. Związki o wzorze H-X1, w którym X1 ma znaczenie zdefiniowane dla wzoru 10, a Y 2 oznacza CH2 ujawnił Thorsett w Actual. Chim. Ther., 13, str. 257 - 268 (1986). Związki o wzorze H-X1, w którym X1 ma znaczenie zdefiniowane dla wzoru 12 ujawniono w pracach Atwooda i in., Federation of European Biochemical Studies, 165, str. 201 - 206 (1984) i Natoffa i in., Drugs of the Futurę, 12, str. 475 - 483 (1987) oraz w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 512 994. Związki o wzorze H-X1, w którym X1 ma znaczenie zdefiniowane dla wzoru 13 ujawniono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 465 679. Związki o wzorze H-X1, w którym X1 ma znaczenie zdefiniowane dla wzoru 14 ujawnili Bolos i in. w Tetrahedron, 48, str. 9567 - 9576 (1992).
Związki o wzorze H-Xt, w którym X1 ma znaczenie zdefiniowane dla wzoru 4, q oznacza 1 lub 2, a R7 oznacza atom wodoru, można wytworzyć następującym sposobem.
N-Ftalimido-a-aminokwas o ogólnym wzorze 31 sprzęga się z estrem aminokwasu o ogólnym wzorze 32, w którym R12 oznacza łatwą do usunięcia grupę zabezpieczającą grupę estrową, taką jak metyl, etyl lub benzyl, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze 33.
Tę reakcję sprzęgania korzystnie prowadzi się w obecności środka sprzęgającego, takiego jak heksafluorofosforan benzotriazol-1-iloksytris(dimetyloamino)fosfoniowy lub 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimid.
Związek o wzorze 33 utlenia się, np. z użyciem chlorku oksalilu i dimetylosulfotlenku albo nadrutenianu tetra-n-propyloamoniowego i N-tlenku N-metylomorfoliny, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze 34.
Związek o wzorze 34 cyklizuje się działaniem niewodnego roztworu kwasu, takiego jak kwas trifluorooctowy, kwas trifluorometanosulfonowy lub kwas solny, itd., z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze 35.
Związki o wzorze H-X1, w którym X1 ma znaczenie zdefiniowane dla wzoru 4, q oznacza 1 lub 2, a Re i R7 oba oznaczają atomy wodoru, można wytwarzać drogą działania na związek o wzorze 35 wodorkiem sililu, takim jak trietylosilan, difenylometylosilan, fenylometylosilan, itd., w obecności katalizatora typu kwasu Lewisa, takiego jak chlorek cynowy, tetrachlorek tytanowy, bromek cynowy, eterat trifluorku borowego, itd., a następnie estryfikacji grupy karboksylowej i działania hydratem hydrazyny dla usunięcia zabezpieczającej grupy N-ftaloilowej.
Związki o wzorze H-X1, w którym X1 ma znaczenie zdefiniowane dla wzoru 4, q oznacza 1 lub 2, R 7 oznacza atom wodoru, a Ró ma znaczenie inne niż atom wodoru, można wytwarzać ze związków o wzorze 35. Przykładowo gdy Ró oznacza alkenyl lub podstawiony alkenyl o 3 - 7 atomach węgla, na związek o wzorze 35 działa się alkenylosilanem lub
173 036 podstawionym alkenylosilanem w obecności katalizatora typu kwasu Lewisa, takiego jak podane powyżej, a następnie prowadzi się estryfikację i usuwa się zabezpieczającą grupę N-ftaloilową, tak jak to opisano powyżej, z wytworzeniem żądanego związku wyjściowego o wzorze Η-Χ1. Grupę alkenylową można uwodornić z wytworzeniem odpowiedniego związku, w którym R6 oznacza alkil o 3 - 7 atomach węgla. Gdy R6 ma znaczenie inne niż alkenyl lub podstawiony alkenyl, w wyniku działania na związek o wzorze 35 zawierającym R.6 związkiem glinu lub tytanu w obecności katalizatora typu kwasu Lewisa, a następnie estryfikacji grupy karboksylowej i usunięcia zabezpieczającej grupy N-ftaloilowej otrzymuje się żądany związek wyjściowy o wzorze H-X1.
Związki o wzorze H-X1, w którym Χ1 ma znaczenie zdefiniowane dla wzoru 10 lub 11, Y1 oznacza -CH2-, a v oznacza 2, można wytworzyć następującym sposobem według wynalazku.
N-Ftalimido-a-aminokwas o ogólnym wzorze 36 sprzęga się z estrem a-aminokwasu o ogólnym wzorze 37 w obecności wyżej opisanego środka sprzęgającego, z wytworzeniem alkoholu o ogólnym wzorze 38. Alkohol o wzorze 38 utlenia się, np. z użyciem chlorku oksalilu, do odpowiedniego aldehydu, na który działa się kwasem, takim jak kwas trifluorooctowy lub solny, z wytworzeniem! estru kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze 39. W wyniku cyklizacji związku o wzorze 39 z użyciem mocnego kwasu, takiego jak kwas trifluorometanosulfonowy, a potem reestryfikacji znanym sposobem i podziałaniu jodkiem sodowym otrzymuje się mieszaninę związków o wzorach 40 i 41. Po opisanym powyżej usunięciu zabezpieczającej grupy N-ftaloilowej ze związku o wzorze 41 otrzymuje się związek o wzorze H-X1, w którym Χ1 ma znaczenie zdefiniowane dla wzoru 11, a Y 2 oznacza -CH 2-.
Na związek pośredni o wzorze 40 działa się tris-(trimetylosililo)silanem lub wodorkiem tri-n-butylocyny w obecności katalitycznej ilości azobisizobutyronitrylu dla usunięcia atomu jodu. Następnie usuwa się grupę N-ftaloilową w wyżej opisany sposób i otrzymuje się żądany związek o wzorze H-X1, w którym X1 ma znaczenie zdefiniowane dla wzoru 10, a Y 2 oznacza -CH2-. Podobną procedurę można zastosować w celu otrzymania odpowiedniego związku o wzorze H-X1, w którym X1 ma znaczenie zdefiniowane dla wzoru 10, v oznacza 1, a Y 2 oznacza -CH2-.
Inne sposoby wytwarzania związków wyjściowych o wzorze H-X1 przedstawiono w przykładach.
Związki o wzorze 1 zawierają jedno lub więcej centrów asymetrii, tak więc mogą one istnieć w postaci diastereoizomerów lub ich mieszanin, przy czym wszystkie te postacie są objęte zakresem wynalazku. W wyżej opisanych sposobach jako związki wyjściowe można stosować racematy, enancjomery lub diastereoizomery. Gdy wytwarza się diastereoizomery, można je rozdzielić znanymi metodami chromatografii lub krystalizacji frakcjonowanej.
Związki o wzorze 1, w którym R12 oznacza atom wodoru, można wyodrębnić w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli. Odpowiednimi solami są sole metali alkalicznych, takich jak sód i potas, sole metali ziem alkalicznych, takie jak wapń i magnez, oraz sole aminokwasów, takich jak arginina, lizyna, itd. Te sole wytwarza się drogą reakcji kwasowej postaci związku z równoważną ilością zasady dostarczającej żądany jon, w środowisku, w którym sól wytrąca się, względnie w wodzie, a wówczas sól poddaje się liofilizacji.
Do związków według wynalazku korzystnych pod względem budowy łańcucha bocznego zawierającego grupę merkapto, to jest grupy o wzorze 42, należą te związki, w których R1 oznacza atom wodoru, grupę o wzorze 2 lub grupę o wzorze R18-S-, R 3 oznacza niższy alkil o 1 - 4 atomach węgla lub fenyl, R18 oznacza niższy alkil o 1 - 4 atomach węgla, n oznacza zero lub 1, R2 oznacza arylo-CH2-, podstawiony arylo-CH2-, heteroarylo-CH2- albo prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkil o 1 - 7 atomach węgla, a R19 oznacza atom wodoru.
Najkorzystniejsze wśród tych związków z grupą merkapto w łańcuchu bocznym są te, w których R1 oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze 43, a zwłaszcza atom wodoru, n oznacza zero, a R2 oznacza benzyl, (2-tienylo)metyl albo prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkil o 1 - 5 atomach węgla, a zwłaszcza benzyl.
173 036
Korzystnymi ze względu na charakter grupy Χ1 związkami według wynalazku są te związki o wzorze 1, w których Χ1 oznacza grupę o wzorze 4, q oznacza 1 lub 2, R 4 oznacza atom wodoru, metyl lub fenyl, R 5 oznacza atom wodoru, Ró i R 7 oba oznaczają atomy wodoru lub metyle, względnie Ró oznacza niższy alkil o 1 - 4 atomach węgla, mono-podstawiony niższy alkil o 1 - 4 atomach węgla lub alkenyl o 3 - 5 atomach węgla z jednym wiązaniem podwójnym, a R7 oznacza atom wodoru, względnie Ró i R7 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone tworzą cykloalkil o 3 - 5 atomach węgla, R10 i R11 oba oznaczają atomy wodoru albo jeden z nich oznacza atom wodoru, a drugi oznacza niższy alkil o 1 - 4 atomach węgla, b oznacza zero lub 1, a R12 oznacza atom wodoru lub niższy alkil o 1 - 4 atomach węgla.
Najkorzystniejsze wśród tych związków o wzorze 1, w których Χ1 oznacza grupę o wzorze 4 są te związki, w których q oznacza 2, R4 i Ró oznaczają atomy wodoru, Ró i R7 oznaczają metyle, albo Ró oznacza propyl, allil lub 2-hydroksyetyl, a R7 oznacza atom wodoru, b oznacza zero, R10 i R11 oznaczają atomy wodoru, albo jeden z nich oznacza atom wodoru, a drugi metyl, a R12 oznacza atom wodoru.
Korzystnymi ze względu na charakter grupy Χ1 związkami według wynalazku są także te związki o wzorze 1, w których Χ1 oznacza grupę o wzorze 5, r oznacza 1, s oznacza zero, Rs oznacza atom wodoru, fenyl lub niższy alkil o 1 - 4 atomach węgla, R9 oznacza atom wodoru, Ró i R7 oba oznaczają atomy wodoru lub metyle, względnie Ró oznacza niższy alkil o 1 - 4 atomach węgla lub fenyl, a R 7 oznacza atom wodoru, Rd i R11 oba oznaczają atomy wodoru albo jeden z nich oznacza atom wodoru, a drugi oznacza niższy alkil o 1 - 4 atomach węgla, b oznacza zero, a R12 oznacza atom wodoru lub niższy alkil o 1 - 4 atomach węgla.
Najkorzystniejsze wśród tych związków o wzorze 1, w których Χ1 oznacza grupę o wzorze 5 są te związki, w których Rs oznacza atom wodoru lub fenyl, Ró i R7 oznaczają atomy wodoru, albo Ró oznacza fenyl, a R7 oznacza atom wodoru, a R10, R11 i R12 oznaczają atomy wodoru.
Korzystnymi ze względu na charakter grupy Χ1 związkami według wynalazku są także te związki o wzorze 1, w których Χ1 oznacza grupę o wzorze 6, s oznacza zero, t oznacza 1 lub 2, Ró i R 7 oba oznaczają atomy wodoru lub metyle, względnie Ró oznacza niższy alkil o 1 - 4 atomach węgla lub fenyl, a R7 oznacza atom wodoru, R10 i R11 oba oznaczają atomy wodoru, względnie jeden z nich oznacza atom wodoru, a drugi niższy alkil o 1 - 4 atomach węgla, b oznacza zero, a R12 oznacza atom wodoru lub niższy alkil o 1 - 4 atomach węgla.
Najkorzystniejsze wśród tych związków o wzorze 1, w których Χ1 oznacza grupę o wzorze 6 są te związki, w których t oznacza 2, Ró oznacza fenyl, R7 oznacza atom wodoru, a R10, R11 i R12 oznaczają atomy wodoru.
Korzystnymi ze względu na charakter grupy Χ1 związkami według wynalazku są także te związki o wzorze 1, w których Χ1 oznacza grupę o wzorze 7, Y1 oznacza O, S lub CH 2, Ró i R7 oba oznaczają atomy wodoru, względnie Ró oznacza niższy alkil o 1 - 4 atomach węgla, a R 7 oznacza atom wodoru, R10 i R11 oba oznaczaj ą atomy wodoru, albo j eden z nich oznacza atom wodoru, a drugi niższy alkil o 1 - 4 atomach węgla, b oznacza zero, a R12 oznacza atom wodoru lub niższy alkil o 1 - 4 atomach węgla.
Najkorzystniejsze wśród tych związków o wzorze 1, w których Χ1 oznacza grupę o wzorze 7 są te związki, w których Y1 oznacza CH2, Ró i R 7 oba oznaczają atomy wodoru, a R10, R11 i R12 oznaczają atomy wodoru.
Korzystnymi ze względu na charakter grupy Χ1 związkami według wynalazku są także te związki o wzorze 1, w których Χ1 oznacza grupę o wzorze 8, Y4 oznacza -CH2-, Ró i R7 oznaczają atomy wodoru, R10 i R11 oznacza atomy wodoru, względnie jeden z nich oznacza atom wodoru, a drugi niższy alkil o 1 - 4 atomach węgla, przy czym korzystnie oba oznaczają atomy wodoru, b oznacza zero, a R12 oznacza atom wodoru lub niższy alkil o 1 - 4 atomach węgla, a zwłaszcza atom wodoru.
Korzystnymi ze względu na charakter grupy Χ1 związkami według wynalazku są także te związki o wzorze 1, w których Χ1 oznacza grupę o wzorze 9, Ró i R7 oznaczają atomy wodoru, względnie jeden z nich oznacza atom wodoru, a drugi niższy alkil o 1 - 4 atomach węgla, R10 i R11 oznacza atomy wodoru, względnie jeden z nich oznacza atom wodoru, a
173 036 drugi niższy alkil o 1 - 4 atomach węgla, przy czym korzystnie oba oznaczają atomy wodoru, b oznacza zero, a R12 oznacza atom wodoru lub niższy alkil o 1 - 4 atomach węgla, a zwłaszcza atom wodoru.
Korzystnymi ze względu na charakter grupy Χ1 związkami według wynalazku są także te związki o wzorze 1, w których Χ1 oznacza grupę o wzorze 10, v oznacza 1 lub 2, a zwłaszcza 2, w oznacza 1 lub 2, Y 2 oznacza S lub CH2, a R12 oznacza atom wodoru lub niższy alkil o 1 - 4 atomach węgla, a zwłaszcza atom wodoru.
Korzystnymi ze względu na charakter grupy Χ1 związkami według wynalazku są także te związki o wzorze 1, w których Χ1 oznacza grupę o wzorze 11, Y 2 oznacza CH2, w oznacza 1 lub 2, a zwłaszcza 2, a R12 oznacza atom wodoru lub niższy alkil o 1 - 4 atomach węgla, a zwłaszcza atom wodoru.
Korzystnymi ze względu na charakter grupy Χ1 związkami według wynalazku są także te związki o wzorze 1, w których Χ1 oznacza grupę o wzorze 12, v oznacza 1 lub 2, a zwłaszcza 2, Z oznacza O lub dwa atomy wodoru, a zwłaszcza dwa atomy wodoru, a R12 oznacza atom wodoru lub niższy alkil o 1 - 4 atomach węgla, a zwłaszcza atom wodoru.
Korzystnymi ze względu na charakter grupy Χ1 związkami według wynalazku są także te związki o wzorze 1, w których Χ1 oznacza grupę o wzorze 13, Z oznacza O lub dwa atomy wodoru, a zwłaszcza O, R17 oznacza niższy alkil o 1 - 4 atomach węgla, a zwłaszcza metyl, R10 i R11 oba oznaczają atomy wodoru, względnie jeden z nich oznacza atom wodoru, a drugi niższy alkil o 1 - 4 atomach węgla, przy czym korzystnie oba oznaczają atomy wodoru, b oznacza zero, a R12 oznacza atom wodoru lub niższy alkil o 1 - 4 atomach węgla, a zwłaszcza atom wodoru.
Korzystnymi ze względu na charakter grupy Χ1 związkami według wynalazku są także te związki o wzorze 1, w których Χ1 oznacza grupę o wzorze 14, Y 3 oznacza CH2 lub S, a zwłaszcza CH2, R13 oznacza atom wodoru, R10 i R11 oba oznaczają atomy wodoru, względnie jeden z nich oznacza atom wodoru, a drugi niższy alkil o 1 - 4 atomach węgla, przy czym korzystnie oba oznaczają atomy wodoru, b oznacza zero, a R12 oznacza atom wodoru lub niższy alkil o 1 - 4 atomach węgla, a zwłaszcza atom wodoru.
Związki o wzorze 1 są podwójnymi inhibitorami o zdolności inhibitowania zarówno enzymu przekształcającego angiotensynę, jak i obojętnej endopeptydazy. Tak więc związki o wzorze 1, w tym także ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, są użyteczne w leczeniu stanów fizjologicznych, w przypadku których przydatne okazały się inhibitory enzymu przekształcającego angiotensynę lub inhibitory obojętnej endopeptydazy. Do takich stanów należą choroby układu sercowo-naczyniowego, a zwłaszcza nadciśnienie, niewydolność zastoinowa serca, niewydolność nerek i marskość wątroby. Związki te wykazują także aktywność przeciwbólową. U ssaka, np. u człowieka, powodują one zwiększone wydalanie moczu i zwiększone wydalanie sodu z moczem oraz obniżenie ciśnienia krwi gdy jeden lub większą liczbę związków o wzorze 1 lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli poda się w dawce około 1-100 mg/kg masy ciała dziennie, a korzystnie około 1-50 mg/kg masy ciała dziennie. Podwójne inhibitory o wzorze 1 korzystnie podaje się doustnie, lecz można je także podawać pozajelitowo, np. podskórnie, domięśniowo lub dożylnie. Dawkę dzienną można podawać jednorazowo lub podzielić ją na 2 - 4 dawki podawane w ciągu dnia.
Podwójne inhibitory o wzorze 1 można podawać łącznie z ludzkim ANF 99-126. Taka kombinacja będzie zawierała związek o wzorze 1 w ilości około 1 -100 mg i ludzki ANF 99-126 w ilości około 0,001 - 0,1 mg na kg masy ciała.
Podwójne inhibitory o wzorze 1 można podawać łącznie z innymi związkami farmakologicznie czynnymi, np. ze środkami blokującymi kanał wapniowy, aktywatorami kanału potasowego, środkami obniżającymi poziom cholesterolu, itd.
Podwójne inhibitory o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole oraz ewentualnie inne związki farmakologicznie czynne można stosować w postaci preparatów farmaceutycznych. Do preparatów odpowiednich do podawania doustnego należą tabletki, kapsułki i eliksiry, a do preparatów odpowiednich do podawania pozajelitowego należą jałowe roztwory i zawiesiny. Około 10 - 500 mg substancji czynnej łączy się z fizjologicznie dopuszczalnymi nośnikami, podłożami, zarobkami, spoiwami, konser173 036 wantami, stabilizatorami, środkami smakowo-zapachowymi, itd., w formie postaci dawkowanej, zgodnie z wymogami praktyki farmaceutycznej.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady.
Przykład I. Kwas [3R(S*)]-3,4-ciihydro-3-[[2-(mmrkaptometylo)-1-okso-3-t'enylo-propylo]amino]-4-okso-1,5-benzotiazepino-5(2H)-octowy
a) Sól kwasu (S)-2-[(acetylotio)metylo]benzenopropanowego i efedryny
Roztwór (fR^Sj-O-efedryny (17,3 g, 105 mmola) w eterze etylowym (175 ml) dodano w jednej porcji do roztworu kwasu (S)-2^[(ίac<r'Lt^llO:io)I^e^1^^llolłbertn^ιrnopropanO[ wego (50,0 g, 210 mmola) w eterze etylowym (175 ml). Po odstawieniu w temperaturze pokojowej na 16 godzin wykry^^ali^^<^owaną sól efedryny odsączono (19,7 g), 1.1.114 - 125°C; [α]υ = -40,6° (c = 1, metanol). Dodatkową ilość substancji stałej [8,0 g, 1.1.121 - 126°C, [a]D = 147,2° (c = 1, metanol)] wydzielono z przesączu po 20 godzinach w temperaturze pokojowej. Substancje stałe połączono i poddano rekrystalizacji z acetonitrylu (1500 ml). Po 16 godzinach w temperaturze pokojowej wyodrębniono 20,8 g substancji stałej; t. t. 125 - 130°C; [«]□ — -47,5° (c = 1, metanol). Tę substancję poddano rekrystalizacji z acetonitrylu (300 ml) w taki sam sposób i otrzymano 18,74 g produktu o 1.1.128 - 130°C; 2«]d = -48,9° (c = 1, metanol). Po trzeciej rekrystalizacji z acetonitrylu otrzymano 17,4 g stałej soli kwasu (S)-2-[(acetylotio)metylo]benzenopropanowego i efedryny; 1.1. 128 - 129°C; [«]□ = 150,1° (c = 1, metanol).
Analiza elementarna
Obliczono dla C12H14O 3S · C10H15NO
C 65,48; H 7,24; N 3,47; S 7,S>5
Stwierdzono: C 65,46; H 7,34; N 3,21; S 8,00
b) Ester etylowy kwasu [3R(S*)]-3,4-dih^(^h^<^}-3^[[2^-[2a<^‘^tt^llOt^iio)^letylo]-1-oksO[3-feπylopropylo]amino]-4-okso-1,5[benzotiazepino-5(2H)-octowego
Sól kwasu (S)[2-[(acetylotio)metylo]benzenopropanowego i efedryny (3,34 mmola, 1,01 równoważnika) przeprowadzono w postać su.spensji w octanie etylu (65 ml), przemyto rozcieńczonym HCl (65 ml wody i 4,7 ml 1,0n kwasu solnego, potem 31 ml wody i 1,6 ml 1,0n kwasu solnego) i solanką (10 ml), wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy), przesączono i odparowano do sucha. Bezbarwny syrop wysuszono pod próżnią w ciągu 1 godziny, w wyniku czego otrzymano z wydajnością ilościową wolny kwas (836 mg).
Wolny kwas rozpuszczono w bezwodnym dimetyloformamidzie (19 ml), ochłodzono do 0°C (łaźnia lód-sól), poddano go działaniu wodzianu 1-hydroksybenzotriazolu (690 mg, 3,60 mmola) i l[etylo-3-(3-dimetyloammopropylo)karbodiimidu (690 mg, 3,60 mmola) i mieszano w 0°C i w atmosferze argonu przez 1 godzinę. Przejrzysty roztwór poddano działaniu estru etylowego kwasu (R)-3,4-dihydro-3-amino-4-okso-l,5-benzotiazepmO[ 5(2H)-octowego [wytworzonego według procedury Slade i in., J. med. Chem. 28, str. 1517 - 1521 (1985)] (1,2 g, 3,32 mmola) i 4-metylomorfoliny (0,37 ml, 3,32 mmola) i mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę w 0°C, a potem przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu (80 ml), przemyto kolejno wodą (12 ml), 5% wodorosiarczanem potasowym (12 ml), wodą (12 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (12 ml) i solanką (12 ml), wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy), przesączono, odparowano do sucha i wysuszono pod próżnią. Surowy produkt poddano chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym (Merck), eluując kolumnę octanem etylu: heksanami (1: 4), w wyniku czego otrzymano 1,5 g produktu w postaci syropu; Rf = 0,68 (octan etylu :heksany, 1: 1).
c) Kwas [3R(S*)]-3,4-diilydro-3-[[2-(merkaptometylo)-l-oksO[3[fenyΊopropylo]amU[ no]-4-^l^!^(^^iL,5-benzotiazep^in^^-5(2H[)^c^(^1^c^wy
Roztwór estru etylowego stanowiącego produkt z części (a) tego przykładu (1,5 g, 2,996 mmola) w bezwodnym metanolu (15 ml) przepłukiwano argonem przez 15 minut, ochłodzono do 0°C (łaźnia lód-sól), po czym wkroplono doń przepłukany uprzednio (argon, 30 minut) roztwór 1,0n wodorotlenku sodowego (12 ml, 4 równoważniki), utrzymując przepuszczanie pęcherzyków argonu w trakcie dodawania i przez cały czas trwania reakcji. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 1 godzinę, zakwaszono w 0°C z użyciem 5%
173 036 wodorosiarczanu potasowego (50 ml) do pH 1,0, a potem wyekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml). Ekstrakt organiczny przemyto solanką (25 ml), wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono, odparowano do sucha i wysuszono pod próżnią. Surowy produkt rozpuszczono w mieszaninie chlorku metylenu (10 ml) i eteru etylowego (5,0 ml), a potem poddano działaniu dodawanego porcjami heksanu (30 ml), drapiąc ściankę naczynia z mieszaniną dla otrzymania substancji stałej. Wytrąconą substancję odsączono, przemyto heksanem (50 ml) i odparowano z pentanu (4 x 50 ml). Substancję stałą mieszano z pentanem (50 ml) przez 48 godzin w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu, przesączono i wysuszono pod próżnią w ciągu 6 godzin, w wyniku czego otrzymano 1,01 g produktu jako bezpostaciową substancję stałą; Rf = 0,62 (chlorek metylenu:metanol:kwas octowy, 20 : 1: 1); [<z]d = -171,4° (c = 0,74, metanol).
1H NMR (CDCR): 2,47 - 2,90 (m, 6H), 3,84 (dd, 1H), 4,13 (d, 1H, J = 17 Hz), 4,71 (m, 1H), 4,85 (d, 1H, J = 17 Hz), 6,88 - 7,67 (m, 9H).
Analiza elementarna
Obliczono dla C21H22N2O4S2:
C 58,59; H5,15; N6,51; S 14,89; SH7,68
Stwierdzono: C 58,55; H 5,35; N 6,20; S 14,56; SH 7,54
Przykład II. Kwas [R-(R*,S*)]-3,4-dihydro-3-[(2-merkapto-1-okso-3-f'enylopropylo)amino]-4-okso-1,5-benzotiazepino-5(2H)-octowy
a) Sól kwasu (Sj^^acetytottojbenzenopropanowego i dicykloheksyloaminy
Azotyn sodowy (10,3 g, 280 mmoli) dodano do roztworu D-fenyloalaniny (30,0 g, 181 milimoli) i bromku potasowego (73,5 g) w kwasie siarkowym (2,5n, 365 ml) w ciągu 1 godziny, utrzymując temperaturę mieszaniny reakcyjnej 0°C. Mieszaninę mieszano jeszcze przez 1 godzinę w 0°C, a potem przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Roztwór reakcyny wyekstrahowano eterem, eter poddano reekstrakcji wodą i warstwę eterową wysuszono (bezwodny siarczan sodowy). Eter usunięto pod próżnią, a oleistą pozostałość poddano destylacji i otrzymano 25,7 g kwasu (R)-2-bromo-3-benzenopropanowego; t wrz. 141°C (73,3 Pa); [a]D = 14,5° (c = 2,4, chloroform).
Mieszaninę kwasu tiooctowego (7 ml, 97,9 mmola) i wodorotlenku potasowego (5,48 g,
97,9 mmola) w acetonitrylu (180,5 ml) mieszano w atmosferze argonu w temperaturze pokojowej przez 1,75 godziny. Mieszaninę ochłodzono na łaźni lodowej i w ciągu 10 minut dodano roztwór kwasu (R)-2-bromo-3-benzenopropanowego (20,4 g, 89 mmoli) w acetonitrylu (20 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze argonu w temperaturze pokojowej przez 5 godzin, przesączono ją i acetonitryl usunięto pod próżnią. Oleistą pozostałość ponownie rozpuszczono w octanie etylu i przemyto 10% wodorosiarczanem potasowym i wodą. Octan etylu usunięto pod próżnią i otrzymano 19,6 g surowego produktu. Surowy produkt oczyszczono przez wytworzenie jego soli z dicykloheksyloaminą, stosując eter izopropylowy jako rozpuszczalnik w krystalizacji. Próbkę analityczną soli kwasu (S)-2-(acetylotio)benzenopropanowego i dicykloheksyloaminy otrzymano drogą rekrystalizacji z octanu etylu; t.t. 146 - 147°C; [ćz]d = -39,6° (c = 1,39, chloroform).
Analiza elementarna
Obliczono dla C11H12O3S · C12H23N
C 68,11; H 8,70; N3,45; S 7,91
Stwierdzono: C 67,93; H 8,71; N 3,37; S 7,94
b) Ester etylowy kwasu [R-(R*,S*)]-3,4-dihydro-3-[[2-(acetylotio)-1-okso-3-fenylopropylo]amino-4-okso-1,5-benzotiazepino-5(2H)-octowego
Zawiesinę soli kwasu (S)-2-(acetylotio)benzenopropanowego i dicykloheksyloaminy (1,76 g, 4,34 mmola, 1,01 równoważnika) przeprowadzono w postać suspensji w octanie etylu (123, ml), przemyto 5% wodorosiarczanem potasowym (5 x 19 ml) i solanką (25 ml), wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy), przesączono, odparowano do sucha i wysuszono pod próżnią.
Wolny kwas rozpuszczono w bezwodnym chlorku metylenu (25 ml), ochłodzono do 0°C (łaźnia lód-sól), poddano go działaniu wodzianu 1-hydroksybenzotriazolu (611 mg, 4,52 mmola) i l-etylo-3-(3-dimetyloammopropylo)karbodiimidu (897 mg, 4,68 mmola)
173 036 i mieszano w 0°C przez 1 godzinę. Roztwór poddano działaniu estru etylowego kwasu (R)-3,4-dihydro-3-amino-4-okso-l,5-benzotiazepino-5(2H)-octowego [wytworzonego według procedury Slade i in., J. med. Chem. 28, str. 1517 - 1521 (1985)] (1,55 g, 4,29 mmola) i 4-metylomorfoliny (0,48 ml, 4,37 mmola) i mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę w 0°C, a potem przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu (104 ml), przemyto kolejno wodą (16 ml), 5% wodorosiarczanem potasowym (2 x 16 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (16 ml) i solanką (16 ml), wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy), przesączono, odparowano do sucha i wysuszono pod próżnią. Surowy produkt poddano chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym (Merck), eluując kolumnę octanem etylu : heksanami (1 : 4), w wyniku czego otrzymano 1,347 g produktu w postaci syropu; Rf = 0,80 (octanem etylu:heksany, 1 : 1).
c) Kwas [R-(R*,S*)]-3,4-dihydro-3-[(2-merkapto-l-okso-3-fenylopropylo)amino]-4okso-l,5-benzotiazepino-5(2H)-octowy
Roztwór estru etylowego stanowiącego produkt z części (a) tego przykładu (1,347 g, 2,768 mmola) w bezwodnym metanolu (14 ml) przepłukiwano argonem przez 30 minut, ochłodzono do 0°C (łaźnia lód-sól), po czym wkroplono doń przepłukany uprzednio (argon, 30 minut) roztwór l,0n wodorotlenku sodowego (11 ml, 4 równoważniki), utrzymując przepuszczanie pęcherzyków argonu w trakcie dodawania i przez cały czas trwania reakcji. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 1 godzinę, zakwaszono w 0°C z użyciem 5% wodorosiarczanu potasowego (46 ml) do pH 2,0, a potem wyekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml). Ekstrakt organiczny przemyto solanką (25 ml), wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono, odparowano do sucha i wysuszono pod próżnią. Surowy produkt rozpuszczono w chlorku metylenu (10 ml), a potem poddano działaniu dodawanego porcjami heksanu (50 ml), drapiąc ściankę naczynia z mieszaniną dla otrzymania substancji stałej. Ciecz znad osadu zdekantowano, a substancję stałą roztarto z dodatkową ilością heksanu (50 ml) i poddano działaniu pentanu (2 x 100 ml), przy czym mieszano ją z pierwszymi 100 ml pentanu przez 4 godziny, a z drugimi 100 ml pentanu przez noc w atmosferze argonu. Otrzymany produkt wysuszono pod próżnią w ciągu 12 godzin, w wyniku czego otrzymano 1,048 g produktu jako bezpostaciową substancję stałą; Rf = 0,57 (chlorek metylenu:metanol:kwas octowy, 20 : 1 : 1); [ct]o = -169,9° (c = 0,61, metanol).
1H NMR (CDC13): 1,99 (d, 1H), 2,76 (t, 1H, J = 11 Hz), 3,10 (m, 2H), 3,54 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 4,10 (d, 1H, J = 17 Hz), 4,65 (m, 1H), 4,86 (d, 1H, J = 17 Hz), 7,12 - 7,68 (m, 9H).
Analiza elementarna
Obliczono dla C20H22N2O4S · 0,17 C5H12 · 0,52 H2O
C 57,15; H 5,30; N6,40; S 14,64; SH 7,55
Stwierdzono: C 57,15; H 4,99; N 6,14; S 14,72; SH 8,02
Przykład III. Kwas (S,S)-l,3,4,5-tetrahydro-4-[[2-(merkaptometylo)-l-okso-3fenylopropylo]amino-3-okso-2H-2-benzazepino-2-octowy
a) Ester etylowy N-(N-ftaloilo-L-fenyloalanylo)glicyny
Wodzian hydroksybenzotriazolu (1,42 g, 10,5 mmola) i l-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimid (2,10 g, 11,0 mmola) dodano do roztworu N-ftaloiloamidu L-fenyloalaniny (2,95 g, 10,0 mmoli) w bezwodnym chlorku metylenu (30 ml) w 0°C i w atmosferze argonu. Całość mieszano przez 30 minut w 0°C, a powstałą mieszaninę poddano działaniu chlorowodorku estru etylowego glicyny (1,675 g, 12,0 mmoli) i N-metylomorfoliny (1,32 ml, 12,0 mmoli). Całość mieszano w 0°C przez 1 godzinę i w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, mieszaninę rozdzielono między octan etylu i 5% wodorosiarczan potasowy, fazę organiczną przemyto kolejno 5% wodorosiarczanem potasowym, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i nasyconym roztworem chlorku sodowego, wysuszono (bezwodny siarczan sodowy) i odparowano do sucha. Po roztarciu surowego produktu z octanem etylu otrzymano 3,542 g produktu w postaci białej krystalicznej substancji stałej; 1.1.158 - 159°C; Rf = 0,33 (aceton : heksan, 2 : 3); [a]o = -99,7° (c = 0,61, chloroform).
173 036
b) Ester etylowy kwasu (S)-1,3,4,5-tetrahydro-4-ftalimido-3-okso-2H-2-benzazepino-2-octowego
Mieszaninę pięciotlenku fosforu (9,6 g, 68 alkil i 85% kwasu fosforowego (6,0 ml) ogrzewano w trakcie mieszania do pełnego rozpuszczania się pięciotlenku fosforu. Powstałą lepką ciecz roztworzono w lodowatym kwasie octowym (36 ml), poddano działaniu kolejno estru etylowego N-(N-ftaloilo-L-fenyloalanylo)glicyny (2,241 g, 5,90 mmola) i trioksanu (0,75 g, 8,3 mmola) i ogrzewano w 80°C (temperatura łaźni) w atmosferze argonu. Po mieszaniu w 80°C przez 6,5 godziny mieszaninę poddano działaniu dodatkowej ilości trioksanu (0,75 g, 8,3 mmola). Po mieszaniu w 80°C jeszcze przez 16 godzin reakcję przerwano przez dodanie mieszaniny lodu z wodą i mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt w octanie etylu przemyto wodą (3 x), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (do uzyskania zasadowego odczynu cieczy myjącej) i nasyconym roztworem chlorku sodowego, wysuszono (bezwodny siarczan sodowy) i odparowano do sucha. Surowy produkt poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (Whatmann LPS-1), eluując octanem etylu: heksanem (35 : 65), w wyniku czego otrzymano 1,716 g produktu w postaci bezbarwnej piany; Rf = 0,38 (octan etylu:toluen, 3 : 7).
c) Ester etylowy kwasu (S)-1,3,4,5-tetrahydro-4-[[(fenylometoksy)karbonylo]amino]-3-okso-2H-2-benzazepino-2-octowego
Roztwór estru etylowego kwasu (S)-1,3,4^^t^etrahydro-4-ftalimido-3-okso-2H-2-benzazepino-2-octowego (1,67 g, 4,26 mmola) w 1,0m roztworze wodzianu hydrazyny w etanolu (9,0 ml, 9,0 mmoli) mieszano w temperaturze pokojowej i w atmosferze argonu przez 36 godzin. Mieszaninę rozcieńczono równoważną objętością octanu etylu, przesączono i przesącz odparowano do sucha. Pozostałość roztworzono w toluenie i ponownie odparowano do sucha. Bezbarwną, półstałą pozostałość (1,81 g) roztworzono w bezwodnym chlorku metylenu (20 ml), umieszczono na łaźni lodowej i poddano działaniu kolejno trietyloaminy (0,80 ml, 5,8 mmola) i chloromrówczanu benzylu (0,77 ml, 5,4 mmola). Po mieszaniu przez 2 godziny w 0°C mieszaninę rozdzielono między octan etylu i 5% wodorosiarczan potasowy. Fazę organiczną przemyto kolejno 5% wodorosiarczanem potasowym, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i nasyconym roztworem chlorku sodowego, wysuszono (bezwodny siarczan sodowy) i odparowano do sucha. Surowy produkt poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (Whatmann LPS-1), eluując octanem etylu : heksanem (1 : 2), w wyniku czego otrzymano 1,0747 g produktu w postaci bezbarwnej piany; Rf = 0,52 (octan etylu : toluen, 3 : 7). Próbkę poddano krystalizacji z heksanu i otrzymano produkt o t. t. 80 - 82°C; [α]d = 87,2° (c = 0,53, chloroform).
d) Ester etylowy kwasu (S)-1,3,4,5-tetrahydro-4-amino-3-okso-2H-2-benzazepino-2-octowego
Do roztworu estru etylowego kwasu (S)-1,3,4,5-tetrahydro-4-[[(fenylometoksy)karbonylo]amimo-3-okso-2H-2-benzazepmo-2-octowego (1,037 g, 2,62 mmola) w absolutnym etanolu (20 ml) Dodano 20% wodorotlenek palladu/węglu jako katalizator i powstałą suspensję mieszano w atmosferze wodoru (balon) przez 2 godziny. Mieszaninę przesączono przez Celit i przesącz odparowano Do sucha. Półstałą pozostałość roztarto z heksanem i otrzymano 0,63 g produktu w postaci białej krystalicznej substancji stałej; 1.1. 71 - 73°C; Rf = 0,38 (metanol: chlorek metylenu, 1: 9); [a]d = 77,5° (c = 0,59, chloroform).
e) Ester etylowy kwasu (S,S)-1,3,4,5--etrahydro-4-[[2-(acetylotio)-1-okso-3--enylopropylo]amino]-3-okso-2H-2-benzazepino-2-octowego
Kwas (S)-2-[(acetylotio)metylojbenzenopropanowy (otrzymany z soli efedryny w uprzednio opisany sposób) poddano reakcji z produktem z części (b) tego przykładu według procedury z części (b) przykładu I, w wyniku czego otrzymano produkt tytułowy w postaci bezbarwnej piany; Rf = 0,30 (octan etylu : heksan, 1 : 1).
f) Kwas (S,S)-1,3,4,5-tetrahydro-4-[[2-(merkaptometylo)-l-okso-3ffenylopropylo] amino] -3-okso-2H-2-benzazepino-2-octowy
Roztwór produktu z części (e) w metanolu poddano Działaniu 1n wodorotlenku sodowego według procedury z części (c) przykładu I, w wyniku czego otrzymano produkt
173 036 tytułowy w postaci białej substancji stałej; 1.1. 149 - 151°C (rozkład); Rf = 0,47 (chlorek metylenu : kwas octowy : metanol, 20 : 1: 1); [«]□ = 112,2° (c = 0,58, metanol).
Analiza elementarna
Obliczono dla C22H24N2O4S
C 64,06; H 5,86; N 6,79; S 7,77; SH 8,02
Stwierdzono: C 64,20; H6,09; N 6,43; S 7,68; SH 8,33
Przykład IV. Kwas (S,S)-1,3,4,5-tetrahy'dro-4-[[2-merkapto-1-okso-3-fenylopro-pylo']amino]-3-okso-2H-2-benzaz.epino-2-octowy
a) Ester etylowy kwasu (S,S)-1,3,4,:5^t^te^.rahyc^^o-4^[[[^-((a^^^^;yylo^:io)-1-okso-3-fenylopropylo]ammo]-3-okso-2H-2-benzazepino-2-octowego
Kwas (S)-(acetylotio)benzenopropanowy (wytworzony z soli dicykloheksyloaminy uprzednio opisanym sposobem) poddano reakcji z produktem z części (c) tego przykładu według procedury z części (b) przykładu II i otrzymano produkt tytułowy w postaci bezbarwnej piany; Rf = 0,35 (octan etylu : heksan, 1:1).
b) Kwas (S,S)-1,3,4,5-tetrahydro-4-[[2-merkapto-l-okso-3-fenylopropylo]amino]-3okso-2H-2-benzazepino-2-octowy
Roztwór produktu z części (a) w metanolu poddano działaniu 1n wodorotlenku sodowego według procedury z części (c) przykładu II, w wyniku czego otrzymano produkt tytułowy w postaci białej substancji stałej; 1.1.181 - 183°C (rozkład); Rf = 0,49 (chlorek metylenu : kwas octowy : metanol, 2(0: 1: 1); [α]η = 103,4° (c = 0,57, metanol).
Analiza elementarna
Obliczono dla C21H22N2O4S
C 63,30; H 5,56; N7,03; S 8,05; SH8,30
Stwierdzono: C 63,35; H 5,65; N 6,87; S 8,07; SH9,40
PrzykładV. Kwas [S^(^^*,'R*)]-2,;^,‘^,.3-tt^tt^id^h^yd'co;^-[[i^-(r^mrr^a{p^(^ometyl(^))-1-okso3-fenylopropylo]amino]-2-okso-1H-benzazepino-1-octowy
a) Ester etylowy kwasu [S-(R*,R*)]-2,3,4,5--etrahydro-3-[[2-t(acetylotio)metylo]t1t oksot3-fenylopropylo]amino]-2toksot1H-benzazepino-1-octowego
Sól kwasu (S^-^acetylotio^etylojbenzenopropanowego i efedryny (1,547 g, 3,83 mmola, 1,01 równoważnika) przeprowadzono w postać suspensji w octanie etylu (72 ml), przemyto rozcieńczonym HCl (72 ml wody i 5,4 ml 1,0n kwasu solnego, potem 36 ml wody i 1,8 ml 1,0n kwasu solnego) i solanką (12 ml), wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy), przesączono i odparowano do sucha. Bezbarwny syrop wysuszono pod próżnią w ciągu 1 godziny, w wyniku czego otrzymano 1,062 g kwasu ^^-[(acetylotio)metylo]benzenopropanowego.
Wolny kwas rozpuszczono w bezwodnym dimetyloformamidzie (21,8 ml), ochłodzono do 0°C (łaźnia lód-sól), poddano go działaniu wodzianu 1-hydroksybienzot.nazolu (540 mg, 3,99 mmola) i 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu (792 mg, 4,13 mmola) i mieszano w 0°C i w atmosferze argonu przez 1 godzinę. Przejrzysty roztwór poddano działaniu estru etylowego kwasu (S)t2,3,4,5--etrahydro-3-amino-2-okso-lH-benzazepino-1toctowego [wytworzonego według procedury Watthey'a i in., J. Med. Chem, 28, str. 1511 - 1516 (1985)] (1,0 g, 3,81 mmola) i mieszanie kontynuowano w 0°C przez 1 godzinę i w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu (100 ml), przemyto kolejno wodą (15 ml), 5% wodorosiarczanem potasowym (2 x 15 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (15 ml) i solanką (15 ml), wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy), przesączono, odparowano do sucha i wysuszono pod próżnią. Surowy produkt poddano chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym (Merck), eluując kolumnę octanem etylu:heksanami (1 : 4, 1 : 2), w wyniku czego otrzymano 1,725 g produktu w postaci syropu; Rf = 0,42 (octan etylu:heksany, 1 : 1).
b) Kwas [S-(R*,R*)]t2,3,4,5--etrahydrot3-[[2-tmerkaptometylo)-1-okso-3tfenylopropylo]amino]t2toksot1Htbenzazepinot1tOctowy
Roztwór estru etylowego stanowiącego produkt z części (a) tego przykładu (1,725 g, 3,574 mmola) w metanolu (18 ml) przepłukiwano argonem przez 30 minut, ochłodzono
173 036 do 0°C (łaźnia lód-sól), po czym wkroplono doń przepłukany uprzednio (argon, 30 minut) roztwór 1,0n wodorotlenku sodowego (14,3 ml, 4 równoważniki), utrzymując przepuszczanie pęcherzyków argonu w trakcie dodawania i przez cały czas trwania reakcji. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 1 godzinę, zakwaszono w 0°C z użyciem 5 % wodorosiarczanu potasowego (60 ml) do pH 1,0, a potem wyekstrahowano octanem etylu (2 x 120 ml). Ekstrakt organiczny przemyto solanką (30 ml), wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono i odparowano do sucha. Surowy produkt rozpuszczono w chlorku metylenu (10 ml) i poddano działaniu dodawanego porcjami heksanu (50 ml), drapiąc ściankę naczynia z mieszaniną dla otrzymania substancji stałej. Ciecz znad osadu zdekantowano i substancję stałą roztarto z heksanem (2 x 50 ml) i pentanem (2 x 100 ml), prowadząc mieszanie z pierwszymi 100 ml pentanu przez 4 godziny i z następnymi 100 ml pentanu przez noc w atmosferze argonu. Otrzymany produkt wysuszono pod próżnią w ciągu 12 godzin, w wyniku czego otrzymano 1,438 g produktu jako bezpostaciową substancję stałą; Ri = 0,53 (chlorek metylenu:metanol:kwas octowy, 20 : 1: 1); [a ]d = -140,4° (c = 0,76, metanol).
Analiza elementarna
Obliczono dla C22H 24N2O 4S · 0,11 C5H12
C 64,42; H 6,07; N6,66; S 7,63; SH 7,87
Stwierdzono: C 64,07; H6,13; N 6,34; S 7,25;SH7,14
1H NMR (CDCl3): 1,42 (t, 1H), 1,95 (m, 1H), 2,44 - 2,90 (m, 7H), 3,27 (m, 1H), 4,37 (d, 1H, J = 17 Hz), 4,52 (m, 1H), 4,66 ((D 1H, J = 17 Hz). 6,86 - 8,0)0 (m, 9H).
Przykład VI. b) Kwas ['S-^(i^R*iR*)]-:^,:^,'^,.5-tc^ti^iilr^(^i^(^o-3^[[[^--m^!^l^ć^{rto-1-okso-3fenylopropylo]amino]-2-okso-1H-benzazepino-1-octowy
a) Ester etylowy kwasu [S-(R*,R*))]-2,3,4,5-tetrahydro-3-[[2-(aeetylotio)-1-okso-3fenylopropylo]amino]-2-okso- 1H-benzazepino-1-octowego
Sól kwasu (S)-2-(acetylotio)benzenopropanowego i Dicykloheksyloaminy (1,70 g,
4,19 mmola) przeprowadzono w postać suspensji w octanie etylu (120 ml) przemyto 5% wodorosiarczanem potasowym (5 x 20 ml) i solanką (25 ml), wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy), przesączono, odparowano do sucha i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 954 mg wolnego kwasu w postaci syropu.
