CZ289824B6 - Merkaptoalkanoyl-, acylmerkaptoalkanoyl- a dithioalkanoyl-laktamy a farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny - Google Patents

Merkaptoalkanoyl-, acylmerkaptoalkanoyl- a dithioalkanoyl-laktamy a farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny Download PDF

Info

Publication number
CZ289824B6
CZ289824B6 CZ1993936A CZ93693A CZ289824B6 CZ 289824 B6 CZ289824 B6 CZ 289824B6 CZ 1993936 A CZ1993936 A CZ 1993936A CZ 93693 A CZ93693 A CZ 93693A CZ 289824 B6 CZ289824 B6 CZ 289824B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
mmol
ethyl acetate
oxo
product
acid
Prior art date
Application number
CZ1993936A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ93693A3 (en
Inventor
Donald S. Karanewsky
Joel C. Barrish
Edward W. Petrillo Jr.
Jeffrey A. Robl
Denis E. Ryono
Original Assignee
E.R. Squibb & Sons, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by E.R. Squibb & Sons, Inc. filed Critical E.R. Squibb & Sons, Inc.
Publication of CZ93693A3 publication Critical patent/CZ93693A3/cs
Publication of CZ289824B6 publication Critical patent/CZ289824B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
    • C07D223/24—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/14—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Merkaptoalkanoyl-, acylmerkaptoalkanoyl- a dithioalkanoyl-laktamov slou eniny obecn ho vzorce I, ve kter m R.sub.1.n. znamen atom vod ku, skupinu R.sub.3.n.-(C=O)- nebo skupinu R.sub.18.n.-S-; R.sub.2.n. a R.sub.19.n. na sob nez visle znamenaj atom vod ku, C.sub.1.n.-C.sub.7.n. alkylovou skupinu, skupinu aryl-(CH.sub.2.n.).sub.m.n.-, ve kter arylov skupina obsahuje 6 a 10 atom uhl ku, a heteroaryl-(CH.sub.2.n.).sub.m.n.- skupinu, ve kter je uvedenou heteroarylovou st monocyklick p ti lenn nebo esti lenn heteroarylov skupina, kter obsahuje jeden heteroatom zvolen² ze skupiny zahrnuj c O, N a S; n je nula nebo jedna s tou podm nkou, e n mus b²t nula v p° pad , e R.sub.2.n. a R.sub.19.n. jsou oba jin ne vod k; m je nula nebo cel slo od 1 do 6; R.sub.3.n. je C.sub.1.n.-C.sub.7.n. alkylov skupina nebo aryl- (CH.sub.2.n.).sub.m.n. skupina obsahuj c 6 a 10 atom uhl ku; R.sub.18.n. znamen C.sub.1.n.-C.sub.7.n. alkylovou skupinu a X.sub.1.n. m °adu specifick²ch v²znam . Tyto slou eniny projevuj inhibi n · inek v i angiotenzin konvertuj c mu enzymu a neutr ln endopeptid ze, mohou se tud potenci ln pou t nap° klad p°i l b hypertenze. Do rozsahu °e en rovn n le farmaceutick² prost°edek obsahuj c tyto slou eniny.\

Description

Oblast vynálezu
Vynález se týká merkaptoalkanoyl- acylmerkaptoalkanoyl- a dithioalkanoyl-laktamů, které projevují ACE a NEP inhibiční účinek, neboli inhibují angiotenzin konvertující enzym a neutrální endopeptidázu. Rovněž se vynález týká farmaceutického prostředku obsahujícího tyto sloučeniny.
Dosavadní stav techniky
Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu, jako například captoprio, enalapril a lisinopril, jsou známé jako antihypertenzní činidla. Tyto sloučeniny jsou popsány v patentech USAč. 4 105 776 a 4 374 829.
Použití inhibitorů neutrální endopeptidázy k léčení hypertenze je popsáno v USA patentech 4 749 688 a 5 075 302 a dále v patentu Velké Británie č. 2 207 351.
Použití dvojitých inhibitorů enkefalinázy a angiotenzin konvertujícího enzymu jako entihypertenzních činidel je popsáno v EP 481522.
Podstata vynálezu
Podstatu předmětného vynálezu tvoří merkaptoalkanoyl-, acylmerkaptoalkanoyl- a dithioalkanoyl-laktamové sloučeniny obecného vzorce I:
(I) a jejich farmaceuticky přijatelné soli, přičemž:
Ri znamená atom vodíku, skupinu
nebo skupinu Rig-S-;
R2 a R]9 navzájem na sobě nezávisle mají jednotlivě význam vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, skupinu aryl-(CH2)m-, ve které arylová skupina obsahuje 6 až 10 atomů uhlíku, a heteroaryl-(CH2)in- skupinu, ve které je uvedenou heteroarylovou částí monocyklická pětičlenná nebo šestičlenná heteroarylová skupina, která obsahuje jeden heteroatom zvolený ze skupiny zahrnující O, N a S;
n je nula nebo jedna s tou podmínkou, že n musí být nula v případě, že R2 a R19 jsou oba jiné než vodík;
m je nula nebo celé číslo od 1 do 6;
-1 CZ 289824 B6
R3 je alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku nebo aryl-(CH2)m skupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku;
Rlg znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku:
X] má obecný vzorec:
io
OR12 (III)
(IV)
(V)
(VI) (VIII)
(ÍX)
-3CZ 289824 B6
(X) (XII)
(XIII)
-4CZ 289824 B6
Re je vybrán ze skupiny, zahrnující vodík, alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku substituovanou hydroxyskupinou, alkenylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, skupinu cykloalkyl-(CH2)m-, ve které cykloalkylová část obsahuje 3 až 7 atomů uhlíku, a skupinu aryl-(CH2)nr-, ve které arylová část obsahuje 6 až 10 atomů uhlíku;
R7 je vybrán ze skupiny, zahrnující vodík a alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku;
Rg je vybrán ze skupiny zahrnující atom vodíku a skupinu aryl-{CH2)m-, ve které arylová část obsahuje 6 až 10 atomů uhlíku;
Rio je vybrán ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku a skupinu aryl-(CH2)m-, ve které arylová část obsahuje 6 až 10 atomů uhlíku;
b je nula nebo jedna;
q je 2 nebo 3;
v je jedna nebodva;
w je jedna nebodva;
Yi znamená skupiny -CH2-, -CH2-CH2-, S nebo O;
O II
Y2 znamená skupiny -CH2-, S nebo—S— ;
Z znamená O nebo dva vodíky;
R12 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku,
R|7 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku a
R4, R5, R9, Rn a R]3jsou atom vodíku, s je nula, rat jsou 1 a Y3 je skupina-CH2-.
Výhodné jsou podle předmětného vynálezu laktamové sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterém:
O ll
Ri je vodík, ^3 C nebo R]g-S-;
R3 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu;
Rig znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
n je nula nebo jedna;
R2 znamená skupina aryl-CH2-, ve které arylová část obsahuje 6 až 10 atomů uhlíku, (2-thienyl)methylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, a
R19 znamená atom vodíku.
-5CZ 289824 B6
Rovněž jsou výhodné podle vynálezu výše uvedené laktamové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém:
Xi má obecný vzorec III a q je dvě nebo tři;
Ré a R7 znamenají oba atom vodíku nebo znamenají oba methylovou skupinu, nebo Ré znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou hydroxyskupinou nebo alkenylovou skupinu obsahující 3 až 5 atomů uhlíku mající jednu dvojnou vazbu a R7 znamená atom vodíku;
Rio znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
b je nula nebo jedna a
Rn znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
nebo Xi má obecný vzorec VI a
Yi je O, S nebo CH2;
Re a R7 jsou oba atom vodíku, nebo R« znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a R7 znamená atom vodíku;
Rio znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, b je nula a
Ri2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; nebo
Xi má obecný vzorec IV a
Rg znamená atom vodíku nebo fenylovou skupinu;
Ré a R7 jsou oba atom vodíku nebojsou oba methylová skupina, nebo je R« alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylová skupina a R7 je atom vodíku;
Rio je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
b je nula a
Ri2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; nebo
Xi má obecný vzorec V a
Re a R7 jsou oba atom vodíku nebo oba znamenají methylovou skupinu, nebo Ré znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu a R7 znamená atom vodíku;
-6CZ 289824 B6
Rio znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
b je nula a
R12 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; nebo
Xi má vzorec VIII a
Rí a R? znamenají oba atom vodíku nebo jeden znamená atom vodíku a druhý znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
Rio znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
b je nula a
R12 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; nebo
Xi má obecný vzorec IX a v jej edna nebo dva;
w je jedna nebo dva;
Y2 je S nebo skupina CH2, a
Ri2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; nebo
Xi má obecný vzorec X a
R]2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; nebo
Xi má obecný vzorec XII a
Z je O nebo dva vodíky;
Rn znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
Rio znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
b je nula a
Rí2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; nebo
Xi má obecný vzorec ΧΙΠ a
Rio znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
b je nula a
Ri2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
Rovněž jsou podle vynálezu výhodné výše uvedené laktamové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém:
-7CZ 289824 B6
Ri znamená atom vodíku, n je nula,
R2 znamená benzylovou skupinu, (2-thienyl)methylovou skupinu nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem.
Rovněž jsou podle vynálezu výhodné výše uvedené laktamové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém:
Xi má obecný vzorec ΠΙ a q je dva,
R« a R7 znamenají oba methylovou skupinu, nebo R« znamená propylovou skupinu, allylovou skupinu nebo 2-hydroxyethylovou skupinu a R7 znamená atom vodíku, b je nula,
Rio znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a
R12 znamená atom vodíku, nebo
Xi má obecný vzorec IV a b je nula,
Rg znamená atom vodíku nebo fenylovou skupinu,
Ró a R7 znamenají oba atom vodíku nebo R^ znamená fenylovou skupinu a R7 znamená atom vodíku a
Rio a R12 znamenají oba atom vodíku, nebo
Xi má obecný vzorec V,
Re znamená fenylovou skupinu a R7 znamená atom vodíku, b je nula a
Rio a Rn znamenají oba atom vodíku, nebo
Xi má vzorec VI,
Yi je skupina CH2, b je nula a
R$, R7, Rio a R]2 znamenají všechny atom vodíku, nebo
Xi má vzorec IX a v je dva,
-8CZ 289824 B6 w jejedna nebo dva,
Y2 znamená S nebo skupinu CH2 a
Ri2 je vodík.
Pokud se týče konkrétních sloučenin, potom jsou podle předmětného vynálezu výhodné následující laktamové sloučeniny:
kyselina [S-(R*,R*)]-2,3,4,5-tetrahydro-3-[(2-merkapto-l-oxohexyl)amino]-2-oxo-lHbenzazepin-l-octová;
kyselina [S-(R*,R*)]-2,3,4,5-tetrahydro-3-[(2-merkapto-l-oxo-4-methylpentyl]ammo]-2oxo-lH-benzazepin-l-octová;
kyselina [S-(R*,R*)]-2,3,4,5-tetrahydro-3-[(2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyl)amino]-2oxo-lH-benzazepin-l-octová;
kyselina [4S-[4a,7a(R*)> 10ap]]-dekahydro-7-[(2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyl)amino]-6oxopyridof 1,2-a]azepin-4-karboxylová;
kyselina [3R-[3a,6a(S*),9ap]-oktahydro-6-[(2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyl)amino]-5oxothiazolo[3,2-a]azepin-3-karboxylová;
kyselina [3S-[l(R*),3a(R*),7P]]-hexahydro-a-methyl-3-[(2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyl)amino]-2-oxo-7-propyI-lH-azepin-l-octová;
kyselina [6(S)]-hexahydro-6-[(2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyl)amino]-2,2-dimethyl-7oxo-1 H-azepin-1 -octová;
kyselina [3S-[3a(R*),7P]]-hexahydro-3-[(2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyl)amino]-2-oxo-
7-propyl-lH-azepin-l-octová; a kyselina [3S-[3a(R*),7P]]-hexahydro-3-[(2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyl)amino]-2-oxo7-(2-propenyl)-lH-azepin-l-octová.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek vhodný pro léčení hypertenze, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku a merkaptoalkanoyl, acylmerkaptoalkanoyl nebo dithioalkanoyl-laktamovou sloučeninu výše definovaného obecného vzorce I, ve kterém Rb R2, R]9, n a Xi mají stejný význam jako bylo definováno shora, nebo farmaceuticky přijatelnou sůl této sloučeniny.
V popisu tohoto vynálezu jsou použity některé termíny, které mají následující význam:
Výraz „alkyl“ označuje zbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem, majícím až sedm atomů uhlíku. Výraz „nižší alkyl“ označuje zbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem, mající až čtyři atomy uhlíku a jsou výhodnou podskupinou výrazu alkyl.
Výraz „substituovaný alkyl“ označuje zbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 7 atomy uhlíku, ve kterých jeden nebo více, výhodně jeden, dva nebo tři vodíky byly nahrazeny hydroxyskupinou, aminoskupinou, halogenem, trifluormethylovou skupinou, kyanoskupinou, -NH(nižší alkyl) skupinou, -N(nižší alkyl)2 skupinou, nižší alkoxyskupinou, nižší alkylthioskupinou nebo karboxyskupinou.
-9CZ 289824 B6
Výraz „substituovaný nižší alkyl“ označuje zbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku, ve kterých jeden vodík byl nahrazen hydroxyskupinou, aminoskupinou, halogenem, trifluormethylovou skupinou, kyanoskupinou, -NH(nižší alkyl) skupinou, -N(nižší alkyl)2 skupinou, nižší alkoxyskupinou, nižší alkylthioskupinou nebo karboxyskupinou.
Výraz „alkenyl“ se týká zbytků s přímým nebo rozvětveným řetězcem, majících 3 až 7 atomů uhlíku a jednu nebo dvě dvojné vazby. Výhodnými „alkenylovými“ skupinami jsou zbytky s přímým řetězcem mající 3 až 5 atomů uhlíku a jednu dvojnou vazbu.
Výraz „substituovaný alkenyl“ se týká zbytků s přímým nebo rozvětveným řetězcem se 3 až Ί atomy uhlíku, majících jednu nebo dvě dvojné vazby, kde vodík byl nahrazen hydroxyskupinou, aminoskupinou, halogenem, trifluormethylovou skupinou, kyanoskupinou, -NH(nižší alkyl) skupinou, -N(nižší alkyl)2 skupinou, nižší alkoxyskupinou, nižší alkylthioskupinou nebo karboxyskupinou.
Výraz „nižší alkoxy“ a „nižší alkylthio“ se týká nižších alkylových skupin jak jsou definovány výše, připojených ke kyslíku nebo síře.
Výraz „cykloalkyl“ označuje nasycené kruhy se 3 až 7 atomy uhlíku.
Výraz „halogen“ označuje chlor, brom, fluor a jod.
Výraz „aryl“ označuje fenyl, 1-naftyl a 2-naftyl. Výraz „substituovaný aryl“ označuje fenyl, 1-naftyl a 2-naftyl, mající substituent vybraný ze skupiny, zahrnující nižší alkylovou skupinu, 25 nižší alkoxyskupinu, nižší alkylthioskupinu, halogen, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, aminovou skupinu, -NH(nižší alkyl) skupinu, nebo -N(nižší alkyl)2 skupinu, di- a tri— substituovanou fenylovou skupinu, 1-naftylovou skupinu nebo 2-naftylovou skupinu, kde uvedené substituenty jsou vybrány ze skupiny, zahrnující methylovou skupinu, methoxyskupinu, methylthioskupinu, halogen, hydroxyskupinu a aminovou skupinu.
Výraz „heteroaryl“ označuje nenasycené kruhy s 5 nebo 6 atomy, obsahující jeden nebo dva O a S atomy a/nebo jeden až čtyři N atomy s tou podmínkou, že celkový počet heteroatomů v kruhu je 4 nebo méně. Heteroarylový kruh je připojen přes dostupný atom uhlíku nebo dusíku. Výhodné heteroaiylové skupiny zahrnují 2-, 3-, nebo 4-pyridyl, 4-imidazolyl, 4-thiazolyl, 235 a 3-thienyl, a 2- a 3-furyl. Výraz heteroaiyl také zahrnuje bicyklické kruhy, mající pěti nebo šestičlenný kruh, obsahující O, S a N atomy definovaný výše, kteiý je kondenzován k benzenovému nebo pyridylovému kruhu. Výhodné bicyklické kruhy jsou 2- a 3-indolyl a 4- a 5chinolinyl. Mono- nebo bicyklický heteroarylový kruh může být také dále substituován na dostupném atomu uhlíku nižší alkylovou skupinou, halogenem, hydroxyskupinou, benzylovou 40 skupinou nebo cyklohexylmethylovou skupinou. Rovněž může být, jestliže mono nebo bicyklický kruh má dostupný N-atom, tento N-atom substituován N-chránicí skupinou jako je
—ch2 - -o—CH2—' —SO2 '
2,4-dinitrofenylovou skupinou, nižší alkylovou skupinou, benzylovou skupinou nebo benzhydry45 lovou skupinou.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu, ve kterých Ri je
50 O li
vodík nebo skupina R^—C— a R]9 je vodík, mohou být
-10CZ 289824 B6 připraveny kopulací acylmerkaptosloučeniny, obsahující vedlejší řetězec, mající vzorec XIV:
R3—C S--(CH2)n —CH —C “OH (xiv)
I r2 s meziproduktem obecného vzorce XV
H-Xi za vzniku produktu obecného vzorce XVI (XV)
R3 C‘ S--(CH2)n — CH— C — Xj.
I (XVI), kde Ru ve významu Xi je výhodně snadno odstranitelná esterová chránící skupina jako je methylová skupina, ethylová skupina nebo benzylová skupina. Výše uvedená reakce může být prováděna v organickém rozpouštědle jako je dimethylformamid a za přítomnosti kopulačního činidla jako je například benzotriazol-l-yloxytris(di-methylamino)-fosfoniumhexafluorfosfát, l-ethyl-3-(3-di-methylaminopropyl)karbodiimid, dicyklohexylkarbodiimid nebo karbonyldiimidazol. Alternativně může být acylmerkaptokarboxylová kyselina vzorce XV převedena na aktivovanou formu před kopulací, přičemž jako příklad této aktivované formy je možno uvést chlorid kyseliny, směsný anhydrid, symetrický anhydrid, aktivovaný ester atd.
Produkt obecného vzorce XVI může být převeden na merkaptanový produkt obecného vzorce I, ve kterém Ri je vodík a R12 je vodík, metodami běžně známými v tomto oboru z dosavadního stavu techniky. Například, jestliže R3 je methylová skupina a Ri2 je methylová skupina nebo ethylová skupina, zpracováním s methanolickým hydroxidem sodným, za vzniku produktu, ve kterém Ri a Rj2 jsou vodík, a jestliže R3 je methylová skupina a Ri2 je terc-butylová skupina, zpracováním s trifluoroctovou kyselinou a pak s amoniakem za vzniku produktu, kde Ri a Ri2 jsou vodík.
Sloučeniny podle vynálezu, ve kterých oba R2 a R19 jsou jiné než vodík a n je nula mohou být připraveny kopulací substituované merkaptosloučeniny, obsahující vedlejší řetězec, obecného vzorce XVII
H2C-S-C — /\
II — OH (XVII)
R19 R2 s meziproduktem obecného vzorce XV, jak je popsáno výše, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVIII:
-11 CZ 289824 B6 (XVIII).
O
R19 R2
Zpracováním sloučeniny obecného vzorce XVIII se silnou kyselinou jako je kyselina trifluormethansulfonová se odstraní methoxybenzylová chránící skupina a získá se odpovídající produkt obecného vzorce I, ve kterém Ri je vodík.
Substituované sloučeniny obsahující merkaptoskupinu obecného vzorce XVII mohou být připraveny reakcí disubstituované karboxylové kyseliny obecného vzorce XIX:
O i (XIX)
HC—C--OH z\ R19 R2 s bis[[(4-methoxy)fenyl]methyl]disulfidem za přítomnosti lithiumdiizopropylamidu.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých Xi obsahuje sulfoxidovou nebo sulfonovou skupinu, je možno připravit použitím meziproduktu obecného vzorce XV jako merkaptanu, to znamená, že s je nula, během kopulační reakce. Výsledný produkt obecného vzorce XVI nebo XVIII se pak oxiduje známým oxidačním činidlem jako je kyselina metachlorperbenzoová, kyselina peroctová nebo hexahydrát hořečnaté soli kyseliny monoperoxyftalové, atd. Kontrolou množství oxidačního činidla a doby reakce se získají produkty, ve kterých s je jedna nebo dva.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých Rj je vodík, mohou být acylovány acylhalogenidem nebo anhydridem obecného vzorce XX:
O
II
Rj- C - halogen nebo
(XX), kde halogen je Cl nebo Br za vzniku dalších sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Ri je skupina vzorce
O
II r3- c - .
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých Ri je -S-R]g a RJ8 je alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, substituovaná cykloalkyl-fCIDm- skupina, aryl-(CH2)m-, substituovaná aiyl-(CH2)m- skupina nebo heteroaryl-(CH2)m- skupina, je možno připravit reakcí sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R] znamená vodík, se sulfonylovou sloučeninou obecného vzorce XXI
-12CZ 289824 B6
H3C-SO2-S-Ri8 (XXI) ve vodném alkoholovém rozpouštědle za vzniku požadovaných produktů. Sloučeniny obecného vzorce XXI jsou známy z literatury neboje možno je připravit známými metodami, například viz publikace Smith a kol., Biochemistry, 14, str. 766- 771 (1975).
Symetrické disulfidové sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny přímou oxidací sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém RJe vodík, jodem jak je například uvedeno v patentu Ondettiho a kol., US patent č. 4 105 776.
Acylmerkaptoalkanové kyseliny obecného vzorce XIV jsou popsány v literatuře. Viz například Ondetti a kol., US patenty 4 105 776 a 4 339 600, Haslanger a kol., US patent 4 801 609 atd.
Meziprodukty obecného vzorce XV jsou také popsány v literatuře nebo je možno je získat modifikacemi známých postupů. Například meziprodukty obecného vzorce XV, ve kterém Xi má význam definovaný u obecného vzorce ΠΙ, jsou popsány v publikacích: Thorsett a kol., J. Med. Chem., 29, str. 251 - 260 (1988), Harris a kol., v US patentech 4 587 080, 4 587 238, 4 629 787 a Yanagisawa a kol. v US patentu 4 734 410. Meziprodukty obecného vzorce XV, ve kterém X] má význam definovaný u obecného vzorce IV, jsou popsány v publikaci: Yanagisawa a kol., J. Med. Chem. 30, str. 1984-1991 (1987) a 31, str. 422 - 428 (1988), Karanewsky US patent 4 460 579, Cheungem a kol., US patent 4 594 341 a Yanagisawa a kol., US patent 4 699 905. Meziprodukty obecného vzorce XV, ve kterém má X] význam definovaný u obecného vzorce V, jsou popsány Karanewskym v US patentech 4 460 579 a 4 711 884. Meziprodukty obecného vzorce XV, ve kterém Xi je definován u obecného vzorce VI a Yj je skupina -CH2~, -(CH2)2nebo —(CH2)3—, jsou popsány v publikaci: Watthey a kol., J. Med. Chem., 28, str. 1511 - 1516 (1985) a Watthey, US patenty 4 410 520, 4 470 988, 4 473 575, 4 537 885 a 4 575 503 a také v publikaci: Parsons a kol., Biochemical and Biophysical Research Comm., 117, str. 108-113 (1983) a v US patentu 4 873 235. Meziprodukty obecného vzorce XV, ve kterém Xj je definován stejně jako v případě obecného vzorce VI a Yj je S nebo O, jsou popsány v publikaci: Slade a kol., J. Med. Chem., 28, str. 1517 - 1521 (1985) a v US patentu 4 477 464 a v publikaci: Itoh akol., Chem. Pharm. Bull., 34, str. 1128-1147 (1986) a 34, str. 2078 - 2089 (1986), jakož i v patentu Sugihara a kol. US patent 4 548 932 (Y je O) a Katakami a kol., US patent 4 539 150 (Y je S). Meziprodukty obecného vzorce XV, ve kterém Xi je definováno stejně jako v obecném vzorci VIII a Y2 je S, -SO, nebo -SO2, byly popsány autory: Harris a kol. a Patchettem a kol., viz US patenty 4 415 496 a 4 617 301. Meziprodukty obecného vzorce XV, kde Xi je definováno stejně jako v obecném vzorci IX a Y2 je CH2, jsou popsány v publikaci: Thorsett, Actual. Chim. Ther., 13, str. 257-268 (1986). Meziprodukty obecného vzorce XV, ve kterém X] má význam definovaný ve vzorci XII, jsou popsány v patentu Huanga a kol., viz US patent 4 465 679. Meziprodukty obecného vzorce XV, ve kterém X] má význam definovaný stejně jako v obecném vzorci XHI, jsou popsány v publikaci: Bolosem a kol., v Tetrahedron, 48, str. 9567-9576 (1992).
Meziprodukty obecného vzorce XV, kde Xi je definováno stejně jako v obecném vzorci ΙΠ a q je jedna nebo dva a R7 je vodík, mohou být připraveny následujícím postupem, který je součástí postupu přípravy sloučenin podle vynálezu.
-13CZ 289824 B6
N-Ftalimido-a-aminokyselina obecného vzorce XXIII:
Γ5
(XXIII) a ester aminokyseliny obecného vzorce XXIV:
(XXIV) , ve kterém R]2 je snadno odstranitelná esterová chránící skupina jako je methylová skupina, ethylová skupina nebo benzylová skupina, se kopulují za vzniku peptidové sloučeniny obecného vzorce XXV:
R4— C—CH2OH
Tato kopulační reakce se výhodně provádí za přítomnosti kopulačního činidla jako je benzotriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát nebo ethyl-3-(3-dimethylamino)propylkarbodiimid.
Sloučenina obecného vzorce XXV se oxiduje například zpracováním s oxalylchloridem adimethylsulfoxidem nebo tetra-n-propyl-amoniumperruthenátem a N-methylmorfolin-N-oxidem za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXVI:
- 14CZ 289824 B6
(XXVI) ·
Sloučenina obecného vzorce XXVI se cyklizuje zpracováním snevodnou kyselinou jako je kyselina trifluoroctová, trifluormethansulfonová, kyselina chlorovodíková atd. za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXVII:
(XXVII).
Meziprodukt obecného vzorce XV, kde Xi má význam definovaný stejně jako v případě obecného vzorce III a q je jedna nebo dva a R* a R7 jsou oba vodík, může být připraven zpracováním sloučeniny vzorce XXVI se silylhydridem jako je triethylsilan, difenylmethylsilan, fenylmethylsilan atd. v přítomnosti Lewisovy kyseliny jako katalyzátoru, jako je například chlorid cíničitý, chlorid titaničitý, bromid cíničitý, bortrifluordietherát atd., přičemž následuje esterifíkace karboxylové skupiny a potom zpracováním hydrazinhydrátem pro odstranění N-ftaloylové chránící skupiny.
Meziprodukt obecného vzorce XV, ve kterém Xi je definováno stejně jako v případě obecného vzorce ΠΙ a q je jedna nebo dva, R7 je vodík a R« má jiný význam než vodík, může být připraven ze sloučeniny vzorce XXIV. Například, jestliže R« je alkenylová skupina nebo substituovaná alkenylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, se zpracováním sloučeniny XXIV s alkenylsilanem nebo substituovaným alkenylsilanem za přítomnosti Lewisovy kyseliny jako katalyzátoru, jejíž příklady byly uvedeny výše, s následující esterifikací karboxylové skupiny a následujícím odstraněním N-ftaloylové chránící skupiny, jak je popsáno výše, získá požadovaný meziprodukt. Alkenylová skupina může být hydrogenována za vzniku meziproduktu, ve kterém R6 znamená alkylovou skupinu nebo substituovanou alkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku. Jestliže R^ má jiný význam než alkylovou skupinu nebo substituovanou alkenylovou skupinu, potom se zpracováním sloučeniny obecného vzorce XXVII s odpovídající sloučeninou hliníku nebo titanu obsahující Ré za přítomnosti Lewisovy kyseliny jako katalyzátoru s následující esterifikací karboxylové skupiny a následujícím odstraněním N-ftaloylové chránící skupiny, získá požadovaný meziprodukt.
Meziprodukt obecného vzorce XV, ve kterém XJe definováno stejně jako u obecného vzorce IX nebo X, Y2 je -CH2- a v je 2, mohou být připraveny následujícím postupem, který je také součástí postupu přípravy sloučenin podle vynálezu.
-15CZ 289824 B6
N-Ftalimido-a-aminokyselina vzorce XXVIII:
^/CH = CH2 ch2
I — CH—COOH (XXVIII) se kopuluje s esterem α-aminokyseliny obecného vzorce XXIX:
(XXIX) za přítomnosti kopulačního katalyzátoru, který byl popsán výše, za vzniku alkoholu obecného vzorce XXX:
ch2-oh )
(CH2)w
CH—COOR12 (XXX)
Alkohol obecného vzorce XXX se oxiduje zpracováním například s oxalylchloridem za vzniku odpovídajícího aldehydu, který se pak zpracuje s kyselinou jako je kyselina trifluoroctová nebo kyselina chlorovodíková za vzniku esteru karboxylové kyseliny obecného vzorce XXXI:
CH=CH2
coor12 (XXXI)
-16CZ 289824 B6
Cyklizace sloučeniny obecného vzorce XXXI se silnou kyselinou jako je trifluormethansulfonová kyselina s následující reesterifíkací běžnými způsoby a zpracováním s jodidem sodným se získá směs sloučenin obecných vzorců XXXII a ΧΧΧΙΠ:
(XXXII)
(XXXIII)
Odstranění N-ftaloylové chránící skupiny z meziproduktu obecného vzorce XXXIII jak je popsáno výše poskytne požadovanou sloučeninu obecného vzorce XV, ve kterém Xj je definováno stejně jako v případě obecného vzorce X a Y2 je -CHr-.
Zpracování meziproduktu obecného vzorce ΧΧΧΠ s tris(trimethylsilyl)silanem nebo tri-n-butylcínhydridem za přítomnosti katalytického množství azobisizobutyronitrilu se odstraní jodová skupina. N-Ftaloylová skupina se potom odstraní jak bylo dříve popsáno za vzniku požadované sloučeniny obecného vzorce XV, ve kterém Xi je definováno stejně jako v případě obecného vzorce IX, v je 2 a Y2 je -CHr-. Podobné postupy mohou být použity pro získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce XV, ve kterém Xi je definováno stejně jako u obecného vzorce IX, v je 1 aY2je-CH2-.
Další postupy přípravy meziproduktů vzorce XV budou zřejmé z příkladů provedení.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují jedno nebo více asymetrických center. Tyto sloučeniny tak mohou existovat v diastereoizomemích formách nebo ve směsích těchto forem, přičemž všechny takovéto formy náleží do rozsahu tohoto vynálezu. Výše popsané postupy mohou používat racemátů, enantiomerů nebo diastereomerů jako výchozích materiálů. Jestliže se připraví diastereomemí sloučeniny, mohou tyto být děleny obvyklými chromatografickými nebo frakčními krystalizačními postupy.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R]2 je vodík, mohou být izolovány ve formě farmaceuticky přijatelné soli. Vhodné soli pro tento účel jsou soli alkalických kovů jako je sodík a draslík, soli alkalických zemin jako je vápník a hořčík a soli odvozené od aminokyselin jako je arginin, lysin atd. Tyto soli se získají reakcí kyselé formy sloučeniny s ekvivalentem bazické
-17CZ 289824 B6 látky poskytující požadovaný ion v médiu, ve kterém se sůl sráží nebo ve vodném médiu a pak lyofilizací.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou dvojfunkčními inhibitory majícími schopnost inhibovatjak angiotenzin konvertuj ící enzym tak neutrální endopeptidázu. Sloučeniny obecného vzorce I včetně jejich farmaceuticky přijatelných solí jsou vhodné pro léčení fyziologických stavů, ve kterých mohou být používány buď inhibitoiy angiotenzin konvertujícího enzymu nebo inhibitory neutrální endopeptidázy. Takové stavy zahrnují kardiovaskulární choroby, zejména hypertenzi, kongestivní (městnavé) srdeční selhání, renální selhání a jatemí cirhózu, jakož i analgetickou aktivitu. Diuresis, naturesis a snížení krevního tlaku jsou vyvolány u savčího hostitele podáním asi 1 mg až asi 100 mg na kg tělesné hmotnosti na den, výhodně od asi 1 mg do asi 50 mg na kg tělesné hmotnosti na den, jednoho nebo více dvoj funkčních inhibitorů obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli. Dvojfunkční inhibitory obecného vzorce I jsou výhodně podávány orálně, aleje také možno použít parenterální způsoby jako je subkutánní, intramuskulámí a intravenózní podání. Denní dávka může být podávána jednotlivě nebo může být rozdělena do dvou až čtyř dávek podávaných během dne.
Dvojfunkční inhibitory obecného vzorce I mohou být podávány v kombinaci s lidským ANF 99126. Takové kombinace budou obsahovat inhibitor obecného vzorce I v množství od asi 1 do asi 100 mg na kg tělesné hmotnosti a lidský ANF 99-126 od asi 0,001 do asi 0,1 mg na kg tělesné hmotnosti.
Dvojfunkční inhibitory obecného vzorce I mohou být podávány v kombinaci s jinými skupinami farmaceuticky aktivních sloučenin. Například s látkami, blokujícími vápníkové kanálky, aktivátory draslíkových kanálků, cholesterol redukujícími činidly atd.
Dvojfunkční inhibitory obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl a jiné farmaceuticky přijatelné složky mohou být formulovány pro výše popsané farmaceutické použití. Vhodné přípravky pro orální podání zahrnují tablety, kapsle a elixíry a vhodné přípravky pro parenterální podání zahrnují sterilní roztoky a suspenze. Asi 10 až 500 mg aktivní složky se smísí s fyziologicky přijatelným vehikulem, nosičem, excipientem, pojivém, ochrannou látkou, stabilizátorem, příchutí, atd., do jednotkové dávkové formy jak je obvyklé ve farmaceutické praxi.
Příklady provedení vynálezu
V následujících příkladech jsou blíže vysvětleny postupy přípravy sloučenin podle předmětného vynálezu a sloučeniny jako takové, přičemž tyto příklady jsou pouze ilustrativní. Stupně teploty jsou uváděny jako stupně Celsia.
Příklad 1 [3R(S*)]-3,4—Dihydro-3-[[2-(merkaptomethyl)-l-oxo-3-fenylpropyl]amino]-4-oxo-l,5benzothiazepin-5(2H)-octová kyselina
a) (S)-2-/(Acetylthio)methyl/benzenpropanová kyselina, efedrinová sůl
Roztok (lR,2S)-(-)-efedrinu (17,3 g, 105 mmol) v diethyletheru (175 ml) se přidá najednou do roztoku 2-/(acetylthio)methyl/benzenpropanové kyseliny (50,0 g, 210 mmol) v diethyletheru (175 ml). Po stání při teplotě místnosti 16 hodin se krystalická efedrinová sůl odfiltruje (19,7 g), t.t. 114- 125 °C, /a/D = -40,6° (c = 1, methanol). Další množství pevné látky /8,9 g, t.t. 121— 126 °C, /o/d = -47,2° (c = 1, methanol)/ se oddělí od filtrátu po ponechání při teplotě místnosti po 20 hodin. Pevné látky se spojí a rekrystalují z acetonitrilu (1500 ml). Po 16 hodinách při teplotě místnosti se oddělí 20,8 g pevné látky, t.t. 125-130 °C, /a/D = -47,5° (c = 1, methanol). Tento
-18CZ 289824 B6 materiál se rekrystaluje stejným způsobem z acetonitrilu (300 ml), získá se 18,74 g, t.t. 128— 130 °C /a/D = -48,9° (c = 1, methanol). Třetí rekrystalizace z acetonitrilu (225 ml) poskytne 17,4 g pevné efedrinové soli (S)-2/(acetylthio)methyl/benzenpropionové kyseliny, t.t. 128129 °C, /aJD = 150,1° (c = 1, methanol).
Elementární analýza pro C12H14O3S . C10H15NO:
vypočteno: 65,48 % C, 7,24 % H, 3,47 % N, 7,95 % S;
nalezeno: 65,45 % C, 7,34 % H, 3,21 % N, 8,00 % S.
b) Ethylester /3R(S*)/-3,4-dihydro-3-//2-(acetylthio)methyl/-l-oxo-3-fenylpropyl/amino/4-oxo-l ,5-benzothiazepin-5(2H)-octové kyseliny
Kyselina (S)-2-/(acetylthio)methyl/benzenpropanová jako efedrinová sůl (3,34 mmol, 1,01 ekv.) se suspenduje v ethylacetátu (65 ml), promyje zředěnou HCI (65 ml, voda + 4,7 ml 1,0 N kyseliny chlorovodíkové, pak 31 ml vody + 1,6 ml 1,0 N kyseliny chlorovodíkové), solankou (10 ml), suší se (bezvodý síran hořečnatý), filtruje a odpaří do sucha. Bezbarvý sirup se suší ve vakuu 1,0 hodiny, získá se kvantitativní množství volné kyseliny (836 mg).
Volná kyselina se rozpustí v suchém dimethylformamidu (10 ml), ochladí na 0°C (lázeň ledsůl), zpracuje s hydrátem 1-hydroxybenztriazolu (470 mg, 3,48 mmol) a l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidem (690 mg, 3,60 mmol) a míchá se při 0 °C pod argonem 1,0 hodiny. Čirý roztok se zpracuje s ethylesterem kyseliny (R)-3,4-dihydro-3-amino-4-oxo-l,5-benzothiazepin-5(2H)-octové /připravené postupem podle Slade-a a spol., J. Med. Chem. 28, str. 1517-1521 (1985)/ (1,2 g, 3,32 mmol) a 4-methylmorfolinem (0,37 ml, 3,32 mmol) a v míchání se pokračuje při 0 °C po 1,0 hodinu a při teplotě místnosti po 1,0 hodinu. Reakční směs se zředí ethylacetátem (80 ml), promyje postupně vodou (12 ml), 5% hydrogensíranem sodným (12 ml), vodou (12 ml), nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (12 ml) a solankou (12 ml), suší se (bezvodý síran hořečnatý), filtruje, odpaří do sucha a suší ve vakuu. Surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu (Měrek), sloupec se eluuje směsí ethylacetát:hexany (1:4), získá se 1,5 g produktu jako sirup, Rf = 0,68 (ethylacetát:hexany, 1:1).
c) Kyselina /3 R(S *)/-3,4-dihydro-3-//2-(merkaptomethyl)- l-oxo-3-fenylpropyl/amino/-4oxo-1,5-benzothiazepin-5(2H)-octová
Roztok ethylesterového produktu z části (a) (1,5 g, 2,996 mmol) v suchém methanolu (15 ml) se probublá argonem po 15 minut, ochladí se na 0 °C (led-sůl lázeň), potom se zpracuje po kapkách s předem probublaným (argon, 30 min) roztokem 1,0 N hydroxidu sodného (12 ml, 4 ekv.) za udržování probublávání argonu během přidávání a trvání reakce.) Reakční směs se míchá při 0 °C 1,0 hodinu, okyselí při 0 °C 5% hydrogensíranem draselným (50 ml) na pH 1,0 a pak se extrahuje ethylacetátem (2x100 ml). Organický extrakt se promyje solankou (25 ml), suší (bezvodý síran sodný), zfiltruje, odpaří do sucha a suší se ve vakuu. Surový produkt se rozpustí ve směsi methylenchloridu (10 ml) a ethylesteru (5,0 ml), potom se zpracuje po částech s hexanem (30 ml), což uvede směs do vytvoření pevné látky. Sraženiny se odfiltrují, promyjí hexanem (50 ml) a odpaří z pentanu (4 x 50 ml). Pevná látka se pak míchá s pentenem (50 ml) 48 hodin při teplotě místnosti pod argonem, filtruje a suší ve vakuu po 6 hodin. Získá se 1,01 g produktu jako amorfní pevné látky, Rf = 0,62 (methylenchlorid:methanol:kyselina octová, 20:1:1), /a/D = -171,4° (c = 0,74, methanol).
'HNMR (CDCh): 2,47-2,90 (m, 6H), 3,84 (dd, 1H), 4,13 (d, 1H, J = 17 Hz), 4,71 (m, 1H), 4,85 (d, 1H, J = 17 Hz), 6,88 - 7,67 (m, 9H).
-19CZ 289824 B6
Elementární analýza pro C21H22N2O4S2:
vypočteno: 58,59 % C, 5,15 % H, 6,51 % N, 14,89 % S, 7,68 % SH;
nalezeno: 58,55 % C, 5,35 % H, 6,20 % N, 14,56 % S, 7,54 % SH.
Příklad 2
Kyselina /R-(R*,S*)/-3,4-dihydro-3-/(2-merkapto-l-oxo-3-fenyl-propyl)amino/-4-oxo-l,5benzothiazepin-5 (2H)-octová
a) Kyselina (S)-2-(acetylthio)benzenpropanová, dicyklohexylaminová sůl
Dusitan sodný (10,3 g, 280 mmol) se přidá k roztoku D-fenylalaninu (30,0 g, 181 mmol) a bromidu draselného (73,5 g) v kyselině sírové (2,5 N, 365 ml) během jedné hodiny při udržování teploty reakční směsi na 0 °C. Směs se míchá další hodinu při 0 °C a pak jednu hodinu při teplotě místnosti. Reakční roztok se extrahuje etherem, ether se zpětně extrahuje vodou a etherová vrstva se suší nad síranem sodným. Ether se odstraní ve vakuu a destilací olejovitého zbytku se získá 25,7 g kyseliny (R)-2-brom-3-benzenpropanové, t.t. 141 °C (0,055 MPa Hg); /a/D = +14,5° (c = 2,4, chloroform).
Směs kyseliny thiooctové (7 ml, 97,9 mmol) a hydroxidu draselného (5,48 g, 97,9 mmol) v acetonitrilu (180,5 ml) se míchá pod argonem při teplotě místnosti 1 3/4 hodiny. Směs se ochladí na ledové lázni a během deseti minut se přidá roztok kyseliny (R)-2-brom-3-benzenpropanové (20,4 g, 89 mmol) v acetonitrilu (20 ml). Reakční směs se míchá pod argonem při teplotě místnosti po 5 hodin, zfiltruje a acetonitril se odstraní ve vakuu. Olejovitý zbytek se znovu rozpustí v ethylacetátu a promyje se 10% hydrogensíranem draselným a vodou. Odstraněním ethylacetátu ve vakuu se získá 19,6 g surového produktu. Surový produkt se čistí přes svoji dicyklohexylaminovou sůl za použití izopropyletheru jako rozpouštědla pro krystalizaci. Analytický vzorek dicyklohexylaminové soli kyseliny (S)-2)(acetylthio)benzenpropanové byl připraven rekrystalizací z ethylacetátu, t.t. 146 až 147 °C, /o/d = -39,6° (c - 1,39, chloroform).
Elementární analýza pro C11H12O3S . C12H23N:
vypočteno: 68,11 % C, 8,70 % H, 3,45 % N, 7,91 % S;
nalezeno: 67,93 % C, 8,71 % H, 3,37 % N, 7,94 % S.
b) Ethylester kyseliny /R-(R*,S*)/-3,4-dihydro-3-//2-(acetylthio)-l-oxo-3-fenylpropyl/amino/-4-oxo-l,5-benzothiazepin-5(2H)-octové
Suspenze dicyklohexylaminové soli kyseliny (S)-2-(acetylthio)benzenpropanové (1,76 g, 4,34 mmol, 1,01 ekv.) se suspenduje v ethylacetátu (123 ml), promyje 5% hydrogensíranem draselným (5 x 19 ml) a solankou (25 ml), suší (bezvodý síran hořečnatý), filtruje, odpaří do sucha a suší ve vakuu.