Wolny kwas rozpuszczono w bezwodnym chlorku metylenu (25 ml), ochłodzono Do 0°C (łaźnia lód-sól), poddano go Działaniu wodzianu 1-hydroksybenzotriazolu (594 mg, 4,40 mmola) i 1-etylo-3-(3-climetyloaminopropylo)karbodiimriDu (870 mg, 4,54 mmola) i mieszano w 0°C przez 1 godzinę. Roztwór poddano Działaniu (S)-2,3,4,5-tetrahvdro-3-amino-2-okso-1H-benzazepino-1-octowego [wytworzonego według procedury Watthey’a i in., J. MeD. Chem, 28, str. 1511 - 1516 (1985)] (1,0 g, 3,81 mmola) w bezwodnym chlorku metylenu (10 ml) i mieszanie kontynuowano w 0°C przez 1 godzinę i w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu (100 ml), przemyto kolejno woDą (15 ml), 5%o wodorosiarczanem potasowym (2x 15 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (15 ml) i solanką (15 ml), wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy), przesączono, odparowano do sucha i wysuszono pod próżnią. Surowy produkt poddano chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym (Merck), eluując kolumnę octanem etylurheksanami (1:4,1: 2), w wyniku czego otrzymano 1,632 g produktu w postaci syropu. Z kolumny otrzymano także dodatkowe 127 mg mieszaniny izomerów (stosunek 1: 1), Ri = 0,50 (octan etylu:heksany, 1: 1).
b) Kwas [S-(R*,R*)]-2,3,4,5-tetrahydro-3-[[2-merkapto-1-okso-3-fenylopropylo]amino-2-okso-1H-benzazepino-1-octowy
Roztwór estru etylowego stanowiącego produkt z części (a) tego przykładu (1,57 g, 3,35 mmola) w metanolu (17 ml) przepłukiwano argonem przez 30 minut, ochłodzono do 0°C (łaźnia lód-sól), po czym wkroplono doń przepłukany uprzednio (argon, 30 minut) roztwór 1,0n wodorotlenku sodowego (13,4 ml, 4 równoważniki), utrzymując przepuszczanie pęcherzyków argonu w trakcie dodawania i przez cały czas trwania reakcji. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 1 godzinę, zakwaszono w 0°C z użyciem 5% wodorosiarczanu potasowego (60 ml) Do pH 1,0, a potem wyekstrahowano octanem
173 036 etylu (2 χ 110 ml). Ekstrakt organiczny przemyto solanką (30 ml), wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono i odparowano do sucha. Surowy produkt rozpuszczono w chlorku metylenu (10 ml) i poddano działaniu dodawanego porcjami heksanu (50 ml), drapiąc ściankę naczynia z mieszaniną dla otrzymania substancji stałej. Ciecz znad osadu zdekantowano i substancję stałą roztarto z heksanem (2 x 50 ml) i pentanem (2 x 100 ml), prowadząc mieszanie z pierwszymi 100 ml pentanu przez 4 godziny i z następnymi 100 ml pentanu przez noc w atmosferze argonu. Otrzymany produkt wysuszono pod próżnią w ciągu 12 godzin, w wyniku czego otrzymano 1,237 g produktu; Rf = 0,58 (chlorek metylenu:metanol:kwas octowy, 20 : 1: 1); [c]d = -155,5° (c = 0,73, metanol).
Analiza elementarna
Obliczono dla C21H22N2O4S · 0,1 C5H12 · 0,18 H2O
C 63,14; H 5,81; N 6,85; S 7,84; SH 8,09
Stwierdzono: C 63,14; H 5,85; N 6,58; S 7,50; SH 7,05
1H NMR (CDCb): 1,88 (m, 1H), 1,97 (d, 1H), 2,62 (m, 2H), 3,07 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 4,39 (d, 1H, J = 17 Hz), 4,45 (m, 1H), 4,64 (m, 1H, J = 17 Hz), 7,07 - 7,41 (m, 9H).
Przykład VII.Kwas[2S-[2a,5«(R*)]]-5,6-dihydro-5-[[2-merkapto-l-okso-3-fenylopropylo]amino]-4-okso-2-fenylo-2H-l,3-tiazyno-3(4H)-octowy
a) Ester etylowy kwasu (2S-cis)-5,6-dihydro-5-ftalimido-4-okso-2-fenylo-2H-l,3-tiazyno-3(4H)-octowego
Zastosowano procedurę z części od (a) do (c) z przykładu i w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4460579 i otrzymano 15,6 g mieszaninę diastereoizomerycznych produktów. Mieszaninę refluksowano w eterze (500 ml) przez 4 godziny, ochłodzono ją na łaźni lodowej i przesączono, w wyniku czego otrzymano 5,9 g estru etylowego kwasu (2R-trans)-5,6-dihydro-5-ftalimido-4-okso-2-fenylo-2H-l,3-tiazyno3(4H)-octowego; 1.1. 166 - 168°C; Rf = 0,40 (heksany:octan etylu, 1 : 1; [a]D = -72,9° (c = 1, chloroform).
Analiza elementarna
Obliczono dla C22H20N2O5S:
C 62,25; H 4,75; N6,60; S 7,77
Stwierdzono: C 62,21; H 4,82; N 6,33; S 7,52
Po roztarciu reszty mieszaniny produktów w eterze (125 ml w temperaturze wrzenia zawartości naczynia reakcyjnego w warunkach powrotu skroplin otrzymano drugą porcję 0,9 g izomeru (2R-trans). Pozostałość roztarto z eterem w trakcie refluksowania i otrzymano 0,75 g nierozpuszczalnej substancji [głównie izomeru (2R-trans)] i 7,1 g materiału wzbogaconego w izomer (2S-cis). 6,0 g materiału wzbogaconego w izomer (2S-cis) poddano chromatografii w dwu połączonych kolumnach Waters Prep L C, eluując heksanamroctanem etylu (3 : 1). Frakcje zawierające produkt połączono i otrzymano 4,8 g estru etylowego kwasu (2S-cis)-5,6-dihydro-5-ftalimido-4-okso-2-fenylo-2H-l,3-tiazyno-3(4H)-octowego; t. t. 66 - 68°Ć; [«]□ = -101,2°. Rf taki sam jak dla izomeru A.
Analiza elementarna
Obliczono dla C22H20N2O5S · 0,2 H2O
C 61,83; H 4,79; N 6,55; S7,50
Stwierdzono: C 61,83; H 5,07; N 6,25; S 7,42
b) Ester etylowy kwasu (2S-cis)-5,6-dihydro-5-amino-4-okso-2-fenylo-2H-l,3-tiazyno-3(4H)-octowego
Roztwór izomeru (2S-cis) z części (a) tego przykładu (czystość diastereoizomeryczna około 85%, 3,03 g 7,1 mmola) w chloroformie (15 ml) poddano działaniu metylohydrazyny (850/zl, 736 mg, 16,0 mmoli). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i eterem etylowym i przesączono. Przesącz wyekstrahowano dwukrotnie 0,5n kwasem solnym i połączono ekstrakty wodne, które zalkalizowano z użyciem ln wodorotlenku sodowego. Wodną mieszaninę wyekstrahowano trzykrotnie chlorkiem metylenu i połączono ekstrakty w chlorku metylenu, które
173 036 wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono i odparowano, w wyniku czego otrzymano 1,648 g produktu w postaci bladożółtego oleju; Rf = 0,43 (chlorek metylenu:kwas octowy:metanol, 8:1:1). Analiza NMR wykazała, że czystość diastereoizomeryczna produktu wynosiła około 84%.
c) Ester etylowy kwasu [2S-[2e,5a(R*)]]-5,6-dihydro-5-[[2-(acetylotio)-l-okso-3fenylopropylo]amino]-4-okso-2-fenylo-2H-l,3-tiazyno-3(4H)-octowego
Sól kwasu (S)-2-(acetylotio)benzenopropanowego i dicykloheksyloaminy (1,318 g, 3,25 mmola) rozdzielono między octan etylu i 5% wodorosiarczan potasowy. Warstwę w octanie etylu przemyto wodą i solanką, wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono i odparowano, w wyniku czego otrzymano wolny kwas w postaci bezbarwnego oleju. Mieszaninę tego wolnego kwasu i produktu (2S-cis) z części (b) tego przykładu (czystość diastereoizomeryczna 84, 960 mg, 3,26 mmola) rozpuszczono w chlorku metylenu (25 ml) i poddano działaniu wodzianu 1-hydroksybenzotriazolu (622 mg, 4,6 mmola), a potem ochłodzono do -10°C. Następnie na mieszaninę podziałano l-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidem (687 mg, 3,58 mmola). Powoli ogrzano ją do 0°C w ciągu 1 godziny, a potem do temperatury pokojowej. Po 4 godzinach roztwór rozcieńczono octanem etylu i przemyto kolejno wodą, 5% wodorosiarczanem potasowym, wodą, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką, a potem wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (żel krzemionkowy Merck), eluując octanem etylu : heksanem (1 : 1) i otrzymano 804 mg produktu w postaci bezbarwnej piany; Rf = 0,33 (50% octan etylu w heksanach). Analiza NMR wykazała, że czystość diastereoizomeryczna produktu względem centrum acetylotio wynosiła około 91%.
d) Kwas [2S-[2a,5a(R*)]]-5,6-dihydro-5-[[2-merkapto-l-okso-3-fenylopropylo]amino]-4-okso-2-fenylo-2H-l,3-tiazyno-3(4H)-octowy
Roztwór estru etylowego stanowiącego produkt z części (a) tego przykładu (500 mg, 1,0 mmola) w metanolu (5 ml, odtlenionym drogą przepuszczania pęcherzyków argonu) poddano w 0°C działaniu lodowato zimnego ln wodorotlenku sodowego (5 ml, odtlenionego drogą przepuszczania pęcherzyków argonu, 5 ml) i powstałą mieszaninę mieszano w 0°C i w atmosferze argonu przez 30 minut. Roztwór zakwaszono 10% wodorosiarczanem potasowym (15 ml), rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt w octanie etylu przemyto wodą i solanką, a potem wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono i odparowano, w wyniku czego otrzymano olej/pianę. Ten materiał poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (żel krzemionkowy Merck), eluując chlorkiem metylenu:metanolem:kwasem octowym, 20 : 1 : 1). Frakcje zawierające produkt połączono i odparowano, a pozostałość roztworzono w octanie etylu i przemyto kolejno wodą, 0,5n kwasem solnym i solanką, a potem wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono i ponownie odparowano. Powstały olej rozpuszczono w niewielkiej ilości octanu etylu i eteru etylowego i roztarto z heksanem. Mieszaninę odparowano do sucha, roztworzono w heksanie i ponownie odparowano do sucha, a następnie wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 392 g produktu w postaci białej piany; Rf = 0,24 (chlorek metylenu:metanol:kwas octowy, 20:1: 10' [«]□ = -13,2° (c = 0,5, chloroform).
HPLC: kolumna YMC S3 ODS (6,0 x 150 mm); elucja z użyciem 44% A: 90% wody -10% metanolu - 0,2% kwasu fosforowego oraz 56% B: 90% wody -10% metanolu - 0,2% kwasu fosforowego; prędkość przepływu 1,5 ml/minutę, detekcja przy 220nm; tR = 26,22 minuty i tR = 24,64 minuty (9,3% izomeru 5a(S*)).
Analiza elementarna
Obliczono dla C21H22N2O4S · 0,17 H2O
C 58,18; H 5,19; N6,46; S 14,79; SH 7,63
Stwierdzono: C 58,20; H5,51; N 6,44; S 14,46; SH 6,60
Przykład VIII. Kwas [2S-[2a, 5a(R*))]-5,6-dihydro-5-[[2-(merkaptometylo)-lokso-3-fenylopropylo]amino]-4-okso-2-fenylo-2H-l,3-tiazyno-3(4H)-octowy
a) Ester etylowy kwasu [2S-[2a, 5a(R*)]]-5,6-dihydro-5-[(2-[(acetylotio)metylo]-lokso-3-fenylopropylo]amino-4-okso-2-fenylo-2H-l,3-tiazyno-3(4H)-octowego
173 036
Kwas (S)-2-[(acetylotio)metylo]benzenopropanowy (otrzymany z soli efedryny w uprzednio opisany sposób) poddano reakcji z produktem z części (b) przykładu VII według procedury z części (b) przykładu I, w wyniku czego otrzymano produkt tytułowy w postaci białej piany; Rf = 0,29 (50% octan etylu w heksanach). Analiza NMR wykazała, że czystość diastereoizomeryczna produktu była pełna.
b) Kwas [2S·^, 5c:-(R*)]]-R,6-d[hydro-5-[[2-(merkamtomatylo)rl-G0so-3-feoy-opropylo]amino][4[Okso-2-fenylo-2H-1,3-tiazynO[3(4H)[Octowy
Roztwór produktu z części (a) w metanolu poddano działaniu 1n wodorotlenku sodowego według procedury z części (c) przykładu I, w wyniku czego otrzymano produkt tytułowy w postaci dość twardej piany; Rf = 0,29 (chlorek metylenmmetanolrkwas octowy, 20 : 1 : 1).
HPLC: kolumna YMC S3 ODS (6,0 x 150 mm); elucja z użyciem 44% A: 90% wody -10% metanolu - 0,2% kwasu fosforowego oraz 56% B: 90% wody -10% metanolu - 0,2% kwasu fosforowego; prędkość przepływu 1,5 ml/minutę, detekcja przy 220nm; tR = 33,45 (99,1%).
Analiza elementarna
Obliczono dla C22H24N 2O4S2:
C 59,44; H5,44; N6,30; S 14,42; SH7,44
Stwierdzono: C 59,63; H5,84; N5,99; S 14,54; SH6,83
Przykład IX. Kwas (S,S)-heksahydro-3-[[2-(merkaptometylo)[1[OksO[3-fenyLopropyLo]amino][2[Okso-1H-azepino-1-octowy
a) Ester metylowy N-[[(1,1[dimetyloetoksy)karbonylo]-N6-[(fenylometoksykarbonyloJ-L-lizyny
Węglan cezowy (4,28 g, 13,1 mmola) dodano do mieszaniny N--[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]-N-[(fenylometoksykarbonyloJ-L-lizyny (10 g, 26,3 mmola) i 20% wody-metanolu (60 ml). Roztwór stał się jednorodny w ciągu 5 minut, a wówczas rozpuszczalnik odparowano, a resztę wody usunięto azeotropowo z acetonitrylem (3 x). Powstały olej wysuszono pod próżnią, rozpuszczono w bezwodnym dimetyloformamidzie i poddano działaniu jodku metylu (3,2 ml, 2,0 równoważniki). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny w atmosferze argonu, rozcieńczono ją octanem etylu (200 ml) i przemyto kolejno wodą (2 x 25 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (25 ml) i solanką (25 ml). Fazę organiczną wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy), przesączono, odparowano do sucha i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 10,11 g produktu w postaci jasnożółtego syropu; Rf = 0,30 (octan etylu:heksany, 1 : 2).
b) (S)-3[[[(1,'1[dimetyloetoksy)karbonylo]am^in(0-heksahydro-2H[azepin[2-on
Roztwór estru etylowego stanowiącego produkt z części (a) tego przykładu (8,532 g,
21,63 mmola) w bezwodnym metanolu (100 ml) poddano działaniu 10% palladu/węglu jako katalizatora (2,13 g) i uwodorniono pod ciśnieniem 344,8 kPa w ciągu 2 godzin. Mieszaninę rozcieńczono metanolem (100 ml) i przesączono przez Celit w urządzeniu millipore, przemyto dokładnie warstwę Celitu metanolem (3 x 100 ml) i przejrzysty przesącz odparowano do sucha i wysuszono pod próżnią. Powstały olej rozpuszczono w bezwodnym ksylenie (70 ml). Roztwór refluksowano w atmosferze argonu przez 20 godzin, ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono octanem etylu (425 ml) i przemyto kolejno 5% wodorosiarczanem potasowym (85 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (85 ml) i solanką (85 ml). Fazę organiczną wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy), przesączono, odparowano do sucha i wysuszono pod próżnią. Surowy produkt poddano chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym (Merck), eluując octanem etylu:heksanem (1:1), w wyniku czego otrzymano 2,76 g produktu w postaci białej substancji stałej; 1.1. 146 - 147°C; Rf = 0,58 (octan etylu); [α]d = 4,5° (c = 1,0, metanol).
Analiza elementarna
Obliczono dla C11H20N2O3:
C 57,87; H8,83; N 12,27
Stwierdzono: C 58,12; H 8,63; N 12,26
173 036
c) Ester etylowy kwasu (S)-3-[[(1,1-dimetyloetoksy)-karbonylo]amino]-heksahydro2-okso-1H-azepino-1-octowego
Zawiesinę produktu 2H-azepin-2-onowego z części (b) tego przykładu (2,966 g, 12,99 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (21,0 ml) poddano działaniu 1,0m t-butanolanu potasowego/tetrahydrofuranu (16,9 ml, 1,3 równoważnik) i mieszano w atmosferze argonu i w temperaturze pokojowej przez 5 minut. Przejrzysty jasnobrązowy roztwór poddano działaniu wkraplanego doń bromooctanu etylu (2,34 ml, 1,7 równoważnika), całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, a potem rozcieńczono octanem etylu (100 ml). Mieszaninę przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (20 ml), 5% wodorosiarczanem potasowym (15 ml) i solanką (15 ml), wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy), przesączono, odparowano do sucha i wysuszono pod próżnią. Surowy produkt poddano chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym (Merck), eluując kolumnę heksanem i mieszaninami octanu etylurheksanu (1 : 6, 1 : 3), w wyniku czego otrzymano 3,387 g produktu w postaci syropu; Rf = 0,55 (octan etylu:heksan, 1 : 1).
d) Chlorowodorek estru etylowego kwasu (S)-3-amino-heksahydro-2-okso-1H-azepino-1-octowego
Roztwór estru etylowego stanowiącego produkt z części (c) tego przykładu (3,276 g, 10,13 mmola) w bezwodnym dioksanie (80 ml) poddano działaniu 4,0m k^^:su solnego/dioksanu (31 ml, 0,124 mmola, 12 równoważników) i mieszano w temperaturze pokojowej i w atmosferze argonu przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha, produkt poddano kilkukrotnemu odparowaniu z eterem, a potem wysuszono pod próżnią i otrzymano 2,541 g produktu w postaci białej krystalicznej higroskopijnej substancji stałej; Rf = 0,32 (chlorek metylenu:metanol:kwas octowy 8:1:1).
e) Ester etylowy kwasu (S,S)-heksahydro-3-[[2-[(acetylotio)metylo]-1-okso-3-fenylopropylo]amino-2-okso-1H-azepino-1-octowego
Sól kwasu (S)-2-[(acetylotio)metylo]beirzenopropanowego i efedryny (1,625 g, 4,028 mmola, 1,01 równoważnika) przeprowadzono w postać suspensji w octanie etylu (75 ml), przemyto rozcieńczonym kwasem solnym (75 ml wody i 5,7 ml 1,0n kwasu solnego, potem 40 ml wody i 1,9 ml 1,0n kwasu solnego) i solanką (15 ml), wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy), przesączono i odparowano do sucha. Bezbarwny syrop wysuszono pod próżnią w ciągu 1 godziny, w wyniku czego otrzymano 1,05 g wolnego kwasu.
Wolny kwas rozpuszczono w bezwodnym dimetyloformamidzie (25 ml), ochłodzono do 0°C (łaźnia lód-sól), poddano go działaniu wodzianu 1-hydroksybenzotriazolu (567 mg,
4,20 mmola) i 1-e^t^ylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)kai’b^c^diimidu (832 mg, 4,34 mmola) i mieszano w 0°C i w atmosferze argonu przez 1 godzinę. Przejrzysty roztwór poddano działaniu chlorowodorku estru etylowego stanowiącego produkt z części (d) tego przykładu (1,0 g, 3,988 mmola) w bezwodnym dimetyloformamidzie (3,0 ml) i 4-metylomorfoliny (0,45 ml, 1,0 równoważnik) i mieszanie kontyyuowano w 0o°C przee 1 godzinę i w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Miesznoioe reakcyjną zozcieńcadoo octanem etylu (100 ml), przemyto kolejno wodą (15 ml), 5% wodorosiarczanem potasowym (2 x 15 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (15 ml) i solanką (15 ml), wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy), przesączono, odparowano do sucha i wysuszono pod próżnią. Surowy produkt poddano chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym (Merck), eluując kolumnę octanem etylu:heksaonmi (1: 4,1: 2), w wyniku czego otrzymano 1,618 g produktu w postaci syropu; Rf = 0,030 (octan etylu:heksno, 1:1).
f) Kwas (S,S)-heksahydro-3-[[2-(merkaptometylo)-1-oksd-3-fenylopropyld]amino]-2-dkso-1H-azepino-1-oceowy
Roztwór estru etylowego stanowiącego produkt z części (e) tego przykładu (1,537 g, 3,53 mmola) w metanolu (18 ml) przepłukiwano argonem przez 30 minut, ochłodzono do 0°C (łaźnia lód-sól), po czym wkroplono doń przepłukany uprzednio (argon, 30 minut) roztwór 1,0n wodorotlenku sodowego (14,2 ml, 4 równoważniki), utrzymując przepuszczanie pęcherzyków argonu w trakcie dodawania i przez cały czas trwania reakcji.
173 036
Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 1 godzinę, zakwaszono w 0°C z użyciem 5% wodorosiarczanu potasowego (60 ml) do pH 2,0, a potem wyekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml). Ekstrakt organiczny przemyto solanką (25 ml), wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono i odparowano do sucha. Surowy produkt rozpuszczono w chlorku metylenu (5 ml) i poDDano Działaniu dodawanego porcjami heksanu (50 ml), Drapiąc ściankę naczynia z mieszaniną dla otrzymania substancji stałej. Ciecz znad osadu zDekantowano i substancję stałą roztarto z heksanem (3 x 50 ml), po czym substancję stałą odparowano z pentanu (4 x 40 ml). Otrzymany produkt wysuszono pod próżnią w ciągu 12 godzin, w wyniku czego otrzymano 1,261 g produktu jako bezpostaciową substancję stałą; Rf = 0,43 (chlorek metylenu:metanol:kwas octowy, 20 : 1 : 1); [ct]d = 20,2° (c = 0,61, metanol).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1,46 (t, 3H), 1,81 (m, 6H), 2,60 (m, 2H), 2,87 (m, 3H),
3,21 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 4,17 (s, 2H), 4,68 (m, 1H), 7,13 - 7,27 (m, 5H).
Analiza elementarna
Obliczono dla C18H24N2O4S · 0,2 C5H12 · 0,45 H2O
C 58,96; H6,86; N7,24; S 8,28; SH8,54
Stwierdzono: C 58,96; H6,86; N7,07; S 8,31; SH8,43
Przykład X. Kwas (S, S)-heksahydro-3-[[2-merkapto-1-okso-3-fenylopropylo)amino]-2-okso-1H-azepino-1-octowy
a) Ester etylowy kwasu (S,S)-heksahyt^ro-3-[[^^^(^c^ty^l^1iio)-1-okso-3-fenylopropylo)amino]-2-okso-1H-azepino-1-octowego
Sól kwasu (S)-2-(acetylotio)benzenopropanowego i dicykloheksyloaminy (2,81 g, 6,93 mmola, 1,01 równoważnika) przeprowadzono w postać suspensji w octanie etylu (200 ml), przemyto 5% wodorosiarczanem potasowym (5 x 30 ml) i solanką (40 ml), wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy), przesączono, odparowano Do sucha i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 1,737 g wolnego kwasu w postaci przejrzystego syropu.
Wolny kwas rozpuszczono w bezwodnym chlorku metylenu (30 ml), ochłodzono Do 0°C (łaźnia lód-sól), poDDano go działaniu wodzianu 1-hydroksybenzotriazolu (978 mg, 7,23 mmola) i 1-etylo-3-(3-Dimetyloaminopropylo)karbodiimidu (1,435 mg, 7,49 mmola) i mieszano w 0°C przez 1 godzinę. Roztwór poDDano działaniu chlorowodorku estru etylowego kwasu (S)-3-amino-heksahydro-2-okso-1H-azepino-1-octowego (1,58 g, 6,30 mmola) w bezwodnym chlorku metylenu (10 ml) i 4-metylomorfoliny (0,77 ml, 7,01 równoważnik) i mieszanie kontynuowano w 0°C przez 1 godzinę i w temperaturze pokojowej przez
1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną roozieńczooo ootanem etyyu ( 170 ml), przemyyo kcOęjno wodą (25 ml), 5% woDoeosinecoanem potasowym (2 x 25 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (25 ml) i solanką (25 ml), wysuszono (bezwodny sinezonn magnezowy), proesącoooo, odparowano do sucha i wysuszono poD próżnią. Surowy produkt poddano chromatografii w kolumnie z żelem keoemiookowym (Merck), eluując kolumnę octanem eyylu:heksaoami (3 : 7), w wyniku czego oyeoymaoo 2,045 g produktu w postaci syropu. Z kolumny oyeoymaoo Dodatkowo 261 mg miesoαoiny izomerów (stosunek 1 : 1); Rf = 0,45 (octan etylurheksan, 1: 1).
b) Kwas (S,S)-heksαhyDro-3-[[2-merkapto-l-okso-3-feoylopropylo)αmmo]-2-okso1H-aoepioo-1-octowy
Roztwór estru etylowego stanowiącego produkt z części (a) tego przykładu (2,044 g, 4,86 mmola) w metanolu (25 ml) przepłukiwano argonem przez 30 minut, ochłoDzono Do 0°C (łaźnia lód-sól), po czym wkeoplono doń przepłukany uprzednio (argon, 30 minut) roztwór 1,0n woZoroylńoku sodowego (19,55 ml, 4 równoważniki), utrzymując przepuszczanie pęcherzyków argonu w trakcie dodawania i peoeo cały czas trwania reakcji. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 1 godzinę, zakwaszono w 0°C z użyciem 5% wodorosiaeczaou potasowego (85 ml) Do pH 2,0, a potem wyekstrahowano octanem etylu (2 x 140 ml). Ekstrakt organiczny przemyto solanką (35 ml), wysuszono (bezwodny siaecoao sodowy), przesączono, odparowano do sucha i wysuszono poD próżnią. Surowy produkt rozpuszczono w chlorku metylenu (10 ml) i poddano Działaniu Dodawanego porcjami
1731)36 fenylopropylo)ammol a) N-Ftaloilo-L heksanu (50 ml), drapiąc ściankę naczynia z mieszaniną dla otrzymania substancji stałej. Ciecz znad osadu zdekantowano i substancję stałą roztarto z heksanem (2 x 50 ml) i pentanem (2 x 100 ml), prowadząc mieszanie z pierwszymi 100 ml pentanu przez 4 godziny i z następnymi 100 ml pentanu przez noc w atmosferze argonu. Otrzymany produkt wysuszono pod próżnią w ciągu 12 godzin, w wyniku czego otrzymano 1,618 g produktu jako bezpostaciową substancję stałą; Rf = 0,53 (chlorek metylenu:metanol:kwas octowy, 10 : 1: 1); [a]D = 8,04° (c = 0,56, metanol).
1H NMR (400 MHz CDCh): 1,71 (m, 6H), 2,02 (d, 1H), 3,16 (m, 3H), 3,61 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 4,17 (s, 2H), 4,65 (m, 1H), 7,18 - 7,72 (m, 5H).
Analiza elementarna
Obliczono dla C17H22N 2O 4S:
C 58,27; H6,33; N7,99; S 9,15; SH9,44
Stwierdzono: C 58,43; H 6,56; N 7,85; S 8,96; SH 10,27
Przykład XI. Kwas [3R-[3a, 6a(S*), 9aβ]]-oktahydro-6-[(2-merkaptOt1-oksot3t -5-oksotiazolo[3,2-a]-azepmot3-karboksylowy -lizyna
Mieszaninę No[(1,'1-dimetyloetoksy)karbonylo]-L-lizyny (10,827 g, 43,9 mmola) i węglanu sodowego (4,665 g, 44,0 mmola) mieszano w 170 ml etanolu:wody (1 : 3) przez 3 godziny. Etanol odparowano w wyparce obrotowej i wodny roztwór poddano działaniu N-karboetciksyftalimidu (9,66 g, 44,0 mmole). Po mieszaniu przez 1,5 godziny w temperaturze pokojowej roztwór przesączono, poddano działaniu chlorku metylenu (200 ml) i fazę wodną zakwaszono 6n kwasem solnym do pH 2,8. Warstwy wytrząśnięto i rozdzielono. Fazę wodną wyekstrahowano ponownie octanem etylu i połączono fazy organiczne, które wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy), przesączono i odparowano, w wyniku czego otrzymano prawie bezbarwny olej/szkło (19,510 g).
Pozostałość ochłodzono do 0°C, poddano działaniu kwasu trifluorooctowego (150 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Kwas trifluorooctowy odparowano w wyparce obrotowej i pozostałość poddano dwukrotnie destylacji azeotropowej z toluenem. Surowy produkt roztworzono w wodzie i poddano chromatografii w kolumnie (Dowex AG 50-Χ2 (100 - 200 mesh), metano: , woda 1: 1 (600 ml), woda (500 ml) i wreszcie 5 : 95 pirydyna:woda (1000 ml).
Frakcje zawierające produkt połączono, odparowano i pozostałość roztworzono w wodzie i zliofilizowano, w wyniku czego otrzymano 7,850 g produktu w postaci białej substancji stałej; Rf = 0,57 (n-butanol:woda:kwas octowy:octan etylu, 1:1:1:1).
b) Kwas [2(S),4R]-4-(metoksykarbonylo)-a-ftalimido-2-tiazobdynopentanowy
Zawiesinę N -ftaloilo-L-lizyny (7,710 g, 27,9 mmola) w bezwodnym dimetyloformamidzie (135 ml) poddano działaniu benzenosulfonianu 4tformylo-1tmetylopirydyniowego (7,320 g, 26,3 mmola). Powstała ciemna mieszanina powoli uległa ujednorodnieniu. Po mieszaniu przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej mieszaninę poddano działaniu l^-diazabicyklo-^AOjunde^-enu (8,15 ml, 54,5 mmola), a po 5 minutach chlorowodorku estru etylowego L-cysteiny (4,53 g, 26,3 mmola). Ciemny roztwór mieszano przez
2,5 godziny, a potem rcoztcie^i^c^^zo^o wodnym rozzworem Ikw^^i^su solnego (pH 1,^, 30(0 ml) 1 chloroformem (150 ml). Fazę wodną poddano działaniu 0,5n kwasu solnego do uzyskania pH 4,3 - 4,4, a potem wyekstrahowano pięciokrotnie chloroformem. Ekstrakty w chloroformie połączono i przemyto wodą (50 ml), wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono i odparowano. Pozostałość roztworzono w octanie etylu, przesączono przez Celit i zatężono, w wyniku czego otrzymano 1,84 g surowego produktu w postaci ciemnopomarańczowo-czerwonego oleju. Rf = 0,58 (główna plamka, kwas octowyrnctan etylu, 15 : 85). Analiza NMR wykazała, że stosunek izomerów wynosił 2:1.
c) Ester metylowy kwasu [3R-(3a, 6a)]-oktahydro-6-ftalimido-5-oksotiazolo[3,2-a]]azepino-3-karboksylowego
Roztwór produktu z części (b) tego przykładu (1,84 g, 4,7 mmola) w tetrahydrofuranie (70 ml) poddano działaniu 2tetoksy-l-etllksykarbonykl-'l,2-dihydrochinoliny (1,400 g, 5,67 mmola) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 dni.
173 036
TetrahyDrofuran odparowano w wyparce obrotowej i pozostałość roztworzono w octanie etylu i przemyto kolejno 0,5n kwasem solnym (2 x), 50% nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, woDą i solanką, a potem wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono i odparowano. Powstały pomarańczowy olej poDDano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (żel krzemionkowy Merck), eluując octanem etylurheksanem 40 : 50, w wyniku czego otrzymano 1,126 g produktu w postaci mieszaniny 1: 1 diastereoizomerów; Ri = 0,22 i 0,20 (40% octan etylu w heksanie).
d) Ester metylowy kwasu [3R-[3a, 6a(S*), 9aβ]]-oktahydro-6-ftalimiDo-5toksotiazolo[3, 2-a]azepino-3-karboksylowego
Mieszaninę estru metylowego stanowiącego produkt z części (c) tego przykładu (1,110 g) i woDzianu kwasu p-toluenosulfonowego (2,33 g) w benzenie (20 ml) refluksowano z usuwaniem woDy (łapacz Dean-Starka) przez 2,5 godziny. Mieszaninę ochłodzono i rozcieńczono octanem etylu, a potem przemyto kolejno 50% nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, woDą i solanką, wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy Merck), eluując 10 - 20% octanem etylu w chlorku metylenu, w wyniku czego otrzymano prawie czysty produkt w postaci szarawej piany. Pianę rozpuszczono w gorącym octanie etylu/heksanach, ochłodzono i zaszczepiono, w wyniku czego otrzymano Drobne białe igły (845 mg). Dodatkowo 50 ml stałego produktu otrzymano z roztworu macierzystego, co ogółem Dało 895 czystego produktu; 1.1. 154 - 155°C; [a] = -31,8° (c = 0,52, chloroform); Ri = 0,22 (40% octan etylu w heksanie).
e) Chlorowodorek estru metylowego kwasu [3R-[3a, 6a(S*), 9aβ]]-6-aminotoktahydro-5toksotiazolo[3,2ta]]azepmo-3-karbolsίylowego
Roztwór estru metylowego stanowiącego produkt z części (D) tego przykładu (875 mg, 2,34 mmola) w absolutnym etanolu (50 ml) poddano działaniu hydratu hydrazyny (115 zl, 118 mg, 2,37 mmola) i roztwór ogrzewano co pewien czas przez pierwsze 2 godziny Dla rozpuszczania substancji stałej. Po mieszaniu przez 3 Dni w temperaturze pokojowej Dodano jeszcze hydratu hydrazyny (80(zl, 82,6 mg, 1,65 mmola) i mieszaninę mieszano jeszcze przez 1 Dzień. Mieszaninę odparowano Do sucha i stanowiącą pozostałość białą substancję stałą mieszano w zimnym (0e) 0,5n kwasie solnym (60 ml) przez 3,5 godziny. Substancję stałą odsączono i przesącz zalkalizowano do pH 11 -12 z użyciem 1n wodorotlenku sodowego, a potem wyekstrahowano chlorkiem metylenu (3 x) i octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono i odparowano, w wyniku czego otrzymano prawie bezbarwny olej (około 600 mg). Olej ten poDDano Działaniu woDy (10 ml) i 1,0n kwasu solnego 93,0 ml) i całość mieszano przez kręcenie naczyniem reakcyjnym Do zaniku oleju. Mieszaninę zliofilizowano i otrzymano 674 mg produktu w postaci jasnożółtej substancji stałej; Ri = 0,64 (główna plamka, n-butanol:woDa:kwas octowyroctan etylu, 1: 1:1:1).
f) Ester metylowy kwasu [3R-[3a, 6a(S*), 9aβ]]-oktahyDro-6-[[2-(acetylotio)t1tokso3-fenylopropylo]amino]-5toksotiazolo-[3,2-a]azepmo-3-karboksylowego
Chlorowodorek estru metylowego stanowiący produkt z części (e) tego przykładu (374 mg, 1,33 mmola) rozdzielono między nasycony roztwór wodorowęglanu sodowego i chlorku metylenu. Ekstrakt w chlorku metylenu wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono i odparowano, w wyniku czego otrzymano wolną aminę w postaci bladożółtego oleju (302 mg, 1,16 mmola). Dodatkowo sól kwasu (S)-2-(acetylotio)bern!:enopropanowego i Dicykloheksyloaminy (648 mg, 1,60 mmola) rozdzielono między octan etylu i 5% woDorosiarczan potasowy. Warstwę w octanie etylu przemyto woDą i solanką, a potem wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono i odparowano, w wyniku czego otrzymano wolny kwas w postaci bezbarwnego oleju. Mieszaninę wolnej aminy i wolnego kwasu w bezwodnym chlorku metylenu (9 ml), poddano Działaniu hydratu 1-hydroksybenzotriazolu (550 mg, 4,07 mmola), ochłodzono do 0°C i poddano działaniu 1-etylo-3-(3-dimetylϋaminopropyt lo)karbodiimiDu (313 mg, 1,63 mmola). Mieszaninę mieszano w 0°C przez 1 godzinę, a potem w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Dodano jeszcze l-etylo-3-(3tDimetyloaminopropylo)karboDiimiDu (100 mg) i mieszanie kontynuowano przez noc. Roztwór
173 036 rozcieńczono octanem etylu i przemyto kolejno wodą, 5% wodorosiarczanem potasowym, wodą 50% nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką, a potem wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono i odparowano. Powstały żółty olej poddano chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy Merck), eluując 30% acetonem w heksanie, w wyniku czego otrzymano 396 mg produktu w postaci mieszanin 87 : 13 diastereoizomerów w łańcuchu bocznym. Tę mieszaninę ponownie poddano chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy Merck), eluując 35 - 40% octanem etylu w heksanie i otrzymano 318 mg produktu w postaci białej piany (czystość diastereoizomeryczna 95%), Rf = 0,26 (główna plamka) i 0,26 (plamka od substancji w pomniejszej ilości), izomer [6α (R*)]; [a]D = -84,4° (c = 0,36, chloroform)
g) Kwas [3R- [3a, 6a(S*ó, 9a )3]9^okt^^l-ydro-6^[(o-n^erk-ipn)ki_(toso-3Tt^i^;^^-fprol^o^lo)amino]-5-oksotiazolo[3,2-a]azepino-3-karboksylowy
Roztwór estru metylowego stanowiącego produkt z części (f) tego przykładu (308 mg, 0,68 mmola) w metanolu (4 ml, oddenionym drogą przepuszczania pęcherzyków argonu) poddano działaniu 1,0n wodorotlenku sodowego (3,5 ml, odtlenionego drogą przepuszczania pęcherzyków argonu) i jednorodną mieszaninę mieszano w atmosferze argonu przez 2 godziny. Mieszaninę zakwaszono z użyciem 10% wodorosiarczanu potasowego (15 ml), rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt organiczny przemyto solanką (30 ml), wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono i odparowano do sucha. Stały produkt rozpuszczono w dimetyloformamidzie (1 ml), rozcieńczono octanem etylu i poddano chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy Merck), eluując 5% kwasem octowym w octanie etylu). Otrzymano żądany produkt w postaci białej substancji stałej, którą roztarto z octanem etylu/eterem etylowym, odsączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 144 mg produktu; 1.1. 217 - 220°C; Rf = 0,52 (5 kwas octowy w octanie etylu); [a]D = -64,3° (c = 0,36, dimetyloformamid). Analiza NMR wykazała, że czystość diαsrpreoizomerycznα produktu wynosiła około 93% i zawierał on 7% odpowiedniego izomeru 6a(S*).
HPLC: kolumna YMC S3 ODS (6,0 x 150 mm); elucja z użyciem 44% A: 90% wody -10% metanolu - 02% kwasu fosforowego oraz 56% B: 90% wody -10% metanolu - 0,2% kwasu fosforowego; prędkość przepływu 1,5 ml/minutę, detekcja przy 220]^; tR = 12,27 minuty, co wskazuje na czystość powyżej 95% (metodą HPLC nie wykryto rozdzielenia 6a(S*) i 6a(R*).
Analiza elementarna
Obliczono dla C1&H22N2O4S2 · 0,4 H2O
C 53,82; H5,72; N6,97; S 15,96; SH8,21
Stwierdzono: C 53,88; H5,67; N6,78; S 15,37; SH4,91
Przykład ΧΙΙ. Kwas [3R-[3α,6αrS*),9ajβ]]-oktαhydr3-6-[(2-merkapto-1-okso-3f'prlylopr3)po'kI)ammo]-5-oksIIriazolo[3,2-a]-azepmo-3-karboksolowo
Zastosowano tok postępowania z przykładu ΧΙ, lecz z użyciem kwasu (Sj—Kacetylotio)merolo]benzenopropanowpg3 w części (f), otrzymano tytułowy produkt w postaci białej substancji stałej; 1.1. 212 - 213°C; Rf = 0,55 (5% kwas octowy w octanie etylu); [ajD = -36,5° (c = 0,36, dimetyloformamid)
HPLC: kolumna YMC S3 ODS (6,0 x 1ó0 mm); elucja z użyciem 44% A: 90% wody -10% metanolu - 2% kwasu fosforowego oraz 56% B: 90% wody -10% metanolu - 0,2% kwasu fosforowego; prędkość przepływu 1,5 ml/minutę, detekcja przy 220nm; tR = 15,96, co wskazuje na czystość 99,2%.
Analiza elementarna
Obliczono dla C19H24N2O4S2
C 55,86; H 5,92; N6,86; S 15,70; SH 8,09
Stwierdzono: C 55,99; H6,01; N 6,75; S 15,70; SH7,81
Przykład ΧΙΙΙ. Kwas [S-(R*,R*)]-3,4-dihydrrI-3--[2-(merkaptometykI)-l-okso-3fenylopropolo]ammo]-4-3ks3-0,5-benzoksαzepino-5(2H)-octowo
a) N-[(l,l-DrmetDloeroksyrkarbonaloI-0-(2-nitrofenylo)-Iol3ryna
Roztwór N-[rl,0-Dimetyloer3ksy)karbonylo]-L-seryny (24,3 g, 0,118 mola) w bezwodnym dimetyloformamidzie (25 ml) wkroplono w ciągu 1 godziny do ochłodzonej (0°C, na
173 036 łaźni lodowej) 60% zawiesiny wodorku sodowego (10,1 g, 0,25 mola) w bezwodnym dimetyloformamidzie (200 ml) i mieszanie kontynuowano w 0°C do zaniku pienienia (około godziny). Do mieszaniny reakcyjnej wkroplono w ciągu 20 minut l-fludzo-2-nitzobeozeo (14,3 ml, 0,13 mola), całość mieszano w 0°C i w atmosferze argonu przez 4 godziny, a potem wlano do wody z lodem (750 ml) i wyekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml). Fazę wodną zakwaszono do pH 1 z użyciem 1n kwasu solnego (70 ml) i wyekstrahowano ją octanem etylu (3 x 500 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką (100 ml), wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy), przesączono, odparowano do sucha i wysuszono pod próżnią. Surowy produkt poddano chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym (Merck), eluując kolumnę chlorkiem metylenu: metanolem : kwasem octowym (100 : 5 : 0,2), w wyniku czego otrzymano 27,22 g produktu w postaci gęstego żółtego wyrobu; Rf = 0,27 (chlorek metylenu : metanol: kwas octowy, 100 : 5 : 0,5).
b) N-[(1,1-Dimetyloetoksy)karbooylo]-O-(2-aminofeoylo)-L-sezyna
Roztwór produktu z części (a) tego przykładu (27,1 g, 83 mmole) w bezwodnym metanolu (500 ml) poddano działaniu 10% palladu/węglu jako katalizatora (900 mg) i uwodorniono pod ciśnieniem 275,8 kPa w ciągu 2 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celit w urządzeniu millipore, przemywając dokładnie warstwę Celitu metanolem (5 x 100 ml). Ciemny przesącz odparowano do sucha i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano ciemną substancję stałą. Surowy produkt zozenzeo z chlorkiem metylenu : heksanem (1: 4) i otrzymano 17,69 g produktu w postaci jasnobrunatnej substancji stałej; Rf = 0,15 (chlorek metylenu : metanol: kwas octowy, 10 :1: 1).
c) (S)-3-[[(1,1-Dimetyloetoksy)knrbooylo]amioo]-2,3-dihydrd-1,5-benadksazepin-4(5H)-on
Roztwór produktu z części (b) tego przykładu (16,69 g, 56,3 mmola) w bezwodnym dimetyloformamidzie (121 ml) poddano działaniu 1-eeylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)kazboZiimidu (10,64 g, 55,5 mmola) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez godziny. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono między octan etylu (2 x 492 ml) i 1n wodorowęglan sodowy (492 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą (3 x 492 ml) i solanką (492 ml), wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy), przesączono, odparowano do sucha i wysuszono pod próżnią. Surowy produkt poddano chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym (Merck), eluując kolumnę octanem etylu: heksanem (1:41:21:1), w wyniku czego otrzymano 10,5 g produktu w postaci szarawych kryształów; Rf = 0,40 (octan etylu : heksan, 1: 4).
d) Ester etylowy kwasu (S)-3-[[(1,1-dimrtyloetoksy)kazbonylo]ammo]-3,4-dihyZzo-4okso-1,5-berrzoksżaepino-5(2H)-oceowego
Roztwór produktu z części (c) tego przykładu (1,0 g, 3,59 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (10 ml) ochłodzono do 0°C (oż łaźni lodowej) w atmosferze argonu, poddano działaniu sproszkowanego KOH (259 mg, 4,6 mmola) i bromku eetzabutyloamoniowego (172 mg, 0,53 mmola), całość mieszano przez 5 minut, a potem poddano działaniu 2-bromooctnou etylu (0,50 ml, 1,2 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu przez 19 godzin, a potem rozdzielono między chlorek metylenu (2 x 25 ml) i wodę (13 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą (2 x 13 ml) i solanką (10 ml), wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono, odparowano do sucha i wysuszono pod próżnią. Surowy produkt poddano chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym (Merck), eluując kolumnę octanem etylu : heksanem (1: 91: 4), w wyniku czego otrzymano 860 mg w postaci syropu; Rf = 0,67 (octan etylu : heksany, 1: 1).
e) Chlorowodorek estru etylowego kwasu (S)-3-ammo-3,4-dihydro-4-okso-'1,5-benzoksazepino-5(2H)-octowego
Roztwór produktu z części (d) tego przykładu (4,0 g, 11 mmoli) w bezwodnym dioksanie (85 ml) poddano działaniu 4,0m kwasu solnego/dioksanu (33,6 ml, 0,134 mola czyli 12,2 równoważnika) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha, powstały syrop odparowano z toluenu (2x) i etanolu
173 036 ( 1 χ) , a potem wysuszono pod próżmą, w wyniku zeeoo otzymaano 3,466 g poodkktu w postaci jasnozłocistego syropu; Rf = 0,48 (chlorek metylenu : metanol, 9 : 10).
f) Ester etylowy kwasu [S-(R*,R*)]-3,4-Oihydro-3-[[2-[2acetylotio)metyLo]-1-okso-3[ feżylopropylo]amiżo]-4-okso-1,5-beżzoksazepiżO-5(2H)-octowego
Kwas (S)[2-[(acetylotio)metylo]benzeżoppopażOwy (otrzymany z soli efedryny w uprzednio opisany sposób) poddano reakcji z produktem z części (e) tego przykładu według procedury z części (b) przykładu I, w wyniku czego otrzymano produkt tytułowy w postaci białej syropowatej piany; Rf = 0,62 (octan etylu : heksany, 1 : 1).
g) Kwas [S-(R*,R*)]-3,4-dihydro-3-[[2-(merkaptometylo)-1-okso-3-fenylopropylo]amino][4[okso-1,5-benzokyazepiżo-5(2H)-octowy
Roztwór produktu z części (f) w metanolu poddano działaniu 1ż wodorotlenku sodowego według procedury z części (c) przykładu I, w wyniku czego otrzymano produkt tytułowy jako bezpostaciową substancję stałą; Rf = 0,62 (chlorek metylenu: metanol: kwas octowy, 20 :1:1); [a]d = -140,2° (c = 0,61, metanol).
1H NMR (400 MHz, CDCl·,): 1,43 (t, 1H), 2,51 - 2,90 (m, 5H), 4,17 (t, 1H, J = 10 Hz), 4,29 (d, 1H, J = 17 Hz), 4,69 (t, 1H, J = 7 Hz), 4,71 (d, 1H, J = 17 Hz), 6,76 (d, 1H), 7,05 - 7,26 (m, 9H).
Analiza elementarna
Obliczono dla C21H22N 2O5S
C 60,86; H 5,35; N6,76; S 7,74; SH 7,98
Stwierdzono: C 60,85; H 5,54; N 6,74; S 7,66; SH 6,29
Przykład XIV. Kwas [S-(R*,R*)]-3,4-dihydro-3-[22-merkapto-1[OksO[3[fenyloppopylo)amino]-4-okyo-1,5-beżzokyazepiżo-5(2H)[Octowy
a) Ester etylowy kwasu [S,(R*,R*)]-3,4-dihydro-3-[[2-(acetylotio)-1-oksO[3[fenylopropylo]amino][4[Okso-1,5-beżzokyazepiżo-5(2H)-octowego
Sól kwasu (S)-2-(acetylotio)benzenoppopanowego i dicykloheksyloaminy (1,35 g, 3,81 mmola) przeprowadzono w postać suspensji w octanie etylu (120 ml), przemyto 5% wodorosiarczanem potasowym (5 x 20 ml) i solanką (25 ml), wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy), przesączono, odparowano do sucha i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano wolny kwas.