Volná kyselina se rozpustí v suchém methylenchloridu (25 ml), ochladí se na 0 °C (lázeň ledsůl), zpracuje s hydrátem 1-hydroxybenztriazolu (611 mg, 4,52 mmol) a 1—ethyl—3—(3—(dimethylaminopropyl)karbodiimidazolu (897 mg, 4,68 mmol) a míchá při 0 °C 1,0 hodinu. Roztok se zpracuje s ethylesterem kyseliny (R)-3,4-dihydro-3-amino-4-oxo-l,5-benzothiazepin5(2H)-octové (připravené postupem podle Slade-a a spol., J. Med. Chem., sv. 28, str. 1517-1521 (1985)) (1,55 g, 4,29 mmol) a 4-methylmorfolinem (0,48 ml, 4,37 mmol) a v míchání se pokračuje při 0 °C po 1,0 hodinu a při teplotě místnosti po 1,0 hodinu. Reakční směs se zředí ethylacetátem (104 ml), promyje postupně vodou (16 ml), 5% hydrogensíranem draselným (2x 16 ml), nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (16 ml) a solankou (16 ml). Suší se (bezvodý síran hořečnatý), filtruje, odpaří do sucha a suší ve vakuu. Surový produkt se chromatografuje na
-20CZ 289824 B6 sloupci silikagelu (Měrek), eluce sloupce ethylacetátem:hexanem (1:4). Získá se 1,347 g produktu jako sirupu. Rf= 0,80 (ethylacetát/hexan, 1:1).
c) Kyselina /R-(R*,S*)/-3,4-Dihydro-3-/(2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyl)amino/-4-oxo1,5-benzothiazepin-5(2H)-octová
Roztok ethylesteru produktu z části b) (1,347 g, 2,768 mmol) v methanolu (14 ml) se probublává argonem po 30 minut, ochladí se na 0 °C (lázeň led-sůl), potom se zpracuje po kapkách s předem probublaným (argon, 30 min) roztokem 1,0 N hydroxidu sodného (11 ml, 4 ekv.) za udržování probublávání argonem při přidávání a po dobu reakce. Reakční směs se míchá při 0 °C po 1,0 hodinu, okyselí se při 0 °C 5% hydrogensíranem draselným (46 ml) na pH2,0, potom se extrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml). Organické extrakty se promyjí solankou (25 ml), suší (bezvodý síran sodný), filtrují, odpaří do sucha a suší ve vakuu. Surový produkt se rozpustí v methylenchloridu (10 ml) a zpracuje po částech s hexanem (50 ml), směs vysráží pevné látky. Supematant se slije a pevné látky se triturují s dalším hexanem (50 ml) a pentanem (2 x 100 ml). Míchá se nejprve se 100 ml pentanu po 4 hodiny a s dalšími 100 ml přes noc pod argonem. Produkt se suší ve vakuu po 12 hodin. Získá se 1,048 g produktu jako amorfní pevné látky; Rf=0,57 (methylenchlorid:methanol:octová kyselina, 20:1:1), /oc/d =-169,9° (c = 0,61, methanol).
'HNMR (CDC13): 1,99 (d, 1H), 2,76 (t, 1H, J= 11 Hz), 3,10 (m, 2H), 3,54 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 4,10 (d, 1H, J = 17 Hz), 4,65 (m, 1H), 4,86 (d, 1H, J = 17 Hz), 7,12-7,68 (m, 9H).
Elementární analýza pro C20H22N2O4S .0,17 C5H12.0,52 H2O:
vypočteno: 57,15 % C, 5,30 % H, 6,40 % N, 14,64 % S, 7,55 % SH;
nalezeno: 57,15 % C, 4,99 % H, 6,14 % N, 14,72 % S, 8,02 % SH.
Příklad 3
Kyselina (S,S)-l,3,4,5-tetrahydro-4-//2-(merkaptomethyl)-l-oxo-3-fenylpropyl/amino/-3oxo-2H-2-benzazepin-2-octová
a) Ethylester N-(N-ftaloyl-L-fenylalanoyl)glycinu
Hydrát hydroxybenztriazolu (1,42 g, 10,5 mmol) a hydrochlorid l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (2,10 g, 11,0 mmol) se přidá k roztoku N-ftaloyl-L-fenylalaninamidu (2,95 g, 10,0 mmol) v suchém methylenchloridu (30 ml) při 0 °C pod argonem. Po míchání při 0°C po 30 minut se výsledná směs zpracuje s hydrochloridem ethylesteru glycinu (1,675 g, 12,0 mmol) a N-methylmorfolinem (1,32 ml, 12,0 mmol). Po míchání při 0 °C po 1 hodinu a při teplotě místnosti po 3 hodiny se směs rozdělí mezi ethylacetát—5% hydrogensíran draselný. Organická fáze se postupně promyje 5% hydrogensíranem draselným, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a nasyceným roztokem chloridu sodného; suší se (síran sodný) a odpaří dosucha. Triturací surového produktu s ethyletherem se získá 3,542 g produktu jako bílé, krystalické pevné látky; t.t. 158 až 159 °C; Rf = 0,33 (aceton:hexan, 2:3), /a/D = -99,7° (c = 0,61, chloroform).
b) Ethylester kyseliny (S)—1,3,4,5-tetrahydro-4-ftalimido-3-oxo-2H-2-benzazepin-2-octové
Směs oxidu fosforečného (9,6 g, 68 mmol) a 85 % kyseliny fosforečné (6,0 ml) se zahřívá za míchání, dokud všechen oxid fosforečný není rozpuštěn. Vzniklá viskózní kapalina se vyjme do ledové kyseliny octové (36 ml), zpracuje postupně s ethylesterem N-(N-ftaloyl-L-fenylalanyl)glycinu (2,241 g, 5,90 mmol) a trioxanem (0,75 g, 8,3 mmol) a zahřívá se na 80 °C (teplota lázně) pod atmosférou argonu. Po míchání při 80 °C po 6,5 hodiny se směs zpracuje s dalším podílem trioxanu (0,75 g, 8,3 mmol). Po míchání při 80 °C po dalších 16 hodin se reakce přeruší
-21 CZ 289824 B6 směsí led-voda a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se promyje vodou (3x), nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (až je promývací kapalina alkalická) a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se (síran sodný) a odpaří se do sucha. Surový produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu (Whatmann LPS-1) za eluce ethylacetátem-hexanem (35:65), získá se 1,718 g produktu jako bezbarvé pěny; Rf - 0,38 (ethylacetát:toluen, 3:7).
c) Ethylester kyseliny (S)—1,3,4,5-tetrahydro-4-//(fenylmethoxy)karbonyl/amino/-3-oxo-2H-
2- benzazepin-2-octové
Roztok ethylesteru kyseliny (S)-l,3,4,5-tetrahydro-4-ftalimido-3-oxo-2H-2-benzazepin-2octové (1,67 g, 4,26 mmol) v l,0M hydrazinhydrátu v ethanolu (9,0 ml, 9,0 mmol) se míchá při teplotě místnosti pod argonem 36 hodin. Směs se zředí stejným objemem ethylacetátu, filtruje a filtrát se odpaří do sucha. Zbytek se vyjme do toluenu a opět se odpaří do sucha. Bezbarvý, polopevný zbytek (1,81 g) se vyjme do suchého methylenchloridu (20 ml), umístí na lázeň obsahující led a postupně se zpracuje triethylaminem (0,80 ml, 5,8 mmol) a benzylchlorformiátem (0,77 ml, 5,4 mmol). Po míchání při 0 °C po 2 hodiny se směs rozdělí mezi ethylacetát-5% hydrogensíran draselný. Organická fáze se postupně promyje 5% hydrogensíranem draselným, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší (síran sodný) a odpaří do sucha. Čištěním surového produktu rychlou chromatografií na silikagelu (Whatman LPS-1) za eluce ethylacetátem:hexanem (1:2) se získá 1,0747 g produktu jako bezbarvé pěny, Rf=0,52 (ethylacetát:toluen, 3:7). Vzorek krystalovaný z hexanu má t.t. 80-82 °C, /a/D = +87,2° (c = 0,53, chloroform).
d) Ethylester kyseliny (S)-l ,3,4,5-tetrahydro-4-amino-3-oxo-2H-2-benzazepin-2-octové
Katalyzátor 20% palladičitý hydroxid/uhlí se přidá k roztoku ethylesteru kyseliny (S)—1,3,4,5tetrahydro-4-//(fenylmethoxy)karbony l/amino/-3-oxo-2H-2-benzazepin-2-octové (1,037 g, 2,62 mmol) v absolutním ethanolu (20 ml) a výsledná suspenze se míchá pod atmosférou vodíku (balónek) po 2 hodiny. Směs se zfiltruje přes Celíte a filtrát se odpaří do sucha. Polopevný zbytek se trituruje s hexanem, získá se 0,63 g produktu jako bílé, krystalické pevné látky, t.t. 71-73 °C, Rf - 0,38 (methanol:methylenchlorid, 1:9), /a/D = 17,5° (c = 0,59, chloroform).
e) Ethylester kyseliny (S,S)-l,3,4,5-tetrahydro-4-//2-/(acetylthio)methyl/-l-oxo-3-fenylpropyl/amino/-3-oxo-2H-2-benzazepin-2-octové
Kyselina (S)-2-/2-acetylthio)methyl/benzenpropanová (získaná zefedrinové soli jak bylo již popsáno) se nechá reagovat s částí b) podle postupu z příkladu 1 část b) a poskytne titulní produkt jako bezbarvou pěnu, Rf = 0,30 (ethylacetát:hexan, 1:1).
f) Kyselina (S,S)-1,3,4,5-tetrahydro-4-//2-(merkaptomethyl)-l-oxo-3-fenylpropyl/amino/-
3- oxo-2H-2-benzazepin-2-octová
Roztok produktu z části e) v methanolu se zpracuje s IN hydroxidem sodným postupem podle příkladu 1 část c) za vzniku titulního produktu jako bílé pevné látky, t.t. 149-151 °C (rozkl.). Rf= 0,47 (methylenchlorid: kyselina octová: methanol, 20:1:1), /o/d = +112,2° (c = 0,58, methanol).
Elementární analýza pro C22H24N2O4S:
vypočteno: 64,06 % C, 5,86 % H, 6,79 % N, 7,77 % S, 8,02 % SH;
nalezeno: 64,20 % C, 6,09 % H, 6,43 % N, 7,68 % S, 8,33 % SH.
-22CZ 289824 B6
Příklad 4
Kyselina (S,S)-1,3,4,5-tetrahydro-4—/(2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyl)amino/-3-oxo-2H-2benzazepin-2-octová
a) Ethylester kyselina (S,S)-1,3,4,5-tetrahydro-4-//2-(acetylthio)-l-oxo-3-fenylpropyl/amino/-3-oxo-2H-2-benzazepin-2-octové
Kyselina (S)-2-(acetylthio)benzenpropanová (získaná z dicyklohexylaminové soli, jak již bylo popsáno) se nechá reagovat s produktem z příkladu 3 část d) postupem podle příkladu 2 část b). Získá se titulní produkt jako bezbarvá pěna, Rf = 0,35 (ethylacetát:hexan, 1:1).
b) Kyselina (S,S)-1,3,4,5-tetrahydro-4-/(2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyl)amino/-3-oxo2H-2-benzazepin-2-octová
Roztok produktu z části a) v methanolu se zpracuje s IN hydroxidem sodným postupem podle příkladu 2 část c). Získá se titulní produkt jako bílá pevná látka, t.t. 181-183 °C (rozklad). Rf=0,49 (methylenchlorid:kyselina octová:methanol, 20:1:1), /ct/D = +103,4° (c = 0,57, methanol).
Elementární analýza pro C21H22N2O4S:
vypočteno: 63,30 % C, 5,56 % H, 7,03 % N, 8,05 % S, 8,30 % SH;
nalezeno: 63,35 % C, 5,65 % H, 6,87 % N, 8,07 % S, 9,40 % SH.
Příklad 5
Kyselina /S-(R*,R*)/-2,3,4,5-tetrahydro-3-//2-(merkaptomethyl)-l-oxo-3-fenyIpropyl/amino/-2-oxo-l H-benzazepin-1-octová
a) Ethylester kyseliny /S-(R*,R*)/-2,3,4,5-tetrahydro-3-//2-/(acetylthio)methyl/-l-oxo-3fenylpropyl/amino/-2-oxo-lH-benzazepin-l-octové
Efedrinová sůl kyseliny (S)-2-/(acetylthio)methyl/-benzenpropanové (1,547 g, 3,83 mmol, 1,01 ekv.) se suspenduje v ethylacetátu (72 ml), promyje se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (72 ml vody + 5,4 ml l,0N kyselina chlorovodíková, pak 36 ml vody + 1,8 ml 1,0N kyselina chlorovodíková), solankou (12 ml), suší se (bezvodý síran hořečnatý), filtruje a odpaří se do sucha. Bezbarvý sirup se suší ve vakuu po 1 hodinu. Získá se 1,062 g kyseliny (S)-2-/(acetylthio)methyl/benzenpropanové.
Volná kyselina se rozpustí v suchém dimethylformamidu (21,8 ml), ochladí na 0 °C (lázeň ledsůl), zpracuje se s hydrátem 1-hydroxybenztriazolu (540 mg, 3,99 mmol) a 1—ethyl—3—(3— dimethylaminopropyl)karbodiimidem (792 mg, 4,13 mmol) a míchá se při 0 °C pod argonem 1,0 hodinu. Čirý roztok se zpracuje s ethylesterem kyseliny (S)-2,3,4,5-tetrahydro-3-amino-2oxo-lH-benzazepin-l-octové (připraven podle Watthey-e a spol., J. Med. Chem., 28, str. 1511 - 1516 (1985)/ (1,0 g, 3,81 mmol) a v míchání se pokračuje při 0 °C po 1,0 hodinu a při teplotě místnosti 1,0 hodinu. Reakční směs se zředí ethylacetátem (100 ml), promyje se postupně vodou (15 ml), 5% hydrogensíranem draselným (2 x 15 ml), nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (15 ml), a solankou (15 ml), suší se (bezvodý síran hořečnatý), zfiltruje, odpaří do sucha a suší ve vakuu. Surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu (Měrek) za eluce sloupce ethylacetátem:hexanem (1:4, 1:2). Získá se 1,725 g produktu jako sirupu, Rf =0,42 (ethylacetát:hexan, 1:1).
-23CZ 289824 B6
b) Kyselina /S-(R*,R*)/-2,3,4,5-tetrahydro-3-//2-(merkaptomethyl)-l-oxo-3-fenylpropyl/amino/-2-oxo-l H-benzazepin-l-octová
Roztok ethylesteru produktu z části a) (1,725 g, 3,574 mmol) v methanolu (18,0 ml) se probublává argonem 30 minut, ochladí se na 0 °C (lázeň led—sůl) a pak se po kapkách zpracuje s předem argonem po 30 minut probublávaným roztokem l,0N hydroxidu sodného (14,3 ml, 4 ekv.) za udržování probublávání argonem během přidávání a po dobu trvání reakce. Reakční směs se míchá při 0 °C 1,0 hodinu, okyselí se při 0 °C 5% hydrogensíranem draselným (60 ml) na pH 1,0. Potom se extrahuje ethylacetátem (2 x 120 ml). Organické extrakty se promyjí solankou (30 ml), suší se (bezvodý síran sodný), filtrují a odpaří se do sucha. Surový produkt se rozpustí v methylenchloridu (10 ml) a zpracuje se po částech s hexanem (50 ml), škrábáním směs tuhne. Supematant se slije a pevné látky se triturují s dalším hexanem (2 x 50 ml) a pentanem (2 x 100 ml), za míchání s prvními 100 ml pentanu po 4,0 hodiny a dalšími 100 ml přes noc pod argonem. Získaný produkt se pak suší ve vakuu po 12 hodin. Získá se 1,438 g produktu jako amorfní pevné látky, Rf =0,53 (methylenchlorid:methanol:kyselina octová, 20:1:1), /a/D = -140,4° (c = 0,76, methanol).
Elementární analýza pro C22H24N2O4S . 0,11 C5Hi2:
vypočteno: 64,42 % C, 6,07 % H, 6,66 % N, 7,63 % S, 7,87 % SH; nalezeno: 64,07 % C, 6,13 % H, 6,34 % N, 7,25 % S, 7,14 % SH.
*NMR (CDCh) 1,42 (t, 1H), 1,95 (m, 1H), 2,44-2,90 (m, 7H), 3,27 (m, 1H), 4,37 (d, 1H, J = 17 Hz), 4,52 (m, 1H), 4,67 (d, 1H, J = 17 Hz), 6,86 - 8,00 (m, 9H).
Příklad 6
Kyselina /S-(R*,R*)/-2,3,4,5-tetrahydro-3-/(2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyl)amino/-2oxo-lH-benzazepin-l-octová
a) Ethylester kyseliny /S-(R*,R*)-2,3,4,5-tetrahydro-3-//2-(acetylthio)-2-oxo-3-fenylpropyl/-amino/-2-oxo-lH-benzazepin-l-octové
Suspenze dicyklohexylaminové soli kyseliny (S)-2-(acetylthio)benzenpropanové (1,70 g, 4,19 mmol) se suspenduje v ethylacetátu (120 ml), promyje 5% hydrogensíranem draselným (5 x 20 ml) a solankou (25 ml). Suší se (bezvodý síran hořečnatý), odpaří po filtraci až do sucha a suší ve vakuu. Získá se 954 mg volné kyseliny jako sirupu.
Tato volná kyselina se rozpustí v suchém methylenchloridu (25 ml) a ochladí na 0 °C (lázeň ledsůl), zpracuje se s hydrátem 1-hydroxybenztriazolu (594 mg, 4,40 mmol) a l-ethyl-3-(dimethylaminopropyl)karbodiimidem (870 mg, 4,54 mmol) a míchá se při 0 °C po 1,0 hodinu. Roztok se zpracuje s roztokem ethylesteru kyseliny (S)-2,3,4,5-tetrahydro-3-amino-2-oxo-lH-benzazepin-l-octové /připravená podle Wathey-e a spol., J. Med. Chem., 28, str. 1511-1516 (1985)/ (1,0 g, 3,81 mmol) v suchém methylenchloridu (10 ml) a vmíchání se pokračuje při 0 °C po 1,0 hodinu a při teplotě místnosti po 1,5 hodiny. Reakční směs se zředí ethylacetátem (100 ml), promyje postupně vodou (15 ml), 5% hydrogensíranem draselným (2 x 15 ml), nasyceným hydrogensíranem sodným) suší (bezvodý síran sodný), filtruje, odpaří do sucha a suší ve vakuu. Surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu (Měrek) za eluce sloupce směsí ethylacetát:hexan (1:4, 1:2). Získá se 1,632 g produktu jako sirupu. Dalších 127 mg izomemí směsi (1:1 poměr) se také získá ze sloupce, Rf = 0,50 (ethylacetáthexan, 1:1).
-24CZ 289824 B6
b) Kyselina/S-(R*,R*)/-2,3,4,5-tetrahydro-3-/(2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyl)amino/-2oxo-lH-benzazepin-l-octová
Roztok ethylesteru produktu zčásti a) (1,57 g, 3,35 mmol) v methanolu (17,0 ml) se probublá argonem po 30 minut, ochladí na 0 °C (lázeň led-sůl), potom se po kapkách zpracuje s předem probubianým (argon, 30 minut) roztokem l,0N hydroxidu sodného (13,4 ml, 4,0 ekv.) za udržování probublávání argonem během přidávání a doby reakce. Reakční směs se míchá při 0 °C po 1,0 hodinu, okyselí se při 0°C 5% hydrogensíranem draselným (50 ml) na pHl,0a pak se extrahuje ethylacetátem (2 x 110 ml). Organické extrakty se promyjí solankou (30 ml), suší (bezvodý síran sodný), filtrují, odpaří se do sucha a suší ve vakuu. Surový produkt se rozpustí v methylenchloridu (10 ml) a zpracuje se po částech s hexanem (50 m), škrábáním směs tvoří pevnou látku. Supematant se slije a pevné látky se triturují s dalším hexanem (2 x 50 ml) a pentanem (2 x 100 ml), za míchání s prvními 100 ml pentanu po 4 hodiny a s dalšími 100 ml přes noc pod argonem. Získaný produkt se pak suší ve vakuu po 12 hodin. Získá se 1,237 g produktu, Rf = 0,58 (methylenchlorid:methanol:kyselina octová, 20:1:1), /cc/d = -155,5° (c = 0,73, methanol).
Elementární analýza pro C21H22N2O4S . 0,1 C5H12.0,18 H2O:
vypočteno: 63,14 % C, 5,81 % H, 6,85 % N, 7,84 % S, 8,09 % SH;
nalezeno: 63,14 % C, 5,85 % H, 6,58 % N, 7,50 % S, 7,05 % SH.
lH-NMR-ÍCDCh): 1,88 (m, 1H), 1,97 (d, 1H), 2,62 (m, 2H), 3,07 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 4,39 (d, 1H, J = 17 Hz), 4,45 (m, 1H), 4,64 (m, 1H, J = 17 Hz), 7,07-7,41 (m, 9H).
Příklad Ί
Kyselina /2S-/2a,5a(R*)//-5,6-dihydro-5-/(2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyl/amino/-4-oxo2-fenyl-2H-l,3-thiazin-3(4H)-octová
a) Ethylester kyseliny (2S-cis)-5,6-dihydro-5-ftalimido-4-oxo-2-fenyl-2H-l ,3-thiazin3(4H)-octové
Postupem podle US patentu 4460579 příklad l(a) až l(c), se získá 15,6 g diastereomemího produktu jako směsi. Směs se refluxuje v etheru (500 ml) po 4 hodiny, ochladí se na ledové lázni a odfiltrováním se získá 5,9 g ethylesteru kyseliny (2R-trans)-5,6-dihydro-5-ftalimido-4-oxo2-fenyl-2H-l,3-thiazin-3(4H)-octové, t.t. 166 až 168 °C, Rf=0,40 /hexany:ethylacetát, 1:1/, /o/d = -72,9° (c = 1, chloroform).
Elementární analýza pro C22H20N2O5S:
vypočteno: 62,25 % C, 4,75 % H, 6,60 % N, 7,77 % S;
nalezeno: 62,21 % C, 4,82 % H, 6,63 % N, 7,52 % S.
Triturací zbylé směsi produktu s refluxujícím etherem (125 ml) se získá druhá část 0,9 g (2Rtrans)-izomeru produktu. Zbytek se trituruje opět s refluxujícím etherem a získá se 0,75 g nerozpustné substance (většinou (2R-trans)izomer) a 7,1 g materiálu obohaceného (2S-cis)izomerem. 6,0 g obohaceného (2S-cis) izomemího materiálu se chromatografuje na dvou spojených Waters Prep L C kolonách a eluuje hexany:ethylacetátem (3:1). Spojením produktů obsahujících frakcí se získá 4,8 g ethylesteru kyseliny (2S-cis)-5,6-dihydro-5-ftalimido-4-oxo-2-fenyl-2Hl,3-thiazin-3(4H)-octové, t.t. 66 až 68 °C, /a/D = -101,2°.
TLC stejná jako pro izomer A.
-25CZ 289824 B6
Elementární analýza pro C22H20N2O5S . 0,2 H2O:
vypočteno: 61,83 % C, 4,79 % H, 6,55 % N, 7,50 % S; nalezeno: 61,83 % C, 5,07 % H, 6,25 % N, 7,42 % S.
b) Ethylester kyseliny (2S-cis)-5,6-dihydro-5-amino-4-oxo-2-fenyl-2H-l,3-thiazin-3(4H)-octové
Roztok (2S-cis) izomeru produktu z části a) (přibližně 85% diastereomemě čistý, 3,03 g, 7,1 mmol) v chloroformu (15 ml) se zpracuje s methylhydrazinem (850 μΐ, 736 mg, 16,0 mmol). Po míchání při teplotě místnosti po 24 hodin se směs zředí ethylacetátem a ethyletherem a filtruje. Filtrát se extrahuje dvakrát 0,5 N kyselinou chlorovodíkovou a spojené vodné extrakty se zalkalizují IN hydroxidem sodným. Vodná směs se extrahuje třikrát methylenchloridem a spojené methylenchloridové extrakty se suší (síran sodný), filtrují a oddestilováním poskytnou 1,648 g produktu ve formě nažloutlého oleje, Rf= 0,43 (methylenchlorid:octová kyseliná:methanol, 8:1:1). NMR analýza ukazuje, že byl získán produkt čistoty přibližně 84 %.
c) Ethylester kyseliny /2S-/2a,5a(R*)//-5,6-dihydro-5-//2-(acetylthio)-l-oxo-3-fenylpropyl/amino/-4-oxo-2-fenyl-2H-l,3-thiazin-3(4H)octové
Dicyklohexylaminová sůl kyseliny (S)-2-(acetylthio)benzenpropanové (1,318 g, 3,25 mmol) se rozdělí mezi ethylacetát a 5% hydrogensíran draselný. Ethylacetátová vrstva se promyje vodou a solankou, potom se suší (síran sodný), filtruje a oddestilováním se získá volná kyselina jako bezbarvý olej. Směs této volné kyseliny a (2S-cis)-produktu zčásti (b) (84%diastereomemí čistota, 960 mg, 3,26 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (25 ml) a zpracuje s hydrátem 1hydroxybenzotriazolu (622 mg, 4,6 mmol), potom se ochladí na -10 °C. Směs se postupně zpracuje s l-ethyl-3-(3-dimethyl-aminopropyl)karbodiimidem (687 mg, 3,58 mmol). Po pomalém ohřátí na 0 °C během jedné hodiny se směs postupně ohřeje na teplotu místnosti. Po 4 hodinách se roztok zředí ethylacetátem a promyje se postupně vodou, 5% hydrogensíranem draselným, vodou, nasyceným hydrogenuhličitanu sodným a solankou, potom se suší (síran sodný), filtruje a oddestiluje. Zbytek se zpracuje rychlou chromatografií (Měrek silikagel, 1:1- ethylacetát:hexan), získá se 804 mg produktu jako bezbarvé pěny, Rf = 0,33 (50% ethylacetát v hexanech). NMR analýza ukazuje, že materiál má 91% diastereomemí čistotu vzhledem k acetylthiocentru.
d) Kyselina /2S-/2a,5a(R*)//-5,6-dihydro-5-/(2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyl/amino/-4oxo-2-fenyl-2H-l,3-thiazin-3(4H)-octová
Roztok ethylesterového produktu zčásti c) (500mg, 1,0mmol) vmethanolu (5 ml, zbavený kyslíku probubláváním argonem) při 0 °C se zpracuje s ledově chladným IN hydroxidem sodným (5 ml, zbavený kyslíku probubláváním argonem) a zbylá směs se míchá při 0 °C pod argonem po 30 minut. Roztok se okyselí 10% hydrogensíranem draselným (15 ml), zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se promyje vodou a solankou, potom se suší (síran sodný), filtruje a odpařením se získá olej/pěna. Tento materiál se zpracuje rychlou chromatografií (Měrek silikagel, 20:1:1 -methylenchlorid-methanol-kyselina octová). Frakce, obsahující produkt se spojí a oddestilují a zbytek se vyjme do ethylacetátu a promyje se postupně vodou, 0,5N kyselinou chlorovodíkovou a solankou, potom se suší (síran sodný), filtruje a opět se zkoncentruje. Výsledný olej se rozpustí v malém množství ethylacetátu a ethyletheru a trituruje s hexanem. Směs se zkoncentruje do sucha, rozmíchá v hexanu, opět zkoncentruje do sucha a suší ve vakuu. Získá se 392 mg produktu jako bílé pěny, Rf=0,24 (methylenchlorid:methanokkyselina octová, 20:1:1), /a/D = -13,2° (c = 0,5, chloroform).
HPLC: YMC S3 ODS kolona (6,0 x 150 mm), eluce 44% A: 90 % vody- 10 % methanol- 0,1 % kyselina fosforečná a 56 % B: 10 % voda-90 % methanol-0,2 % kyselina fosforečná, průtoková rychlost 1,5 ml/min detekce při 220 nm, tR = 26,22 min a tR = 24,64 min (9,3 % 5a(S*)izomer).
-26CZ 289824 B6
Elementární analýza pro 021^2^0482.0,17H2O:
vypočteno: 58,18 % C, 5,19 % H, 6,46 % N, 14,79 % S, 7,63 % SH;
nalezeno: 58,20 % C, 5,51 % H, 6,44 % N, 14,46 % S, 6,60 % SH.
Příklad 8
Kyselina /2S-/2a,5a(R*)//-5,6-dihydro-5-//(2-merkaptomethyl)-l-oxo-3-fenylpropyl/amino/-4-oxo-2-feny 1-2H-1,3-thiazin-3 (4H)-octová
a) Ethylester kyseliny /2S-/2a,5a(R* )//-5,6-dihydro-5-//2-/(acetylthio)methyl/-l -oxo-3fenylpropyl/amino/-4-oxo-2-fenyl-2H-l,3-thiazin-3(4H)octové
Kyselina (S)-2-/(acetylthio)methyl/benzenpropanová (získaná zefedrinové soli jak bylo již popsáno dříve) se nechá reagovat s produktem z příkladu 7 část b) postupem podle příkladu 1 část b), získá se titulní sloučenina jako bílá pěna, Rf = 0,29 (50% ethylacetát v hexanech).
NMR analýza indikuje, že produkt je diastereomemě čistý.
b) /2S-/2a,5a(R*)//-5,6-dihydro-5-//2-(merkaptomethyl)-l-oxo-3-fenylpropyl/amino/-4oxo-2-fenyl-2H-l ,3-thiazin-3(4H)-octová kyselina
Roztok produktu z části a) v methanolu se zpracuje s IN hydroxidem sodným podle postupu z příkladu 1 část c). Získá se titulní produkt jako relativně tvrdá bílá pěna, Rf = 0,29 (methylenchlorid:methanol:octová kyselina 20:1:1), /a/D = +42,9° (c = 1,0, chloroform).
HPLC: YMC S3 ODS kolona (6,0x150 mm), eluce 44% A: 90% vody- 10% methanolu -0,2 % kyselina fosforečná a 56 % B: 10 % voda-90 % methanol -0,2 % kyselina fosforečná, průtok 1,5 ml/min, detekce při 220 nm, ír = 33,45 min (99,1 %).
Elementární analýza pro C22H24N2O4S2:
vypočteno: 59,44 % C, 5,44 % H, 6,30 % N, 14,42 % S, 7,44 % SH;
nalezeno: 59,63 % C, 5,84 % H, 5,99 % N, 14,54 % S, 6,83 % SH.
Příklad 9
Kyselina (S,S)-hexahydro-3-//2-(merkaptomethyl)-l-oxo-3-fenylpropyl/amino/-2-oxo-lHazepin-l-octová
a) Methylester N2-/( 1, l-dimethylethoxy)karbonyl/-N6-/(fenylmethoxy)karbonyl/-L-lysinu
Uhličitan česný (4,28 g, 13,1 mmol) se přidá ke směsi N2-/(l,l-dimethylethoxy)karbonyl/-N6/(fenylmethoxy)karbonyl/-L-lysinu (10 g, 26,3 mmol) a 20 % voda-methanolu (60 ml). Roztok se během 5 minut homogenizoval odtažením rozpouštědla a odstraněním zbylé vody azeotropicky s acetonitrilem (3x). Zbylý olej se suší ve vakuu, rozpustí v suchém dimethylformamidu a zpracuje se methylenjodidem (3,2 ml, 2,0 ekv.). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 1,5 hodiny pod argonem, zředí se ethylacetátem (200 ml) a postupně promyje vodou (2 x 25 ml), nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (25 ml) a solankou (25 ml). Organická fáze se suší (bezvodý síran hořečnatý), filtruje a odpaří do sucha a sušením ve vakuu se získá 10,11 g produktu jako světle žlutého sirupu, Rf = 0,30 (ethylacetát:hexany, 1:2).
-27CZ 289824 B6
b) (S)-3-//(l,l-Dimethylethoxy)karbonyl/amino/-hexahydro-2H-azepin-2-on
Roztok methylesteru produktu z části a) (8,532 g, 21,63 mol) v suchém methanolu (100 ml) se zpracuje s 10% palladiem na uhlí jako katalyzátorem (2,13 g) a hydrogenuje se při 350 kPa po 2 hodiny. Směs se zředí methanolem (100 ml) a filtruje přes celitový sloupeček v milipore jednotce za promytí jednotky methanolem (3 x 100 ml). Čistý filtrát se odpaří do sucha, suší se ve vakuu a výsledný olej se rozpustí v suchém xylenu (70 ml). Roztok se refluxuje pod argonem 20 hodin, ochladí na teplotu místnosti, zředí se ethylacetátem (425 ml) a postupně se promyje 5% hydrogensíranem draselným (85 ml), nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (85 ml) a solankou (85 ml). Organická fáze se suší (síran hořečnatý), filtruje, odpaří se do sucha a suší ve vakuu. Surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu (Měrek), za eluce sloupce ethylacetátem:hexanem (1:1). Získá se 2,76 g produktu jako bílé pevné látky, t.t. 146 až 147 °C, Rf = 0,58 (ethylacetát), /a/D = +4,5° (c = 1,0, methanol).
Elementární analýza pro C11H20N2O3:
vypočteno: 57,87 % C, 8,83 % H, 12,27 % N;
nalezeno: 58,12 % C, 8,63 % H, 12,26 % N.
c) Ethylester kyseliny (S)—3-//( 1, l-dimethylethoxy)karbonyl/amino/-hexahydro-2-oxo-l Hazepin-l-octové
Suspenze 2H-azepin-2-onového produktu z části b) (2,966 g, 12,99 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (21,0 ml) se zpracuje s l,0M terc.butoxidem draselným/tetrahydrofuranem (16,9 ml, 1,3 ekv.) a míchá se pod argonem při teplotě místnosti 5 minut. Čirý světlehnědý roztok se zpracuje po kapkách s ethylbromacetátem (2,34 ml, 1,7 ekv.), míchá při teplotě místnosti 1,0 hodiny, potom se zředí ethylacetátem (100 ml). Směs se promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (20 ml), 5% hydrogensíranem draselným (15 ml) a solankou (15 ml), suší se (bezvodý síran hořečnatý), filtruje, odpaří do sucha a suší ve vakuu. Surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu (Měrek), za eluce sloupce hexanem a směsmi ethylacetátu:hexanu (1:6, 1:3). Získá se 3,387 g produktu jako sirupu, Rf= 0,55 (ethylacetát:hexan, 1:1).
d) Hydrochloridová sůl ethylesteru kyseliny (S)-3-aminohexahydro-2-oxo-lH-azepin“loctové
Roztok ethylesterového produktu z části c), (3,278 g, 10,13 mmol) v suchém dioxanu (80 ml) se zpracuje se 4,0M kyselinou chlorovodíkovou/dioxanem (31 ml, 0,124 mol, 12 ekv.) a míchá se při teplotě místnosti pod argonem 20 hodin. Reakční směs se odtáhne do sucha, odpaří se produkt několikrát z etheru, potom se suší ve vakuu. Získá se 2,541 g produktu jako bílá krystalická hygroskopická pevná látka, Rf = 0,32 (methylenchlorid:methanol:octová kyselina, 8:1:1).
e) Ethylester kyseliny (S,S)-3-//2-/(acetylthio)methyl/-l-oxo-3-fenylpropyl/amino/-2-oxo-
H-azepin-1 -octové
Efedrinová sůl kyseliny (S)-2-/(acetylthio)methyl/benzenpropanové (1,625 g, 4,028 mmol, 1,01 ekv.) se suspenduje v ethylacetátu (75 ml), promyje se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (75 ml voda + 5,7 ml l,0N kyselina chlorovodíková, pak 40 ml voda + 1,9 ml l,0N kyselina chlorovodíková), solankou (15 ml), suší se (bezvodý síran sodný), filtruje a odpaří do sucha. Bezbarvý sirup se suší ve vakuu po 1 hodinu. Získá se 1,05 g volné kyseliny.
Tato volná kyselina se rozpustí v suchém dimethylformamidu (25 ml), ochladí na 0 °C (lázeň led-sůl), zpracuje se s 1-hydroxybenztriazolem-hydrátem (567 mg, 4,20 mmol) a l-ethyl-3-(3dimethylaminopropylkarbodiimidem (832 mg, 4,34 mmol) a míchá se při 0 °C pod argonem 1,0 hodinu. Čirý roztok se zpracuje s roztokem hydrochloridové soli ethylesterového produktu
-28CZ 289824 B6 zčásti d) (1,0 g, 3,988 mmol) v suchém dimethylformamidu (3,0 ml) a 4-methylmorfolinu (0,45 ml, 1,0 ekv.) a vmíchání se pokračuje při 0°C 1,0 hodinu a při teplotě místnosti 2,0 hodiny. Reakční směs se zředí ethylacetátem (100 ml), promyje postupně vodou (15 ml), 5% hydrogensíranem draselným (2x 15 ml), nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (15 ml) a solankou (15 ml). Suší se (bezvodý síran sodný), filtruje, odpaří do sucha a suší ve vakuu. Surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu (Měrek), za eluce sloupce směsmi ethylacetát:hexan (1:4,1:2). Získá se 1,618 g produktu jako sirupu, Rf = 0,030 (ethylacetát:hexan, 1:1).
f) (S,S)-Hexahydro-3-//2-(merkaptomethyl)-l-oxo-3-fenylpropyl/amino/-2-oxo-lHazepin-l-octová kyselina
Roztok ethylesterového produktu z části e) (1,537 g, 3,53 mmol) v methanolu (18 ml) se probublává argonem 30 minut, ochladí na 0 °C (lázeň led-sůl) a potom po kapkách zpracuje s předem probublaným (argon, 30 minut) roztokem 1,0 N hydroxidu sodného (14,2 ml, 4 ekv.) za udržování probublávání argonem během přidávání a po dobu trvání reakce. Reakční směs se míchá při 0 °C 1,0 hodinu, okyselí při 0 °C 5% hydrogensíranem draselným (60 ml) na pH 2,0, potom se extrahuje ethylacetátem (2x100 ml). Organické extrakty se promyjí solankou (25 ml), suší (bezvodý síran sodný), filtrují, odpaří se do sucha a suší ve vakuu. Surový produkt se rozpustí v methylenchloridu (5 ml), a po částech se zpracuje s hexanem (50 ml), poškrábáním směs tuhne. Supematant se dekantuje a pevné látky se triturují vícekrát s hexanem (3 x 50 ml) a pevné látky se odpaří zpentanu (4 x40 ml). Výsledný produkt se suší ve vakuu 12 hodin, získá se 1,261 g produktu jako amorfní pevné látky. Rf= 0,43 (methylenchlorid.methanokkyselina octová, 0:1:1), /a/D ~ +20,2° (c = 0,61, methanol).
1H-NMR (400 MHz, CDC13): 1,46 (t, 3H), 1,81 (m, 6H), 2,60 (m, 2H), 2,87 (m, 3H), 3,21 (m, IH), 3,71 (m, IH), 4,17 (s, 2H), 4,68 (m, IH), 7,13 - 7,27 (m, 5H).
Elementární analýza pro C18H24N2O4S . 0,2C5Hi2.0,45 H2O:
vypočteno: 58,96 % C, 7,11 % H, 7,24 % N, 8,28 % S, 8,54 % SH;
nalezeno: 58,96 % C, 6,86 % H, 7,07 % N, 8,31 % S, 8,43 % SH.
Příklad 10
Kyselina (S,S)-hexahydro-3-/(2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyl)amino/-2-oxo-lH-azepin-loctová
a) Ethylester kyseliny (S,S)-3-//2-(acetylthio)-l-oxo-3-fenylpropyl/amino/-2-oxo-lHazepin-l-octové
Suspenze dicyklohexylaminové soli kyseliny (S)-2-(acetylthio)benzenpropanové (2,81 g, 6,93 mmol nebo 1,01 ekv.) se suspenduje v ethylacetátu (200 ml), promyje se 5% hydrogenuhličitanem draselným (5 x 30 ml) a solankou (40 ml), suší se (bezvodý síran hořečnatý), filtruje, odpaří do sucha a sušením ve vakuu poskytne 1,737 g volné kyseliny jako čirého sirupu.
Tato volná kyselina se rozpustí v suchém methylenchloridu (30 ml) a ochladí na 0 °C (lázeň ledsůl), zpracuje s hydrátem 1-hydroxybenztriazolu (978 mg, 7,23 mmol) a l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidem (1,435 mg, 7,49 mmol) a míchá se při 0 °C 1,0 hodinu. Roztok se zpracuje s roztokem (S)-amino-hexahydro-2-oxo-lH-azepin-l-octové kyseliny ve formě hydrochloridové soli ethylesteru (1,58 g, 6,30 mmol) v suchém methylenchloridu (10 ml) a 4methylmorfolinem (0,77ml, 7,01 mmol) a vmíchání se pokračuje při 0 °C 1,0hodinu a při teplotě místnosti 1,5 hodiny. Reakční směs se zředí ethylacetátem (170 ml), promyje se postupně vodou (25 m), 5% hydrogensíranem draselným (2 x 25 ml), nasyceným hydrogenuhličitanem
-29CZ 289824 B6 sodným (25 ml) a solankou (25 ml), suší se (bezvodý síran hořečnatý), filtruje, odpaří do sucha a suší ve vakuu. Surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu (Měrek), sloupec se eluuje ethylacetátem:hexany (3:7), získá se 2,045 g produktu jako sirupu. Dalších 261 mg směsi izomerů (1:1 poměr) se získá ze sloupce, Rf = 0,45 (ethylacetát:hexan, 1:1).
b) Kyselina (S,S)-hexahydro-3-/(2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyl)amino/-2-oxo-lHazepin-l-octová
Roztok ethylesteru produktu z části a) (2,044 g, 4,86 mmol) v methanolu (25 ml) se probublá argonem 30 minut, ochladí na 0 °C (lázeň led-sůl), potom se po kapkách zpracuje s předem probublaným (argon, 30 minut) roztokem l,0N hydroxidu sodného (19,55 ml, 4 ekv.) za udržování probublávání argonu během přidávání a doby trvání reakce. Reakční směs se míchá při 0 °C 1,0 hodiny, okyselí při 0 °C 5% hydrogensíranem draselným (85 ml) na pH 2,0 a pak se extrahuje ethylacetátem (2 x 140 ml). Organické extrakty se promyjí solankou (35 ml), suší se (bezvodý síran sodný), filtrují, odpaří do sucha a suší ve vakuu. Surový produkt se rozpustí v methylenchloridu (10 ml) a zpracuje se po částech s hexanem (50 ml). Poškrábáním směs tuhne. Supematant se odlije a pevné látky se triturují s hexanem (2 x 50 ml) a pentanem (2 x 100 ml), za míchání s prvními 100 ml pentanu po 4 hodiny a dalšími 100 ml přes noc pod argonem. Získaný produkt se pak suší ve vakuu 12 hodin. Získá se 1,618 g produktu jako amorfní pevné látky, Rf = 0,53 methylenchlorid:methanol:kyselina octová, 10:1:1), /a/D = +8,04° (c = 0,56, methanol).
’H NMR (400 MHz, CDC13): 1,71 (m, 6H), 2,02 (d, 1H), 3,16 (m, 3H), 3,61 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 4,17 (s, 2H), 4,65 (m, 1H), 7,18-7,72 (m, 5H).
Elementární analýza pro C17H22N2O4S:
vypočteno: 58,27 % C, 6,33 % H, 7,99 % N, 9,15 % S, 9,44 % SH;
nalezeno: 58,43 % C, 6,56 % H, 7,85 % N, 8,96 % S, 10,27 % SH.
Příklad 11
Kyselina/3R-/3a,6a(S*),9ap//-oktahydro-6-/(2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyl)amino/-5oxothiazolo/3,2-a//azepin-3-karboxylová
a) N2-Ftaloyl-L-lysin
Směs N6-/(l,l-dimethylethoxy)karbonyl/-L-lysinu (10,827 g, 43,9 mmol) a uhličitanu sodného (4,665 g, 44,0 mmol) se míchá ve 170 ml ethanolu:vody (1:3) po 2,5 hodiny. Ethanol se odstraní odpařením na rotační odparce a vodný roztok se zpracuje s N-karbethoxyftalimidem (9,66 g, 44,0 mmol). Po míchání při teplotě místnosti po 1,5 hodiny se roztok odfiltruje, zpracuje s methylenchloridem (200 ml) a vodná vrstva se okyselí 6N kyselinou chlorovodíkovou (na pH2,8). Vrstvy se třepou a oddělí. Vodná vrstva se opět extrahuje ethylacetátem a spojené organické vrstvy se suší (síran hořečnatý), filtrují a odtažením se získá téměř bezbarvá olej/sklovitá látka (19,510 g).
Zbytek se ochladí na 0 °C, zpracuje se s kyselinou trifluoroctovou (150 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Kyselina trifluoroctová se odstraní odpařením na rotační odparce a zbytek se azeotropně dvakrát oddestiíuje s toluenem. Surový produkt se vyjme do vody a nanese na DowexAG 50-X2 (100-200 mesh, 300 ml, kyselá forma) sloupec za eluce postupně 1:1 methanolem:vodou (600 ml), vodou (500 ml) a nakonec 5:95 pyridinem:vodou (1000 ml). Požadované frakce se spojí, oddestilují, vyjmou do vody a lyofilizací se získá 7,850 g produktu jako bílé pevné látky, Rf= 0,57 (n-butanol:voda:kyselina octová:ethylacetát, 1:1:1:1).