Wolny kwas rozpuszczono w bezwodnym chlorku metylenu (25 ml), ochłodzono do 0°C (łaźnia lód-sól), poddano go działaniu wodzianu 1-hydroksybeżZ(ctriaz.oLd (541 mg, 4,00 mmole) i 1-etylo-3-(3-dίmetyloaminopropylo)karbodiimiOd (792 mg, 4,13 mmola) i mieszano w 0°C i w atmosferze argonu przez 1 godzinę. Roztwór poddano działaniu estru etylowego kwasu (S)-3-amiżo-3,4-dihydro-4-okso-1,5-benzokyazepinO[5(2H)-octO[ wego (1,147 g, 3,81 mmola) i 4-metylomorfoliny (0,47 ml, 4,2 mmola) i mieszanie kontynuowano w 0°C przez 1 godzinę i w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu (100 ml), przemyto kolejno wodą (15 ml), 5% wodorosiarczanem potasowym (2 x 15 ml), wodą (15 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (15 ml) i solanką (15 ml), wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono, odparowano do sucha i wysuszono pod próżnią. Surowy produkt poddano chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym (Merck), eluując kolumnę octanem etylu : heksanami (1 : 4), w wyniku czego otrzymano 1,21 g produktu w postaci syropu; Rf = 0,67 (octan etylrnheksany, 1: 4, potem 1: 1).
b) Kwas [S-(R*,R*)]-3,4-dihydro-3-[22-merkapto-l-okyo-3-fenyloppopylo)amino]-4[ oksO[1,5-benzoksazepiżO-5(2H)[Octosy
Roztwór estru etylowego stanowiącego produkt z części (a) tego przykładu (1,81 g, 2,51 mmola) w metanolu (13 ml) przepłukiwano argonem przez 30 minut, ochłodzono do 0°C (łaźnia lód-sól), po czym wkroplono doń przepłukany uprzednio (argon, 30 minut) roztwór 1,0n wodorotlenku sodowego (10 ml, 4 równoważniki), utrzymując przepuszczanie pęcherzyków argonu w trakcie dodawania i przez cały czas trwania reakcji. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 1 godzinę, zakwaszono w 0°C z użyciem 5% wodorosiarczanu potasowego (45 ml) do pH 1,0, a potem wyekstrahowano octanem etylu (2 x 80 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką (20 ml), wysuszono
173 036 (bezwodny siarczan sodowy), przesączono, odparowano do sucha i wysuszono pod próżnią. Surowy produkt rozpuszczono w chlorku metylenu (10 ml), a potem poddano działaniu dodawanego porcjami heksanu (30 ml), drapiąc ściankę naczynia z mieszaniną dla otrzymania substancji stałej. Ciecz znad osadu zdekantowano i substancję stałą roztarto z heksanem (50 ml) i pentanem (2 x 100 ml), prowadząc mieszanie z pierwszymi 100 ml pentanu przez 4 godziny i z następnymi 100 ml pentanu przez noc w atmosferze argonu. Otrzymany produkt wysuszono pod próżnią w ciągu 6 godzin, w wyniku czego otrzymano 969,7 g produktu jako bezpostaciową substancję stałą; Rf = 0,47 (chlorek raetylenu:metanol:kwas octowy, 20 : 1 : 1); [a]o = -143,3° (c = 0,54, metanol).
1H NMR (400 MHz, CDC13): 2,02 (d, 1H), 3,07 (m, 2H), 3,59 (m, 1H), 4,09 (t, 1H, J = 10 Hz), 4,24 (d, 1H, J = 17 Hz), 4,63 (t, 1H, J = 8 Hz), 4,73 (d, 1H, J = 17 Hz), 4,93 (m, 1H), 7,04 - 7,26 (m, 9H), 7,42 (d, 1H).
Analiza elementarna
Obliczono dla C20H20N2O5S · 0,147 C5H12 · 0,43 H2O
C 59,46; H5,44; N6,69; S 7,65; SH 7,89
Stwierdzono: C 59,46; H5,25; N6,65; S 7,88; SH7,84
Przykład XV. Kwas [3S-[1(R*), 3a(R*)]-3-[(2-merkapto-l-okso-3-fenylopropylo)amino]-a-metylo-2-oksoheksahydro-lH-azepino-l-octowy
a) Ester metylowy kwasu [3S-[1(R*), 3a(R*)]-3-[(2-(acetylotio)-l-okso-3-fenylopropylo]amino]-a-metylo-2-oksoheksahydro-lH-azepino-l-octowego
Do zimnego (0°C) roztworu estru metylowego kwasu [S-(R*,R*)]-3-aminoheksahydro-a-metylo-2-oksoheksahydro-lH-azepino-l-octowego(374 mg, 1,75 mmola) [wytworzonego metodą opisaną przez Thorsetta i in. w Peptides: Structure and Function, Proceeding 8th American Peptide Symposium, str. 555 (1983)] i kwasu (S)-2-(acetylotio)benzenopropanowego (393 mg, 1,75 mmola) w chlorku metylenu (10 ml) dodano trietyloaminy (245/zl, 178 mg, 1,76 mmola), a potem heksafluorofosforanu benzotriazol-l-iloksy-tris(dimetyloamino)fosfoniowego (775 mg, 1,75 mmola). Przejrzysty, prawie bezbarwny roztwór mieszano w 0°C przez 1 godzinę, a potem w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę rozdzielono między octan etylu i 0,5n kwas solny i ekstrakt w octanie etylu przemyto kolejno wodą, półnasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką. Roztwór wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy Merck), eluując octanem etylu : heksanami (70 : 30), w wyniku czego otrzymano 590 mg czystego produktu w postaci bezbarwnego oleju/piany; Rf = 0,43 (octan etylu : heksany, 75 : 25).
b) Kwas [3S-[1(R*), 3a(R*)]]-3-[(2-merkapto-l-okso-3-fenylopropylo)amino]-a-metylo-2-oksoheksahydro-lH-azepino-l-octowy
Roztwór estru etylowego stanowiącego produkt z części (a) tego przykładu (570 mg, 1,36 mmola) w metanolu (7 ml, odtlenionym drogą przepuszczania pęcherzyków argonu) poddano w 0°C działaniu ln wodorotlenku sodowego (5,5 ml, odtlenionego drogą przepuszczania pęcherzyków argonu) i powstałą mieszaninę mieszano w 0°C przez 1,25 godziny. Roztwór zakwaszono ln kwasem solnym (9 ml) i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt w octanie etylu przemyto wodą i solanką, a potem wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono i odparowano, w wyniku czego otrzymano olej. Ten materiał poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (żel krzemionkowy Merck), eluując 2% kwasem octowym w octanie etylu. Frakcje zawierające produkt połączono i odparowano, a pozostałość roztworzono w octanie etylu i przemyto kolejno wodą i solanką, a potem wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono i ponownie odparowano. Powstały olej/pianę roztarto najpierw z octanem eterem etylowym, a potem z heksanem i otrzymano biały olej/pianę. Mieszaninę odparowano do sucha, roztworzono w heksanie i ponownie odparowano do sucha, a następnie wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 470 mg produktu w postaci białej piany. Analiza NMR wykazała, że czystość diastereoizomeryczna produktu wynosiła ponad 98%; Rf = 0,49 (5% kwas octowy w octanie etylu); [a]D = -37,1° (c = 0,6, chloroform).
173 036
HPLC: kolumna YMC S3 ODS (6,0 x 150 mm); elucja z użyciem 44% A: 90% wody -10% metanolu - 0,2% kwasu fosforowego oraz 56% B: 90% wody - 10% metanolu - 0,2% kwasu fosforowego; prędkość przepfywu 1,5 ml/minutę, detekcja przy 220nm; tR = 11,02 minut (98,0%).
Analiza elementarna
Obliczono dla C21H22N 2O4S2
C 59,32; H6,64; N 7,69; S8,80; SH9,07
Stwierdzono: C 59,27; H6,92; N 7,37; S 8,36; SH8,75
Przykład XVI. Kwas [6R(S*)]t2,3,6,7-tetrahydro-6-[[2-tmerkaptometylo)-1-oksOt 3-fenylopropylo]amino]-5tokso-1,4-tiazepinot4(5H)-octowy
a) Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu [2-[(metylosulfonyl)-oksyletykl]karbaminowego
Diwęglan di-t-butylu (21,8 g, 100 mmoli) dodano porcjami w trakcie mieszania do roztworu etanoloaminy (61 g, 100 mmoli) w dichlorometanie (100 ml) w 0 - 5°C. Po zakończeniu dodawania łaźnię chłodzącą usunięto i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i powstałą substancję rozpuszczono w dichlorometanie (100 ml) i trietyloaminie (21 ml, 150 mmoli), ochłodzono do -10°C i wkroplono w ciągu 10 minut chlorek metanosulfonylu (9,25 g, 150 mmoli). Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu (200 ml) i przemyto 1n kwasem solnym i wodą. Warstwę w octanie etylu wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy), przesączono, rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano produkt w postaci lepkiego oleju, który zastosowano bez oczyszczania.
b) Ester difenylometylowy St[2-[[r1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]aπlino]etylo]-N-[(fenyt lometoksy)karbonylo]-L-cysteiny
Roztwór estru difenylometylowego Nt[(fenylometoksy)karbonylo]-L-cystelny (12,7 g,
30,1 mmola) i produktu z części (a) tego przykładu (7,20 g, 30,1 mmola) w dimetyloformamidzie (190 ml) poddano działaniu wysuszonego rozpryskowo fluorku potasowego (25 g, 430 mmoli) i mieszano w 70 - 75°C w atmosferze argonu przez 20 godzin. Po ochłodzeniu mieszaninę rozdzielono między octan etylu (800 ml) i wodę (400 ml). Fazę organiczną przemyto solanką (300 ml), wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy), przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, w wyniku czego otrzymano olej. Olej poddano chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym (Merck, około 1000 ml), eluując kolumnę mieszaninami octanu etylu i keksanu (1:4,1:3i 1:2). Otrzymano 9,13 g produktu; Rf = 0,35 (octan etylu : heksany, 1 : 2).
c) rR)-Tetrahydrot6- [ [(fenylometoksy)karbonylo] amino]t1,4ttiazepin-5 (4)-on
Roztwór produktu z części (b) tego przykładu (6,13 g, 10,86 mmola) w anizolu (30 ml) i kwasie trifluorooctowym (45 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, a potem zatężono pod próżnią. Stanowiący pozostałość olej rozcieńczono eterem izopropylowym (40 ml), poddano mieszaniu i warstwę eterową zdekantowano. Ten proces powtórzono jeszcze raz i pozostałość wysuszono pod próżnią. Mieszaninę tego materiału i azydku difenylofosforylu (4,4 g, 16 mmoli) w bezwodnym dimetyloformamidzie (75 ml) ochłodzono w atmosferze argonu na łaźni lodowej i w trakcie mieszania wkroplono 4-metylomorfolinę (4,45 g, 44 mmole). Po zakończeniu dodawania mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano ją przez 20 godzin. Mieszaninę rozdzielono między octan etylu (150 ml) i wodę (100 ml). Warstwy rozdzielono i fazę wodną poddano reekstrakcji octanem etylu (50 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym roztworem wodorosiarczanu sodowego (30 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (50 ml) i solanką (50 ml), wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy) i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość roztarto w eterze izopropylowym i otrzymano 2,45 g białej substancji stałej. Rf = 0,27 (octan etylu : heksany, 1 : 1).
d) Ester etylowy kwasu (R)-tetrahydro-5-okso-6-[[rf-enyklmetoksy)karborlylo]amit no]-l,4-tiazepin-5(4)-octowego
Roztwór produktu z części (c) tego przykładu (3,55 g, 12,68 mmola) w przedestylowanym tetrahydrofuranie (40 ml) ochłodzono do 0°C w atmosferze argonu, poddano działaniu sproszkowanego KOH (2,16 g, 40 mmoli) i bromku tetrabutyloamoniowego
173 036 (420 mg, 1,3 mmola), całość poddano działaniu 2-bromooctanu etylu (2,58 g, 15,43 mmola) mieszaninę mieszano na łaźni lodowej przez 2 godziny, a potem rozcieńczono ją octanem etylu (50 ml) i dodano bezwodny siarczan magnezowy. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez warstwę siarczanu magnezowego i warstwę tę przemyto kilkakrotnie octanem etylu. Na przesącz podziałano ln kwasem solnym (50 ml) i warstwy rozdzielono. Fazę organiczną wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy), przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Stanowiący pozostałość olej oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 10 - 30% octanem etylu w heksanie, w wyniku czego otrzymano 3,22 g produktu w postaci lepkiego oleju; Rf = 0,60 (octan etylu : heksany, 1: 1).
e) Bromowodorek estru etylowego kwasu (R)-6-amino-tetrahydro-5-okso-l,4-tiazepin-5(4)-octowego
Na produkt z części (d) tego przykładu (3,17 g, 8,65 mmola) podziałano 30% bromowodorem w kwasie octowym (14 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę i dodano octanu etylu (200 ml). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, wytrąconą sól odsączono i przemyto kilka razy eterem, po czym nieco żywicowatą substancję rozpuszczono w gorącym etanolu i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Ten proces powtórzono jeszcze raz. Do pozostałości dodano eteru etylowego i odsączono powstały bromowodorek (2,52 g) w postaci żółtej substancji stałej.
f) Ester etylowy kwasu [6R(S*)]-2,3,6,7-tetrahydro-6-[[2-[(acetylotio)metylo]-l-okso3-fenylopropylo]amino-5-okso-l,4-tiazepino-4(5H)-octowego
Kwas (S)-2-[(acetylotio)metylo]benzenopropanowy (otrzymany z soli efedryny uprzednio opisanym sposobem) poddano reakcji z produktem z części (e) tego przykładu tak jak w części (b) przykładu I i otrzymano produkt tytułowy; Rf = 0,40 (octan etylu: heksany, 1:1).
g) Kwas [6R(S*)]-2,3,6,7-tetrahydro-6-[[2-(merkaptometylo)-l-okso-3-fenylopropylo]amino]-5-okso-l,4-tiazepino-4(5H)-octowy
Roztwór produktu z części (f) w metanolu poddano działaniu ln wodorotlenku sodowego według procedury z części (c) przykładu I, w wyniku czego otrzymano produkt tytułowy w postaci białej piany; t.t. 85 - 101°C; Rf = 0,35 (8% metanol w dichlorometanie z 2 kroplami kwasu octowego/5 ml); [«□ = -9,5° (c = 0,6 etanol)
HPLC: tR = 13,2 minuty, 50% wodny roztwór metanolu zawierający 0,2% kwasu fosforowego, 1,5 ml/minutę, detekcja przy 220 mm, kolumna YMC S3 ODS (6,0 x 150 mm), 3 μ, kulista, przykryta. Η. I. > 95%.
Analiza elementarna
Obliczono dla C17H22N2O4S2 · 0,15 H2O · 0,15 G5H14 C 60,24; H 5,71; N6,ll; S 13,98
Stwierdzono: C 60,01; H 5,77; N 5,94; S 13,64
Przykład XVII. Kwas [6R(S*)j-2,3,6,7-tetrahydro-6-[[2-merkapto-l-okso-3-fenylopropylo]amino]-5-okso-l,4-triazepino-4(5H)-octowy
a) Ester etylowy kwasu [6R(S*)]-2,3,6,7-tetrahydro-6-[[2-(acetylotio)-l-okso-3-fenylopropyIo]amino]-5-okso-l,4-tiazepino-4(5H)-octowego
Kwas (S)-2-(acetylotio)benzenopropanowy (otrzymany z soli dicykloheksyloaminy uprzednio opisanym sposobem) poddano reakcji z produktem z części (e) przykładu XVI sposobem z części (b) przykładu II i otrzymano produkt tytułowy; Rf = 0,29 (octan etylu: heksany, 1:1).
b) Kwas [6R(S*)]-2,3,6,7-tetrahydro-6-[[2-merkapto-l-okso-3-fenylopropylo]amino]-5-okso-l,4-tiazepino-4(5H)-octowy
Roztwór produktu z części (a) w metanolu poddano działaniu ln wodorotlenku sodowego według procedury z części (c) przykładu II, w wyniku czego otrzymano produkt tytułowy w postaci stałej piany; 1.1. 69 - 76°C; Rf = 0,29 (8% metanol w dichlorometanie z kroplami kwasu octowego/5 ml).
Analiza elementarna
Obliczono dla C22H24N2O4S2 · 0,1 C4H8O2
C 52,21; H5,56; N7,43; S 17,00
Stwierdzono: C 52,27; H5,54; N 7,35; S 16,98
173 036
Przykład XVHI. Kwas [3R-[3a,6a(S*)]]-tetrahydro-6-[[2-merkapto-1-okso-3fenylopropylo]amino]-5-okso-3-fenylo-1,4-tiazepino-4(5H)-octowy
a) Ester etylowy kwasu (3R-cis)ttetrahydro-5-okso-3-fenylo-6-[[(lenylometoksy)karbonylo]amino]-1,4ttiazepino-4(5H)-octowego
Roztwór (3R-cis)-tetrahydro-3-fenylo-6- [ [ (fenylometoksy)karbonylo] amino] -1,4-tiazepin-4(5H)tonu (1,16 g, 3,25 mmola) [wytworzonego metodą Yanagisawy i in., J. med. Chem., Vol. 30, str. 1984 - 1991 (1987)] w przedestylowanym tetrahydrofuranie (30 ml) ochłodzono w atmosferze argonu Do 0°C i poDDano Działaniu sproszkowanego KOH (540 mg, 10 mmoli) i bromku tetrabutyloamoniowego (97 mg, 0,3 mmola), po czym wkroplono w trakcie mieszania bromooctan etylu (501 mg, 3 mmole). Mieszaninę mieszano na zimno przez 2 godziny i Dodano jeszcze bromooctanu etylu (501 mg, 3 mmole). Mieszaninę mieszano na zimno jeszcze przez 2 godziny, a potem rozcieńczono ją octanem etylu (50 ml) i Dodano bezwodnego siarczanu magnezowego. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez warstwę siarczanu magnezowego i warstwę tę przemyto kilkakrotnie octanem etylu. Na przesącz podziałano 1n kwasem solnym (40 ml) i warstwy rozdzielono. Fazę organiczną wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy), przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Stanowiący pozostałość olej oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 10 - 30% octanem etylu w heksanie, w wyniku czego otrzymano 730 mg produktu; Rf = 0,32 (octan etylu : heksany, 1: 2).
b) Bromowodorek estru etylowego kwasu (3R-cis)-6-aminotetrahydro-5-okso-3-fenylo-l,4-tiazepino-4(5H)-octowego
Na produkt z części (a) tego przykładu (1,43 g, 3,23 mmola) podziałano 30% bromowodorem w kwasie octowym (5,5 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i Dodano eteru etylowego (100 ml). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, wytrąconą sól odsączono i przemyto kilka razy eterem, w wyniku czego otrzymano 1,08 g bromowodorku w postaci beżowej substancji stałej.
c) Ester etylowy kwasu [3R-[3a,6a(S*)]]-6-[[2-(acetylotio)-1-okso-3-fenylopropyk)]ammo']-tetrahydro-5-okso-3-fenylo-1,4-tiazepino-4(5H)-octowego
Zawiesinę soli kwasu (S^^acetylotiojbenzenopropanowego i Dicykloheksyloaminy (736 mg, 1,81 mmola) w octanie etylu (30 ml) przemyto dwukrotnie 0,ln kwasem solnym (40 ml, 20 ml) i raz solanką (20 ml), wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy), przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, w wyniku czego otrzymano wolny kwas w postaci oleju.
Bromowodorek stanowiący produkt tytułowy z części (b) tego przykładu (640 mg, 1,65 mmola) rozpuszczono w Dichlorometanie (30 ml) przemyto roztworem wodorowęglanu sodowego (2 x 20 ml) i solanką (20 ml), wysuszono poD próżnią i otrzymano wolną aminę w postaci lepkiego oleju (495 mg). Tę aminę i powyższy wolny kwas rozpuszczono w Dichlorometanie (20 ml) w atmosferze argonu i ochłodzono Do 0°C. Dodano hydratu 1-hydroksybenzotriazolu (256 mg, 1,90 mmoli) i l-etylo-3-(3-Dimetyloaminopropylo)karbodiimiDu (362,5 mg, 1,90 mmola). Mieszaninę mieszano w zimnie przez 3 godziny, a potem rozcieńczono ją dichlorometanem (30 ml). Roztwór przemyto woDą (15 ml), 5% roztworem wodorosiarczanu sodowego (15 ml) i woDą (15 ml). Roztwór w dichlorometanie wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy), przesączono i rozpuszczalnik usunięto poD próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (Merck, około 150 ml), eluując 25% octanem etylu w heksanie, w wyniku czego otrzymano 610 mg produktu; Rf = 0,53 (octan etylu : heksany, 1 : 1).
D) Mieszanina estru etylowego i metylowego kwasu [3R-[3a, 6a(S*)]]-tetrahydro-6[[2-merkapto-1-okso-3-fenylopropylo]amino]-5-okso-3-fenylo-1,4-tiazepmo-4(5H)-octowego
Produkt z części (c) tego przykładu (610 mg, 1,185 mmola) w metanolu (12 ml) przepłukiwano argonem przez 15 minut, ochłodzono w trakcie mieszania na łaźni lód-sól, po czym wkroplono doń roztwór 1,0n wodorotlenku sodowego (4,75 ml), przepłukany tuż przed użyciem argonem w ciągu 30 minut. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w zimnie przez 75 minut, a potem zakwaszono z użyciem 5% wodorosiarczanu potasowego
173 036 do pH 1,0. Produkt wyekstrahowano octanem etylu (2 x 40 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy), przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 533 mg produktu, który uległ powolnej krystalizacji. Widmo NMR i widmo masowe tej substancji wykazały, że była to mieszanina estru metylowego i etylowego. Rf = 0,76 (5% metanol w chlorku metylenu z 2 kroplami kwasu octowego/5 ml)
d) Kwas [3R-[3a, 6a(S*)]]-tetrahydro-6-[[2-merkapto-l-okso-3-fenylopropylo]amino]-5-okso-3-fenylo-l,4-tiazepino-4(5H)-octowy
Produkt z części (d) tego przykładu (480 mg, około 1,03 mmola) dodano do metanolu (12 ml). Materiał ulegał krystalizacji, dodano przedestylowanego tetrahydrofuranu (5 ml) i mieszanina stała się przejrzystym roztworem, który przepłukiwano argonem przez 15 minut, ochłodzono w trakcie mieszania do 0°C (łaźnia lód-sól), po czym wkroplono doń roztwór l,0n wodorotlenku sodowego (4 ml), przepłukany tuż przed użyciem argonem w ciągu 30 minut. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w zimnie i w atmosferze argonu przez 27 godzin, po czym TLC wykazała, że hydroliza estru zaszła do końca. Mieszaninę zakwaszono użyciem 5% wodorosiarczanu potasowego do pH 1,0. Produkt wyekstrahowano dichlorometanem (2 x 30 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy), przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, w wyniku czego otrzymano białą stałą pianę. Rozpuszczono ją w dichlorometanie i dodano heksanu do zmętnienia. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano substancję stałą, którą roztarto z 20% heksanem w eterze. Białą substancję stałą odsączono, przemyto zimnym 50% heksanem w eterze i otrzymano 350 mg produktu; t. t. 175 - 182°C; Rf = 0,42 (5% metanol w chlorku metylenu z 2 kroplami kwasu octowego/5 ml); [«]d = 26,7° (c = 0,8, metanol).
HPLC: tR = 8,0 minut, 66,8% wodny roztwór metanolu zawierający 0,2% kwasu fosforowego, 1,5 ml/minutę, detekcja przy 220 mm, kolumna YMC S3 ODS (6,0 x 150 mm), 3 μ, kulista, przykryta. Η. I. > 95%.
Analiza elementarna
Obliczono dla C22H24N2O4S2
C 59,44; H5,44; N6,30; S 14,42
Stwierdzono: C 59,52; H 5,54; N 6,08; S 14,14
Przykład XIX. Kwas [3R-[3ct, 6a(S*)]]-tetrahydro-6-[[2-(merkaptometylo)l-okso-3-fenylopropylo]amino]-5-okso-3-fenylo-l,4-tiazepino-4(5H)-octowy
a) Mieszanina estru metylowego i estru etylowego kwasu [3R-[3a, 6a(S*)]]-tetrahydro-6-[[2-[(acetylotio)metylo]-l-okso-3-fenylopropylo]amino]-5-okso-3-fenylo-l,4-tiazepino-4(5H)-octowego
Zawiesinę soli kwasu (S)-2-[(acetylotio)metylo]benzenopropanowego i efedryny (853 mg, 2,11 mmola) w octanie etylu (40 ml) przemyto dwukrotnie 0,ln kwasem solnym (40 ml, 20 ml) i raz solanką (20 ml), wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy), przesączono, rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano wolny kwas w postaci oleju.
Bromowodorek mieszaniny estru metylowego i estru etylowego kwasu (3R-cis)-6-aminotetrahydro-5-okso-3-fenylo-l,4-tiazepino-4(5H)-octowego (320 mg estru etylowego, 0,82 mmola, i 410 mg estru metylowego, 1,09 mmola) (wytworzony jak w części (b) przykładu XVIII] rozpuszczono w dichlorometanie (30 ml), przemyto roztworem wodorowęglanu sodowego (2 x 20 ml) i solanką (20 ml), wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy), przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, w wyniku czego otrzymano wolną aminę w postaci lepkiego oleju (495 mg, 98%). Tę aminę i powyższy wolny kwas rozpuszczono w dichlorometanie (20 ml) w atmosferze argonu i ochłodzono do 0°C. Dodano hydratu
1-hydroksybenzotriazolu (289 mg, 2,11 mmola) i l-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu (403 mg, 2,11 mmola). Mieszaninę mieszano w zimnie przez 3,5 godziny, a potem rozcieńczono ją dichlorometanem (30 ml). Roztwór przemyto wodą (15 ml), 5% wodorosiarczanem potasowym (15 ml), roztworem wodorowęglanu sodowego (15 ml) i wodą (15 ml). Roztwór w dichlorometanie wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy), przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość poddano chromato32
173 036 grafii w kolumnie z żelem krzemionkowym (Merck, 170 ml) eluując kolumnę 25% octanem etylu w heksanie, w wyniku czego otrzymano 535 mg produktu; Rf = 0,68 i 0,63 (octan eeylu:hrksaoy, 1 : 1).
b) Kwas [WR^a, &z(S *)]]-tetrahydrn-6-[I2-(merkaptomerelois'l-o0so-3-)zoyl-fprorylo]a.mmo]-5-ok.so-3-feoylo-1,4-tiazep.ino-4(5H)-octowy
Produkt z części (a) tego przykładu (493 mg, około 0,98 mmola) rozpuszczony w metanolu (12 ml) przepłukiwano argonem przez 15 minut, ochłodzono (łaźnia lód-sól), po czym wkroplono doń roztwór 1,0n wodorotlenku sodowego (4 ml), przepłukany tuż przed użyciem argonem w ciągu 30 minut. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w zimnie w atmosferze argonu przez 27 godzin, po czym TLC wykazała, że hydroliza estru zaszła do końca. Mieszaninę zakwaszono użyciem 5% wodorosiarczanu potasowego do pH 1,0. Produkt wyekstrahowano dichlorometanem (2 x 30 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką (20 ml), wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy), przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, w wyniku czego otrzymano białą szklistą pianę. Dodano 25% heksanu w eterze (20 ml) i w trakcie mieszania powstała biała substancja stała. Odsączono ją i przemyto 25 % heksanu w et erze i otrzymano 342 mg produktu; t.t. 170 - 174°C; Rf = 0,43 (5% metannl w chlorku metylenu z 2 k^i^opl^^mi lowasu octowego/5 ml); [<z]d = 32,8° (c = 0,9, metanol).
HPLC: tR = 8,6 minuty, 66,8% wodny roztwór metanolu zawierający 0,2% kwasu fosforowego, 1,5 ml/minutę, detekcja przy 220 mm, kolumna YMC S3 ODS (6,0 x 150 mm), 3 μ, kuhsta, przykryto, Η. I. > 95%.
Analiza elementarna
Obliczono dla C23H26N2O4S2
C 60,24; H5,71; N6,11; S 13,98
Stwierdzono: C 60,25; H 5,77; N N,00; S 13,85
Przykład XX. Kwas [2R-[2α,6β(S*)]]-tetrnhyZzo-6-[[2-(merkaptometylo)-1-okto3-feoyloprdpylo]amSno]-5-okso-2-fenylo-l,4-tSazepSno-4(5H)-octowy
a) (2R-traos)-TetrahyZro-2-fenylo-6-[[(feoylometokty)kżrbooylo]amino]-1,4-tiazepin-4(5H)-on
Zawiesinę (2R-traos)-6-żminoteezahydzo-5,4-tiazepio-4(5H)-onr (5,82 g) [w^i^(^^zonego metodą Yanagitawy i in., J. med. Chem, Vol. 30, str. 1984 -1991 (1987)] w mietzaoinir dichlorometanu (125 ml) i erietyloamSny (11 ml) poddano działaniu ZSweglaou Ζϊ^^ϊι^wego (6 g) i całość mieszano w temperaturze pokojowej pzaez 4 godziny. Mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem (100 ml) i przemyto wodą. Roztwór ZichlOTometanowy wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy), przesączono i zozputacznloSk usunięto pod próżnią, w wyniku czego otrzymano blaZożółtą substancję stałą. Oczyszczono ją drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując kolumnę octanem etylu: heksanem (1: 1), a potem octanem etylu i otrzymano 2,01 g produktu w postaci białej substancji stałej.
b) Ester metylowy kwasu (2R-trnos)-tetrahydro-5-okso-2ffenylo-6-[[(fenylomeeokty)kazbonylo]nmSno]-1,4-tSnaepmo-4(5H)-octowego
Roztwór produktu z części (a) tego przykładu (1,95 g, 6,05 mmola) w przedestylowanym tetrahydrofuranie ochłodzono w atmosferze argonu do 0°C i poddano działaniu sproszkowanego KOH (1,10 g, 18,15 mmoli, 3 równoważniki) i bromku eeezabutyloamoniowego (195 mg), po czym w ciągu 30 minut wkroplono w trakcie mieszania bzomodctnn etylu (800 t,l, 1,2 równoważnika). Mieszaninę mieszano na zimno przez godziny, a potem rozcSeńczono ją dichlorometanem (300 ml) i wodą (50 ml). Dodano rozcieńczonego roztworu kwasu solnego (75 ml) i rozdzielono warstWy. Fazę wodną poddano ^ekstrakcji dichlorometanem (100 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy), przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Stanowiącą pozostałość białą pianę rozpuszczono w mieszaninie octanu etylu i dichlorometanu i poddano działaniu nadmiaru rozpuszczalnik usunięto pod próżnią diazometaou w eterze. Powstały eter metylowy oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu : heksanem (1 : 1), w wyniku czego otrzymano 2,193 g produktu; Rf = 0,49 (octan etylu : heksany, 1 : 1).
173 036
c) Chlorowodorek estru metylowego kwasu (2R-trażs)-6-amiżotetpahydro-5-oksO[2fenylo-1,4-tiazepino-4(5H)-octowego
Roztwór produktu z części (b) tego przykładu (2,19 g, 5,56 mmoli) ochłodzono na łaźni lodowej i poddano działaniu 4n rozpuszczalnik usunięto pod próżnią kwasu solnego w dioksanie (15 ml). Mieszaninę mieszano w zimnie przez 1 godzinę, w wyniku czego otrzymano żel. Usunięto łaźnię chłodzącą i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, dodano toluenu i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Otrzymano produkt tytułowy w postaci substancji stałej.
d) Ester metylowy kwasu [2R-[2a, 6β(S*)]]-tetrahydPO-6[[[2-[(acetylotio)metylo]-1okso-3-feżylopropylo]ammo]-5-okso-2-feżylo-1,4-tiazepino-4(5H)[Octowego
Kwas (S)-2[[(acetylotio)metylo]beżzenoppopażOwy (otrzymany z soli efedryny w uprzednio opisany sposób) poddano reakcji z produktem z części (c) tego przykładu według procedury z części (b) przykładu I, w wyniku czego otrzymano produkt tytułowy; Rf = 0,1 (octan etylurheksany, 1 : 1)
e) Kwas [2R-[2a, 6β(7*)]]-tetrahydpO[6-[[2-(merkapto-metylo)-1-okso-3-feżyloprO[ pylo]amino]-5[Okso-2-fenylO[1,4-tiazepinO[4(5H)-octowy
Roztwór produktu z części (d) w metanolu poddano działaniu 1n wodorotlenku sodowego według procedury z części (c) przykładu I, w wyniku czego otrzymano produkt tytułowy; t. t. 197 - 199°C; Rf = 0,41 (5% metanol w chlorku metylenu z 2 kroplami kwasu octowego/5 ml); [a]d = 27,1 (c = 0,5, metanol).
Analiza elementarna
Obliczono dla C23H26N 2O4S2
C 60,24; H 5,71; N6,11; S 13,98
Stwierdzono: C 60,01; H 5,77; N 5,94; S 13,64
Przykład XXI. Kwas [2R-[2a, 6β(7*)]]-tetrahydro-6-[[2-merkapto-1-okso-3-feżylopropylo]amino][5[Okyo-2-feżylO[1,4-tiazepiżo-4(5H)-octowy
a) Ester metylowy kwasu [2R-[2a, 6β(S*)]]-tetrahydrO[6-[[2-(acetylαtio)-1-okso-3fenylopropylo]amino]-5-okso-2-feżylo-1,4-tiazepiżO-4(5H)[OCtowego
Zawiesinę soli kwasu (S)-2-(acetylotio)beżzenopropażoweeo i dicykloheksyloammy (1,13 g, 2,8 mmola) w octanie etylu (50 ml) przemyto dwukrotnie 0,1ż kwasem solnym (50 ml, 25 ml) i raz solanką (25 ml), wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy), przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, w wyniku czego otrzymano wolny kwas w postaci oleju. Rozpuszczono go w dichlorometanie (15 ml) w atmosferze argonu i ochłodzono do 0°C. Dodano hydratu 1-hydroksybenzo-triazoLd (405 mg, 3,0 mmola) i l-etylo-3-(3[dimetyloamiżopropylo)karbodiimidd (592 mg, 3,1 mmola). Mieszaninę mieszano w zimnie przez 1 godzinę, a potem dodano aminę z części (c) przykładu XX (920 mg, 2,79 mmola), a po niej 4[metylomorfoliżę (306 mmoli), 2,79 mmola). Mieszaninę mieszano w zimnie przez 1 godzinę i w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, a potem rozcieńczono ją dichlorometanem (70 ml). Roztwór przemyto alkil (15 ml), 5% wodorosiarczynem potasowym (15 ml) roztworem wodorowęglanu sodowego (15 ml) i wodą (15 ml). Roztwór w dichlorometanie wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy), przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym (Merck, 160 ml), eluując kolumnę octanem etylu i heksanem (1: 3, a potem 1: 2), w wyniku czego otrzymano 880 mg produktu; Rf = 0,57 (octan etylwheksany, 1: 1).
b) Kwas [2R-[2a, 6β(7*)]]-tetrahydpo-6-[[2-merkaptO[1-okyo-3[feżyloppopylo]amiżo]-5-okso-2-fenyLo-1,4-tiazepino-4(5H)-octowy
Roztwór produktu z części (a) tego przykładu (880 mg, 1,75 mmola) w metanolu (12 ml) przepłukiwano argonem przez 15 minut, ochłodzono na łaźni lodowej i kontynuując przepłukiwanie argonem wkroplono w trakcie mieszania 1ż roztwór wodorotlenku sodowego (7,0 ml) przepłukany argonem w ciągu 30 minut tuż przed użyciem. Mieszaninę mieszano w zimnie przez 70 minut, a potem zakwaszono ją do pH 15% woOoposiarczyżem potasowym. Produkt wyekstrahowano octanem etylu (2 x 40 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy), przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, w wyniku czego otrzymano częściowo stałą substancję. Dodano eteru i odsączono białą substancję stałą, którą przemyto dodatkową ilością eteru. Otrzymano 4904 mg produktu; 1.1.181 - 183°C; Rf = 0,43 (5% metanol w dichlorometanie z 2 kroplami kwasu octowego/5 ml); [α]ο = 6,7° (c = 0,7, metanol).
HPLC: tR = 9,6 minuty, 66,8% wodny roztwór metanolu zawierający 0,2% kwasu fosforowego, 1,5 ml/minutę, detekcja przy 220 mm, kolumna YMC S3 ODS (6,0 x 150 mm), 3 μ, kullisa, pi^^y^ir^y^. H. L > 98%. lAiallza NMR iwyazała okoto 0,1 m związanego octanu etylu.
Analiza elementarna
Obliczono dla C22H24N 2O 4S2 · 0,1 C4H8 O 2
C 59,34; H5,51; N6,18; S 14,14
Stwierdzono: C 59,22; H 5,41; N 6,12; S 13,72
Przykład XXII. Kwas [R-(R*, S*)]-2,3,4,5-tetrahydro-3-[(2-merkapto-1-oksot3t fenylopropylo)amino]t2-okso-1H-benzazepinot1-octowy
a) Ester etylowy kwasu ^)-2,3,4,5-tetrahydro-3-ammot2oksot1H-benzzaepinot1-octowego
Ester etylowy kwasu 2,3,4,5-tetrahydro-3-amino-2-oksot1H-benzzzepinot1toctowego [wytworzonego według procedury WartŁe/a i in., J. Med. Che, 28, str. 1511 -1516 (1985)] (14,8 g, 56,4 mmola) rozdzielono przez wytworzenie jego soli z kwasem L-winowym sposobem opisanym w wyżej wspomnianej pracy i otrzymano S-aminę (3,927 g, 1.1.105 - 107°C; [a]D = -277° (c = 0,99, etanol). Pozostałość z połączonych roztworów macierzystych (21,5 g,
52,1 mmola) przemyto dwukrotnie 10% NH4OH (41 ml, a potem 30 ml) i solanką (25 ml), wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono, odparowano do sucha i produkt wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano mieszaninę amin (7,01 g) wzbogaconą w izomer R. Roztwór mieszaniny izomerów (2,285 g, 8,71 mmola) w absolutnym etanolu (18 ml) poddano działaniu kwasu D-winowego (1,31 g, 8,73 mmola) i ogrzewano na łaźni parowej do uzyskania roztworu. Przejrzysty roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej, odstawiono go na 2 dni, a potem ochłodzono do 0°C na łaźni lodowej z solą i drapano ścianki naczynia do powstania kryształów. Surową sól (2,585 g) poddano rekrystalizacji z absolutnego etanolu (14 ml) i otrzymano żądaną sól (2,158 g); [a]d = 154,1° (c = 0,6, metanol). Sól przeprowadzono w postać suspensji w octanie etylu (35 ml), przemyto 10% NH4 OH (2x4 ml) i solanką (6 ml), wysuszono (bezwodny siarczan sodowy) i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 1,31 g produktu; Rf = 0,60 (chlorek metylenu : metanol, 9: 1); [a]d = 273,1° (c = 0,677, metanol).
b) Ester etylowy kwasu [R-(R*, S*)]-2,3,4,5-tetrahydro-3-[(2-(acetylotio)-1toksot3t fenylopropylo) aminoj-2-okso- lH-benaazepino-1 -octowego
Kwas (S^-^cetylotiojbenzenopropanowy (otrzymany z soli dicykloheksyloaminy uprzednio opisanym sposobem) poddano reakcji z produktem z części (a) tego przykładu według procedury z części (b) przykładu II i otrzymano produkt tytułowy w postaci syropu; Rf = 0,57 (octan etylu: heksany, 1: 1).
c) Kwas [R-(R*, S*)]-2,3,4,5-tetrahydro-3-[(2-merkaptOt1-oksot3-fenylot propylo)amino]t2-oksotlHtbenaazepinot1tOCtowy
Roztwór produktu z części (b) w metanolu poddano działaniu 1n wodorotlenku sodowego według procedury z części (c) przykładu II, w wyniku czego otrzymano produkt tytułowy jako bezpostaciową substancję stałą; Rf = 0,67 (chlorek metylenu:metanol:kwas octowy, 20 :1:1); [a]d = 230,9° (c = 0,57, metanol).
Analiza elementarna
Obliczono dla C21H22N 2O4 S
C 63,30; H 5,56; N7,03; S 8,05; SH8,30
Stwierdzono: C 63,23; H 5,80; N 6,76; S 7,99; SH 7,67
1H NMR (400 MHz, CDCl3):ó 1,65 (m, 1H), 2,06 (d, 1H), 2,51 (m,2H), 2,94 (dd, 1H, J = 7,13 Hz), 3,17 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 4,39 (d, 1H, J = 17 Hz), 4,45 (m, 1H), 4,67 (d, 1H, J = 17 Hz), 7,05 - 7,31 (m, 9H).
Przykład XXIII. Kwas [R-(R*, S*)]-2,3,4,5-tetrahydro-3t[(2-(merkaptometylo)t l-okso-3 tfenylopropylo)amino]-lH-benzazepinotl-octowy
173 036
Postąpiono jak w przykładzie XXII, lecz z użyciem kwasu (S)(2-[(acetylotio)metylo]benzenopropanowego w części (b) i otrzymano produkt tytułowy jako bezpostaciową substancję stałą; Rf = 0,53 (chlorek metylenu:metanol:kwas octowy, 20:1:1); [«]d = 253,9° (c = 0,38, metanol).
Analiza elementarna
Obliczono dla C22H24N 2O4S
C 64,06; H 5,86; N6,79; S7,77
Stwierdzono: C 63,83; H 6,08; N 6,40; S 7,75
1H NMR (400 MHz, CDCl3): ó 1,51 (m, 2H), 2,32 - 2,52 (m, 4H), 2,77 (m, 3H), 3,17 (m, 1H), 4,36 (d, 1H, J = 17 HI^), 4,48 (m, 1H), 4,70 (d, 1H, J = 17 Hz), 6,53 (d, 1H), 7,11-7,30 (m, 9H).
Przykład XXIV. Kwas [S-(R*, S:t:)]-2,3,4,5-(etrahydro-3-((2-merkapto-1-okso-3fenylopropylo)amino](2-okso( 1H-1 -benzazepino- 1-octowy
a) Kwas (S)-a-bromobenzenopropanowy
Roztwór L-fenyloalaniny (30,0 g, 0,175 mola) i bromku potasowego (73,5 g, 0,618 mola) w 2,5n kwasie siarkowym (365 ml) ochłodzono do 0°C (łaźnia lód-sól) i porcjami dodano azotyn sodowy (19,3 g, 0,28 mola) w ciągu 1 godziny. Mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę w 0°C i przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, a potem mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano eterem (3 x 250 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą (100 ml) i solanką (50 ml), wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy), przesączono, odparowano do sucha i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 34,46 g produktu; Rf = 0,45 (toluen : kwas octowy, 95 : 5).
b) Sól kwasu (R)-a-(acetylotio)benzenopropanowego i dicykloheksyloaminy
Zawiesinę tiooctanu potasowego (19,25 g, 0,168 mola) w bezwodnym acetonitrylu (300 ml) ochłodzono do 0°C (łaźnia lód-sól) i wkroplono do niej roztwór produktu z części (a) tego przykładu (34,462 g, 0,15 mola) w bezwodnym acetonitrylu (35 ml) w ciągu 15 minut. Mieszaninę reakcyną ogrzano do temperatury pokojowej, mieszano przez 5 godzin w atmosferze argonu, a potem przesączono i substancję stałą dokładnie przemyto acetonitrylem (125 ml). Przejrzysty przesącz odparowano do sucha i wysuszono pod próżnią. Wolny kwas (39,717 g, pomarańczowy syrop) rozpuszczono w eterze (400 ml) i poddano działaniu dicykloheksyloaminy (30,2 ml, 1,0 równoważnik) i całość mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej i w atmosferze argonu. Wytrąconą białą substancję stałą odsączono, przemyto dokładnie eterem etylowym (2 x 100 ml) i wysuszono pod próżnią przez noc w temperaturze pokojowej, w wyniku czego otrzymano 41,0 g produktu; [«]d = 31,8° (c = 1,4, metanol).
c) Ester etylowy kwasu [S-(R*, S*)]-2,3,4,4-(etrahydro-3-[(2-(acetylotio)-1-okso-3fenylopropylo) amino] (2-oksO( 1H-1-benzazepino-1-octowego
Sól kwasu (S)(2-(acetylotio)benzenopropanowego i dicykloheksyloaminy (850 mg,
2,1 mmola) pi^^^p:ro-w^(^:zco^co w possać suspenss! w octanie etyk (60 ml), przemyto 5% wodorosiarczanem potasowymi (5 x 10 ml) i solanką (10 ml), wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy), przesączono, odparowano do sucha i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano wolny kwas w postaci przejrzystego syropu (497 mg) z wydajnością ilościową.
Wolny kwas rozpuszczono w bezwodnym chlorku metylenu (12 ml), ochłodzono do 0°C (łaźnia lód-sól), poddano go działaniu hydratu 1-(h^dl^oksj^l^t^:^n^(^lt:riazolu (297 mg, 2,20 mmola) i 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu (435 mg, 2,27 mmola) i mieszano w 0°C i w atmosferze argonu przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyną poddano działaniu estru etylowego kwasu (S)(2,3,4,5-(etrahydro-3-aminO(2-okso-1H-benzazepinO(1(Octowego [wytworzonego według procedury Watthey’a i in., J. Med. Chem, 28, str. 1511 - 1516 (1985)] (500 mg, 1,97 mmola) i mieszanie kontynuowano w 0°C przez 1 godzinę i w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Roztwór rozcieńczono octanem etylu (50 ml), przemyto kolejno wodą (8 ml), 5% wodorosiarczanem potasowym (2x 8 ml), wodą (8 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (8 ml) i solanką (8 ml), wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono, odparowano do sucha i wysuszono pod próżnią. Surowy produkt poddano chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym (Merck),
173 036 eluując kolumnę octanem etylu:heksanami (1 : 4), w wyniku czego oyeoymaoo 714 mg produktu w postaci pezęjrzysyego syropu; Rf = 0,62 (octan etylu:heksao, 1 : 1).
d) Kwas [S-(R*, S*) ]-2,3,4,5-tetrahy0ros3-[(2-me2kmpto-l-oklO(C-fenyfńi propylo)ammo]-2-okso-1H-1-benzαoepioo-7-octowy
Roztwór produktu z części (c) tego przykładu (714 mg, 1,52 mmola) w metanolu (9 ml) przepłukiwano argonem przez 30 minut, ochłodoooo (łaźnia lóD-sól) Do 0°C i kontynuując przepłukiwanie argonem Do końca trwania reakcji wkroplono 1o roztwór wodorotlenku sodowego (6,0 ml, 4 rówoowαżoiki) peoepłukany uprzednio argonem. Mieszaninę mieszano w 0°C przez 1 godzinę, a potem zakwaszono ją Do pH 2 5% wodorosiaeczyoem potasowym (26 ml) i wyekstrahowano octanem etylu (2 x 50 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką (14 ml), wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono, odparowano Do sucha i wysuszono pod próżnią. Surowy produkt eozpusoczooo w chlorku metylenu (5 ml) i dodano porcjami heksan (50 ml), Drapiąc ścianki naczynia dla wywołania krystalizacji substancji stałej. Ciecz znad osadu zZekαoyowαno i substancję stałą roztarto z dodatkową ilością heksanu (50 ml) i pentanem (2 x 100 ml), przy czym mieszanie z pierwszymi 100 ml pentanu prowadzono przez 4 godziny, a z Drugimi 100 ml przez noc w atmosferze argonu. Otrzymany produkt wysuszono pod próżnią i otrzymano bezpostaciową substancję stałą; Rf = 0,47 (chlorek meyylenu:meyαool:kwas octowy, 20 : 1: 1); [«]d = -228° (c = 0,51, metanol).
Analiza elementarna
Obliczono dla C21H22N 2O4 S · 0,26 C5H12 · 0,176 CHiCh C 62,46; H5,94; N6,48; S 7,42
Stwierdzono: C 62,81; H 5,87; N 6,53; S 7,29
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,65 (m, 1H), 2,06 (d, 1H), 2,51 (m, 2H), 2,95 (dD, 1H, J = 7,14 Hz), 3,17 (m, 2H), 4,39 (d, 1H, J = 17 Hz), 7,02 - 7,31 (m, 9H).
Przykład xXv.Kwas [S-(R*,R*)]-heksahydro-3-[(2-merkapto-1-okso-3-fenylopropylo)amino]-2-okso-1(2H)-azocyoo-7-ocyowy
a) Ester 1,7-Dimetyloetylowy kwasu [S-(R*,R*)]-heksαhyDro-3[(2-(acetylotio)-7-okso-3feoylopropylo)amioo]-2-okso-7(2H)-aoozyoo-7-octowy
Sól kwasu (S)-2-(azetylotio)beozeoopeopanowego i dicykloheksyloammy (2,63 g,
6,6 mmola) przeprowaDzono w postać suspensji w octanie etylu (50 ml), przemyto Dwukrotnie 0,ln kwasem solnym (50 ml, 25 ml) i raz solanką (25 ml), wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy), przesączono i rozpuszczalnik usunięto poD próżnią, w wyniku czego otrzymano wolny kwas w postaci oleju. Ten wolny kwas i ester 1.1-iDimetyloetylowy kwasu (S)-3-amino-2-okso-l(2H)-azocyno-7-ocyowy [wytworzonego według metody Thorsetta i in., J. MeD. Chem. 29,251 - 260 (1986)] (1,66 g, 6,5 mmola) rozpuszczono w Dichlorometanie (30 ml) w atmosferze argonu i ochłodzono do 0°C. Dodano hydratu 1.-hydroksybeozoteiazolu (891 mg, 6,6 mmola) i 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu (1,26 g, 6,6 mmola). Mieszaninę mieszano w zimnie peoez 4 dni. Mieszaninę rozcińćczooo Dichlorometanem (100 ml). Roztwór przemyto wodą (50 ml), 5% wodorosiaeczyońm potasowym (50 ml), roztworem wodorowęglanu sodowego (50 ml) i solanką (50 ml). Roztwór w dichlorometanie wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy), przesączono i rozpuszczalnik usunięto poD próżnią. Stanowiącą pozostałość pianę poddano chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym (Merck, 500 ml), eluując kolumnę 25 - 50% octanem etylu w heksanie, w wyniku czego otezymaoo 2,252 g produktu; Rf = 0,35 (octan etylu: heksany, 1: 1).
b) Kwas [S-(R*,R*)]-heksahyDeo-3-[(2-(acńtylotio)-1-okso-3-feoylιcpropylo)amioo]2-okso-7(2H)-azocyoooctowy
Produkt z części (a) tego przykładu (5,45 mmola) rozpuszczono w kwasie yeifluorooctowym (20 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej i w atmosferze argonu przez 1,75 godziny. Kwas teifluorooctowy usunięto poD próżnią i Dwukrotnie Dodano i usunięto pod próżnią toluen, w wyniku czego otrzymano jako pozostałość stanowiący kwas produkt w postaci białej piany.
c) Kwas [S-(R*,R*)]-heksahydro-3-[(2-merkapto-1-okso-3-fenylopropylo)ammo]-2okso-l(2H)-azocyooocyowy
173 036
Roztwór produktu z części (b) tego przykładu (5,45 mmola) w metanolu (30 ml) przepłukiwano argonem przez 15 minut, ochłodzono na łaźni lód-sól i w trakcie mieszania, utrzymując przepłukiwanie argonem, wkroplono doń stężony roztwór wodorotlenku amonowego (2,0 ml). Całość mieszano w zimnie przez 6,5 godziny, dodano jeszcze wodorotlenku amonowego (1,0 ml) i mieszaninę przykryto i pozostawiono w lodówce na 18 godzin. Mieszaninę zakwaszono Do pH 2 z użyciem 5% wodorosiarczanu potasowego. Produkt wyekstrahowano dichlorometanem (3 x 50 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy), przesączono i rozpuszczalnik usunięto poD próżnią, w wyniku czego otrzymano białą pianę. Dodano eteru etylowego i heksanu i zawiesinę mieszano w atmosferze argonu przez 1 godzinę. Białą substancję stałą odsączono, przemyto eterem i heksanem i wysuszono pod próżnią w wyniku czego otrzymano 1,531 g produktu w postaci białej piany; 1.1. 71 - 90°C; Rf = 0,41 (10% metanol w chlorku metylenu plus 2 krople kwasu octowego/5 ml); [a]o = 3,5° (c = 0,75, metanol).
Analiza elementarna
Obliczono dla C18H24N 2O4S
C 59,32; H6,64; N7,69; S8,80
Stwierdzono: C 59,02; H6,77; N7,67; S8,70
HPLC: Rf = 6,1 minuty, 62% wodny roztwór metanolu zawierający 0,2% kwasu fosforowego, 1,5 ml/minutę, Detekcja przy 220 mm, kolumna YMC S3 ODS (6,0 x 150 mm), 3 μ, kullsta, przykrym. Η. I. >95%.
Przykład XXVI. Kwas (3S)-2,3,4,5-tttrahydro-3--[(2-merkapto)-3-('1-naftalenylo)-1-oktopropylo]amSno]-2-okto-1H-benzazepSno-1-ociowy
a) Ester dietylowy kwasu (aceiyloamino)(l-nafialenylometylo)propanoDSowego
Do roztworu etanolanu sodowego (21% w etanolu, 4,613 g, 67,8 mmola) w etanolu (100 ml) dodano acetamiDomalonianu dietylu (14,74 g, 67,8 mmola), a potem l-(bromometylo)naftalenu (10,0 g, 45,2 mmola). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono Do postaci pomarańczowego oleju. Olej rozpuszczono w octanie etylu i przemyto 50% nasyconym roztworem chlorku amonowego, wodą i solanką, a potem wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano pomarańczową substancję stałą. Tę substancję stałą poddano rekrystalizacji z octanu etylu i heksanu i otrzymano beżowe kryształy zanieczyszczone malonianem. Substancję stałą rozpuszczono w 50% octanie etylu w heksanie i poddano chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy Merck), eluując 50% octanem etylu w heksanie. Frakcje zawierające czysty produkt połączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano 10,225 g produktu w postaci białej substancji stałej; 1.1.105 - 108°C; Rf = 0,57 (50% octan etylu w heksanie).
b) Kwas a-amino-1-naftalenopropanowy
Roztwór produktu z części (a) tego przykładu (16,182 g, 47,5 mmola) przeprowadzono w postać suspensji w 48% kwasie bromowodorowym (100 ml) i całość refluksowano w atmosferze argonu przez 14 godzin. Bromowodorek odsączono z roztworu w postaci białej substancji stałej, a potem roztworzono w gorącej wodzie (50°C, 500 ml) i roztwór zobojętniono stężonym roztworem chlorku amonowego. Produkt wytrącił się z roztworu w postaci miałkiej substancji stałej. Po odsączeniu i wysuszeniu pod wysoką próżnią przez noc (18 godzin) otrzymano 8,335 g produktu w postaci puszystej białej substancji stałej; 1.1. 264°C.
c) Kwas a-bromo-1-naftalenopr^c^f)ćir^owy
Do roztworu produktu z części (b) tego przykładu (4,000 g, 18,6 mmola) i bromku potasowego (7,63 g, 63,2 mmola) w 2,5n kwasie siarkowym (35 ml) utrzymywanego w 0°C dodano azotynu sodowego (1,92 g, 27,8 mmola) w ciągu 1 godziny. Mieszaninę mieszano jeszcze przez 1 godzinę w 0.C, a potem ogrzano ją do temperatury pokojowej i mieszano przez 2,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano następnie eterem (3 x). Warstwy eterowe połączono i przemyto wodą i solanką, wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano pomarańczowy olej. Olej poddano chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym (Merck), eluując kolumnę 70% octa38
1-7:3 036 nem etylu w heksanie z dodatkiem 1% kwasu octowego dla zredukowania ogonów. Frakcje zawierające bromek połączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano nieco zanieczyszczony produkt w postaci pomarańczowego oleju, który zestalił się po odstawieniu na noc. Rf = 0,40 (40% octan etylu w heksanie z dodatkiem 1% kwasu octowego).
d) Kwas a-(acerylotio)-1-nafralenopropanowo
Zawiesinę ri3ocranu potasowego (0,912 g, 8,00 mmoli) w acetonitrylu (300 ml) ochłodzono do 0°C i dodano do niej roztwór produktu z części (c) tego przykładu (2,030 g, 7,27 mmola) w aceton^^lu (3 ml). Roztwór mieszano przez 1 godzinę w 0°C, a potem ogrzano ją do temperatury pokojowej i mieszano przez 15 godzin. Z mieszaniny reakcyjnej odsączono bromek potasowy i przesącz zatężono, w wyniku czego otrzymano pomarańczowy olej. Ten olej rozpuszczono w octanie etylu i przemyto 10% wodorosiarczanem potasowym i solanką, a potem wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono i zatężono. Otrzymany pomarańczowy olej poddano chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym (Merck), eluując kolumnę 50% octanem etylu w heksanie zawierającym 1% kwasu octowego dla zmniejszenia ogonów. Frakcje zawierające produkt były zanieczyszczone związkiem o Rf = 0,43. Te frakcje połączono i zatężono. Otrzymany pomarańczowy olej oczyszczono przez wytworzenie soli dicokloheksyloamiry. Olej rozpuszczono w eterze, dodano równoważną ilość dicykloheksyloaminy (18,13 g, 100 mmoli) i sól dicykloheksyloaminy otrzymano w dwóch rzutach w postaci brązowych kryształów (1,450g), nadal nieco zanieczyszczonych. Kryształy przeprowadzono w postać suspensji w octanie etylu i wytrząśnięto z 10% wodorosiarczanem potasowym (3 x). Fazę organiczną przemyto wodą i solanką, wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano 875 mg produktu w postaci żółtego oleju; Rf = 0,40 (40% octan etylu w heksanie z 1% kwasu octowego).
e) Kwas (3S)-2,3,4,5-tetrαhydro-3-[[(2-(acetylotio)-3-(l-naftalenolo)-1-oksopropolo] amino] -2-okso- 1H-benzazepmo-1 -octowy
Racemiczny kwas stanowiący produkt z części (d) tego przykładu (338 mg, 1,23 mmola) i ester etylowy kwasu 2,3,4,5--errahydro-3-amino-2-okso-lH-benzazepino-1octowego [wytworzony według procedury Watthey’a i in., J. Med. Chem, 28, str. 0510 -1516 (1985)] (321 mg, 1,23 mmola) rozpuszczono w chlorku metylenu (11 ml) w temperaturze pokojowej i w atmosferze argonu. Mieszaninę ochłodzono do 0°C i poddano działaniu hydratu 1-hydroksybenzotriazolu (166 mg, 1,23 mmola) i 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropolo)karbodiimidu (259 mg, 1,35 mmola). Po mieszaniu przez 1 godzinę mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano jeszcze przez 4 godziny. Substancje lotne odparowano i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto kolejno 1n kwasem solnym, wodą, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką. Fazę organiczną wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono i zatężono, a pozostałość poddano chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym (Merck), eluując kolumnę 50% octanem etylu w heksanach, w wyniku czego otrzymano 510 mg produktu w postaci oleju (mieszanina 1: 1 diastereoizomerów). Rf = 0,40 (5% kwas octowy w octanie etylu).
f) Kwas (3S)-2,3,4,5-tetrahydΓO-3-[[(2-merkaptII)-3-(1-rafralpnylo)4-ok-opropylo]amino]-2-okso-1H-benzazepino-1-octowy
Roztwór produktu z części (e) tego przykładu (508 mg, 0,98 mmola) w metanolu (6 ml, odtlenionym drogą przepuszczania pęcherzyków argonu) ochłodzono do 0°C i poddano działaniu 1n wodorotlenku sodowego (6 ml, odtlenionego drogą przepuszczania pęcherzyków argonu, 5 ml) i powstałą mieszaninę mieszano w 0°C i w atmosferze argonu przez 1 godzinę. Roztwór zakwaszono 10% wodorosiarczanem potasowym i wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto solanką, a potem wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano przejrzysty olej. Pozostałość poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (Merck), eluując 1% kwasem octowym w heksanach z octanem etylu (1: 1). Frakcje zawierające czysty produkt połączono, zatężono, poddano destylacji azeotropowej z octanem etylu i przemyto wodą dla usunięcia kwasu octowego. Fazę wodną wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono i zatężono. Pozostałość roztworzono w octanie etylu i roztarto z octanem etylu i
173 036 heksanem. Rozpuszczalnik usunięto i pozostałość przeprowadzono w postać suspensji w heksanie, odparowano i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 327 mg produktu w postaci białej proszkowatej piany; Rf = 0,64 (5% kwas octowy w octanie etylu); [«]d = -187,3°C (c = 0,43, chloroform).
Analiza elementarna
Obliczono dla C25H23N2O4S · 0,42 H2O
C 65,98; H5,28; N 6,16; S 7,05
Stwierdzono: C 66,29; H 5,29; N 5,85; S 6,65
HPLC: tR = 12,3 minuty (48,1%) i 14,4 minuty (51,8%) (220 nm), kolumna YMC S3 ODS (C-18) 6,0 x 150 mm; 68% (10% wody - 90% metanolu - 0,2% kwasu fosforowego) oraz 32% (90% wody -10% metanolu - 0,2% kwasu fosforowego); prędkość przepływu
1,5 ml/minutę, izokratycznie.
Przykład XXVII. Kwas [S-(R*,R*)]-3-[[2-(acetylotio)-l-okso-3-fenylopropylo]amino]-2,3,4,5-tetrahydro-l-okso-lH-benzazepino-l-octowy.
Roztwór produktu z przykładu VI (799 mg, 2,0 mmole) dodano do odtlenionego drogą przepuszczania pęcherzyków argonu roztworu wodorowęglanu sodowego (378 mg,
3,8 mmola) w wodzie (25 ml). Po rozpuszczeniu wyjściowego materiału dodano bezwodnika kwasu octowego (1,5 ml, 1,62 g, 15,9 mmola). Otrzymano mlecznobiały roztwór, z którego powstała żywica. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez kilka minut, po czym zakwaszono ją 10% kwasem solnym i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt w octanie etylu przemyto wodą (3 x) i solanką, a potem wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy), przesączono i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy Merck), eluując 1% kwasem octowym w octanie etylu. Frakcje zawierające produkt połączono, odparowano i poddano destylacji azeotropowej z octanem etylu (3 x), a pozostałość roztworzono w niewielkiej ilości octanu etylu i roztarto z heksanem. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość dwukrotnie roztworzono w heksanie i odparowano, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci twardej białej piany. TLC (1% kwas octowy w octanie etylu) Rf = 0,41; [«]d = -190,8° (c = 0,68, chloroform).
Analiza elementarna
Obliczono dla C23H24N2O5S · 0,13 C14H8O2 * 0,5 H2O C 61,28; H 5,69; N6,08; S6,96
Stwierdzono: C 61,18; H 5,64; N 5,90; S6,70
Przykłady XXVIII-XXX.
Zastosowawszy tok postępowania z przykładu XXVII,Jęcz z użyciem chlorku benzoilu jako środka acylującego otrzymano kwas [S-(R*,R’)]-3-[[2-(benzoilotio)-lokso-3-fenylopropylo]-amino]-2,3,4,5-tetrahydro-l-okso-lH-benzazepino-l-octowy, t.t. 170 - 171°Ć; [ćz]d = -244° (c = 0,30, chloroform). TLC (heksan: octan etylu: kwas octowy, 40:60:1) Rf = 0,31.
Analiza elementarna
Obliczono dla C28H26N2O5S · 0,1 C4H8O2 · 0,2 H2O C 66,24; H 5,32; N5,44; S6,23
Stwierdzono: C 66,28; H 5,23; N 5,40; S 6,18
Zastosowawszy tok postępowania z przykładu XXVII, Jęcz z użyciem bezwodnika propionowego jako środka acylującego otrzymano kwas [S-(R*,R’)]-3-[[l-okso-2-[(l-oksopropylo)tio]-3-fenylopropylo]amino]-2,3,4,5-tetrahydro-l-okso-lH-benzazepino-l-octowy, t.t. 156 - 157°C; [ćz]d = -210° (c = 0,31, chloroform). TLC (heksan: octan etylu: kwas octowy, 40:60:1) Rf = 0,34.
Analiza elementarna
Obliczono dla C24H26N2O5S · 0,07 C4H8O2
C 63,30; H 5,81; N 6,08; S 9,96
Stwierdzono: C 63,32; H 5,77; N 5,90; S 6,96
Zastosowawszy tok postępowania z przykładu XXVII, lecz z użyciem bezwodnika trimetylooctowego jako środka acylującego otrzymano kwas [S-(R’,R)]-3-[[2-[(2,2-dimetylo-l-oksopropylo)tio]-3-fenylopropylo]amino]-2,3,4,5-tetrahydro-l-okso-lH-benzazepi40
173 036 no-1-octowy, t.t. 86 - 90°C; [α ]d = -190° (c = 3,06, chloroform). TLC (heksan: octan etylu: kwas octowy, 30:70:1) Rf = 0,42.
Analiza elementarna
Obliczono dla C20H30N2O5S · 0,2 CeHu · 0,25 H2O C 64,78; H6,65; N 5,50; S 6,36
Stwierdzono: C 64,79; H 6,56; , N 5,53, S 6,30
Przykład XXXI. Kwas [S-(R*,R*)]-3,4-dihydro-3-((2-merkapto-1-oksO(3-f'enylopropylo)amino] -4-okso- 1,5-benzoksazepino-5 (2H)-propanowy.
a) Ester etylowy kwasu (S)-3-[[(dimetyloetoksy)karbonylo]amimo]-3,4-dihydro-4okso-1,5-benzoksazepino-5(2H)-propanowego.
Roztwór (S)-3-[[(dimetyloetoksy)karbonylo]amino]-2,3-dihydro-l,5-benzoksazepir4(5H)-onu (wytworzonego jak w części (c) przykładu XIII, 1,49 g, 5,35 mmola) wtetrahydrofuranie:t-butanolu (2:1,21 ml) ochłodzono do 0°C i poddano działaniu akrylanu etylowego (0,81 ml, 7,50 mmola, 1,4 równoważnika), a potem 1,0n butanolu potasowego (535 μ 1, 0,1 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 15 minut, a potem w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny w atmosferze argonu. Do mieszaniny dodano jeszcze 1,0n butanolu potasowego w tetrahydrofuranie (270 μ 1, 0,05 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 45 minut, a potem ogrzewano do 60°C przez 2 godziny. Reakcję przerwano przez dodanie 25% chlorku amonowego (50 ml) i mieszaninę reakcyną wyekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto 25% chlorkiem amonowym (50 ml), wodą (50 ml) i solanką (50 ml), wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy), przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano przejrzysty syrop. Pozostałość dawała dwie plamki w TLC.
Reakcję wznowiono przez dodanie do roztworu mieszaniny (1,42 g, 5,10 mmola) w tetrahydrofuranie:t-butanolu (2:1, 15 ml), ochłodzono do 0°C, akrylanu etylu (0,77 ml, 7,14 mmola, 1,4 równoważnika), a potem 1,0n butanolanu potasowego/tetrahydrofuranu (510 fil, 0,1 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0OC przez 15 minut, a potem w temperaturze pokojowej przez 3 godziny w atmosferze argonu. Reakcję przerwano przez dodanie 25% chlorku amonowego (50 ml) i mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto 25% chlorkiem amonowym (50 ml), wodą (50 ml) i solanką (50 ml), wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy), przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano żółty syrop. Pozostałość poddano chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym (5 x 15 cm), eluując kolumnę 30% octanem etylu w heksanie (2 litry). Frakcje zawierające produkt połączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano 1,40 g związku tytułowego w postaci przejrzystego syropu. TLC (5% metanol/chloroform) Rf = 0,63.
b) Chlorowodorek estru etylowego kwasu (S)-3-amino-3,4-dihydro-4-okso-1,5-benzoksazepiono-5(2H)-propanowego.
Do produktu z części (a) tego przykładu (1,4 g, 3,7 mmola) dodano 4,0m kwasu solnego/dioksanu (20 ml, 80 mmola) i całość ochłodzono do 0°C. Powstały roztwór mieszano w 0°C przez 30 minut, a potem w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyną zatężono, dwukrotnie odparowano z octanem etylu, poddano destylacji azeotropowej z toluenem (3 x) i wysuszono pod próżnią w ciągu 4 godzin, w wyniku czego otrzymano 1,05 g związku tytułowego.
c) Ester etylowy kwasu [S-(R ,R )]-3,4-dihy±o-3-[(2-(acetylotio)(1-okjo-3-fenylopropylo)amino]-4-okso-1,5-benzoksazepino-5(2H)-propanowego.
Sól kwasu (S)-2-(acetylotio)benzenopropanowego i dicykloheksyloaminy (1,8 g, 4,40 mmola) przeprowadzono w postać suspensji w octanie etylu (100 ml), przemyto 5% wodorosiarczanem potasowym (5 x 25 ml) i solanką (30 ml), wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy), przesączono, odparowano do sucha i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano wolny kwas.
Wolny kwas rozpuszczono w bezwodnym chlorku metylenu (10 ml), ochłodzono do 0° (łaźnia lód-sól), poddano go działaniu roztworu produktu z części (b) tego przykładu (1,05 g, 3,33 mmola) w bezwodnym chlorku metylenu (25 ml), a potem
173 036 trSetylonminy (0,62 ml, 4,44 mmola, 1,3 równoważnika) i hektafluozofotfornou benzotzinzol-1-iloksyris(dimetyloamSno)fosfdoiowego (1,96 g, 4,44 mmola, 1,3 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 1 godzinę, a potem w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha, rozcieńczono octanem etylu (150 ml), przemyto 5% wodorosiarczanem potasowym (2x 50 ml), wodą (2x 50 ml) i solanką (50 ml), wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy), przesączono i odparowano Zo sucha. Surowy produkt poddano chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym (5% x 15 cm), eluując kolumnę 30% octanem etylu w heksanie. Frakcje zawierające produkt połączono i zwężono, w wyniku czego otrzymano 740 mg czystego produktu TLC (10% metanol w chloroformie) Rf = 0,74.
Z) Kwas [WasR ,R Ri -R,4-diłlydzo-3-[(d-merkaeSO)l-odso-d-fenylorrypyrz)rmmni-4okso-1,5-benzoktazrpSoo-5(2H)-propanowy.
Roztwór produktu z części (c) tego przykładu (740 mg, 1,53 mmola) w bezwodnym metanolu (15 ml) ochłodzono do 0°C (łaźnia lóZ-sól), przepłukiwano argonem przez 30 minut, po czym wkroplono Zoń przepłukany uprzednio (argon, 30 minut) roztwór 1,0n wodorotlenku sodowego (6,1 ml, 4 równoważniki), utrzymując przepuszczanie pęcherzyków argonu w trakcie dodawania i przez cały czas trwania reakcji. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 1 godzinę, zakwaszono w 0°C z użyciem 5% wodorosiarczanu potasowego (150 ml) do pH 1,5, a potem wyekstrahowano octanem etylu (3 x 100 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką (100 ml), wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono, odparowano do sucha i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano białą pianę (612 mg). Tę pozostałość poddano chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym (5 x 15 cm), eluując kolumnę 0,5% kwasem octowym w octanie etylu. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (5 ml) i pięciokrotnie odparowano z heksanem w wyparce obrotowej, drapiąc ścianki naczynia, co wywołało krystalizację białej piany/substancji stałej. Substancję stałą wysuszono pod próżnią przez noc i otrzymano 590 mg produktu. TLC (1% kwas octowy w octanie etylu) Rf = 0,42; [a]D = -127,6° (c = 1,12, metanol)
Analiza elementarna
Obliczono dla C21H22N 2O 5S · 0,03 H2O
C 60,86; H 5,36; N6,75; S7,73
Stewesdzono: C 61,08; H5,68; N 6,55^ S7,51
Przykład XXXII. Kwas [2R-[2α,3α(S*)]]]3,5-dihyyzz-3-[(2-merkapto-1-dkto-3fenylopropylo)nmSnd]-2-metylo-4-okto-l,5-brnzoksaaepino-5(2H)-octowy.
a) N-[(l,l-Dimetyloetdkty)knrbonylo]]-O-(2-mirofenylo)-L-treonina.
Roztwór N-[(1,1-Zimetyloetoksy)karbonylo]]-L-tzeonSoy (5,02 g, 22,9 mmola) w bezwodnym dimetyloformamidzie (10 ml) wkroplono w ciągu 30 minut w 0°C do suspen^i 60% wodorku sodowego (1,93 g, 48,25 mmola, 2,11 równoważnika) w bezwodnym ZimreyloformnmSZzir (40 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C do zaniku pieoSeoSn (około 3,5 godziny). Do mieszaniny reakcyjnej wkroplono l-flrdro-2-oitrobeoarn (2,67 ml, 25,2 mmola, 1,1 równoważnika) w ciągu 20 minut i całość mieszano w 0°C i w atmosferze argonu pzaez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną umieszczono w zimnym pomieszczeniu (5°C) i mieszano przez noc. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody z lodem (500 ml) i wyekstrahowano eterem etylowym (2 x 200 ml). Fazę wodną zakwaszono do pH 1,0 z użyciem 6n kwasu solnego (200 ml) i całość wyekstrahowano octanem etylu (3 x 300 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą (2 x 300 ml) i solanką (300 ml), wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono, odparowano do sucha i wysuszono pod próżnią. Surową pozostałość naniesiono na Celit i poddano chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym (10 x 20 cm), eluując kolumnę chlorkiem metylenu (3 litry), chlorkiem meeylenu:mrtanolem (99:1,2 litry), chlorkiem metyleou:meennolu (95:5) i chlorkiem meeanolu:metanolem:kWasem octowym (100:5:0,5 5 litrów), w wyniku czego otrzymano 6,07 g związku tytułowego. TLC (chlorek metyleou:mrennol:kWas octowy, 100:5:0,5) Rf = 0,16.
173 036
b) N-[(1,1tDlmetyloetoksy)karbonylo]]-Ot(2-aminofenykl)-L-treonma.
Roztwór produktu z części (a) tego przykładu (1,0 g, 2,94 mmola) w bezwodnym metanolu (20 ml) uwodorniano z użyciem 10% Pd/C jako katalizatora (35 mg) pod ciśnieniem 275,8 kPa w ciągu 5,5 godziny. Reakcja nie zaszła do końca, więc dodano jeszcze 10 Pd/C i mieszaninę uwodorniano jeszcze przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celit w urządzeniu millipore, przemywając dokładnie warstwę Celitu metanolem. Ciemny przesącz odparowano do sucha i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 0,856 g związku tytułowego w postaci ciemnej substancji stałej. TLC (chlorek metylenu:metanol:kwas octowy, 20:1:1) Rf = 0,16.
c) (2Rtcis)t3-[[(dimetyloetoksy)karbonylo]amlno]2,3-dihydro-2-metylo-1,5tbenzot ksazepln-4(5H)ton
Roztwór produktu z części (b) tego przykładu (0,8 g, 2,58 mmola) w bezwodnym dimetyloformamidzie (6 ml) poddano działaniu 1-etylot3-r3-dimetyloaminopropylo)karbot DilmiDu (495 mg, 2,58 mmola) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono między octan etylu (50 ml) i 50% roztwór wodorowęglanu sodowego (50 ml). Fazę wodną oddzielono i wyekstrahowano octanem etylu (2 x 50 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą (3 x 50 ml) i solanką (50 ml), wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy), przesączono, odparowano i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano surową żółtą substancję stałą. Surowy produkt poddano chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym (5 x 15 cm), eluując kolumnę 25% octanem etylu/heksanem, w wyniku czego otrzymano 568 mg związku tytułowego w postaci szarawej substancji stałej. TLC (octan etylu:heksan, 1:1) Rf = 0,47.
d) Ester etylowy kwasu (2R-cis)-3-[[(dimetyloetoksy)-kzrbonylo]aπlino]-3,4-dihyDro2tmetylo-4-okso-1,5-benzoksazepino-5(2H)-octowego
W ciągu 5 minut roztwór produktu z części (c) tego przykładu (319 mg, 1,09 mmola) i bromooctanu etylu (151,3 μΐ, 1,36 mmola, 1,25 równoważnika) w bezwodnym tetrzhyDrot furanie (3 ml) dodano do ochłodzonego do 0°C 60% suspensji wodorku sodowego (53 mg, 1,32 mmola, 1,21 równoważnika, przemytej trzykrotnie heksanem) w bezwodnym tetrahydrofuranie (2 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 1 godzinę, a potem w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Reakcję przerwano przez dodanie 25% roztworu chlorku amonowego (5 ml) i całość wyekstrahowano chlorkiem metylenu (2 x 20 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto 25% roztworem chlorku amonowego (10 ml) i solanką (10 ml), wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy), przesączono, zatężono i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 400 mg związku tytułowego. TLC (octan etylu:heksan, 1:1) Rf = 0,55.
e) Chlorowodorek estru etylowego kwasu (S)-3-amlnot3,4tDihydrot2tmetylo-4-oksot 1,5tbenaoksazepino-5(2H)tOctowego
Do roztworu produktu w części (d) tego przykładu (400 mg, 1,06 mmola) ochłodzonego do 0°C dodano 4,0m kwasu solnego w dioksanie (5,5 ml, 22 mmole, 20,8 równoważnika). Powstały roztwór mieszano w 0°C przez 30 minut, a potem w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano w wyparce obrotowej, zatężono z eterem etylowym (3 x 10 ml) i wysuszono pod próżnią nad pastylkami wodorotlenku sodowego w ciągu nocy, w wyniku czego otrzymano 350 mg związku tytułowego. TLC (chlorek metylenu:metanol, 9:1) Rf = 0,49.
f) Kwas [2R-[2a,3a(S )]]t3,4-dihydro-3-[(2-(acetylotio)t1-okso-3-fenylopropylo)amino]-2tmetylot4-okso-1,5-benzokszzepino-5(2H)-octowy
Sól kwasu (S)t2-(acetylotio)benzenopropznowego i dicykloheksyloaminy (495 mg, 1,22 mmola, 1,1 równoważnika) przeprowadzono w postać suspensji w octanie etylu (30 ml), przemyto 5% wodorosizrczznen potasowym (5x5 ml) i solanką (10 ml), wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy), przesączono, odparowano Do sucha i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano wolny kwas w postaci przejrzystego syropu (278 mg) z wydajnością ilościową.
Wolny kwas rozpuszczono w bezwodnym chlorku metylenu (10 ml), ochłodzono Do 0°C (łaźnia lód-sól), poddano go działaniu roztworu produktu z części (e) tego
173 036 przykładu (350 mg, 1,11 mmola) w bezwodnym chlorku metylenu (2 ml), a potem irSeiylcaminy (163 (zl, 1,17 mmola, 1,05 równoważnika) i heksafluorofosforanubenzotriazol-1iloktytris(Dimetyloamino)fotfomowego (515,5 mg, 1,17 mmola, 1,05 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 1 godzinę, a potem w temperaturze pokojowej przez 3,5 godziny. Według TLC reakcja nie zaszła Do końca, tak więc dodano jeszcze trietyloaminy (54 μ1, 0,389 mmola) i heksafluorofosforanu benzotriazo|t1-Sloktytr.is(dimetyloamino)fosfoniowego (172 mg, 0,389 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha, przemyto 0,5n kwasem solnym (2 x 10 ml), wodą (10 ml) i solanką (10 ml), wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy), przesączono i odparowano Do sucha. Surowy produkt poddano chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym (3 x 16 cm), eluując kolumnę 20% octanem etylu w heksanie. Frakcje zawierające produkt połączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano 378 mg czystego produktu. TLC (octan etylu:heksany, 1:1) Rf = 0,48.
g) Kwas [2R-[2α,3α(Sł)]]-3,-4-cdhydro-3-t(2-merkaptOt1-okso-3-fenylopropylo)amino]2-metylo-4-okso-1,5tbenzcksazepino-5(2H)-octowy
Roztwór produktu z części (f) tego przykładu (297 mg, 0,61 mmola) w bezwodnym metanolu (4 ml) przepłukiwano argonem przez 30 minut, ochłodzono do 0° (łaźnia lód-sól), po czym wkroplono Doń przepłukany uprzednio (argon, 30 minut) roztwór 1,0n wodorotlenku sodowego (2,45 ml, 4 równoważniki), utrzymując przepuszczanie pęcherzyków argonu w trakcie dodawania i przez cały czas trwania reakcji. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 1 godzinę, zakwaszono w 0°C z użyciem 5% wodorosiarczanu potasowego (20 ml) do pH 1,5, a potem wyekstrahowano octanem etylu (2x 50 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką (25 ml), wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono, odparowano do sucha i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano szklisty olej (351 mg). Surowy olej rozpuszczono w chlorku metylenu (5 ml) i porcjami dodano heksanu (50 ml), Drapiąc ścianki naczynia Dla wywołania krystalizacji substancji stałej. Ciecz znad osadu zdekantowano i substancję stałą roztarto z Dodatkową ilością heksanu (50 ml) i pentanem (2 x 100 ml), przy czym mieszanie z pierwszymi 100 ml pentanu prowadzono przez 4 godziny, a z Drugimi 100 ml przez noc w atmosferze argonu. Pentan zdekantowano i białą bezpostaciową substancję stałą i wysuszono poD próżnią w ciągu nocy, w wyniku czego otrzymano 240 mg związku tytułowego. TLC (2% kwas octowy w octanie etylu) Rf = 0,48; [α ]d = -101,1° (c = 1, metanol)
Analiza elementarna
Obliczono dla C21H22N 2O5S · 0,40 C4H8O2 · 0,08 H2O C 60,36; H 5,65; N6,23; S7,13
Stwierdzono: C 60,17; H5,57; N 6,16; S7,45
Przykład XXXIII. Kwas [2S-[2a,3e(R*)]]-3,4-Dihydrc-3-[(2-merkapiOt1tcksc-3fenylopropylo)amino]-2-metylo-4-okso-1,5-benzoksazepino-5(2H)-octowy
Związek tytułowy wytworzono sposobem z przykładu XXXII, lecz z użyciem allo-L-treoniny; [a ]d = -174,3° (c = 0,89, metanol); TLC (1% kwas octowy w octanie etylu) Rf = 0,43.
Przykład XXXIV. Kwas (2S)-3-[(2-merkapto-1-okto-3-fenykcpropylo]amino]3,4,5,6-tetrahydrc-2-okso-1-benzazocyno-1(2H)-octowy
a) Oksym 1 -benzosuberonu
Roztwór chlorowodorku hydroksyloaminy (2,39 g, 34,33 mmola, 1,1 równoważnika) w wodzie (16 ml) dodano Do roztworu 1-benzosuberonu (4,67 ml, 31,21 mmola) w pirydynie (0,0 ml) i etanolu (16 ml). Mieszaninę refluksowano (temperatura łaźni 1056C) przez 35 minut. Mieszaninę ochłodzono, rozcieńczono octanem etylu (100 ml) i wodą (40 ml) i warstwy rozdzielono. Fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu (2 x 50 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto 1n kwasem solnym (3 x 100 ml), wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy), przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano surową szarawą substancję stałą (5,60 g). Pozostałość poddano chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym (10 x 20 cm), eluując kolumnę heksanem (2 litry), a potem 10 % octanem
173 036 etylu/heksanem (5 litrów), w wyniku czego otrzymano 4,40 g związku tytułowego w postaci szarawej substancji stałej. TLC (10% octan etylu/heksan) Rf = 0,35.
b) 3,4,5,6-Tetrahydro-1-benzαzocyn-2-(0H)-3n
Stężony kwas siarkowy (8,8 ml) dodano w porcjach do suspensji produktu z części (a) tego przykładu (4,33 g, 24,71 mmola) w lodowatym kwasie octowym (4,4 ml). Temperatura wzrosła do 83°C i mieszaninę reakcyjną ogrzano do 160°C (łaźnia olejowa) w ciągu 10 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, a potem wlano do wody z lodem (100 ml). Mieszaninę reakcyjną zalkalizowano do pH 11 z użyciem 10n roztworu wodorotlenku sodowego. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu (250 ml) i wodą (100 ml) i warstwy rozdzielono. Fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu (3 x 100 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą (150 ml) i solanką (150 ml), wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano 2,8 g związku tytułowego. TLC (octan etylu) Rf = 0,33.
c) 3,4,5 jó-Tetrahydro-S-bromo- 0-benzazocyn-2( 1H)-on
Roztwór produktu z części (b) tego przykładu (8,31 g, 47,42 mmola) w chloroformie (115 ml) ochłodzono do 0°C, poddano działaniu pięciochlorku fosforu (11,36 g, 54,53 mmola, 1,15 równoważnika) i jodu (114 mg) i całość mieszano w atmosferze argonu i 0°C przez 30 minut. Żółtą mieszaninę reakcyjną poddano działaniu bromu (2,92 ml, 56m 90 mmola, 1,2 równoważnika), ogrzano do temperatury pokojowej i refluksowano w atmosferze argonu przez 3,5 godziny. Pozwolono by mieszanina reakcyjna ochłodziła się do temperatury pokojowej i dodano wody z lodem (100 ml). Warstwy rozdzielono i warstwę chloroformową przemyto wodą (100 ml), wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy), przesączono i zatężono. Surowy produkt poddano rekrystalizacji z gorącego octanu etylu i otrzymano 8,69 g związku tytułowego. TLC (octan etylu:heksan, 1:1) Rf = 0,36
d) 3,4,5,6-Tetrαhydro-3-azod3-1-benzαzocyn-2(1H)-on
Roztwór produktu z części (c) tego przykładu (6,87 g, 27,03 mmola) i azydku sodowego (2,28 g, 35,14 mmola, 1,3 równoważnika) w dimetylosulfotlenku (130 ml) mieszano w 60°C przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i wlano do zimnej wody (400 ml) i całość mieszano przez 15 minut. Wytrąconą substancję odsączono, przemyto wodą (1 litr) i wysuszono przez noc pod próżnią nad Drierite, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy. TLC (octan etylu:heksan, 1:1) Rf = 0,63.
e) Ester etylowy kwasu 3-azodo-3,4,5,6-tetrahodro-2-okso-0-benzazocyn2(0H)ocrowego
Roztwór produktu z części (d) tego przykładu (5,454 g, 25,22 mmola) i bromooctanu etylu (3,5 ml, 31,53 mmola, 1,25 równoważnika) w bezwodnym tetrahydrofurame (50 ml) dodano w ciągu 15 minut do ochłodzonej (0°C) suspensji 60% wodorku sodowego [1,23 g, 30,77 mmola, 1,22 równoważnika; przemytej heksanem (3 x 10 ml)] w bezwodnym tetrahydrofuranip (15 ml). Mieszaninę mieszano w 0°C przez 1 godzinę, a potem w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Reakcję przerwano przez dodanie 25% roztworu chlorku amonowego (100 ml) i całość wyekstrahowano octanem etylu (2 x 250 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto 25% roztworem chlorku amonowego (100 ml) i solanką (100 ml), wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy), przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano związku tytułowego w postaci żółtego oleju. TLC (35 % octan etylu/heksan) Rf = 0,35
f) Ester etylowy kwasu 3-ammo-3,4,5,6-tetrahydro-2-ok-o-1-benzazocyn-2(0H)octowego
Roztwór produktu z części (e) tego przykładu (9,0 g, 29,83 mmola) w absolutnym etanolu (50 ml) poddano działaniu 10% palladu/węglu jako katalizatora (900 mg) i uwodorniono pod ciśnieniem 310,3 kPa w ciągu 2 godzin, przy czym w ciągu pierwszej 1,5 godziny aparat Parra poddano dwukrotnie odgazowaniu. Mieszaninę przesączono w urządzeniu millipore, przemywając dokładnie etanolem. Przejrzysty przesącz odparowano do sucha i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 7,59 g związku tytułowego w postaci gęstego żółtego syropu. TLC (10% metanol/chlorek metylenu) Rf = 0,29.
g) Ester etylowy kwasu (2S)-3-[(2-(acetylotio)-1-okso-3-fenylopeopylo]amino]3,4,5,6-tetrahydro-2-okso-1-benzazozyno-112H)-octowego
Sól kwasu 1S)-2-(αcetylotio)benoenopropaoowego i dicyklιcheksyk(amins, (2,1 g, 5,18 mmola, 1,1 rówoowαżoikα) pezeprowadzooo w postać suspensji w octanie etylu (100 ml), przńmyto 5% woDoeosiaeczaoem potasowym (5 x 25 ml) i solanką (30 ml), wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy), przesączono, odparowano Do sucha i wysuszono poD próżnią, w wyniku czego otrzymano wolny kwas w postaci przejrzystego syopu (1,24 g) z wydajnością ilościową.
Wolny kwas rozpuszczono w bezwodnym chlorku metylenu (45 ml), ochłoDzono do 0°C (łaźnia lód-sól), poddano go działaniu produktu z części (f) tego przykładu (1,3 g, 4,71 mmola) w bezwodnym chlorku metylenu (10 ml), a potem teietyloaminy (723 μ 1, 5,18 mmola, 1,1 równoważnika) i heksafluorofosfocanubenzotΓiazol-l-iloksytris(Dimetyloamino)fosfooiowńgo (2,29 g, 5,18 mmola, 1,1 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C pozsz 1 godzinę, a potem w temperaturze pokojowej peoez noc. Mieszaninę reakcyjną zatężono odparowano Do sucha, eozcińCczono octanem etylu (125 ml), przemyto ją 0,5n kwasu solnego (2 x 25 ml), woDą (25 ml) i solanką (25 ml), wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy), przesączono i odparowano do sucha. Surowy produkt poDDano chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym (3 x 16 cm), eluując kolumnę 30% octanem etylu/heksanem. Frakcje zawierające produkt połączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano 1,77 g czystego związku tytułowego (mieszanina 1:1 diαsyeeńoizome.rów).
TLC (octan stylu:heksan, 1:1) Rf = 0,39.
h) Kwas 12S)-3-[(2-merkapyo-7-okso-3-fenyIopropylo]-amino]-3,4,5,6-tetrahyDeo-2okso-1-beooazozyoo-7l2H)-octowy
Roztwór produktu z części (g) tego przykładu (1,75 g, 3,62 mmola) w metanolu (25 ml) przepłukiwano argonem przez 30 minut, ochłodzono do 0°C (łaźnia lóD-sól), po czym wkroplono Doń przepłukany uprzednio (argon, 30 minut) roztwór 1,0n wodorotlenku sodowego (14,5 ml, 4 równoważniki), utrzymując proepuszczaoie pęcherzyków argonu w trakcie dodawania i peońz cały czas trwania reakcji. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 1 godzinę, zakwaszono w ,0°C z użyciem 5% wodorosiarczanu potasowego (200 ml) do pH 1,5, a potem wyekstrahowano octanem etylu (2 x 200 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką (200 ml), wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono, odparowano do sucha i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego oyeoymano białą pianę (1,67 g). Surową pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (10 ml) i poddano działaniu Dodawanego porcjami heksanu (50 ml), Drapiąc ściankę naczynia z mieszaniną dla otrzymania substancji stałej. Ciecz znad osadu zdńkaotowaoo i substancję stałą roztarto z dodatkową ilością heksanu (50 ml) i pentanem (2 x 100 ml), prowadząc mieszanie z pierwszymi 100 ml pentanu peoez 4 godziny i z następnymi 100 ml pentanu pozsz noc w atmosferze argonu. Pentan zdekantowaoo i białą bezpostaciową substancję stałą wysuszono poD próżnią pezez noc, w wyniku czego otrzymano 1,388 g związku tytułowego w postaci mieszaniny 1:1 Diasyereoioomeeów; t.t. 107 - 1110^ [a]o = 28,3° (c = 1,0, metanol); tLc (chlorek metylńou:meyaool:kwas octowy, 20:1:1) Rf = 0,44.
Pezykład XXXV.Kwas[4S-[4#,7a(R ), 103/3])-dekahydro-7-[[2-mer kapto-l-ok.so3-fenylopropylo)amino]-6-oksopiI·yDo[1,2-α]azńpioo-4-karboCzylowy
a) Sól ikwcaiu (S)-2-ffallmido-4-peneenowego i dicykCoheksySoaminy
Jedoorodoy roztwór kwasu (S)-2-ftalimiDo-4-peoyeoowego (2,988 g, 25,9 mmola) i węglanu sodowego (2,600 g, 24,5 mmola) w woDzie (55 ml) poddano Działaniu stałego N-1kaeboetoksy)ftalamiDu (5,677 g, 25,9 mmola). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przeo 2,5 goDziny, a potem mieszaninę zakwaszono 10% kwasem solnym i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt w octanie etylu pIoemyyo solanką, wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono i odparowano. Pozostałość poddano Dwukrotnie chromatografii rzutowej (2% kwas octowy w octanie etylu). Frakcje zawierające produkt połączono, odparowano i poddano Destylacji azeotropowej z toluenem. Pozostałość eoopuszczooo w eterze etylowym, poddano Działaniu 5,3 ml dicykloheksyloammy i zaszczepiono. Wtrąconą białą substancję odsączono, przemyto eterem etylowy i wysuszono poD próżnią,
173 036 w wyniku czego otrzymano 7,620 g czystego produktu tytułowego; t.t. 196 - 197°C; [«]d = -13,9° (c = 0,8 metanol). TLC (5% kwas octowy w octanie etylu) Rf = 0,57.
b) Ester metylowy kwasu [S-(R’,R’)]t2-[(2-ftalimido-1-oksot4-pentenylo)amino]-6t hydroksyheksanowego
Zawiesinę kwasu (S)-2-amino-6-hydroksyheksanowego (2,42 g, 16,4 mmola) w bezwodnym metanolu (60 ml) poddawano działaniu gazowego chlorowodoru do chwili gdy mieszanina zaczęła refluksować. Jednorodny roztwór mieszano potem w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość poddano destylacji azeotropowej z toluenem (trzykrotnie), w wyniku czego otrzymano surowy chlorowoDorek estru metylowego kwasu (S)-2-zmino-6-hydroksyheksanowego w postaci oleju. Ten olej rozpuszczono w Dimetyloformamidzie (20 ml) i chlorku metylenu (50 ml) i poddano Działaniu 4-metylomorfoliny (3,20 ml, 2,94 g, 29,1 mmola). Tę mieszaninę ochłodzono do 0°C i poddano działaniu kwasu (S^-ftalimido^-pentenowego [wytworzonego z 7,0 g, 16,4 mmola soli produktu z części (a) tego przykładu przez rozdzielenie między 10% roztwór wodorosiarczanu potasowego i octan etylu] w chlorku metylenu (10 ml), a następnie stałego hydratu 1-hydroksybenzotriazolu (2,22 g, 16,4 mmola) i chlorowodorku 1tetylo-3-(3dimetyloaminopropylo)karbodiimiDu (3,458 g, 18,0 ma (3,458 g, 18,0 ma. Całość mieszano w 0°C przez 0,5 godziny, a potem w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono między octan etylu i 0,5n kwas solny. Ekstrakt w octanie etylu przemyto kolejno wodą, 50% nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką, z potem wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (Merck, octan etylu) i otrzymano czysty tytułowy związek zestalający się po odstawieniu. Tę substancję stałą roztarto z eterem etylowy i heksanem, a potem odsączono i otrzymano 5,149 g analitycznie czystego produktu tytułowego; t.t 90 - 92°C; [a ]d = 25,6° (c = 1,1, chloroform). TLC (octan etylu) Rf = 0,36.
* f * Φ
c) Ester metylowy kwasu [S-(R. ,R )]-2-[(2-ftalimido-1-oksot4-pentenylo)amino]-6oksoheksanowego
Do roztworu chlorku oksalilu (1,38 ml, 0,95 g, 7,5 mmola) w chlorku metylenu (70 ml) wkroplono w -78°C roztwór bezwodnego dimetylosulfotlenku (2,20 ml, 2,00 g, 25,6 mmola) w chlorku metylenu (2 ml). Po 10 minutach mieszaninę poddano działaniu roztworu produktu z części (b) tego przykładu (5,04 g, 13,0 mmola) w chlorku metylenu (15 ml). Po następnych 10 minutach dodano trietyloaminy (9,0 ml) i mieszaninę mieszano w -78°C przez 5 minut, a potem pozwolono, by ogrzała się ona stopniowo do 0°C. Mieszaninę rozdzielono między octan etylu/eter etylowy i 0,5n kwas solny. Ekstrakt organiczny przemyto 50% nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką, a potem wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono i odparowano. Pozostałość poddano krystalizacji z octanem etylu/eteru etylowego i otrzymano 4,567 g produktu tytułowego w postaci białej substancji stałej. Roztwór macierzysty poddano chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy Merck, octan etylu/heksan, 6:4) i krystalizacji, w wyniku czego otrzymano dodatkowo 184 mg produktu, co ogółem dało 4,751 g; t.t. 74 - 76°C, [a]d = 25,2° (c = 1,3 chloroform).