-30CZ 289824 B6
b) Kyselina/2(S),4R/-4-(methoxykarbonyl)-a-ftalimido-2-thiazolidinpentanová
Kašovitá směs N2-ftaloyl-L-lysinu (7,710 g, 27,9 mmol) v suchém dimethylformamidu (135 ml) se zpracuje se 4-formyl-l-methylpyridiniumbenzensulfonátem (7,320 g, 26,2 mmol). Výsledná tmavá směs se postupně stane homogenní. Po míchání při teplotě místnosti po 1 hodinu se směs zpracuje s l,8-diazobicyklo/5.4.0/undec-7-enem (8,15 ml, 8,30 g, 54,5 mmol) a dále o 5 minut později s L-cysteinem ve formě hydrochloridu methylesteru (4,53 g, 26,3 mmol). Tmavý roztok se míchá po 2,5 hodiny, potom se zředí vodnou kyselinou chlorovodíkovou (pH 1,7, 300 ml) a chloroformem (150 ml). Vodná vrstva se upraví na pH 4,3-4,4 0,5N kyselinou chlorovodíkovou a postupně se extrahuje pětkrát chloroformem. Spojené chloroformové extrakty se promyjí vodou (50 ml), suší (síran sodný), filtrují a odpaří. Zbytek se vyjme do ethylacetátu, filtruje se přes Celíte a zahustí. Získá se 1,84 g surového produktu jako tmavě oranžovo-červeného oleje. Rf = 0,58 u hlavní skvrny (kyselina octová:ethylacetát, 15:85).
NMR ukazuje poměr izomerů 2:1.
c) Methylester kyseliny /3R-(3a,6a)/-oktahydro-6-ftalimido-5-oxothiazolo/3,2-a/azepin-3karboxylové
Roztok produktu zčásti b) (1,84 g, 4,7 mmol) vtetrahydrofuranu (70 ml) se zpracuje se 2ethoxy-l-ethoxykarbonyl-l,2-dihydrochinolem (1,400 g, 5,67 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti 3 dny. Tetrahydrofuran se odstraní na rotační odparce a zbytek se vyjme do ethylacetátu a promyje se postupně 0,5N kyselinou chlorovodíkovou (2x), 50% nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, vodou a solankou, potom se suší (síran sodný), filtruje a rychle oddestiluje. Výsledný olej se zpracuje rychlou chromatografií (Měrek silikagel, 40-50% ethylacetát v hexanech). Získá se 1,126 g produktu jako směsi 1:1 diastereomerů. Rf= 0,22 a 0,20 (40% ethylacetát v hexanu).
d) Methylester kyseliny /3R-(3a,6a,9aP)/-oktahydro-6-ftalimido-5-oxothiazolo/3,2-a/azepin-3-karboxylové
Směs methylesteru produktu zčásti c) (1,110 g) a hydrátu kyseliny p-toluensulfonové (2,33 g) v benzenu (20 ml) se refluxuje s odstraňováním vody (Dean-Starkeův jímač) po 2,5 hodiny. Ochlazená směs se zředí ethylacetátem a promyje 50% nasyceným hydrogensíranem sodným, vodou a solankou, potom se suší (síran sodný), filtruje a rychle oddestiluje. Zbytek se zpracuje rychlou chromatografií (Měrek silikagel, 10-20% ethylacetát v methylenchloridu), získá se téměř čistý produkt jako špinavě bílá pěna. Pěna se rozpustí v horkém ethylacetátu/hexanech, ochladí a naočkuje. Potom se získají jemné bílé jehličky (845 mg). Dalších 50 mg pevného produktu se získá z matečného louhu, celkové množství čistého produktu činí 895 mg, t.t. 154-155 °C, /a/D = -31,8° (c = 0,52, chloroform). Rf = 0,22 (40% ethylacetát v hexanu).
e) Hydrochloridová sůl methylesteru kyseliny /3R-(3a,6a,9ap/-6-amino-oktahydro-5-oxothiazolo-/3,2-a/azepin-3-karboxylové
Kašovitá směs methylesteru produktu z části d) (875 mg, 2,34 mmol) v absolutním ethanolu (50 ml) se zpracuje s hydrazinhydrátem (115 μΐ, 118 mg, 2,37 mmol) a roztok se periodicky ohřívá první dvě hodiny za účelem solubilizace. Po míchání po 3 dny při teplotě místnosti se přidá další hydrazinhydrát (80 μΐ, 82,6 mg, 1,65 mmol) a směs se míchá déle než jeden den. Reakční směs se oddestiluje rychle do sucha a zbylá bílá pevná látka se míchá ve studené (0 °C) 0,5N kyselině chlorovodíkové (60 ml) 3,5 hodiny. Pevná látka se odstraní filtrací a filtrát se zalkalizuje IN hydroxidem sodným na pH 11-12 a extrahuje methylenchloridem (3x) a ethylacetátem. Spojené organické extrakty se suší (síran sodný), filtrují a oddestilují. Získá se téměř bezbarvý olej (přibližně 600 mg). Olej se zpracuje s vodou (10 ml) a l,0N kyselinou chlorovodíkovou (3,0 ml) za míchání až není přítomen žádný olej a směs se lyofilizuje. Získá se 674 mg produktu
-31 CZ 289824 B6 jako světle žluté pevné látky, Rf = 0,64 hlavní skvrna (n-butanol:voda:kyselina octová:ethylacetát, 1:1:1:1).
f) Ethylester kyseliny /3R-/3a,6a(S*),9ap//-oktahydro-6-//2-(acetylthio)-l-oxo-3-fenylpropyl/amino/-5-oxothiazolo/3,2-a/azepin-3-karboxylové
Hydrochloridová sůl methylesteru produktu zčásti e) (374 mg, 1,33 mmol) se rozdělí mezi nasycený hydrogenuhličitan sodný a methylenchlorid. Methylenchloridový extrakt se suší (síran sodný), filtruje a odpařením se získá volný amin jako nažloutlý olej (302 mg, 1,16 mmol). Potom se dicyklohexylaminová sůl kyseliny (S)-2-(acetylthio)benzenpropanové (648 mg, 1,60 mmol) rozdělí mezi ethylacetát a 5% hydrogensíran draselný. Ethylacetátová vrstva se promyje vodou a solankou, potom se suší (síran sodný), filtruje a oddestilováním se získá volná kyselina jako bezbarvý olej. Směs volného aminu a volné kyseliny v methylenchloridu (9 ml) se zpracuje s hydrátem hydroxybenztriazolu (550 mg, 4,07 mmol), ochladí se na 0 °C a postupně se zpracuje s l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidem (313 mg, 1,63 mmol). Směs se míchá při 0 °C po 1 hodinu, potom při teplotě místnosti 3 hodiny. Přidá se další l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid (100mg) a vmíchání se pokračuje přes noc. Roztok se zředí ethylacetátem a promyje postupně vodou, 5% hydrogensíranem draselným, vodou, 50% nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a solankou, potom se suší (síran sodný), filtruje a oddestiluje. Výsledný žlutý olej se rychle chromatografuje (Měrek silikagel, 30% aceton v hexanu), získá se 396 mg produktu jako 87:13 směs diastereomerů vedlejšího řetězce. Tato směs se opět rychle chromatografuje (Měrek silikagel, 35-40% ethylacetát v hexanu). Získá se 318 mg produktu jako bílé pěny (94-95 % diastereomemí čistota), Rf = 0,29 hlavní a 0,26 malé skvrny, /6a(R*)izomer/, /o/d = -84,4° (c = 0,36, chloroform).
g) Kyselina /3R-(3a,6a(S*),9ap//-oktahydro-6-/(2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyl)amino/5-oxothiazolo/3,2-a/-azepin-3-karboxylová
Roztok ethylesteru produktu z části f) (308 mg, 0,68 mmol) v methanolu (4 ml, deoxygenovaný probubláváním argonem) se zpracuje s IN hydroxidem sodným (3,5 ml, zbavený kyslíku probubláváním argonem) a homogenní směs se míchá pod argonem 2 hodiny. Směs se okyselí 10% hydrogensíranem draselným (15 ml), zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se promyje solankou, suší (síran sodný), filtruje a oddestilováním se získá pevná látka. Tato pevná látka se rozpustí v dimethylformamidu (1 ml), zředí se ethylacetátem a rychle chromatografuje (Měrek silikagel, 5% kyselina octová v ethylacetátu), získá se požadovaný produkt jako bílá pevná látka, která se trituruje s ethylacetátem/ethyletherem, shromáždí se filtrací a sušením se získá 144 mg produktu, t.t. 217-220 °C, Rf = 0,52 (5% kyselina octová v ethylacetátu, t.t. 217-220 °C, Rf= 0,52 (5% kyselina octová v ethylacetátu), /a/D= -64,3° (c = 0,36, dimethylformamid). NMR analýza indikuje, že produkt je 93% diastereomemě čistý se 7 % odpovídajícího 6 (R*)izomeru.
HPLC: YMC S3 ODS kolona (6,0x150 mm), eluce 44% A: 90% vody-10 % methanol0,2% kyselina fosforečná a 56 %B: 10 % voda-90 % methanol-0,2 % kyselina fosforečná, průtok 1,5 ml/min za detekce při 220 nm, tR = 12,27 min indikuje čistotu > 95 % (pomocí HPLC nebyla detekována žádná separace 6a(S*) a 6a(R*).
Elementární analýza pro C18H22N2O4S2.O.4H2O:
vypočteno: 53,82 % C, 5,72 % H, 6,97 % N, 15,96 % S, 8,21 % SH;
nalezeno: 53,88 % C, 5,67 % H, 6,78 % N, 15,37 % S, 4,91 % SH.
-32CZ 289824 B6
Příklad 12
Kyselina/3 R-/3a,6a(S*)-9ap//-oktahydro-6-//2-(merkaptomethyl)-l-oxo-3-fenylpropyl/amino/-5-oxothiazolo/3,2-a/azepin-3-karboxylová
Postupem podle příkladu 11 ale za použití kyseliny (S)-2-/(acetylthio)methyl/benzenpropanové v části f) se získá titulní produkt jako bílá pevná látka, t.t. 212-213 °C.
Rf = 0,55 (5% kyselina octová v ethylacetátu), /a/D = -36,5° (c = 0,36, dimethylformamid).
HPLC: YMC S3 ODS kolona (6,0x150 mm), eluce 44% A: 90%voda-10 % methanol0,2% kyselina fosforečná a 56% B: 10 % voda-90 % methanol-0,2 % kyselina fosforečná, průtok 1,5 ml/min, detekce 220 nm, tR = 15,96 indikuje čistotu 99,2 %.
Elementární analýza pro C19H24N2O4S2:
vypočteno: 55,86 % C, 5,92 % H, 6,96 % N, 15,70 % S, 8,09 % SH;
nalezeno: 55,99 % C, 6,01 % H, 6,75 % N, 15,70 % S, 7,81 % SH.
Příklad 13
Kyselina /S-(R*,R*)-3,4-dihydro-3-//2-(merkaptomethyl)-l-oxo-3-fenylpropyl/amino/-4oxo-1,5-benzoxazepin-5(2H)-octová
a) N-/( 1, l-Dimethylethoxy)karbonyl/-0-(2-nitrofenyl)-L-serin
Roztok N-/(l,l-dimethylethoxy)karbonyl/-L-serinu (24,3 g, 0,118 mol) v suchém dimethylformamidu (25 ml) se přikape během 1,0 hodiny k ochlazené (0 °C, lázeň led-sůl) suspenzi 60% hydridu sodného (10,1 g, 0,25 mol) v suchém dimethylformamidu (200 ml) a vmíchání se pokračuje při 0 °C až do uklidnění pěnění (asi 2,0 hodiny). Reakční směs se zpracuje po kapkách s l-fluor-2-nitrobenzenem (14,3 ml, 0,13 mol) během 20 minut, míchá při 0 °C pod argonem 4,0 hodiny a pak se nalije do směsi led-voda (750 ml) a extrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml). Vodná fáze se upraví na pH 1,0 6N kyselinou chlorovodíkovou (70 ml), extrahuje se ethylacetátem (3 x 500 ml) a spojené organické extrakty se promyjí solankou (100 ml), suší (bezvodý síran sodný), filtrují, odpaří do sucha a suší ve vakuu. Surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu (Měrek) za eluce sloupce methylenchloridem:methanolem:kyselinou octovou (100:5:0,2). Získá se 27,22 g produktu jako lepivého žlutého sirupu, Rf=0,27 methylenchlorid:methanol:kyselína octová, 100:5:0,5).
b) N-/( 1,1 -Dimethy lethoxy)karbonyl/-O-(2-aminofeny l)-L-serin
Roztok produktu z části a) (27,1 g, 83 mmol) v suchém methanolu (500 ml) se zpracuje s 10% palladiem na uhlí jako katalyzátorem (900 mg) a hydrogenuje se při 280 kPa 2 hodiny. Reakční směs se zfiltruje přes sloupeček celitu v miliporové jednotce, sloupeček se promyje dobře methanolem (5 x 100 ml). Tmavý filtrát se odpaří do sucha a sušením ve vakuu poskytne tmavou pevnou látku. Surový produkt se trituruje s methylenchloridem:hexanem (1:4) a získá se tak 17,69 g produktu jako světle nahnědlé pevné látky; Rf= 0,15 (methylenchlorid:methanol:kyselina octová, 20:1:1).
c) (S)-3-//(Dimethylethoxy)karbonyl/amino/-2,3-dihydro-l,5-benzoxazepin-4(5H)-on
Roztok produktu zčásti b) (16,69 g, 56,3 mmol) v suchém dimethylformamidu (121 ml) se zpracuje s l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidem (10,64 g, 55,5 mmol) a míchá se při teplotě místnosti 3,0 hodiny. Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát (2x492 ml) a l,0N
-33CZ 289824 B6 hydrogenuhličitan sodný (492 ml) a spojené organické extrakty se promyjí vodou (3 x492 ml), solankou (492 ml), suší se (bezvodý síran hořečnatý), filtrují, odpaří se do sucha a suší ve vakuu. Surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu (Měrek), a elucí sloupce ethylacetátem:hexanem (1:4, 1:2, 1:1) se získá 10,5 g produktu ve formě špinavě bílých krystalů, Rf = 0,40 (ethylacetát:hexan, 1:4).
d) Ethylester kyseliny (S)-3-//(dimethylethoxy)karbonyl/amino/-3,4-dihydro-4-oxo-l,5benzoxazepin-5(2H)-octové
Roztok produktu z části c) (1,0 g, 3,59 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (10 m) se ochladí na 0 °C (lázeň led—sůl) pod argonem, zpracuje s práškovaným hydroxidem draselným (259 mg, 4,6 mmol) a tetrabutylamoniumbromidem (172 mg, 0,53 mmol), míchá se 5 minut, pak se zpracuje s ethyl-2-bromacetátem (0,50 ml, 1,2 ekv.). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti pod argonem (19,0 hodin, rozdělí se mezi methylenchlorid (2 x 25 ml) a vodu (13 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodou (2 x 13 ml), solankou (10 ml), suší se (bezvodý síran sodný), filtrují, odpaří do sucha a suší ve vakuu. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu (Měrek) a elucí sloupce směsmi ethylacetátu a hexanu (1:9, 1:4) se získá 860 mg jako sirupu, Rf=0,67 (ethylacetát:hexany, 1:1).
e) Hydrochloridová sůl ethylesteru kyseliny (S)-3-amino-3,4-dihydro-4-oxo-l ,5-benzoxazepin-5 (2H)-octové
Roztok produktu z části d) (4,0 g, 11 mmol) v suchém dioxanu (85 ml) se zpracuje se 4,0M kyselinou chlorovodíkovou/dioxanem (33,6 ml, 0,134 mol nebo 12,2 ekv.) a míchá se při teplotě místnosti 20 hodin. Reakční směs se odpaří do sucha, vzniklý sirup se odpaří z toluenu (2x) a ethanolu (lx), potom se suší ve vakuu a získá se 3,466 g produktu jako zlatě zbarvený sirup. Rf = 0,48 (methylenchlorid:methanol, 9:1).
f) Ethylester kyseliny /S,(R*,R*)/-3-//2-/(acetylthio)methyl/-l-oxo-3-fenylpropyl/amino3,4-dihydro-4-oxo-l,5-benzoxazepin-5(2H)-octové (S)-2-/(Acetylthio)methyl/benzenpropanová kyselina (získaná zefedrinové soli jak již bylo popsáno) se nechá reagovat s produktem z části e) postupem podle příkladu 1 Část b). Získá se titulní produkt jako bílá sirupovitý pěna. Rf = 0,62 (ethylacetát:hexany, 1:1).
g) Kyselina /S-(R*,R*)/-3,4-dihydro-3-//2-(merkaptomethyl)-l-oxo-3-fenylpropyl/amino/4-oxo-1,5-benzazepin-5(2H)-octová
Roztok produktu z části f) v methanolu se zpracuje s l,0N hydroxidem sodným postupem podle příkladu 1 část c). Získá se titulní produkt jako amorfní pevná látka. Rf = 0,62 (methylenchlorid:methanol:kyselina octová, 20:1:1:1), /a/D = -140,2° (c - 0,61, methanol).
1H NMR (400 MHz, CDC13): 1,43 (t, 1H), 2,51-2,90 (m, 5H), 4,17 (t, 1H, J= 10 Hz), 4,29 (d, 1H, J = 17 Hz), 4,69 (t, 1H, J= 7 Hz), 4,71 (d, 1H, J= 17 Hz), 6,76 (d, 1H), 7,05-7,26 (m,9H).
Elementární analýza pro C21H22N2O5S:
vypočteno: 60,86 % C, 5,35 % H, 6,76 % N, 7,74 % S, 7,98 % SH;
nalezeno: 60,85 % C, 5,54 % H, 6,74 % N, 7,66 % S, 6,29 % SH.
-34CZ 289824 B6
Příklad 14
Kyselina /S,(R*,R*)/-3,4-dihydro-3-/(2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyl)amino/-4-oxo-l,5benzoxazepin-5 (2H)-octová
a) Ethylester kyseliny /S,(R*,R*)-3-//2-(acetylthio)-l-oxo-3-fenylpropyl/amino/-3,4dihydro-4-oxo-l,5-benzoxazepin-5(2H)-octové
Dicyklohexylaminová sůl kyseliny (S)-2-(acetylthio)benzenpropanové (1,35 g, 3,81 mmol) se suspenduje v ethylacetátu (120 ml), promyje 5% hydrogensíranem draselným (5 x 20 ml) a solankou (25 ml). Suší se (bezvodý síran hořečnatý), filtruje, odpaří do sucha a suší ve vakuu. Získá se volná kyselina.
Tato volná kyselina se rozpustí v suchém methylenchloridu (25 ml), ochladí na 0 °C (lázeň ledsůl), zpracuje s hydrátem 1-hydroxybenztriazolu (541 mg, 4,0 mmol) a l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (792 mg, 4,13 mmol) a míchá se při 0 °C 1,0 hodinu pod argonem. Roztok se zpracuje s ethylesterem kyseliny (S)-3-amino-3,4-dihydro-4-oxo-l,5-benzoxazepin-5-(2H)-octové (1,147 g, 3,81 mmol) a 4-methylmorfolinem (0,47 ml, 4,2 mmol) a v míchání se pokračuje při 0 °C 1,0 hodinu a při teplotě místnosti 1,0 hodinu. Reakční směs se zředí ethylacetátem (100 ml), promyje se postupně vodou (15 ml), 5% hydrogensíranem draselným (2x15 ml), vodou (15 ml), nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (15 ml) a solankou (15 ml), suší se (bezvodý síran sodný), filtruje, odpaří do sucha a suší ve vakuu. Surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu (Měrek), za eluce sloupce ethylacetátem:hexanem (1:4). Získá se 1,21 g produktu jako sirupu. Dále se získá dalších 409,6 mg produktu (izomemí směs 1:1) Rf = 0,67 (ethylacetát:hexany, 1:4 pak 1:1).
b) Kyselina /S,(R*,R*)/-3,4-dihydro-3-/(2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyl)amino/4-oxo-
1,5-benzoxazepin-5(2H)-octová
Roztok ethylesterového produktu z části a) (1,81 g, 2,51 mmol) v methanolu (13 ml) se probublá argonem po 30 minut, ochladí se na 0 °C (lázeň led-sůl), potom se po kapkách zpracuje s předem probublaným (argon, 30 minut) roztokem l,0N hydroxidu sodného (10 ml, 4,0 ekv.) za udržování probublávání argonem po dobu trvání přidávání a délky reakce. Reakční směs se míchá při 0 °C po 1,0 hodinu, okyselí při 0 °C 5% hydrogensíranem draselným (45 ml) na pH 1,0 a extrahuje ethylacetátem (2 x 80 ml). Spojené organické extrakty se promyjí solankou (20 ml), suší (bezvodý síran sodný), filtrují, odpaří do sucha a suší se ve vaku. Surový produkt se rozpustí v methylenchloridu (10 ml) a po částech se zpracuje s hexanem (100 ml), poškrábáním směsi dojde ke tvorbě pevné látky. Supematant se dekantuje a pevné látky se triturují s hexanem (50 ml) a pentanem (2 x 100 ml), s prvními 100 ml pentanu se míchá 4,0 hodiny a s dalšími 100 ml přes noc pod argonem. Produkt se pak suší ve vakuu 6,0 hodin. Získá se 969,7 mg amorfní pevné látky, Rf= 0,47 (methylenchlorid:methanol:kyselina octová 20:1:1), /a/D= -143,3° (c= 0,54, methanol).
1H NMR (400 MHz, CDC13): 2,02 (d, 1H), 3,07 (m, 2H), 3,59 (m, 1H), 4,09 (t, 1H, J = 10 Hz), 4,24 (d, 1H, J = 17 Hz), 4,63 (t, 1H, J = 8 Hz), 4,73 (d, 1H, J = 17 Hz), 4,93 (m, 1H), 7,04 - 7,26 (n,9H), 7,42 (d, 1H).
Elementární analýza pro C20H20N2O5S .0,147 C5H12.0,43 H2O:
vypočteno: 59,46 % C, 5,44 % H, 6,69 % N, 7,65 % S, 7,89 % SH;
nalezeno: 59,46 % C, 5,25 % H, 6,65 % N, 7,88 % S, 7,84 % SH.
-35CZ 289824 B6
Příklad 15
Kyselina /3S-/1(R*), 3a(R*)/-3-/(2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyl)amino/-a-methyl-2-oxohexahydro-1 H-azepin-1 -octová
a) Methylester kyseliny /3S-/l(R*),3a(R*)//-3-//2-(acetylthio)-l-oxo-3-fenylpropyl/amino/-cc-methy 1-2-oxohexahydro-1 H-azepin-1 -octové
Studený (0 °C) roztok methylesteru kyseliny /S-(R*,R*)/-3-aminohexahydro-a-methyl-2-oxolH-azepin-1-octové (374 mg, 1,75 mmol) (připravený podle Thorsetta a spol., „Peptides: Structure and Function“, Proceeding 8th Američan Peptide Symposium, str. 555 (1983)/ a (S)—2— (acetylthio)benzenpropanové kyseliny (393 mg, 1,75 mmol) v methylenchloridu (10 ml) se zpracuje s triethylaminem (245 μΐ, 178 mg, 1,76 mmol) a pak s benzotriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátem (1775 mg, 1,75 mmol). Čirý, téměř bezbarvý roztok se míchá při 0 °C jednu hodinu a pak při teplotě místnosti po 3 hodiny. Směs se rozdělí mezi ethylacetát a0,5N kyselinu chlorovodíkovou a ethylacetátový extrakt se postupně promyje vodou, zpola nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a solankou. Roztok se suší (síran sodný), filtruje a odpaří. Zbytek se zpracuje rychlou chromatografíi (Měrek silikagel, 70:30 ethylacetát:hexany), získá se 590 mg čistého produktu jako bezbarvého oleje/pěny, Rf=0,43 (ethylacetát:hexany, 75:25).
b) Kyselina/3S-/l(R*),3a(R*)//-3-/(2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyl)amino/-a-methyl-2oxohexahydro-lH-azepin-l-octová
Ledově studený roztok produktu z části a) (570 mg, 1,36 mmol) v methanolu (7 ml, deoxygenovaný probubláním argonem) se zpracuje s IN hydroxidem sodným (5,5 ml, zbavený kyslíku probubláním argonem). Po míchání při 0 °C po 1,25 hodiny se roztok okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou (9 ml) a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se promyje vodou a solankou, potom se suší (síran sodný), filtruje a odpaří, získá se olej. Materiál se zpracuje rychlou chromatografíi (Měrek silikagel), 2% kyselina octová v ethylacetátu). Produkt obsahující frakce se spojí a oddestilují a zbytek se vyjme do ethylacetátu a promyje postupně vodou a solankou, potom se suší (síran sodný), filtruje a opět oddestiluje. Výsledný olej/pěna se trituruje nejprve s ethyletherem a pak s hexanem za vzniku bílého oleje/pěny. Směs se oddestiluje do sucha, rozmíchá v hexanu, opět oddestiluje do sucha a suší ve vakuu. Získá se 470 mg produktu jako bílé pěny, (> 98% diastereomemí čistota podle NMR analýzy), Rf = 0,49 (5% kyselina octová v ethylacetátu), /a/D = -37,l° (c= 0,6, chloroform). HPLC: YMC S3 ODS kolona (6,0 x 150 mm), eluce 44% A: 90% voda - 10 % methanol - 0,2 % kyselina fosforečná a 56 % B: 10 % voda-90 % methanol - 0,2 % kyselina fosforečná, průtok 1,5 ml/min, detekce při 220 nm, tR = 11,02 min (98,0 %).
Elementární analýza pro C21H22N2O4S2:
vypočteno: 59,32 % C, 6,64 % H, 7,69 % N, 8,80 % S, 9,07 % SH;
nalezeno: 59,27 % C, 6,92 % H, 7,37 % N, 8,36 % S, 8,75 % SH.
-36CZ 289824 B6
Příklad 16
Kyselina /6R(S*)-2,3,6,7-tetrahydro-6-//2-(merkaptomethyl)-l-oxo-3-fenylpropyl/amino/-5oxo-1,4-thiazepin-4(5H)-octová
a) 1,1-/Dimethylethylester kyseliny /2-/(methylsulfonyl)oxy/ethyl/karbamové
Di-terc.butyldikarbonát (21,8 g, 100 mmol) se po částech přidá k míchanému roztoku ethanolaminu (6,1 g, 100 mmol) v dichlormethanu (100 ml) při 0-5 °C. Po přídavku se chladicí lázeň odstraní a roztok se míchá při teplotě místnosti pět hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a výsledný materiál se rozpustí v dichlormethanu (100 ml) a triethylaminu (21 ml, 150 mmol), ochladí se na -10 °C a po kapkách během 10 minut se zpracuje s methansulfonylchloridem (9,25 g, 150 mmol). Směs se zředí ethylacetátem (200 ml) a promyje se IN kyselinou chlorovodíkovou a vodou. Ethylacetátová vrstva se suší (síran sodný), filtruje a zbaví rozpouštědla ve vakuu. Získá se produkt jako viskózní olej, kteiý se použije bez čištění.
b) Difenylmethylester S—/2-//( 1, l-dimethylethoxy)karbonyl/aminoethyl/-N-/(fenylmethoxy)karbonyl/-L-cysteinu
Roztok difenylmethylesteru N-/(fenylmethoxy)karbonyl)-L-cysteinu (12,7 g, 30,1 mmol) a produktu z části a) (7,20 g, 30,1 mmol) v dimethylformamidu (190 ml) se zpracuje s postřikem sušeným fluoridem draselným (25 g, 430 mmol) a míchá se pod argonovou atmosférou při 70 - 75 °C 20 hodin. Po ochlazení se směs rozdělí mezi ethylacetát (800 ml) a vodu (400 ml). Organická vrstva se promyje solankou (300 ml), suší se (síran hořečnatý), filtruje a zbaví ve vakuu rozpouštědla, zbude olej. Tento se chromatografuje na silikagelu (Měrek, - 1000 ml), za eluce směsmi ethylacetátu a hexanu (1:4, 1:3 a 1:2), získá se 9,13 g produktu, Rf =0,35 (ethylacetát:hexany 1:2).
c) (R)-Tetrahydro-6-//(fenylmethoxy)karbonyl/-amino/-l,4-thiazepin-5(4H)-on
Roztok produktu zčásti b) (6,13 g, 10,86mmol) vanisolu (30ml) a kyselině trifluoroctové (45 ml) se mích při teplotě místnosti po dvě hodiny a pak se zahustí ve vakuu. Zbylý olej se zředí izopropyletherem (40 ml), míchá a izopropyletherová vrstva se slije. Tento postup se ještě jednou opakuje a zbytek se suší ve vakuu. Směs tohoto materiálu a difenylfosforylazidu (4,4 g, 16 mmol) v suchém dimethylformamidu (75 ml) pod argonovou atmosférou se ochladí na ledové lázni a za míchání se přikape 4-methylmorfolin (4,45 g, 44 mmol). Po ukončení přidávání se směs nechá ohřát na teplotu místnosti a nechá stát 20 hodin. Směs se rozdělí mezi ethylacetát (150 ml) a vodu (100 ml). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se znovu extrahuje ethylacetátem (50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem hydrogensíranu draselného (30 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml), a solankou (50 ml), suší se (síran hořečnatý) a zbaví rozpouštědla ve vakuu. Zbylý materiál se trituruje s izopropyletherem za vzniku 2,45 g bílého pevného produktu. Rf - 0,27 (ethylacetát:hexany, 1:1).
d) Ethylester kyseliny (R)-tetrahydro-5-oxo-6-//(fenylmethoxy)karbonyl/amino/-l ,4-thiazepin-4(5H)-octové
Roztok produktu z části c) (3,55 g, 12,68 mmol) v destilovaném tetrahydrofuranu (40 ml) pod atmosférou argonu, se ochladí na 0 °C a zpracuje s práškovaným hydroxidem draselným (2,16 g, 40 mmol) a tetrabutylamoniumbromidem (420 mg, 1,3 mmol). Přikape se ethylbromacetát (2,58 g, 15,43 mmol). Směs se dvě hodiny míchá za studená a pak se zředí ethylacetátem (50 ml) a přidá se bezvodý síran hořečnatý. Reakční směs se filtruje přes sloupeček síranu hořečnatého a sloupeček se několikrát promyje ethylacetátem. Filtrát se zpracuje s IN roztokem kyseliny chlorovodíkové (50 ml) a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se suší (síran hořečnatý), filtruje a zbaví rozpouštědla ve vakuu, zbude olej, který se čistí chromatografií na silikagelu, eluci
-37CZ 289824 B6
10-30% ethylacetátem v hexanu, získá se 3,22 g produktu jako viskózního oleje, Rf= 0,60 (ethylacetát:hexany, 1:1).
e) Hydrobromidová sůl ethylesteru (R)-6-aminotetrahydro-5-oxo-l,4-thiazepin-4(5H)-octové kyseliny
Produkt zčásti d) (3,17 g, 8,65 mmol) se zpracuje se 30% bromovodíkem v kyselině octové (14 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti jednu hodinu a pak se přidá diethylether. Po míchání při teplotě místnosti po jednu hodinu se vysrážená sůl získá filtrací a promyje se několikrát etherem. Lehce gumovitý materiál se rozpustí v horkém ethanolu a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Postup se ještě jednou opakuje. Ke zbylému materiálu se přidá diethylether a hydrobromidová sůl produktu 12,52 g) se získá jako žlutá pevná látka filtrací.
f) Ethylester kyseliny /6R(S*)/-2,3,6,7-tetrahydro-6-//2-/(acetylthio)methyl/-l-oxo-3-fenylpropyl/amino/-5-oxo-l,4-thiazepin-4(5H)-octové (S)-2-/(Acetylthio)methyl/benzenpropanová kyselina (získaná z efedrinové soli jak bylo popsáno) se nechá reagovat s produktem z části e) postupem podle příkladu 1 část b), získá se titulní produkt, Rf= 0,40 (ethylacetát:hexany, 1:1).
g) /6R(S*)/-2,3,6,7-Tetrahydro-6-//2-(merkaptomethyl)-l-oxo-3-fenylpropyl/amino/-5oxo-1,4-thiazepin-4(5H)-octová kyselina
Roztok produktu z části f) v methanolu se zpracuje s IN hydroxidem sodným postupem podle příkladu 1 část c). Získá se titulní produkt jako bílá pevná pěna, t.t. 85 až 101 °C.
Rf= 0,35 (8% methanol v dichlormethanu plus 2 kapky kyseliny octové 5 ml), /a/D= -9,5° (c = 0,6, methanol). HPLC: RT = 13,2 min, 50% vodný methanol, obsahující 0,2% kyselinu fosforečnou, 1,5 ml/min, detekováno při 220 nm, YMC S-3 (ODS), 6,0 x 150 mm, 3mikronová kolona uzavřená sféricky. H.I. = > 95 %.
Elementární analýza pro C)7H22N2O4S2.0,15 H2O .0,15 C6H]4:
vypočteno: 60,24 % C, 5,71 % H, 6,11 % N, 13,98 % S;
nalezeno: 60,01 % C, 5,77 % H, 5,94 % N, 13,64 % S.
Příklad 17
Kyselina /6R(S*)/-2,3,6,7-tetrahydro-6-/(2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyl)amino/-5-oxo1,4-thiazepin—4(5H)-octová
a) Ethylester kyseliny /6R(S*)/-2,3,6,7-tetrahydro-6-//2-(acetylthio)-l-oxo-3-fenylpropyl/amino/-5-oxo-l ,4-thiazepin-4(5H)-octové (S)-2-(Acetylthio)benzenpropanová kyselina (získaná z dicyklohexylaminové soli jak bylo popsáno) se nechá reagovat s produktem z příkladu 16 část (e) postupem podle příkladu 2 část b). Získá se titulní produkt, Rf - 0,29 (ethylacetát:hexan, 1:1).
b) Kyselina /6R(S*)/-2,3,6,7-tetrahydro-6-/(2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyl)amino/-5oxo-1,4-thiazepin-4(5H)-octová
Roztok produktu z části a) v methanolu se zpracuje s l,0N hydroxidem sodným postupem podle příkladu 2 část c), získá se titulní produkt jako pevná pěna, t.t. 69 až 76 °C. Rf = 0,29 (8% methanol v dichlormethanu plus dvě kapky kyseliny octové, 5 ml).
-38CZ 289824 B6
Elementární analýza pro C22H24N2O4S2.0,1 C4H8O2:
vypočteno: 52,21 % C, 5,56 % H, 7,43 % N, 17,00 % S;
nalezeno: 52,27 % C, 5,54 % H, 7,35 % N, 16,98 % S.
Příklad 18
Kyselina /3R-/3a,6a(S*)//-tetrahydro-6-/(2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyl)amino/-5-oxo-3fenyl-1,4-thiazepin-4(5H)-octová
a) Ethylester kyseliny (3R-cis)-tetrahydro-5-oxo-3-fenyl-6-//(fenylmethoxy)karbonyl/amino/-l ,4—thiazepin—4(5H)-octové
Roztok (3R-cis)-tetrahydro-3-fenyl-6-//(fenylmethoxy)karbonyl/amino/-l,4~thiazepin-5(4H)onu (1,16 g, 3,25 mmol) (připraven jak je popsáno Yanagisawaou a spol., J. Med. Chem., vol. 30, str. 1984- 1991 (1987)/ v destilovaném tetrahydrofuranu (30 ml) pod atmosférou argonu se ochladí na 0°C a zpracuje se s práškovým hydroxidem draselným (540 mg, 10 mmol) atetrabutylamoniumbromidem (97 mg, 0,3 mmol). Za míchání se přikape ethylbromacetát (501 mg, 3 mmol). Směs se za studená míchá dvě hodiny a pak se přidá další ethylbromacetát (501 mg, 3 mmol). Směs se za studená míchá další dvě hodiny a pak se zředí ethylacetátem (50 ml) a přidá se bezvodý síran hořečnatý. Reakční směs se zfíltruje přes sloupeček síranu hořečnatého a sloupeček se několikrát promyje ethylacetátem. Filtrát se nalije do studeného roztoku IN kyseliny chlorovodíkové (40 ml) a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se suší (síran hořečnatý), filtruje a zbaví rozpouštědla za vakua. Zbude olej, který se čistí chromatografií na silikagelu za eluce 10 až 30 % ethylacetátu v hexanu, získá se 730 mg produktu, Rf = 0,32 (ethylacetát:hexany, 1.2).
b) Hydrochloridová sůl ethylesteru kyseliny (3R-cis)-6-aminotetrahydro-5-oxo-3-fenyl-l ,4thiazepin-4(5H)-octové
Produkt z části a) (1,43 g, 3,23 mmol) se zpracuje se 30% hydrogenbromidem v kyselině octové (5,5 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti dvě hodiny a pak se přidá diethylether (100 ml). Po míchání při teplotě místnosti po 1 hodinu se vysrážená sůl shromáždí filtrací a promyje se několikrát etherem. Získá se 1,08 g hydrobromidové soli jako béžové pevné látky.
c) Ethylester kyseliny /3R-/3a,6a(S*)//-6-//2-(acetylthio)-l-oxo-3-fenylpropyl/amino/tetrahydro-5-oxo-3-fenyl-l ,4-thiazepin-4(5H)-octové
Suspenze dicyklohexylaminové soli (S)-2-(acetylthio)-benzenpropanové kyseliny (736 mg, 1,81 mmol) v ethylacetátu (30 ml) se promyje dvakrát 0,lN kyselinou chlorovodíkovou (40 ml, 20 ml) a jednou solankou (20 ml), suší se (síran hořečnatý), filtruje a zbaví rozpouštědla ve vakuu. Zbude volná kyselina jako olej.
Hydrobromidová sůl produktu zčásti b) (640 mg, 1,65 mmol) se rozpustí vdichlormethanu (30 ml), promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 20 ml), potom solankou (20 ml), suší se (síran hořečnatý), filtruje a zbaví se rozpouštědla ve vakuu. Zbude volný amin jako viskózní olej (495 mg). Tento produkt a volná kyselina se rozpustí v dichlormethanu (20 ml) pod atmosférou argonu a ochladí se na 0 °C. Přidá se hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (256 mg, 1,90 mmol) a l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid (362,5 mg, 1,90 mmol). Směs se míchá za studená tři hodiny a pak se zředí dichlormethanem (30 ml). Roztok se promyje vodou (15 ml), 5% roztokem hydrogensíranu draselného (15 ml), roztokem hydrogenuhličitanu sodného (15 ml) a vodou (15 ml). Dichlormethanový roztok se suší (síranem hořečnatým), filtruje a zbaví rozpouštědla ve vakuu. Zbylý materiál se chromatografuje na silikagelu (Měrek, přibližně
-39CZ 289824 B6
150 ml), za eluce 25% ethylacetátem v hexanu. Získá se 610 mg produktu, Rf=0,53 (ethylacetát:hexany, 1:1).
d) Směs methyl a ethylesteru kyseliny /3R-//3a,6a(S*)//-tetrahydro-6-/(2-merkapto-l-oxo3-fenylpropyl)amino/-5-oxo-3-fenyl-l,4-thiazepin-4(5H)-octové
Roztok produktu zčásti c) (610 mg, 1,185 mmol) vmethanolu (12 ml) se probublává argonem 15 minut, ochladí na lázni led-sůl za pokračování míchání a probublávání argonem, po kapkách se zpracuje s IN roztokem hydroxidu sodného (4,75 ml), který byl těsně před použitím probublán po 30 minut argonem. Směs se za studená míchá 75 minut a pak se okyselí na pH 1 5% roztokem hydrogensíranu draselného. Produkt se extrahuje do ethylacetátu (2 x 40 ml). Spojené organické extrakty se promyjí solankou, suší (síran hořečnatý), filtrují a zbaví rozpouštědla ve vakuu. Zbude 533 mg produktu, který pomalu zkrystaluje. NMR a hmotové spektrum tohoto materiálu jej hodnotí jako směs methyl a ethylesterů. Rf = 0,76 (5% methanol v methylenchloridu plus 2 kapky kyseliny octové, 5 ml).
e) Kyselina /3R-/3a,6a(S*)//-tetrahydro-6-/(2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyl)amino/-5oxo-3-fenyl-l,4-thiazepin-4(5H)-octová
Produkt z části d) (480 mg, přibližně 1,03 mmol) se přidá k methanolu (12 ml). Materiál zkrystaluje. Přidá se destilovaný tetrahydrofuran (5 ml) a směs se stane čirým roztokem, který se probublá argonem 15 minut, ochladí na lázni led-sůl, a za míchání a pokračování v probublávání argonem se po kapkách zpracuje s IN roztokem hydroxidu sodného (4 ml), který byl těsně před použitím probubláván 30 minut argonem. Směs se udržuje za chladu a pod argonem 27 hodin. Po této době je podle TLC hydrolýza esteru ukončena. Směs se okyselí na pH 1 5% roztokem hydrogensíranu draselného. Produkt se extrahuje do dichlormethanu (2 x 30 ml). Spojené organické extrakty se promyjí solankou, zfiltrují a zbaví se rozpouštědla ve vakuu. Zbude bílá pevná pěna. Tato se rozpustí v dichlormethanu a hexan se přidá až do turbidity. Směs se zbaví rozpouštědla ve vakuu, zbude pevná látka. Tato se trituruje se 20% hexanem v etheru. Bílá pevná látka se shromáždi filtrací, promyje studeným 50% hexanem v etheru. Získá se 350 mg produktu, t.t. 175 až 182 °C, Rf=0,42 (5% methanolu v methylenchloridu plus 2 kapky kyseliny octové/5 ml), /o/d-+26,7° (c = 0,8, methanol). HPLC: Ri =8,0 min., 66,8% vodný methanol, obsahující 0,2 % kyseliny fosforečné, 1,5 ml/min, detekováno při 220 nm, YMC S-3 (ODS), 6,0 x 150 mm, 3mikronová sféricky uzavřená kolona, H.I. = > 95 %.
Elementární analýza pro C22H24N2O4S2:
vypočteno: 59,44 % C, 5,44 % H, 6,30 % N, 14,12 % S;
nalezeno: 59,92 % C, 5,54 % H, 6,08 % N, 14,14 % S.
Příklad 19
Kyselina /3R-/3a,6a(S*)//-tetrahydro-6-//2-(merkaptomethyl)-l-oxo-3-fenylpropyl/amino/5-oxo-3-fenyl-l,4-thiazepin-4(5H)-octová
a) Methyl a ethylestery kyseliny /3R-/3a,6a(S*)//-tetrahydro-6-//2-/(acetylthio)methyl/-loxo-3-fenylpropyl/amino/-5-oxo-3-fenyl-l,4-thiazepin-4(5H)-octové jako směs
Suspenze efedrinové soli kyseliny (S)-2-/(acetylthio)methyl/benzenpropanové (853 mg, 2,11 mmol) v ethylacetátu (40 ml) se promyje dvakrát 0,lN kyselinou chlorovodíkovou (40 ml, 20 ml), jednou solankou (20 ml), suší se (síran hořečnatý), filtruje a zbaví se rozpouštědla ve vakuu. Zbude volná kyselina jako olej.
-40CZ 289824 B6
Hydrobromidová sůl směsi methyl- a ethylesterů kyseliny (3R-cis)-6-aminotetrahydro-5-oxo3-fenyl-l,4-thiazepin-4(5H)-octové (320 mg ethylesteru, 0,82 mmol a 410 mg methylesteru, 1,09 mmol), /připravený jak je popsáno v příkladu 18b)/ se rozpustí v dichlormethanu (30 ml), promyje roztokem hydrogenu uhličitanu sodného (2 x 20 ml), solankou (20 ml), suší se (síran hořečnatý), filtruje a zbaví se rozpouštědla ve vakuu. Zbude volná kyselina jako viskózní olej (495 mg, 98 %). Tento produkt a volná kyselina popsaná výše se rozpustí v dichlormethanu (20 ml) pod atmosférou argonu a ochladí se na 0 °C. Přidá se hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (285 mg, 2,11 mmol) a l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid (403 mg, 2,11 mmol). Směs se za studená míchá 3,5 hodiny a pak se zředí dichlormethanem (30 ml). Roztok se promyje vodou (15 ml), 5% roztokem hydrogensíranu draselného (15 ml), roztokem hydrogenuhličitanu sodného (15 ml) a vodou (15 ml). Dichlormethanový roztok se suší (síran hořečnatý), filtruje a zbaví se rozpouštědla ve vakuu. Zbylý materiál se chromatografuje na silikagelu (Měrek, 170 ml) za eluce 25% ethylacetátem v hexanu. Získá se 535 mg produktu, Rf = 0,68 a 0,63 (ethylacetát:hexany, 1:1).
b) Kyselina/3R-/3a,6a(S*)//-tetrahydro-6-//2-(merkaptomethyl)-l-oxo-3-fenylpropyl/amino/-5-oxo-3-fenyl-l,4-thiazepin-4(5H)-octová
Produkt z části a) (493 mg, přibližně 0,98 mmol) se rozpustí v methanolu (12 ml) a probublává argonem 15 minut, ochladí se na lázni led-sůl a za míchání a pokračování v probublávání argonem se po kapkách zpracuje s IN roztokem hydroxidu sodného (4 ml), který byl těsně před použitím probublán argonem po 30 minut. Směs se udržuje studená a pod argonem 48 hodin. Po této době je podle TLC hydrolýza esteru úplná. Směs se okyselí na pH 1 5% roztokem hydrogensíranu draselného. Produkt se extrahuje do dichlormethanu (2x30 ml). Spojené organické extrakty se promyjí solankou (20 ml), suší se (síran hořečnatý), filtrují a zbaví rozpouštědla ve vakuu. Zbude bílá sklovitá pěna. 25% hexan v etheru se přidá (20 ml) a za míchání se vytvoří bílá pevná látka. Tato se shromáždí filtrací a promyje se 50% hexanem v etheru. Získá se 342 mg produktu, t.t. 170-174 °C, Rf =0,43 (5% methanol v methylenchloridu plus 2 kapky kyseliny octová, 5 ml). /a/D = +32,8° (c = 0,9 methanol). HPLC: RT = 8,6 min, 66,8% vodný methanol, obsahující 0,2% kyseliny fosforečné, 1,5 ml/min, detekce při 220 nm, YMC S-3 (ODS), 6,0 x 150 mm, 3mikronová kolona na konci sféricky uzavřená. H.I. = > 95 %.
Elementární analýza pro C23H26N2O4S2:
vypočteno: 60,24 % C, 5,71 % H, 6,11 % N, 13,98 % S;
nalezeno: 60,25 % C, 5,77 % H, 6,06 % N, 13,85 % S.
Příklad 20
Kyselina/2R-/2a,6P(S*)//-tetrahydro-6-//2-(merkaptomethyl)-l-oxo-3-fenylpropyl/amino/5-oxo-2-fenyl-1,4-thiazepin-4(5H)-octová
a) (2R-trans)-Tetrahydro-2-fenyl-6-//(fenylmethoxy)karbonyl/amino/l,4-thiazepin-5(4H)on Suspenze (2R-trans)-6-aminotetrahydro-l,4-thiazepin-5(4H)-onu (5,82 g) (připraveného podle Yanagisawa a spol., J. Med. Chem., Vol. 30, str. 1984- 1991 (1987)/ ve směsi dichlormethanu (125 ml) a triethylaminu (11 ml) se zpracuje s di-terc.butyldikarbonátem (6 g) a míchá se při teplotě místnosti čtyři hodiny. Směs se zředí dichlormethanem (100 ml) a promyje se vodou. Dichlormethanový roztok se suší (síran hořečnatý), filtruje a zbaví rozpouštědla ve vakuu. Zbude světle žlutá pevná látka. Tato se chromatografuje na silikagelu, produkt se eluuje ethylacetátem:hexanem (1:1) a pak ethylacetátem. Získá se 2,01 g produktu jako bílé pevné látky.
-41 CZ 289824 B6
b) Methylester kyseliny (2R-trans)-tetrahydro-5-oxo-2-fenyl-6-//(fenylmethoxy)karbonyl/amino/-l ,4-thiazepin-4(5H)-octové
Roztok produktu z části a) (1,95 g, 6,05 mmol) v destilovaném tetrahydrofuranu pod atmosférou argonu se ochladí na 0 °C a zpracuje se s práškovaným hydroxidem draselným (1,10 g, 18,15 mmol, 3 ekv.) a tetrabutylamoniumbromidem (195 mg). Během 30 min se přidá ethylbromacetát (800 μΐ, 7,26 mmol, 1,2 ekv.) po kapkách. Směs se za studená míchá po dvě hodiny a pak se zředí dichlormethanem (300 ml) a vodou (50 ml). Potom se přidá zředěný roztok kyseliny chlorovodíkové (75 ml) a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se znovu extrahuje dichlormethanem (100 ml). Spojené organické vrstvy se suší (síran hořečnatý), filtrují a zbaví se rozpouštědla ve vakuu. Zbude bílá pěna. Pěna se rozpustí ve směsi ethylacetátu a dichlormethanu a zpracuje s přebytkem roztoku diazomethanu v etheru. Výsledný methylester se čistí chromatografií na silikagelu, elucí ethylacetátem:hexanem (1:1), získá se 2,193 g produktu, Rf=0,49 (ethylacetát:hexany, 1:1).
c) Methylester kyseliny (2R-trans)-6-aminotetrahydro-5-oxo-2-fenyl-l,4-thiazepin-4(5H)octové, hydrochloridová sůl
Produkt zčásti b) (2,19 g, 5,56 mmol) se ochladí na ledové lázni a zpracuje se 4N roztokem kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (15 ml). Směs se míchá za studená jednu hodinu, během níž se tvoří gel. Odstraní se chladicí lázeň a směs se míchá při teplotě místnosti jednu hodinu. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a přidá se toluen a odpařením ve vakuu se získá 1,84 g produktu jako pevné látky.
d) Methylester kyseliny /2R-/2a,6P(S*)//-tetrahydro-6-//2-/(acetylthio)methyl/-l-oxo-3fenylpropyl/amino/-l-oxo-2-fenyl-l ,4-thiazepin-4(5H)-octové kyseliny
Kyselina (S)-2-/(acetylthio)methyl/benzenpropanová (získaná zefedrinové soli jak bylo již popsáno) se nechá reagovat s produktem z části c) postupem podle příkladu 1 část b), získá se titulní produkt, Rf = 0,51 (ethylacetáthexany, 1:1).
e) Kyselina/2R-/2a,6p(S*)//-tetrahydro-6-//2-(merkaptomethyl)-l-oxo-3-fenylpropyl/amino/-5-oxo-2-fenyl-l,4-thiazepin-4(5H)-octová
Roztok produktu z části d) v methanolu se zpracuje s IN hydroxidem sodným postupem podle příkladu 1 část c). Získá se titulní produkt, t.t. 197 až 199 °C, Rf = 0,41 (5% methanol plus 2 kapky kyseliny octové/5 ml), /a/D = +27,1° (c = 0,5, methanol).
Elementární analýza pro C23H26N2O4S2:
vypočteno: 60,24 % C, 5,71 % H, 6,11 % N, 13,98 % S;
nalezeno: 60,01 % C, 5,77 % H, 5,94 % N, 13,64 % S.
Příklad 21
Kyselina/2R-/2a,6p(S*)//-tetrahydro-6-/(2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyl)amino/-5-oxo-2fenyl-1,4-thiazepin-4(5H)-octová
a) Methylester kyseliny /2R-/2a,6fi(S*)//-tetrahydro-6-//2-(acetylthio)-l-oxo-3-fenylpropyl/amino/-5-oxo-2-fenyl-l,4-thiazepin-4(5H)-octové
Suspenze dicyklohexylaminové soli kyseliny (S)-2-(acetylthio)benzenpropanové (1,13 g, 2,8 mmol) v ethylacetátu (50 ml) se promyje dvakrát 0,lN kyselinou chlorovodíkovou (50 ml,
-42CZ 289824 B6 ml), jednou solankou (25 ml) a suší (síran hořečnatý), filtruje a zbaví se rozpouštědla ve vakuu. Získá se volná kyselina jako olej. Tato se rozpustí v dichlormethanu (15 ml) pod atmosférou argonu a ochladí se na 0 °C. Přidá se hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (405 mg, 3,0 mmol) a l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid (592 mg, 3,1 mmol). Směs se míchá za studená jednu hodinu před přidáním aminhydrochloridové soli produktu z příkladu 20 c) (920 mg, 2,79 mmol), po ní se přidá 4-methylmorfolin (306 μΐ, 2,79 mmol). Směs se za studená míchá jednu hodinu a jednu hodinu při teplotě místnosti, potom se zředí dichlormethanem (70 ml). Roztok se promyje vodou (15 ml), 5% roztokem hydrogensíranu draselného (15 ml), roztokem hydrogenuhličitanu sodného (15 ml) a vodou (15 ml). Dichlormethanový roztok se suší (síran hořečnatý), filtruje a zbaví rozpouštědla ve vakuu. Zbylý materiál se chromatografuje na silikagelu (Měrek, 160 ml) za eluce směsmi ethylacetátu a hexanu (1:3, potom 1:2). Získá se 880 mg produktu, Rf = 0,57 (ethylacetát-.hexany 1:1).
b) Kyselina/2R-/2a,6p(S*)//-tetrahydro-6-/(2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyl)amino/-5oxo-2-fenyl-l ,4-thiazepin—4(5H)-octová
Roztok produktu zčásti a) (880mg, 1,75 mmol) vmethanolu (12 ml) se probublává argonem 15 minut, ochladí se na lázni led-sůl a za stálého míchání a probublávání argonem se zpracuje po kapkách s IN roztokem hydroxidu sodného (7,0 ml), který byl těsně před použitím 30 minut probubláván argonem. Směs se za studená míchá a pak se okyselí na pH 1 5% roztokem hydrogensíranu draselného. Produkt se extrahuje do ethylacetátu (2 x 40 ml). Spojené organické extrakty se promyjí solankou, suší (síran hořečnatý), filtrují a zbaví rozpouštědla ve vakuu. Zbude bílý částečně pevný materiál. Přidá se ether a bílá pevná látka se oddělí filtrací a promyje dalším etherem. Získá se 494 mg produktu, t.t. 181 až 183 °C, Rf = 0,43 (5% methanol v dichlormethanu + 2 kapky kyseliny octové/5 ml), /a/D = +6,7° (c = 0,7, methanol). HPLC:Rj = 9,6 min, 66,8% vodný methanol, obsahující 0,2 % kyseliny fosforečné, 1,5 ml/min, detekováno při 220 nm, YMC S-3 (ODS), 6,0 x 150 mm, 3mikrometrová, na konci sféricky uzavřená kolona. H.I. = 98 %. NMR ukazuje přibližně 0,1 M zachyceného ethylacetátu.
Elementární analýza pro C22H24N2O4S2.0,1 C4H8O2:
vypočteno: 59,34 % C, 5,51 % H, 6,18 % N, 14,14 % S;
nalezeno: 59,22 % C, 5,41 % H, 6,12 % N, 13,72 % S.
Příklad 22
Kyselina /R-(R*,S*)/-2,3,4,5-tetrahydro-3-/(2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyl)amino/-2oxo-lH-benzazepin-l-octová
a) Ethylester kyseliny (R)-2,3,4,5-tetrahydro-3-amino-2-oxo-lH-benzazepin-l-octové
2,3,4,5-Tetrahydro-3-amino-2-oxo-lH-benzazepin-l-octová kyselina ve formě ethylesteru (připravený podle Watthey-e a spol., J. Med. Chem., 28, str. 1511-1516 (1985)/ (14,8 g, 56,4 mmol) se rozpustí přes svoji sůl s L-vinnou kyselinou způsobem popsaným ve výše uvedené citaci, získá se S-amin (3,927 g, t.t. 105-107 °C, /a/D = -277° (c = 0,99, ethanol). Zbytek se spojených matečných louhů (21,5 g, 52,1 mmol) se suspenduje v ethylacetátu (340 ml), promyje se dvakrát 10% hydroxidem amonným (41 ml, pak 30 ml), a solankou (25 ml), suší se (bezvodý síran sodný), filtruje, odpaří do sucha a výsledný produkt se suší ve vakuu. Získá se směs aminu (7,01 g), obohacená R-izomerem. Roztok směsi izomerů (2,285 g, 8,71 mmol) v absolutním ethanolu (18 ml) se zpracuje s kyselinou D-vinnou (1,31 g, 8,73 mmol) a zahřívá na parní lázni až do rozpuštění. Čirý roztok se ochladí na teplotu místnosti, nechá se stát dva dny, pak se ochladí na 0 °C (lázeň led-sůl) a poškrabáním směs krystaluje. Surová sůl (2,585 g) se jednou rekrystaluje z absolutního ethanolu (14 ml), získá se požadovaná sůl (2,158 g, /a/D- +154,1° (c = 0,6, methanol)/ Sůl se pak suspenduje v ethylacetátu (35 ml), promyje se 10% hydroxidem
-43CZ 289824 B6 amonným (2x4 ml) a solankou (6 ml), suší (bezvodým síranem sodným), filtruje, odpaří do sucha a suší ve vakuu. Získá se 1,31 g produktu, Rf = 0,60 (methylenchlorid:methanol, 9:1), /a/D = +273,1° (c = 0,677, methanol).
b) Ethylester kyseliny /R-(R*,S*)/-2,3,4,5-tetrahydro-3-//(2-(acetylthio)-l-oxo-3-fenylpropyl/amino/-2-oxo-lH-benzazepin-l-octové (S)-2-(Acetylthio)benzenpropanová kyselina (získaná z dicyklohexylaminové soli jak bylo již popsáno) se nechá reagovat s produktem z části a) postupem podle příkladu 2 část b). Získá se titulní produkt jako sirup, Rf = 0,57 (ethylacetát:hexany, 1:1).
c) Kyselina /R-(R*,S*)/-2,3,4,5-tetrahydro-3-/(2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyl)amino/-2oxo-1 H-benzazepin-l-octová
Roztok produktu z části b) v methanolu se zpracuje s IN hydroxidem sodným postupem podle příkladu 2 část c). Získá se titulní produkt jako amorfní pevná látka, Rf = 0,67 (methylenchlorid:methanol:kyselina octová, 20:1:1), /a/D = +230,9° (c = 0,57, methanol).
Elementární analýza pro C21H22N2O4S:
vypočteno: 63,30 % C, 5,56 % H, 7,03 % N, 8,05 % S, 8,30 % SH; nalezeno: 63,23 % C, 5,80 % H, 6,76 % N, 7,99 % S, 7,67 % SH.
’Η-NMR (400 MHz, CDClj): δ 1,65 (m, IH), 2,06 (d, IH), 2,51 (m, 2H), 2,94 (dd, IH, J = 7,13 Hz), 3,17 (m, 2H), 3,40 (m, IH), 4,39 (d, IH, J= 17 Hz), 4,45 (m, IH), 4,67 (d, IH, J = 17 Hz), 7,05 - 7,31 (m, 9H).
Příklad 23
Kyselina/R-(R*,S*)/-2,3,4,5-tetrahydro-3-//2-(merkaptomethyl)-l-oxo-3-fenylpropyl/amino/-l H-benzazepin-1 -octová
Postupem podle příkladu 22, ale za použití kyseliny (S)-2-/(acetylthio)methyl/benzenpropanové v části b) se získá titulní produkt jako amorfní pevná látka, Rf=0,53 (methylenchlorid:methanokkyselina octová, 20:1:1), /a/D = +253,9° (c = 0,38, methanol).
Elementární analýza pro C22H24N2O4S:
vypočteno: 64,06 % C, 5,86 % H, 6,79 % N, 7,77 % S;
nalezeno: 63,83 % C, 6,08 % H, 6,40 % N, 7,75 % S.
’Η-NMR (400 MHz, CDClj): δ 1,51 (m, 2H), 2,32-2,52 (m, 4H), 2,77 (m, 3H), 3,17 (m, IH), 4,36 (d, IH, J = 17 Hz), 4,48 (m, IH), 4,70 (d, IH, J = 17 Hz), 6,53 (d, IH), 7,11-7,30 (m, 9H).
-44CZ 289824 B6
Příklad 24
Kyselina /S-(R*,S*)/-2,3,4,5-tetrahydro-3-/(2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyl)amino-2-oxo1 H-l-benzazepin-l-octová
a) Kyselina (S)-a-brombenzenpropanová
Roztok L-fenylalaninu (30,0 g, 0,175 mol) a bromidu draselného (73,5 g, 0,618 mol) ve 2,5N kyselině sírové (365 ml) se ochladí na 0 °C (lázeň led-sůl) a po částech se zpracuje s dusitanem sodným (19,3 g, 0,28 mol) během 1,0 hodiny. V míchání se pokračuje 1,0 hodinu při 0 °C a při teplotě místnosti po 1,0 hodinu, pak se reakční směs extrahuje etherem (3 x 250 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodou (100 ml) a solankou (50 ml), suší (bezvodý síran hořečnatý), filtrují, odpaří do sucha a suší ve vakuu. Získá se 34,46 g produktu, Rf = 0,45 (toluen:kyselina octová, 95:5).
b) Dicyklohexylaminová sůl kyseliny (R)-a-(acetylthio)benzenpropanové
Suspenze thioacetátu draselného (19,25 g, 0,168 mol) v suchém acetonitrilu (300 ml) se ochladí na 0 °C (lázeň led-sůl) a zpracuje se po kapkách s roztokem produktu z části a) (34,462 g, 0,15 mol) v suchém acetonitrilu (35 ml) během 15 minut. Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti, míchá 5,0 hodin pod atmosférou argonu a pak filtruje, pevné látky se promyjí pečlivě acetonitrilem (125 ml). Čirý filtrát se odpaří do sucha a suší ve vakuu. Volná kyselina (39,717 g, oranžový sirup) se rozpustí v etheru (400 ml), zpracuje s dicyklohexylaminem (30,2 ml, 1 ekv.) a míchá 30 minut při teplotě místnosti pod argonem. Bílé sraženiny se odfiltrují, promyjí se pečlivě ethyletherem (2 x 100 ml) a suší ve vakuu přes noc při teplotě místnosti. Získá se 41,0 g produktu. /a/D = +31,8° (c = 1,4, methanol).
c) Ethylester kyseliny /S-(R*,S*)/-2,3,4,5-tetrahydro-3-//2-(acetylthio)-l-oxo-3-fenylpropyl/amino/-2-oxo-lH-l-benzazepin-l-octové
Suspenze dicyklohexylaminové soli kyseliny (R)-a-(acetylthio)benzenpropanové (850 mg, 2,1 mmol) v ethylacetátu (60 ml) se promyje 5% hydrogensíranem draselným (5x 10 ml) a solankou (10 ml), suší se (bezvodý síran hořečnatý), filtruje, odpaří se do sucha a suší ve vakuu. Získá se volná kyselina jako čirý sirup (497 mg) v kvantitativním výtěžku.
Volná kyselina se rozpustí v suchém methylenchloridu (12 ml), ochladí se na 0 °C (lázeň led-sůl) a zpracuje s hydrátem 1-hydroxybenztriazolu (297 mg, 2,20 mmol) a l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidem (435 mg, 2,27 mmol). Reakční směs se míchá při 0 °C pod argonem 1,0 hodinu, zpracuje se s ethylesterem kyseliny (S)-2,3,4,5-tetrahydro-3-amino-2-oxo-lHbenzazepin-l-octové /připravený jak popsal Watthey a spol., J. Med. Chem., 28, str. 1511-1516 (1985)/ (500 mg, 1,91 mmol) a míchá se dále při 0°C po 1,0 hodinu a při teplotě místnosti 1,0 hodinu. Roztok se zředí ethylacetátem (50 ml), promyje se postupně vodou (8,0 ml), 5% hydrogensíranem draselným (2 x8ml), vodou (8,0 ml), nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (8,0 ml) a solankou (8,0 ml), suší se (bezvodý síran sodný), filtruje, odpaří do sucha a suší ve vakuu. Surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu (Měrek) za eluce sloupce ethylacetát:hexany (1:4), čímž se získá 714 mg produktu jako čirého sirupu, Rf=0,62 (ethylacetát:hexany, (1:1)).
d) Kyselina/S-(R*,S*)/-2,3,4,5-tetrahydro-3-/(2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyl)amino/-2oxo-1 H-l-benzazepin-l-octová
Roztok produktu z části c) (714 mg, 1,52 mmol) v methanolu (9,0 ml) se probublá argonem po 30 minut, ochladí na 0 °C (lázeň led-sůl), potom se po kapkách zpracuje s předem probublaným roztokem l,0N hydroxidu sodného (6,0 ml, 4 ekv.) za udržování bublání během přidávání a trvání reakce. Reakční směs se míchá při 0°C po 1,0 hodinu, okyselí se na pH 2,0 5%
-45CZ 289824 B6 hydrogensíranem draselným (26 ml) a potom se extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené organické extrakty se promyjí solankou (14 ml), suší (bezvodý síran sodný), filtrují, odpaří do sucha a suší ve vakuu. Surový produkt se rozpustí v methylenchloridu (5,0 ml) a po částech se zpracuje s hexanem (50 ml), poškrábáním se vytvoří pevná látka. Supematant se slije a pevné látky se triturují dalším hexanem (50 ml) a pentanem (2 x 100 ml), míchají se s prvními 100 ml pentanu 4,0 hodin a s dalšími 100 ml přes noc pod argonem. Získaný produkt se pak suší ve vakuu a získá se produkt jako amorfní pevná látka, Rf = 0,47 (methylenchlorid:methanol:kyselina octová, 20:1:1), /a/D = -288° (c = 0,51, methanol).
Elementární analýza pro C21H22N2O4S . 0,26 C5H12.0,176 CH2C12:
vypočteno: 62,46 % C, 5,94 % H, 6,48 % N, 7,42 % S;
nalezeno: 62,81 % C, 5,87 % H, 6,53 % N, 7,29 % S.
’Η-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,65 (m, 1H), 2,06 (d, 1H), 2,51 (m, 2H), 2,95 (dd, 1H, J = 7,14 Hz), 3,17 (m, 2H), 4,39 (d, 1H, J = 17 Hz), 4,46 (m, 1H), 4,67 (d, 1H, J = 17 Hz), 7,027,31 (m, 9H).
Příklad 25
Kyselina /S-(R*,R*)/-hexahydro-3-/(2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyl)amino/-2-oxo-l(2H)azocínoctová
a) 1,1-Dimethylester kyseliny /S-(R*,R*)/-hexahydro-3-//(2-acetylthio)-l-oxo-3-fenylpropyl/amino/-2-oxo-l(2H)-azocínoctová
Suspenze dicyklohexylaminové soli kyseliny (S)-2-(acetylthio)benzenpropanové (2,63 g, 6,6 mmol) v ethylacetátu (50 ml) se promyje dvakrát 0,lN kyselinou chlorovodíkovou (50 ml, 25 ml) a jednou solankou (25 ml), suší se (síran hořečnatý), filtruje a zbaví se rozpouštědla ve vakuu. Zbude volná kyselina jako olej. Tato volná kyselina a 1,1-dimethylethylester kyseliny (S)-3-aminohexahydro-2-oxo-l(2H)-azocínoctové (připravený postupem podle Thorsetta a spol., J. Med. Chem., 29, 251-60 (1986)/ (1,66 g, 6,5 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (30 ml) pod atmosférou argonu a ochladí se na 0 °C. Přidá se hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (891 mg, 6,6 mmol) a l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-karbodiimid (1,26 g, 6,6 mmol). Směs se za studená míchá čtyři hodiny. Směs se zředí dichlormethanem (100 ml). Roztok se promyje vodou (50 ml), 5% roztokem hydrogensíranu draselného (50 ml), roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a solankou (50 ml). Dichlormethanový roztok se suší (síran hořečnatý), filtruje a zbaví rozpouštědla ve vakuu. Zbylá pěna se chromatografuje na silikagelu (Měrek, 500 ml), za eluce 25-50% ethylacetátem v hexanu. Získá se 2,252 g produktu, Rf = 0,35, (ethylacetát:hexan, 1:1).
b) Kyselina /S-(R*,R*)/-hexahydro-3-//(2-acetylthio)-l-oxo-3-fenylpropyl/amino/-2-oxo1 (2H-azocínoctová
Produkt z části a) se rozpustí v kyselině trifluoroctové (20 ml) a míchá se při teplotě místnosti 1,75 hodiny, pod argonovou atmosférou. Kyselina trifluoroctová se odstraní za vakua a dvakrát se přidá toluen a odstraní se za vakua. Zbude kyselina jako bílá pěna.
c) Kyselina /S-(R*,R*)/-hexahydro-3-/(2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyl/amino/-2-oxo1 (2H)-azocínoctová
Roztok produktu z části b) (5,45 mmol) v methanolu (30 ml) se probublává argonem 15 minut, ochladí se na lázni led-sůl a za míchání a probublávání argonem se po kapkách zpracuje s koncentrovaným hydroxidem amonným (2,0 ml). Po míchání po 6,5 hodiny za chladu se přidá
-46CZ 289824 B6 další roztok hydroxidu amonného (1,0 ml) a směs se uzavře a ponechá v ledničce 18 hodin. Směs se okyselí na pH 2 5% roztokem hydrogensíranu draselného. Produkt se extrahuje do dichlormethanu (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty se suší (síran hořečnatý), zfiltrují a zbaví rozpouštědla ve vakuu. Zbude bílá pěna. Ether a hexan se přidají ke zbytku a suspenze se míchá pod atmosférou argonu 1 hodinu. Bílá pevná látka se izoluje filtrací, promyje se vícekrát etherem a suší se ve vakuu. Získá se 1,531 g produktu jako bílé pěny, t.t. 71 až 90 °C, Rf= 0,41 (10 % methanolu v methylenchloridu + 2 kapky kyseliny octové/5 ml).
/a/D = +3,5° (c = 0,75, methanol).
Elementární analýza pro C18H24N2O4S:
vypočteno: 59,32 % C, 6,64 % H, 7,69 % N, 8,80 % S;
nalezeno: 59,02 % C, 6,77 % H, 7,67 % N, 8,70 % S.
HPLC: RT = 6,1 min, 62% vodný methanol, obsahující 0,2 % kyseliny fosforečné, l,5ml/min, detekováno při 220 nm, YMC S-3 (ODS), 6,0 x 150 mm, 3mikrometrovým sférickým koncem uzavřená kolona. H.I. >95 %.
Příklad 26
Kyselina (3 S)-2,3,4,5-tetrahydro-3-//(2-merkapto-3-( l-naftalenyl)-l-oxopropyl/amino/-2oxo-lH-benzazepin-l-octová
a) Diethylester kyseliny (acetylamino)(l-naftalenylmethyl)propandiové
K roztoku ethoxidu sodného (21 % v ethanolu, 4,613 g, 67,8 mmol) v ethanolu (100 ml) se přidá diethylacetamidomalonát (14,74 g, 67,8 mmol), potom l-(brommethyl)naftalen (10,0 g, 45,2 mmol). Roztok se míchá při teplotě místnosti jednu hodinu. Reakční směs se pak zahustí na oranžový olej. Olej se rozpustí v ethylacetátu a promyje se 50% nasyceným chloridem amonným, vodou a solankou, potom se suší nad síranem sodným, filtruje a zahuštěním se získá oranžová pevná látka. Tato pevná látka se rekiystaluje z ethylacetátu a hexanu, získají se béžové krystaly kontaminované malonátem. Pevná látka se rozpustí v 50% ethylacetátu v hexanu a čistí se rychlou chromatografií na Měrek silikagelu v 50% ethylacetátu v hexanu. Frakce, obsahující čistý produkt se spojí a zahustí. Získá se 10,225 g produktu jako bílé pevné látky, t.t. 105 až 108 °C, Rf = 0,57 (50% ethylacetát v hexanu).
b) α-Amino-l-naftalenpropanová kyselina
Roztok produktu z části a) (16,182 g, 47,5 mmol) se suspenduje ve 48% bromovodíku (100 ml) a refluxuje se pod argonem 14 hodin. Hydrobromidová sůl produktu se odfiltruje z roztoku jako bílá pevná látka, vyjme se do horké (50 °C) vody (500 ml) a roztok se neutralizuje koncentrovaným hydroxidem amonným. Produkt se vysráží z roztoku jako jemná bílá látka. Po filtraci a sušení pod vysokým vakuem přes noc (18 hodin) se získá 8,335 g produktu jako péřovitá bílá látka, t.t. 264 °C.
c) Kyselina a-brom-l-naftalenpropanová
K roztoku produktu z části b) (4,000 g, 18,6 mmol) a bromidu draselného (7,63 g, 63,2 mmol) ve 2,5N kyselině sírové (35 ml), udržovanému na 0 °C se přidá dusitan sodný (1,92 g, 27,8 mmol) během jedné hodiny. Směs se míchá další hodinu při 0 °C, potom se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se 2,5 hodiny. Reakční směs se pak extrahuje etherem (3x). Etherové vrstvy se spojí a promyjí se vodou a solankou, potom se suší nad síranem sodným, filtrují a zahuštěním se získá oranžový olej. Tento olej se čistí rychlou chromatografií na Měrek silikagelu v 70% ethylacetátu
-47CZ 289824 B6 v hexanu a 1% kyselinou octovou přidanou pro snížení protahování eluce. Frakce, obsahující bromid se spojí a zahuštěním se získá slabě kontaminovaný produkt jako oranžový olej, který stáním přes noc tuhne. Rf = 0,40 (40% ethylacetát v hexanu s 1% kyselinou octovou).
d) Kyselina a-(acetylthio)-l-naftalenpropanová
Ke kašovité směsi thiooctanu draselného (0,912 g, 8,00 mmol) v acetonitrilu (300 ml) při 0 °C se přidá produkt z části c) (2,030 g, 7,27 mmol) jako roztok v acetonitrilu (3 ml). Roztok se míchá jednu hodinu při 0 °C, potom se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se 15 hodin. Bromid draselný se odfiltruje od reakční směsi a zahuštěním filtrátu se získá oranžový olej. Tento olej se rozpustí v ethylacetátu a promyje se 10% hydrogensíranem draselným a solankou. Potom se suší nad síranem sodným, filtruje a zahustí. Získá se oranžový olej. Tento olej se čistí rychlou chromatografií na Měrek silikagelu v 50% ethylacetátu v hexanu s 1 % kyseliny octové pro snížení prodloužení eluce. Ty frakce, které obsahují produkt jsou všechny kontaminovány sloučeninou s Rf = 0,43. Tyto frakce se spojí a zahuštěním se získá oranžový olej. Surový produkt se čistí přes dicyklohexylaminovou sůl rozpuštěním oranžového oleje v etheru a přídavkem ekvivalentu dicyklohexylaminu (18,13 g, 100 mmol) k roztoku. Dicyklohexylaminová sůl se získá ve dvou výtěžcích hnědých krystalů (1,450 g) ještě stále slabě kontaminovaných nečistotami. Krystaly se suspendují v ethylacetátu a třepou s 10% hydrogensíranem draselným (3x). Organická vrstva se pak promyje vodou a solankou, suší nad síranem sodným, filtruje a zahuštěním se získá 875 mg produktu jako žlutého oleje, Rf = 0,40 (40% ethylacetát v hexanu s 1% kyselinou octovou).
e) Kyselina (3S)—2,3,4,5-tetrahydro-3-//2-(acetylthio)-3-(l-naftalenyl)-l-oxopropyl/amino/-2-oxo-1 H-l-benzazepin-l-octová
Racemická kyselina - produkt z části d) (238 mg, 1,23 mmol) a ethylester kyseliny (S)-2,3,4,5tetrahydro-3-amino-2-oxo-lH-l-benzazepin-l-octové (připravený podle Wattheye a spol., J. Med. Chem., 28, str. 1511 - 1516 (1985)) (321 mg, 1,23 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (11 ml) při teplotě místnosti pod argonem. Směs se ochladí na 0 °C a zpracuje s hydrátem hydroxybenzotriazolu (166 mg, 1,23 mmol) a l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidem (259 mg, 1,35 mmol). Po míchání 1 hodinu se směs ohřeje na teplotu místnosti a míchá se další 4 hodiny. Těkavé látky se odpaří a zbytek se rozpustí v ethylacetátu a promyje se postupně IN kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a solankou. Organická vrstva se suší (síran sodný), filtruje a zahustí ve vakuu a zbytek se zpracuje rychlou chromatografií (Měrek silikagel) za eluce 50% ethylacetátem v hexanech. Získá se 510 mg produktu jako oleje (1:1 směs diastereomerů). Rf = 0,40 (5% kyselina octová v ethylacetátu).
f) Kyselina (3S)—2,3,4,5-tetrahydro-3-//2-merkapto-3-(l-naftalenyl)-l-oxopropyl/amino/2-oxo-1 Η-1 -benzazepin-1 -octová
Roztok produktu z části e) (508 mg, 0,98 mmol) v methanolu (6 ml, zbavený kyslíku probubláváním argonem) se ochladí na 0 °C a zpracuje se s IN hydroxidem sodným (6 ml, zbavený kyslíku probubláváním argonem). Výsledná směs se míchá pod argonem 1 hodinu. Roztok se okyselí 10% hydrogensíranu draselným a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje solankou, suší (síran sodný), filtruje a zahustí. Získá se čirý olej. Zbytek se zpracuje rychlou chromatografií (Měrek silikagel) za eluce 1% kyselinou octovou v 1:1 hexanech/ethylacetátu. Frakce, obsahující čistý produkt se spojí, zahustí, azeotropně oddestilují s ethylacetátem a promyjí vodou pro odstranění kyseliny octové. Organická vrstva se suší (síran sodný), filtruje a zahustí. Zbytek se vyjme do ethylacetátu a trituruje se s ethylacetátem a hexanem. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se rozmíchá v hexanu, rychle oddestiluje a sušením ve vakuu poskytne 327 mg produktu jako bílou práškovitou pěnu, Rf = 0,64 (5% kyselina octová v ethylacetátu), /a/D = 187,3° (c = 0,43, chloroform).
-48CZ 289824 B6
Elementární analýza pro C25H23N2O4S . 0,42 H2O:
vypočteno: 65,98 % C, 5,28 % H, 6,16 % N, 7,05 % S;
nalezeno: 66,29 % C, 5,29 % H, 5,85 % N, 6,65 % S.
HPLC: tR = 12,3 min (48,1 %) a 14,4 min (51,8%) (λ= 220 nm), YMC S-3 ODS (C-18) 6,0 x 150 mm, 68 % (10% voda- 90 = methanol- 0,2 % kyselina fosforečná)/32 % (90 % voda - 10 % methanol- 0,2 % kyselina fosforečná), průtok 1,5 ml/min, izokraticky.
Příklad 27
Kyselina /S-(R*,S*)/-3-//2-(acetylthio)-l-oxo-3-fenylpropyl/amino/-2,3,4,5-tetrahydro-loxo-lH-benzazepin-l-octová
Produkt z příkladu 6 (799 mg, 2,0 mmol) se přidá k roztoku hydrogenuhličitanu sodného (zbaveného kyslíku probubláváním argonem) (378 mg, 3,8 mmol) ve vodě (25 ml). Po rozpuštění výchozího materiálu se přidá acetanhydrid (1,5 ml, 1,62 g, 15,9 mmol). Získá se mléčně bílý roztok, který popřípadě produkuje gumu. Po míchání čtyři minuty při teplotě místnosti se směs okyselí 10% kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se promyje vodou (3krát) a solankou, potom se suší (síran sodný), filtruje a rychle oddestiíuje rozpouštědlo. Zbytek se zpracuje rychlou chromatografií (Měrek silikagel, 1% kyselina octová v ethylacetátu) a požadované frakce se zbaví rozpouštědla destilací, azeotropně se destilují s ethylacetátem (3krát), vyjmou do malého množství ethylacetátu a triturují s hexanem. Rozpouštědlo se odtáhne a zbytek se rozmíchá a dvakrát oddestiíuje od hexanu. Získá se titulní sloučenina jako tvrdá bílá pěna. TLC (1% kyselina octová v ethylacetátu) Rf= 0,41, /0/0 = -190,8° (c = 0,68, chloroform).
Elementární analýza pro C23H24N2O5S .0,13 C4H8O2.0,5 H2O:
vypočteno: 61,28 % C, 5,69 % H, 6,08 % N, 6,96 % S;
nalezeno: 61,18 % C, 5,64 % H, 5,90 % N, 6,70 % S.
Příklady 28-30
Postupem podle příkladu 27, ale za použití benzoylchloridu jako acylačního činidla se získá kyselina /S-(R*,R*)/-/3-//2-(benzoylthio)-l-oxo-3-fenylpropyl/amino/-2,3,4,5-tertahydro-2-oxolH-benzazepin-l-octová, t.t. 170 až 171 °C, /a/D = -244° (c= 0,30, chloroform). TLC (hexan:ethylacetát:kyselina octová, 40:60:1) Rf = 0,31.
Elementární analýza pro C28H26N2O5S . 0,1 C4H8O2.0,2H2O:
vypočteno: 66,24 % C, 5,32 % H, 5,44 % N, 6,23 % S;
nalezeno: 66,28 % C, 5,23 % H, 5,40 % N, 6,28 % S.
Postupem podle příkladu 27 ale za použití propionanhydridu jako acylačního činidla se získá kyselina /S-(R*,R*)/-2,3,4,5-tetrahydro-3-//l-oxo-2-/(l-oxopropyl)thio/-3-fenylpropyl/amino/-2-oxo-lH-benzazepin-l-octová, t.t. 156 až 157 °C, /a/o = -210° (c = 0,31, chloroform). TLC (hexan:ethylacetát:kyselina octová, 40:60:1).
Elementární analýza pro C24H26N2O5S .0,07 C4H8O2:
vypočteno: 63,30 % C, 5,81 % H, 6,08 % N, 9,96 % S;
nalezeno: 63,32 % C, 5,77 % H, 5,90 % N, 6,96 % S.
-49CZ 289824 B6
Postupem podle příkladu 27 ale za použití anhydridů kyseliny trimethyloctové jako acylačního činidla se získá kyselina /S-(R*,R*)/-3—//2-/(2,2-dimethyl-l-oxopropyl)thio/-l-oxo-3-fenylpropyl/amino/-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-benzazepin-l-octová, t.t. 86 - 90 °C, /a/D = -190° (c = 3,06, chloroform). TLC (hexan:ethylacetát:kyselina octová 30:70:1) Rf = 0,42.
Elementární analýza pro C26H30N2O5S .0,2 C6Hi4.0,25 H2O:
vypočteno: 64,78 % C, 6,65 % H, 5,50 % N, 6,36 % S;
nalezeno: 64,79 % C, 6,56 % H, 5,53 % N, 6,30 % S.
Příklad 31
Kyselina /S-(R*,R*)/-3,4-dihydro-3-/(2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyl)amino/-4-oxo-l,5benzoxazepin-5(2H)-propanová
a) Ethylester kyseliny (S)-3-//(dimethylethoxy)karbonyl/amino/-3,4-dihydro-4-oxo-l,5benzoxazepin-5(2H)-propanové
Roztok (S)-3-//(dimethylethoxy)karbonyl/amino/-2,3-dihydro-l,5-benzoxazepin-4(5H)-onu /připravený jak je popsáno v příkladu 13c), 1,49 g, 5,35 mmol) ve směsi tetrahydrofuran:terc.butanol (2:1, 21 ml) se ochladí na 0 °C a zpracuje se s ethylakrylátem (0,81 ml, 7,50 mmol, 1,4 ekv.) a pak s l,0N terc.butanolem, draselnou solí (535 μΐ, 0,1 ekv.). Reakční směs se míchá při 0 °C 15 minut a pak při teplotě místnosti 2,5 hodiny pod argonem. Přidá se další množství l,0N draselné soli terc.butanolu/tetrahydrofuranu (270 μΐ, 0,05 ekv.) k reakční směsi. Tato se míchá při teplotě místnosti 45 minut a pak se zahřeje na 60 °C na 2 hodiny. Reakce se přeruší 25% chloridem amonným (50 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 100 ml). Spojené organické extrakty se promyjí 25% chloridem amonným (50 ml), vodou (50 ml) a solankou (50 ml), suší se nad síranem hořečnatým, filtrují a zahustí. Získá se čirý sirup. Zbytek ukazuje při TLC dvě skvrny.
Reakce se znovu nastartuje zpracováním roztoku směsi (1,42 g, 5,10 mmol) vtetrahydrofuranu:terc.butanolu (2:1, 15 ml) ochlazené na 0 °C, s ethylakrylátem (0,77 ml, 7,14 mmol, 1,4 ekv.) a pak l,0N draselnou solí terc.butanolu/tetrahydrofiiran (520 μΐ, 0,1 ekv.). Reakční směs se míchá při 0 °C 15 minut a pak při teplotě místnosti 3 hodiny. Reakce se přeruší 25% chloridem amonným (50 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 100 ml). Spojené organické podíly se promyjí 25% chloridem amonným (50 ml), vodou (50 ml) a solankou (50 ml), suší se nad síranem hořečnatým, filtrují a zahuštěním se získá žlutý sirup. Zbytek se čistí chromatografií na 5 x 15 cm sloupci silikagelu za eluce 30% ethylacetát/hexan 2 1). Požadované frakce se spojí a zahuštěním se získá 1,40 g titulní sloučeniny jako čirého sirupu. TLC (5%methanol/chloroform) Rf = 0,63.
b) Hydrochloridová sůl ethylesteru kyseliny (S)-3-amino-3,4-dihydro-4-oxo-l,5-benzoxazepin-5(2H)-propanové
Produkt zčásti a) (1,4 g, 3,7mmol) se zpracuje se 4,0M kyselinou chlorovodíkovou vdioxanu (20 ml, 80 mmol) a ochladí se na 0 °C. Výsledný roztok se míchá při 0 °C 30 minut, pak při teplotě místnosti 2 hodiny. Reakční směs se zahustí, dvakrát odtáhne s ethyletherem, azeotropně destiluje s toluenem (třikrát) a suší ve vakuu 4 hodiny. Získá se 1,05 g titulní sloučeniny.
c) Ethylester kyseliny (/S-(R*,R*)/-3-//2-(acetylthio)-l-oxo-3-fenylpropyl/amino/-3,4dihydro-4-oxo-l,5-benzoxazepin-5(2H)-propanové
Dicyklohexylaminová sůl kyseliny (S)-2-(acetylthio)benzenpropanové (1,8 g, 4,40 mmol) se suspenduje v ethylacetátu (100 ml) a promyje 5% hydrogensíranem draselným (5x25 ml)
-50CZ 289824 B6 a solankou (30 ml), suší se (bezvodý síran hořečnatý), filtruje, odpaří do sucha a suší ve vakuu. Získá se volná kyselina.
Tato volná kyselina se rozpustí v suchém methylenchloridu (10 ml), ochladí na 0 °C (lázeň ledsůl) a zpracuje se s roztokem produktu z části b) (1,05 g, 3,33 mmol) v suchém methylenchloridu (25 ml), dále s triethylaminem (0,62 ml, 4,44 mmol, 1,3 ekv.) a benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)-fosfoniumhexafluorfosfátem (1,96 g, 4,44 mmol, 1,3 ekv.). Reakční směs se míchá při 0 °C 1 hodinu a pak při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se zahustí do sucha, zředí se ethylacetátem (150 ml) a promyje se 5% hydrogensíranem draselným (2 x 50 ml), vodou (2 x 50 ml) a solankou (50 ml), suší se (bezvodý síran hořečnatý), filtruje a odpaří do sucha. Surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu (5x15 cm), za eluce 30%ethylacetátem/hexanem. Požadované frakce se spojí a zhustí, získá se 740 mg čistého produktu. TLC (10% methanol v chloroformu Rf = 0,74.
d) Kyselina /S-(R*,R*)/-3,4-dihydro-3-/(2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyl)amino/-4-oxo1,5-benzoxazepin-5(2H)-propanová
Roztok produktu zčásti c) (740 mg, 1,53 mmol) v methanolu (15 ml) se ochladí na 0 °C (lázeň Ied-sůl), probubíá se argonem po 30 minut a pak se zpracuje po kapkách s předem probublaným (argon, 30 minut) roztokem 1,ON hydroxidu sodného (6,1 ml, 4 ekv.) za udržování probublávání argonem během přidávání a trvání reakce. Reakční směs se míchá při 0 °C 1 hodinu, okyselí při 0 °C 5% hydrogensíranem draselným (150 ml) na pH 1,5 a pak se extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty se promyjí solankou (100 ml), suší (bezvodý síran sodný), filtrují, odpaří do sucha ve vakuu na bílou pěnu (612 mg). Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na 5 x 15 cm sloupci silikagelu za eluce 0,5% kyselinou octovou v ethylacetátu. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu (5 ml) a rychle se oddestiluje s hexanem (5krát) na rotační odparce, poškrábáním směsi se tvoří bílá pěna/pevná látka. Pevná látka se suší ve vakuu přes noc. Získá se 590 mg produktu. TLC (1% kyselina octová v ethylacetátu) Rf = 0,42. /o/d = -127,6° (c =1,12, methanol).
Elementární analýza pro C21H22N2O5S . 0,03 H2O:
vypočteno: 60,86 % C, 5,36 % H, 6,75 % N, 7,73 % S;
nalezeno: 61,08 % C, 5,68 % H, 6,45 % N, 7,51 % S.