TLC (octan etylu:heksany, 6:4). Rf,= 0,22.
d) Ester metylowy kwasu [S-(R*,R )]-tetrahydro-r1-oksot2-ftalimido-4-pentenylo)-2pirydynokarboksylowego
Roztwór produktu z części (c) tego przykładu (3,657 g, 9,46 mmola) i kwasu trifluorooctowego (190 μ 1) w chlorku metylenu (70 ml) refluksowano w atmosferze argonu przez
1,5 godziny. Ochłodzoną mieszaninę przemyto rozcieńczonym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy Merck), eluując mieszaniną 1:1 octanu etylu i heksanów, w wyniku czego otrzymano 3,417 g produktu tytułowego w postaci oleju/piany.
TlC (octan etylu:heksany) Rf = 0,50. .
e) Ester metylowy kwasu [4S-[4a,7a(R ),10zβ]-dekahydro-9-jodot6-okso-7-ftalimit Doplrydo[1,2-a]azepinot4-karboksylowego
173 036
Roztwór produktu z części (d) tego przykładu (1,427 g, 3,87 mmola) w chlorku metylenu (8,8 ml) wkroplono do mieszaniny kwasu trifluorometanosulfonowego (2,2 ml) i bezwodnika kwasu trifluorometanosulfonowego (210 μ 1) w temperaturze pokojowej. Jaskrawożółty roztwór mieszano przez 5,5 godziny, a potem wlano go do wody z lodem i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt w octanie etylu przemyto solanką, wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono i odparowano. Surową pozostałość (głównie mieszanina kwasów karboksylowych) rozpuszczono w metanolu (3 ml) i chlorku metylenu (20 ml) i poddano działaniu nadmiaru eterowego roztworu diazometanu w ciągu 25 minut. Nadmiar diazometanu usunięto przez przepłukanie argonem i rozpuszczalnik usunięto. Pozostałość rozpuszczono w ketonie metylowoetylowym (40 ml) i poddano działaniu jodku sodowego (2,48 g). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, a potem mieszaninę rozdzielono między octan etylu i wodę zawierającą niewielką ilość wodorosiarczynu sodowego. Fazę organiczną przemyto solanką, wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy Merck), eluując octanem etylu:heksanami (1:1), w wyniku czego otrzymano 1,125 g produktu tytułowego w postaci białej piany; [ćx]d = -17,1° (c = 0,7, chloroform).
tLc (octan etylu:heksany, 6:4) Rf = 0,43. .
Dodatkowo otrzymano 206 mg estru metylowego kwasu [4S-[4a,7a(R*),10ae]]1,2,3,4,6,7,8,10a-dekahydro-6-oksO(7-ftalimidopπydo[1,2-a]azepino-4(karboksylowego, który roztarto z eterem etylowym, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą; t.t. 162 - 166°C; [a]D = -106,0° (c = 0,8, chloroform). TLC (octan etylu:heksany, 6:4) Rf = 0,36.
f) Ester metylowy kwasu [4S-[4μ,7μ(R’),10aβ]]-dekahydro-6(OkSo-7(ftalimidopirydo [ 1,2-a] azepmo-4-karboksylowego
Roztwór produktu z części (e) tego przykładu (1,068 g, 2,15 mmola) i tris^rimetylosililo)silanu (1,0 ml, 806 mg, 3,2 mmola) w bezwodnym benzenie (10 ml) ogrzewano do 50°C i co 30 mt poddawano działaniu katalitycznej ilości (2 - 3g) 2,2’azobisizobutyronitrylu. Po 3,5 godziny dodano jeszcze silanu (400 μ 1) i reakcję kontynuowano. Po 5 godzinach nieco zamglony roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej' i zatężono. Pozostałość roztarto z eterem etylowym i powstałą substancję stałą odsączono i przemyto dokładnie eterem etylowym, w wyniku czego otrzymano 522 mg zasadniczo czystego produktu tytułowego. Roztwór macierzysty poddano chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy Merck, octan etylu:heksany, 1:1) i otrzymano jeszcze 261 mg czystego produktu, a więc ogółem otrzymano 783 mg; t.t 179 - 181°C; [a]D = -10,6° (c = 0,9, chloroform). TLC (octan etylu: heksan, 1:1) Rf = 0,25. .
g) Ester metylowy kwasu [4S-[4a,7a(R ),10aβ]]^(^t^k^ihy(^]ro-7^[[[^-(a<o¢^'t^ll0^ii^l)^l-okso3 -fenylopropylo] amino] -6-oksopirydo[1,2-a] azepino-4-karboksylowego
Na produkt z części (f) tego przykładu (786 mg, 2,12 mmola) w metanolu (10 ml) i chlorku metylenu (10 ml) podziałano hydratem hydrazyny (135 μ 1, 2,8 mmola) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 65 godzin. Mieszaninę przesączono i substancję stałą przemyto metanolem. Przesącz odparowano, pozostałość roztarto z chlorkiem metylenu i odsączono. Przesącz przemyto wodą i fazę wodną poddano reekstrakcji chlorkiem metylenu. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono i odparowano, w wyniku czego otrzymano 479 mg surowego estru metylowego kwasu[4S-[4a,7a(R ),10ae]]-dekahydro-7-amino-6-oksopirydo[1,2-a]azepino-4-karboksylowego w postaci oleju.
TLC (10% metanol w chlorku metylenu) Rf = 0,18.
Zimny (0°C) roztwór kwasu (S)-2-(acetylotio)bemzsnopropanowego (otrzymanego z soli z dicykloheksyloaminą w wyżej opisany sposób, 524 mg, 2,33 mmola), trietyloaminy (295 μ 1, 214 mg, 2,11 mmola) i powyższej surowej aminy w chlorku metylenu (15 ml) poddano działaniu heksafluorofosforanu benzotriazoM-iloksytris^imetyloaminofosfoniowego (940 mg, 2,12 mmola). Roztwór mieszano w 0°C przez 1 godzinę, a potem w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość rozdzielono między octan etylu i 1n kwas solny. Fazę organiczną przemyto kolejno wodą, 50% nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką, wysuszono (bezwodny
173 036 siarczan sodowy), przesączono i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy Merck, octan etylu:heksnoy, 1:1) i otrzymano 770 mg czystego produktu tytułowego w posenciłbiałej piany. TLC (octan etylu:heksżny) Rf = 0,27.
h) Kwas [4s -[49,7<4(R;(,(Dai),;]-ne]aZydro-7-Id2-InerkepSo-lrodso-3-tdnylopI·oorI lo)żmSoo]-6-oksopizyZo[1,2-a]azerioo-4-kazboksylowy
Roztwór produktu z części (g) tego przykładu (755 mg, 1,70 mmola) w metanolu (8 ml, przepłukany argonem) poddano w temperaturze pokojowej działaniu roztworu 1,0n wodorotlenku sodowego (10 ml, przepłukany argonem). Całość mieszano przez 3 godziny, po czym mieszaninę zakwaszono użyciem 10 % kwasu solnego, rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt w octanie etylu przemyto solanką, wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy Merck), eluując 1% kwasem octowym w octanie etylu. Frakcje zawierające produkt połączono, odparowano i poddano destylacji azeoezdpowej z octanem etylu (trzykrotnie), roztworzono w niewielkiej ilości octanu etylu i roztarto z heksanami. Rozpuszczalnik odparowano w wyparce obrotowej i pozostałość ponownie roztarto z heksanami, odparowano i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 654 mg produktu tytułowego jako białą bezpostaciową substancję; [a]D = -31,0° (c = 0,8, chloroform). TLC (2% kwas octowy w octanie etylu) Rf = 0,51.
Analiza elementarna
Obliczono dla C20H26N 2O4S · 0,16 C4H8 O2 · 0,3 H2O C 60,46; H 6,85; N6,83; S 7,28
Stwierdzono: C 60,57; H 7,07; N 6,57; S 7,63
Przykład XXXVI. Kwas [3S-[3a(R*), 7e]]-heksahydro-3-[(2-merkapto-1-okso-3fenylorropylo)nmmo]-2-okto-7-(2-propenylo)-1H-nzepSno-1-oceowy
a) Ester etylowy (S)-N-(2-ftalSmiZo-1-oktoheksylo)glicyny
Na zawiesinę chlorowodorku estru etylowego glicyny (2,716 g, 19,5 mmola) w dimetyloformamidzie (36 ml) podziałano 4-metylomozfolSną (2,60 ml, 2,39 g, 23,6 mmola) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 minut. Następnie mietanoSoe poddano działaniu kwasu (S)-2-ftalimiZd-6-hydroksyheksanowegd (4,50 g, 16,2 mmola) i hydratu 1 -hydroksybenzotrinaolu (2,225 g, 16,5 mmola), a potem całość ochłodzono do 0°C i poddano ZzSnłnoSu chlorowodorku 1-eeylo-3-(3-Zimreylonminorropyld)-karboZiSmSZr (3,438 g, 17,9 mmola). Całość mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, po czym mieszaninę rozdzielono między octan etylu i 0,5n kwas solny, a potem trzykrotnie wyekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto kolejno wodą, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką, wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono i odparowano, w wyniku czego otrzymano 5,77 g produktu tytułowego w postaci bezbarwnego oleju. TLC (octan etylu) Rf = 0,34.
b) Ester etylowy (S)-N-(2-ftalSmiZo-1,6-ZSdksoheksylo)-glicyoy
Do roztworu chlorku oksalilu (1,67 ml, 2,43 g, 19,1 mmola) w chlorku metylenu (50 ml) wkroplono w -78°C roztwór bezwodnego Zimetylosulfotleoku (2,70 ml, 2,97 g, 38,0 mmola) w chlorku metylenu (2 ml). Po 15 minutach mieszaninę poddano działaniu roztworu produktu z części (a) tego przykładu (5,770 g, 15,9 mmola) w chlorku metylenu (25 ml). Po następnych 15 minutach dodano tzietyloamSoy (10,0 ml) i mieszaninę mieszano w -78°C przez 5 minut, a potem pozwolono, by ogrzała się ona stopniowo do 0°C. Mieszaninę przemyto 1n kwasem solnym i solanką, a potem wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii rzutowej' (żel krzemionkowy Merck, octan etylu:heksnny, 80:20), w wyniku czego otrzymano 5,170 g związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.
c) (6S-trant)-TetrnłlyZra-6-ftalSmiZooksazokl[3,2-b]azerSoo-2,5(3H,6H)-Zioo
Roztwór produktu z części (b) tego przykładu (5,16 g, 14,3 mmola) w kWasie ΟύΟηrooctowym (40 ml) i chloroformie (160 ml) relaksowano w atmosferze argonu przez 42 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i zobojętniono nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego. Warstwy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono
173 036 (bezwodny siarczan sodowy) i przesączono przez cienką warstwę żelu krzemionkowego, eluując octanem etylu:chlorkiem metylenu (1:1). Przesącz odparowano i otrzymano stałą pozostałość, którą przeprowadzono w postać suspensji w chlorku metylenu i roztarto z eterem etylowym, w wyniku czego otrzymano 3,437 mg produktu tytułowego w postaci białej substancji stałej; t.t 234 - 240°C; TLC (aceton:heksan, 1:1) Rf = 0,51.
d) Kwas (3S-trant)-heksahydro-3-fialSmSDo-2-okto-7-(2-·propenylo)-1HtazepSno-1-octowy
Roztwór produktu z części (c) tego przykładu (2,6 g, 8,27 mmola) i alliloirimetylosSlanu (10,0 ml, 7,19 g, 62,9 mmola) w chlorku metylenu (75 ml) poddano w temperaturze pokojowej działaniu bromku cynowego (1,0m roztwór w chlorku metylenu,
16,5 mil 16,5 mmoCa). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 9 godzin, a potem w -20°C przez 14 godzin, reakcję przerwano przez Dodanie woDy i całość wyekstrahowano octanem etylu/eterem etylowym. Ekstrakt przemyto solanką, wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono i odparowano, w wyniku czego otrzymano zamglony biały olej. Olej poddano chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy Merck), eluując 2% kwasem octowym w octanie etylu, w wyniku czego otrzymano 2,810 g Diastereoizomerycznie czystego związku tytułowego w postaci białej piany. TLC (5% kwas octowy w octanie etylu) Rf = 0,55.
e) Ester metylowy kwasu (3S-trans)-heksahyDro-3tfialimiDo-2-okso-7-(2-propenylo)1H-azepino-1-cciowego
W 0°C roztwór produktu z części (d) tego przykładu (2,50 g, 7,0 mmoli) w metanolu (20 ml) i eterze etylowym (30 ml) poddano działaniu nadmiaru eterowego roztworu Diazometanu w ciągu 10 minut. Nadmiar diazometanu rozłożono przez Dodanie kwasu octowego i rozpuszczalnik odparowano w wyparce obrotowej, w wyniku czego otrzymano żółty olej. Olej ten poddano chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy Merck, octan etylu: heksany, 1:1) i otrzymano produkt w postaci piany. Tę pianę rozpuszczono w gorącym octanie etylu zawierającym nieco chlorku metylenu, ochłodzono, zaszczepiono i otrzymano 2,072 g krystalicznego produktu tytułowego. Z roztworu macierzystego otrzymano dodatkowo 262 mg pu, a ogółem 2,334 g; t.t. 107 - 109°C; TLC (octan etylu:heksan, 1:1) Rf = 0,29.
f) Ester metylowy kwasu [3S-[3α(R*),7β]]-heksahydro-3-[[2-(acetylotio)-1tokso-3lenylopropylo]a.mSno]-2-okso-7-(2-propenylo)-1H-azepino-1-octowegc
Zawiesinę krystalicznego produktu z części (e) tego przykładu (492 mg, 1,33 mmola) w metanolu (10 ml) poddano Działaniu hydratu hydrazyny (142 zl, 147 mg, 2,93 mmola) i roztwór krótko ogrzewano Dla przeprowadzenia związków wyjściowych w roztwór. Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, a potem mieszaninę rozcieńczono chlorkiem metylenu i przesączono. Przesącz odparowano, roztworzono w chlorku metylenu, przesączono i ponownie odparowano, w wyniku czego otrzymano surową aminę (270 mg) w postaci bezbarwnego oleju. Zimny (0°C) roztwór aminy i kwasu (S)-2-(acetylotio)benzenopropanowego [wytworzonego z soli Dicykloheksyloaminy wyżej opisanym sposobem, 287 mg, 1,28 mmola) w chlorku metylenu (12 ml) poddano Działaniu trójetyloaminy (172 pl, 125 mg, 1,23 mmola), a potem heksafluorofosforanu benzotriazol1-iloksylris(dimetyloamSno)fosfonSowego (547 mg, 1,24 mmola). Przejrzysty, prawie bezbarwny roztwór mieszano w 0°C przez 1 godzinę, a potem w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę odparowano, a pozostałość rozdzielono między octan etylu i 1n kwas solny. Ekstrakt w octanie etylu przemyto kolejno wodą, 50% nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką. Roztwór wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy Merck), eluując heksanem:acetonem:octanem etylu (6:3:1), w wyniku czego otrzymano 352 mg produktu tytułowego w postaci mieszaniny 84:16 diastereoizomerów. Ten materiał połączono z Drugą porcją podobnie zanieczyszczonego produktu i całość oczyszczono metodą preparatywnej wysokosprawnej chromatografii cieczowej z odwróconymi fazami (kolumna YMC SH-365-10 S-10 120A ODS, 30 x 400, izokratyczny 66% metanol/34% woda, 50 ml/minutę, detekcja przy 220 nm); produkt tytułowy tR = 22,6 minuty, zanieczyszczenie tR = 28,7 minuty. Produkt tytułowy otrzymano w postaci bezbarwnego oleju z czystością 98,2%. TLC (aceton.-heksany, 4:6) Rf = 0,38.
173 036
g) Kwas [SS-[32-(R*-,7(RR]-heksahedyo-3-[(0-mer2-mr<Pil.-oOs(l-C-fyny-C)pż<ypoPrCamo żo]-2-ιcks<c-7-(2-propeżylo)-1H-azepiżO[1.[Octowy
Roztwór produktu z części (f) tego przykładu (720 mg, 1,61 mmola) w metanolu (12 ml, przepłukany argonem) poddano w temperaturze pokojowej działaniu roztworu 1,0n wodorotlenku sodowego (10 ml, przepłukany argonem). Całość mieszano przez 20 minut, po czym mieszaninę zakwaszono użyciem 10% kwasu solnego (5 ml) i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt w octanie etylu przemyto wodą i solanką, wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy Merck), eluując 2-5% kwasem octowym w octanie etylu. Frakcje zawierające produkt połączono, odparowano i poddano destylacji azeotropowej z octanem etylu (trzykrotnie). Powstałe olej/pianę rozpuszczono w niewielkiej ilości octanu etylu i roztarto z heksanem, w wyniku czego otrzymano białą pianę/olej. Mieszaninę odparowano do sucha, roztworzono w heksanie, znowu odparowano do sucha i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 616 mg produktu tytułowego w postaci twardej białej piany; 2«]d = -48,5° (c = 0,63, chloroform). TLC (5% kwas octowy w octanie etylu) Rf = 0,56.
Analiza elementarna
Obliczono dla C20H26N 2O4S · 0,2 H2O
C 60,59; H 6,75; N7,11; S 8,14
Stwierdzono: C 60,98; H6,93; N6,93; S 7,94
Przykład XXXVII. Kwas [37-[3α(R’),7β]]-heksahydro-3-[(2-merkapto-1-okso-3fenylopropylo)amiżo]-2-okso-7-propylo-lH-azepino-1-octowy
a) Ester metylowy kwasu (37-trażs)-heksahy0ro-3-ftaLimido-2-okso-7-propylo-1HazepiżO[1-octoweeo
Roztwór produktu z części (e) przykładu XXXVI (767 mg, 2,07 mmola) w metanolu (10 ml) i octanie getylu (10 ml) poddano działaniu 10 % palladu/węglu jako katalizatora (62 mg) i uwodorniono (balon) w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. Mieszaninę przesączono przez Celit, odparowano, ponownie rozpuszczono w octanie etylu, przesączono przez warstwę żelu krzemionkowego i odparowano, w wyniku czego otrzymano 780 mg produktu tytułowego w postaci bezbarwnego oleju. TLC (octan etylwheksany, 1:1) Rf = 0,29. .
b) Ester metylowy kwasu [3S-[3a(R’), 7β]]-heksahydpO[3[[[2-(acetylotio)-1[Okyo-3[ fenyloppopylo]amino]-2-okyO[7-pPopylO[1H-azepiżo-1-octowego
Produkt z części (a) tego przykładu (774 mg, 2,07 mmola) w metanolu (8 ml) poddano działaniu hydratu hydrazyny (222 ,ul, 229 mg, 4,58 mmola) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 23 godziny, a potem mieszaninę rozcieńczono 0,5n kwasem solnym (20 ml) i mieszano w 0°C przez 2 godziny. Roztwór przesączono, a przesącz przemyto octanem etylu. Ekstrakt w octanie etylu wyekstrahowano wodą i połączone warstwy wodne zalkalizowano z użyciem 1n wodorotlenku sodowego. Po ekstrakcji chlorkiem metylenu (trzykrotnie) ekstrakty wysuszono (bezwodny siarczan sodowy) i odparowano rozpuszczalnik, w wyniku czego otrzymano surową aminę (354 mg) w postaci bezbarwnego oleju.
Zimny (0°C) roztwór aminy i kwasu (S)-2-(acetyiotio)-beżzenopropanowego [wytworzonego z soli OicykloheksyLoamiży wyżej opisanym sposobem, 344 mg, 1,53 mmola) w chlorku metylenu (12 ml) poddano działaniu trietyloaminy (241 ^l, 154 mg, 1,53 mmola), a potem hekyafluopofoyforanu benzotriazoL[1-iloksytris(dimetyloamino)fosfoniowe[ go (679 mg, 1,54 mmola). Przejrzysty, prawie bezbarwny roztwór mieszano w 0°C przez 1 godzinę, a potem w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę odparowano, a pozostałość rozdzielono między octan etylu i 0,5n kwas solny. Ekstrakt w octanie etylu przemyto kolejno wodą, 50% nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką. Roztwór wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy Merck), eluując heksanem:acetonem (6:4), w wyniku czego otrzymano 510 mg produktu tytułowego w postaci bezbarwnego oleju. TLC (aceton:heksany, 4:6) Rf = 0,31.
c) Kwas [37-[3α(R ),7β]]-heksahydro-3-[(2-merkapto-1-okyo-3-fenylopropylo)ami[ żo][2[OkyO[7-propylo-1H[azepiżO[1-octowy
173 036
Roztwór produktu z części (b) tego przykładu (520 mg, 1,12 mmola) w metanolu (8 ml, przepłukany argonem) poddano działaniu roztworu 1,0n wodorotlenku sodowego (6 ml, przepłukany argonem). Całość mieszano przez 25 minut, po czym roztwór zakwaszono z użyciem 10% kwasu solnego i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt w octanie etylu przemyto wodą i solanką, wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono i odparowano. Stanowiący pozostałość olej poddano chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy Merck), eluując 2% kwasem octowym w octanie etylu. Frakcje zawierające produkt połączono, odparowano i pozostałość poddano destylacji azeotropowej z octanem etylu (dwukrotnie). Powstałe olej/pianę rozpuszczono w niewielkiej ilości chlorku metylenu i roztarto z heksanem, w wyniku czego otrzymano białą pianę/olej. Mieszaninę odparowano do sucha, roztworzono w heksanie, znowu odparowano do sucha i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 394 mg produktu tytułowego w postaci twardej białej piany; [a]n = -51,2° (c = 0,65, chloroform). TLC (2% kwas octowy w octanie etylu) Rf = 0,47.
Analiza elementarna
Obliczono dla C20H28N 2O4S · 0,2 H2O
C 60,95; H 6,75; N7,11; S8,14
Stwierdzono: C 60,98; H 6,93; N 6,93; S 7,94
Przykład ΧΧΧνίΙΐ. Kwas [3S-[3a(R ),7β]]-7-(cyklopropykImetylo)hpksa-tydro3-[(2-meΓkapto-1-okso-3-fenylopropylo)amiro]-k-ok-o-1Ή-azepino-1-octowy
a) Ester metylowy kwasu (3S-trans)-7-(cyidopropylometylo)heksahydro-3-ftalimidok-ok-o-1H-αzepmo-0-octowpgo
Do roztworu produktu z części (e) przykładu ΧΧΧνί (700 mg, 1,89 mmola) w 5 ml chlorku metylenu, ochłodzonego do 0°C, dodano 75 ml porcję roztworu diazometan/eter etylowy (wytworzonego według procedury podanej w Fieser & Πρ^, Vol. I, str. 192), a potem 7 mg (0,03 mmola) octanu palladu(Il). Mieszanina reakcyjna burzyła się intensywnie i stała się przejrzysta. Całość mieszano jeszcze przez 10 minut, a potem dodano jeszcze 25 ml roztworu diazometan/eter etylowy. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 50 minut, a potem przesączono ją przez Celit i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano surowy olej. Ten surowy olej poddano chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym (50 x 150 cm), eluując kolumnę octanem etylu: heksanem (1:2), w wyniku czego otrzymano 717 mg produktu tytułowego w postaci białej piany.
b) Ester metylowy kwasu [3S-[3α(R*),7β]]-7-(rc0doprαpylometylo)hpksαhydro-3-[[2(acetylotio)-1-okso-3-fenylopropyl3]αmino]-2-okso-OH-αzppio-0-ocroweg3
Do roztworu produktu z części (a) tego przykładu (697 mg, 1,81 mmola) w 8 ml metanolu wkroplono w trakcie mieszania w temperaturze pokojowej 92 μ 1 (1,90 mmola) hydratu hydrazyny. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin, a potem przesączono dla usunięcia stałych produktów ubocznych. Przesącz zatężono pod próżnią, pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu, przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano surowy olej. Ten olej wysuszono pod próżnią i otrzymano 441 g surowej aminy w postaci białej piany. Tę pianę zastosowano bez oczyszczania w następnej reakcji.
Zimny (0°C) roztwór aminy (420 MG, 1,64 mmola) i kwasu (S)-2-(acetylotio)benzpnopropanowego [wtworzonegn z soli dicokl3heksyloaminy wyżej opisanym sposobem, 384 mg, 1,81 mmola) w chloroformie (10 ml) poddano działaniu rriptyloαmmy (280//l, 1,97 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut, a potem dodano heksafluorofosforanu benzorriazol-0-ilok!-ytris(dimptyloamino)f3sfoniowego (799 mg, 1,81 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C 48 godzin, po czym dodano jeszcze heksafluorofosforanu benzotriazol-0-iloksytris(dimptyloamino)fosf3mowego (399 mg, 0,904 mmola) i triptyloamino (4 krople). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C jeszcze przez 24 godziny, a potem rozdzielono ją między octan etylui 5% wodorosiarczan potasowy (50ml: 50ml). Fazę wodną oddzielono i wyekstrahowano dwiema. 25 ml porcjami octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto 25 ml 5% wodorosiarczanu potasowego, 40 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego, 40 ml solanki, wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy) i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano surowy olej. Olej poddano chromatografii
173 036 rzutowej (żel krzemionkowy Merck, 50 x 200 mm), eluując octanem etylu:heksanem (1:3, a potem 1:2), w wyniku czego oyeoymαoo 678 mg produktu tytułowego w postaci białej piany.
c) KwaK [3S-[3α(R*),1S]]-7-(]yklαzskpylomety(m)hekcahekro-S-[(2-merkmmSo-lr okso-3-fenylopropylo) amino] -2-okso- 7H-azepioo- 1-octowy
Roztwór peoDuktu z części (b) tego przykładu (658 mg (1,43 mmola) w metanolu (10 ml) przepłukiwano argonem pezez 30 mt, a potem ochłodzono Do 0°C. Do tego roztworu wkroplooo 6 ml 1m wodorotlenku sodowego także przerłukaoego argonem w ciągu 30 minut i ochłoDzonego do 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 1 godzinę, cały czas w atmosferze argonu, a potem zakwaszono do pH 1 z użyciem 5% wodorosiarczanu potasowego. Mieszaninę wyekstrahowano trzykrotnie 80 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy) i zatężono pod próżnią, w wyniku czego oteoymaoo surowy olej. Ten olej poddano chromatografii rzutowej (żel kezemiookowy Merck, 50x 150 mm, 0,2% kwas octowy w octanie etylu) i oyezymaoo peoDukt w postaci białej piany. Pianę roztarto z chlorkiem metylenu/heksanem i otrzymano 490 mg produktu tytułowego w postaci twardej białej substancji stałej; [a]o = -78,9° (c = 1,0, CDCi3). TLC (5% metanol w chlorku metylenu z 3 kroplami kwasu octowego) Rf = 0,41.
Analiza elementarna
Obliczono Dla C21H28N2SO4 · 0,50 H2O
C 61,00; H 7,07; N6,77; S7,93 Stwierdzono: C 61,40; H 6,75; N 6,37; S 7,75
PzzykłaD XXXIX. Kwas [3S-[3a(R ),7β]]-7-cyklopentylo)-heksahydro-3-[12-merkapto-7-okso-3-feoylopropylo)ammo]-2-okso-1H-aoepmo-1-octowy
a) Estez metylowy kwasu (3S-trans)-7-(2-zyklopńntylo)-heksahydro-3-ftalimiDo-2okso- ^^zspiono- 7-octowego
Tstrachlozek cyny (5,1 ml, 5,1 mmola, 1m roztwór w chlozku metylenu) wkroplono Do roztworu produktu z częścią (e) przykładu XXXVI (800 mg, 2,55 mmola) i (2-cyklopentylo)trimetylosilanu (2,85 g, 20,4 mmola) w chlozku metylenu (60 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej pzoez 18 godzin. Reakcję przezwano pezez dodanie 100 ml wody. Mieszaninę wyekstrahowano trzykrotnie 100 ml octanu stylu i dwukrotnie 100 ml eteru etylowego. Połączone ekstrakty ozganiczne przemyto solanką (100 ml), wysuszono (bezwodny siarczan sodowy) i zatężono poD próżnią, w wyniku czego otrzymano suzowy olej. Ten olej poddano chromatografii zouyowęj (żel kzoemionkowy Merck, 50 x 100 mm, octan etylu:hsksan, 1:1, potem 2% kwas octowy w octanie etylu) i otrzymano 788 mg kwasu (3S-traos)-7-(2-(tsklopentenylo)heksahydzo-3-ftalimiDo-2-okso-1H-azepmo-1-ocyowego w postaci białej piany.
W trakcie mieszania w temperaturze pokojowej Do roztwozu tego kwasu (768 mg, 2,01 mmola) w metanolu (7 ml) i eterze etylowym (10 ml) wkooplooo roztwór diαoomeyao/etńo etylowy (wytworzony według proceDuzy podanej w Fieser & Fieser, Vol, I, sto. 192). Roztwór Diazometan/etez etylowy dodawano do uzyskania trwałego żółtego zabarwienia mieszaniny i ustania buzzenia. Mieszaninę mieszano pzoez 10 minut, a potem nadmiar diazometanu rozłożono pzzez wkroplenie 0,3 ml kwasu octowego. Bezbarwny roztwór zatężono pod próżnią i otrzymano suzowy olej. Ten suzowy olej poddano chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym (50 x 100 cm), eluując kolumnę octanem etylu:heksanem (1:2), w wyniku czego otrzymano 640 mg produktu tytułowego w postaci białej piany.
b) Ester metylowy kwasu (3S-traos)-7-(zyklopeotylo)heksahydro-3-ftalimidc(-2-oks((1H-azńrioo- 1-octowego
Roztwór produktu z części (a) tego przykładu (700 mg, 1,89 mmola) w metanolu (5 ml) przepłukiwano argonem w ciągu 15 minut, po czym dodano 150 mg (25% wagowych) 10% PD/C. Z naczynia reakcyjnego usunięto gazy i yzoykroynie napełniano je woDorem z balona (10,3 kPa) i mieszano w atmosferze wodozu w ciągu 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono pzzez Celit i przesącz zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 594 mg produktu tytułowego w postaci białej piany.
173 036
c) Ester metylowy kwasu [3S-[3α(R*),7β]]-7-(cylkopentenylo)heksahydro-3-[[2trzcet tylotio)-1-okso-3-fenylopropylo]-amino]t2-okso-lH-aaepino-1-octowego
Roztwór produktu z części (b) tego przykładu w metanolu poddano działaniu hydratu hyDrzzyny według procedury z części (b) przykładu XXXVIII i otrzymano ester metylowy kwasu (3S-trans)-7t(cyklopentylo)heksahydro-3-amino-2-okso-1H-azepinot1toctowego w postaci białej piany.
Na tę pianę podziałano kwasem (S^-Cacetylotioj-benzenopropanowym według procedury z części (b) przykładu XXXVIII i otrzymano produkt tytułowy w postaci przejrzystego oleju.
d) Kwas [3S-[3a(R*), 7β]]-7-(cylkopentylolheksahydro-3-t[2-merkapto-1-okso-3t fenylopropylo)amino]t2tokso-1H-azepinot1toctowy
Roztwór produktu z części (b) tego przykładu poddano działaniu 1m wodorotlenku sodowego według procedury z części (c) przykładu XXXVIII i otrzymano produkt tytułowy w postaci twardej białej substancji stałej; [α]η = -78,1° (c = 1, CDCL), TLC (5% metanol w chlorku metylenu z 3 kroplami kwasu octowego) Rf = 0,39.
Analiza elementarna
Obliczono dla C22H30N 2SO4 · 0,03 H2O
C 63,06; H 7,23; N6,69; S7,65
Stwierdzono: C 63,25; H 7,25;, N 6,50, S 7,55
Przykład XL. Kwas [S-(R ,R )]-heksahyDro-3-[(2-merkapto-1tokso-3tfenylopropylo)amino]t2-okso-1H-azepmo-1-propanowy
a) Ester etylowy kwasu (S)t3-[[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]amino]-heksahydro-2okso- 1H-azepino- '1-propanowego
Roztwór produktu z części (b) przykładu IX (1,75 g, 7,67 mmola) w tetrahydrofuranie: t-butanolu (2:1, 30 ml) ochłodzono do 0°C i poddano działaniu akrylanu etylu (1,16 ml, 10,74 mmola, 1,4 równoważnika), a potem 1,0n t-butanolanu potasowego (767 μ 1, 0,1 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 15 minut, a potem w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. Reakcję przerwano przez dodanie 25% roztworu chlorku amonowego (50 ml) i całość wyekstrahowano octanem etylu (2 x 125 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto 25% roztworem chlorku amonowego (50 ml), wodą (100 ml) i solanką (100 ml), wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy), przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano przejrzysty olej. Pozostałość poddano chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym (5 x 15 cm), eluując kolumnę 30% octanem etylu/heksanem. Frakcje zawierające produkt połączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano 2,18 g produktu tytułowego w postaci przejrzystego syropu. TLC (octan etylu:heksan, 1:1) Rf = 0,38.. .
b) Ester etylowy kwasu [S-(R ,R )]theksahy'Drot3t[[2-(a-cetylotio)-Toksllt3-fenylot propylo]amino]-2-okso-1H-azepinot1tpropanowego
Produkt z części (a) tego przykładu (2,15 g, 6,55 mmola) poddano działaniu 4n kwasu solnego/dioksanu (30 ml, 120 mmola) w 0°C w ciągu 30 minut, a potem w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono, odparowano dwukrotnie z eterem etylowym, poddano destylacji azeotropowej z toluenem (trzykrotnie) i wysuszono pod próżnią w ciągu 5 godzin, w wyniku czego otrzymano chlorowodorek estru etylowego kwasu rS)-3-amlnotheksahydro-2-oksot1Htazepinot1-propznowego
Tę aminę sprzęgnięto z kwasem (Sj-i^acisty^^^^i^ojbienzenopropanc^wym w obecności trietyloaminy i heksafluorofosforanu benzotrizzol-1-iloksytris(dimetylozmino)fosfoniowego jak w części (c) przykładu XXXI i otrzymano produkt tytułowy. TLC (octan etylu: heksan, 1:1) Rf = 0,19.
c) Kwas [S-(R*,R )]-heksahydro-3-[(2-merkaptOt1-okso-3-fenylopropylo)amino]-2t okso-1H-azepino-1-propanowy
Produkt z części (b) tego przykładu w metanolu poddano działaniu 1n wodorotlenku sodowego jak w części (d) przykładu XXXI, w wyniku czego otrzymano produkt tytułowy w postaci białej piany; [a]D = 4,44° (c = 1,24, metanol); TLC (1% kwas octowy w octanie etylu) Rf = 0,27.
173 036
Analiza elementarna
Obliczono dla C18H24N2O 4S · 0,17 H2O
C 58,83; H6,67; N 7,62; S 8,72
Stwierdzono: C 58,83, H 6,87;, N 7,33 ; S 8,49
Przykład XLI. Kwas [S-(R*,R*)]-heksahydro-3-[(2-merkapto-1-okso-3-fenylopropylo)amino]-2-okso-μ-(fenylometylo)-lH-azepmO(1-octowy
a) Ester etylowy kwasu (R )-N((2-ftalimido-6-hydroksy-1(Oksoheksylo)-L-fenyloalaniny
Do roztworu chlorowodorku estru etylowego L-fenyloalaniny (998 mg, 4,3 mmola) w dimetyloformamidzie (10 ml) dodano 4-metylomorfoliny (575 μζ 529 mg, 5,2 mmola). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 minut, po czym roztwór ochłodzono do 0°C i poddano działaniu kolejno kwasu (S)-2-ftalamido-6-hydroksyheksanowego (1,002 g,
3.6 mmola), hydratu 1-;h^<^l^^(k^^l^^I^^<^'iriazolu (582 mg, 4,3 mmola) i chlorowodorku 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu (770 mg, 4,0 mmola). Mieszaninę mieszano w 0°C przez 0,5 godziny, a potem w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Roztwór rozdzielono między octan etylu i wodę. Ekstrakt organiczny przemyto kolejno 0,5n kwasem solnym, wodą, 50% nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką, a potem wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono i odparowano, w wyniku czego otrzymano 1,63 g zasadniczo czystego produktu tytułowego w postaci oleju/piany. TLC (aceton:heksany, 1:1) Rf = 0,30.
b) Ester etylowy kwasu (R )-N-(2-fialimido-1,6-dioksoheksylo)-L-fenyloalaniny
Do roztworu chlorku oksalilu (370 mg, 538 mg, 4,2 mmola) w chlorku metylenu (10 ml) wkroplono w -78°C roztwór bezwodnego dimetylosulfotlenku (610 μ1, 672 mg,
8.6 mmola) w chlorku metylenu (1,5 ml). Po 10 minutach mieszaninę poddano działaniu roztworu produktu z części (a) tego przykładu (1,616 g, 3,6 mmola) w chlorku metylenu (10 ml). Po następnych 15 minutach dodano trietyloaminy (4,0 ml) i mieszaninę mieszano w -78°C przez 5 minut, a potem pozwolono, by ogrzała się ona stopniowo do 0°C. Powstałą białą zawiesinę rozdzielono między 0,5n kwas solny i octan etylu. Ekstrakt organiczny przemyto solanką, a potem wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy Merck, octan etylu:heksany, 40:60), w wyniku czego otrzymano 1,474 g związku tytułowego w postaci oleju/piany. TLC (aceton:heksany, 1:1) Rf = 0,45.
c) [3S-(3μ,6β,9aμ)](tetrahydro-3-(fenyklmetylo)-6(ίtalimidooksazolo[3,2-a]azepino-2,5-(3H,6H)-dion
Mieszaninę produktu z części (b) tego przykładu (6,11 g, 13,6 mmola) i kwasu trifluorooctowego (34 ml) w chloroformie (205 ml) refluksowano przez 6 dni. Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i zobojętniono nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego. Warstwy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą, wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono i odparowano, w wyniku czego otrzymano ciemny żółto-pomarańczowy olej. Pozostałość poddano chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy Merck, 40 do 60% octan etylu w heksanach) i otrzymano 3,075 g produktu tytułowego w postaci białej piany.
d) Ester metylowy kwasu [S-(R ,R*)]-^ł^eksahy(^^o-2-^okso-3-'^1:alimido-a-(fenylometylo)-lH-azepino-l-octowego
Do roztworu produktu z części (c) tego przykładu (1,40 g, 3,46 mmola) i trietylosilanu (4,4 ml, 3,20 g, 27,5 mmola) w chlorku metylenu (42 ml) w temperaturze pokojowej wkroplono tetrachlorek tytanowy (1,0m roztwór w chlorku metylenu, 7,0 ml, 7,0 mmola). Po dodaniu tetrachlorku tytanowego przejrzysty bezbarwny roztwór stał się jaskrawożółty i nie nastąpiło wytrącenie. Po mieszaniu przez 66 godzin reakcję przerwano przez dodanie wody i całość wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt w octanie etylu przemyto wodą i solanką, wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono i odparowano, w wyniku czego otrzymano olej. Olej poddano chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy Merck, octan etylu, potem 2% kwas octowy w octanie etylu), w wyniku czego otrzymano 870 mg
173 036 kwasu [S- (R*,R*)]-heksnhyZzo-2-okso-3-ftnlimSZo-α-(fenylometylo)-1H-nzepino-1-octdwego w postaci białej piany.
Na zimny (0°C) roztwór tego kwasu (898 mg, 2,21 mmola) w metanolu (8 ml) i chlorku metylenu (12 ml) poddano w ciągu 5 minut działaniu nadmiaru eterowego roztworu Zinzometanu. Nadmiar Ziazometaou rozłożono z użyciem kwasu octowego i rozpuszczalnik odparowano w wyparce obrotowej, w wyniku czego otrzymano żółty olej. Tę pozostałość poddano chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy Merck, 50 do 60% octan etylu w heksanach) i otrzymano 858 mg produktu tytułowego w postaci białej piany. TLC (octan etylu:heksany, 1:1) Rf = 0,30. * .
e) Ester metylowy kwasu [S-(R ,R )]-heksahydro-3-[[2-(acetylotio)-1-dkto-3-feoyldpropylo] amino] -2-okto-α-(fenylometylo)-1H-nzepSoo-1 -octowego
Roztwór produktu z części (d) tego przykładu w metanolu poddano ZzSnłnoSu hydratu hydrazyny według procedury z części (f) przykładu XXXVI i otrzymano ester metylowy kwasu [S-(R*,R*)]-heksahydro-3-nmSno-2-okso-α-(fenylometylo)-1H-azepino-1-octdwego w postaci blżZożółtegd oleju. TLC (chlorek metylenu:kwas octowy:metanol, 8:1:1). Rf = 0,60.
Zimny (0°C) roztwór tej aminy poddano reakcji z kwasem (S)-(acetylotio)benzenopzopanowym w obecności trSetylożmioy i heksżfluozofdsforanu benzotzSnzol-1-iloksytris(Zimetyloamioo)fdtfdnSowrgo według procedury z części (f) przykładu XXXVI i otrzymano produkt tytułowy w postaci bezbarwnej piany/oleju. TLC (aceton:heksany, 1:1) Rf = 0,54.
f) Kwas [S-(R,,R’)]-heksahydro-3-[(2-merkapto-1-okto-3-fenylopropylo)nmS.πo]-2okso-((-(feoylometylo)-lH-aaepioo-l-octony.
Produkt z części (e) tego przykładu w metanolu poddano działaniu 1n wodorotlenku sodowego jak w części (g) przykładu XXXVI, w wyniku czego otrzymano produkt tytułowy w postaci stosunkowo twardej białej piany; [«]□ = -64,2° (c = 0,54, chloroform); TLC (5% kwas octowy w octanie etylu) Rf = 0,60.
Analiza elementarna
Obliczono dla C24H28N2O4S · 0,31 H2O
C 64,61; H 6,47; N6,28; S7,19
Stwierdzono: C 64,61; H 6,78; N 5,89; S 7,46
Przykład XLII. Kwas [6(S)]-heksahydro-6--[2-merkaptd-1-okso-3-fenlylopropylo)amSno-2,2-Zimetyld-7-okto-1H-naepino-1-octowy
a) Oksym 2,2-Zimetyldcyklohektnnonu
Roztwór 2,2-dimetylocyk)oheksaoonu (8,960 g, 65 mmoli), pirydyny (12,0 ml, 12,27 g, 155 mmoli) i chlorowodorku hydroksyloaminy (10,30 g, 148 mmoli) w absolutnym etanolu (50 ml) ogrzewano w 85°C przez 2 godziny. Mieszaninę ochłodzono i rdzZairldno między eter etylowy i wodę, po czym warstwę eterową przemyto kolejno 1n kwasem solnym i solanką, a potem wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono i odparowano. Stałą pozostałość rozpuszczono w niewielkiej ilości gorącego heksanu i ochłodzono do 0°C, w wyniku czego otrzymano 6,801 g produktu tytułowego w postaci białych płatków; t.t. 91 - 93°C; TLC (octan etylu:heksan, 4:6) Rf = 0,60.
b) 5-łeksnhyZro-3,3-ZSchloro-7,7-ZSmetylo-2-okso-2H-azepSna
Zimną (0 - 10°C) zawiesinę pięciochlozku fosforowego (250 ml) poddano działaniu roztworu produktu z części (a) tego przykładu (7,353 g, 52,1 mmola) w chlorku metylenu (50 ml) w ciągu 10 minut. Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i przez roztwór przepuszczono pęcherzykami chlorowodór w 0,5 i 1,5 godziny po dodaniu oksymu. Po ogółem 3 godzinach reakcję pzaezwnnd przez dodanie pokruszonego lodu (70 ml), a potem nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego (150 ml). Co pewien czas konieczne było chłodzenie. Dwufazową mieszaninę miesznnd w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, po czym warstwy zoaZairldno i ekstrakt w chlorku metylenu przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego/solanką. Fazę organiczną wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono, odparowano i poddano chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy Merck, octan etylu:chlorek metylenu, 2:8). Frakcje zawierające produkt połączono i odparowano, a pozostałość rozpuszczono w gorącym chlorku metylenu/octanie etylu i ochłodzono, w wyniku czego otrzymano 5,152 g czystego produktu tytułowego. Roztwór macierzysty
173 036 poddano chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym (Merck), eluując kolumnę octanem etylu:chlorkiem metylenu (1:9), w wyniku czego otrzymano jeszcze 2,054 g czystego produktu, a ogółem 7,206 g; t.t 148 - 155°C (szeroki). TLC (octan etylu: chlorek metylenu, 1:9) Rf = 0,36.
c) Heksahydro-3-chlcro-7,7-Dimetylo-2-okso-2H-azepina
Roztwór produktu z części (b) tego przykładu (7,180 g, 34,2 mmola) w lodowatym kwasie octowym (150 ml) uwodorniono (balon) naD 10% PD/C jako katalizatorem (2,5 g) w ciągu 1,75 godziny. Mieszaninę przesączono przez Celit i rozpuszczalnik odparowano w wyparce obrotowej. Pozostałość poDDano chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy Merck, octan etylu:chlorek metylenu, 3:7), w wyniku czego otrzymano zanieczyszczony produkt tytułowy w postaci oleistej substancji stałej. Pozostałość poDDano działaniu eteru etylowego i roztarto z heksanem w wyniku czego otrzymano 2,845 g czystego produktu tytułowego w postaci białej substancji stałej. Roztwór macierzysty poddano chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym (Merck), eluując kolumnę octanem etylu:chlorkśem metylenu, 3:7), w wyniku czego otrzymano jeszcze 1,93 g czystego produktu tytułowego, ogółem 4,775 g czystego produktu tytułowego; t.t 115 - 117°C; TLC (octan etylu: chlorek metylenu, 3:7) Rf = 0,41.
D) Heksahydrot3-azyDo-7,7-dimetylo-2-okso-2H-azepSna
Zawiesinę z części (c) tego przykładu (4,670 g, 26,6 mmola) i azydku sodowego (4,360 g, 67,0 mmola) w bezwodnym dimetylosulfotlenku (100 ml) ogrzewano w 80°C przez 6 godzin. Roztwór ochłodzono Do 0°C i poDDano Działaniu 175 ml lodowatej woDy. Wyrąconą śnieżnobiałą substancję stałą odsączono, przemyto wodą i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 2,37 g czystego produktu tytułowego. Przesącz wyekstrahowano octanem etylu i ekstrakt organiczny przemyto dwukrotnie wodą i raz solanką, a potem wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono i odparowano. Pozostałość roztarto z eterem etylowym i heksanem i otrzymano jeszcze 1,637 g produktu. Wyodrębnione substancje stałe połączono i otrzymano 4,007 g czystego produktu tytułowego; t.t 98 - 100°C; TLC (octan etylu:heksan, 75:25) Rf = 0,51.
e) Hektahydro-3-[[(1,1-Dimetyloetoksy)karbonylo]amino]-7,7-dimetylo-2-okso-2Hazepina
Roztwór produktu z części (D) tego przykładu (3,469 g, 19,0 mmola) w metanolu (80 ml) uwodorniono (balon) nad 10% Pd/C jako katalizatorem (850 mg) w ciągu 1,5 godziny. Mieszaninę przesączono przez Celit i rozpuszczalnik odparowano w wyparce obrotowej. Pozostałość odparowano raz z chlorkiem metylenu i otrzymano surową aminę w postaci białej substancji stałej. Substancję stałą rozpuszczono ponownie w chloroformie i poddano działaniu kolejno trietyloaminy (2,65 ml, 1,92 g, 19,0 mmoli) i Dśwęglanu Di-t-butylu (5,000 g,
22,9 mmola). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, roztwór odparowano i pozostałość roztarto z octanem etylu/eterem etylowym, w wyniku czego otrzymano 2,668 g produktu tytułowego w postaci białej substancji stałej. Przesącz poddano chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy Merck, octan etylu:chlorek metylenu, 2:8) i otrzymano dodatkową ilość substancji stałej, tak więc ogółem otrzymano 4,082 g czystego produktu tytułowego; t.t. 156 - 158,5°C; tLc (octan etylu:chlorek metylenu, 3:8) Rf = 0,26.
f) Ester etylowy kwasu heksahyDro-3-[[(l,1-dimetyloeioksy)karbonylo]amino]-7,7-dimetylo-2-okso-lH-azepino-l-octowego
W temperaturze pokojowej roztwór produktu z części (e) tego przykładu (3,512 g,
13,7 mmola) w bezwodnym tetrahyDrofuranie (110 ml) poddano Działaniu heksametylodisilazanu litowego (1,0m roztwór w tetrahyDrofuranie, 21 ml, 21 mmola), a potem bromooctanu etylu (3,0 ml, 4,52 g, 27,0 mmola). Po 20 minutach Dodano jeszcze heksametyloDStilazanu litowego (21 ml), a potem jeszcze bromooctanu etylu (1,5 ml). Ciemnopomarańczowy roztwór mieszano w temperaturze pokojowej jeszcze przez 30 minut, a potem reakcję przerwano przez Dodanie nasyconego roztworu chlorku amonowego. Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu i ekstrakt organiczny przemyto solanką, wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono i odparowano, w wyniku czego otrzymano ciemny olej. Pozostałość poddano chromatografu rzutowej (żel krzemionkowy Merck,
35-50% octan etylu w heksanie) i otrzymano 1,363 g czystego produktu tytułowego w postaci bladożółtego oleju. TLC ((octan etylu:heksan, 1:1) Rf = 0,48.
g) Ester etylowy kwasu [6(7)]-heksahydro-6-[[2-(acetylotio)-1[OkyO[3-fenylopropylo] amino] -2,2-0imetylo-7-okso- 1H-azepino-1 -octowego
Na roztwór produktu z części (f) tego przykładu (1,349 g, 3,94 mmola) w p-dioksanie (3 ml) poddano działaniu kwasu solnego (4,0 m roztwór w p-dioksanie, 12 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość rozdzielono między chlorek metylenu i 0,2n roztwór wodorotlenku sodowego (26 ml). Warstwy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano eterem etylowym/octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono i odparowano, w wyniku czego otrzymano 982 mg surowej wolnej aminy w postaci żółtego oleju. TLC (metanobchlorek metylenu, 1:9) Rf = 0,16.