Příklad 32
Kyselina/2R-/2a,3a(S*)//-3,4-dihydro-3-/(2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyl)amino/-2methyl-4-oxo-l,5-benzoxazepin-5(2H)-octová
a) N-/( 1, l-Dimethylethoxy)karbonyl/-0-(2-nitrofenyl)-L-threonin
Roztok N-/(l,l-dimethylethoxy)karbonyl/-L·-threoninu (5,02 g, 22,9 mmol) v suchém dimethylformamidu (10 ml) se po kapkách přidá během 30 minut k ochlazené (0 °C) suspenzi 60% hydridu sodného (1,93 g, 48,25 mmol, 2,11 ekv.) v suchém dimethylformamidu (40 ml). Reakční směs se míchá při 0 °C až do ustání pěnění (asi 3,5 hodiny). Reakční směs se zpracuje po kapkách s 1fluor-2-nitrobenzenem (2,67 ml) (25,2 mmol, 1,1 ekv.) během 20 minut a míchá se při 0 °C pod argonem 2 hodiny. Reakční směs se pak umístí do chladné místnosti (5 °C) a míchá se přes noc. Reakční směs se nalije do ledu-vody (500 ml) a extrahuje ethyletherem (2 x 200 ml). Vodná fáze se upraví na pH 1,0 6N kyselinou chlorovodíkovou (200 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3 x 300 ml). Spojené ethylacetátové extrakty se promyjí vodou (2x300 ml) a solankou (300 ml), suší (bezvodý síran sodný), filtrují, a odpaří se do sucha a suší ve vakuu. Surový zbytek se umístí na celit a čistí chromatografií na sloupci silikagelu 10 x20 cm. Elucí methylenchloridem (3 1). 99:1 methylenchloridem:methanolem (21), 95:5 methylenchloridem:methanolem a 100:5:0,5
-51 CZ 289824 B6 methylenchloridem:methanolem:kyselinou octovou (5 1) se získá 6,07 g titulní sloučeniny. TLC (methylenchlorid:methanol:kyselina octová, 100:5:0,5) Rf = 0,16.
b) N-/(l,l-Dimethylethoxy)karbonyl/-0-(2-aminofenyl)-L-threonin
Roztok produktu zčásti a) (1,0 g, 2,94 mmol) v suchém methanolu (20 ml) se zpracuje s 10% palladiem na uhlí jako katalyzátorem (35 mg) a hydrogenuje se při 280 kPa 5,5 hodiny. Reakce není úplná, takže se přidá dalších 50 mg 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru a reakční směs se hydrogenuje další 1,5 hodiny. Reakční směs se filtruje přes celitový sloupeček vmiliporové jednotce, sloupeček se promyje methanolem. Tmavý filtrát se odpaří do sucha a suší ve vakuu. Získá se 0,856 g titulní sloučeniny jako tmavé pevné látky. TLC (methylenchlorid:methanohkyselina octová 20:1:1) Rf = 0,16.
c) (2R-cis)-3-//(Dimethylethoxy)karbonyl/amino/-2,3-dihydro-2-methyl-l,5-benzoxazepin4(5H)-on
Roztok produktu z části b) (0,8 g, 2,58 mmol) v suchém dimethylformamidu (6 ml) se zpracuje s l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidem (495 mg, 2,58 mmol) a míchá se při teplotě místnosti 3 hodiny. Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát (50 ml) a 50% roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml). Vodná vrstva se oddělí a extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodou (3 x 50 ml) a solankou (50 ml), suší se (bezvodý síran hořečnatý), filtrují, zahustí a suší ve vakuu. Získá se surová žlutá pevná látka. Surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu (5x15 cm). Eluuje se 25% ethylacetátem/hexanem. Získá se 568 mg titulní sloučeniny jako špinavě bílé pevné látky. TLC (ethylacetát:hexan, 1:1) Rf = 0,47.
d) Ethylester kyseliny (2R-cis)-3-//(dimethylethoxy)karbonyl/amÍno/-3,4-dihydro-2-methyl4-oxo-l ,5-benzoxazepin-5(2H)-octové
Roztok produktu zčásti c) (319mg, 1,09mmol) a ethylbromacetátu (151,3 μΐ) (1,36mmol, 1,25 ekv.) v suchém tetrahydrofuranu (3 ml) se přidá k suspenzi 60% hydridu sodného (53 mg, 1,32 mmol, 1,21 ekv., promyté hexanem, 3krát) v suchém tetrahydrofuranu (2 ml) při 0°C během 5 minut. Reakční směs se míchá při 0 °C po 1 hodinu a pak při teplotě místnosti po 30 minut. Reakční směs se rozruší 25% roztokem chloridu amonného (5 ml) a extrahuje se methylenchloridem (2 x 20 ml). Spojené organické podíly se promyjí 25% roztokem chloridu amonného (10 ml) a solankou (10 ml), suší (bezvodý síran hořečnatý), filtrují, zahustí a suší ve vakuu. Získá se 400 mg titulního produktu. TLC (ethylacetát:hexan, 1:1) Rf= 0,55.
e) Hydrochloridová sůl ethylesteru kyseliny (S)-3-amino-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-l,5benzoxazepin-5(2H)-octové
4,0M kyselina chlorovodíková v dioxanu (5,5 ml, 22 mmol, 20,8 ekv.) se přidá k produktu z části d) (400 mg, 1,06 mmol) ochlazenému na 0 °C. Výsledný roztok se míchá při 0 °C třicet minut, potom při teplotě místnosti 3 hodiny. Reakční směs se odstraní na rotační odparce, zahustí s ethyletherem (3x10 ml) a suší ve vakuu nad peletami hydroxidu sodného přes noc. Získá se 350 mg titulního produktu. TLC (methylenchlorid:methanol, 9:1) Rf = 0,49.
f) Kyselina /2R-72a,3a(S*)//-3-//2-(acetylthio)-l-oxo-3-fenylpropyl/amino/-2-methyl-4oxo-1,5-benzoxazin-5(2H)-octová
Suspenze dicyklohexylaminové soli (S)-2-(acetylthio)-benzenpropanové kyseliny (495 mg, 1,22 mmol, 1,1 ekv.) v ethylacetátu (30 ml) se promyje 5% hydrogensíranem draselným (5x5 ml) a solankou (10 ml), suší (bezvodý síran hořečnatý), filtruje se, odpaří do sucha a suší ve vakuu. Získá se volná kyselina jako čirý sirup (278 mg) v kvantitativním výtěžku.
-52CZ 289824 B6
Tato volná kyselina se rozpustí v suchém methylenchloridu (10 ml), ochladí na 0 °C (lázeň ledsůl) a zpracuje se s roztokem produktu zčásti e) (350 mg, 1,11 mmol) v suchém methylenchloridu (2 ml), potom s triethylaminem (163 μΐ, 1,17 mmol, 1,05 ekv.) a benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorofosfátem (515,5 mg, 1,17 mmol, 1,05 ekv.). Reakční směs se míchá při 0 °C 1 hodinu, potom při teplotě místnosti 3,5 hodiny. Reakce podle TLC není úplná, takže se přidá další množství triethylaminu (54 μΐ, 0,389 mmol) a benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu (172 mg 0,389 mmol) a reakční směs se míchá 1 hodinu. Reakční směs se zahustí do sucha, promyje se 0,5N kyselinou chlorovodíkovou (2x10 ml), vodou (10 ml) a solankou (10 ml), suší se (bezvodý síran hořečnatý), filtruje a odpaří se do sucha. Surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu (3 x 16 cm), za eluce 20% ethylacetátem/hexanem. Požadované frakce se spojí a zahustí. Získá se 378 mg čistého titulního produktu. TLC (ethylacetát:hexan, 1:1) Rf= 0,48.
g) Kyselina /2R-/2a,3a(S*)//-3,4-dihydro-3-/(2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyl)amino/-2methyl-4—oxo-1,5-benzoxazepin-5 (2H)-octová
Roztok produktu zčásti f) (297 mg, 0,61 mmol) methanolu (4 ml) se probublává 30 minut argonem, ochladí se na 0 °C (lázeň led-sůl) a pak po kapkách zpracuje s předem probublaným (argon, 30 minut) roztokem l,0N hydroxidu sodného (2,45 ml, 4 ekv.) za udržování probublávání argonem během přidávání a doby trvání reakce. Reakční směs se míchá při 0 °C 1 hodinu, okyselí při 0°C 5% hydrogensíranem draselným (20 ml) na pH 1,5 a pak se extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené organické extrakty se promyjí solankou (25 ml), suší (bezvodý síran sodný), filtrují, odpaří do sucha a suší ve vakuu. Získá se sklovitý olej (351 mg). Surový zbytek se rozpustí v methylenchloridu (5 ml) a po částech se zpracuje s hexanem (50 ml). Poškrábáním směs tvoří pevnou látku. Supematant se slije a pevné látky se triturují s dalším hexanem (50 ml) a pentanem (2x 100 ml) za míchání s prvními 100 ml pentanu po 4 hodiny a dalšími 100 ml přes noc pod argonem. Pentan se dekantuje a bílá amorfní pevná látka se suší pod vakuem přes noc. Získá se 240 mg titulního produktu. TLC (2% kyselina octová v ethylacetátu) Rf = 0,48 /cc/d = -101,1 (c = 1, methanol).
Elementární analýza pro C21H22N2O5S . 0,40 C4H8O2.0,08 H2O:
vypočteno: 60,36 % C, 5,65 % H, 6,23 % N, 7,13 % S;
nalezeno: 60,17 % C, 5,57 % H, 6,16 % N, 7,45 % S.
Příklad 33
Postupem podle příkladu 32, ale za použití allo-L-threoninu se získá kyselina /2S-/2a,3P(R*)//3,4-dihydro-3-/(2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyl)amino/-2-methyl-4-oxo-l,5-benzoxazepin-5(2H)-octová, /a/D = -174,3° (c = 0,89, methanol) TLC (1% kyselina octová v ethylacetátu) Rf= 0,43.
Příklad 34
Kyselina (2S)-3-/(2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyl)amino/-3,4,5,6-tetrahydro-2-oxo-lbenzazocin-1 (2H)-octová
a) Oxim 1-benzosuberonu
Roztok hydrochloridu hydroxylaminu (2,39 g, 34,33 mmol, 1,1 ekv.) ve vodě (16 ml) se přidá k roztoku 1-benzosuberonu (4,67 ml, 31,21 mmol) v pyridinu (9,0 ml) a ethanolu (16 ml). Reakční směs se refluxuje (teplota lázně 105 °C) po 35 minut. Reakční směs se ochladí, zředí
-53 CZ 289824 B6 diethylacetátem (100 ml) a vodou (40 ml) a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené organické extrakty se promyjí IN kyselinou chlorovodíkovou (3 x 100 ml), suší (síran hořečnatý bezvodý), filtrují a zahuštěním se získá surová špinavě bílá pevná látka (5,60 g). Zbytek se čistí chromatografií na 10 x 20 cm sloupci silikagelu. Elucí hexanem (2 1) a dále 10% ethylacetátem/hexanem (5 1) se získá 4,40 g titulní sloučeniny jako špinavě bílé pevné látky. TLC (10% ethylacetát/hexan) Rf = 0,35.
b) 3,4,5,6-T etrahydro-1 -benzazocin-2( 1 H)-on
Koncentrovaná kyselina sírová (8,8 ml) se najednou přidá k suspenzi produktu z části a) (4,33 g, 24,71 mmol) v ledové kyselině octové (4,4 ml). Teplota se zvýší na 83 °C a reakční směs se zahřívá na 160 °C (olejová lázeň) po 10 minut. Reakční směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti a pak se nalije do ledu-vody (100 ml). Reakční směs se upraví na pH 11 10N roztokem hydroxidu sodného. Směs se zředí ethylacetátem (250 ml) a vodou (100 ml) a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Spojené ethylacetátové extrakty se promyjí vodou (150 ml) a solankou (150 ml), suší (bezvodý síran sodný), filtrují a zahuštěním se získá 2,8 g titulního produktu. TLC (ethylacetát) Rf = 0,33.
c) 3,4,5,6-Tetrahydro-3-brom-l-benzazocin-2(lH)-on
Roztok produktu zčásti b) (8,31 g, 47,42 mmol) v chloroformu (115 ml) se ochladí na 0°C, zpracuje se a chloridem fosforečným (11,36 g, 54,53 mmol, 1,15 ekv.) a jodem (114 mg) a míchá se 30 minut při 0°C pod argonem. Žlutá reakční směs se zpracuje s bromem (2,92 ml, 56,90 mmol, 1,2 ekv.). Ohřeje se na teplotu místnosti a refluxuje pod argonem 3,5 hodiny. Reakční směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti a přidá se ke směsi led-voda (100 ml). Vrstvy se oddělí a chloroformová vrstva se promyje vodou (100 ml), suší nad síranem hořečnatým, filtruje a zahustí. Surový zbytek se rekrystaluje z horkého ethylacetátu. Získá se 8,69 g titulního produktu. TLC (ethylacetát.hexan 1:1) Rf = 0,36.
d) 3,4,5,6-Tetrahydro-3-azido-l-benzazocin-2(lH)-on
Roztok produktu z části c) (6,87 g, 27,03 mmol) a azidu sodného (2,28 g, 35,14 mmol, 1,3 ekv.) v dimethylsulfoxidu (130 ml) se míchá při 60 °C (olejová lázeň) pod argonem po 5 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a nalije se do studené vody (400 ml) a míchá se 15 minut. Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou (1 1) a suší se přes noc ve vakuu nad sikativem. Získá se titulní produkt. TLC (ethylacetát:hexan, 1:1) Rf= 0,63.
e) Ethylester kyseliny 3-azido-3,4,5,6-tetrahydro-2-oxo-l-benzazocin-l(2H)-octové
Roztok produktu zčásti d) (5,454g, 25,22 mmol) a ethylbromacetátu (3,5 ml, 31,53 mmol, 1,25 ekv.) v suchém tetrahydrofuranu (50 ml) se přidá k ochlazené (0 °C) suspenzi 60% hydridu sodného /1,23 g, 30,77 mmol, 1,22 ekv., promyté hexanem (3x10 ml)/ v suchém tetrahydrofuranu (15 ml) během 15 minut. Směs se míchá při 0 °C 1 hodinu a pak při teplotě místnosti 30 minut. Reakce se přeruší 25% roztokem chloridu amonného (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2x250 ml). Spojené ethylacetátové extrakty se promyjí 25% roztokem chloridu amonného (100 ml) a solankou (100 ml), suší se (bezvodý síran hořečnatý), filtrují a zahuštěním se získá titulní sloučenina jako žlutý olej. TLC (35% ethylacetát/hexan) Rf = 0,35.
f) Ethylester kyseliny 3-amino-3,4,5,6-tetrahydro-2-oxo-l-benzazocin-l(2H)-octové
Roztok produktu z části e) (9,0 g, 20,83 mmol) v absolutním ethanolu (50 ml) se zpracuje s katalyzátorem, kterým je 10% palladium na uhlí (900 mg) a hydrogenuje se při 315 kPa 5 hodin za vypuštění Parrovy nádoby dvakrát během první 1,5 hodiny. Směs se zfiltruje přes miliporovou jednotku, promyje se pečlivě ethanolem. Čirý filtrát se odpaří do sucha a suší ve vakuu. Získá se
-54CZ 289824 B6
7,59 g titulního produktu jako lepivého žlutého sirupu. TLC (10% methanol/methylenchlorid) Rf=0,29.
g) Ethylester kyseliny (2S)-3-//2-(acetylthio)-l-oxo-3-fenylpropyl/-amino/-3,4,5,6-tetrahydro-2-oxo-l-benzazocin-l (2H)-octové
Suspenze dicyklohexylaminové soli kyseliny (S)-2-(acetylthio)benzenpropanové (2,1 g, 5,18 mmol, 1,1 ekv.) v ethylacetátu (100 ml) se promyje 5% hydrogensíranem draselným (5 x 25 ml) a solankou (30 ml), suší se (bezvodý síran hořečnatý), filtruje, odpaří se do sucha a suší ve vakuu. Získá se volná kyselina jako čirý sirup (1,24 g) v kvantitativním výtěžku.
Tato volná kyselina se rozpustí v methylenchloridu (45 ml), ochladí na 0°C (lázeň led-sůl) a zpracuje se s roztokem produktu z části f) (1,3 g, 4,71 mmol) v suchém methylenchloridu (10 ml), potom s triethylaminem (723 μΐ, 5,18 mmol, 1,1 ekv.) a benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorofosfátem (2,29 g, 5,18 mmol, 1,1 ekv.). Reakční směs se míchá při 0 °C 1 hodinu, potom přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí do sucha, zředí se ethylacetátem (125 ml), promyje se 0,5N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 25 ml), vodou (25 ml) a solankou (25 ml). Suší se (bezvodý síran hořečnatý), filtruje a odpaří se do sucha. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu (sloupec 3x16 cm), eluuje 30% ethylacetátem/hexanem. Požadované frakce se spojí a zahustí. Získá se 1,77 g čisté titulní sloučeniny. (1:1 směs diastereomerů). TLC (ethylacetát:hexan, 1:1) Rf = 0,39.
h) Kyselina (2S-3-/(2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyl)amino/-3,4,5,6-tetrahydro-2-oxo-lbenzazocin-1 (2H)-octová
Roztok produktu zčásti g) (1,75 g, 3,62mmol) vmethanolu (25 ml) se probublá argonem po 30 minut, ochladí se na 0 °C (lázeň led-sůl) a pak se zpracuje po kapkách s předem probublaným (argon, 30 minut) roztokem l,0N hydroxidu sodného (14,5 ml, 4 ekv.) za udržování probublávání argonem během přidávání a doby trvání reakce. Reakční směs se míchá při 0 °C, doba 1 hodiny, okyselí při 0 °C 5% hydrogensíranem draselným (200 ml) na pH 1,5 a pak se extrahuje ethylacetátem (2 x 200 ml). Spojené organické extrakty se promyjí solankou (200 ml), suší (bezvodý síran sodný), filtrují, odpaří do sucha a suší ve vakuu. Získá se bílá pěna (1,67 g). Surový zbytek se rozpustí v methylenchloridu (10 ml) a zpracuje se po částech s hexanem (50 ml). Poškrábáním směs tvoří pevnou látku. Supematant se slije a pevné látky se triturují s dalším hexanem (50 ml) a pentanem (2 x 100 ml) za míchání s prvními 100 ml pentanu po 4 hodiny a dalšími 100 ml přes noc argonem. Pentan se slije a bílá amorfní látka se suší ve vakuu přes noc. Získá se titulní produkt (1:1 směs diastereoizomerů), t.t. 107 až 111 °C, /aJD = +28,3° (c = 1,0, methanol). TLC (methylenchlorid:methanol:kyselina octová, 20:1:1) Rf = 0,44.
Příklad 35
Kyselina /4S-/4a,7a(R*), 10a3//-dekahydro-7-/(2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyl)amino/-6oxopyrido/1,2-a/azepin-4-karboxylová
a) Dicyklohexylaminová sůl kyseliny (S)-2-ftalimido-4-pentanové
Homogenní roztok kyseliny (S)-2-amino-4-pentenové (2,988 g, 25,9 mmol) a uhličitanu sodného (2,600 g, 24,5 mmol) ve vodě (55 ml) se zpracuje s pevným N-(karbethoxy)ftalimidem (5,677 g, 25,9 mmol). Po míchání při teplotě místnosti po 2,5 hodiny se směs okyselí 10% kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se promyje solankou, suší (síran sodný), filtruje a zahustí. Zbytek se zpracuje dvakrát rychlou chromatografií (2% kyselina octová v ethylacetátu) a požadované produktové frakce se spojí, zahustí a azeotropně oddestilují s toluenem. Zbytek se rozpustí v ethylesteru, zpracuje s 5,3 ml dicyklohexylaminu a naočkuje. Výsledná bílá sraženina se oddělí filtrací, promyje ethyletherem a suší ve vakuu.
-55CZ 289824 B6
Získá se 7,620 g čistého titulního produktu, t.t. 196 až 197 °C, /a/D = -13,9° (c = 0,7, methanol). TLC (5% kyselina octová v ethylacetátu) Rf = 0,57.
b) Methylester kyseliny /S-(R*,R*)/-2-/(2-ftalimido-l-oxo-4-pentenyl)amino/-6-hydroxyhexanové
Suspenze kyseliny (S)-2-amino-6-hydroxyhexanové (2,42 g, 16,4 mmol) v suchém methanolu (60 ml) se zpracuje s plynným chlorovodíkem až do počátku varu směsi pod zpětným chladičem. Homogenní roztok se pak míchá při teplotě místnosti 2,5 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se azeotropně třikrát oddestiluje s toluenem. Získá se surová hydrochloridová sůl methylesteru kyseliny (S)-2-amino-6-hydroxyhexanové jako olej. Tento olej se rozpustí v dimethylformamidu (20 ml) a methylenchloridu (50 ml) a zpracuje se 4—methylmorfolinem (3,20 ml, 2,94 g, 29,1 mmol). Tato směs se ochladí na 0 °C a zpracuje se s kyselinou (S)—2— ftalimido-4-pentenovou /získaná ze 7,0 g, 16,4mmol soli produktu zčásti a) rozdělením mezi 10% hydrogensíran draselný a ethylacetát v methylenchloridu (10 ml) a potom s pevným hydroxybenzotriazolem (2,22 g, 16,4 mmol) a hydrochloridovou solí ethyl-3-(3-dimethylamino)propylkarbodiimidu (3,458 g, 18,0 mmol). Po míchání při 0 °C po 0,5 hodiny a při teplotě místnosti po 2 hodiny se reakční směs rozdělí mezi ethylacetát a 0,5N kyselinu chlorovodíkovou. Ethylacetátový extrakt se postupně promyje vodou, 50% nasyceným hydrogenuhličitanem a solankou, potom se suší (síran sodný), filtruje a zahustí. Zbytek se zpracuje rychlou chromatografií (Měrek silikagel, ethylacetát). Získá se čistá titulní sloučenina jako olej, který stáním tuhne. Pevná látka se trituruje s ethyletherem a hexanem a oddělí se filtrací. Získá se 5,149 g analyticky čistého titulního produktu, t.t. 90 až 92 °C, /o/d = +25,6° (c = 1,1, chloroform). TLC (ethylacetát) Rf=0,36.
c) Methylester kyseliny /S-(R*,R*)/-2-/(2-ftalimido-l-oxo-4-pentenyl)amino/-6-oxohexanové
Roztok oxalylchloridu (1,38 ml, 0,95 g, 7,5 mmol) v methylenchloridu (70 ml) se při -78 °C zpracuje po kapkách s roztokem suchého dimethylsulfoxidu (2,20 ml, 2,00 g, 25,6 mmol) vmethylenchloridu (2 ml). Po 10minutách se směs zpracuje sroztokem produktu zčásti b) (5,04 g, 13,0 mmol) v methylenchloridu (15 ml). Po dalších 10 minutách, se přidá triethylaminem (9,0 ml) a směs se míchá při -78 °C 5 minut, potom se postupně ohřeje na 0 °C. Směs se rozdělí mezi ethylacetát/ethylether a 0,5 kyselinu chlorovodíkovou. Organický extrakt se promyje 50% nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a solankou, potom se suší (síran sodný), filtruje a oddestiluje. Zbytek se krystaluje z ethylacetátu/ethyletheru. Získá se sloučenina 4,567 g titulního produktu jako bílé pevné látky. Matečný louh se zpracuje rychlou chromatografií (Měrek silikagel, 6/4-ethylacetát/hexany) a krystalizaci se získá dalších 184 mg produktu. Celkem se získá 4,751 g, t.t. 74 - 76 °C, /a/D = +25,2° (c = 1,3, chloroform). TLC (ethylacetát:hexany, 6:4), Rf=0,22.
d) Methylester kyseliny /S-(R*,R*)-l,2,3,4-tetrahydro-(l-oxo-2-ftalimido-4-pentenyl)-2pyridinkarboxylové
Roztok produktu z části c) (3,657 g, 9,46 mmol) a kyseliny trifluoroctové (190 μΐ) v methylenchloridu (70 ml) se refluxuje pod argonem 1,5 hodiny. Ochlazená směs se promyje zředěným vodným hydrogenuhličitanem sodným, suší se (síran sodný), filtruje a zahustí. Zbytek se zpracuje rychlou chromatografií (Měrek silikagel), 1:1 ethylacetát:hexany). Získá se 3,417 g titulního produktu jako olej/pěna. TLC (ethylacetát.hexany) Rf = 0,50.
-56CZ 289824 B6
e) Methylester kyseliny /4S-(4a,7a,10aP)/-dekahydro-9-jod-6-oxo-7-ftalimidopyrido/l,2a/azepin-4-karboxylové
Roztok produktu z části d) (1,427 g, 3,87 mmol) v methylenchloridu (8,8 ml) se po kapkách přidá ke směsi kyseliny trifluormethansulfonové-anhydridu (210 μΐ) při teplotě místnosti. Tmavě žlutý roztok se míchá po 5,5 hodiny, potom se nalije do vody a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se promyje solankou, suší (síran sodný), filtruje a zahustí. Surový zbytek (převážně směs karboxylových kyselin) se rozpustí v methanolu (3 ml) a methylenchloridu (20 ml) a zpracuje s přebytkem etherického diazomethanu po 25 minut. Přebytek diazomethanu se odstraní probubláváním argonem a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se rozpustí vmethylethylketonu (40 ml) a zpracuje s jodidem sodným (2,48 g). Po míchání při teplotě místnosti po 1 hodinu se směs rozdělí mezi ethylacetát a vodu, která obsahuje malé množství hydrogensíranu sodného. Organická vrstva se promyje solankou, suší (síran sodný), filtruje a zahustí. Zbytek se zpracuje rychlou chromatografií (Měrek silikagel, 1:1 ethylacetát:hexany a pak 6:4 ethylacetát:hexany). Získá se 1,125 g titulní produktu jako bílé pěny, /a/D = -17,1° (c = 0,7, chloroform). TLC (ethylacetát:hexany, 6:4) Rf = 0,43.
Dále se získá methylester kyseliny /4S-(4a,7a,10aP)/-l,2,3,4,6,7,8,10a-oktahydro-6-oxo-7ftalimido-pyrido/l,2-a/azepin-4-karboxylové - 206 mg - a trituruje se s ethyletherem, získá se bílá pevná látka, t.t. 162 až 166 °C, /a/D = -106,0° (c = 0,8, chloroform). TLC (ethylacetát:hexany, 6:6) Rf= 0,36.
f) Methylester kyseliny /4S-(4a,7a, 10ap)/-dekahydro-6-oxo-7-ftalimidopyrido/l ,2-a/azepin-4-karboxylové
Roztok titulního produktu zčásti e) (1,068 g, 2,15 mmol) a tris(trimethylsilyl)silanu (1,0ml, 806 mg 3,2 mmol) v suchém benzenu (10 ml) se zahřívá na 50 °C a zpracuje po 30 minut s katalytickým množstvím (2-3 mg) 2,2'-azobisizobutyronitrilu. Po 3.5 hodinách se přidá další silan (400 μΐ) a v reakci se pokračuje. Po 5 hodinách se slabě zakalený roztok ochladí na teplotu místnosti a zahustí. Zbytek se trituruje s ethyletherem a výsledná pevná látka se oddělí filtrací a promyje pečlivě ethyletherem. Získá se 522 mg v podstatě čistého titulního produktu. Matečný louh se rychle chromatografuje (Měrek silikagel, ethylacetát:hexany, 1:1). Získá se dalších 261 mg čistého produktu, celkem se získá 783 mg, t.t. 179 až 181 °C, /a/o = -10,6° (c = 0,9, chloroform). TLC (ethylacetát:hexany, 1:1), Rf= 0,25.
g) Methylester kyseliny /4S-/4a,7P(R*), 10ap//-dekahydro-7-//2-(acetylthio)-l-oxo-3-fenylpropyl/amino/-6-oxopyrido/1,2-a/azepin-4-karboxylové
Produkt zčásti f) (786mg, 2,12 mmol) vmethanolu (10ml) a methylenchloridu (2 ml) se zpracuje s monohydrátem hydrazinu (135 μΐ, 2,8 mmol) a roztok se míchá při teplotě místnosti 66 hodin. Směs se zfiltruje a pevná látka se promyje methanolem. Filtrát se zahustí, trituruje s methylenchloridem a opět filtruje. Filtrát se promyje vodou a vodná vrstva se zpětně extrahuje methylenchloridem. Spojené methylenchloridové extrakty se suší (síran sodný), filtrují a zahustí. Získá se 479 mg surového methylesteru kyseliny /4S-(4a,7a,10ap)/-dekahydro-7-amino-6oxopyrido/l,2-a/azepin-4-karboxylové jako bezbarvý olej. TLC (10% methanol v methylenchloridu) Rf= 0,18.
Studený (0 °C) roztok kyseliny (S)-2-(acetylthio)benzenpropanové kyseliny (získané z dicyklohexylaminové soli jak bylo již popsáno, 524 mg, 2,33 mmol), triethylaminu (295 μΐ, 214 mg, 2,11 mmol) a výše uvedený surový amin v methylenchloridu (15 ml) se zpracuje s benzotriazol— yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorofosfátem (940 mg, 2,12 mmol). Roztok se míchá při 0 °C 1 hodinu a pak při teplotě místnosti 2 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a IN kyselinu chlorovodíkovou. Organická vrstva se promyje postupně vodou, 50% nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a solankou, potom se suší (síran sodný),
-57CZ 289824 B6 filtruje a oddestiluje. Zbytek se zpracuje rychlou chromatografií (Měrek silikagel, ethylacetáť.hexany, 1:1). Získá se 770 mg čisté titulní sloučeniny jako bílé pěny, TLC (ethylacetát:hexany)Rf=0,27.
h) Kyselina /4S-/4a,7a(R*), 10a3//-dekahydro-7-/(2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyl)amino/-6-oxopyrido/l,2-a/azepin-4-karboxylová
Roztok produktu (o teplotě místnosti) z části g) (755 mg, 1,70 mmol) v methanolu (8 ml, zbavený kyslíku probubláváním argonem) se zpracuje s IN hydroxidem sodným (10 ml, zbavený kyslíku probubláváním argonem). Po 3 hodinovém míchání se směs okyselí 10% kyselinou chlorovodíkovou, zředí se vodou a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se promyje solankou, potom se suší (síran sodný), filtruje a zahustí. Zbytek se zpracuje rychlou chromatografií (Měrek silikagel, 1% kyselina octová v ethylacetátu). Frakce požadovaného produktu se oddestilují, azeotropně oddestilují třikrát s ethylacetátem, vyjmou do malého množství ethylacetátu atriturují se s hexany. Rozpouštědla se odstraní na rotační odparce a zbytek se opět trituruje s hexany, odtáhne a sušením ve vakuu se získá 654 mg titulního produktu jako bílého amorfního prášku, /a/D = -31,0° (c = 0,8, chloroform). TLC (2% kyselina octová v ethylacetátu) Rf = 0,51.
Elementární analýza pro C20H26N2O4S .0,16 C4H8O2.0,3 H2O:
vypočteno: 60,46 % C, 6,85 % H, 6,83 % N, 7,82 % S;
nalezeno: 60,57 % C, 7,07 % H, 6,57 % N, 7,63 % S.
Příklad 36
Kyselina/3 S-/3a(R*),7p//-hexahydro-3-/(2-merkapto-2-oxo-3-fenylpropyl)amino/-2-oxo-7(2-propenyl)-l H-azepin-1-octová
a) Ethylester (S)-N-(2-ftalimido-l-oxohexyl)glycinu
Suspenze glycinu - ethylesteru-hydrochloridová soli (2,718 g, 19,5 mmol) v dimethylformamidu (36 ml) se zpracuje se 4-methylmorfolinem (2,60 ml, 2,39 g, 23,6 mmol) a míchá se při teplotě místnosti 5 minut. Směs se pak zpracuje s kyselinou (S)-2-ftalimido-6-hydroxyhexanovou (4,50 g, 16,2 mmol) a hydroxybenzotriazolem (2,225 g, 16,5 mmol), ochladí na 0 °C a pak se zpracuje s hydrochloridovou solí ethyl-3-(3-dimethylamino)propylkarbodiimidu (3,438 g,
17.9 mmol). Po 1 hodinovém míchání při 0 °C a při teplotě místnosti po 2 hodiny se směs rozdělí mezi ethylacetát a 0,5N kyselinou chlorovodíkovou a postupně se extrahuje třikrát ethylacetátem. Spojené ethylacetátové extrakty se promyjí postupně vodou, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a solankou, potom se suší (síran sodný), filtrují a odtažením rozpouštědla se získá 5,77 g titulního produktu jako bezbarvého oleje. TLC (ethylacetát) Rf = 0,34.
b) Ethylester (S)-N-(2-ftalimido-l,6-dioxohexyl)glycinu
Studený (-78 °C) roztok oxalylchloridu (1,67 ml, 2,43 g, 19,1 mmol) v methylenchloridu (50 ml) se zpracuje po kapkách s roztokem suchého dimethylsulfoxidu (2,70 ml, 2,97 g, 38,0 mmol) vmethylenchloridu (2 ml). Po 15 minutách se přidá roztok produktu zčásti a) (5,770 g,
15.9 mmol) v methylenchloridu (25 ml). Po dalších 15 minutách se směs zpracuje striethylaminem (10,0 ml), míchá se při -78 °C 5 minut a pak se nechá ohřát na 0 °C. Výsledná směs se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou a solankou, potom se suší (síran sodný), filtruje a rozpouštědlo se odtáhne. Zbytek se zpracuje rychlou chromatografií (Měrek silikagel, ethylacetát:hexany, 80:20). Získá se 5,170 g titulní sloučeniny jako bezbarvého oleje.
-58CZ 289824 B6
c) (6S-trans)-Tetrahydro-6-ftalimido-oxazolo/3,2-b/azepin-2,5(3H,6H)-dion
Roztok produktu z části b) (5,16 g, 14,3 mmol) v kyselině trifluoroctové (40 ml) a chloroformu (160 ml) se refluxuje pod argonem 42 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a neutralizuje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem. Spojené organické vrstvy se promyjí solankou, suší (síran sodný) a filtrují přes krátký sloupeček silikagelu, promývají 1:1 ethylacetátem-methylenchloridem. Filtrát se odtáhne a získá se pevný zbytek. Zbytek se rozmíchá v methylenchloridu a trituruje s ethyletherem. Získá se 3,437 g titulního produktu jako bílé pevné látky, t.t. 234 až 240 °C. TLC (aceton:hexan, 1:1) Rf = 0,51.
d) Kyselina (3S-trans)-hexahydro-3-ftalimido-2-oxo-7-(2-propenyl)-l H-azepin-1 -octová
Roztok produktu zčásti c) (2,6 g, 8,27 mmol) a allyltrimethylsilanu (10,0 ml, 7,19, 62,9 mmol) v methylenchloridu (75 ml) při teplotě místnosti se zpracuje s bromidem cíničitým (1,0 M v methylenchloridu, 16,5 ml, 16,5 mmol). Po míchání při teplotě místnosti po 9 hodin a pak při -20 °C po 14 hodin, se reakce přeruší vodou a extrahuje se ethyiacetátem/ethyietherem. Extrakt se promyje solankou, suší (síran sodný), filtruje a odtažením rozpouštědla se získá zakalený bílý olej. Olej se zpracuje rychlou chromatografií (Měrek silikagel) (2% kyselina octová v ethylacetátu), získá se 2,810 g diastereoizomemě čisté titulní sloučeniny jako bílé pěny. TLC (5% kyselina octová v ethylacetátu) Rf = 0,55.
e) Methylester kyseliny (3S-trans)-hexahydro-3-ftalimido-2-oxo-7-(2-propenyl)-lHazepin-l-octové
Studený (0 °C) roztok produktu z části d) (2,50 g, 7,0 mmol) v methanolu (20 ml) a ethyletheru (30 ml) se zpracuje s přebytkem etherického diazomethanu - 10 minut. Přebytek diazomethanu se rozloží přídavkem kyseliny octové a rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce, získá se žlutý olej. Tento olej se chromatografuje (Měrek silikagel, 1: l-ethylacetát:hexany). Získá se produkt ve formě pěny. Tato pěna se rozpustí v horkém ethyletheru, obsahujícím malé množství methylenchloridu, ochladí se a naočkováním se získá 2,072 g krystalického titulního produktu. Matečný louh poskytne dalších 262 mg produktu, celkem 2,334 g, t.t. 107 až 109 °C. TLC (ethylacetát:hexan, 1:1) Rf = 0,29.
f) Methylester kyseliny /3S-/3a,(R*),7p//-hexahydro-3-//2-(acetyIthio)-l-oxo-3-fenylpropyl/amino/-2-oxo-7-(2-propenyí)-lH-azepin-l-octové
Kašovitá směs krystalického produktu zčásti e) (492 mg, 1,33 mmol) v methanolu (10 ml) se zpracuje s monohydrátem hydrazinu (142 μΐ, 147 mg, 2,93 mmol) a roztok se rychle ohřeje po rozpuštění výchozího materiálu. Po míchá při teplotě místnosti po 18 hodin se směs zředí methylenchloridem a filtruje. Filtrát se odtáhne, rozmíchá v methylenchloridu, filtruje a opět se odtáhne. Získá se surový amin (270 mg) jako bezbarvý olej. Studený (0 °C) roztok aminu a kyseliny (S)-2-(acetylthio)benzenpropanové (získané z dicyklohexylaminové soli jak bylo popsáno, 287 mg, 1,28 mmol) v methylenchloridu (12 ml) se zpracuje s triethylaminem (172 μΐ, 125 mg, 1,23 mmol), potom s benzotriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátem (547 mg, 1,24 mmol). Čirý, téměř bezbarvý roztok se míchá při 0 °C jednu hodinu a pak při teplotě místnosti 2 hodiny. Směs se odtáhne, potom se rozdělí mezi ethylacetát a IN kyselinu chlorovodíkovou. Ethylacetátový extrakt se postupně promyje vodou, 50% nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a solankou. Roztok se suší (síran sodný), filtruje a odtáhne. Zbytek se zpracuje rychlou chromatografií (Měrek silikagel, hexany:aceton:ethylester 6:3:1). Získá se 352 mg titulního produktu jako 84:16 směs diastereomerů. Tento materiál se spojí s podobně znečištěnou vsádkou produktu a spojený materiál se čistí preparativní vysoceúčinnou kapalinovou chromatografií s reverzní fází (YMC SH-365-10 S—10 120A ODS, 30x400 mm kolona, izokraticky 66 % methanol/34 % voda, 50 ml/min, detekce při 220 nm, titulní produkt tR =
-59CZ 289824 B6
22,6 min, nečistota tR = 28,7 min). Získá se titulní produkt jako bezbarvý olej o čistotě 98,2 %. TLC (aceton:hexany 4:6) Rf- 0,38.
g) Kyselina/3S-/3a(R*),7p//-hexahydro-3-/(2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyl)amino/-2oxo-7-(2-propenyl)-lH-azepin-l-octová
Roztok produktu z části f) (720 mg, 1,61 mmol) v methanolu (12 ml, zbaveném kyslíku probubláváním argonem) při teplotě místnosti se zpracuje s IN hydroxidem sodným (10 ml, zbavený kyslíku probubláváním argonem). Po 20minutovém míchání se roztok okyselí 10% kyselinou chlorovodíkovou (5 ml) a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se promyje vodou a solankou, potom se suší (síran sodný) a filtruje a odtažením rozpouštědla se získá olej. Tento materiál se zpracuje rychlou chromatografií (Měrek silikagel, 2-5% kyselina octová v ethylacetátu). Frakce, obsahující produkt, se spojí a zahustí a zbytek se azeotropně destiluje třikrát s ethylacetátem. Výsledný olej/pěna se rozpustí v malém množství ethylacetátu a pak se trituruje s hexanem. Získá se bílý olej/pěna. Směs se odtáhne do sucha, rozmíchá v hexanu, odtáhne do sucha znovu a sušením ve vakuu se získá 616 mg titulního produktu jako pevné bílé pěny, /a/D -48,5° (c = 0,63, chloroform). TLC (5% kyselina octová v ethylacetátu) Rf = 0,56.
Elementární analýza pro C20H26N2O4S . 0,2 H2O:
vypočteno: 60,95 % C, 6,75 % H, 7,11 % N, 8,14 % S;
nalezeno: 60,98 % C, 6,93 % H, 6,93 % N, 7,94 % S.
Příklad 37
Kyselina/3 S-/3a,(R*),7p//-hexahydro-3-/(2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyl)amino/-2-oxo7-propyl-l H-azepin-1 -octová
a) Methylester kyseliny (3S-trans)-hexahydro-3-ftalimido-2-oxo-7-propyl-lH-azepm-loctové
Roztok produktu z příkladu 36e) (767 mg, 2,07 mmol) v methanolu (10 ml) a ethylacetátu (10 ml) se hydrogenuje (balónek) nad palladiem (10% na uhlí 62 mg) při teplotě místnosti po jednu hodinu. Směs se zfiltruje přes Celíte, odtáhne, znovu se rozpustí v ethylacetátu, zfiltruje přes sloupeček silikagelu a opět odtáhne. Získá se 780 mg titulního produktu jako bezbarvého oleje. TLC (ethylacetát:hexany, 1:1) Rf = 0,29.
b) Methylester kyseliny /3S-/3a(R*),7p//-hexahydro-3-//2-(acetylthio)-l-oxo-3-fenylpropyl/amino/-2-oxo-7-propyl-lH-azepin-l-octové
Produkt z části a) (774 mg, 2,07 mmol) v methanolu (8 ml) se zpracuje s monohydrátem hydrazinu (222 μΐ, 229 mg, 4,58 mmol) a roztok se míchá při teplotě místnosti po 23 hodin. Směs se zředí 0,5N kyselinou chlorovodíkovou (20 ml) a míchá při 0 °C po 2 hodiny. Roztok se zfiltruje a filtrát se promyje ethylacetátem. Ethylacetátová extrakt se znovu extrahuje jednou vodou a spojené vodné extrakty se zalkalizují IN hydroxidem sodným. Extrakcí methylenchloridem (třikrát) následovanou sušením (síran sodný) a odpařením rozpouštědla se získá surový amin (354 mg) jako bezbarvý olej.
Studený (0 °C) roztok tohoto surového aminu a kyseliny S)-(acetylthio)benzenpropanové /získané z dicyklohexylaminové soli jak bylo popsáno, 344 mg, 1,53 mmol) v methylenchloridu (12 ml) se zpracuje s triethylaminem (214 μΐ, 154 mg, 1,53 mmol) a potom s benzotriazol-1yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorofosfátem (679 mg, 1,54 mmol). Čirý, téměř bezbarvý roztok se míchá při 0 °C jednu hodinu a pak při teplotě místnosti jednu hodinu. Směs se
-60CZ 289824 B6 zbaví rozpouštědla, potom se rozdělí mezi ethylacetát a 0,5N kyselinu chlorovodíkovou. Ethylacetátový extrakt se postupně promyje vodou, 50% nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a solankou. Roztok se suší (síran sodný), filtruje a odtáhne se rozpouštědlo. Zbytek se zpracuje rychlou chromatografií (Měrek silikagel) (6:4-hexany:aceton). Získá se 510 mg čisté titulní sloučeniny jako bezbarvého oleje. TLC (acetomhexany, 4:6) Rf = 0,31.
c) Kyselina /3 S-/3 a(R*),7 3//-hexahydro-3-/(2-merkapto-1 -oxo-3-fenylpropyl)amino/-2oxo-7-propyl-l H-azepin-1 -octová
Roztok produktu z části b) o teplotě místnosti (502 mg, 1,12 mmol) v methanolu (8 ml, zbavený kyslíku probubláním argonem) se zpracuje s IN NaOH (6 ml, zbavený kyslíku probubláním argonem). Po 25 minutách míchání se roztok okyselí 10% kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se promyje vodou a solankou, potom se suší (síran sodný), filtruje a oddestilováním rozpouštědla se získá olej. Materiál se zpracuje rychlou chromatografií (Měrek silikagel, 2% kyselina octová v ethylacetátu). Produkt obsahující frakce se spojí a odtáhnou, zbytek se azeotropicky oddestiluje dvakrát s ethylacetátem. Výsledný olej/pěna se rozpustí v malém množství methylenchloridu a pak se trituruje s hexanem. Získá se bílý olej/pěna. Směs se odtáhne do sucha, rozmíchá se v hexanu, opět odtáhne do sucha a suší ve vakuu. Získá se 394 mg titulního produktu jako tvrdé bílé pěny, /a/D = -51,2° (c = 0,65, chloroform). TLC (2% kyselina octová v ethylacetátu) Rf = 0,47.
Elementární analýza pro C20H28N2O4S . 0,2 H2O:
vypočteno: 60,95 % C, 6,75 % H, 7,11 % N, 8,14 % S;
nalezeno: 60,98 % C, 6,93 % H, 6,93 % N, 7,94 % S.
Příklad 38
Kyselina /3S-/3a(R*),7p//-7-(cyklopropylmethyl)hexahydro-3-/(2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyl)amino/-2-oxo-lH-azepin-l-octová
a) Methylester kyseliny (3S-trans-7-(cyklopropylmethyl)hexahydro-3-ftalimido-2-oxo-lHazepin-l-octové
K roztoku produktu z příkladu 36e) (700 mg, 1,89 mmol) v 5 ml methylenchloridu, ochlazenému na 0 °C se přidá 75 ml roztoku diazomethan/ethylether (připravený podle postupu Fieser and Fieser, vol. I, str. 192), dále 7 mg (0,03 mmol) octanu palladnatého. Reakční směs se probublává a stane se čirou. Po lOminutovém míchání se přidá dalších 25 ml roztoku diazomethan/ethylether k reakční směsi. Reakce se míchá při 0 °C po 50 minut, potom se filtruje přes celit a zahustí ve vakuu. Získá se surový olej. Tento surový olej se zpracuje rychlou chromatografií (Měrek silikagel, 50 x 150 mm, 1:2 ethylacetát/hexan). Získá se 717 mg titulního produktu jako bílé pěny.
b) Methylester kyseliny /3S-/3a(R*),7p//-7-(cyklopropylmethyl)hexahydro-3-//2-(acetylthio)-l-oxo-3-fenylpropyl/amino/-2-oxo-lH-azepin-l-octové
Kroztoku produktu zčásti a) (697 mg, 1,81 mmol) v 8 ml methanolu, míchanému při teplotě místnosti se přikape 92 μΐ (1,90 mmol) monohydrátu hydrazinu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po 48 hodin, potom se filtrací odstraní pevné vedlejší produkty. Filtrát se zahustí ve vakuu, rozpustí v methylenchloridu, znovu filtruje a znovu se zahustí, získá se surový olej. Surový olej se suší za vakua, získá se 441 mg surového aminu jako bílé pěny. Tato surová pěna se použije pro další reakci bez dalšího čištění.
Ke studenému (0 °C) roztoku 420 mg (1,64 mmol) tohoto surového aminu a 384 mg (1,81 mmol) kyseliny (S)-2-(acetylthio)benzenpropanové (získané z dicyklohexylaminové soli jak bylo
-61 CZ 289824 B6 popsáno) v 10 ml chloroformu se přidá 280 μΐ (1,97 mmol) triethylaminu. Reakční směs se míchá 30 minut, potom se přidá 799 mg (1,81 mmol) benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu. Reakční směs se míchá při 0 °C po 48 hodin, potom se přidá dalších 399 mg (0,904 mmol) benzotriazol-l-y!oxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu a 4 kapky triethylaminu. Reakční směs se míchá při 0 °C dalších 24 hodin, potom se rozdělí mezi 50 ml ethylacetátu/50 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje se 2x25 ml podíly ethylacetátu. Spojené ethylacetátové vrstva se promyjí 25 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu draselného, 40 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného, 40 ml solanky, suší se (síran hořečnatý) a zahustí se ve vakuu, čímž se získá surový olej. Tento olej se zpracuje rychlou chromatografií (Měrek silikagel, 50 x 200 mm, 1:3 ethylacetát/hexan, pak 1:2 ethylacetát/hexan). Získá se 678 mg titulního produktu jako bílé pěny.
c) Kyselina/3S-/3a(R*),7p//-7-(cyklopropylmethyl)hexahydro-3-/(2-merkapto-l-oxo-3fenylpropyl)amino/-2-oxo-lH-azepin-l-octová
Roztok 658mg (1,43 mmol) produktu zčásti b) v 10 ml methanolu se probublává argonem 30 minut a ochladí na 0 °C. K tomuto roztoku se po kapkách přidá 6 ml IM hydroxidu sodného, také probublaného po 30 minut a ochlazeného na 0 °C. Reakční směs se míchá při 0 °C 1 hodinu za kontinuálního probublávání argonem, potom se okyselí na pH 1 5% roztokem hydrogensíranu draselného. Směs se extrahuje 3 x 80ml podíly ethylacetátu, spojené ethylacetátové vrstvy se suší (síran hořečnatý) a zahuštěním ve vakuu se získá surový olej. Tento olej se zpracuje rychlou chromatografií (Měrek silikagel, 50 x 150 mm, 0,2% kyselina octová/ethylacetát). Získá se bílá pěna. Tato pěna se trituruje s methylenchloridem/hexanem. Získá se 490 mg titulního produktu jako bílé tvrdé pevné látky, /a/p = -78,9° (c = 1,0, CDC13). TLC (5% methanol v methylenchloridu plus 3 kapky kyseliny octové) Rf= 0,41.
Elementární analýza pro C21H28N2SO4.0,50 H2O:
vypočteno: 61,00 % C, 7,07 % H, 6,77 % N, 7,93 % S;
nalezeno: 61,40 % C, 6,75 % H, 6,37 % N, 7,75 % S.
Příklad 39
Kyselina /3S-/3a(R*),7p//-7-(cyklopentyl)hexahydro-3-/(2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyl)amino/-2-oxo-lH-azepin-l-octová
a) Methylester kyseliny (3 S-trans)-7-(2-cyklopentyl)hexahydro-3-ftalimido-2-oxo-l Hazepin-l-octové
Chlorid cíničitý (5,1 ml, 5,1 mmol, IM methylenchlorid) se přikape k roztoku produktu z příkladu 36 e) (800 mg, 2,55 mmol) a (2-cyklopentenyl)trimethylsilanu (2,85 g, 20,4 mmol) v methylenchloridu (60 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 18 hodin, potom se reakce přeruší přídavkem 100 ml vody. Směs se extrahuje třikrát 100 ml podíly ethylacetátu a 2 krát 100 ml podíly ethyletheru. Spojené organické vrstvy se promyjí 100 ml solanky, suší (síran sodný) a zahustí ve vakuu. Získá se surový olej. Tento olej se zpracuje rychlou chromatografií (Měrek silikagel, 50x 100 mm, 1:1 ethylacetát/hexan pak 2% kyselina octová/ethylacetát), získá se 788 mg kyseliny (3S-trans)-7-(2-cyklopentenyl)hexahydro-3-ftalimido-2-oxo-lH-azepin-loctové jako bílé pěny.
Roztok této kyseliny (768 mg, 2,01 mmol) v methanolu (7 ml)/ethyletheru (10 ml) míchaný při teplotě místnosti se po kapkách zpracuje s roztokem diazomethanu/ethyletheru (připravený podle postupu Fieser and Fieser, vol. I, str. 192). Roztok diazomethan/ethylether se přidává tak dlouho, až reakční směs zůstane žlutá a ustane bublání. Směs se míchá 10 minut, potom se přebytek diazomethanu rozloží přikapáním 0,3 ml kyseliny octové. Bezbarvý roztok se zahustí ve vakuu.
-62CZ 289824 B6
Získá se surový olej. Olej se zpracuje rychlou chromatografií (Měrek silikagel, 50 x 100 mm, 1:2 ethylacetát/hexan). Získá se 640 mg titulního produktu jako bílé pěny.
b) Methylester kyseliny (3S-trans)-7-(cyklopentyl)hexahydro-3-ftalimido-2-oxo-lHazepin-l-octové
Roztok produktu zčásti a) (700 mg, 1,89 mmol) v 5 ml methanolu se probublává argonem 15 minut, potom se přidá 150 mg (25% hmotn.) 10% palladia na uhlí. Reakční nádoba se evakuuje a naplní třikrát vodíkem a míchá pod vodíkem (98,06 kPa) (balónek) 5 hodin. Reakční směs se filtruje přes celit, filtrát se zahustí ve vakuu. Získá se 594 mg titulního produktu jako bílé pěny.
c) Methylester kyseliny /3S-/3a(R*),7p//-7-(cyklopentyl)hexahydro-3-//2-(acetylthio)-loxo-3-fenylpropyl/amino/-2-oxo-lH-azepin-l-octové
Roztok produktu z části b) v methanolu se zpracuje s monohydrátem hydrazinu postupem podle příkladu 38 část b). Získá se surový methylester kyseliny (3S-trans)-7-(cyklopentyl)hexahydro3-amino-2-oxo-lH-azepin-l-octové jako bílá pěna.
Tato bílá pěna se zpracuje s kyselinou (S)-(acetylthio)benzenpropanovou postupem podle příkladu 38 část b). Získá se titulní produkt jako čirý olej.
d) Kyselina/3S-/3a(R*),7p//-7-(cyklopentyl)hexahydro-3-/(2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyl)amino/-2-oxo-lH-azepin-l-octová
Roztok produktu zčásti c) vmethanolu se zpracuje s 1Mhydroxidem sodným postupem podle příkladu 38 část c). Získá se titulní produkt jako bílá pevná látka, /a/o = -78,1° (c = 1, CDCI3). TLC (5% methanol v methylenchloridu plus 3 kapky kyseliny octové) Rf = 0,39.
Elementární analýza pro C22H30N2SO4.0,03 H2O:
vypočteno: 63,06 % C, 7,23 % H, 6,69 % N, 7,65 % S;
nalezeno: 63,25 % C, 7,25 % H, 6,50 % N, 7,55 % S.
Příklad 40
Kyselina /S-(R*,R*)/-hexahydro-3-/(2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyl)amino/-2-oxo-lHazepin-1 -propanová
a) Ethylester kyseliny (S>—3-//( 1, l-dimethylethoxy)karbonyl/amino/hexahydro-2-oxo-l Hazepin-l-propanové
Roztok produktu z příkladu 9b) (1,75 g, 7,67 mmol) v tetrahydrofuranu:terc.butanolu (2:1, 30 ml) se ochladí na 0 °C a zpracuje se s ethylakrylátem (1,16 ml, 10,74 mmol, 1,4 ekv.) a pak s l,0N draselnou solí terc.butanolu (767 μΐ, 0,1 ekv.). Reakční směs se míchá při 0°Cpo 15 minut, potom při teplotě místnosti 1 hodinu. Reakce se přeruší 25% chloridem amonným (50 ml) a extrahuje ethylacetátem (2 x 125 ml). Spojené organické podíly se promyjí 25% chloridem amonným (50 ml), vodou (100 ml) a solankou (100 ml), suší se nad síranem hořečnatým, filtrují a zahuštěním se získá čirý sirup. Zbytek se čistí chromatografií na 5 x 15 cm silikagelovém sloupci se 30% směsí ethylacetát/hexan. Požadované frakce se spojí a zahuštěním se získá 2,18 gtitulního produktu jako čirého sirupu. TLC (ethylacetát:hexan, 1:1) Rf= 0,38.
-63CZ 289824 B6
b) Ethylester kyseliny /S-(R*,R*)/-hexahydro-3-//2-(acetylthio)-l-oxo-3-fenylpropyl/am ino/-2-oxo-1 -azepin-1 -propanové
Produkt zčásti a) (2,15 g, 6,55 mmol) se zpracuje se 4Nkyselinou chlorovodíkovou/dioxanem (30 ml, 120 mmol) při 0 °C po 30 minut, potom při teplotě místnosti po 2 hodiny. Reakční směs se zahustí, oddestiluje s ethyletherem (dvakrát), azeotropně oddestiluje s toluenem (3krát) a suší se ve vakuu po 5 hodin. Získá se hydrochloridová sůl ethylesteru kyseliny (S)-3-amino-hexahydro-2-oxo-1 H-azepin-1 -propanové.
Tento amin se pak kopuluje s kyselinou (S)-(acetylthio)benzenpropanovou za přítomnosti triethylaminu a benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu jak je popsáno v příkladu 31 část c). Získá se titulní produkt. TLC (ethylacetáť.hexan, 1:1) Rf= 0,19.
c) Kyselina /S-(R* ,R*)-hexahydro-3-/(2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyl)amino/-2-oxo-
H-azepin-l-propanová
Produkt z části b) v methanolu se zpracuje s IN hydroxidem sodným jak je popsáno v příkladu 31 část d). Získá se titulní produkt jako bílá pěna, /a/D = +4,44° (c = 1,24, methanol). TLC (1% kyselina octová v ethylacetátu) Rf = 0,27.
Elementární analýza pro C18H24N2O4S .0,17 H2O:
vypočteno: 58,83 % C, 6,67 % H, 7,62 % N, 8,72 % S;
nalezeno: 58,83 % C, 6,87 % H, 7,33 % N, 8,49 % S.
Příklad 41
Kyselina /S-(R*,R*)/-hexahydro-3-/(2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyl)amino/-2-oxo-a(fenylmethyl)-l H-azepin-l-octová
a) Ethylester (R*)-N-(2-ftalimido-6-hydroxy-l-oxo-hexyl)~L-fenylalaninu
K roztoku ethylesteru L-fenylalaninu (998 mg, 4,3 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) se přidá 4—methylmorfolin (575 μΐ, 529 mg, 5,2 mmol). Po míchání při teplotě místnosti po 5 minut se roztok ochladí na 0 °C a zpracuje se postupně s kyselinou (S)-2-ftalamido-6-hydroxyhexanovou (1,002 g, 3,6 mmol), hydroxybenzotriazolem (582 mg, 4,3 mmol) a hydrochloridovou solí ethyl3-(3-dimethylamino)propylkarbodiimidu (770 mg, 4,0 mmol). Výsledná směs se míchá při 0 °C po 0,5 hodiny a při teplotě místnosti po 1,5 hodiny. Roztok se rozdělí mezi ethylacetát a vodu a organický extrakt se postupně promyje 0,5N kyselinou chlorovodíkovou, vodou, 50% nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a solankou, potom se suší (síran sodný), filtruje a oddestilováním se získá 1,63 g v podstatě čistého titulního produktu jako oleje/pěny. TLC (acetomhexany, 1:1) Rf= 0,30.
b) Ethylester (R*)-N-(2-ftalimido-l,6-dioxohexyl)-L-fenylalaninu
Studený (-78 °C) roztok oxalylchloridu (370 μΐ, 538 mg, 4,2 mmol) v methylenchloridu (10 ml) se po kapkách zpracuje se suchým dimethylsulfoxidem (Ž10 μΐ, 672 mg, 8,6 mmol) v methylenchloridu (1,5 ml). Po 10 minutách se přidá roztok produktu zčásti a) (1,616 g, 3,6mmol) v methylenchloridu (10 ml). Po dalších 15 minutách se směs zpracuje s triethylaminem (4,0 ml), míchá se při -78 °C 5 minut, pak se nechá ohřát na 0 °C. Výsledná bílá kašovitá směs se rozdělí mezi 0,5N kyselinou chlorovodíkovou a ethylacetát. Organický extrakt se promyje solankou, potom se suší (síran sodný), filtruje a odtáhne. Zbytek se zpracuje rychlou chromatografií (Měrek silikagel, 40:60 -aceton:hexany). Získá se 1,474 g titulního produktu jako oleje/pěny. TLC (aceton:hexany, 1:1) Rf= 0,45.
-64CZ 289824 B6
c) /3S-(3a,6p,9aa)/-Tetrahydro-3-(fenylmethyl)-6-ftalimido-oxazol/3,2-a/azepin2,5(3H,6H)-dion
Směs produktu z části b) (6,11 g, 13,6 mmol) s trifluoroctovou kyselinou (34 ml) v chloroformu (205 ml) se refluxuje po 6 dnů. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a neutralizuje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou, suší (síran sodný), filtrují a zahustí na tmavý žlutooranžový olej. Zbytek se zpracuje rychlou chromatografií (Měrek silikagel, 40 až 60% ethylacetátu v hexanech). Získá se 3,075 g titulního produktu jako bílé pěny.
d) Methylester kyseliny /S-(R*,R*)/-hexahydro-2-oxo-3-ftalimido-a-(fenylmethyl)-lHazepín-1-octové
Roztok produktu zčásti c) (1,40 g, 3,46 mmol) a triethylsilanu (4,4 ml, 3,20 g, 27,5 mmol) v methylenchloridu (42 ml) při teplotě místnosti se zpracuje po kapkách s chloridem titaničitým (l,0M v methylenchloridu, 7,0 ml, 7,0 mmol). Čirý bezbarvý roztok zežloutne po přídavku chloridu titaničitého, nevznikne žádná sraženina. Po 66hodinovém míchání se směs rozruší vodou a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se promyje vodou a solankou, suší (síran sodný), filtruje a zahuštěním se získá olej. Rychlou chromatografií (Měrek silikagel, ethylacetát, potom 2% kyselina octová v ethylacetátu) získá se 870 mg kyseliny /S-(R*,R*)/-hexahydro-2-oxo-3-ftalimido-a-(fenylmethyl)-lH-azepin-l-octové jako bílé pěny.
Studený (0 °C) roztok této kyseliny (898 mg, 2,21 mmol) v methanolu (8 ml) a methylenchloridu (12 ml) se zpracuje s přebytkem etherického diazomethanu po 5 minut. Přebytek diazomethanu se rozruší přídavkem kyseliny octové a rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce. Získá se žlutý olej. Zbytek se zpracuje rychlou chromatografií (Měrek silikagel, 50 až 60 % ethylacetátu v hexanech), získá se 858 mg titulního produktu jako bílé pěny. TLC (ethylacetát:hexany, 1:1) Rf=0,30.
e) Methylester kyseliny /S-(R*,R*)/-hexahydro-3-//2-(acetylthio)-l-oxo-3-fenylpropyl/amino/-2-oxo-<x-(fenylmethyl)-lH-azepin-l-octové
Roztok produktu z části d) v methanolu se zpracuje s monohydrátem hydrazinu postupem podle příkladu 36 část f). Získá se methylester kyseliny /S-(R*,R*)/-hexahydro-3-amino-2-oxo-a(fenyl,ethyl)-lH-azepin-l-octové jako světle žlutý olej. TLC (methylenchlorid:kyselina octová:methanol, 8:1:1) Rf = 0,60.
Studený (0 °C) roztok tohoto aminu se nechá reagovat s kyselinou (S)-2-(acetylthio)benzenpropanovou za přítomnosti triethylaminu a benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu postupem podle příkladu 36 f). Získá se titulní produkt jako bezbarvý olej/pěna. TLC (aceton:hexany, 1:1) Rf= 0,54.
f) Kyselina/S-(R*,R*)/-hexahydro-3-/(2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyl)amino/-2-oxo-a(fenylmethyl)-l H-azepin-l-octová
Roztok produktu z části e) v methanolu se zpracuje s IN hydroxidem sodným postupem podle příkladu 36 část g). Získá se titulní produkt jako relativně tvrdá bílá pěna. /a/D = -64,2° (c = 0,54, chloroform). TLC (5% kyselina octová v ethylacetátu) Rf = 0,60.
Elementární analýza pro C24H28N2O4S . 0,31 H2O:
vypočteno: nalezeno:
64,61 % C, 6,47 % H, 6,28 % N, 7,19 % S;
64,61 % C, 6,78 % H, 5,89 % N, 7,46 % S.
-65CZ 289824 B6
Příklad 42
Kyselina/6(S)/-hexahydro-6-/(2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyl)amino/-2,2-dimethyl-7oxo-1 H-azepin-l-octová
a) Oxim 2,2-dimethylcyklohexanonu
Roztok 2,2-dimethylcyklohexanonu (8,960 g, 65 mmol), pyridinu (12,0 ml, 12,27 g, 155 mmol) a hydrochloridu hydroxylaminu (10,30 g, 148 mmol) v absolutním ethanolu (50 ml) se zahřívá na 85 °C po 2 hodiny. Ochlazená směs se rozdělí mezi ethylether a vodu a etherická vrstva se postupně promyje IN kyselinou chlorovodíkovou a solankou, potom se suší (síran sodný), filtruje a rozpouštědlo se odtáhne. Pevný zbytek se rozpustí v malém množství horkého hexanu a ochladí na 0 °C. Získá se 6,801 g titulního produktu jako bílých vloček, t.t. 91 až 93 °C (TLC-ethylacetát:hexan, 4:6), Rf = 0,60.
b) Hexahydro-3,3-dichlor-7,7-dimethyl-2-oxo-2H-azepin
Studená (0-10 °C) kašovitá směs chloridu fosforečného (32,50 g, 156,1 mmol) v methylenchloridu (250 ml) se zpracuje s roztokem produktu z části a) (7,353 g, 52,1 mmol) v methylenchloridu (50 ml) během 10 minut. Směs se ohřeje na teplotu místnosti a plynný chlor se probublává roztokem 0,5 a 1,5 hodiny po přídavku oximu. Po celkem 3 hodinách se reakční směs rozloží drceným ledem (70 ml) a pak nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (150 ml). Nezbytné je občasné chlazení. Dvojfázová směs se intenzivně míchá při teplotě místnosti 18 hodin, potom se vrstvy oddělí a methylenchloridový extrakt se promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným/solankou. Organická vrstva se suší (síran sodný), filtruje, zahustí a zpracuje se rychlou chromatografií (Měrek silikagel, 2/8-ethylacetát/methylenchlorid). Frakce, obsahující požadovaný produkt se oddestilují a zbytek se rozpustí v horkém methylenchloridu/ethylacetátu a ochlazením se získá 5,152 g čistého titulního produktu. Matečný louh se znovu chromatografúje (Měrek silikagel, 1/9-ethylacetát/methylenchlorid). Získá se dalších 2,054 g čistého produktu, celkem 7,206 g, t.t. 148 až 155 °C (široké rozmezí). TLC (ethylacetát:methylenchlorid, 1:9) Rf= 0,36.
c) Hexahydro-3-chlor-7,7-dimethyl-2H-azepin
Roztok produktu zčásti b) (7,180 g, 34,2 mmol) v ledové kyselině octové (150 ml) se hydrogenuje (balónek) nad 10% palladiem na uhlí jako katalyzátoru (2,5 g) po 1,75 hodiny. Směs se filtruje přes celit a rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce. Zbytek se zpracuje rychlou chromatografií (Měrek silikagel, 3/7-ethylacetát/methylenchlorid). Získá se požadovaný znečištěný produkt jako olejovitá pevná látka. Zbytek se zpracuje s ethyletherem a trituruje s hexanem. Získá se 2,845 g čistého titulního produktu jako bílé pevné látky. Matečný louh se znovu chromatografuje (Měrek silikagel, 3/7-ethylacetát/methylenchlorid). Získá se 1,93 g dalšího čistého pevného produktu. Pevné látky se spojí. Získá se 4,775 g čistého titulního produktu, t.t. 115 až 117 °C. TLC (ethylacetát:methylenchlorid, 3:7) Rf= 0,41.
d) Hexahydro-3-azido-7,7-dimethyl~2-oxo-2H-azepin
Kašovitá směs produktu z části c) (4,670 g, 26,6 mmol) a azidu sodného (4,360 g, 67,0 mmol) v suchém dimethylsulfoxidu (100 ml) se zahřívá na 80 °C 6 hodin. Roztok se ochladí na 0 °C a zpracuje se se 175 ml ledově studené vody. Výsledná sněhově bílá sraženina se oddělí filtrací, promyje se vodou a sušením se získá 2,37 g čistého titulního produktu. Filtrát se extrahuje ethylacetátem a organický extrakt se promyje dvakrát vodou a jednou solankou. Potom se suší (síran sodný), filtruje a rozpouštědlo se odtáhne. Triturací zbytku s ethyletherem a hexanem se získá 1,637 g dalšího produktu. Izolované pevné látky se spojí. Získá se 4,007 g čistého titulního produktu, t.t. 98 - 100 °C. TLC (ethylacetát:hexan, 75:25) Rf - 0,51.
-66CZ 289824 B6
e) Hexahydro-3-//( 1, l-dimethylethoxy)karbonyl/amino/-7,7-dimethyl-2-oxo-2H-azepin
Roztok produktu z části d) (3,469 g, 19,0 mmol) v methanolu (80 ml) se hydrogenuje (balónek) nad katalyzátorem 10% palladiu na uhlí (850 mg) 1,5 hodiny. Směs se filtruje přes celit a rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce. Zbytek se odpaří jednou z methylenchloridu. Získá se surový amin jako bílá pevná látka. Pevná látka se znovu rozpustí v chloroformu a postupně zpracuje s triethylaminem (2,65 ml, 1,92 mg, 19,0 mmol) a di-terc.butyl-dikarbonátu (5,000 g, 22,9 mmol). Po míchání při teplotě místnosti po 1 hodinu se roztok oddestiluje a zbytek se trituruje s ethylacetátem/ethyletherem. Získá se 2,668 g titulní produktu jako bílé pevné látky. Filtrát se rychle chromatografuje (Měrek silikagel, 2/8-ethylacetát/methylenchlorid). Získá se další čistý produkt, který se spojí s výše uvedenou pevnou látkou. Získá se celkem 4,082 g čistého titulního produktu, t.t. 156 až 158,5 °C. TLC (ethylacetát:methylenchlorid, 2:8) Rf = 0,26.
f) Ethylester kyseliny hexahydro-3-//(l,l-dimethylethoxy)karbonyl/amino/-7,7-dimethyl-2oxo-lH-azepin-l-octové
Roztok o teplotě místnosti produktu zčásti e) (3,512 g, 13,7 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (110 ml) se zpracuje s lithiumhexamethyldisilazanem (l,0M v tetrahydrofuranu, 21 ml, 21 mmol), potom s ethylbromacetátem (3,0 ml, 4,52 g, 27,0 mmol). Po 20 minutách se přidá další lithiumhexamethyldisilazan (21 ml) a dále další 1,5 ml ethylbromacetátu. Tmavě oranžový roztok se míchá při teplotě místnosti dalších 30 minut, potom se rozruší přídavkem nasyceného chloridu amonného a vody. Směs se extrahuje ethylacetátem a organický extrakt se promyje solankou, suší (síran sodný), filtruje a odtažením rozpouštědla se získá tmavý olej. Zbytek se zpracuje rychlou chromatografií (Měrek silikagel, 35 až 50% ethylacetát v hexanu). Získá se 1,363 g čistého titulního produktu jako světležlutého oleje. TLC (ethylacetát:hexan, 1:1) Rf = 0,48.
g) Ethylester kyseliny /6(S)-hexahydro-6-//2-(acetylthio)-l-oxo-3-fenylpropyl/amino/-2,2dimethyl-7-oxo-l H-azepin-l-octové
Roztok produktu zčásti f) (1,349 g, 3,94 mmol) vp-dioxanu (3 ml) se zpracuje skyselinou chlorovodíkovou (4,0 M vp-dioxanu, 12 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 1,5 hodiny. Rozpouštědlo se odtáhne a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a 0,lM hydroxid sodný (26 ml). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem/ethylacetátem. Spojené organické extrakty se suší (síran sodný), filtrují a rozpouštědlo se odtáhne. Získá se 982 mg surového volného aminu jako žlutého oleje. TLC (methanokmethylenchlórid, 1:9) Rf = 0,16.
Roztok kyseliny (S)-2-(acetylthio)benzenpropanové (získané z dicyklohexylaminové soli jako již bylo popsáno (973 mg, 4,3 mmol) a výše uvedeného surového aminu v methylenchloridu (30 ml) se zpracuje s triethylaminem (1,15 ml, 835 mg, 8,2 mmol) a směs se ochladí na 0 °C. Potom se jako pevná látka přidá benzotriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát (1,915 g, 4,3 mmol). Roztok se míchá při 0 °C 1 hodinu a pak při teplotě místnosti 1,5 hodiny. Rozpouštědlo se odtáhne a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a 0,5N kyselinu chlorovodíkovou. Organická vrstva se postupně promyje vodou, 50% nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a solankou. Potom se suší (síran sodný), filtruje a rozpouštědlo se odtáhne. Zbytek se zpracuje rychlou chromatografií (Měrek silikagel, 3:7 aceton:hexany). Získá se 1,564 g titulního produktu jako oleje (1:1 směs diastereoizomerů). TLC (aceton:hexany, 3:7) Rf=0,30.
h) Kyselina /6(S)-hexahydro-6-/(2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyl)amino/-2,2-dimethyl-7oxo-1 H-azepin-l-octová
Při teplotě místnosti se roztok produktu zčásti g) (1,548 g, 3,45 mmol) vmethanolu (20ml, zbavený kyslíku probubláváním argonem) zpracuje s IN hydroxidem sodným (15 ml, zbavený kyslíku probubláním argonem). Po míchání po 30 minut se přidá další IN hydroxid sodný a v míchání pod argonem se pokračuje. Po celkem 3 hodinách se roztok okyselí 6N kyselinou
-67CZ 289824 B6 chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se promyje vodou a solankou, potom se suší (síran sodný), filtruje a odtažením se získá olej. Materiál se zpracuje rychlou chromatografií (Měrek silikagel, ethylacetát, potom 1,5% kyselina octová v ethylacetátu). Frakce, obsahující v podstatě čistý titulní produkt se spojí, odtáhnou a azeotropně oddestilují dvakrát s ethylacetátem. Směs se rozpustí v malém množství ethylacetátu a trituruje se s hexanem, získá se pěna. Těkavé látky se odtáhnou, zbytek se rozmíchá v hexanu, odtáhne se do sucha znovu a sušením ve vakuu se získá 863 mg titulního produktu jako relativně tvrdé bílé pěny - směs 45:55 diastereomerů. TLC (2% kyselina octová v ethylacetátu) Rf = 0,40.
Elementární analýza pro C19H26N2O4S . 0,2 H2O:
vypočteno: 59,73 % C, 6,96 % H, 7,33 % N, 8,39 % S;
nalezeno: 59,79 % C, 7,13 % H, 7,13 % N, 7,99 % S.
Příklad 43
Kyselina /S-(R*,R*)/-3,4—dihydro-3-/(2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyl)amino/-4_oxo-l,5benzothiazepin-5(2H)-propanová
a) Ethylester kyseliny 2,3-dihydro-3-amino-4-oxo-l ,5-benzothiazepin-5(4H)-propanové
2,3-Dihydro-3-//(fenylmethoxy)karbonyl/-amino/-l,5-benzothiazepin—4(5H)-on /připravený postupem podle Sladea a spol., J. Med. Chem., 28, str. 1517 - 1521 (1985)/ (2,04 g, 6,21 mmol) se azeotropně destiluje se směsí methylenchlorid/toluen (3x) a suší ve vakuu jednu hodinu. Suspenze této sloučeniny v tetrahydrofuranu:terc.butanolu (2:1, 21 ml), ochlazená na 0°C se zpracuje s ethylakrylátem (1,08 ml, 9,94 mmol, 1,6 ekv.) a pak s l,0N terc.butanolem-draselnou solí/tetrahydrofuranem (621 μΐ, 0,1 ekv.). Reakční směs se míchá při 0°C 15 minut a pak při teplotě místnosti po 20 hodin pod argonem. Reakce se přeruší 50% chloridem amonným (50 ml) a extrahuje ethylacetátem (2 x 150 ml). Spojené organické podíly se promyjí nasyceným chloridem amonným (75 ml), vodou (75 ml), a solankou (100 ml). Suší se nad síranem hořečnatým, filtrují a zahuštěním se získá čirý žlutý sirup. Zbytek se čistí chromatografií na 5 x 20 cm silikagelovém sloupci za eluce 20% ethylacetátem/hexanem (2 1). Požadované frakce se spojí a zahustí. Získá se 2,33 g směsi ethylesteru kyseliny 2,3-dihydro-3-/(3-ethoxy-3-oxopropyl)/(fenylmethoxy)karbonyl/amino/-4-oxo-l,5-benzothiazepin-5(4H)-propanové (25 %) a ethylesteru kyseliny 2,3-dihydro-3-//(fenylmethoxy)karbonyl/amino/--4-oxo-l ,5-benzothiazepin5(4H)-propanové (75 %) jako čirý sirup.
Výše uvedená směs (698 mg, 1,32 mmol první z uvedených sloučenin s 1,698 g, 3,96 mmol druhé uvedené sloučeniny) a 30% roztok bromovodíku/kyseliny octové (8,71 ml, 41,98 mmol) se míchá pod argonem při teplotě místnosti 1,5 hodiny. Reakční směs se zředí ethyletherem (200 ml), míchá dokud se tvoří špinavě bílá sraženina a filtruje, promyjí se oranžové pevné látky ethyletherem (4 x 50 ml). Surový zbytek se pak rozpustí v IN kyselině chlorovodíkové (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 100 ml). Vodná fáze se pak upraví na pH 9 IN hydroxidem sodným a extrahuje se ethylacetátem (3 x 100 ml). Spojené organické podíly se promyjí solankou (75 ml), suší nad síranem hořečnatým, filtrují a zahuštěním se získá 1,50 g surového žlutého oleje. Zbytek se čistí chromatografií na 5 x 20 cm silikagelovém sloupci za eluce 1% (2 1), 2% (1 1) a konečně 5% (1 1) methanolem v methylenchloridu. Požadované frakce se zahustí a suší ve vakuu. Získá se 1,163 g titulního produktu.
TLC (methylenchlorid:methanol, 9:1) Rf = 0,40.
-68CZ 289824 B6
b) Ethylester kyseliny /S-(R*,R*)/-3,4-dihydro-3-//2-(acetylthio)-l-oxo-3-fenylpropyl/amino/-4-oxo-l,5-benzothiazepin-5(2H)-propanové
Kyselina (S)-2-(acetylthio)benzenpropanová (získaná z dicyklohexylaminové soli jak již bylo popsáno) se rozpustí v suchém methylenchloridu, ochladí na 0 °C a zpracuje s roztokem produktu z části a) v suchém methylenchloridu a pak s triethylaminem a benzotriazol-l-yloxy(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátem jak je popsáno v příkladu 36 část f). Získá se titulní produkt. TLC (ethylacetát:hexan, 1:1) Rf = 0,39.
c) Kyselina /S-(R*,R*)/-3,4—dihydro-3-/(2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyl)amino/-l ,5benzothiazepin-5(2H)-propanová
Roztok produktu z části b) v methanolu se zpracuje s IN hydroxidem sodným postupem podle příkladu 36 část g). Získá se titulní produkt jako bílá pěna, /a/D = -161,6° (c = 1,16, methanol). TLC (1% kyselina octová v ethylacetátu) Rf = 0,45.
Elementární analýza pro C21H22N2O4S2.0,4 H2O:
vypočteno: 57,63 % C, 5,25 % H, 6,10 % N, 14,65 % S;
nalezeno: 57,65 % C, 5,04 % H, 6,38 % N, 14,44 % S.
Příklad 44
Kyselina /3(S)-2,3,4,5-tetrahydro-3-/(2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyl)amino/-2-oxo-lH-lbenzazepin-l-propanová
a) Ethylester kyseliny 3-amino-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-l H-l-benzazepin-l-propanové
Roztok 3-azido-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l-benzazepin-2-onu /připravený jak popsal Watthey a spol., J. Med. Chem., 28. str., 1511 - 1516 (1985)/ v tetrahydrofuranu/terc.butanolu se ochladí na 0 °C a zpracuje se s ethylakrylátem a IN draselnou solí terc.butanolu/tetrahydrofiiranu podle postupu z příkladu 40 část a). Získá se ethylester kyseliny 3-azido-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxoΙΗ-1-benzazepin-l-propanové jako sirup. TLC (ethylether:hexan, 1:1) Rf - 0,45.
Roztok této sloučeniny (2,258 g, 6,94 mmol) v absolutním ethanolu se zpracuje s katalyzátorem - 10% palladiem na uhlí a hydrogenuje se při 280 kPa po 4 hodiny za odvětrání Parrovy nádoby po první hodině. Směs se zředí ethanolem (50 ml) a filtruje přes sloupeček celitu, promyje se tento sloupeček ethanolem (2 x 50 ml). Čirý filtrát se odpaří do sucha a suší ve vakuu. Získá se 2,098 g titulního produktu jako čirého světle žlutého sirupu. TLC (methylenchlorid.methanol, 9:1) Rf-0,32.
b) Kyselina/3(S)-2,3,4,5-tetrahydro-3-//2-(acetylthio)-l-oxo-3-fenylpropyl/amino/-2-ox(>ΙΗ-1-benzazepin-l-propanová
Kyselina (S)-2-(acetylthio)benzenpropanová /získaná z dicyklohexylaminové soli jak již bylo popsáno/ se rozpustí v methylenchloridu, ochladí na 0 °C a zpracuje se postupně s roztokem produktu z části a) v suchém methylenchloridu, triethylaminu a benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu podle postupu z příkladu 36 část f). Získá se titulní produkt jako sirup. TLC (ethylacetát:hexan, 1:1) Rf = 0,56 a 0,52.
-69CZ 289824 B6
c) Kyselina /3(S)-2,3,4,5-tetrahydro-3-/(2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyl)amino/-2-oxoΙΗ-1-benzazepin-l-propanová
Roztok produktu z části b) v methanolu se ochladí na 0 °C a zpracuje s IN hydroxidem sodným podle postupu z příkladu 36 část g). Získá se titulní produkt jako pevná pěna, /o/d = +41,8° (c = 0,608, methanol). TLC (methylenchlorid:methanol:kyselina octová, 20:1:1), Rf = 0,47.
Elementární analýza pro C22H24N2O4S . 0,25 C5H12.0,413 H2O:
vypočteno: 63,76 % C, 6,21 % H, 6,40 % N, 7,32 % S;
nalezeno: 63,76 % C, 6,18 % H, 6,38 % N, 7,45 % S.
Příklad 45
Kyselina /3(S)-2,3,4,5-tetrahydro-3-//2-(merkaptomethyl)-l-oxo-3-fenylpropyl/amino/-2oxo-lH-l-benzazepin-l-propanová
a) Kyselina /3(S)-2,3,4,5-tetrahydro-3-//2-/(acetylthio)methyl/-l-oxo-3-fenylpropyl/amino/-2-oxo-lH-l-benzazepin-l-propanová (S)-2-/(Acetylthio)methyl/benzenpropanová kyselina /získaná zefedrinové soli jak již bylo popsáno/ se rozpustí v suchém methylenchloridu, ochladí na 0 °C a zpracuje s hydrátem 1hydroxybenzotriazolu a l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidem a roztokem produktu z příkladu 44a) v suchém methylenchloridu podle postupu z příkladu 8 část a). Získá se titulní produkt jako sirup. TLC (ethylacetát:hexan, 1:1) Rf= 0,58.
b) Kyselina /3(S)-2,3,4,5-tetrahydro-3-//2-(merkaptomethyl)-l-oxo-3-fenylpropyl/amino/2-oxo-1 H-l -benzazepin-l-propanová
Roztok produktu z části a) v methanolu se ochladí na 0 °C a zpracuje s IN hydroxidem sodným postupem podle příkladu 8 část b). Získá se titulní produkt jako amorfní pevná látka, /o/d = +46,9° (c = 0,608, methanol). TLC (chloroform:methanol:kyselina octová, 20:1:1), Rf=0,42.
Elementární analýza pro C23H26N2O4S .0,233 C5H12.0,61 H2O:
vypočteno: 63,89 % C, 6,65 % H, 6,17 % N, 7,06 % S;
nalezeno: 63,89 % C, 6,40 % H, 6,18 % N, 6,82 % S.
Příklad 46
Kyselina/lS-/la,9a(R*)//-oktahydro-9-//2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyl)amino/-6,10dioxo-6H-pyridazino/l ,2-a//l ,2/diazepin-l-karboxylová
a) 1,1-Dimethylester kyseliny (lS-cis)-oktahydro-9-ftalimido-6,10-dioxo-6H-pyridazino/1,2-a//l ,2/diazepin-l-karboxylové
3-(l,l-Dimethylethyl)-l-(fenylmethyl)ester kyseliny 5,6-dihydro-l,3(2H,4H)-pyridazindikarboxylové /připravený podle Adamse a spol., Synthetic Communications, 18(18), 2225-2231 (1988)/ se nechá reagovat s 5-(fenylmethyl)esterem kyseliny (S)-2-ftalimidopentandiové podle postupu popsaného Attwoodem a spol. (J. Chem. Soc. Perkins Trans I, 1986, str. 1011 - 1019). Získá se 3-(l,l-dimethylethyl)-l-(fenylmethyl)ester kyseliny (S)-2-/2-ftalimido-l,5-dioxo-5(fenylmethoxy)pentyl/-5,6-dihydro-l,3(2H,4H)-pyridazindikarboxylové.
-70CZ 289824 B6
Roztok tohoto materiálu (12,11 g, 18,5 mmol) v suchém dimethylformamidu (190 ml) se zpracuje s katalyzátorem - 10% palladiem na uhlí (372 mg) a hydrogenuje se při teplotě místnosti 24 hodin. Směs se zfiltruje přes sloupeček celitu, čirý tmavý filtrát se odpaří do sucha a získaný sirup se znovu rozpustí v methanolu (200 ml). Roztok se filtruje přes další celitový sloupeček pro odstranění zbývajících stop katalyzátoru a čirý filtrát se odpaří do sucha a suší ve vakuu. Získaný produkt se rozpustí v suchém methylenchloridu (185 ml), ochladí na 0 °C (lázeň led-sůl) a zpracuje se s thionylchloridem (1,56 ml, 21,36 mmol, 1,15 ekv.). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po 5,0 hodin pod argonem, zpracuje s roztokem hydrogenuhličitanu draselného (3,95 g) ve vodě (34 ml) a míchá se 10 minut. Fáze se oddělí, znovu se extrahuje vodná fáze větším množstvím methylenchloridu (270 ml) a spojené organické extrakty se suší (bezvodý síran sodný). Dále se filtrují, odpaří se do sucha a suší ve vakuu.
Směs surového produktu se chromatografuje na sloupci silikagelu (Měrek), za eluce sloupce směsmi ethylacetátu:hexanu (1:3, 1:1). Získá se 3,053 g titulní sloučeniny jako pevné látky. TLC (ethylacetát:hexan, 1:1) Rf= 0,40.
b) 1,1-Dimethylethylester kyseliny (1 S-cis)-oktahydro-9-amino-6,10-dioxo-6H-pyridazino/1,2-a//1,2/diazepin-l -karboxylové
Suspenze produktu zčásti a) (1,0 g, 2,41 mol) v absolutním ethanolu se zpracuje shydrazinhydrátem (0,26 ml, 2,2 ekv.) a míchá se při teplotě místnosti jednu hodinu pod argonem. Směs se odtáhne do sucha, odpaří se jednou z toluenu (25 ml) a získaný zbytek se míchá s 2,0M kyselinou octovou (10 ml) po 24 hodin pod argonem. Pevné látky se odfiltrují, promyjí se 2,0M kyselinou octovou (5,0 ml) a vodou (2 x 2,0 ml) a čirý filtrát se upraví na pH 10,0 pevným hydrogenuhličitanem sodným (1,8 g). Směs se extrahuje methylenchloridem (2 x 25 ml) a spojené organické extrakty se promyjí solankou (6,0 ml), suší (bezvodý síran sodný) a filtrují. Čirý roztok se odpaří do sucha a suší ve vakuu. Získá se 755 mg titulního produktu jako sirupu. TLC (methylenchlorid:methanol, 9:1) Rf = 0,20.
c) 1,1-Dimethylethylester kyseliny /1S-/1 a,9a(R*)//-oktahydro-9-//2-(acetylthio)-l-oxo-3fenylpropyl/amino/-6,10-dioxo-6H-pyridazino/l ,2—a//1 ,2/diazepin-l-karboxylové
Dicyklohexylaminová sůl kyseliny (S)-2-acetylthio)benzenpropanové (1,07 g, 2,64 mmol) se suspenduje v ethylacetátu (80 ml), promyje 5% hydrogensíranem draselným (5x12 ml) a solankou (14 ml), suší (bezvodý síran hořečnatý), filtruje, odpaří do sucha a suší ve vakuu.