Roztwór kwasu (7)-2-(acetylotio)benzenoppopażowego (otrzymanego z soli dicykloheksyloaminy uprzednio opisanym sposobem, 973 mg, 4,3 mmola) i powyższej surowej aminy w chlorku metylenu (30 ml) poddano działaniu trietyloaminy (1,15 ml, 835 mg, 8,2 mmola) i mieszaninę ochłodzono do 0°C. Następnie dodano stałego heksafLuorofosforanu beżzotriazol-1-iloksytris(0imetyloamino)fosfożiowego (1,915 g, 4,3 mmola). Roztwór mieszano w 0°C przez 1 godzinę, a potem w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość rozdzielono między octan etylu i 0,5n kwas solny. Fazę organiczną przemyto kolejno wodą, 50% nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką, a potem wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy Merck, aceton:heksan, 3:7) i otrzymano 1,564 g produktu tytułowego w postaci oleju (mieszanina 1:1 diastepeoizomepów). TLC (aceton:heksan, 3:7) Rf = 0,30.
h) Kwas [6(S)]-heksa.hy0ro-6[[(2-merkaptO[1-okso-3[fenylopropyLo)am^mo]-2,2-dimetyLo-7-oksO[1H-azepiżo-1-octowy
Roztwór produktu z części (g) tego przykładu (1,548 g, 3,45 mmola) w metanolu (20 ml, odtl^ionym drogą przepuszczania pęcherzyków argonu) poddano w temperaturze pokojowej działaniu 1n wodorotlenku sodowego (15 ml, odtLenionego drogą przepuszczania pęcherzyków argonu) i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, po czym dodano jeszcze 1n wodorotlenku sodowego (15 ml) i mieszanie w atmosferze argonu kontynuowano. Po ogółem 3 godzinach roztwór zakwaszono 6n kwasem solnym i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt w octanie etylu przemyto wodą i solanką, a potem wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono i odparowano, w wyniku czego otrzymano olej. Ten materiał poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (żel krzemionkowy Merck, octan etylu, a potem 1,5% kwas octowy w octanie etylu). Frakcje zawierające zasadniczo czysty produkt połączono i odparowano, a pozostałość dwukrotnie poddano destylacji azeotropowej z octanem etylu. Mieszaninę rozpuszczono w niewielkiej ilości octanu etylu i roztarto z heksanem, w wyniku czego otrzymano pianę. Substancje lotne odparowano, a pozostałość roztarto z heksanem, odparowano do sucha i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 863 mg produktu tytułowego w postaci stosunkowo twardej białej piany (mieszanina 45:55 diastereoizomerów). TLC (2% kwas octowy w octanie etylu) Rf = 0,40.
Analiza elementarna
Obliczono dla C19H26N 2O4S · 0,2 H2O
C 59,73; H6,96; N7,33; S8,39
Stwierdzono: C 59,79; H 7,13; N 7,13; S 7,99
Przykład XLIII. Kwas [7-(R*,7*)]-3,3-dihyyoo-3-[22-mer·kapto-1[Okyo-3[fenylopropylo)amino] -4-okso- 1,5-benzotiazepino-5 (2H) -propanow'
a) Ester etytewy kowyu S,3sdrhydrd-3-oπono-4-onco-l,5-bellzotiażeotno-e(2H)-p-opanowego
2,3-Dihydro-3-[[(feżylometyLo)karbożyLo]amino]-'1,5-beżz.otiazepino-4(5H)-oż [wytworzony według procedury Slade i in., J. Med. Chem, 28, str. 1517 - 1521 (1985)] (2,04 g, 6,21 mmola) poddano destylacji azeotropowej z mieszaniną chlorku metylenu/toluenu
173 036 (trzykrotnie) i mieszaninę wysuszono pod próżnią w ciągu 1 godziny. Zawiesinę tego związku w rerrαhodrofurαnip:t-butαn3lu (2:1,21 ml) ochłodzono do 0°C i poddano działaniu akrylanu etylu (1,08 ml, 9,94 mmola, 1,6 równoważnika), a potem 1,0n t-butanolam pota-owego/tprrahydrofurαnu (621 μΐ, 0,1 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze argonu w 0°C przez 15 minut, a potem w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Reakcję przerwano przez dodanie 50% roztworu chlorku amonowego (50 ml) i całość wyekstrahowano octanem etylu (2 x 150 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym roztworem chlorku amonowego (75 ml), wodą (75 ml) i solanką (100 ml), wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy), przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano przejrzysty żółty syrop. Pozostałość poddano chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym (5 x 20 cm), eluując kolumnę 20% octanu etylu/heksanu (2 litry). Frakcje zawierające produkt połączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano 2,33 g mieszaniny estru etylowego kwasu k,3-dihodro-3-[(3-eroksy-3-oksopropylo)-[(fenylomprok-o)karbonylo]amino]-4-okso-l,5-benzotiazppm3-5(4H)-pr3pan3WPgo (25%) i estru etylowego kwasu 2,3-dihydro-3-[[(fenylomeroksy)karborykI]amino]-4--Iksol,5-bpnzoriazepino-5(4H)-propαnowpg3 (75%) w postaci przejrzystego syropu.
Powyższą mieszaninę (698 mg, 1,32 mmola pierwszego związku i 1,698 g, 3,96 mmola drugiego związku) i 30% roztwór bromowodorku w kwasie octowym (8,71 ml, 41,98 mmola) mieszano w atmosferze argonu i w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem etylowym (200 ml) i całość mieszano do wytrącenia się szarawej substancji stałej, którą odsączono, po czym pomarańczowe substancje stałe przemyto eterem etylowym (4 x 50 ml). Surową pozostałość rozpuszczono w 1n kwasie solnym (100 ml) i wyekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml). Fazę wodną zalkalizowano do pH 9 z użyciem 1n wodorotlenku sodowego i wyekstrahowano^ octanem etylu (3 x 100 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką (75 ml), wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy) i zatężono, w wyniku czego otrzymano 1,50 g surowego żółtego oleju. Pozostałość poddano chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym (5 x 20 cm), eluując kolumnę 1% (2 litry), 2% (1 litr) i 5% (1 litr) metanolem w chlorku metylenu. Frakcje zawierające produkt połączono, zatężono i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 1,163 g produktu tytułowego. TLC (chlorek metylpnu:mprαnol, 9:1) Rf = 0,40.
b) Ester etylowy kwasu [S-(R ,S )]-3,4-dihydro-3-[[2-(acetyllItio)-0-oks3-3-fpnolopropylo] amino] ^-okso-tyÓ -benzotiazepino-5 (2H)-propanowego
Kwas (S)-2-(acetylotio)benzpn3propanowy (wytworzony z soli dicokloheksyloammy wyżej opisanym sposobem) rozpuszczono w bezwodnym chlorku metylenu, ochłodzono do 0°C i poddano działaniu roztworu produktu z części (a) tego przykładu, a potem trietyloaminy i heksafluorofosforanu bprzorriazol-1-iloksytris(dimpryϊoamiro)fosforiowego jak w części (f) przykładu ΧΧΧνί, w wyniku czego otrzymano produkt tytułowy. TLC (octan ptylu:hpk-an, 1:1) Rf = 0,39.
c) Kwas [S-(R*,S’*]-3,4-dihydro-3-[(2-mprkapto-l-ok-3-3-fenylopr3pylo)amino]-4okso-'1,5-benzotiazepino-5(2H)-propαnowo
Roztwór produktu z części (b) tego przykładu w metanolu poddano działaniu 1n wodorotlenku sodowego jak w części (g) przykładu ΧΧΧνί i otrzymano produkt tytułowy w postaci białej piany; [a]D = -161,6° (c = 1,16, metanol); TLC (1% kwas octowy w octanie etylu) Rf = 0,45.
Analiza elementarna
Obliczono dla C21H22N 2O4S2 · 0,4 H2O
C 57,63; H5,25; N6,40; S 14,65
Stwierdzono: C 57,65; H 5,04; N 6,38; S 14,44
Przykład XLΓV. Kwas [3(S)]-2,3,4,5-terrahydro-3--(2-merkapt3-1-okso-3-fenylopropylo)amino]-k-okso-OH-1-benzαzepino-1-propan3wo
a) Ester Etylowy kwayu 3-amino-P,3,4,5-tetrahyPro-2-okoo-lH-3-ber-zazepino-l-propanowego
Roztwór 3-azydo-1,3,4,i^^1^(rtrahydro-2H-1-benzazppin-2-onu [wytworzonego według procedury Wαrtheo’α i in., J. Med. Chem. 28, str. 1511-1016 (1985)] w rerrahydrofuranie/t173 036 butanolu ochłodzono Do 0°C i poddano działaniu akrylanu etylu i 1n t-butanolanu potasowego/tetrahydrofuraou jak w części (a) przykładu XL, w wyniku czego otrzymano ester etylowy kwasu 2,3,4,5-teyzαhydro-2-okso-7H-7-beozazepino-7-propαnowego w postaci syropu. TLC (etez etylowy:heksan, 1:1) Rf = 0,45.
Roztwór tego związku (2,258 g, 6,94 mmola) w absolutnym etanolu poDDano Działaniu 10% palladu/węglu jako katalizatoza i uwoDorniono pod ciśnieniem 275,8 kPa w ciągu 4 goDzin, przy czym apazat Pazra odgazowano pod pierwszej godzinie. Mieszaninę rozcieńczono etanolem (50 ml) i przesączono pozsz Cńlit, warstwę filtracyjną przemyto dokładnie etanolem (2 x 50 ml) i przejrzysty przesącz odparowano Do sucha i wysuszono poD próżnią. Otrzymano 2,098 g produktu tytułowego w postaci rozejzzysyego jasnożółtego syropu. TLC (chlorek metyleou:msyaool, 9:1) Rf = 0,32.
b) Kwas [3(S)-2,3,4,5-tetoahydoo-3-[[2-(acetylotio)-1-okso-3-fenylopropylo]ammo]2-okso-1H-1-beozazspmo-7-pzopaoowy
Kwas 1S)-2-(acstylotio)benzeoopoopαoowy (wytworzony z soli Dicykloheksyloaminy wyżej opisanym sposobem) rozpuszczono w chlorku metylenu, ochłodzono do 0°C i poddano Działaniu roztworu produktu z części (a) tego przykładu w bezwodnym chlozku metylenu, a potem trietyloammy i hsksafluooofosfozaou beozoteiαzol-1-lloksySris(dimetyloammo)fosfoniowego jak w części (f) przykładu XXXVI, w wyniku czego otrzymano produkt tytułowy w postaci syropu. TLC (octan etylu:heksao, 1:1) Rf = 0,56 i 0,52.
c) Kwas [3(S)-2,3,4,5-tetoahyZro-3-[(2-merkapto-7-okso-3-feoylopropylo]ammo]2-okso-1H- 1-beozazspioo- 7-pzopaoowy
Roztwór produktu z części (b) tego przykładu w metanolu ochłodzono do 0°C i poDDano Działaniu 1o wodorotlenku sodowego jak w części (g) przykładu XXXVI, w wyniku czego otrzymano produkt tytułowy w postaci stałej piany; [α]η = 41,8° (c = 0,608, metanol). TLC (chlorek metyleou:metanol:kwas octowy, 20:1:1) Rf = 0,47.
Analiza elementarna
Obliczono dla C22H24N 2O4S · 0,25 C5H12 · 0,413 H2O C 63,76; H6,21; N6,40; S 7,32
Stwierdzono: C 63,76; H6,18; N 6,38; S7,45
Przykład XLV. Kwas [3(S)-2,3,4,5--ySyahydzo-3--[2-(meskapt0metylo)-1-okso-3feoylopoopylo] amino] -2-okso- 1H- 1-benzazepino-1 -pzopαoowy
a) Kwas [3(S)-2,3,4,5-tetzahyDoo-3-[[2-(αcetyloyio)-metylo]-7-okso-3-feoylopropylo]amino]-2-okso-7H-1-beozazepino-7-poopaoowy
Kwas (S)-2-[(acetylotio)metylo]beozeoopoopanowy (otrzymany z soli efedryny w uprzednio opisany sposób) zoopuszzoono w bezwodnym chlorku mstylsnu, ochłodzono Do 0°C i poddano działaniu hydratu 1-hydroksybenzotriazolu i 7-stylo-3-(3-dimetyloammopzopylo)karboDiimiDu, a potem zooywozu produktu z części (a) przykładu XLIV w bezwodnym chlorku metylenu jak w części (a) przykładu VIII, w wyniku czego otrzymano pzoDukt tytułowy w postaci syropu. TLC (octan stylu:heksan, 1:1) Rf = 0,58.
b) Kwas [3(S)-2,3,4,5-tetoahydro-3-[[2-(merkaptometylo)-7-okso-3-fsoylopoorylo]amino]-2-okso-7H-7-bsooazepmo-7-roopaoowy
Roztwór produktu z części (a) tego przykładu w metanolu ochłodzono, dodano dodano 0°C i poDDano Działaniu 1n woDorotlenku sodowego jak w części (b) przykładu VIII, w wyniku czego otrzymano produkt tytułowy jako bezpostaciową substancję stałą; [a]d = 46,9° (c = 0,608, metanol). TLC (chlooofozm:msyanol:kwas octowy, 20:1:1) Rf = 0,42.
Analiza elementarna
Obliczono Dla C23H26N2O4S · 0,233 C5H12 · 0,61 H2O C 63,89; H6,65; N6,17; S7,06
Stwierdzono: C 63,89; H 6,40; N 6,18; S 6,82
Przykład XLVI. Kwas [1S-[7α,9α(R*)]]-oktahydro-9-[(2-merkapto-7-okso-3fenylopzopylo]ammo]-6,70-Diokso-6H-pioyDaoyoo[7,2-a][7,2]]diazepioo-7-kαoboksylowy
a) Ester l,l-dimetylomtySooy kwayu ([Sscis)-sktał)ydco-9-fta(imido-m,lD-dio7oo-67Cs rioyDaoyno [1,2-a] [1,2]Diazspmo- 1-karboksylowego
173 036
Ester 3-(1,1-dimetykletylo)-1t(fenyloΓnetylowy) kwasu 5,6^1^0^1,3(2^4^pirydazynodikarboksylowego [wytworzony metodą Adamsa i in., Synthetic Communications, 18(18), 2225-2231 (1988)] poddano reakcji z estrem 5tfenylometylowym) kwasu rS)-2-ftzlimidopentanodiowego (według procedury opisanej przez Atwooda i in., J. Chem. Soc. Perkins Trans I, 1986, str. 1011-1019) i otrzymano ester 3-(1,1-dimetyloetylo)-1(fenylometylowy) kwasu rS)-2-[2-ftallmiDo-1,5-Dlokso-5-(t'enylometok.sy)pentylo]-5,6-DihyDro-1,3 (2H, 4H)-pirydaaynodikarboksylowego
Roztwór tego związku (12,11 g, 18,5 mmola) w bezwodnym dimetyloformamidzie (190 ml) uwodorniono w temperaturze pokojowej nad 10% Pd/C jako katalizatorem (372 mg) w ciągu 24 godzin. Mieszaninę przesączono przez Celit i przejrzysty, ciemny przesącz odparowano do sucha. Otrzymany syrop rozpuszczono w metanolu (200 ml). Roztwór przesączono przez następną warstwę Celitu dla usunięcia śladów katalizatora i przejrzysty przesącz odparowano do sucha i wysuszono pod próżnią. Otrzymany produkt rozpuszczono w bezwodnym chlorku metylenu (185 ml), ochłodzono do 0°C (łaźnia lód-sól) i poddano działaniu chlorku tionylu (1,56 ml, 21,36 mmola, 1,15 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 5,0 godzin w atmosferze argonu, a potem poddano działaniu roztworu wodorowęglanu potasowego (3,95 g) w wodzie (34 ml) i mieszano przez 10 minut. Warstwy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano chlorkiem metylenu (270 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono, odparowano do sucha i wysuszono pod próżnią.
Surową mieszaninę produktów poddano chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym (Merck), eluując kolumnę octanem etylu:heksanem (1:3, 1:1), w wyniku czego otrzymano 3,053 g produktu tytułowego w postaci substancji stałej. TLC (octan etylu:heksan, 1:1) Rf = 0,40.
b) Ester 1,1tdimetyloetylowy kwasu rlS-cis)-oktahydrot9-amino-6,10tDioksot6H-piryDzzyno[1,2-z][1,2]dlazepinOt1-karboksylllwego
Zawiesinę produktu z części (a) tego przykładu (1,0 g, 2,41 mmola) w absolutnym etanolu poddano działaniu hydratu hydrazyny (0,26 ml, 2,2 równoważnika) i całość mieszano w temperaturze pokojowej i w atmosferze argonu przez 1 godzinę. Mieszaninę odparowano do sucha, pozostałość odparowano raz z toluenu (25 ml) i pozostałość mieszano z 2,0m kwasem octowym (10 ml) przez 24 godzin w atmosferze argonu. Substancje stałe odsączono, przemyto 2,0m kwasem octowym (5,0 ml), wodą (2 x 2,0 ml) i przejrzysty przesącz zzlkalizowano do pH 10,0 stałym wodorowęglanem sodowym (1,8 g). Mieszaninę wyekstrahowano chlorkiem metylenu (2x 25 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką (6,0 ml), wysuszono (bezwodny siarczan sodowy) i przesączono. Przejrzysty roztwór odparowano do sucha i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 755 mg produktu tytułowego w postaci syropu. TLC (chlorek metylenu:metanol, 9:1) Rf = 0,20.
c) Ester 1,1-Dimetyloetylowy kwasu [1S-(1a,9a(R*)]]-oktahydro-9-[[2-(acetylotio)-1okso-3tfenylopropylo]amino]-6,10-diokso-6Htpirydzzyno[1,2-a][1,2]diazepino-1tkarboksy lowego
Sól kwasu (S)-2-(acetylotto)benzenopropznl’>wego i dicykloheksyloaminy (1,07 g, 2,64 mmola) przeprowadzono w postać suspensji w octanie etylu (80 ml), przemyto 5% wodorosiarczanem potasowym (5 x 12 ml) i solanką (14 ml), wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy), przesączono, odparowano do sucha i wysuszono pod próżnią.
Wolny kwas rozpuszczono w bezwodnym chlorku metylenu (20 ml), ochłodzono do 0°C (łaźnia lód-sól), poddano go kolejno działaniu roztworu produktu z części (b) tego przykładu (755 mg, 2,41 mmola) w bezwodnym chlorku metylenu (5,0 ml), trietyloaminy (0,33 ml, 2,37 mmola) i heksafluorofosforanu benaotriazol-1-iloksytrisrdimetyloamlno)fot sfoniowego (1,08 g, 2,44 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w 0°C, a potem w temperaturze pokojowej przez 2 godziny w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyną odparowano do sucha i otrzymany syrop rozpuszczono w octanie etylu (80 ml), przemyto kolejno 0,5n kwasem solnym (2 x 14 ml), wodą (14 ml) i solanką (14 ml), wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy), przesączono i odparowano do sucha. Surowy produkt poddano chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym (Merck), eluując
173 036 kolumnę octanem etylu:heksanami (1:3, 1:1), w wyniku czego otrzymano 747 mg produktu tytułowego w postaci syropu; TLC (octan etylu:heksan, 1:1) Rf = 0,23.
D) Kwas [1S-[1α,9α(R*)]]tcktahydro-5-[[2-(acetylotio)-1-okto-3-fenyloprcpylo]amino]-6,10-diokso-6H-piryDazyno[1,2-a][1,2]Diazepino-1-karboksylowy
Roztwór produktu z części (c) tego przykładu (747 mg, 1,48 mmola) w bezwodnym chlorku metylenu (10 ml) poddano działaniu anizolu (0,69 ml, 6,35 mmola), a potem kwasu trśfluorooctowego (1,04 ml, 13,5 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu przez 5,5 dnia. Przejrzysty roztwór odparowano do sucha, pozostałość odparowano z octanu etylu (2 x 100 ml) i surowy produkt poddano chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym (Merck), eluując kolumnę octanem etylu:heksanem:kwasem octowym (85:10:5). Frakcje zawierające produkt połączono, odparowano Do sucha i odparowano z toluenu (2x 100 ml). Otrzymany syrop rozpuszczono w octanie etylu (59 ml), przemyto wodą (3 x 10 ml) i solanką (5,0 ml), wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono, odparowano do sucha i wysuszono poD próżnią, w wyniku czego otrzymano 556 mg produktu tytułowego w postaci syropu. TLC (octan etylu:kwas octowy, 95:5) Rf = 0,30.
e) Kwas [18-[1^,9α (R*)]]-cktahydro-5-[(2-merklpto-1-okso-3-ferlyloprocpSoC)umno] -6,10diokto-6Htpirydazyno[1,2-a][l,2]dSazepSno-1-karboksylowy
Roztwór produktu z części (D) tego przykładu (556 mg, 1,24 mmola) w metanolu (7 ml) ochłodzono Do 0°C (łaźnia lód-sól) i przepłukiwano argonem przez 30 minut, po czym wkroplono Doń przepłukany uprzednio argonem (30 minut) roztwór 1,0n wodorotlenku sodowego (2,5 ml, 2,5 mmola), utrzymując przepuszczanie pęcherzyków argonu w trakcie dodawania i przez cały czas trwania reakcji. Mieszaninę reakcy'ną mieszano w 0°C przez 30 minut, zakwaszono w 0°C z użyciem 5% wodorosiarczanu potasowego (11 ml) do pH 2,0, ogrzano do temperatury pokojowej, a potem wyekstrahowano octanem etylu (2 x 40 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką (11 ml), wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono, odparowano do sucha i wysuszono poD próżnią. Surowy produkt rozpuszczono w mieszaninie chlorku metylenu (5 ml), a potem poDDano działaniu Dodawanego porcjami heksanu (50 ml), Drapiąc ściankę naczynia z mieszaniną dla otrzymania substancji stałej. Wytrąconą substancję roztarto z heksanem (50 ml) i pentanem (2 x 50 ml), przy czym mieszanie w temperaturze pokojowej i w atmosferze argonu z pierwszymi 50 ml pentanu prowadzono przez 2 godziny, a z drugimi 500 ml przez noc. Produkt wysuszono pod próżnią i otrzymano 468,5 mg produktu tytułowego w postaci stałej piany; [a] — -83,5° (c = 0,492, metanol); TLC octan etylu:kwas octowy, 95:5) Rf = 0,33.
Analiza elementarna
Obliczono dla C19H23N 3O5S · 0,34 H2O
C 55,45; H5,80; N 10,21; S 7,79
Stwierdzono: C 55,45; H 5,95; N 9,84; S 7,49
Przykład XLVII. Kwas [lSt[1a:,5α(R*)]]-oktahydrc-9-[(2-merkaptc-1-okso-3fenylopropylo)aminc]t10-okso-6H-p]irydazyno[1,2-α][1,2]]diazepino-1-karboksylowy
a) Ester l,l-dimetylmejylowy kwasu (lS-cis)-oktahydro-9-Dtal-mfdoslO-oklo-6H-p-rydazyno[1,2-a][1,2]diazepmo-1-karboksylowego
Roztwór produktu z części (a) przykładu XLVI (1,0 g, 2,35 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (8,0 ml) ochłodzono Do około 5°C (łaźnia woDno-loDowa), poddano Działaniu 1,0m DiborowoDoru w tetrahyDrofuranie (2,88 ml, 2,88 mmola) w ciągu 30 minut, całość ogrzano Do temperatury pokojowej i mieszano przez noc w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyną rozcieńczono chlorkiem metylenu (14,0 ml), poddano Działaniu 2,0n kwasu solnego (6,8 ml) i mieszano przez 15 minut. Mieszaninę zalkalizowano Do pH 10,0 bezwodnym wodorowęglanem sodowym (1,92 g) i warstwy rozdzielono. Fazę wodną wyekstrahowano chlorkiem metylenu (30 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką (5,0 ml), wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy), przesączono, odparowano do sucha i wysuszono pod próżnią. Surowy produkt poDDano chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym (Merck), eluując kolumnę octanem etylu:heksanem (1:3, 1:1), w
173 036 wyniku czego otrzymano 877 mg produktu tytułowego w postaci syropu. TLC (octan etyluiheksan 1:1) Rf = 0,63.
b) Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu (1S-cis)(Oktahydro-9-aminO(10-okso-6H-pirydazyno[1,2-a][1,2]]diazepino-1-karboksylowego
Roztwór produktu z części (a) tego przykładu (1,257 g, 3,0 mmole) w absolutnym etanolu (13,0 ml) poddano działaniu hydratu hydrazyny (0,33 ml, 2,2 równoważnika) jak w części (b) przykładu XLVI i otrzymano 704 mg produktu tytułowego w postaci syropu. TLC (chlorek metylenu:metanol, 9:1) Rf = 0,35.
c) Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu [1S-[1a,9a(R*)]]-oktahydro-9-[[2-(acetylotio)-l-okjo-3-fenylopropylo)ammo]-10-okso-6H(pirydazyno[1,2-a][1,2]]diazepino-1karboksylowego
Sól kwasu (S)-2-(acetylotio)benzenopropanowego i dicykloheksyloaminy (1,10 g, 2,71 mmola) przeprowadzono w postać suspensji w octanie etylu (85 ml), przemyto 5% wodorosiarczanem potasowym (5 x 12,4 ml) i solanką (14,4 ml), wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy), przesączono, odparowano do sucha i wysuszono pod próżnią.
Wolny kwas rozpuszczono w bezwodnym chlorku metylenu (21 ml), ochłodzono do 0°C (łaźnia lód-sól), poddano go kolejno działaniu roztworu produktu z części (b) tego przykładu (704 mg, 2,48 mmola) w bezwodnym chlorku metylenu (5,0 ml), trietyloaminy (0,34 ml, 2,44 mmola) i heksafluorofosforanu benzotriazol-1-iloksytris(dimetyloamino)fosfoniowego (1,113 g, 2,55 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w 0°C, a potem w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny, w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha i otrzymany syrop rozpuszczono w octanie etylu (80 ml), przemyto kolejno 0,5n kwasem solnym (2 x 14 ml), wodą (14 ml) i solanką (14 ml), wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy), przesączono i odparowano do sucha. Surowy produkt poddano chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym (Merck), eluując kolumnę octanem etyhr.heksanami (1:3), w wyniku czego otrzymano 1,085 g produktu tytułowego w postaci syropu; TLC (octan etylu:heksan, 1:1) Rf = 0,53.
d) Kwas [lS-[1ćμ,9μ(R*)]](Okta.hydro-9-[(2-merkapto-1-oksO(3-fenylopropylo)amino]10-okso-6H-pirydazyno[1,2-a][1,2]]diazepmo-1(karbolisylowy
Roztwór produktu z części (c) tego przykładu (1,085 g, 2,216 mmola) w bezwodnym chlorku metylenu (15 ml) poddano działaniu anizolu (1,03 ml, 9,5 mmola), a potem kwasu trifluorooctowego (1,56 ml, 20,2 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu przez 4 dni. Przejrzysty roztwór odparowano do sucha, pozostałość odparowano z octanu etylu (2 x 150 ml) i surowy produkt przeprowadzono w postać suspensji w mieszaninie octanu etylu (10 ml) i heksanu (50 ml). Odsączono substancję stałą, przemyto ją dokładnie heksanem (50 ml), odparowano dwukrotnie z toluenu (2 x 100 ml) i wysuszono pod próżnią. Otrzymano 865 mg kwasu [lS-[1a,9a(R*)]]okiahydro-9-[[2-(acetylotio)-1-okso-3(fenylopropylo]ammo](10-okso-6H(pirydazynll[1,2-a][1,2]]diazepmo(1-karboksylowego w postaci substancji stałej.
Powyższą substancję przeprowadzono w postać suspensji w metanolu (15 ml), ochłodzono do 0°C (łaźnia lód-sól), przepłukano argonem w ciągu 30 minut i wkroplono 1n roztwór wodorotlenku sodowego (6,03 ml, 3 równoważniki) przepłukany argonem przed użyciem, utrzymując przepuszczanie pęcherzyków argonu w trakcie dodawania i przez cały czas trwania reakcji. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 30 minut (substancje stałe uległy rozpuszczeniu w ciągu pierwszych 5 minut), zakwaszono z użyciem 5% wodorosiarczanu potasowego (26,6 ml) do pH 2,0, ogrzano do temperatury pokojowej, a potem wyekstahowano octanem etylu (2 x 65 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką (18 ml), przesączono, odparowano do sucha i wysuszono pod próżnią. Produkt rozpuszczono w chlorku metylenu (7 ml), a potem poddano działaniu dodawanego porcjami heksanu (70 ml), drapąc ściankę naczynia z mieszaniną dla otrzymania substancji stałej. Substancję stałą roztarto z dodatkową ilością heksanu (100 ml) i pentanem (2 x 100 ml), przy czym mieszanie z pierwszymi 100 ml pentanu prowadzono przez 2 godziny, a z drugimi 100 ml przez noc, w temperaturze pokojowej i w atmosferze argonu. Produkt wysuszono
173 036 pod próżnią i otrzymano 790,6 mg produktu tytułowego w postaci stałej piany; [«]d = -44,4° (c = 0,63, metanol). TLC (octan etylu:kwas octowy, 95:5) Rf = 0,67.
Analiza elementarna
Obliczono dla C19H25N3O4S · 0,20 C5H12 · 0,80 H2O C 57,11; H 6,95; N9,99; S 7,62
Stwierdzono: C 57,11; H 6,72; N 9,83; S 7,44
Przykład XLVIII. Kwas [S-(R*,R*)]-heksahydro-6-[(2-merkapto-1-okyo-3-fenyLopropylo)amiżo][2-metylo-3,7-diokyO[lH-1,2-diazepmo-1[Octowy
a) Ester etylowy kwasu [2-[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]hydrazyżo]octowego
Trietyloaminę (13,94 ml, 0,1 mola) dodano do roztworu estru 1,1-diimetyloetylowego kwasu hyOpasyżokapboksyloweeo (13,216 g, 0,1 mola) w benzenie (100 ml), po czym dodano bromooctanu etylu (11,09 ml, 0,1 mola). Mieszaninę reakcyjną refluksowano (łaźnia olejowa, 95-100°C) przez 14 godzin, po czym dodano trietyloaminy (1,4 ml, 0,01 mola), a potem bromooctanu etylu (1,1 ml, 0,01 mola). Refluksowanie prowadzono jeszcze przez 8 godzin, po czym dodano trietyloaminy (2 ml, 0,015 mola) i bromooctanu etylu (1,4 ml, 0,013 mola). Mieszaninę pefldksowano jeszcze przez 14 godzin (ogółem 36 godzin), a potem ochłodzono ją do temperatury pokojowej i przesączono. Odsączony chlorowodorek soli trietyloaminy przemyto octanem etylu/heksanem (1:1). Połączone przesącze rozcieńczono octanu etylu, przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, wodą i solanką, wysuszono (bezwodny siarczan sodowy) i przesączono. Przesącz zatężono pod próżnią i otrzymano 19,38 g surowego produktu w postaci żółtego syropu, który zastosowano w następnej reakcji bez oczyszczania.
b) Ester etylowy kwasu [2-[(1,1[0imetyloetokyy)kapbonylo][1-[(feżylometoksy)kap[ bonyloίhyOrazyżo]octowego
Trietyloaminę (12,4 ml, 89 mmola) dodano do roztworu surowego produktu z części (a) tego przykładu (19,38 g) w benzenie (120 ml), a potem wkroplono chlorek [(fenylometoksy^arbonylu] (13,4 ml, 89 mmola) w benzenie (30 ml) w ciągu 30 minut. Powstałą zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej i w atmosferze argonu przez 20 godzin, a potem rozdzielono między octan etylu (500 ml) i 1m roztwór wodorosiarczanu potasowego. Fazę organiczną oddzielono, przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, wodą i solanką, wysuszono (bezwodny siarczan sodowy) i przesączono. Przesącz zatężono pod próżnią i pozostałość poddano krystalizacji z octanu etylu/heksanu i po wysuszeniu pod próżnią nad pięciotlenkiem fosforu otrzymano 15,736 g produktu tytułowego w postaci krystalicznej białej substancji stałej o t.t. 117-110°C.
c) Ester etylowy kwasu [2-[[(1,1-dimetyloetokyy)kapbonylo]-1-[(fenylometokyy)kapbonyloj-2-.metylojhydrazynojoctowego
Do roztworu produktu z części (b) tego przykładu (6,0 g, 17,03 ma) (6,0 g, 17,03 ma) w bezwodnym dimetyloformamidzie (30 ml) dodano węglanu potasowego (sproszkowanego i wysuszonego, 11,8 g, 85,15 mmola), a potem jodku metylu (5,3 ml, 85,15 mmola). Całość mieszano w 40°C przez 17 godzin, po czym dodano jeszcze jodku metylu (64 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w 40°C jeszcze przez 28 godzin. Zawiesinę przesączono i do przesączu dodano 6,0 g świeżego węglanu potasowego (sproszkowanego i wysuszonego), a potem 5,0 ml jodku metylu. Zawiesinę mieszano w 40° C przez 21 godzin, po czym dodano
1,2 ml jodku metylu i mieszaninę reakcyjną mieszano jeszcze przez 17 godzin, aż TLC wykazała zanik związku wyjściowego. Mieszaninę reakcyjną przesączono i odsączoną substancję stałą przemyto octanem etylu. Przesącz zatężono pod próżnią dla usunięcia większości dimetyloformamidu, a potem rozcieńczono 500 ml octanu etylu, przemyto wodą, 1m wodorosiarczanem potasowym, wodą i solanką i wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy). Przesącz zatężono pod próżnią i otrzymano 6,285 g surowego produktu w postaci bezbarwnego oleju.
d) Ester etylowy kwasu [2-[[(1,1-0imetyloetokyy)-karbonylo]-2-metylo]hy0razyno]octowego
Zawiesinę produktu z części (c) tego przykładu (6,285 g, 17,03 mmola) i wodorotlenku palladowego (800 mg) w etanolu (75 ml) mieszano intensywnie pod ciśnieniem wodoru
173 036 (balon) przez 4 godziny. Zawiesinę przesączono w urządzeniu millipore. Przesącz zatężono i pozostałość wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 4,3 g produktu tytułowego w postaci jasnożółtego oleju.
e) Ester 5-(fenylometolowy) kwasu (S)-2-ftalimido-1,5-pentenodiowego
N-(Kαrboerokso)ftαlimid (9,7 g, 44,24 mmola, 1,05 równoważnika) dodano do zawiesiny estru 5-(fenylometyloweg3) kwasu L-glutaminowego (10,0 g, 42,12 mmola) i wodorowęglanu sodowego (4,47 g, 42,14 mmola) w wodzie (80 ml) i dioksanie (40 ml). Po 2 godzinach mieszania dodano jeszcze N-karboetoksy)ftalimidu (4,4 g, 0,1 równoważnika). Mieszaninę mieszano jeszcze przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono do pH 1-2 z użyciem stałego wodorosiarczanu potasowego i wyekstrahowano octanem etylu (3 x 150 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto 1m roztworem wodorosiarczanu potasowego i solanką, wysuszono (bezwodny siarczan sodowy) i przesączono. Przesącz zatężono pod próżnią. Oleistą pozostałość roztworzono w octanie etylu i poddano działaniu dicyklohe^ο^ρϊ^ (8,40 ml, 42,12 mmola). Surową sól poddano krystalizacji z octanu etylu/heksanu i po wysuszeniu pod próżnią otrzomano 13 g produktu tytułowego w postaci soli dicykloheksoloamino. Roztwór macierzysty przemyto 1m roztworem wodorosiarczanu potasowego (dwukrotnie), wodą i solanką i wysuszono (bezwodny siarczan sodowy). Przesącz zatężono pod próżnią. Oleistą pozostałość poddano chromatografii, eluując 0,5% kwasem octowym w hep^nie/octanie etylu (3:7). Frakcje zawierające produkt połączono i zatężono. Oleistą pozostałość wysuszono pod próżnią i otrzymano 9,644 g produktu tytułowego.
f) Ester fenylometylowy kwasu (S)-4-ftalimido-5-okso-5-[2-[(1,1-dimptyloetokso)karbonolo]-0-(2-etokso-2-oksoetylo)-2-metylohydrazyno]penrenoweg3
W 0°C do roztworu produktu z części (a) tego przykładu (około 17,10 mmola) w eterze etylowym (80 ml) dodano pięciochlorku fosforowego (5,10 g, 24,5 mmola). Całość mieszano w 0°C przez 30 minut, a potem w temperaturze pokojowej przez 30 minut, mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i pozostałość odparowano z toluenem (trzykrotnie) i wysuszono pod próżnią w ciągu 2 godzin. Otrzomano oleisty związek, który zastosowano bezpośrednio w następującej reakcji.
Roztwór wodorowęglanu sodowego (4 g w 46 ml wody) dodano w 0°C do/ roztworu produktu z części (d) tego przykładu w toluenie (40 ml). Związek wytworzony jak powyżej w toluenie (30 ml) wkroplono w trakcie intensywnego mieszania z użyciem zgłębnika. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej i w atmosferze argonu przez 19 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu (300 ml), przemyto wodą, 5% wodorosiarczanem potasowym, wodą i solanką i wysuszono (bezwodny siarczan sodowy). Przesącz zatężono, a pozostałość wysuszono pod próżnią i otrzomano produkt tytułowy w postaci oleju.
g) Ester fenylometylowy kwasu (S)-4-ftalimid3-5-okso-5-[0-(2-eroksy-k-oksoetylo)-2metylohydrazonojpentenowego
W -10°C do roztworu surowego produktu z części (f) tego przykładu w chlorku metylenu (55 ml) wkroplono anizol (7,4 ml), a potem kwas teifluorooctowo (13,10 ml, 170 mmoli). Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną mieszano w -10°C przez 1 godzinę. Pozwolono, by mieszanina reakcyjna ogrzała się do temperatury pokojowej i mieszanie kontynuowano przez 14 godzin. Substancje lotne usunięto pod próżnią, a pozostałość roztworzono w 200 ml octanu etylu, przemyto ostrożnie nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, a potem wodą i solanką i wysuszono (bezwodny siarczan sodowy). Przesącz zatężono pod próżnią i pozostałość poddano chromatografii, eluując 20-40% octanem etylu/heksanem. Frakcje zawierające produkt połączono i zatężono, a pozostałość wysuszono pod próżnią i otrzomano 7,254 g produktu tytułowego w postaci bladożółtego oleju.
h) Kwas(S)-4-ftalϊmϊclo-5-IIkso-5-[1-(2-etoksy-2-oks-3rtylo)-2-metylohydrazyno]pentenoay'
Wodorotlenek palladowy (1,0 g) dodano do roztworu produktu z części (g) tego przykładu (6,436 g, 13,38 mmola) w ciepłym etanolu (100 ml). Zawiesinę mieszano intensywnie w atmosferze wodoru (balon) w ciągu 4 godzin. Zawiesinę przesączono i katalizator przemyto etanolem. Pozostałość odparowano z toluenu (dwukrotnie) i wysuszono pod
173 036 próżnią w ciągu nocy, w wyniku czego otrzymano 5,86 g produktu w postaci bezbarwnego oleju, który zastosowano w następnej reakcji bez oczyszczania.
i) Ester e1ySzwy lowas u (S)-heksahrdro-2-met2le-etyl0iokso-6-)talimidOil.H-d,2-dia5 zerSno-1-octowego
Chlorek tionylu (1,1 ml) wkroplono do ochłodzonego (0°C) roztworu produktu z części (h) tego przykładu (5,86 g, 13,38 mmola) w chlorku metylenu (120 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 15 minut, a potem w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Dodano jeszcze chlorku tionylu (0,3 ml, ogółem 1,4 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano jeszcze przez 3 godziny, a potem reakcję przerwano przez dodanie roztworu wodorosiarczanu potasowego (2,7 g wodorosiarczanu potasowego w 27 ml wody). Fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego. Fazę wodną wyekstrahowano chlorkiem metylenu (dwukrotnie). Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą i solanką i wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy). Przesącz zwężono, a pozostałość wysuszono pod próżnią i otrzymano 4,70 g żądanego produktu.
j) Ester etylowy kwasu (S)-hektnhyZro-2-metyld-3,7-diokso-6-amind-1H-1,2-ZSazepSod-1-dctowego
Do zawiesiny produktu z części (i) tego przykładu (1,867 g, 5,0 mmoli) w etanolu (30 ml) i chlorku metylenu (10 ml) dodano hydratu hydrazyny (255 μ 1, 5,25 mmola). Całość mieszano przez 2 godziny. Substancje lotne usunięto pod próżnią i pozostałość odparowano (dwukrotnie) z toluenem, a potem wysuszono pod próżnią. Pozostałość roztworzono w 2m wodnym roztworze kWasu octowego (20 ml) i powstały roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 14 godzin. Zawiesinę przesączono. Przesącz zżlkżlizowano do pH z użyciem stałego wodorowęglanu sodowego do pH 10 i wyekstrahowano chlorkiem metylenu (3 x). Połączone ekstrakty w chlorku metylenu przemyto 50% solanką, wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii, eluując 2,5% metanolem/chlorkiem metylenu. Otrzymano 568 mg produktu tytułowego w postaci blaZdżółtegd oleju.
k) Ester etylowy kwasu [S-(R*,R*)]-hektnhyZzo-6-[[2-(acetylotio)-1-oksd-3-fenylopropylo] amino] -2-metylo-3,7-diok^- 1H- 1,2-diazepino- 1-octowego
TzSetyloamSnę (302 μ 1, 2,171 mmola) dodano w 0°C do roztworu kwasu (S)-2-(acetyldtio)beozendpzopandwego (otrzymanego z soli dścykloheksyloaminy uprzednio opisanym sposobem, 486 mg, 2,17 mmola), a potem dodano produkt produktu z części (j) tego przykładu (480 mg, 2,17 mmola) w chlorku metylenu (3 ml) i heksafludrofosforaou benzotrSazdl-1-ildksytzSs(ZSmetyldżmSnd)fdsfooSowego (960 mg, 2,171 mmola). Mieszaninę mieszano w 0¾ przez 1 godzinę, a potem w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Substancje lotne usunięto pod próżnią. Pozostałość roztworzono w octanie etylu (100 ml), przemyto 5% wodorosiarczanem potasowym, 50% nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką, wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy), przesączono i odparowano do sucha. Surowy produkt poddano chromatografii rzutowej z użyciem 50-70% octanu etylu/heksanu jako fazy ruchomej. Otrzymano 824 mg produktu tytułowego w postaci białego pieniącego się związku.
l) Kwas [S-(R*,R*)]-heksahyZro-6-[(2-merkaptd-1-oksd-3-fenylQpropyld)nmind]-2metyld-3,7-diokso-1H- 1,2-diazepino-1-dctowy
Roztwór produktu z części (k) tego przykładu (800 mg, 1,78 mmola) w metanolu (9 ml) ochłodzono do 0°C (łaźnia lód-sól), przepłukano argonem w ciągu 30 minut i wkuplono 1n roztwór wodorotlenku sodowego (7,12 ml, 4 równoważniki) przepłukany argonem przez użyciem. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 1,5 godziny, przepłukując argonem, po czym zakwaszono ją z użyciem 1m wodorosiarczanu potasowego do pH 1-2 i wyekstrahowano octanem etylu (3 x). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką (2 x), przesączono i odparowano do sucha. Pozostałość poddano chromatografii rzutowej, eluując 2% kwasem octowym/octanem etylu i otrzymano 668 mg żądanego produktu w postaci białego pieniącego się związku. Frakcje zawierające produkt połączono w chloroformie. [(]d = -54,8° (c = 0,8, metanol). TLC (3% kwas octowy/octan etylu) Rf = 0,12.
6«
173 036
Analiza elementarna
Obliczono dla C17H21N3O5S · 0,57 CHC13
C 47,16; H4,86; N9,39; S 7,16
Stwierdzono: C 47,48; H4,56; N9,01; S7,17
Przykład XLIX. Kwas [S-(R*,R*)]-heksahydro-6-[(2-merkapto-l-okso-3-fenylopropylo)amino]-2-metylo-7-okso-lH-l,2-diazepino-l-octowy
a) Ester etylowy kwasu (S)-heksahydro-2-metylo-7-okso-6-ftalimido-lH-l,2-diazepino-l-octowego
Roztwór produktu z części (i) przykładu XLVIII (375 mg, 1,0 mmol) w bezwodnym tetrahydrofuranie (2,4 ml) ochłodzono do 0°C i poddano działaniu l,0m diborowodoru w tetrahydrofuranie. Po zakończeniu dodawania roztwór mieszano w 0°C przez 30 minut (nastąpiło zżelowanie). Usunięto łaźnię chłodzącą i półstałą substancję mieszano w temperaturze pokojowej jeszcze przez 1 godzinę, po czym rozcieńczono ją 2 ml chlorku metylenu i 2 ml 2m kwasu solnego. Całość mieszano przez 15 minut, po czym mieszaninę rozcieńczono 20 ml chlorku metylenu i ostrożnie przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego. Fazę wodną wyekstrahowano chlorkiem metylenu (trzykrotnie). Połączone ekstrakty organiczne przemyto 50% solanką i solanką i wysuszono (bezwodny siarczan sodowy). Przesącz odparowano do sucha pod próżnią i otrzymano 344 mg surowego produktu w postaci oleju, który zastosowano w następnej reakcji bez oczyszczania.
b) Ester etylowy kwasu (S)-heksahydro-2-metylo-7-okso-6-amino-lH-l,2-diazepino1-octowego
Roztwór produktu z części (a) tego przykładu (344 mg, 0,958 mmola) w etanolu (3 ml) poddano działaniu hydratu hydrazyny (54,8 μΐ, 1,13 mmola) jak w części (j) przykładu XLVIII i otrzymano 168 mg produktu tytułowego w postaci jasnożółtego oleju.
c) Ester etylowy kwasu [S-(R*,R*)]-heksahydro-6-[[2-(acetylotio)-l-okso-3-fenylopropylo]amino]-2-metylo-7-okso-lH-l,2-diazepino-l-octowego
W 0°C roztwór kwasu (S)-2-(acetylotio)benzenopropanowego (otrzymanego z soli dicykloheksyloaminy uprzednio opisanym sposobem, 198 mg, 0,885 mmola) w chlorku metylenu (1 ml) poddano działaniu trietyloaminy (123 μΐ, 0,88 mmola) produktu z części (b) tego przykładu (169 mg, 0,738 mmola) w chlorku metylenu (2 ml) i heksafluorofosforanu benzotriazol-l-iloksytris(dimetyloamino)fosfoniowego (392 mg, 0,885 mmola). Mieszaninę mieszano w 0°C przez 1 godzinę, a potem w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Substancje lotne usunięto pod próżnią. Pozostałość roztworzono w octanie etylu (50 ml), przemyto 5% wodorosiarczanem potasowym, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, 50 solanką i solanką i wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy). Przesącz odparowano do sucha i pozostałość poddano chromatografii rzutowej, eluując 40-50% octanem etylu/heksanem, w wyniku czego otrzymano 260,5 mg produktu tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.
d) Kwas [S-(R*,R*)]-heksahydro-6-[(2-merkapto-l-okso-3-fenyłopropylo)amino]-2metylo-7-okso-1H-1,2-diazepino-1-octowy
Roztwór produktu z części (c) tego przykładu (235 mg, 0,54 mmola) w metanolu (3 ml) ochłodzono do 0°C, przepłukano argonem w ciągu 30 minut i wkroplono ln roztwór wodorotlenku sodowego (2,20 ml, 4 równoważniki) przepłukany argonem przed użyciem. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 2 godziny, przepłukując argonem, po czym zakwaszono ją z użyciem lm wodorosiarczanu potasowego do pH 1-2 i wyekstrahowano octanem etylu (3 x). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką (2 x), przesączono i odparowano do sucha. Pozostałość poddano chromatografii rzutowej, eluując 2% kwasem octowym/octanem etylu i otrzymano 182,2 mg żądanego produktu w postaci białego pieniącego się związku. [ćz]d = -9,5° (c = 0,3, metanol). TLC (3% kwas octowy w octanie etylu) Rf = 0,26.