Volná kyselina se rozpustí v suchém methylenchloridu (20 ml), ochladí na 0 °C (lázeň led-sůl), postupně se zpracuje s roztokem produktu z části b) (755 mg, 2,41 mmol) v suchém methylenchloridu (5,0 ml), triethylaminem (0,33 ml, 2,37 mmol) a benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátem (1,08 g, 2,44 mmol). Reakční směs se míchá při 0 °C 1 hodinu a při teplotě místnosti 2,0 hodiny pod argonem. Reakční směs se odtáhne do sucha a získaný sirup se znovu rozpustí v ethylacetátu (80 ml), promyje se 0,5N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 14 ml), vodou (14 ml) a solankou (14 ml). Suší se (bezvodý síran hořečnatý), filtruje a odpaří se do sucha. Surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu (Měrek) za eluce sloupce směsmi ethylacetátu:hexanu (1:3, 1:1). Získá se 747 mg titulního produktu jako čirého sirupu. TLC (ethylacetát:hexan 1:1) Rf = 0,23.
d) Kyselina/1S—/la, 9a(R*)//-oktahydro-9-//2-(acetylthio)-l-oxo-3-fenylpropyl/amino/-
6,10-dioxo-6H-pyridazino/l ,2-a//l ,2/diazepin-l-karboxylová
Roztok produktu z části c) (747 mg, 1,48 mmol) v suchém methylenchloridu (10 ml) se zpracuje sanisolem (0,69 ml, 6,35 mmol), potom s kyselinou trifluoroctovou (1,04 ml, 13,5 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti pod argonem 5,5 dne. Čirý roztok se odtáhne do sucha, odpaří z ethylacetátu (2x100 ml) a surový produkt se chromatografuje na sloupci
-71 CZ 289824 B6 silikagelu (Měrek), za eluce sloupce ethylacetátem:hexanem (4:1), potom ethylacetátem:hexanem:kyselinou octovou (85:10:5). Požadované frakce se spojí, odtáhnou se do sucha a odpaří z toluenu (2 x 100 ml). Získaný sirup se znovu rozpustí v ethylacetátu (59 ml), promyje vodou (3 x 10 ml) a solankou (5,0 ml), suší (bezvodý síran sodný), filtruje, odpaří se do sucha a suší ve vakuu, získá se 556 mg titulního produktu jako sirupu. TLC (ethylacetát:kyselina octová, 95:5) Rf = 0,30.
e) Kyselina /1S—/1 a,9a(R*)//-oktahydro-9-/(2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyl)amino/-
6,10-dioxo-6H-pyridazino/l ,2-a//l ,2/diazepin-l-karboxylová
Roztok produktu z části d) (556 mg, 1,24 mmol) v methanolu (7,0 ml) se ochladí na 0 °C (lázeň led-sůl). probublá se argonem po 30 minut a pak se zpracuje s předem probublaným (argon, 30 minut) roztokem l,0N hydroxidu sodného (2,5 ml, 2,5 mmol) přičemž se probublávání argonem udržuje během přidávání a doby trvání reakce. Reakční směs se míchá při 0 °C 30 minut, pH se upraví na hodnotu 2 5% hydrogensíranem draselným (11,0 ml) při 0 °C, ohřeje na teplotu místnosti a extrahuje se ethylacetátem (2 x 40 ml). Spojené organické extrakty se promyjí solankou (11,0 ml), suší (bezvodý síran sodný), filtrují, odpaří se do sucha a suší ve vakuu. Surový produkt se rozpustí v methylenchloridu (5,0 ml) a po částech se zpracuje s hexanem (50 ml), škrabáním tuhne. Pevné látky se triturují s dalším hexanem (50 ml) a pentanem (2 x 50 ml) tak, že se pevné látky míchají s prvními 50 ml 2,0 hodiny a dalšími 50 ml přes noc při teplotě místnosti pod argonem. Produkt se suší ve vakuu. Získá se 468,5 mg titulního produktu jako pevné pěny, /a/D = -83,5° (c= 0,492, methanol). TLC (ethylacetát:kyselina octová, 95:5) Rf=0,33.
Elementární analýza: pro C19H23N3O5S . 0,34 H2O:
vypočteno: 55,45 % C, 5,80 % H, 10,21 % N, 7,79 % S;
nalezeno: 55,45 % C, 5,95 % H, 9,84 % N, 7,49 % S.
Příklad 47
Kyselina /1S-/1 a,9a(R*)//-oktahydro-9-/(2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyl)amino/-l 0-oxo6H-pyridazino/l ,2-a//l ,2/diazepin-l-karboxylová
a) 1,1-Dimethylester kyseliny (1 S-cis)-oktahydro-9-ftalimido-l 0-oxo-6H-pyridazino/l ,2a//l ,2/diazepin-l-karboxylové
Roztok produktu z příkladu 46a) (1,0 g, 2,35 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (8,0 ml) se ochladí na asi 5 °C (lázeň led-voda), zpracuje se s l,0M diboranem/tetrahydrofuranem (2,88 ml, 2,88 mmol) během 30 minut, ohřeje se na teplotu místnosti a míchá se přes noc pod argonem. Reakční směs se zředí methylenchloridem (14,0 ml), zpracuje s 2,ON kyselinou chlorovodíkovou (6,8 ml) a míchá se po 15 minut. pH směsi se pak upraví na hodnotu 10,0 bezvodým hydrogenuhličitanem sodným (1,92 g) a fáze se oddělí, vodná fáze se znovu extrahuje dalším methylenchloridem (30 ml). Spojené organické extrakty se promyjí solankou (5,0 ml), suší (bezvodý síran hořečnatý), filtrují, odpaří se do sucha a suší ve vakuu. Surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu (Měrek), za eluce sloupce ethylacetátem:hexanem (1:3, 1:1). Získá se 877 mg titulního produktu jako sirupu. TLC (ethylacetát:hexan, 1:1) Rf= 0,63.
b) 1,1-Dimethylethylester kyseliny (1 S-cis)-oktahydro-9-amino-l 0-oxo-6H-pyridazino/l ,2a//1,2/diazepin-1 -karboxylové
Roztok produktu zčásti a) (1,257 g, 3,0 mmol) v absolutním ethanolu (13,0 ml) se zpracuje s hydrátem hydrazinu (0,33 ml, 2,2 ekv.) postupem podle příkladu 46, část b). Získá se 704 mg titulního produktu jako sirupu. TLC (methylenchlorid:methanol 9:1) Rf = 0,35.
-72CZ 289824 B6
c) 1,1-Dimethylethylester kyseliny /lS-/(la,9a(R*)//-oktahydro-9-//2-(acetylthio)-l-oxo3-fenylpropyl/amino/-10-oxo-6H-pyridazino/l,2-a//l,2/diazepin-l-karboxylové
Dicyklohexylaminová sůl kyseliny (S)-2-(acetylthio)benzenpropanové (1,10 g, 2,71 mmol) se suspenduje v ethylacetátu (85 ml), promyje 5% hydrogensíranem draselným (5 x 12,4 ml) a solankou (14,4 ml), suší (bezvodý síran hořečnatý), filtruje, odpaří se do sucha a suší ve vakuu.
Volná kyselina se rozpustí v suchém methylenchloridu (21 ml), ochladí se na 0 °C (led-sůl io lázeň), zpracuje se postupně s roztokem produktu z části b) (704 mg, 2,48 mmol) v suchém methylenchloridu (5,0 ml), triethylaminem (0,34 ml, 2,44 mmol) a benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátem (1,113 g, 2,55 mmol). Reakční směs se míchá při 0 °C po 1,0 hodinu a při teplotě místnosti po 2,5 hodiny pod argonem. Reakční směs se odtáhne do sucha a získaný sirup se znovu rozpustí v ethylacetátu (80 ml), promyje se 0,5N kyselinou 15 chlorovodíkovou (2 x 14,0 ml), vodou (14,0 ml) a solankou (14,0 ml), suší se (bezvodý síran hořečnatý), filtruje, odpaří se do sucha a suší se ve vakuu. Surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu (Měrek), eluuje se ethylacetátem:hexanem (1:3). Získá se 1,085 g titulního produktu jako sirupu. TLC (ethylacetát:hexan, 1:1) Rf = 0,53.
d) Kyselina /1 S-//( 1 a,9a(R*)//-oktahydro-9-/(2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyl)amino/-l 0oxo-6H-pyridazino/1,2-a//1,2/diazepin-l -karboxylová
Roztok produktu z části c) (1,085 g, 2,216 mmol) v suchém methylenchloridu (15 ml) se zpracuje s anisolem (1,03 ml, 9,5 mmol) a pak s kyselinou trifluoroctovou (1,56 ml, 20,2 mmol) a reakční 25 směs se míchá při teplotě místnosti pod argonem 4,0 dny. Čirý roztok se odtáhne do sucha, odpaří z ethylacetátu (2 x 150 ml) a surový produkt se suspenduje ve směsi ethylacetátu (10 ml) a hexanu (50 ml). Pevné látky se odfiltrují, dobře promyjí hexanem (50 ml), potom se odpaří z toluenu (2 x 100 ml) a suší se ve vakuu. Získá se 865 mg kyseliny /lS-/la,9a(R*)//-oktahydro-9-//2-(acety Ithio)— l-oxo-3-fenylpropy 1/amino/-10-oxo-6H-pyridazino/1,2-a//1,2/30 diazepin-1-karboxylové jako pevné látky.
Výše uvedený materiál se suspenduje v methanolu (15 ml), ochladí na 0 °C (lázeň led-sůl), probublá se argonem po 30 minut a pak se po kapkách zpracuje s předem probublaným roztokem l,0N hydroxidu sodného (6,03 ml, 3 ekv.) za udržování probublávání argonem během přídavku 35 a doby trvání reakce. Reakční směs se míchá při 0 °C 30 minut (pevné látky přešly do roztoku během prvních 5 minut), pH se upraví na hodnotu 2,0 5% hydrogensíranem draselným (26,6 ml), ohřeje se na teplotu místnosti a extrahuje se ethylacetátem (2x 65 ml). Spojené organické extrakty se promyjí solankou (18 ml), suší (bezvodý síran sodný), filtrují, odpaří se do sucha a suší ve vakuu. Produkt se rozpustí v methylenchloridu (7,0 ml) a po částech se zpracuje s hexa40 nem (70 ml). Škrabáním látka tuhne. Pevné látky se triturují s dalším hexanem (100 ml) a pentanem (2 x 100 ml), za míchání pevných látek s prvními 100 ml po 2,0 hodiny a s dalšími 100 ml přes noc při teplotě místnosti pod argonem. Produkt se suší ve vakuu a získá se 790,6 mg titulního produktu jako pevné pěny, /a/D = -44,4° (c = 0,63, methanol). TLC (ethylacetát:kyselina octová 95:5) Rf = 0,67.
Elementární analýza pro C19H25N3O4S. 0,20 C5Hi2. 0,80 H2O:
vypočteno: 57,11 % C, 6,95 % H, 9,99 % N, 7,62 % S; nalezeno: 57,11 % C, 6,72 % H, 9,83 % N, 7,44 % S.
-73CZ 289824 B6
Příklad 48
Kyselina /S-(R*,R*)/-hexahydro-6-/(2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyl)amino/-2-methyl-3,7dioxo-1 H-l ,2-diazepin-l-octová
a) Ethylester kyseliny /2-/( l,l-dimethylethoxy)karbonyl/hydrazino/octové
Triethylamin (13,94 ml, 0,1 mol) se přidá k roztoku 1,1-dimethylethylesteru kyseliny hydrazinkarboxylové (13,216 g, 0,1 mol) v benzenu (100 ml), a dále se přidá ethylbromacetát (11,09 ml, 0,1 mol). Reakční směs se refluxuje (olejová lázeň, 95-100 °C) 14 hodin, potom se přidá triethylamin (1,4 ml, 0,01 mol) a dále ethylbromacetát (1,1 ml, 0,01 mol). Po varu pod zpětným chladičem po dalších 8 hodin se přidá triethylamin (2 ml, 0,015 mol) a ethylbromacetát (1,4 ml, 0,013 mol). Směs se refluxuje dalších 14 hodin (celkem 36 hodin). Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs zfiltruje a pevná hydrochloridová sůl triethylaminu se promyje ethylacetátem/hexanem (1:1). Spojené filtráty se zředí ethylacetátem, promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, solankou, suší se (síran sodný) a filtrují. Filtrát se zahustí ve vakuu, získá se 19,38 g surového produktu jako žlutého sirupu, který se použije pro další reakci bez čištění.
b) Ethylester kyseliny /2-/( 1, l-dimethylethoxy)karbonyl/-l-/(fenylmethoxy)karbonyl/hydrazino/octové
Triethylamin (12,4 ml, 89 mmol) se přidá kroztoku surového produktu zčásti a) (19,38 g) v benzenu (120 ml) a po kapkách se přidává /(fenylmethoxy)karbonyl/chlorid (13,4 ml, 89 mmol) v benzenu (30 ml) během 30 minut. Výsledná suspenze se míchá při teplotě místnosti pod argonem 20 hodin, potom se rozdělí mezi ethylacetát (500 ml) a 1M roztok hydrogensíranu draselného, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, solankou, suší se (síran sodný) a filtruje. Filtrát se zahustí ve vakuu a zbytek se krystaluje ze směsi acetát/hexan. Získá se po sušení ve vakuu nad oxidem fosforečným 15,736 g titulního produktu jako bílé krystalické sloučeniny, t.t. 117 až 119 °C.
c) Ethylester kyseliny /2-//( 1, l-dimethylethoxy)karbonyl/-l-/(fenylmethoxy)karbonyl/-2methyl/hydrazino/octové
Uhličitan draselný (práškovaný a sušený, 11,8 g, 85,15 mmol) se přidá k roztoku produktu z části b) (6,0 g, 17,03 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (30 ml), potom se přidá methyljodid (5,3 ml, 85,15 mmol). Po míchání při 40 °C po 17 hodin se přidá další methyljodid (64 mmol) a reakční směs se míchá při 40 °C dalších 28 hodin. Suspenze se zfiltruje a k filtrátu se přidá 6,0 g čerstvého uhličitanu draselného (práškovaný a sušený). Potom 5,0 ml methyljodidu. Suspenze se míchá při 40 °C 21 hodin, potom se přidá 1,2 ml methyljodidu a reakční směs se míchá dalších 17 hodin dokud výchozí materiál nezmizí podle TLC. Reakční směs se odfiltruje a spojené pevné látky se promyjí ethylacetátem. Filtrát se zahustí ve vakuu pro odstranění většiny dimethylformamidu, potom se zředí 500 ml ethylacetátu, promyje se vodou, 1M hydrogensíranem draselným, vodou, solankou a suší se (síran hořečnatý). Filtrát se zahustí a zbytek se suší ve vakuu. Získá se 6,285 g surového produktu jako bezbarvého oleje.
d) Ethylester kyseliny /2-//( 1, l-dimethylethoxy)karbonyl/-2-methyl/hydrazino/octové
Suspenze produktu z části c) (6,285 g, 17,03 mmol) a hydroxidu palladnatého (800 mg) v ethanolu (75 ml) se intenzivně míchá pod vodíkem (balon) 4 hodiny. Suspenze se odfiltruje za použití jednotky Millipore filter. Filtrát se zahustí a zbytek se suší ve vakuu. Získá se 4,3 g titulního produktu jako světle žlutého oleje.
-74CZ 289824 B6
e) 5-(Fenylmethyl)ester kyseliny (S)-2-ftalimido-l ,5-pentadiové
N-(Karbethoxy)ftalimid (9,7 g, 44,24 mmol, 1,05 ekv.) se přidá k suspenzi 5-(fenylmethylesteru) kyseliny L-glutamové (10,0 g, 42,14 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (4,47 g, 42,14 mmol) ve vodě (80 ml) a dioxanu (40 ml). Po 2 hodinách míchání se přidá další N(karbethoxy)ftalimid (4,4 g, 0,1 ekv.). Směs se další 2 hodiny míchá. pH reakční směsi se upraví na 1-2 pevným hydrogensíranem draselným a extrahuje se ethylacetátem (3 x 150 ml). Spojené ethylacetátové extrakty se promyjí IM hydrogensíranem draselným, solankou, suší se (síran sodný) a filtrují. Filtrát se zahustí ve vakuu. Olejovitý zbytek se vyjme do ethylacetátu a zpracuje se s dicyklohexylaminem (8,40 ml) (42,14 mmol). Krystalizací surové soli z ethylacetátu/hexanu se získá po sušení ve vakuu 13 g titulního produktu ve formě dicyklohexylaminové soli. Matečný louh se promyje IM hydrogensíranem draselným (2 x), vodou, solankou a suší se (síran sodný). Filtrát se zahustí ve vakuu. Olejovitý zbytek se chromatografuje za použití 0,5% kyseliny octové v heptanu/ethylacetátu (3:7) jako mobilní fáze. Požadované frakce se spojí a zahustí. Olejovitý zbytek se suší ve vakuu. Získá se 9,644 g titulního produktu.
f) Fenylmethylester kyseliny (S)-4-ftalimido-5-oxo-/2-(l,l-dimethylethoxy)karbonyl/-l(2-ethoxy-2-oxoethyl)-2-methylhydrazino/pentanové
Chlorid fosforečný (5,10 g, 24,5 mmol) se přidá ke studenému (0 °C) roztoku produktu z části e) (asi 17,10 mmol) v etheru (80 ml). Po míchání při 0 °C po 30 minut a při teplotě místnosti po 30 minut se reakční směs zahustí ve vakuu. Zbytek se odtáhne s toluenem (3 x) a suší se ve vakuu po 2 hodiny. Získá se olejovitá sloučenina, která se přímo použije pro následující reakci.
Roztok hydrogenuhličitanu sodného (4 g ve 46 ml vody) se přidá ke studenému (0 °C) roztoku produktu z části d) v toluenu (40 ml). Za intenzivního míchání se přikape kanylou výše připravená sloučenina v toluenu (30 ml). Po přídavku se reakční směs míchá při teplotě místnosti pod argonem 19 hodin. Reakční směs se zředí ethylacetátem (300 ml), promyje se vodou, 5% hydrogensíranem draselným, vodou, solankou a suší (síran sodný). Filtrát se zahustí a zbytek se suší ve vakuu. Získá se titulní sloučenina jako olej.
g) Fenylmethylester kyseliny (S)-4-ftalimido-5-oxo-/l-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-2-methylhydrazino/pentanové
Anisol (7,4 ml) a potom kyselina trifluoroctová (13,10 ml, 170 mmol) se přikapou ke studenému (-10 °C) roztoku surového produktu z části f) v methylenchloridu (55 ml). Po ukončení přidávání se reakční směs míchá při -10 °C 1 hodinu. Reakční směs se pak nechá ohřát na teplotu místnosti a v míchání se pokračuje 14 hodin. Po odstranění těkavých látek ve vakuu se zbytek vyjme do 200 ml ethylacetátu, promyje se nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (opatrně), potom vodou, solankou a suší se (síran sodný). Filtrát se zahustí ve vakuu a zbytek se chromatografuje za použití 20-40% ethylacetátu/hexanu jako mobilní fáze. Požadované frakce se oddělí a zahustí a zbytek se suší ve vakuu. Získá se 7,254 g titulního produktu jako světle žlutého oleje.
h) Kyselina (S)-4-ftalimido-5-oxo-5-/l-(2-ethoxy-3-oxoethyl)-2-methylhydrazino/pentanová
Hydroxid palladnatý (1,0g) se přidá kroztoku produktu zčásti g) (6,436g, 13,38mmol) v teplém ethanolu (100 ml). Suspenze se intenzivně míchá pod vodíkem (balon) po 4 hodiny. Suspenze se odfiltruje a katalyzátor se promyje ethanolem. Spojené filtráty se zahustí. Zbytek se odtáhne s toluenem (2 x) a suší ve vakuu přes noc. Získá se 5,86 g produktu jako bezbarvého oleje, který se používá pro další reakci bez čištění.
-75CZ 289824 B6
i) Ethylester kyseliny (S)-hexahydro-2-methyl-3,7-dioxo-6-ftalimido-lH-l,2-diazepin-loctové
Thionylchlorid (1,1 ml) se přikape kochlazenému (0°C) roztoku produktu zčásti h) (5,86 g, 13,38 mmol) v methylenchloridu (120 ml). Reakční směs se míchá při 0 °C 15 minut a pak při teplotě místnosti 3 hodiny. Přidá se další thionylchlorid (0,3 ml na celkem 1,4 ml) a reakční směs se míchá další 3 hodiny. Potom se reakce přeruší roztokem hydrogenuhličitanu draselného (2,7 g hydrogenuhličitanu ve 27 ml vody). Oddělená organická fáze se promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným. Vodná fáze se extrahuje methylenchloridem (2 x). Spojené methylenchloridové fáze se promyjí vodou, solankou a suší se (síran hořečnatý). Filtrát se zahustí a zbytek se suší ve vakuu. Získá se 4,70 g požadovaného produktu.
j) Ethylester kyseliny (S)-hexahydro-2-methyl-3,7-dioxo-6-amino-lH-l ,2-diazepin-loctové
Monohydrát hydrazinu (255 μΐ, 5,25 mmol) se přidá k suspenzi produktu zčásti i) (1,867 g, 5,0 mmol) v ethanolu (30 ml) a methylenchloridu (10 ml). Po 2hodinovém míchání se těkavé látky odstraní ve vakuu a zbytek se odtáhne s toluenem (2x), potom se suší ve vakuu. Zbytek se vyjme do 2M vodné kyseliny octové (20 ml) a výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti 14 hodin. Suspenze se zfíltruje. Shromážděný filtrát se alkalizuje hydrogenuhličitanem sodným na pH 10 a extrahuje se methylenchloridem (3x). Spojené methylenchloridové fáze se promyjí 50% solankou, solankou, suší se (síran sodný), filtrují a odpaří. Zbytek se chromatografuje za použití 2,5% methanolu/methylenchloridu jako mobilní fáze. Získá se 568 mg titulního produktu jako světle žlutého oleje.
k) Ethylester kyseliny /S-(R*,R*)-hexahydro-6-//2-(acetylthio)-l-oxo-3-fenylpropyl/amino/-2-methyl-3,7-dioxo-lH-l,2-diazepin-l-octové
Triethylamin (302 μΐ, 2,171 mmol) se přidá k ochlazenému (0 °C) roztoku kyseliny (S)-2(acetylthio)benzenpropanové (získané z dříve popsané dicyklohexylaminové soli jak bylo popsáno, 486 mg, 2,17 mmol) s produktem z části j) (480 mg, 1,973 mmol) v methylenchloridu (3 ml), a s benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátem (960 mg, 2,171 mmol). Směs se míchá při 0 °C po 1 hodinu, potom při teplotě místnosti po 2 hodiny. Těkavé látky se odstraní ve vakuu. Zbytek se vyjme do ethylacetátu (100 ml), promyje 5% hydrogensíranem draselným, 50% nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, solankou, suší se (síran hořečnatý), filtruje a odpaří do sucha. Surový produkt se zpracuje rychlou chromatografií za použití 50-70% ethylacetátu/hexanu jako mobilní fáze. Získá se 824 mg titulního produktu jako bílé pěnovité sloučeniny.
l) Kyselina /S-(R*, R*)/-hexahydro-6-/(2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyl)amino/-2-methyl-3,7-dioxo-lH-l,2-diazepin-l-octová
Roztok produktu z části k) (800 mg, 1,78 mmol) v methanolu (9 ml) se ochladí na 0 °C, probublá argonem po 30 minut, potom se zpracuje po kapkách s předem probublaným 1M roztokem hydroxidu sodného (7,12 m, 4,0 ekv.). Reakční směs se míchá při 0 °C za udržování probublávání argonem po 1,5 hodiny, potom se okyselí 1M hydrogensíranem draselným na pH 1-2 a extrahuje se ethylacetátem (3x). Spojený ethylacetátový extrakt se promyje solankou (2x), suší se (síran hořečnatý), filtruje a odpaří se do sucha. Zbytek se zpracuje rychlou chromatografií za použití 2% kyseliny octové/ethylacetátu jako mobilní fáze. Získá se 668 mg požadovaného produktu jako bílé pěnovité sloučeniny. Chloroform se použije při spojení frakcí z kolony, obsahujících produkt. /a/D = -54,8° (c = 0,8, methanol). TLC (3% kyselina octová/ethylacetát) Rf = 0,12.
-76CZ 289824 B6
Elementární analýza pro C17H21N3O5S . 0,57 CHC13:
vypočteno: 47,16 % C, 4,86 % H, 9,39 % N, 7,16 % S;
nalezeno: 47,48 % C, 4,56 % H, 9,01 % N, 7,17 % S.
Příklad 49
Kyselina /S-(R*,R*)/-hexahydro-6-/(2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyl)amino/-2-methyl-7oxo-1 H-l ,2-diazepin-l-octová
a) Ethylester kyseliny (S)-hexahydro-2-methyl-7-oxo-6-ftalimido-l H-l ,2-diazepin-loctové
Roztok produktu z příkladu 48 i) (375 mg, 1,0 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (2,4 ml) se ochladí na 0 °C a po kapkách se zpracuje s 1M roztokem diboranu v tetrahydrofuranu . Po ukončení přidávání se reakční roztok míchá při 0 °C 30 minut (po této době se získá gel). Chladicí lázeň se odstraní a polopevná směs se míchá při teplotě místnosti další hodinu před tím, než se zředí 2 ml methylenchloridu a 2 ml 2M vodné kyseliny chlorovodíkové. Po 15minutovém míchání se směs zředí 20 ml methylenchloridu a promyje se nasyceným hydrogenuhličitanem sodným. Oddělená vodná fáze se extrahuje methylenchloridem (3x). Spojené methylenchloridové extrakty se promyjí 50% solankou, solankou a suší (síran sodný). Filtrát se odpaří ve vakuu do sucha. Získá se 344 mg surového produktu jako oleje, který se použije pro další reakci bez čištění.
b) Ethylester kyseliny (S)-hexahydro-2-methyl-7-oxo-6-amino-l H-l ,2-diazepin-l-octové
Roztok produktu z části a) (344 mg, 0,958 mmol) v ethanolu (3 ml) se zpracuje s hydrazinmonohydrátem (54,8 μΐ, 1,13 mmol) postupem podle příkladu 48 část j). Získá se 169 mg titulního produktu jako světležlutého oleje.
c) Ethylester kyseliny /S-(R*,R*)/-hexahydro-6-//2-(acetylthio)-l-oxo-3-fenylpropyl/amino/-2-methyl-7-oxo-lH-l,2-diazepin-l-octové
Studený (0 °C) roztok kyseliny (S)-2-(acetylthio)benzenpropanové (získaný z dicyklohexylaminové soli již popsané, 198 mg, 0,885 mol) v methylenchloridu (1 ml) se zpracuje s triethylaminem (123 μΐ, 0,88mmol), produktem zčásti b) (169mg, 0,738mmol) vmethylenchloridu (2 ml) a benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátem (392 mg, 0,885 mmol). Směs se míchá při 0 °C 1 hodinu, potom při teplotě místnosti 2 hodiny. Těkavé látky se odstraní ve vakuu. Zbytek se vyjme do ethylacetátu (50 ml), promyje 5% hydrogensíranem draselným, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, 50% solankou, solankou a suší se (síran hořečnatý). Filtrát se odpaří do sucha a zbytek se zpracuje rychlou chromatografií za použití 40 - 50% ethylacetátu/hexanu jako mobilní fáze. Získá se 260,5 mg titulního produktu jako bezbarvého oleje.
d) Kyselina/S-(R*,R*)/-hexahydro-6-/(2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyl)amino/-2-methyl-7-oxo-1 H-l ,2-diazepin-l-octová
Roztok produktu z části c) (235 mg, 0,54 mmol) v methanolu (3 ml), ochlazený na 0 °C se probublává argonem po 30 minut, potom se zpracuje po kapkách s předem probublaným 1M roztokem hydroxidu sodného (2,20 ml, 4,0 ekv.). Reakční směs se míchá při 0 °C při udržování probublávání argonem po 2 hodiny, potom se okyselí 1M hydrogensíranem draselným na pH 1-2 a extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené ethylacetátové extrakty se promyjí solankou (2x), suší (síran sodný), filtrují a odpaří do sucha. Zbytek se zpracuje rychlou chromatografií za použití 2% kyseliny octové/ethylacetátu jako mobilní fáze. Získá se 182,2 mg požadovaného produktu jako
-77CZ 289824 B6 • bílé pěnovité sloučeniny /a/o = -9,6° (c = 0,3, methanol). TLC (3% kyselina octová v ethylacetátu) Rf= 0,26.
Elementární analýza pro C17H23N3O4S . 0,2 H2O:
vypočteno: 55,32 % C, 6,39 % Η, 11,39 % N, 8,69 % S;
nalezeno: 55,73 % C, 6,44 % H, 10,98 % N, 8,56 % S.
Příklad 50
Kyselina /S-(R*,R*)/-2,3,4,5-tetrahydro-3-/(2-merkapto-l-oxoethyl-3-fenylpropyl)amino/2-oxo-lH-benzazepin-l-octová
a) Kyselina (S)-2-bromhexanová
Bromid draselný (15,9 g, 133 mmol) se přidá k míchanému roztoku D-norleucinu (5,0 g, 38 mmol) ve 2,5N kyselině sírové (77 ml) při teplotě místnosti. Reakční směs se ochladí na -10 °C a po částech se přidá pevný dusitan sodný (3,94 g, 57 mmol), při udržování teploty mezi 20 -10 a -5 °C. Po ukončení přidávání se pěnovitá reakční směs míchá 1 hodinu a pak se ohřeje na teplotu místnosti a míchá další hodinu. Reakční směs se pak extrahuje dvakrát etherem, etherové extrakty se promyjí jednou vodou, suší (síran hořečnatý), filtrují a odpařením se získá 3,3 g surového titulního produktu.
b) Dicyklohexylaminová sůl kyseliny (S)-2-(acetylthio)-hexanové
K míchané kašovité suspenzi thiooctanu draselného (2,11 g, 18,5 mmol) v 50 ml suchého acetonitrilu při teplotě místnosti pod argonem se přidá roztok produktu z části a) (3,27 g, 16,8 mmol) ve 26 ml acetonitrilu. Reakční směs se míchá 5 hodin. Vzniklá kaše se zfiltruje a odpaří. Zbytek 30 se znovu rozpustí v ethylacetátu, promyje se jednou 5% roztokem hydrogensíranu draselného a jednou solankou, suší se (síran hořečnatý) a odpaří. Zbytek se rozpustí v etheru (64 ml) a zpracuje s dicyklohexylaminem (3,4 ml, 16,8 mmol). Etherický roztok se zahustí ve vakuu a trituruje s hexany. Získá se pevná bílá látka, která se rekrystaluje z ethyletheru/hexanů, získá se titulní produkt. Matečný louh se zahustí a dvakrát rekrystaluje. Získá se 2,2 g titulního produktu, 35 t.t. 145-147 °C, /α/ρ = -33,8° (c = 1,08, chloroform).
c) Ethylester kyseliny /S-(R*,R*)/-2,3,4,5-tetrahydro-3-/(2-merkapto-l-oxoethyl)amino/-2oxo-1 H-benzazepin-1 -octové
Míchaná suspenze produktu z části b) (295 mg, 0,795 mmol) v 5 ml ethylacetátu se promyje dvakrát 5 ml podíly 5% roztoku hydrogensíranu draselného. Organický extrakt se suší (síran sodný), filtruje, zahustí a sušením ve vakuu po 20 minut se získá olej. Vzniklý olej se rozpustí ve 3 ml methylenchloridu a míchá se pod argonem při 0 °C. K tomuto roztoku se přidá roztok ethylesteru kyseliny (S)-2,3,4,5-tetrahydro-3-amino-2-oxo-lH-benzazepin-l-octové /připravený 45 podle Watthey-e a spol., J. Med. Chem., 28, str. 1511-1516 (1985)/ (149 mg, 0,57 mmol) v methylenchloridu (3 ml), potom se přidá triethylenamin (83 μΐ, 0,60 mmol) a nakonec benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát (264 mg, 0,60 mmol). Po 1 hodině se reakce ohřeje na teplotu místnosti a míchá se 90 minut. Výsledný roztok se odpaří při méně než 30 °C a zbytek se znovu rozpustí v ethylacetátu. Roztok se promyje jednou 1M kyselinou 50 chlorovodíkovou, jednou vodou, jednou nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jednou solankou. Organická vrstva se suší (síran hořečnatý), filtruje a odpaří. Čištěním rychlou chromatografií (eluce 1:3 ethylacetát/hexany) se získá 193 mg titulního produktu /o/d = -284,3° (c = 0,21, chloroform).
-78CZ 289824 B6
d) Kyselina/S-(R*,R*)/-2,3,4,5-tetrahydro-3-/(2-merkapto-l-oxohexyl-3-fenylpropyl)amino/-2-oxo-1 H-benzazepin-1 -octová
Roztok produktu zčásti c) (183 mg, 0,42 mmol) ve 3,8 ml methanolu se probublává dusíkem 5 minut a ochladí se na 0 °C. K tomuto roztoku se po kapkách přidá 3,8 dusíkem probublaného 1M hydroxidu sodného. Dusík se pomalu probublává roztokem během reakce. Po jedné hodině se reakční směs ohřeje na teplotu místnosti a míchá se jednu hodinu. Reakční směs se okyselí 5% roztokem hydrogensíranu draselného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakty se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší (síran hořečnatý) a odpaří. Znovu odpařením z hexanů se získá bílá pevná látka. Tato pevná látka se mírně zahřeje v ethyletheru a krystaluje s hexany. Získá se 117 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky, t.t. 151 až 153 °C. /a/D = -214,1° (c = 0,46, chloroform). TLC (ethylacetát/hexan/kyselina octová, 4:4:0,1) Rf = 0,23.
Elementární analýza pro C18H24N2O4S:
vypočteno: 59,32 % C, 6,64 % H, 7,69 % N, 8,80 % S;
nalezeno: 59,10 % C, 6,62 % H, 7,72 % N, 8,63 % S.
Příklad 51
Kyselina/3 S-/3a(R*),7p//-hexahydro-7-(2-hydroxyethyl)-3-/(2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyl)amino/-2-oxo-lH-azepin-l-octová
a) Methylester kyseliny (3S-trans)-hexahydro-3-//(l,l-dimethylethoxy)karbonyl/amino/-2oxo-7-(2-propenyl)-l H-azepin-1 -octové
Hydrazin monohydrát (133 μΐ, 2,70 mmol) se po kapkách přidá k roztoku methylesteru kyseliny (3S-trans)-hexahydro-3-ftalimido-2-oxo-7-(2-propenyl)-lH-octové /připravený jak bylo uvedeno v příkladu 36 část e), 609 mg, 2,45 mmol/. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 64 hodin. Potom se odfiltrují pevné vedlejší produkty. Filtrát se zahustí ve vakuu, rozpustí se v methylenchloridu, znovu se zfiltruje a znovu zahustí. Získá se surový olej. Tento surový olej se suší pod vakuem. Získá se 656 mg methylesteru kyseliny (3S-trans)-hexahydro-3-amino-2oxo-7-(2-propenyl}-lH-azepin-l-octové v surovém stavu jako žlutý olej.
K roztoku tohoto surového aminu (589 mg, 2,45 mmol) v methylenchloridu (10 ml), (probublaný argonem) se přidá 510 μΐ (3,68 mmol) triethylaminu. Reakční směs se míchá 10 minut, potom se přidá 642 mg (2,94 mmol) di-terc.butyldikarbonátu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 16 hodin, potom se přidá druhý díl 170 μΐ (1,23 mmol) triethylaminu a 160 mg (0,74 mmol) di-terc.butylkarbonátu. Reakční směs se míchá dalších 16 hodin při teplotě místnosti, potom se zředí 20 ml methylenchloridu. Organická vrstva se promyje 2-1 Oml podíly vody, suší (síran hořečnatý) a zahustí ve vakuu. Získá se surový olej. Tento olej se zpracuje rychlou chromatografíí (Měrek silikagel, 25 x 120 mm, 1:6 ethylacetát/hexan, potom 1:4 ethylacetát/hexan). Získá se 651 mg titulního produktu jako čirého oleje.
b) Methylester kyseliny (3S-trans)-hexahydro-3-//(l,l-dimethylethoxy)karbonyl/amino/-2oxo-7-(hydroxyethyl)-1 H-azepin-1 -octové
K roztoku produktu z části a) (554 mg, 1,63 mmol) ve 3 ml vody/3 ml dioxanu se přidá 731 mg (3,42 mmol) jodistanu sodného a potom se po 10 minutách po kapkách přidá 400 μΐ (0,98 mmol) oxidu osmičitého. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 16 hodin, filtruje a promyje se ethylacetátem. Výsledný filtrát se zahustí ve vakuu bez zahřívání a zpracuje se rychlou chromatografií (Měrek silikagel, 25x 120 mm, 1:4 ethylacetát/hexan - žádný tlak). Získá se 309 mg
-79CZ 289824 B6 methylesteru kyseliny (3 S-trans}-hexahydro-3-//( 1,1 -dimethylethoxy)karbonyl/amino/-2-oxo7-acetaldehyd-lH-azepin-l-octové jako čirý olej.
K roztoku tohoto aldehydu (309 mg, 0,90 mmol) v methanolu (5 ml), ochlazenému na 0 °C se po částech přidá 68 mg (1,80 mmol) borohydridu sodného. Reakční směs se míchá při 0 °C 1,5 hodiny, potom se reakce přeruší po kapkách přídavkem 0,5 ml vody a ohřeje na teplotu místnosti. Směs se rozdělí mezi 25 ml ethylacetátu/25 ml 1M kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva se extrahuje 2-20 ml podíly ethylacetátu. Spojené ethylacetátové vrstvy se promyjí 10 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného a 10 ml solanky, suší se (síran hořečnatý) a zahuštěním ve vakuu se získá surový olej. Olej se zpracuje rychlou chromatografií (Měrek silikagel, 25 x 90 mm, 2:1 ethylacetát/hexan, potom ethylacetát). Získá se 292 mg titulního produktu jako čirého oleje.
c) Methylester kyseliny /3 S-/3a(R*),7p//-hexahydro-3-//2-(acetylthio)-l-oxo-3-fenylpropyl/amino/-7-(2-hydroxyethyl)-2-oxo-lH-azepin-l-octové
K roztoku produktu z části b) (292 mg, 0,85 mmol) v dioxanu (1 ml), ochlazenému na 0 °C se po částech přidá 2,5 ml (9,34 mmol, 4 M) kyseliny chlorovodíkové/dioxanu. Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se 16 hodin, potom se zahustí ve vakuu azeotropně destiluje s toluenem. Získá se 248 mg hydrochloridové soli methylesteru kyseliny (3S-trans)-hexahydro-3amino-2-oxo-7-(2-hydroxyethyl)-lH-azepin-l-octové jako surového oleje.
K roztoku tohoto aminu - hydrochloridové soli (189 mg, 0,67 mmol) a kyseliny (S)-2-(acetylthio)-benzenpropanové (připravené z dříve popsané dicyklohexylaminové soli, 157 mg, 0,74 mmol) v methylenchloridu (10 ml), ochlazenému na 0 °C, se přidá triethylamin (230 μΐ, 1,68 mmol). Směs se míchá 20 minut, potom se přidá benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu (327 mg, 0,74 mmol). Reakční směs se míchá při 0 °C jednu hodinu, potom se při teplotě místnosti míchá 3 hodiny. Reakční směs se rozdělí mezi 20 ml ethylacetátu/20 ml 5% roztoku hydrogensíranu draselného. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje 2-20 ml podíly ethylacetátu. Spojené ethylacetátové vrstvy se promyjí 20 ml 5% roztoku hydrogensíranu draselného, 20 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného, 2-20 ml podíly solanky, suší se (síran hořečnatý) a zahuštěním ve vakuu se získá surový olej. Tento olej se zpracuje rychlou chromatografií (Měrek silikagel, 25 x 80 mm, 1:4 ethylacetát/hexan). Získá se 84 mg titulního produktu jako bílé pěny.
d) Kyselina/3S-/3a(R*),7p/-hexahydro-7-(2-hydroxyethyl)-3-/(2-merkapto-l-oxo-3fenylpropyl)amino/-2-oxo-lH-azepin-l-octová
Roztok produktu zčásti c) (84 mg, 0,19 mmol) v methanolu (2 ml) se probublává argonem 30 minut a ochladí se na 0 °C. K tomuto roztoku se po kapkách přidají 2 ml 1M hydroxidu sodného, také probublávaného argonem po 30 minut a ochlazeného na 0 °C. Reakční směs se míchá při 0 °C, 1 hodinu, s kontinuálním probubláváním argonem. Potom se okyselí na pH 2 5% roztokem hydrogensíranu draselného. Směs se extrahuje 3-20 ml podíly ethylacetátu. Spojené ethylacetátové vrstvy se suší (síran hořečnatý) a zahuštěním ve vakuu se získá surová pěna. Tato pěna se zpracuje rychlou chromatografií (Měrek silikagel, 15 x 60 mm, 0,5:5:95 kyselina octová/methanol/methylenchlorid). Získá se bílá pěna, která se azeotropně zpracuje s toluenem a suší ve vakuu. Získá se 48 mg titulního produktu jako bílé pěny, /a/D = - 42,9 (c = 1,0, CDCI3) TLC (kyselina octová:methanol:methylenchlorid, 1:10:90) Rf= 0,25.
Elementární analýza pro C19H26N2SO5.0,5 H2O:
vypočteno: 56,55 % C, 6,75 % H, 6,94 % N, 7,94 % S;
nalezeno: 56,55 % C, 6,64 % H, 6,77 % N, 7,51 % S.
-80CZ 289824 B6
Příklad 52
Kyselina /lS-/la,9a(R*)//-oktahydro-9-//2-merkapto-l-oxo-3-(2-thienyl)propyl/amino/-10oxo-6H-pyridazino/1,2-a//1,2/diazepin-1 -karboxylové
a) Kyselina (S)-a-(acetylthio)-2-thiofenpropanová
Chlorid draselný (3,0 g, 40,1 mol) se přidá k roztoku |3-(2-thienyl)-D-alaninu (1,37 g, 8,03 mmol) ve 2,5N kyselině chlorovodíkové (25 ml) při teplotě místnosti pod argonem. Pomíchání po 10minut se výsledná směs ochladí na 0°C a zpracuje se sdusitanem sodným (720 mg, 10,44 mmol). Po 2,5 hodinách se reakční směs ohřeje na teplotu místnosti a míchá se 1 hodinu. Směs se rozdělí mezi vodu a ethylacetát a organická vrstva se suší (síran sodný), filtruje a zahustí. Zbytek se zpracuje rychlou chromatografií (Měrek silikagel) za eluce 1% kyselinou octovou ve 3:1 hexan/ethylacetát. Získá se 760 mg kyseliny (R)-a-chlor-2-thiofenkarboxylové jako žlutého oleje.
Thiooctan česný (2,95 g, 14,19 mmol) se přidá k roztoku, obsahujícímu výše uvedený chlorid (750 mg, 4,73 mmol) v dimethylformamidu (15 ml) při teplotě místnosti pod argonem. Po míchání po 2 hodiny se reakční směs rozdělí mezi 10% hydrogensíran draselný a ethylacetát. Organická vrstva se promyje solankou, suší (síran sodný), filtruje a zahustí. Zbytek se zpracuje rychlou chromatografií (Měrek silikagel) za eluce 1% kyselinou octovou ve 4:1 hexan/ethylacetát. Získá se 500 mg titulního produktu jako oleje. TLC (2% kyselina octová ve 3:1 ethylacetát/hexan).
b) Kyselina /1S-/1 a,9a(R*)//-oktahydro-9-//2-(acetylthio)-l-oxo-3-(2-thienyl)propyl/amino/-10-oxo-6H-pyridazino/l,2-a//l,2/diazepin-l-karboxylová
Produkt zčásti a) (246mg, 1,07mmol) a 1,1-dimethylester kyseliny (lS-cis)-oktahydro-9amino-10-oxo-6H-pyridazino/l,2-a//l,2/diazepin-l-karboxylové z příkladu 47b) (370 mg, 1,17 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (10 ml) při teplotě místnosti pod argonem. Výsledná směs se ochladí na 0 °C a přidá se triethylamin (0,15 ml, 1,07 mmol). Výsledná směs se míchá 5 minut, potom se přidá benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát (517 mg, 1,17 mmol). Míchá se 1 hodinu při 0 °C, pak se reakční směs ohřeje na teplotu místnosti a míchá se 16 hodin. Těkavé látky se odpaří a zbytek se rozpustí v ethylacetátu a promyje se postupně IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou, 50% nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, a solankou. Organická vrstva se suší (síran sodný), filtruje a zahustí. Zbytek se zpracuje rychlou chromatografií (Měrek silikagel) za eluce 3:2 hexanem/ethylacetátem. Produkt se znovu zpracuje rychlou chromatografií za eluce 3:1 hexanem/ethylacetátem. Získá se 395 mg 1,1-dimethylethylesteru kyseliny /1 S-/la,9a(R*)//-oktahydro-9-//2-(acetylthio)-l-oxo-3-(2-thienyl)propyl/amino/-10-oxo-6H-pyridazino/l,2-a//l,2/diazepin-l-karboxylové jako bílé pěny. TLC (ethylacetát:hexan 1:1) Rf= 0,43.
Anisol (0,38 ml, 3,52 mmol) se přidá k roztoku výše uvedeného produktu (390 mg, 0,82 mmol) v methylenchloridu (6 ml) při teplotě místnosti pod argonem. Výsledná směs se zpracuje s kyselinou trifluoroctovou (0,58 ml, 7,5 mmol) a míchá se 36 hodin. Těkavé látky se odstraní a zbytek se zpracuje s toluenem a odpařením za vakua se získá 380 mg žlutého oleje. Tento olej se čistí sloupcovou chromatografií (Měrek silikagel) za eluce 1% kyselinou octovou v 1:1 ethylacetátu/hexanu a pak 1% kyselinou octovou ve 2:1 ethylacetátu/hexanu. Získá se 360 mg titulního produktu. TLC (1% kyselina octová v 1:1 ethylacetátu/hexanu) Rf= 0,28.
c) Kyselina/1S—/la, 9a(R*)//-oktahydro-9-//2-merkapto-l-oxo-3-(2-thienyl)propyl/amino/-10-oxo-6H-pyridazino/l,2-a//l,2/diazepin-l-karboxylová
Roztok produktu z části b) (328 mg, 0,75 mmol) v methanolu (5 ml, zbaveném kyslíku probubláváním argonem) se ochladí na 0 °C a zpracuje se s IN hydroxidem sodným (4 ml, zbavený
-81 CZ 289824 B6 kyslíku probubláváním argonem). Výsledná směs se míchá pod argonem 1 hodinu. Směs se okyselí 10% hydrogensíranem draselným a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se postupně promyje vodou a solankou, suší (síran sodný), filtruje a zahuštěním se získá čirý olej. Tento zbytek se zpracuje rychlou chromatografií (Měrek silikagel) za eluce 1% kyselinou octovou v 1:2 hexanu/ethylacetátu. Frakce, obsahující čistý požadovaný produkt, se spojí, odtáhnou, azeotropně oddestilují s ethylacetátem a promyjí vodou pro odstranění jakékoliv kyseliny octové. Organická vrstva se suší (síran sodný), filtruje a zahustí. Zbytek se vyjme do ethylacetátu a trituruje s hexanem. Odstraní se rozpouštědlo a zbytek se rozmíchá v hexanu, odtáhne a suší ve vakuu. Získá se 165 mg titulního produktu jako bílé práškovité pěny. taJO= 131,6° (c = 0,43, methylenchlorid). TLC (1% kyselina octová ve 2:1 ethylacetátu/hexanu) Rf = 0,36.