Analiza elementarna
Obliczono dla C17H23N3O4S · 0,2 H2O
C 55,32; H6,39; N 11,39; S8,69
Stwierdzono: C 55,73; H 6,44; N 10,98; S 8,56
173 036
Przykład L. Kwas [S-(R*,R*)]-2,3,4,5-(etrahyiro-3-((2-merkapto-1-okso-heksylo)amino]-2-okso-1H-benzazepino-1-octowy
a) Kwas (S)-2-bromooctowy
Bromek potasowy (15,9 g, 133 mmole) dodano w trakcie mieszania do roztworu D-norleucyny (5,0 g, 38 mmola) w 2,5n kwasie siarkowym (77 ml) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do -10°C i porcjami dodano stałego azotynu sodowego (3,94 g, 57 mmoli), utrzymując temperaturę od -10°C do -5°C. Po zakończeniu dodawania pieniącą się mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę, a potem ogrzano ją do temperatury pokojowej i mieszano jeszcze przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano dwukrotnie eterem etylowym. Połączone ekstrakty organiczne przemyto raz wodą, wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy), przesączono i odparowano, w wyniku czego otrzymano 3,3 g surowego produktu tytułowego.
b) Sól kwasu (S)-2-(acetylotio)heksanowego i dicykloheksyloaminy
Do zawiesiny tiooctanu potasowego (2,11 g, 18,5 mmola) w 50 ml bezwodnego acetonitrylu dodano w trakcie mieszania w atmosferze argonu i w temperaturze pokojowej roztworu produktu z części (a) tego przykładu (3,27 g, 16,8 mmola) w 26 ml acetonitrylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 5 godzin, a potem powstałą zawiesinę przesączono i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w eterze etylowym, przemyto raz 5% wodorosiarczanem potasowym i raz solanką, wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy) i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w eterze etylowym (64 ml) i poddano działaniu dicyldoheksyloaminy (3,4 ml, 16,8 mmola). Roztwór w eterze etylowym zatężono pod próżnią i pozostałość roztarto z heksanami, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą, którą poddano rekrystalizacji z eteru etylowego/heksanów i otrzymano produkt tytułowy. Roztwór macierzysty zatężono i poddano rekrystalizacji (dwukrotnie), w wyniku czego otrzymano ogółem 2,2 g produktu tyułowego; t.t. 145-147°C; [a]D = -33,8° (C = 1,08, chloroform).
c) Ester etylowy kwasu [S-(R*,R*)]-2,3,4,5-(etrahydπl-3-((2-merkapto-1(Okjo-heksylo)amino]-2-okso-lH(benzazepino-1-octowego
Zawiesinę produktu z części (b) tego przykładu (295 mg, 0,795 mmola) w 5 ml octanu etylu przemyto dwukrotnie w trakcie mieszania 5 ml 5% wodorosiarczanem potasowym. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono, zatężono i wysuszono pod próżnią w ciągu 20 minut. Powstały olej rozpuszczono w 3 ml chlorku metylenu i mieszano w atmosferze argonu w 0°C. Do tego roztworu dodano roztworu estru etylowego kwasu (S)-2,3,4,5-(etrahydrO(2-amino-2-okso-1H(benzazepmo1-octowego [wytworzonego według procedury Watthey’a i in., J. Med. Chem., 28, str. 1511-1516 (1985)] (149 mg, 0,57 mmola) w chlorku metylenu (3 ml), a potem trietyloaminy (83 μ^ 0,60 mmola) i wreszcie heksafluorofosforanu benzotriazol-1-iloksyris(dimetyloamino)fosfoniowego (264 mg, 0,60 mmola). Po 1 godzinie mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 90 minut. Powstały roztwór odparowano w poniżej 30°C i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu. Roztwór przemyto raz 1m kwasem solnym, raz wodą raz nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i raz solanką. Fazę organiczną wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy), przesączono i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii rzutowej, eluując octanem etylu/heksanami (1:3) i otrzymano 193 mg produktu tytułowego; [«]d = -284,3° (c = 0,21, chloroform).
d) Kwas [S-(R*,R*)]-2,3,4,5-tetrahydro-3-[(2-merkapto-1-okso-heksylo)ammo]-2okso-1H-benzazepino-1-octowy
Roztwór produktu z części (c) tego przykładu (183 mg, 0,42 mmola) w metanolu (3,8 ml) przepłukiwano azotem przez 5 minut, ochłodzono do 0°C, po czym wkroplono doń przepłukany uprzednio azotem roztwór 1,0n wodorotlenku sodowego (3,8 ml), utrzymując powolne przepuszczanie pęcherzyków azotu przez cały czas trwania reakcji. Po 1 godzinie mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 1 godzinę, a potem zakwaszono z użyciem 5 % wodorosiarczanu potasowego i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodowego, wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy) i odparowano. Po ponownym odparowaniu z heksanów
173 036 otrzymano białą substancję stałą. Tę substancję stałą łagodnie ogrzano w syszoe stylowym i poddano krystalizacji z heksanów, w wyniku czego oyzzymaoo 117 mg produktu tytułowego w postaci białej substancji stałej; t.t. 151-153°^ [α]π = -214,1° (c = 0,46, chloroform). TLC (octan stylu:heksao:kwαs octowy, 4:4:0,1) Rf = 0,23.
Analiza elementarna
Obliczono Dla C18H24N2O4S
C 59,32; H6,64; N 7,69; S 8,80
Stwierdzono: C 59,10; H6,62; N 7,72; S 8,63
Przykład LI. Kwas [3S-[3α(R*),7β]]-hsksahyDoo-7-12-hyDzoksystylo)-3-[(2-msokarto-1-okso-3-fenylopropyll()amino]-2-okcsolH-azsrioo-l-octowy
a) Ester metylowy kwasu (3S-traos)-hsksahyDo((-3-[[(1,1-Dimeyylostoksy)kaoboeylo]ammo]-2-αkso-7-(2-propsnylo)-1H-azepino-7-ocyowego
Do roztworu estru metylowego kwasu 13S-toαos)-hsksαhyDoo-3-ftαlimiDo-2-okso-712-poopenylo)-1H-azspioo-1-ocyowsgo (wytworzonego jak w części (a) przykładu XXXVI, 609 mg, 2,45 mmola) wkroplooo hydratu hydrazyny (133 μζ 2,70 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej poosz 64 godziny, a potem przesączono Dla usunięcia stałych produktów ubocznych. Przesącz zatężono pod próżnią, a pozostałość oozpuszzzooo w chlorku metylenu, przesączono i oatężono, w wyniku czego otrzymano surowy olej. Ten olej wysuszono poD próżnią i otzoymano 656 mg surowego estru metylowego kwasu (3S-teans)-heksahyDeo-3-amiDo-2-okso-7-(2-pzopenylo)-1H-aońpmo-1-octowsgo w postaci żółtego oleju.
Do roztworu tej surowej aminy (589 mg, 2,45 mmola) w chlorku metylenu (10 ml), przepłukanego argonem, dodano yoistyloamioy (510 μ!, 3,68 mmola). Mieszaninę zsakcyną mieszano pozsz 10 minut, a potem Dodano Diwęglanu Di-t-butylu (642 mg, 2,94 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 goDzin, a potem dodano jeszcze trietyloaminy (170 μl, 1,23 mmola) i Diwęglanu Di-t-butylu (160 mg, 0,74 ma)(160 mg, 0,74 ma). Mieszaninę reakcyjną mieszano jeszcze przez 16 goDzin w temperaturze pokojowej, a potem zozcieCczooo ją chlorkiem mstylsnu (20 ml). Fazę organiczną przemyto Dwiema 10 ml porcjami wody, wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy) i oatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano suzowy olej. Olej poddano chromatografii rzutowej (żel kzzsmiookowy Merck, 25 x 120 mm, octan etylu:hsksan, 1:6, a potem 1:4) i otrzymano 651 mg produktu tytułowego w postaci przejrzystego oleju.
b) Ester metylowy kwasu 13S-trαns)-heksαhyDro-3-[[(1,1-Dimetylostoksy)kazbonylo]amino]-2-okso-7-(hyDzoksyetylo)-1H-azspmo-7-octowsgo
Do roztworu produktu z części (a) tego przykładu (554 mg, 1,63 mmola) w 3 ml woDy i 3 ml Dioksanu dodano oaDjoDanu sodowego (731 mg, 3,42 mmola), a po 10 minutach wkzoplono tetoatleoek osmu (400 μ\, 0,98 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej pzzez 16 godzm, przesączono ją i pozostałość przemyto octanem etylu. Przesącz zatężono pod próżnią bez ogrzewania i poddano choomayogzαf.ii rzutowej (żel kzzsmioOkowy Mszck, 25 x 120 mm, octan stylu:hsksa.n, 1:4, bez podwyższonego ciśnienia). Otrzymano 309 mg estru metylowego kwasu (3S-trans)-hsksahyDzo-3-[[(7,7-Dimstyloetoksy)kazbooylo]amino]-2-okso-7-acetalDshyDo-7H-azspmo-7-octowsgo w postaci przsjzzysysgo oleju.
Do roztwozu tego aldehydu (309 mg, 0,90 mmola) w metanolu (5 ml), ochłodzonego Do 0°C, Dodano w porcjach bozowoDozku sodowego (68 mg, 1,80 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C piosz 1,5 godziny, a potem reakcję pzzszwano pozsz wkzoplenie 0,5 ml i mieszaninę ogrzano Do temperatury pokojowej. Mieszaninę rozDzielono między 25 ml octanu etylu i 25 ml 1m kwasu solnego i fazę wodną wyekstrahowano dwiema 20 ml porcjami octanu stylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (10 ml) i solanką (10 ml), wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy) i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otzoymaoo suzowy olej. Olej poDDano chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy Mszck, 25 x 90 mm, octan etylu:hsksao, 2:1, a potem octan etylu), w wyniku czego oyrzymaoo 292 mg produktu tytułowego w postaci przejrzystego oleju.
173 036
c) Ester metylowy kwasu [3S-[3α(R*),7β]]-heksahydro-7-(2thydroksyetylc)t3t[[2-(aceiylotio)-1-okso-3-fenylopropylo]amino]-2-okso-1H-azepmo-1-octowego
Roztwór produktu z części (b) tego przykładu (292 mg, 0,85 mmola) w Dioksanie (1 ml) ochłodzony Do 0°C, poddano działaniu Dodawanego porcjami 4m kwasu solnego w dioksanie (2,5 ml, 9,34 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 16 godzin, a potem zatężono pod próżnią i poddano destylacji azeotropowej z toluenem, w wyniku czego otrzymano 248 mg chlorowodorku estru metylowego kwasu (3S-trans)-heksahyDro-3-amino-2-okso-7-(2-hydroksyetylo)-1H-azepSno-1-octc>wego w postaci surowego oleju.
Do roztworu chlorowodorku tej aminy (189 mg, 0,67 mmola) i kwasu ^^-(acetylotiojbenzenopropanowego (otrzymanego z soli dicykloheksyloaminy uprzednio opisanym sposobem, 157 mg, 0,74 mmola) w chlorku metylenu (10 ml) dodano w 0°C trietyloaminy (230 pl, 1,68 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 minut, a potem Dodano heksafluorofosforanu benzotriazol-1-Sloksytπs(Dimetykcamino)losfomowego (327 mg, 0,74 mmola). Mieszaninę reakcyną mieszano w 0°C przez 1 godzinę, a potem w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono między 20 ml octanu etylu i 20 ml 5% roztwór wodorosiarczanu potasowego. Fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu (2x 20 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto 5% wodorosiarczanem potasowym (20 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (20 ml) i solanką (2 x 20 ml), wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy) i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano surowy olej. Ten olej poddano chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy Merck, 25 x 80 mm, octan etylu:heksan, 1:4), w wyniku czego otrzymano 84 mg produktu tytułowego w postaci białej piany.
d) Kwas [3S-[3α(R*),7β]]-heksahydro-7-(2-hydroksyejyloC-3-t(2-mejkaptc-1-oksOt3fenylopropylc)amSnc]-2-okso-1H-azepinct1-octowy
Roztwór produktu z części (c) tego przykładu (84 mg, 0,19 mmola) w metanolu (2 ml) przepłukiwano argonem w ciągu 30 minut, a potem ochłodzono do 0°C. Do tego roztworu wkroplono 2 ml 1m wodorotlenku sodowego, także przepłukanego argonem w ciągu 30 minut i ochłodzonego Do 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0Y’C przez 1 godzinę w atmosferze argonu, a potem zakwaszono ją Do pH 2 z użyciem 5% roztworu wodorosiarczanu potasowego. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano octanem etylu (3 x 20 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy) i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano surową pianę. Tę pianę poddano chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy Merck, 15 x 60 mm, kwas ocicwy:metanol:chlorek metylenu, 0,5:5:95), w wyniku czego otrzymano białą pianę, którą poddano Destylacji azeotropowej z toluenu i wysuszono poD próżnią. Otrzymano 48 mg produktu tytułowego w postaci białej piany; [a]d = -42,9°C (c = 1,0, CDCb). TLC (kwas octowy :metanol: chlorek metylenu, 1:10:90) Ri = 0,25.
Analiza elementarna
Obliczono dla C19H20N 2SO5 · 0,5 H2O
C 56,55; H6,75; N6,94; S7,94
StwierDzono: C 56,55; H6,64; N 6,77; S7,51
Przykład LII. Kwas [1St[1α,5<α(R*)]]toktahydrct5-[[2-merkapto-1-ckso-3-(2tienylo)propylo]amSno]-10-okso-6H-piryDazyno[1,2-a][1,2]Diazepino-1-karbc)ksyk)wy
a) Kwas (S)-a-(acetylotio)-2-tiofenopropanowy
Chlorek potasowy (3,0 g, 40,1 mmola) dodano w temperaturze pokojowej i w atmosferze argonu Do roztworu e-(2-tienylo)-D-alanśny (1,37 g, 8,03 mmola) w 2,5n kwasie solnym (25 ml). Mieszaninę mieszano przez 10 minut, a powstałą mieszaninę ochłodzono Do 0°C i poddano działaniu azotynu sodowego (720 mg, 10,44 mmola). Po 2,5 godziny mieszaninę reakcyjną ogrzano Do temperatury pokojowej i mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę rozdzielono między wodę i octan etylu i fazę organiczną wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy Merck, 1% kwas octowy w heksanie/octanie etylu 3:1) i otrzymano 760 mg kwasu (R)-α-(acetylctSo)t2-tSofenokarboksylowego w postaci żółtego oleju.
173 036
Do roztworu powyższego chlorku (750 mg, 4,73 mmola) w dimetyloformamidzie (15 ml) dodano w temperaturze pokojowej i w atmosferze argonu tiooctan cezowy (2,95 g, 14,19 mmola). Całość mieszano przez 2 godziny, a potem mieszaninę reakcyjną rozdzielono między 10% roztwór wodorosiarczanu potasowego i octan etylu. Fazę organiczną przemyto solanką, wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono i zatężono, a pozostałość poddano chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy Merck, 1% kwas octowy w heksanie/octanie etylu 4:1) i otrzymano 500 mg produktu tytułowego w postaci oleju. TLC (2% kwas octowy w octanie etylu/heksanie 3:1) Rf = 0,73.
b) Kwas [1S[[1α,9α(R*)]][Oktahy0po-9[[[2-(acetylotio)-1-okso-3-(2-tienylo)propylo]amino]-10-oksO[6H-piry0azyżo [ 1,2-a] [ 1,2] diazepino- 'i-karboksylowy
Produkt produktu z części (a) tego przykładu (246 mg, 1,07 mmola) i estru 1,1-0ϊι^tyloetylowego kwasu (1S-cis)[Oktahydpo-9-aminO[10-okyo-6H-pirydasyżo[1,2-a][1,2]0iazepinO[1-karbokyylowego z części (b) przykładu XLVII (370 mg, 1,17 mmola) rozpuszczono w chlorku metylenu (10 ml) w temperaturze pokojowej i w atmosferze argonu. Powstałą mieszaninę ochłodzono do 0°C i dodano trietyloaminy (0,15 ml, 1,07 mmola). Powstałą mieszaninę mieszano przez 5 minut, a potem dodano hekyafluopofoyforanu benzoti^iazoll-iloksytpis(Oimetyloamiżo)fosfożiowego (517 mg, 1,17 mmola). Całość mieszano w 0°C przez 1 godzinę, a potem mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 16 godzin. Substancje lotne usunięto pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto kolejno 1n kwasem solnym, wodą półnasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką. Fazę organiczną zatężono, a pozostałość poddano chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy Merck, heksan:octan etylu, 3:2). Produkt ponownie poddano chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy Merck, heksanmctan etylu, 3:1) i otrzymano 395 mg estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu [1S[[1α,9<a(R*)]][Oktahy0ro-9[[[2-(acetylotio)-1-okyo-3-(2-tienylo)ppopylo]amiżo]-10-oksO[6H-pirydazyno[1,2[
a][1,2]diazepino-1-kapbokyylowego w postaci białej piany. TLC (octan etylu:heksan, 1:1) Rf = 0,43.
Do roztworu powyższego produktu (390 mg, 0,82 mmola) w chlorku metylenu (6 ml) dodano w temperaturze pokojowej i w atmosferze argonu anizolu (0,38 ml, 3,52 mmola). Powstałą mieszaninę poddano działaniu kwasu trifluorooctowego (0,58 ml, 7,5 mmola) i całość mieszano przez 36 godzin. Substancje lotne usunięto pod próżnią, a pozostałość odparowano z toluenem i otrzymano 380 mg żółtego oleju. Olej poddano chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym (Merck), eluując kolumnę 1% kwasem octowym w octanie etylu/heksanie (1:10), a potem 1% kwasem octowym w octanie etylu/heksanie (2:1) i otrzymano 360 mg produktu tytułowego. TLC (1% kwas octowy w octanie etylu/heksanie, 1:1) Rf = 0,28.
c) Kwas [1S-[1α,5α(R*)]]-okkahy0po-9-[[2-merkaptol-okyo-3-(2-tienylo)propylo]amino][10[OksO[6H-pirydazyno[1,2-a][1,2]diazepiżo-1-karboiiyylowy
Roztwór produktu z części (b) tego przykładu (328 mg, 0,75 mmola) w metanolu (5 ml, przepłukany przez przepuszczanie pęcherzyków argonu) ochłodzono do 0°C i poddano działaniu 1n wodorotlenku sodowego (4 ml, także przepłukanego argonem). Powstałą mieszaninę mieszano w atmosferze argonu przez 1 godzinę. Mieszaninę zakwaszono 10% wodorosiarczanem potasowym i wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto kolejno wodą i solanką, wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano przejrzysty olej. Tę pozostałość poddano chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy Merck, 1% kwas octowy w heksanie/octanie etylu, 1:2). Frakcje zawierające czysty produkt połączono, odparowano, poddano destylacji azeotropowej z octanem etylu i przemyto wodą dla usunięcia wszelkich śladów kwasu octowego. Fazę organiczną wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono i zatężono. Pozostałość roztworzono w octanie etylu i roztarto z heksanem. Rozpuszczalnik usunięto i pozostałość roztworzono w heksanie, odparowano i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 165 mg produktu tytułowego w postaci białej proszkowatej piany; [«]□ = 131,6° (c = 0,43, chlorek metylenu). TLC (1% kwas octowy w octanie etylu/heksanie, 2:1) R*0,36.
173 036
Analiza elementarna
Obliczono dla C17H23N3O4S2 · 0,21 H2O 0,09 C0H14 C 51,58; H6,17; N 9,99; S 15,52
Stwierdzono: C 51,24; H 6,08; N9,69; S 15,22
Przykład LIII.Kwas[lS-[la,8a(R*)]]-heksahydro-8-[(2-merkapto-l-okso-3-fenylopropylo)amino]-9-okso-lH,5H-pirazolo[l,2-a][l,2]diazepino-l-karboksylowy
a) Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu l-[(fenylometoksy)-karbonylo]-3]pirazolidynokarboksylowego
Roztwór estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu 3-pirazolidynokarboksylowego (10,935 g,
63,5 mmola) w bezwodnym acetonitrylu (90 ml) ochłodzono do 0°C (łaźnia lód-sól) i poddano działaniu bezwodnej pirydyny (11,0 ml), a potem roztworu chloromrówczanu benzylu (12,54 g, 10,5 ml, 69,9 mmola) w bezwodnym acetonitrylu (25 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 3 godziny, całość odparowano do sucha i otrzymany syrop rozpuszczono w octanie etylu (250 ml). Roztwór przemyto 5% roztworem wodorowęglanu sodowego (2 x 25 ml) i solanką (25 ml), wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono, odparowano do sucha i wysuszono pod próżnią. Surowy produkt poddano chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym (Merck), eluując kolumnę mieszaninami octan etylu:heksan (1:4,1:2), w wyniku czego otrzymano 11,144 g produktu tytułowego w postaci syropu. TLC (octan etylu:heksan, 1:1) Rf = 0,25.
b) Ester 3-(l,l-dimetyloetylo)-l-fenylometylowy kwasu (S)-2-[2-ftalimido-l,5-diokso5-(fenylometoksy)pentylo]-l,3-pirazolidynodikarboksylowego
Sól dicykloheksyloaminy i estru 5-(fenylometylowego) kwasi (S)-2-ftalimidopentanodiowego (11,548 g, 21 mmola) przeprowadzono w postać suspensji w octanie etylu (700 ml), zawiesinę przemyto 5% wodorosiarczanem potasowym (5 x 100 ml) i solanką (100 ml), wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono, odparowano do sucha i wysuszono pod próżnią.
Otrzymany wolny kwas rozpuszczono w bezwodnym eterze etylowym (100 ml) ochłodzono do Ó°C (łaźnia lód-sól), poddano działaniu pięciochlorku fosforu (4,45 g, 21 mmoli) i mieszano w 0°C przez 30 minut, a potem w temperaturze pokojowej pi zez 15 minut. Mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha, odparowano z toluenu (2 x 230 ml) i wysuszono pod próżnią. Surowy chlorek kwasowy rozpuszczono w toluenie (46 ml), dodano do ochłodzonego (10°C, łaźnia lód-woda) roztworu produktu z części (a) tego przykładu (5,52 g, 18 mmola) w toluenie (35 ml) i roztworze wodorowęglanu sodowego (4,77 g w 46 ml wody), całość ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano w atmosferze argonu przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu (650 ml), przemyto 5% wodorosiarczanem potasowym (2 x 140 ml) i solanką (140 ml), wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono, odparowano do sucha i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 11,587 g produktu tytułowego.
c) Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu (lS-cis)-heksahydro-8-ftalimido-5,9-dioksolH,5H-pirazolo[l,2-a][l,2]diazepino-l-karboksylowego
Roztwór produktu z części (b) tego przykładu (12,653 g, 18 mmoli) w bezwodnym dimetyloformamidzie (196 ml) uwodorniono (balon) nad 10% Pd/C jako katalizatorem (2,19 g) w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono metanolem (200 ml) i przesączono przez Celit warstwę Celitu przemyto dokładnie metanolem (2 x 200 ml). Przejrzysty przesącz odparowano do sucha i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano jasnozłocisty syrop. Surowy produkt rozpuszczono w bezwodnym chlorku metylenu (185 ml), ochłodzono do 0°C (łaźnia lód-sól), poddano działaniu chlorku tionylu (1,62 ml, 22,2 mmola), mieszano w 0°C przez 15 minut, a potem w temperaturze pokojowej przez 6 godzin i reakcję przerwano przez dodanie roztworu wodorowęglanu potasowego (3,93 g) w wodzie (34 ml). Całość mieszano przez 10-15 minut, a potem wyekstrahowano chlorkiem metylenu (2 x 290 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono, odparowano do sucha i wysuszono pod próżnią. Surowy produkt poddano chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym (Merck), eluując kolumnę octanem etylu:heksanami (1:3,1:2), w wyniku czego otrzymano 2,427 g produktu tytułowego. TLC (octan etylu:heksan, 1:1) Rf = 0,37.
173 036
d) Ester 1,1-dimetyloetyk)wo kwasu (1S-cis)-hek-ahydro-8-ftalimido-9-ok-o-1H,5Hpirazolo [ 1,2-a] [ 1,2 ] diazrpino- 1 -karboksylowego
Roztwór produktu z części (c) tego przykładu (607 mg, 1,43 mmola) w bezwodnym tetrahodrofuranie (12 ml) ochłodzono do 0°C (łaźnia lód-sól) i poddano działaniu 1m diborowodoni/tetrahydrofuranu jak w części (a) przykładu ΧΕ^Ι, w wyniku czego otrzymano 538 g produktu tytułowego w postaci syropu. TLC (octan etylu:hek-an, 1:1) Rf = 0,38.
e) Ester 1,1-dimetyl3etylowo kwasu (0S-cis)-hpksαhydro-8-αmino-9-okso-1H,5H-pirazolo [ 1,2-a] [ 1,2 ] diazepino- 1 -karboksylowego
Roztwór produktu z części (d) tego przykładu (505 mg, 1,25 mmola) w absolutnym etanolu (5,5 ml) poddano działaniu hydratu hydrazyny (0,14 ml, 2,2 równoważnika) jak w części (b) przykładu ΧΕνΐ i otrzomano 312 mg produktu tytułowego w postaci syropu. TLC (chlorek ρ^^^ρρ^^Ι, 9:1) Rf = 0,63.
f) Kwas[1S-[1a,8a(R*)]]-heksahodro-8-[[2-(acetylotio)-1-okso-3-fenylopropylo]amino]-9-okso-lH,5H-pirazolo[l,2-a][l,2]diazepino-l-karboksylowo
Kwas (S)-2-(acetolotio)benzenopropanowy (wytworzony z 554 mg soli dicyklohek-oloammy wyżej opisanom sposobem) rozpuszczono w chlorku metylenu (11 pl), ochłodzono do 0°C (łaźnia lód-sól) i poddano działaniu kolejno roztworu produktu z części (e) tego przykładu (350 mg, 1,25 mmola) w bezwodnym chlorku metylenu (2,5 pl), trietyloamino (0,17 ml, 1,22 ppola) i heksafluorofosforanu bpnzotriazol-1-iloksytris(dipetyloamino)f3sfoniowego (561 pg, 1,29 mmola) jak w części (c) przykładu Χί/νΠ, w wyniku czego otrzymano 400 pg estru 1,1-dimetyloetyl3wego kwasu [1S-[1a,8a (R*)]]-heksahydro-8-[[2-(acetylotio)-1-okso-3-fenylopropyloIaIpnoI-9-okso-1H,5H-pirazolo[1,k-a] [1,2 ^iazepino-Tkarboksylowego w postaci syropu. TLC (octan ptylu:heksan, 1:1) Rf = 0,28.
Roztwór tego związku w chlorku metylenu poddano działaniu anizolu i kwasu rrifluoro3ctoweg3 jak w części (d) przykładu Χ^Π i otrzymano produkt tytułowy w postaci substancji stałej; [a]D = -111,5° (c = 0,48, metanol). TLC octan etylu:kwas octowy, 95:5) Rf = 0,38.
g) Kwas [1S-[1a,8a(R.*)]]-heksahydr3-8-[(2-merkapt3-1-okso-3-fenylopropylo)apino]-9-ok-o-1H,5H-pϊraz3lo[1,2-a][1,2]diazepmo-1-karboksylowo
Roztwór produktu z części (f) tego przykładu w bezwodnym metanolu poddano działaniu 0,lm wodorotlenku sodowego jak w części (d) przykładu ΧυνίΙ i otrzymano produkt tytułowy jako białą bezpostaciową stałą pianę; [a]D = -71° (c = 0,50, metanol); TLC (octan etylu:kwas octowy, 95:5) Rf = 0,25.
Analiza elementarna
Obliczono dla C18H23N 3O 4S · 0,13 C5H12 · 0,20 H2O C 57,36; H6,44; N 10,76; S8,21
Stwierdzono: C 57,36; H 6,50 N 10,47; S 8,10
Przykład LI^. Kwas [1S-[1a,8a(R*)]]-heksahydro-8-[(2-merkapto-1-okso-3-fenolopropolo)ammo]-5,9-okso-1H,5H-pirazol3[1,2-α][1,2]diazppino-1-karboksylowo
a) Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu (lS-cis)-heksahodro-8-ammo-5,9-di3k-o-1H,5Hpirazol3[1,2-a][1,2]diazepm--'1-karboksylowego
Roztwór produktu z części (c) przykładu LIII (700 mg, 1,67 mmola) w absolutnym etanolu (7,4 ml) poddano działaniu hydratu hydrazyny (0,19 pl, 2,2 równoważnika) jak w części (e) przykładu LIII i otrzymano 436 pg produktu tytułowego w postaci białej piany; TLC (chlorek petylenu:petanol, 9:1) Rf = 0,30.
b) Kwas [1S-[1α,8«rR*)]]-hpksahydro-8-[(2-merkapto-1-okso-3-fenylopr3polo)αmino]-5,9-diokso-OH,5H-pirazolo[1,k-a][1,k]diazepino-1-karbok-tylowo
Produkt z części (a) tego przykładu poddano reakcji z kwasem (S)-2-(acetolotiojbenzenopropanowyp w obecności rrietyloapiny i hpk-afluorofo-forαnu benzotriazol-0-iloks5yris(dimetyloαmino)fosfoniowego jak w części (f) przykładu LIII i otrzymano ester 0,l-dimetyloptyl3wy kwasu [1S-[0α,8αrR*)]]-heksahydro-8-[[k-(acetylotio)-1-okso-3ίpnoΊ3pr3polo]apino]-5,9-dϊokso-'1H,5H-pirazol3[0,2-α][0,2]diazepirro-1-karboksylowego w postaci syropu. TLC (octan etylu:heksan, 1:1) Rf = 0,22.
173 036
Na ten związek podziałano nnSzdlem, a potem kwasem trifluorooctowym jak w części (f) ρ^ΙΗ^ LIII. Powstaty kwws radpusszcario w reeSanolu i poddano dziataniu l,0n wodorotlenku sodowego jak w części (g) przykładu LIII i otrzymano produkt tytułowy jako białą bezpostaciową stałą pianę; [c]d = -95,8° (c = 0,72, metanol). TLC (chlorek metylenu:mrtnndl:kwns octowy, 20:1:1) Rf = 0,13.
Analiza elementarna
Obliczono dla C18H21N3O5S · 0,07 G5H14 · 1,14 H2O C 52,89; H5,83; N 10,06; S7,67
Stwierdzono: C 52,89; H 5,80 N 9,18; S 7,01
Przykład LV. Kwas [3S-[1(R*),3a(R*),7e]-heksahydro-a-metylo-3-[(2-merkapto-1-dktd-3-feoylopzopylo)nmSno]-2-dkso-7-propyld-1H-nzepmo-1-dctdwy
a) Ester metylowy kwasu [3S-[1(R*),3α(R*),7β]-hektnhyZro-α-metyld-3-ftalimSZo-2oksd-7-(2-propeoylo)-iH-aaepSoo-1-octowego
AllSldtrSmetyldsSlnn (1,53 ml, 9,6 mmola) dodano do roztworu estru metylowego kwasu [S^(^*,]R*)]-heksahydro-a-metylo-3-^1^al^i^i^(^o-2-^kso-1H-azepSno-1-octowego (485 mg, 1,48 mmola) w chlorku metylenu (20 ml) w temperaturze pokojowej i w atmosferze argonu. Po dodaniu bromku cynowego (1,0m roztwór w chlorku metylenu, 2,52 ml, 2,52 mmola) powstałą mieszaninę mieszano przez 4 godziny. Dodano jeszcze bromku cynowego (1,48 ml) i mieszanie kontynuowano jeszcze przez 48 godzin. Reakcję przerwano przez dodanie wodnego roztworu chlorku amonowego i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto solanką wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano 1.2 g żółtej pozostałości. Surowy kwas rozpuszczono w metanolu, ochłodzono do 0°C i poddano działaniu dSazometanu dla wytworzenia estru metylowego. Substancje lotne usunięto i pozostałość poddano chromatografii rzutowej (żel kzaem.idokdaay Merck, octan etylu:heksżn, 1:3, a potem 1:1), w wyniku czego otrzymano 283 mg produktu tytułowego w postaci białej piany; [a]D = -13,7° (c = 0,54, chlorek metylenu). TLC (octan etylu:heksan, 1:1) Rf = 0,50.
b) Ester metylowy kwasu [3S-[1(R*),3α(R*),7β]-hektahyZrd-α-metylo-3-ftnlimSZd-2oktd-7-propylo-1H-narpSno-1-octowego
Roztwór produktu z części (a) tego przykładu (463 mg, 1,24 mmola) w metanolu/octanie etylu (1:i^, 14 ml) poddano działaniu 10% palladu/węglu jako katalizatora (41 mg) i uwodorniono w ciągu 3 godzin. Mieszaninę przesączono przez Celit. Substancje lotne usunięto i otrzymano 483 mg produktu tytułowego w postaci żółtego oleju.
c) Ester metylowy kwasu [3S-[1(R*),3α(R*),7β]-hektnhyZzo-α-metyld-3-[[2-(ncetylotid)-1-dksd-3-fenyloprdpylo]nmSno]2-okto-7-pzopylo-1H-nzrpSod-1-dctowegd
Zawiesinę produktu z części (b) (483 mg) w metanolu (7 ml) poddano w temperaturze pokojowej i w atmosferze argonu działaniu hydratu hydrazyny (0,07 ml, 1,45 mmola) i gdy stała się jednorodna mieszano ją przez 18 godzin. Mieszaninę przesączono dla usunięcia białej wytrąconej substancji, po czym przesącz odparowano, poddano działaniu chlorku metylenu i ponownie odparowano, w wyniku czego otrzymano 282 mg estru metylowego kwasu [3S-[1(R*),3α(R*),7β]-heksnhyZro-<(-metylo-3-ineino-2-oksd-7-propylo-1H-aaepioo-1octowego w postaci żółtego oleju.
Kwas (S)-2-(ncrtyldtSd)benzenopropanowy (otrzymany z 491 mg soli dicykloheksyloaminy uprzednio opisanym sposobem) rozpuszczono w chlorku metylenu (15 ml) w temperaturze pokojowej i w atmosferze argonu. Po dodaniu powyższej aminy (282 mg, 1,10 mmola) mieszaninę ochłodzono do 0°C i poddano działaniu tzSe1yloaminy (0,17 ml, 1,21 mmola) i heksafluorofosforanubenzotriazol-1-iloksytzis(Zimetylonmino)fosfoniowego (511 mg, 1,16 mmola) jak w części (f) przykładu XXXVI i otrzymano 385 produktu tytułowego w postaci białej piany; TLC (octan rtylu:heksnn, 1:1) Rf = 0,43.
z) Kwas [3S- [1(R*)i 3α(R*);73]-heksahydro(-metylo-3-[(2-merkapto-1-okso-3fenylopzopylo)amSod]-2-dktd-7-propylo-1H-żzepind-1-octowy
Roztwór produktu z części (c) tego przykładu (385 mg, 0,83 mmola) w metanolu (10 ml) poddano działaniu 1n wodorotlenku sodowego jak w części (g) przykładu XXXVI
173 036 i otrzymano produkt tytułowy (142 mg) w postaci białej proszkowatej piany; [a]D = -51,6° (c = 0,48, chlorek metylenu). TLC 1% kwas octowy w octanie etylu/heksanie) Rf = 0,60.
Analiza elementarna
Obliczono dla C21H30N 2O 4S · 0,14 H2O
C 61,67; H 7,46; N6,85; S7,84
Stwierdzono: C 61,97; H 7,50 N 6,55; S 7,62
Przykład LVI. Kwas [8~(R*,R*)]-2,3,4,5-(etfahydro-3-merkaptO(1-okso-3-fenylopropylo)ammo]-2-okso-1H-pπΌlo[1,2-b][1,2]diazepino-1-ociowy
a) Ester etylowy kwasu [S-(R*,R*)]-2,3,4,5-tetrahydrO(3-[[2-acetylotio)-1-okso-3fenylopropylo)ammo]-2-okso-lH-pπΌlo[1,2-b][1,2]diazepino-1-ociowego
Ester etylowy kwasu (S)-3-ammo-2-okso-lH(pirolo[1,2(b][1,2]diazepmo-1-ociowego [wytworzony metodą Bolosa i in., J. Org. Chem., 57, str. 3535-3539 (1992)] poddano reakcji z kwasem (S)-2-(acetylotio)benzenopropanowym w obecności trietyloaminy heksafluorofosforanu benzoriazol(1-iloksytris(dimetyloammo)fosfoniowego jak w części (f) przykładu XXXVI i otrzymano produkt tytułowy jako przejrzysty olej.
b) Kwas [S-(R*,R*)]-2,3,4,ó-tetrahydro-S-^Z-merkapto-1-okso-3-fenylopropylo)ammo]-2-okjo-1H-pirolo[1,2-b][1,2]diazepino-1-ociowy
Roztwór produktu części (a) tego przykładu (135 mg, 0,30 mmola) w metanolu (2 ml), tetrahydrofuranie (1 ml) i wodzie (1 ml) przepłukiwano argonem w ciągu 30 minut. Dodano monohydratu wodorotlenku litowego (50 mg, 1,2 mmola) w temperaturze pokojowej i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w atmosferze argonu, a potem zakwaszono ją 1m kwasem solnym (1,4 mil). Mieszaninę dodano do wody (20 ml) i całość wyekstrahowano octanem etylu (2 x 15 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono (bezwodny siarczan sodowy) i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano olej. Surowy produkt poddano chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy Merck, 12 x 1,5 cm, 1:99, kwas octowy:octan etylu) i otrzymano 115 mg produktu tytułowego w postaci białej stałej piany; [a]D = -67° (c = 0,26, metanol). TLC (kwas octowy:metanol:chlorek metylenu, 1:10:90) Rf = 0,43.
Analiza elementarna
Obliczono dla C19H21N 3O4S
C 58,90; H 5,46; N 10,85; S8,27
Stwierdzono: C 58,55; H5,50 N 10,74; S8,17
Przykład LVII. Kwas [1S([1μ,9μ(R*)]]okiahydro-9-[[2-(meiylodiiio)-1-okso-3fenyk)propylo]ammo]-1Ό-okso-6H(pirydazyno[1,2-a][1,2]diazepino-1-octowy
Roztwór produktu z przykładu XLVII (100 mg, 0,247 mmola) rozpuszczono w etanolu (1,5 ml) i wodzie (0,15 ml), ochłodzono do 0°C i poddano działaniu metanotiosulfonianu metylu (30,5 μl, 37,4 mg, 0,296 mmola). Po 2 godzinach w 0°C i 6 godzinach w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i wyekstrahowano mieszaniną octanu etylu i eteru etylowego. Ekstrakt organiczny przemyto wodą i solanką, wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy) i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 157 mg produktu, który poddano chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy Merck, heksany, potem heksany:octan etylu, 1:1, potem heksany:octan etylu:kwas octowy, 4:4:0,1). Otrzymano oczyszczony produkt, który roztarto z octanem etylu-heksanami, w wyniku czego otrzymano 85,4 mg produktu tytułowego w postaci białej stałej piany; [a]D = -104,2° (c = 0,18, chloroform). TLC (heksany:octan etylu:kwas octowy, 4:4:0,1) Rf = 0,16.
Analiza elementarna
Obliczono dla C20H27N3O4S · 0,05 C4H8O2 · 0,01 C6H14 C 54,95; H6,27; N9,49; S 14,48
Stwierdzono: C 55,03; H 6,22 N 9,49; S 14,40
Przykład LVIII. Kwas [S-(R*,R*)]-2,3,4,5-(etrahydro-3-[[2-(metyklditio)(1-okso3-fenylopropylo)ammo](2-okso-1H-benzazepmo-1-octowy
Roztwór produktu z przykładu VI (100 mg, 0,235 mmola) rozpuszczono w etanolu (1,2 ml) i wodzie (0,112 ml), ochłodzono do 0°C i poddano działaniu metanosulfonianu
173 036 metylu (29 μ], 35,6 mg, 0,282 mmola). Po 1 godzinie w 0°C mieszaninę reakcyjną pozostawiono w temperaturze pokojowej na 8 goDzio, a potem w lodówce na noc. Mieszaninę reakcy'ną rozcieCczooo wodą i wyekstrahowano mieszaniną octanu stylu i stszu stylowego. Ekstrakt organiczny przemyto woDą i solanką, wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy) i zatężono poD próżnią, w wyniku czego otrzymno 123 mg surowego produktu, który poDDano chromatografii zzutowsj (żel krzemionkowy Merck, 9 g, heksany, potem hsksany:octαo stylu, 1:1, i wzsszcis heksany:ocyan stylu:kwas octowy, 4:4;0,1), w wyniku czego otrzymano 108 mg produktu. Produkt roztarto z octanem etylu-hsksanami i otrzymano 97 mg produktu tytułowego w postaci białej substancji stałej: O.O. 83-95°C; [«]o = -185,100 (c = 0,3, chloroform). TLC (hsksany:octan etylu:kwas octowy, 4:4:0,1) Rf = 0,16.
Analiza elementarna
Obliczono Dla C22H24N2O4S · 0,84 H2O · 0,07 C4H8O2 C 57,78; H5,81; N5,94; S 13,59
Stwierdzono: C 57,70; H 6,13 N 6,27; S 13,20
Przykład LIX. Kwas [S-(R*,R*))-2,3,4,5-tySyahysiro-3-[[2-merkapto-1-okso-4mstylopeotylo)amioo]-2-okso-7H-beozαzspino-1-octowy
a) Kwas (S)-2-bzomo-4-mstylopenyanowy
Bzomek potasowy (9,5 g, 80 mmola) DoDano w trakcie mieszania Do zozOwoou D-lsucyny (3,0 g, 23 mmoli) w 2,5n kwasie siarkowym (47 ml) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono Do -10°C i porcjami Dodano azotan sodowy (2,4 g, 34 mmole), utrzymując temperaturę od -10°C Do -5°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną mieszano pzzez 1 godzinę, a potem ogrzano ją Do temperatury pokojowej i mieszano jeszcze proso 1 godzinę. Następnie mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano Dwukrotnie sterem stylowym i ekstrakty w sterze stylowym przemyto raz wodą, wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy), przesączono i odparowano, w wyniku czego oyzoymaoo
2,7 g surowego produktu tytułowego.
b) Sól Dicykloheksyloammy i kwasu (S)-2-(acstylotio)-4-metylopeotan((wsgo
W trakcie mieszania Do zawiesiny tiooctanu potasowego (1,7 g, 15,0 mmoli) w bezwodnym acsyooitoylu (50 ml) dodano w temperatuzzs pokojowej i w atmosferze argonu roztwór produktu z części (a) tego przykładu (2,6 g, 13 mmoli) w acsyonitrylu (17 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano pzzez 4 godziny. Powstałą zawiesinę proesączooo i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w etezzs stylowym, pzzsmyto oaz 5 % wodorosiarczanem potasowym i oaz solanką, wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy) i odparowano. Pozostałość rozpusocoooo w sterze stylowym (64 ml) i poddano działaniu Dicyklohsksyloaminy (2,7 ml, 14 mmoli). Z zoztwozu natychmiast zaczęła się wytrącać biała substancja stała. Roztwór pzzssączono i białą substancję stałą wyodrębniono, w wyniku czego otrzymano 2,0 g produktu tytułowego; t.t. 153-158°C; [«]d = -54,5° (c= 0,61, chlorofozm).
c) Estsr stylowy kwasu [S-(R*,R*)]-2,ł^,,^,,^-tt^tt^^^^2^(ZI^<^(-3-[[[^-(^^(^^t^^lo1^:i^()-1-okso4-metylopentylo]ammo]-2-okso-7H-bsooaospmo-1-ocyowsgo
W trakcie mieszania zawiesinę produktu z części (b) tego przykładu (312 mg, 0,840 mmola) w octanie stylu (5 ml) przemyto Dwukrotnie 5% woDozosiazcoaosm potasowym (5 ml). Ekstrakt organiczny wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono, zatężono i wysuszono pod próżnią w ciągu 20 minut. Powstały olej rozpuszczono w chlozku metylenu (2,5 ml) i mieszano w atmosferze argonu i w 0°C. Do tego zoztworu Dodano estru stylowego kwasu (S)-2,3,4,5-tstrαhyDro-3-amioo-2-okso-1H-bsnzαoepioo-1-octowsgo [wywarzonego według procedury Watyhsy’a i in., J. MeD. Chem. 28, sto. 7517-1516 (1985)] (142 mg, 0,54 mmola) w chlozku mstylsnu (3 ml), a potem trietyloaminy (80 μ 1, 0,57 mmola) i wzsszcis hsksαfluorofosforaou beozotriazol-1-iloksytris(dimstyloamioo)fosfoniowego (251 mg, 0,57 mmola). Po 1 godzinie mieszaninę reakcyjną ogrzano Do temperatury pokojowej i mieszano pozsz 90 minut. Powstały bezbarwny roztwór odparowano w poniżej 30°C i oleistą pozostałość rozpuszzoooo w octanie stylu. Roztwór przemyto raz 1m kwasem solnym, raz wodą, oaz nasyconym roztworem woDorowęglanu sodowego i oaz solanką. Fazę organiczną wysuszono (bezwodny siazczan magnezowy), pozssączo76
173 036 no i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii rzutowej (eluując kolumnę octanem etylu:heksanami, 2:5) i otrzymano 223 mg produktu tytułowego; 2«]o = -243,9° (c = 0,62, chloroform).
d) Kwas [S-(R7,RR)]-R,3,4,5-tetrahydro-3-[C2-merkmpto-l-oksoc4-metylopyι ntylo)amiżo][2[Okyo-1H-benzazepiżo-1-octowy
Roztwór produktu z części (c) tego przykładu (190 mg, 0,44 mmola) w metanolu (4 ml), przepłukiwano azotem przez 5 minut, ochłodzono do 0°C, po czym wkroplono doń przepłukany uprzednio azotem roztwór 1,0m wodorotlenku! sodowego, utrzymując powolne przepuszczanie pęcherzyków azotu przez cały czas trwania reakcji. Po 1 godzinie mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 1 godzinę, a potem zakwaszono z użyciem 5% wodorosiarczanu potasowego i wyekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodowego, wysuszono (bezwodny siarczan sodowy) i odparowano. Po odparowaniu z heksanów otrzymano białą substancję stałą, którą łagodnie ogrzano w eterze etylowym, po czym całość przesączono dla usunięcia nierozpuszczalnego oleju, który poddano krystalizacji z heksanów, w wyniku czego otrzymano 117 mg produktu tytułowego w postaci białej substancji stałej; t.t. 143-144°C; [α]ϋ = 224,3° (c = 0,46, chloroform). TLC (octan etylu:heksan:kwas octowy, 4:4:0,1) Rf = 0,19.
Analiza elementarna
Obliczono dla C18H24N 2O4S · 0,02 C4H10O
C 59,34; H6,67; N7,66; S 8,76
Stwierdzono: C 58,97; H6,72 N7,52; S8,67
Przykład LX. Kwas [S-(R*,R*)]-2,3,4,5-tetrahydro-3-[(2-merkapto-2-metylo-1.[ oksO[3-frnylopropylo)amiżo]-2[Okyo-1H[beżzazepino-1-octowy
a) S^-Bis^-metoksy-a-toluenotiol)
Roztwór 4-metoksy-a-toluenotiolu (25 g, 0,16 mola) w benzenie (200 ml) dodano do roztworu węglanu potasowego (44,8 g, 0,32 mola) w wodzie (200 ml) i powstałą mieszaninę poddano w trakcie intensywnego mieszania działaniu dodawanego porcjami jodu (23,6 g) do chwili utrwalenia się zabarwienia od jodu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut, po czym nadmiar jodu rozłożono przez dodanie stałego siarczanu sodowego (10 g). Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono benzenem (200 ml) i warstwy rozdzielono, po czym fazę wodną wyekstrahowano benzenem (100 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą (100 ml), 5% siarczynem sodowym (100 ml) i solanką (50 ml), wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy), przesączono, odparowano do sucha i wysuszono pod próżnią. Surowy produkt poddano rekrystalizacji z octanu etylu (200 ml) i przesączono, kremowo zabarwiony osad przemyto octanem etylu (25 ml) i otrzymano 16,596 g produktu tytułowego; t.t. 99-100°C; TLC (chlorek metylenm-metanol, 9:1) Rf = 0,57.
b) Kwas a-metylohydrocynamonowy
Roztwór kwasu a-metylocynamonowego (10,0 g, 61,7 mmola) w bezwodnym metanolu (250 ml) uwodorniono (balon) nad 10% Pd/C jako katalizatorem w temperaturze pokojowej w ciągu 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono metanolem (250 ml), przesączono ją przez Celit w urządzeniu millipore, przemywając dokładnie warstwę Celitu metanolem (2 x 100 ml). Przejrzysty przesącz odparowano do sucha i otrzymano 10,225 g produktu tytułowego w postaci surowego syropu.
c) Kwas α-metylo-α-[[(4-metokyyfenylo)metylo]tio]hy0pocyżamożowy
Roztwór diizopropyloaminy (1,69 ml, 12,2 mmola) w bezwodnym'tetpahyOpofupanie (9,0 ml) ochłodzono do -30°C (łaźnia acetonitryl-suchy lód), poddano działaniu 2,5m butylolity (4,84 ml, 12,1 mmola) i całość mieszano w -30°C przez 20 minut. Powstały roztwór diizoppopyloamidku litu poddano działaniu roztworu kwasu a-metylohydroksycynamonowego (1,0 g, 6,1 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (1,0 ml), ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano w atmosferze argonu przez 1,5 godziny.
173 036
Mieszaninę reakcyjną ochłodzono Do 0°C (łaźnia lód-sól), poddano Działaniu roztworu S,S’-bis(4-metoksytαttoluenotSolu) (1,869 g, 6,1 mmola) w bezwodnym tetrahyDrofuranie (6,0 ml) i całość mieszano przez 45 minut w 0°C i w atmosferze argonu. Mieszaninę Dodano powoli Do 1,0n kwasu solnego (19,0 ml) i wodną mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (2 x 50 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto woDą (15 ml) i solanką (15 ml), wysuszono (bezwodny siarczan magnezowy), przesączono, odparowano do sucha i wysuszono poD próżnią. Surową mieszaninę zawierającą produkt poDDano chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym (Merck), eluując kolumnę octanem etylu:heksanem (1:4, 1:2), a potem octanem etylu:kwasem octowym (100:2), w wyniku czego otrzymano 1,45 g produktu tytułowego.
D) Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu [S-(R*,R*)]-2,3,4,5-tetrahydro-3-[[2-[[(4-metoksyfcnylo)me tyto] tio] -2-metylo-1-okso-3-fenylopropylc] amino] ^-okso- 1H-benzazepino1-octowego i ester 1,1-Dimetyloetylowy kwasu [S-(R*,R*)]-2,3,4,5-tetrahyDro-3t[[2-[[(4meioksyfenylo)metylo]tio]-2-metylo-l-oksot3-fenyloprcpylo]ammo]-2tcksot1H-benzaze p^nol-octowego
Roztwór produktu z części (c) tego przykładu (497 mg, 1,57 mmola, 1,09 równoważnika) poDDano Działaniu roztworu estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu (S)-2,3,4,5-tetrahydΓo-3-amino-2-okso-1Htbenzazepmo-l-octowego [wytworzonego według procedury Watthey’a i in., J. MeD. Chem., 28, str. 1511-1516 (1985)], (417 mg, 1,44 mmola) w bezwodnym chlorku metylenu (2,9 ml), a potem trietyloaminy (0,2 ml, 1,45 mmola) i heksafluorofosforanu be.nzotriazo|t1-iloksySris(dimetykcamSno)fosfonSowego (642 mg, 1,45 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 1 godzinę, a potem w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny, po czym odparowano ją do sucha. Otrzymany syrop rozpuszczono w octanie etylu (50 ml) i powstały roztwór przemyto 0,5n kwasem solnym (2 x 8,3 ml), woDą ((8,3 ml) i solanką (8,3 ml), wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono, odparowano Do sucha i wysuszono poD próżnią. Surowy produkt poDDano chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym (Merck), eluując kolumnę octanem etylu:heksanem (1:4), w wyniku czego otrzymano 709 mg mieszaniny izomerycznych produktów.
Po rechromatografii mieszaniny izomerów w kolumnie z żelem krzemionkowym eluowanej octanem etylu:chlorkiem metylenu (1:99, 2:98) otrzymano 340 mg produktu tytułowego [R-(R*,S*)]; [a]D = -72° (c = 0,66, metanol); TLC (octan etylu:heksan, 1:1) Ri = 0,70 i 316 mg produktu tytułowego [S-(R*,R*)]; [ot]d = -142° (c = 0,5 metanol); tLc (octan etylu:heksan, 1:1) Ri = 0,87.
e) Kwas [S-(R*,S*)]-2,3,4,5-tetrahydro-3-[(2-merkapto-2-metylo-1-ckso-3-fenylcpropylo)amino]-2-okso-lH-benzazepinOt1-octowy
Roztwór produktu [S-(R*,S*)] z części (D) tego przykładu (300 mg, 0,51 mmola) w kwasie trśfluorooctowym (2,5 ml) ochłodzono do CrC (łaźnia lód-sól), poddano działaniu anizolu (0,25 ml, 2,3 mmola) i kwasu trifluorometanosulfonowego (0,13 ml, 1,47 mmola) i całość mieszano w 0°C i w atmosferze argonu przez 2,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha, a stanowiący pozostałość syrop odparowano z octanu etylu (2x 15 ml) i wysuszono pod próżnią. Surową mieszaninę zawierającą produkt poddano chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym (Merck), eluując kolumnę octanem etylu i octanem etylu:kwasem octowym (100:2). Pierwsze frakcje zawierające produkt połączono i rozdzielono między octan etylu i 1,0n kwas solny, w wyniku czego otrzymano 91,0 mg surowego produktu. Połączono go z produktem oddzielnej rechromatografii drugiej serii frakcji zawierających produkt i otrzymano ogółem 301 mg nadal zanieczyszczonego produktu. Ten materiał poDDano trzeciej chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując kolumnę toluenem:kwasem octowym (6:1), w wyniku czego otrzymano 156 g czystego produktu tytułowego w postaci stałej piany; [a]n = -248,3° (c = 0,73, metanol). TLC (toluen:kwas octowy, 5:1) Rf = 0,28.
Analiza elementarna
Obliczono dla C22H24N2O4S · 0,21 CH14 · 0,54 H2O C 63,82; H5,85; N6,40; S7,32
173 036
Stwierdzono: C 63,82; H6,14 N6,21; S 7,16
Przykład LXI. Kwas [S-(R*,R*)]-2,3,4,5-tetrahydΓo-3-[(2-merkaptOt2-metylo-1oksot3tfenylopropylo)amino]-2tokso-1H-benzaaepinOt1toctowy
Roztwór produktu [S-R*,R*)j z części (d) przykładu lX (316 mg, 0,54 mmola) w kwasie trifluorooctowym (2,63 ml) ochłodzono do 0°C i poddano działaniu anizolu (0,26 ml, 2,30 mmola) i kwasu trifluorometanosulfonowego (0,14 ml, 1,58 mmola) jak w części (e) przykładu Lx, w wyniku czego otrzymano 209,8 mg produktu tytułowego; [ot]d = -123° (c = 0,48, metanol). TLC (toluen:kwas octowy, 5:1) Rf = 0,35.
Przykład LXII. 1-Tlenek kwasu [3R-[3α,6αrS*),9aβ]]-oktahydro-6t[(2-merkaptOt1-okso-3-fenylopropylo)amino]-5-oksotiazolo[3,2-a]azeplno-3tkarboksylowego
a) Ester metylowy kwasu 1-tlenku kwasu [3R-[3α,6α(S*),9aβ]]-oktahydrot6t[[2-(acetylotio)t1-okso-3-fenylopropylo]amino]-5-oksotiazolo[[3,2-a]azepino-3-karboksylowego
Roztwór produktu z części (f) przykładu XI (301 mg, 0,67 mmola) w chloroformie (9,5 ml) ochłodzono do 0-5°C. Do tego roztworu dodano roztworu kwasu m-chloronaDbenzoesowego (137 mg, 0,79 mmola) w chloroformie (7 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C w atmosferze argonu. Po 1 godzinie TLC wykazała nieobecność związków wyjściowych. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono chloroformem (66 ml), przemyto rozcieńczonym roztworem wodorowęglanu sodowego (2 x 13 ml) (pH = 10) i wodą (27 ml) i wysuszono (bezwodny siarczan sodowy). Całość przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano pienistą substancję stałą. Tę substancję stałą poddano chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym (Merck, 30 ml), eluując kolumnę octanem etylu:acetonitrylem (95:5, 400 ml), w wyniku czego otrzymano 263 mg produktu tytułowego w postaci mieszaniny 55:45 diastereoizomerów (mieszanina R,S sulfotlenku). TLC (octan etylu:acetonitryl, (5:5) Rf = 0,23.
b) 1-Tlenek kwasu [3R-[3α,6α(S*),9aβ]]-oktahydro-6-[(2-merkaptOt1-okso-3tfenylopropylo)amino]-5-oksotiaaolo[3,2-a]azepmo-3-karbolίsylowego
Roztwór produktu z części (a) tego przykładu (263 mg, 0,56 mmola) w metanolu (3,4 ml, odtlenionym drogą przepuszczania pęcherzyków argonu) poddano działaniu 1n wodorotlenku sodowego (2,8 ml, 2,8 mmola, odtlenionego drogą przepuszczania pęcherzyków argonu) i przejrzysty roztwór mieszano w atmosferze argonu i w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. TLC wykazała nieobecność związków wyjściowych. Roztwór zakwaszono 10% wodorosiarczanem potasowym (12,5 ml), rozcieńczono wodą (17 ml) i wyekstrahowano octanem etylu (3 x 60 ml). Ekstrakt w octanie etylu przemyto wodą (25 ml) i solanką (50 ml), a potem wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono i odparowano, w wyniku czego otrzymano oleistą pozostałość. Tę pozostałość poddano działaniu heksanu i octanu etylu i otrzymano substancję stałą (230 mg), którą poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (żel krzemionkowy Merck, 50 ml), eluując octanem etylu:acetonitrylem:kwasem octowym (50:50:6 do 7) i otrzymano 142 mg substancji stałej. Tę substancję stałą (142 mg) rozpuszczono w metanolu (2 ml) i rozcieńczono octanem etylu (25 ml), przemyto 10% roztworem wodorosiarczanu potasowego (3 ml, pH = 2), rozcieńczono wodą (8 ml) i fazę organiczną oddzielono. Fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu (3 x 10 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą (5 ml) i solanką (5 ml), wysuszono (bezwodny siarczan sodowy), przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano oleistą pozostałość. Tę pozostałość roztarto z octanem etylu/eterem etylowym i otrzymano 102 mg, produktu tytułowego w postaci pojedynczego izomeru; t.t. 129132°C (pienienie); [«]d = -89,3° (c = 0,3 dimetyloformamid); TLC (octan etylu:acetot nitryhkwas octowy) Rf = 0,26.
Analiza elementarna
Obliczono dla C18H22N2O5S2 · 0,12 C4H8O2
C 51,48; H 5,62; N6,49; S 14,87
Stwierdzono: C 51,32; H5,34 N 6,74; S 14,50
Przykład LXIIi. Wytworzono 1000 tabletek, z których każda zawierała następujące składniki:
173 036
Kwas [S-(R*,R*)]-2,3,4,5-tetrahyZro-3-[(2-mezkaptl>2-mets'kd·1-okso-3-fenylopropylo)nmind]-2oksd-1H-benznaepind-1-octdwy Skrobia kukurydziana
Żelatyna
Avicel (celuloza mikrokrystaliczna)
Stearynian magnezowy
200 mg
100 mg mg 50 mg mg
375 mg
Tabletki wytworzono przez zmieszanie odpowiednich ilości produktu z przykładu VI i skrobi kukurydzianej z wodnym roztworem żelatyny, wysuszenie i zmielenie mieszaniny na drobny proszek, zmieszanie proszku ze stearynianem magnezowym i Avicelem i zgranulowanie tej mieszanki, a potem sprasowanie jej w 1000 tabletek zawierających po 200 mg substancji czynnej.
W podobny sposób można wytworzyć tabletki zawierające po 200 mg poszczególnych produktów z przykładów I-V i VII-LXII, a także tabletki lub kapsułki zawierające po 50-500 mg substancji czynnej.
173 036
173 036 cS-CCFU-C^CRjg Wzór 1 o
R3-ĆWzór 2
- (CH^-r C C Xi
R19 R2
Wzór 3 χ-ζ
Wzór 5
173 036
(0)s
R7 o c- (CH2)b Ć- 0R12
1' 11 / \
I O Rio ^11
Wzór 6
Re^-© O R4jkC/N-Ό- (CH2)b- Ć- 0R12 ό Rio Rn
Wzór 7 R^cY4~r 9
Rzi|kc/N- c© (ch2) b- c - or12
Ji II / ΓΛ
Wzór 8
173 036
Wzór 9
Wzór 12
173 036
©Rl7
Λί-c- (CH^- 0-0¾ ¢, 0 Ag R11
Wzór 13
O R
-0-(04^-0-0¾ oo R11
Wzór 14 (0)s
-sWzór 15 Wzór 16
CH-O-C-R15 ru (0% -ch2-sWzór 17 o
II o^o
Wzór 19
Wzór 18
173 036
CHz0-CF©D) -S^-riJO/CHg
Wzór 20 Wzór 21
9
R3-Ć-S- (d-0n-CH-Ć-OH r2
Wzór 22 0 9
R3-Ć-S-(CH2)n-ęH-Ć-X1
R2
Wzór 23
-S-C-C-OH B|9 ^2
Wzór 24
Wzór 25
173 036
Ο
HC-Ć-OH
Rqg
Wzór 26 © C~ halo
Wzór 27
R3-c© o
Wzór 28
L-CH-O-C-r^
R-14
Wzór 29 l-ch20 \-/
Wzór 30
R4-C-CH2OH (Ck)ą
N—CHOO
Wzór 31
173 036
HoN-C- (CH2)b-C00R12 z\
Wzór 32
I J
Rz,“C“CH20H
Q (CHA
Wzór 33
R4-C-CO (CHA
Wzór 34
173 036
VR5n γ αυ ę-°
Rio R11
II
Wzór 35
π
O Wzór 36
CHo-OH
J (CH2)w
H2N-CH-C00R,2
Wzór 37
Wzór 38
zch-ch2
CH? x AĆH-ę-rOcHz) ό V coor12
Wzór 39
173 036
Rr-S-(CH2VC-C/ \
R19 R2
H3c- ćWzór 42
Wzór 43
173 036
. (ch2) hm ę ύ 2 o coor12
Wzór 4 5 r=
<2
II o
(CH2) coor12
Wzór 46
DD^iUl^m^t WW^i^w^inict UP RP. Nakład 90 egz. Cena 6,00 zł

Claims (6)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe pochodne kwasu octowego o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, grupę o wzorze 2 lub grupę o wzorze Ris-S-, R2 i R19 są niezależnie wybrane spośród atomu wodoru, alkilu, cykloalkilo-(CH2)m-, podstawionego alkilu, arylo-(CH2)m- i heteroarylo-(CH2)m-, gdzie heteroaryl oznacza monocykliczny, nienasycony pierścień 5 lub 6 członowy, zawierający jeden heteroatom wybrany spośród atomu tlenu, azotu lub siarki, n oznacza zero lub 1, z tym, że gdy R2 i R19 oba mają znaczenie inne niż atom wodoru, to wówczas n oznacza zero, m oznacza zero lub liczbę całkowitą 1 -6, R3 oznacza alkil, podstawiony alkil, cykoalkilo-(CH2)m- lub arylo-(CH2)m-, Ri8 oznacza alkil, podstawiony alkil, c,ykloalkilo-(CH2)m- lub arylo-(CH2)m-, względnie -S-R18 stanowi uzupełnienie symetrycznego disiarczku, w którym Ri6 oznacza grupę o wzorze 3, Xi oznacza grupę o wzorze 4,5,6,7,8,9,10,11,12,13 lub 14, R4 oznacza atom wodoru, alkil, podstawiony alkil, alkenyl, podstawiony alkenyl, hydroksyl, cykloalkilo-(CH2)m-, lub arylo-(CH2)m-, R5 oznacza atom wodoru, alkil, podstawiony alkil, alkenyl, cykloalki'io-(CH2.)m-, arylo-(CH2)m- lub hydroksyl, względnie R4 i R5 razem z atomem węgla do którego są przyłączone tworzą nasycony pierścień cykloalkilowy o 3-7 atomach węgla, względnie R4 i R 5 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone tworzą podstawnik okso o wzorze 15, R.6, R8 i R10 są niezależnie wybrane spośród atomu wodoru, alkilu, podstawionego alkilu, alkenylu, podstawionego alkenylu, cykloalkilo-(CH2)m- lub arylo-(CH2)m-, R7, R9 i R11 są niezależnie wybrane spośród atomu wodoru, alkilu, podstawionego alkilu, alkenylu, podstawionego alkenylu, cykloalkilo-(CH2)m- lub arylo-(CH2)m-, względnie R6 i R7 razem z atomem węgla do którego są przyłączone tworzą nasycony pierścień cykloalkilowy o 3-7 atomach węgla, albo R8 i R9 razem z atomem węgla do którego są przyłączone tworzą nasycony pierścień cykloalkilowy o 3-7 atomach węgla, b oznacza zero lub 1, q oznacza liczbę całkowitą 12,3 lub 4, r oznacza 1 lub 2, s oznacza zero, 1 lub 2, t oznacza 1, 2 lub 3, v oznacza 1 lub 2, w oznacza 1 lub 2, Y1 oznacza -CH 2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -O-, grupę o wzorze 16, -CH2-O- lub grupę o wzorze 17, Y2 oznacza -CH2-, grupę o wzorze 16 lub -O-, Y3 oznacza -CH2- lub grupę o wzorze 16, Y4 oznacza -CH 2-, -(CH2)2-, -(CH 2) 3-, -O- lub -CH2-O-, Z oznacza O= lub dwa atomy wodoru, R12 oznacza atom wodoru, alkil, podstawiony alkil lub arylo-(CH2)m-, grupę o wzorze 18 lub grupę o wzorze 19, R13 oznacza atom wodoru, niższy alkil lub podstawiony niższy alkil, R14 oznacza atom wodoru, niższy alkil, cykoalkil lub fenyl, R15 oznacza atom wodoru, niższy alkil, niższy alkoksyl lub fenyl, R16 oznacza niższy alkil lub arylo-(CH2)m-, a R17 oznacza atom wodoru, alkil, podstawiony alkil, alkenyl, podstawiony alkenyl, cykloalkilo-(CH2)mlub arylo-(CH2)m- i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, grupę o wzorze 2 lub grupę o wzorze R18-S-, R 3 oznacza niższy alkil o 1 - 4 atomach węgla lub fenyl, R18 oznacza niższy alkil o 1- 4 atomach węgla, n oznacza zero lub 1, R2 oznacza arylo-CH 2-, tienylo-CH 2 - albo prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkil o 1 - 7 atomach węgla, a R19 oznacza atom wodoru.
  3. 3. Związek według zastrz. 2, w którym Χ1 oznacza grupę o wzorze 4, q oznacza 1 lub 2, R4 oznacza atom wodoru, metyl lub fenyl, R5 oznacza atom wodoru, R6 i R7 oba oznaczają atomy wodoru lub metyle, względnie R6 oznacza niższy alkil o 1 - 4 atomach węgla, mono-podstawiony niższy alkil o 1 - 4 atomach węgła lub alkenyl o 3 - 5 atomach węgla z jednym wiązaniem podwójnym, a R 7 oznacza atom wodoru, względnie R6 i R 7 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą cykloalkil o 3 - 5 atomach węgla, R10 i R11 oba oznaczają atomy wodoru albo jeden z nich oznacza atom wodoru, a drugi oznacza niższy alkil o 1 - 4 atomach węgla, b oznacza zero lub 1, a R12 oznacza niższy alkil o 1 - 4 atomach węgla, względnie Χ1 oznacza grupę o wzorze 5, r oznacza 1, s oznacza zero, R8 oznacza atom wodoru, fenyl lub niższy alkil o 1 - 4 atomach węgla, R9 oznacza atom wodoru,
    173 036
    Ró i R7 oba oznaczają atomy wodoru lub metyle, względnie Ró oznacza niższy alkil o 1-4 atomach węgla lub fenyl, a R7 oznacza atom wodoru, R10 i R11 oba oznaczają atomy wodoru albo jeden z nich oznacza atom wodoru, a drugi oznacza niższy alkil o 1 - 4 atomach węgla, b oznacza zero, a R12 oznacza atom wodoru lub niższy alkil o 1 - 4 atomach węgla, względnie X1 oznacza grupę o wzorze 6, s oznacza zero, t oznacza 1 lub 2, Ró i R7 oba oznaczają atomy wodoru lub metyle, względnie R ó oznacza niższy alkil o 1 - 4 atomach węgla lub fenyl, a R7 oznacza atom wodoru, R10 i R11 oba oznaczają atomy wodoru, względnie jeden z nich oznacza atom wodoru, a drugi niższy alkil o 1 - 4 atomach węgla, b oznacza zero, a R12 oznacza atom wodoru lub niższy alkil o 1 - 4 atomach węgla, względnie X1 oznacza grupę o wzorze 7, Y1 oznacza O, S lub CH 2, Ró i R 7 oba oznaczają atomy wodoru, względnie Ró oznacza niższy alkil o 1 - 4 atomach węgla, a R7 oznacza atom wodoru, R10 i R11 oba oznaczają atomy wodoru, albo jeden z nich oznacza atom wodoru, a drugi niższy alkil o 1 - 4 atomach węgla, b oznacza zero, a R12 oznacza atom wodoru lub niższy alkil o 1 - 4 atomach węgla, względnie Χ1 oznacza grupę o wzorze 8, Y4 oznacza -CH2-, Ró i R7 oznaczają atomy wodoru, R10 i R11 oznacza atomy wodoru, względnie jeden z nich oznacza atom wodoru, a drugi niższy alkil o 1 - 4 atomach węgla, b oznacza zero, a R12 oznacza atom wodoru lub niższy alkil o 1 - 4 atomach węgla, względnie Χ1 oznacza grupę o wzorze 9, Ró i R7 oznaczają atomy wodoru, względnie jeden z nich oznacza atom wodoru, a drugi niższy alkil o 1 - 4 atomach węgla, R10 i R11 oznaczają atomy wodoru, względnie jeden z nich oznacza atom wodoru, a drugi niższy alkil o 1 - 4 atomach węgla, b oznacza zero, a R12 oznacza atom wodoru lub niższy alkil o 1 - 4 atomach węgla, względnie Χ1 oznacza grupę o wzorze 10, v oznacza 1 lub 2, w oznacza 1 lub 2, Y2 oznacza S lub CH2, a R12 oznacza atom wodoru lub niższy alkil o 1 - 4 atomach węgla, względnie Χ1 oznacza grupę o wzorze 11, Y2 oznacza CH2, w oznacza 1 lub 2, a R12 oznacza atom wodoru lub niższy alkil o 1 - 4 atomach węgla, względnie Xj oznacza grupę o wzorze 12, v oznacza 1 lub 2, Z oznacza O lub dwa atomy wodoru, a R12 oznacza atom wodoru lub niższy alkil o 1 - 4 atomach węgla, względnie Χ1 oznacza grupę o wzorze 13, Z oznacza O lub dwa atomy wodoru, R17 oznacza niższy alkil o 1 - 4 atomach węgla, R10 i R11 oba oznaczają atomy wodoru, względnie jeden z nich oznacza atom wodoru, a drugi niższy alkil o 1 - 4 atomach węgla, b oznacza zero, a R12 oznacza atom wodoru lub niższy alkil o 1 - 4 atomach węgla, względnie Χ1 oznacza grupę o wzorze 14, Y3 oznacza CH2 lub S, R13 oznacza atom wodoru, R10 i R11 oba oznaczają atomy wodoru, względnie jeden z nich oznacza atom wodoru, a drugi niższy alkil o 1 - 4 atomach węgla, b oznacza zero, a R12 oznacza atom wodoru lub niższy alkil o 1 - 4 atomach węgla.
  4. 4. Związek według zastrz. 3, w którym R1 oznacza atom wodoru, n oznacza zero, a R 2 oznacza benzyl, (2-tienylo)metyl albo prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkil o 1 - 5 atomach węgla.
  5. 5. Związek według zastrz. 4, w którym Χ1 oznacza grupę o wzorze 4, q oznacza 2, R4 i R5 oznaczają atomy wodoru, Ró i R7 oznaczają metyle, względnie Ró oznacza propyl, allil lub 2-hydroksyetyl, a R7 oznacza atom wodoru, b oznacza zero, R10 i R11 oznaczają atomy wodoru, albo jeden z nich oznacza atom wodoru, a drugi metyl, a R12 oznacza atom wodoru, względnie Χ1 oznacza grupę o wzorze 5, r oznacza 1, b oznacza zero, s oznacza zero, Rs oznacza atom wodoru lub fenyl, Ró i R7 oba oznaczają atomy wodoru, względnie Ró oznacza fenyl, a R7 oznacza atom wodoru, a R9, R10, R11 i R12 oznaczają atomy wodoru, względnie Χ1 oznacza grupę o wzorze 6, s oznacza zero, t oznacza 2, Ró oznacza fenyl, R7 oznacza atom wodoru, b oznacza zero, a R10, R11 i R12 oznaczają atomy wodoru, względnie Χ1 oznacza grupę o wzorze 7, Y1 oznacza CH2, b oznacza zero, a Ró, R7, R10, R11 i R12 oznaczają atomy wodoru, względnie Χ1 oznacza grupę o wzorze 10, v oznacza 2, w oznacza 1 lub 2, Y2 oznacza S lub CH2, a R12 oznacza atom wodoru, względnie Χ1 oznacza grupę o wzorze 12, v oznacza 2, Z oznacza dwa atomy wodoru, a R12 oznacza atom wodoru.
  6. 6. Związki o wzorze 1 wybrane z grupy obejmującej kwas [S-(R*, R*)]-2,3,4,5-tetrahydro-3-[(2-merkapto-l-oksoheksylo)amino]-2-okso1H-benzazepino-1-octowy, kwas [S-(R*, R*)]-2,3,4,5--etrahydro-3-[(2-merkapto-l-okso-4-metylopentylo)amino]-2okso- 1H-benzazepino- 1-octowy,
    173 036 kwas [S-(R*, R*)]-2,3,4,5-tetrahydro-3-[(2-merkapto-l-okso-3-fenylopropylo)amino]-2-okso-1H-benzazepino-1-octowy, kwas [lS-[1a,9a(R*)]]-oktahydro-9-[[2-merkapto-1-okso-3-(2-tienylo)propylo]amino]-10-okso-6H-pirydazyno[1,2-a][1.2]-diazepino-1-karboksylowy, kwas [lS-[1a,9a(R*)]]-oktahydro-9-[(2-merkapto-1-okso-3-fenylopropylo)amino]1 0-okso-6H-pirydazyno [1,2-at] [ 1.2] diazepino- 1-karboksyOowy, kwas [lS-[1a,9a(R*)]]-oktahydro-9-[(2-merkapto-l-okso-3-fenylopropylo)amino]6,10-diokso-6H-pirydazyno[1,2-a][1.2]-diazepmo-1-karboksylowy, kwas [ 4S - (4α,7α(R *), 1θa/l]]-dekahydro-7-[(2-merkapto-1-okso-3-fenylopropylo)amino-6-oksopirydo[1,2-a] azepino-4-karboksylowy, kwas [3R-(3a,6a(S*), 9ae]]-oktahydro-6-[(2-merkapto-1-okso-3-fenylopropylo)amino]-5-oksotiazolo[3,2-a]azepino-3-karb oksyOwy, kwas [3S-[1(R*), 3a(R*), 7e]]-heksahydro-a-metylo-3-[(2-merkapto-1-okso-3-fenylopropylo)amino]-2-okso-7-propylo-1H-azepino-1-octowy, kwas [6(S)j-heksahydro-6-[(2-merkapto-1-okso-3-fenylopropylo)amino]-2,2-dimetylo-7-okso-1H-azepino-1-octowy, kwas [3S-[3a(R*), 7e]]-heksahydro-3-[(2-merkapto-1-okso-3-fenylopropylo)amino]2-okso-7-propylo-1H-azeprno-1-octowy i kwas [3S-a(R*), 7e]]-heksahydro-3-[(2-merkapto-1-okso-3-fenylopropylo)amino]-2okso-7-(2-propenylo)-1H-azepino-1-octowy.
PL93298988A 1992-05-18 1993-05-18 Nowe pochodne kwasu octowego PL173036B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US88466492A 1992-05-18 1992-05-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL298988A1 PL298988A1 (en) 1994-01-24
PL173036B1 true PL173036B1 (pl) 1998-01-30

Family

ID=25385092

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93298988A PL173036B1 (pl) 1992-05-18 1993-05-18 Nowe pochodne kwasu octowego

Country Status (27)

Country Link
EP (2) EP0783002A3 (pl)
JP (1) JP3487611B2 (pl)
KR (2) KR100288722B1 (pl)
CN (1) CN1039008C (pl)
AT (1) ATE162800T1 (pl)
AU (2) AU659550B2 (pl)
BR (1) BR1101081A (pl)
CA (1) CA2096460C (pl)
CY (1) CY2093B1 (pl)
CZ (1) CZ289824B6 (pl)
DE (1) DE69316717T2 (pl)
DK (1) DK0599444T3 (pl)
ES (1) ES2111712T3 (pl)
FI (1) FI103337B1 (pl)
GR (1) GR3026665T3 (pl)
HU (1) HU217078B (pl)
IL (1) IL105729A (pl)
MX (1) MX9302876A (pl)
MY (1) MY111370A (pl)
NO (1) NO304372B1 (pl)
NZ (1) NZ247642A (pl)
PL (1) PL173036B1 (pl)
RU (1) RU2124503C1 (pl)
SG (1) SG54138A1 (pl)
SK (1) SK283556B6 (pl)
TW (1) TW290544B (pl)
ZA (1) ZA933461B (pl)

Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5430145A (en) * 1990-10-18 1995-07-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
CA2078758C (en) * 1991-09-27 2003-12-09 Alan M. Warshawsky 2-substituted indane-2-mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
US5455242A (en) * 1991-09-27 1995-10-03 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Carboxyalkyl tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
US5457196A (en) * 1991-09-27 1995-10-10 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 2-substituted indane-2-carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE
ZA927211B (en) * 1991-09-27 1993-03-24 Merrell Dow Pharma Novel carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE.
US5250679A (en) * 1991-10-18 1993-10-05 Genentech, Inc. Nonpeptidyl platelet aggregation inhibitors having specificity for the GPIIb III.sub. receptor
US5565449A (en) * 1991-10-18 1996-10-15 Genentech, Inc. Nonpeptidyl integrin inhibitors having specificity for the GPIIb IIIa receptor
HU220596B1 (hu) * 1992-02-14 2002-03-28 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 7-Szubsztituált pirido-benzazepin-karbonsav-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
US5552397A (en) * 1992-05-18 1996-09-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted azepinone dual inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutral exdopeptidase
US5420271A (en) * 1992-08-24 1995-05-30 Merrell Dow Pharmaceuticals, Inc. 2-substituted indane-2-mercaptoacetylamide tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase
US5504080A (en) * 1992-10-28 1996-04-02 Bristol-Myers Squibb Co. Benzo-fused lactams
GB9310075D0 (en) * 1993-05-17 1993-06-30 Fujisawa Pharmaceutical Co New mercapto-amide derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
CA2140553A1 (en) * 1993-06-11 1994-12-22 Hitoshi Oinuma Amino acid derivative
ES2076096B1 (es) * 1993-07-14 1996-03-16 Squibb & Sons Inc Compuestos inhibidores de la enzima convertidora de angiotensinas y dela endopeptidasa neutra, y metodos para prepararlos.
US5525723A (en) * 1993-11-18 1996-06-11 Bristol-Myers Squibb Co. Compounds containing a fused multiple ring lactam
CA2183314C (en) * 1994-02-14 1999-08-31 Gary A. Flynn Novel 2-substituted indane-2-mercaptoacetylamide disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
US5530013A (en) * 1994-02-14 1996-06-25 American Home Products Corporation Venlafaxine in the inducement of cognition enhancement
EP0745080B1 (en) * 1994-02-14 1999-03-03 Merrell Pharmaceuticals Inc. Novel mercaptoacetylamide disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
FI963168A0 (fi) * 1994-02-14 1996-08-13 Merrell Pharma Inc Enkefalinaasin inhibiittoreina käyttökelpoisia uusia indaani-2-merkaptoasetyyliamiddisulfidijohdannaisia
DE69516128T2 (de) * 1994-02-14 2000-12-21 Merrell Pharmaceuticals Inc., Cincinnati Mercaptoacetylamid-1,3,4,5-tetrahydrobenzo(c)azepin-3-ein disulfidderivate als enkephalinase und ace inhibitoren
US5484783A (en) * 1994-03-24 1996-01-16 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Hypocholesterolemic, antiatherosclerotic and hypotriglyceridemic mercaptoacetylamide and benzazapine derivatives
AU688012B2 (en) * 1994-03-24 1998-03-05 Merrell Pharmaceuticals Inc. Hypocholesterolemic, antiatherosclerotic and hypotriglyceridemic mercaptoacetylamide disulfide derivatives
CA2184696C (en) * 1994-03-24 2001-01-02 Gary A. Flynn Hypocholesterolemic, antiatherosclerotic and hypotriglyceridemic aminoacetylmercapto derivatives
CA2171334C (en) * 1994-07-18 2008-10-21 Hitoshi Oinuma Substituted thiazolo[3,2-a]azepine derivatives
JP3658408B2 (ja) * 1994-12-21 2005-06-08 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテッド エンケファリナーゼおよびアンギオテンシン変換酵素の阻害剤の中間体を製造する新規な方法およびその中間体
US5641880A (en) * 1994-12-21 1997-06-24 Hoechst Marion Roussel, Inc. Processes for preparing intermediates of inhibitors of enkephalinase and angiotensin converting enzyme and intermediates thereof
CN1049830C (zh) * 1995-01-13 2000-03-01 李勤 一种治疗癌痛的热力敷
US5587375A (en) * 1995-02-17 1996-12-24 Bristol-Myers Squibb Company Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
DE19510566A1 (de) * 1995-03-23 1996-09-26 Kali Chemie Pharma Gmbh Benzazepin-, Benzoxazepin- und Benzothiazepin-N-essigsäurederivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US5877313A (en) 1995-05-17 1999-03-02 Bristol-Myers Squibb Benzo-fused azepinone and piperidinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
US5635504A (en) * 1995-06-07 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Co. Diazepine containing dual action inhibitors
US5650408A (en) * 1995-06-07 1997-07-22 Karanewsky; Donald S. Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors
WO1997017972A1 (en) * 1995-11-13 1997-05-22 Eisai Co., Ltd. Cholesterol-lowering composition
EP0894003A4 (en) * 1996-04-12 2000-10-04 Bristol Myers Squibb Co N-FORMYL HYDROXYLAMINE-BASED COMPOUNDS SUITABLE AS INCEPTIENTS OF THE ACE ENZYME AND / OR ENDOPEPTIDASE NEP
US6777550B1 (en) 1996-04-12 2004-08-17 Bristol-Myers Squibb Company N-formyl hydroxylamine containing compounds useful as ACE inhibitors and/or NEP inhibitors
US6117896A (en) * 1997-02-10 2000-09-12 Molecumetics Ltd. Methods for regulating transcription factors
US6340752B1 (en) * 1998-01-06 2002-01-22 Bristol-Myers Squibb Co. Deprotection and recrystallization processes
US6248729B1 (en) 1998-06-17 2001-06-19 Bristol-Myers Squibb Co. Combination of an ADP-receptor blocking antiplatelet drug and antihypertensive drug and a method for preventing a cerebral infarction employing such combination
US6770640B1 (en) 1998-12-31 2004-08-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. 1-Carboxymethyl-2-oxo-azepan derivatives useful as selective inhibitors of MMP-12
US6262080B1 (en) 1998-12-31 2001-07-17 Avantis Pharmaceuticals Inc. 3-(thio-substitutedamido)-lactams useful as inhibitors of matrix metalloproteinase
AU1836900A (en) * 1998-12-31 2000-07-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. N-carboxymethyl substituted benzolactams as inhibitors of matrix metalloproteinase
EP1251115A4 (en) 2000-01-25 2008-05-14 Kaneka Corp METHOD FOR THE PRODUCTION OF OPTICALLY ACTIVE IN 2-POSITION OF SUBSTITUTED CARBOXYLIC ACIDS
US6509330B2 (en) 2000-02-17 2003-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Hydroxamic acid containing compounds useful as ACE inhibitors and/or NEP inhibotors
DE10020818A1 (de) * 2000-04-28 2001-10-31 Degussa 2,6-Diamino-6-methyl-heptansäure und Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US7388098B2 (en) 2000-09-29 2008-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Dynamic resolution of isomers and resolved isomers
GB0119305D0 (en) 2001-04-12 2001-10-03 Aventis Pharma Gmbh Mercaptoacetylamide derivatives,a process for their preparation and their use
WO2002094787A1 (en) * 2001-05-23 2002-11-28 Ucb, S.A. 2-oxo-piperidinyl- and 2-oxo-azepanyl alkanoic acid derivativ es for the treatment of epilepsy and other neurological disorders
EP1443919A4 (en) 2001-11-16 2006-03-22 Bristol Myers Squibb Co DOUBLE INHIBITORS OF THE FATTY ACID BINDING PROTEIN OF THE ADIPOCYTES AND THE FATTY ACID BINDING PROTEIN OF KERATINOCYTES
CN1642550A (zh) 2002-02-14 2005-07-20 美瑞德生物工程公司 β－折叠模拟物和组合物及其有关方法
EP2316468A1 (en) 2002-02-22 2011-05-04 Shire LLC Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine
US7045653B2 (en) 2002-12-23 2006-05-16 Pfizer, Inc. Pharmaceuticals
US7459474B2 (en) 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
US7371759B2 (en) 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7420059B2 (en) 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7273881B2 (en) 2004-01-16 2007-09-25 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
EP2457895A1 (en) * 2004-07-12 2012-05-30 Idun Pharmaceuticals, Inc. Tetrapeptide analogs
US7888381B2 (en) 2005-06-14 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity, and use thereof
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7795291B2 (en) 2006-07-07 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as anti-atherosclerotic, anti-dyslipidemic, anti-diabetic and anti-obesity agents and method
WO2008057855A2 (en) 2006-11-01 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds as modulators of glucocorticoid receptor, ap-i, and/or np-kappa-b activity
WO2008057857A1 (en) 2006-11-01 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company MODULATORS OF GLUCOCORTICOID RECEPTOR, AP-1, AND/OR NF-&kappav;B ACTIVITY AND USE THEREOF
EP2089355A2 (en) 2006-11-01 2009-08-19 Brystol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf- kappa b activity and use thereof
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CN103601792B (zh) 2007-06-04 2016-06-29 协同医药品公司 有效用于胃肠功能紊乱、炎症、癌症和其他疾病治疗的鸟苷酸环化酶激动剂
JP4718534B2 (ja) * 2007-11-09 2011-07-06 カルピス株式会社 Ｆｉｓｃｈｅｒ比低下抑制剤
AU2009256157B2 (en) 2008-06-04 2014-12-18 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
CN102149710A (zh) 2008-06-24 2011-08-10 百时美施贵宝公司 糖皮质激素受体、AP-1和/或NF-κB 活性的环戊噻吩调节剂及其用途
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
EP2434895A4 (en) 2009-05-13 2013-08-07 Intra Cellular Therapies Inc ORGANIC CONNECTIONS
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US8993631B2 (en) 2010-11-16 2015-03-31 Novartis Ag Method of treating contrast-induced nephropathy
WO2014127331A1 (en) 2013-02-17 2014-08-21 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel uses
US9486494B2 (en) 2013-03-15 2016-11-08 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
EP4424697A3 (en) 2013-06-05 2024-12-25 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
US9593113B2 (en) 2013-08-22 2017-03-14 Bristol-Myers Squibb Company Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor
TWI686394B (zh) 2014-08-07 2020-03-01 美商內胞醫療公司 有機化合物
WO2017109724A1 (en) 2015-12-21 2017-06-29 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as kinase inhibitors
EP3436083A4 (en) 2016-03-28 2019-11-27 Intra-Cellular Therapies, Inc. NOVEL COMPOSITIONS AND METHOD
CN106674228B (zh) * 2016-12-09 2018-12-04 河南农业大学 多元杂环化合物及其制备方法和用途
US11839614B2 (en) 2018-01-31 2023-12-12 Intra-Cellular Therapies, Inc. Methods for treating or mitigating cardiotoxicity characterized by inhibition of adenosine A2 signaling and/or adenosine A2 receptor expression
CN116615425A (zh) * 2020-09-17 2023-08-18 诺华股份有限公司 作为Sppl2a抑制剂的化合物和组合物

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4105776A (en) 1976-06-21 1978-08-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Proline derivatives and related compounds
US4339600A (en) 1976-05-10 1982-07-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Compounds for alleviating angiotensin related hypertension
US4629787A (en) 1980-08-18 1986-12-16 Merck & Co., Inc. Substituted caprolactam derivatives as antihypertensives
US4587050A (en) 1980-08-18 1986-05-06 Merck & Co., Inc. Substituted enantholactam derivatives as antihypertensives
US4415496A (en) 1981-03-23 1983-11-15 Merck & Co., Inc. Bicyclic lactams
US4587238A (en) 1981-07-06 1986-05-06 Merck & Co., Inc. Substituted caprylolactam derivatives as anti-hypertensives
DE3361275D1 (en) 1982-05-04 1986-01-02 Lipha Sustained-release theophyllin drug formulation
US4873235A (en) 1982-06-01 1989-10-10 Merck & Co., Inc. Benzofused lactams as antihypertensives
US4473575A (en) 1982-07-19 1984-09-25 Ciba-Geigy Corporation 3-Amino-(1)-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids
US4465679A (en) 1983-01-31 1984-08-14 Usv Pharmaceutical Corporation 1,2-Diaza-3-one compounds, their use in treating hypertension and pharmaceutical compositions thereof
US4477464A (en) 1983-02-10 1984-10-16 Ciba-Geigy Corporation Hetero-benzazepine derivatives and their pharmaceutical use
US4470988A (en) 1983-02-10 1984-09-11 Ciba-Geigy Corporation Benzazocinone and benzazoninone derivatives, and their pharmaceutical use
US4711884A (en) 1983-02-28 1987-12-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Thiazine and thiazepine containing compounds
US4460579A (en) 1983-02-28 1984-07-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Thiazine and thiazepine containing compounds
US4617301A (en) * 1983-06-22 1986-10-14 Merck & Co., Inc. Sulfoxide and sulfone derivatives of bicyclic lactams as antihypertensives
US4539150A (en) 1983-06-29 1985-09-03 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Benzothiazepine derivatives and their methods of preparation
IL72523A (en) 1983-08-12 1988-06-30 Takeda Chemical Industries Ltd 3-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them
DE3402310A1 (de) 1984-01-24 1985-07-25 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Harte, geschlossenzellige, flammfeste polyurethanschaumstoffe
SU1435151A3 (ru) 1984-04-10 1988-10-30 Санкио Компани Лимитед (Фирма) Способ получени производных пергидротиазепина или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей
JPH0637473B2 (ja) 1985-10-11 1994-05-18 三共株式会社 ラクタム化合物
US4801609B1 (en) 1987-03-27 1993-11-09 Mercapto-acylamino acid antihypertensives
EP0254032A3 (en) * 1986-06-20 1990-09-05 Schering Corporation Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension
US4767756A (en) * 1987-07-17 1988-08-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-substituted benzazepines
US4771047A (en) * 1987-07-27 1988-09-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzazepine derivatives
JP3054738B2 (ja) * 1988-07-22 2000-06-19 武田薬品工業株式会社 チアゾロ［５，４―ｂ］アゼピン誘導体
CA2053340C (en) * 1990-10-18 2002-04-02 Timothy P. Burkholder Mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace

Also Published As

Publication number Publication date
DE69316717T2 (de) 1998-08-27
SG54138A1 (en) 1998-11-16
HK1003597A1 (en) 1998-10-30
EP0783002A2 (en) 1997-07-09
IL105729A (en) 1998-01-04
SK49993A3 (en) 1994-08-10
FI103337B (fi) 1999-06-15
KR100277453B1 (ko) 2000-12-15
AU674629B2 (en) 1997-01-02
JPH0656790A (ja) 1994-03-01
CN1084849A (zh) 1994-04-06
JP3487611B2 (ja) 2004-01-19
EP0599444A1 (en) 1994-06-01
IL105729A0 (en) 1993-09-22
CN1039008C (zh) 1998-07-08
NO931795L (no) 1993-11-19
SK283556B6 (sk) 2003-09-11
TW290544B (pl) 1996-11-11
FI932249L (fi) 1993-11-19
HU9301448D0 (en) 1993-09-28
NO304372B1 (no) 1998-12-07
MX9302876A (es) 1993-12-01
CY2093B1 (en) 2002-04-05
AU3862793A (en) 1993-11-25
ES2111712T3 (es) 1998-03-16
NZ247642A (en) 1995-09-26
ZA933461B (en) 1993-12-14
CA2096460C (en) 2004-03-16
ATE162800T1 (de) 1998-02-15
KR930023349A (ko) 1993-12-18
FI103337B1 (fi) 1999-06-15
HUT68391A (en) 1995-06-28
DK0599444T3 (da) 1998-09-21
GR3026665T3 (en) 1998-07-31
NO931795D0 (no) 1993-05-18
MY111370A (en) 1999-12-31
HU217078B (hu) 1999-11-29
DE69316717D1 (de) 1998-03-05
RU2124503C1 (ru) 1999-01-10
FI932249A0 (fi) 1993-05-18
CA2096460A1 (en) 1993-11-19
AU659550B2 (en) 1995-05-18
KR100288722B1 (ko) 2001-05-02
CZ289824B6 (cs) 2002-04-17
BR1101081A (pt) 2000-03-28
EP0783002A3 (en) 1997-07-30
EP0599444B1 (en) 1998-01-28
CZ93693A3 (en) 1993-12-15
PL298988A1 (en) 1994-01-24
AU2852595A (en) 1995-10-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL173036B1 (pl) Nowe pochodne kwasu octowego
US5552397A (en) Substituted azepinone dual inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutral exdopeptidase
AU758160B2 (en) Novel amide derivatives
SK282529B6 (sk) Merkaptoalkanoylový a acylmerkaptoalkanoylový derivát oxazepínu, tiazínu a tiazepínu, spôsob jeho výroby, medziprodukt na jeho výrobu a farmaceutický prípravok, ktorý ho obsahuje
JPH05294963A (ja) エンケファリナ−ゼ及びａｃｅの阻害剤として有用な新規な２−置換インダン−２−メルカプトアセチルアミド誘導体類
HUT74385A (en) Novel mercaptoacetylamido 1,3,4,5-tetrahydro-benzo[c]azepin-3-one disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
KR0156780B1 (ko) 아미노산 유도체
US5654294A (en) Spiro lactam dual action inhibitors
EP0166357A2 (en) Benzofused lactams and pharmaceutical compositions containing them
US5604221A (en) Indane-2-mercaptoacetylamide disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase
HUT68710A (en) Process for preparing benzoxazepine and benzothiazepine derivatives
HK1001206A (en) Dual action inhibitors
HK1003597B (en) Dual action inhibitors
HU218482B (hu) Tio- és karbonil-amino-csoportot tartalmazó oldallánccal helyettesített heterociklusos karbonsavszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
AU680512B2 (en) Amino acid derivative

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20080518