Elementární analýza pro Ci7H23N3O4S .0,21 H2O . 0,9 C5HU. 0,13 C4H8O2:
vypočteno: 51,58 % C, 6,17 % H, 9,99 % N, 15,25 % S;
nalezeno: 51,24 % C, 6,08 % H, 9,69 % N, 15,22 % S.
Příklad 53
Kyselina /1S-/1 a,8a(R*)//-hexahydro-8-/(2-merkapto-1 -oxo-3-fenylpropyl/amino/-9-oxolH,5H-pyrazolo/l,2-a//l,2/diazepin-l-karboxylová
a) 1,1-Dimethylethylester kyseliny l-/(fenylmethoxy)karbonyl/-3-pyrazolidin-karboxylové
Roztok kyseliny 3-pyrazolidinkarboxylové ve formě 1,1-dimethylesteru (10,935 g, 63,5 mmol) v suchém acetonitrilu (90 ml) se ochladí na 0 °C (led-sůl lázeň) a zpracuje se suchým pyridinem (11,0 ml) a pak s roztokem benzylchlormravenčanu (12,54 g, 10,5 ml, 69,9 mmol) v suchém acetonitrilu (25 ml). Reakční směs se míchá při 0 °C po 3 hodiny, odpaří se do sucha a získaný sirup se znovu rozpustí v ethylacetátu (250 ml). Roztok se promyje 5% hydrogenuhličitanem sodným (2 x 25 ml) a solankou (25 ml, suší se (bezvodý síran sodný), filtruje, odpaří do sucha a suší ve vakuu. Směs surového produktu se chromatografuje na sloupci silikagelu (Měrek) za eluce sloupce směsmi ethylacetátu:hexanu (1:4, 1:2). Získá se 11,114 g titulního produktu jako sirupu. TLC (ethylacetát:hexan, 1:1) Rf= 0,25.
b) 3-( 1, l-Dimethylethyl)-l-fenylmethylester kyseliny (S)-2-/2-ftalimido-l ,5-dioxo-5(fenylmethoxy)pentyl/-l,3-pyrazolidinkarboxylové
Dicyklohexylaminová sůl 5-(fenylmethyl)esteru kyseliny (S)-2-ftalimidopentandiové (11,548 g, 21 mmol) se suspenduje v ethylacetátu (700 ml), promyje se 5% hydrogensíranem draselným (5 x 100 ml) a solankou (100 ml), suší (bezvodý síran sodný), filtruje, odpaří se do sucha a suší ve vakuu.
Získaná volná kyselina se rozpustí v suchém etheru (100 ml), ochladí na 0 °C (lázeň led-sůl), zpracuje se s chloridem fosforečným (4,45 g, 21 mmol) a míchá se při 0 °C 30 minut, potom při teplotě místnosti 15 minut. Reakční směs se odpaří do sucha, odpaří z toluenu (2 x 230 ml) a suší ve vakuu. Surový chlorid kyseliny se rozpustí v toluenu (46 ml), přidá se k ochlazenému roztoku (10 °C, lázeň led-voda) produktu zčásti a) (5,52 g, 18 mmol) v toluenu (35 ml)-hydrogenuhličitanu (4,77 g ve 46 ml vody), ohřeje se na teplotu místnosti a míchá se pod argonem 20 hodin. Reakční směs se zředí ethylacetátem (650 ml), promyje se 5% hydrogensíranem draselným (2 x 140 ml) a solankou (140 ml), suší (bezvodý síran sodný), filtruje, odpaří se do sucha a suší ve vakuu. Získá se 11,587 g titulního produktu.
-82CZ 289824 B6
c) 1,1-Dimethylester kyseliny (lS-cis)-hexahydro-8-ftalimido-5,9-dioxo-lH,5H-pyrazolo/1,2—a//1 ,2/diazepin-l-karboxylové
Roztok produktu z části b) (12,653 g, 18 mmol) v suchém dimethylformamidu (196 ml) se zpracuje s 10% palladiem na uhlí jako katalyzátorem (2,19 g) a hydrogenuje (balon) při teplotě místnosti 24 hodin. Reakční směs se zředí methanolem (200 ml) a filtruje přes celitový sloupeček, který se dobře promyje methanolem (2 x 200 ml). Čirý filtrát se odpaří do sucha a suší se ve vakuu. Získá se světle zlatě zabarvený sirup. Surový produkt se rozpustí v suchém methylenchloridu (185 ml), ochladí na 0 °C (lázeň led-sůl), zpracuje s thionylchloridem (1,62 ml, 22,2 mmol), míchá se při 0°C 15 minut a pak při teplotě místnosti po 6,0 hodin. Reakce se přeruší roztokem hydrogenuhličitanu draselného (3,93 g) ve vodě (34 ml), míchá se 10-15 minut a pak se extrahuje methylenchloridem (2 x 290 ml). Spojené organické extrakty se suší (bezvodý síran sodný), filtrují, odpaří se do sucha a suší ve vakuu. Surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu (Měrek), za eluce sloupce směsmi ethylacetátu:hexanu (1:3, 1:2). Získá se 2,427 g titulního produktu. TLC (ethylacetát:hexan 1:1) Rf= 0,37.
d) 1,1-Dimethylethylester kyseliny (1 S-cis)-hexahydro-8-ftalimido-9-oxo-lH,5H-pyrazolo/1,2-a//l ,2/diazepin-l-karboxylové
Roztok produktu z části c) (607 mg, 1,43 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (12 ml) se ochladí na 0 °C (lázeň led-sůl) a zpracuje se s l,0M diboranem/tetrahydrofuranem postupem podle příkladu 47 část a). Získá se 538 g titulního produktu jako sirupu. TLC (ethylacetát:hexan, 1:1) Rf= 0,38.
e) 1,1-Dimethylester kyseliny (lS-cis)-hexahydro-8-amino-9-oxo-lH,5H-pyrazolo/l,2a//l ,2/diazepin-l-karboxylové
Roztok produktu zčásti d) (505 mg, 1,25 mmol) v absolutním ethanolu (5,5 ml) se zpracuje s hydrazin hydrátem (0,14 ml, 2,2 ekv.) podle postupu v příkladu 46 část b). Získá se 312 mg titulní sloučeniny jako sirupu. TLC (methylenchlorid:methanol 9:1) Rf = 0,63.
f) Kyselina /1 S-/1 a,8a(R*)//-hexahydro-8-//2-(acetylthio)-l-oxo-3-fenylpropyl/amino/-9oxo-lH,5H-pyrazolo/l,2-a//l,2/diazepin-l-karboxylová
Kyselina (S)-2-(acetylthio)benzenpropanová (získaná z 554 mg dicyklohexylaminové soli jak bylo již popsáno) se rozpustí v methylenchloridu (11 ml), ochladí na 0 °C (lázeň led-sůl) a zpracuje se postupně s roztokem produktu z části e) (350 mg, 1,25 mmol) v suchém methylenchloridu (2,5 ml), triethylaminu (0,17 ml, 1,22 mmol) a benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu (561 mg, 1,29 mmol) podle postupu z příkladu 47 část c). Získá se 400 mg 1,1-dimethylethylesteru kyseliny /lS-/la,8a(R*)//-hexahydro-8-//2-(acetylthio)-loxo-3-fenylpropyl/amino/-9-oxo-lH,5H-pyrazolo/l,2-a//l,2/diazepin-l-karboxylové jako sirupu. TLC (ethylacetát:hexan 1:1) Rf= 0,28.
Roztok tohoto materiálu v suchém methylenchloridu se zpracuje s anisolem a kyselinou trifluoroctovou podle postupu z příkladu 47 část d). Získá se titulní produkt jako pevná látka, /α/ο - -111,5° (c = 0,48, methanol). TLC (ethylacetát:kyselina octová 95:5) Rf = 0,38.
g) Kyselina /1S-/1 a,8a(R*)//-hexahydro-8-/(2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyl/amino/-9oxo-1 H,5H-pyrazolo/l ,2-a//l ,2diazepin-l-karboxylová
Roztok produktu zčásti f) v suchém methanolu se zpracuje s l,0N hydroxidem sodným postupem podle příkladu 47 část d). Získá se titulní produkt jako bílá pevná amorfní látka, /a/D = -71° (c = 0,50, methanol). TLC (ethylacetát:kyselina octová, 95:5) Rf = 0,25.
-83CZ 289824 B6
Elementární analýza pro C18H23N3O4S .0,13 C5H12.0,20 H2O:
vypočteno: 57,36 % C, 6,44 % H, 10,76 % N, 8,21 % S;
nalezeno: 57,36 % C, 6,50 % H, 10,47 % N, 8,10 % S.
Příklad 54
Kyselina/lS-/la,8a(R*)//-hexahydro-8-/(2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyl)amino/-5,9dioxo-1 H,5H-pyrazolo/1,2-a//1,1 /-diazepin-1 -karboxylová
a) 1,1-Dimethylester kyseliny (lS-cis)-hexahydrD-8-amino-5,9-dioxo-lH,5H-pyrazolo/l,2a//l ,2/diazepin-l-karboxylové
Roztok produktu z příkladu 53 část c) (700 mg, 1,67 mmol) v absolutním ethanolu (7,4 ml) se zpracuje s hydrazin hydrátem (0,19 ml, 2,2 ekv.) postupem podle příkladu 53 část e). Získá se 436 mg titulního produktu jako bílé pěny. TLC (methylenchlorid:methanol 9:1) Rf = 0,30.
b) Kyselina /1 S-/la,8a(R*)//-hexahydro-8-/(2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyl)amino/-5,9dioxo-1 H,5H-pyrazolo/l ,2-a//1,2/diazepin-l-karboxylová
Produkt zčásti a) se nechá reagovat skyselinou (S)-2-(acetylthio)benzenpropanovou za přítomnosti triethylaminu a benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu postupem podle příkladu 53 část f). Získá se 1,1-dimethylethylester kyseliny /lS-/la,8a(R*)//hexahydro-8-//2-(acetylthio)-l-oxo-3-fenylpropyl/amino/-5,9-dioxo-lH,5H-pyrazolo/l,2a// 1,2/diazepin-l-karboxylové jako sirup. TLC (ethylacetát:hexan 1:1) Rf = 0,22.
Tento materiál se zpracuje s anisolem a pak s kyselinou trifluoroctovou postupem podle příkladu 53 část f). Výsledná kyselina se rozpustí v methanolu a zpracuje se s l,0N hydroxidem sodným postupem podle příkladu 53 část g). Získá se titulní produkt jako pevná amorfní pěna, /a/o =-95,8° (c = 0,72, methanol). TLC (methylenchlorid:methanol:kyselina octová, 20:1:1) Rf=0,13.
Elementární analýza pro C18H21N3O5S .0,07 C6H14.1,14 H2O:
vypočteno: 52,89 % C, 5,83 % Η, 10,06 % N, 7,67 % S;
nalezeno: 52,89 % C, 5,80 % H, 9,18 % N, 7,01 % S.
Příklad 55
Kyselina /3 S-/1 (R*),3 a(R*),7 p//-hexahydro-a-methy l-3-/(2-merkapto-l -oxo-3-fenylpropyl)amino/-2-oxo-7-propyl-lH-azepin-l-octová
a) Methylester kyseliny /3S-/l(R*),3a,7p//-hexahydro-a-methyl-3-ftalimido-2-oxo-7-(2propenyl)-l H-azepin-1 -octové
Allyltrimethylsilan (1,53 ml, 9,6 mmol) se přidá k roztoku methylesteru kyseliny /S-(R*,R*)/hexahydro-a-methyl-3-ftalimido-2-oxo-lH-azepin-l-octové (485 mg, 1,48 mmol) v methylenchloridu (20 ml) při teplotě místnosti pod argonem. Přidá se bromid cíničitý (l,0M v methylenchloridu, 2,52 ml, 2,52 mmol), výsledná směs se míchá 4 hodiny. Přidá se další podíl bromidu cíničitého (1,48ml) a vmíchání se pokračuje 48hodin. Reakce se přeruší vodným chloridem amonným a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje solankou, suší (síran sodný), filtruje a zahuštěním se získá 1,2 g žlutého zbytku. Surová kyselina se rozpustí
-84CZ 289824 B6 v methanolu, ochladí na 0 °C a zpracuje s diazomethanem za vzniku methylesteru. Těkavé složky se odstraní a zbytek se zpracuje rychlou chromatografií (Měrek silikagel) za eluce 1:3 ethylacetát/hexan a pak 1:1 ethylacetát/hexan. Získá se 283 mg titulního produktu jako bílé pěny, /a/D = -13,7° (c = 0,54, methylenchlorid). TLC (ethylacetát:hexan 1:1) Rf = 0,50.
b) Methylester kyseliny /3 S—/1 (R*),3a,7p//-hexahydro-a-methyl-3-ftalimido-2-oxo-7propy 1-1 H-azepin-1 -octové
Roztok produktu z části a) (463 mg, 1,24 mmol) v 1:1 methanolu/ethylacetátu (14 ml) se hydrogenuje nad katalyzátorem - 10% palladiem na uhlí (41 mg) 3 hodiny. Směs se filtruje přes celit a těkavé látky se odstraní. Získá se 483 mg titulního produktu jako žlutého oleje.
c) Methylester kyseliny /3S-/l(R*),3a(R*),7p//-hexahydro-a-methyl-3-//2-(acetylthio)-loxo-3-feny lpropy l/amino/-2-oxo-7-propy 1-1 H-azepin-1 -octové
Produkt z části b) (483 mg) se suspenduje v methanolu (7 ml) při teplotě místnosti pod argonem. Směs se zpracuje s hydrazin-monohydrátem (0,07 ml, 1,45 mmol). Získá se homogenní směs a míchá se 18 hodin. Směs se filtruje pro odstranění bílé sraženiny a filtrát se odtáhne, zpracuje s methylenchloridem, filtruje a opět zahustí. Získá se 282 mg methylesteru kyseliny /3S— /l(R*),3a,7p//-hexahydro-a-methyl-3-amino-2-oxo-7-propyl-lH-azepin-l-octové jako žlutý olej.
Kyselina (S)-2-(acetylthio)benzenpropanová (získaná ze 491 mg dicyklohexylaminové soli jak bylo popsáno) se rozpustí v methylenchloridu (15 ml) při teplotě místnosti pod argonem. Potom se přidá výše uvedený amin (282 mg, 1,10 mmol), směs se ochladí na 0 °C a zpracuje se s triethylaminem (0,17 ml, 1,21 mmol) a benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátem (511 mg, 1,16 mmol) postupem podle příkladu 36 část f). Získá se 385 mg titulního produktu jako bílé pěny. TLC (ethylacetáthexan 1:1) Rf= 0,43.
d) Kyselina/3S-/l(R*),3a(R*),7p//-hexahydro-a-methyl-3-/(2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyl)amino/-2-oxo-7-propyl-lH-azepin-l-octová
Roztok produktu z části c) (385 mg, 0,83 mmol) v methanolu (10 ml) se zpracuje s IN hydroxidem sodným (8 ml) postupem podle příkladu 36 část g). Získá se 142 mg titulního produktu jako bílé práškovitého pěny. /a/D = -51,6° (c = 0,48, methylenchlorid) TLC (1% kyselina octová ve 2:1 ethylacetátu/hexanu) Rf = 0,60.
Elementární analýza pro C21H30N2O4S . 0,14 H2O:
vypočteno: 61,67 % C, 7,46 % H, 6,85 % N, 7,84 % S;
nalezeno: 61,97 % C, 7,50 % H, 6,55 % N, 7,62 % S.
Příklad 56
Kyselina /S-(R*,R*)/-2,3,4,5-tetrahydro-3-/(2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyl)amino/-2oxo-1 H-pyrrolo/1,2—b//1 ,2/diazepin-l-octová
a) Ethylester kyseliny /S-(R*,R*)/-2,3,4,5-tetrahydro-3-//2-(acetylthio)-l-oxo-3-fenylpropyl/amino/-2-oxo-lH-pyrrolo/l ,2—b//l ,2/diazepin-l-octové
Ethylester kyseliny (S)-3-amino-2-oxo-lH-pyrrolo/l,2-b//l,2/diazepin-l-octové /připravený jak popsal Bolos a spol., J. Org. Chem., 57, str. 3535-33539 (1992)/ se nechá reagovat s kyselinou (S)-2-(acetylthio)benzenpropanovou za přítomnosti triethylaminu a benzotriazol-1
-85CZ 289824 B6 yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu podle výše uvedeného postupu příklad 36 část f). Získá se titulní produkt jako bezbarvý olej.
b) Kyselina/S-(R*,R*)/-2,3,4,5-tetrahydro-3-/(2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyl)amino/-2oxo-lH-pyrrolo/l,2-b//l,2/diazepin-l-octová
Roztok produktu zčásti a) (135 mg, 0,30 mmol) vmethanolu (2 ml), tetrahydrofuranu (1 ml) a vodě (1 ml) se 30 minut profukuje argonem. K roztoku se přidá lithiumhydroxid-monohydrid (50 mg, 1,2 mmol) při teplotě místnosti. Reakční směs se míchá 2 hodiny pod argonem, potom se okyselí přídavkem 1M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (1,4 ml), potom se přidá voda (20 ml) a provede se extrakce ethylacetátem (2x15 ml). Organické extrakty se spojí, suší (síran sodný) a zahustí ve vakuu. Získá se olej. Tento surový materiál se čistí rychlou chromatografií (Měrek silikagel, 12 x 1,5 cm, 1:99 kyselina octová/ethylacetát). Získá se 115 mg titulního produktu jako bílé pevné pěny. /a/D = -67° (c = 0,26, methanol). TLC (kyselina octová:methanol:methylenchlorid, 1:10:90) Rf= 0,43.
Příklad 57
Kyselina /lS-/la,9a(R*)//-oktahydro-9-//2-(methyldithio)-l-oxo-3-fenylpropyl/amino/-10oxo-6H-pyridazino/1,2-a//1,2/diazepin-l-karboxylová
Roztok produktu z příkladu 47 (100 mg, 0,247 mmol) rozpuštěného v ethanolu (1,5 ml) a vodě (0,15 ml) se ochladí na 0 °C a zpracuje s methylmethanthiosulfonátem (30,5 μΐ, 37,4 mg, 0,296 mmol). Po 2 hodinách při 0 °Č a 6 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs zředí vodou a extrahuje se směsí ethylacetátu a ethyletheru. Organický extrakt se promyje vodou a solankou, suší (síran hořečnatý) a zahustí ve vakuu na 157 mg surového produktu. Zpracuje se rychlou chromatografií na 12 g Měrek silikagelu za eluce hexany, potom 1:1 hexany:ethylacetátem a nakonec 4:4:0,05 a pak 4:4:0,1 hexany:ethylacetátem:kyselinou octovou, získá se čištěný produkt. Triturací s ethylacetátem-hexany se získá 85,4 mg titulního produktu jako bílé pevné pěny, /a/D =-104,2° (c = 0,18, chloroform). TLC (hexany:ethylacetát:kyselina octová 4:4:0,1) Rf= 0,16.
Elementární analýza pro C20H27N3O4S . 0,05 C4H802.0,01 C6Hi4:
vypočteno: 54,95 % C, 6,27 % H, 9,49 % N, 14,48 % S;
nalezeno: 55,03 % C, 6,22 % H, 9,49 % N, 14,40 % S.
Příklad 58
Kyselina /S-/(R*,R*)/-2,3,4,5-tetrahydro-3-//2-(methyldithio)-l-oxo-3-fenylpropyl/amino/2-oxo-1 H-benzazepin-l-octová
Roztok produktu z příkladu 6 (100 mg, 0,235 mmol) rozpuštěného v ethanolu (1,2 ml) a vodě (0,112 ml) se ochladí na 0 °C a zpracuje se s methylmethansulfonátem (29 μΐ, 35,6 mg, 0,282 mmol). Po jedné hodině při 0 °C se reakční směs udržuje při teplotě místnosti 8 hodin, potom se přes noc zmrazí. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se směsí ethylacetátu a ethyletheru. Organická extrakt se propláchne vodou a solankou, suší se (síran hořečnatý) a zahuštěním se získá 123 mg (vakuum) surového produktu. Rychlou chromatografií na 9 g Měrek silikagelu za eluce hexany, potom 1:1 hexany:ethylacetát a nakonec 4:4:0,1 hexany:ethylacetát:kyselina octová se získá 108 mg produktu. Triturací z ethylacetátem-hexany se získá 97 mg titulního produktu jako bílé pevné látky, t.t. 83 až 95 °C, /a/D = -185,17° (c = 0,3, chloroform). TLC (hexany:ethylacetát:kyselina octová, 4:4:0,1) Rf = 0,16.
-86CZ 289824 B6
Elementární analýza pro C22H24N2O4S2.0,84 H2O. 0,07 C4H8O2 .0,07 C6Hi4:
vypočteno: 57,78 % C, 5,81 % H, 5,94 % N, 13,59 % S;
nalezeno: 57,70 % C, 6,13 % H, 6,27 % N, 13,20 % S.
Příklad 59
Kyselina /S-(R*,R*)/-2,3,4,5-tetrahydro-3-/(2-merkapto-l-oxo-4-methylpentyl)amino/-2oxo-lH-benzazepin-l-octová
a) Kyselina (S)-2-brom-4-methylpentanová
Bromid draselný (9,5 g, 80 mmol) se přidá k míchanému roztoku D-leucinu (3,0 g, 23 mmol) ve 2,5N kyselině sírové (47 ml) při teplotě místnosti. Reakční směs se ochladí na -10 °C a po částech se přidá pevný dusitan sodný (2,4 g, 34 mmol) při udržování teploty mezi -10 a -5 °C. Po ukončení přidávání se reakční směs míchá 1 hodinu a pak se ohřeje na teplotu místnosti a míchá další hodinu. Reakční směs se pak extrahuje dvakrát etherem, etherové extrakty se promyjí jednou vodou, suší se (síran hořečnatý), filtrují a odpařením se získá 2,7 g surového titulního produktu.
b) Dicyklohexylaminová sůl kyseliny (S)-2-(acetyIthio)-4-methylpentanové
K míchané suspenzi thiooctanu draselného (1,7 g, 15,0 mmol) v 50 ml suchého acetonitrilu při teplotě místnosti pod argonem se přidá roztok produktu zčásti a) (2,6g, 13 mmol) v 17ml acetonitrilu. Reakční směs se míchá 4 hodiny. Výsledná kaše se filtruje a odpaří. Zbytek se znovu rozpustí v ethyletheru, promyje se jednou 5% roztokem hydrogensíranu draselného a jednou solankou, suší se (síran hořečnatý) a odpaří. Zbytek se rozpustí v etheru (64 ml) a zpracuje s dicyklohexylaminem (2,7 ml, 14 mmol). Ihned se z roztoku začne srážet bílá pevná látka. Roztok se filtruje a bílá pevná látka se oddělí. Získá se 2,0 g titulního produktu, t.t. 153 až 158 °C, /a/D = -54,5°C, (c = 0,61, chloroform).
c) Ethylester kyseliny /S-(R*,R*)/-2,3,4,5-tetrahydro-3-//2-acetylthio)-l-oxo-4-methylpentyl/amino/-2-oxo-lH-benzazepin-l-octové
Míchaná suspenze produktu zčásti b) (312 mg, 0,840 mmol) v 5 ml ethylacetátu se promyje dvakrát 5 ml podíly 5% roztoku hydrogensíranu draselného. Organický extrakt se suší (síran sodný), filtruje, zahustí a suší 20 minut ve vakuu. Výsledný olej se rozpustí ve 2,5 ml methylenchloridu a míchá se pod argonem při 0 °C. K tomuto roztoku se přidá roztok ethylesteru kyseliny (S)-2,3,4,5-tetrahydro-3-amino-2-oxo-lH-benzazepin-l-octové /připraven jak popsal Watthey a spol., J. Med. Chem., 28, str. 1511-1516 (1985)/ (142 mg, 0,54 mmol) v methylenchloridu (3 ml), potom triethylamin (80 μΐ, 0,57 mmol) a nakonec benzotriazol-1yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát (251 mg, 0,57 mmol). Po 1 hodině se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 90 minut. Výsledný bezbarvý roztok se odpaří při méně než 30 °C a olejovitý zbytek se znovu rozpustí v ethylacetátu. Roztok se jednou promyje IM kyselinou chlorovodíkovou, jednou vodou, jednou nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jednou solankou. Organická vrstva se suší (síran hořečnatý), filtruje a odpaří. Čištěním rychlou chromatografií (eluce 2:5 ethylacetát/hexany) se získá 223 mg titulního produktu, /a/o = -243,9° (c = 0,62, chloroform).
-87CZ 289824 B6
d) Kyselina /S-(R*,R*)/-2,3,4,5-tetrahydro-3-/(2-merkapto-l-oxo-4-methylpentyl)amino/2-oxo-l H-benzazepin-l-octová
Roztok produktu zčásti c) (190 mg, 0,44 mmol) ve 4 ml methanolu se probublává dusíkem 5 minut a ochladí na 0 °C. K tomuto roztoku se přidá po kapkách 4 ml dusíkem probublaného IM hydroxidu sodného. Dusík se pomalu probublává roztokem během reakce. Po jedné hodině se reakční směs ohřeje na teplotu místnosti a míchá se jednu hodinu. Reakční směs se okyselí 5% roztokem hydrogensíranu draselného a extrahuje se ethylacetátem, extrakty se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší (síran sodný) a odpaří. Znovu odpařením z hexanů se získá bílá pevná látka. Tato pevná látka se opatrně zahřívá v ethyletheru, filtruje a tak se odstraní nerozpustný olej a krystaluje se z hexanů. Získá se 117 mg titulního produktu jako bílé pevné látky, t.t. 143 až 144 °C, /a/D =-224,3° (c = 0,46, chloroform). TLC (ethylacetát/hexan/kyselina octová 4:4:0,1) Rf = 0,19.
Elementární analýza pro C^lfyi^C^S . 0,02 C4H10O:
vypočteno: 59,34 % C, 6,67 % H, 7,66 % N, 8,76 % S;
nalezeno: 58,97 % C, 6,72 % H, 7,52 % N, 8,67 % S.
Příklad 60
Kyselina /R-(R*,R*)/-2,3,4,5-tetrahydro-3-/(2-merkapto-2-methyl-l-oxo-3-fenylpropyl)amino/-2-oxo-l H-benzazepin-l-octová
a) S,S'-Bis(4-methoxy-a-toluenthiol)
Roztok 4-methoxy-<x-toluenthiolu (25 g, 0,16 mol) v benzenu (200 ml se přidá k roztoku uhličitanu draselného (44,8 g, 0,32 mol) ve vodě (200 ml) a výsledná směs se zpracuje po částech za rychlého míchání s jodem (23,6 g) až do přetrvání barvy jodu. Reakční směs se míchá 15 minut potom se přebytek jodu rozloží přídavkem pevného sulfitu sodného (10 g). Reakční směs se zředí benzenem (200 ml) a rozdělí, znovu se extrahuje vodná fáze dalším benzenem (100 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodou (100 ml), 5% siřičitanem sodným (100 ml) a solankou (50 ml). Suší se (bezvodý síran sodný), filtruje, odpaří do sucha a suší ve vakuu. Surový produkt se rekiystaluje z ethylacetátu (200 ml) a filtruje. Promýváním krémovitě zabarvené sraženiny ethylacetátem (25 ml) se získá 16,596 g titulního produktu, t.t. 99-100 °C. TLC (methylenchlorid:methanol 9:1) Rf = 0,57.
b) Kyselina a-methyl-hydroskořicová
Roztok kyseliny a-methylskořicové (10,0 g, 61,7 mmol) v suchém methanolu (250 ml) se zpracuje s 10% palladiem na uhlí a hydrogenuje (za užití balónku) při teplotě místnosti 16 hodin. Reakční směs se zředí methanolem (250 ml), filtruje se přes sloupeček celitu vmiliporové jednotce, sloupeček se dobře promyje methanolem (2 x 100 ml). Čirý filtrát se odpaří do sucha, získá se 10,225 g titulního produktu jako hustého lepivého sirupu.
c) Kyselina a-methyl-a-//(4-methoxyfenyl)methyl/thio/hydroskořicová
Roztok diizopropylaminu (1,69 ml, 12,2 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (9,0 ml) se ochladí na -30 °C (lázeň acetonitril-led), zpracuje se s 2,5M buthyllithiem (4,84 ml, 12,1 mmol) a míchá se při -30 °C 20 minut. Výsledný roztok diizopropylamidu se pak zpracuje s roztokem kyseliny a-methyl-hydroskořicové (1,0 g, 6,1 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (1,0 ml), ohřeje se na teplotu místnosti a míchá se pod argonem po 1,5 hodiny. Reakční směs se ochladí na 0°C (lázeň led-sůl), zpracuje se s roztokem S,S'-bis(4—methoxy-a-toluenthiolu) (1,869 g, 6,1 mmol)
-88CZ 289824 B6 v suchém tetrahydrofuranu (6,0 ml) a míchá se 45 minut při 0 °C pod argonem. Směs se pak pomalu přidá k l,0N kyselině chlorovodíkové (19,0 ml) a vodná směs se extrahuje ethylacetátem (2x50 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodou (15 ml) a solankou (15 ml), suší (bezvodý síran hořečnatý), filtrují, odpaří do sucha a suší ve vakuu. Směs surového produktu se chromatografuje na silikagelovém sloupci (Měrek) za eluce sloupce směsmi ethylacetát-.hexany (1:4,1:2) a pak ethylacetátem:kyselinou octovou (100:2). Získá se 1,45 g titulního produktu.
d) 1,1-Dimethylethylester kyseliny /R-(R*,S*)/-2,3,4,5-tetrahydro-3-//2-//(4-methoxyfenyl)methyl/thio/-2-methyl-l-oxo-3-fenylpropyl/amino/-2-oxo-lH-benzazepin-l-octové a 1,1-dimethylethylester kyseliny /S-(R*, R* )/-2,3,4,5-tetrahydro-3-//2-//(4-methoxyfenyl)methylthio/-2-methyl-l-oxo-3-fenylpropyl/amino/-2-oxo-lH-benzazepin-loctové
Roztok produktu z části c) (497 mg, 1,57 mmol) (1,09 ekv.) se ochladí na 0 °C (lázeň led-sůl), zpracuje se s roztokem 1,1-dimethylethylesteru kyseliny (S)-2,3,4,5-tetrahydro-3-amino-2oxo-1 H-benzazepin-l-octové (připravené podle postupu Wattheye a spol., J. Med. Chem. 28, str. 1511-1516 (1985)/ (417 mg, 1,44 mmol) v suchém methylenchloridu (2,9 ml) a pak striethylaminem (0,2 ml, 1,45 mmol) a benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátem (642 mg, 1,45 mmol). Reakční směs se míchá při 0 °C 1,0 hodinu, pak při teplotě místnosti 2,5 hodiny a pak se odpaří do sucha. Získaný sirup se znovu rozpustí v ethylacetátu (50 ml) a výsledný roztok se promyje 0,5N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 8,3 ml), vodou (8,3 ml) a solankou (8,3 ml), suší se (bezvodý síran sodný), filtruje, odpaří do sucha a suší ve vakuu. Surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu (Měrek) za eluce sloupce ethylacetátem:hexanem, získá se 709 mg (eluční činidlo v poměru 1:4) směsi izomemích produktů.
Směs izomemích produktů se znovu chromatografuje na sloupci silikagelu a eluuje se ethylacetátem:methylenchloridem, (1:99, 2:98) získá se 340 mg /R-(R*,S*)/ titulního produktu, /a/D = -72° (c = 0,66, methanol), TLC (ethylacetát:hexan, 1:1) Rf = 0,70 a 316 mg /S-(R*,R*) titulního produktu, /a/D = -142° (c = 0,5, methanol), TLC (ethylacetát:hexan, 1:1) Rf= 0,87.
e) Kyselina /R-(R*,S*)/-2,3,4,5-tetrahydro-3-/(2-merkapto-2-methyl-l-oxo-3-fenylpropyl)amino/-2-oxo-lH-benzazepin-l-octová
Roztok /R-(R*,S*)/ produktu z části d) (300 mg, 0,51 mmol) v kyselině trifluoroctové (2,5 ml) se ochladí na 0 °C (lázeň led-sůl), zpracuje se s anisolem (0,25 ml, 2,3 mmol) a kyselinou trifluormethansulfonovou (0,13 ml, 1,47 mmol) a míchá se při 0 °C 2,5 hodiny pod argonem. Reakční směs se odtáhne do sucha, odpaří se zbylý sirup z ethylacetátu (2 x 15 ml) a pak se suší ve vakuu. Surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu (Měrek) za eluce sloupce ethylacetátem a ethylacetátem:kyselinou octovou (100:2). První set požadovaných frakcí se spojí a rozdělí mezi ethylacetát a l,0N kyselinu chlorovodíkovou, získá se 91,0 mg surového produktu. Tento se spojí s druhým podílem frakcí, které se také rechromatografují odděleně na jiném silikagelovém sloupci, získá se celkové množství 301 mg, které ještě obsahuje nečistoty. Rechromatografií na třetím sloupci silikagelu se získá po eluci sloupce toluenem:kyselinou octovou (6:1) 156 mg čistého titulního produktu jako pevné pěny, /a/D =-248,3° (c = 0,73, methanol). TLC (toluen:kyselina octová, 5:1) Rf = 0,28.
Elementární analýza pro C22H24N2O4S . 0,21 C6Hi4 .0,54 H2O:
vypočteno: 63,82 % C, 5,85 % H, 6,40 % N, 7,32 % S;
nalezeno: 63,82 % C, 6,14 % H, 6,21 % N, 7,16 % S.
-89CZ 289824 B6
Příklad 61
Kyselina /S-(R*,R*)/-2,3,4,5-tetrahydro-3-/(2-merkapto-2-methyl-l-oxo-3-fenylpropyl/amino/-2-oxo-l H-benzazepin-l-octová
Roztok /S-(R*,R*)/ produktu z příkladu 60 část d) (316 mg, 0,54 mmol) v kyselině trifluoroctové (2,63 ml) se ochladí na 0 °C a zpracuje se s anisolem (0,26 ml, 2,30 mmol) a kyselinou trifluormethansulfonovou (0,14 ml, 1,58 mmol) postupem podle příkladu 60 část e). Získá se 209,8 mg titulní sloučeniny, /a/D = -123° (c = 0,48, methanol). TLC (toluen:kyselina octová, 5:1) Rf = 0,35.
Elementární analýza pro C22H24N2O4S .0,4 CeH^:
vypočteno: 64,22 % C, 5,95 % H, 6,73 % N, 7,70 % S; nalezeno: 64,38 % C, 6,19 % H, 6,27 % N, 7,05 % S.
Příklad 62
1-Oxid kyseliny/3R-/3a,6a(S*),9ap//-oktahydro-6-/(2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyl)amino/-5-oxothiazolo/3,2-a/azepin-3-karboxylové
a) 1-Oxid methylesteru kyseliny /3R-/3a,6a(S*),9ap//-oktahydro-6-//2-(acetylthio)-l-oxo3-fenyIpropyl/amino/-5-oxothiazolo/3,2-a/azepin-3-karboxylové
Roztok produktu z příkladu 11 část f) (301 mg, 0,67 mmol) v chloroformu (9,5 ml) se ochladí na 0-5 °C. K tomuto roztoku se přidá roztok kyseliny meta-chlorperoxybenzoové (137 mg, 0,79 mmol) v chloroformu (7 ml). Reakční směs se míchá při 0 °C pod dusíkem. Po 1 hodině TL ukazuje nepřítomnost výchozího materiálu. Reakční směs se zředí chloroformem (66 ml), promyje se zředěným hydrogenuhličitanem sodným (2x13 ml) (pH = 10), vodou (27 ml) a suší se nad síranem sodným. Filtruje se a zahustí ve vakuu na pěnovitou pevnou látku. Tato pěnovitá pevná látka se zpracuje rychlou chromatografií na Měrek silikagelu (30 ml) a ethylacetátem:acetonitrilem (95:5) (400 ml). Získá se 263 mg titulního produktu jako 55:45 směsi diastereoizomerů (R,S směs sulfoxidu). TLC (ethylacetát:acetonitril 95:5) Rf = 0,23.
b) 1-Oxid kyseliny /3R-/3a,6a(S*)9ap//-oktahydro-6-/(2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyl)amino/-5-oxothiazolo/3,2-a/azepin-3-karboxylové
Roztok produktu z části a) (263 mg, 0,56 mmol) v methanolu (3,4 ml, zbavený kyslíku probubláváním argonem) se zpracuje s IN hydroxidem sodným (2,8 ml, 2,8 mmol) (zbaveným kyslíku probubláváním argonem) a čirý roztok se míchá pod argonem při teplotě místnosti. Po 2 hodinách TLC vykazuje nepřítomnost výchozího materiálu. Roztok se okyselí (10% hydrogensíranem draselným (12,5 ml), zředí se vodou (17 ml) a extrahuje ethylacetátem (3x60 ml). Ethylacetátový extrakt se promyje vodou (25 ml), solankou (50 ml) a suší nad síranem sodným. Odfiltruje se a zahustí na olejovitý zbytek. Zpracováním tohoto zbytku s hexanem a ethyletherem se získá pevná látka (230 mg). Tato pevná látka se rychle chromatografuje na Měrek silikagelu (50 ml za použití ethylacetátu/acetonitrilu/kyseliny octové (50:50:6 až 7) (600 ml). Získá se (142 mg) pevné látky. Tato pevná látka (142 mg) se rozpustí v methanolu (2 ml) a zředí se ethylacetátem (25 ml). Promyje se 10% hydrogensíranem draselným (3 ml) (pH = 2), zředí se vodou (8 ml). Organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (3 x 10 ml). Spojené ethylacetátové extrakty se promyjí vodou (5 ml), solankou (5 ml), suší se nad síranem sodným, odfiltrují a zahustí na olejovitý zbytek. Triturací tohoto zbytku s ethylacetátem/ethyletherem se získá 102 mg titulního produktu jako jediného izomerů, t.t. 129 až 132 °C (pěnění), /a/D = -89,9° (c = 0,3, dimethylformamid). TLC (ethylacetát/acetonitril/kyselina octová) Rf = 0,26.
-90CZ 289824 B6
Elementární analýza pro C18H22N2O5S2.0,12 C4HgO2.0,56 H2O:
vypočteno: 51,48 % C, 5,62 % H, 6,49 % N, 14,87 % S;
nalezeno: 51,32 % C, 5,34 % H, 6,74 % N, 14,50 % S.
Příklad 63
1000 tablet, kde každá obsahuje následující složky:
kyselina /S-(R*,R*)-2,3,4,5-tetrahydro-
-3-/(2-merkapto-1 -oxo-3-fenylpropy 1)-
amino/-2-oxo-1 H-benzazepin-2-octová 200 mg
kukuřičný škrob 100 mg
želatina 20 mg
Avicel (mikrokrystalická celulóza) 50 mg
stearát hořečnatý 5 mg
375 mg se připraví z dostatečných množství smísením produktu z příkladu 6 a kukuřičného škrobu s vodným roztokem želatiny. Směs se suší a mele na jemný prášek. Avicel a potom stearát 15 hořečnatý se smísí s granulací. Tato směs se pak slisuje v tabletovacím lisu za vzniku 1000 tablet, kde každá obsahuje 200 mg účinné složky.
Podobným způsobem mohou být připraveny tablety, obsahující 200 mg produktu z každého příkladu 1 až 5 a 7 až 62.
Podobný postup může být použit pro přípravu tablet nebo kapslí, obsahujících 50 mg až 500 mg účinné složky.
Hodnoty testů
In vitro aktivita sloučeniny z příkladů byla stanovena následujícími postupy.
Aktivita inhibice angiotenzin konvertuj ícího enzymu (ACE) byla stanovena podle postupu Cushmana a spol. Biochem. Pharmacol., sv. 29, str. 1637-1648 (1971). Králičí plicní extrakt byl 30 použit jako zdroj ACE a rychlost tvorby hippurové kyseliny ze substrátu hippuryl-L-histidyl-Lleucinu (HHL) byla sledována. Po 30 minutách inkubace testované sloučeniny s enzymem a substrátem, byla reakce ukončena HC1. Byl přidán ethylacetát. Ethylacetátové vrstva byla odstraněna a odpařena do sucha; vytvořená kyselina hippurová byla rekonstituována ve vodě a její koncentrace byla stanovena spektrofotomericky. Koncentrace testované sloučeniny, která 35 inhibuje reakci z 50 % (IC50) byla stanovena.
Ledvinová neutrální endopeptidázová aktivita (KNEP) byla stanovena proti čištěné krysí ledvinové neutrální endopeptidáze za použití fluorimetrického stanovení. Toto stanovení je založeno na štěpení fluorescentního slatdany tripeptidu Dns-Gly-Phe-Arg za vzniku Dns-Gly; posledně 40 uvedený se extrahuje z okyselené směsi ethylacetátem a je silně fluorescentní. Testované sloučeniny byly preinkubovány 10 minut s enzymovým přípravkem před iniciováním reakce přídavkem substrátu. Po 30 minutách inkubace byla reakce ukončena HC1. Cns-Gly byl extrahován do ethylacetátu. Relativní fluorescentní intenzita extraktu byla měřena za použití spektrometru. Koncentrace testované sloučeniny, která inhibuje reakci z 50 % (IC50) byla stanovena.
-91 CZ 289824 B6
Testovaná sloučenina KNEP IC50 (nM) ACE IC50(nM)
příklad 1 1 17
příklad 2 64 13
příklad 3 1,9 120
příklad 4 180 33
příklad 5 2,1 4,1
příklad 6 6,6 12
příklad 7 380 73
příklad 8 2,7 120
příklad 9 2 44
příklad 10 82 22
příklad 11 12 16
příklad 12 1,1 5,5
příklad 13 0,6 4,4
příklad 14 3,1 28
příklad 15 92 26
příklad 16 2,4 100
příklad 17 240 67
příklad 18 2000 29
příklad 19 40 22
příklad 20 0,9 33
příklad 21 99 40
příklad 22 560 300
příklad 23 68 310
příklad 24 14 280
příklad 25 880 24
příklad 26 8,5 35
příklad 27 proléčivo příkladu 6
příklad 28 proléčivo příkladu 6
příklad 29 proléčivo příkladu 6
příklad 30 proléčivo příkladu 6
příklad 31 1,2 31
příklad 32 120 13
příklad 33 5,2 36
příklad 34 1100 25
příklad 35 20 10
příklad 36 64 7,4
příklad 37 40 12
příklad 38 140 23
příklad 39 1600 17
příklad 40 15 400
příklad 41 32 480
příklad 42 69 16
příklad 43 2,2 14
příklad 44 2,4 36
příklad 45 1,3 36
příklad 48 66 16
příklad 49 480 16
příklad 50 36 5,4
příklad 51 32 25
příklad 55 18 5
-92CZ 289824 B6
příklad 56 14 12
příklad 58 proléčivo příkladu 6
příklad 59 7,2 6,3
příklad 60 860 180
příklad 61 2000 63
příklad 62 260 10
In vivo ACE inhibiční aktivita pro určité sloučeniny byla také stanovena v modifikaci postupu Rubina a spol., J. Pharmacol. Exper. Ther., Vol. 204, str. 271-280 (1978). Samci krys SpragueDawey byli implantováni katétry do abdominální aorty a véna caval. O dva nebo více týdnů 5 později byl sledován aortální tlak přímo u bdících krys. Tlakové odezvy na i.v. injekce angiotenzinu I (AI), 310 mg/kg, byly získány před (kontrola) a ve 2- až 30-minutových intervalech až do 6 hodin po i.v. podání testovaných sloučenin. Inhibice (% změna od kontroly) AI tlakové odezvy byla stanovena v každém intervalu. Křivka dávkové odezvy byla konstruována za použití časového bodu po každé dávce, vykazujícího maximum inhibice. Střední io účinná dávka (ED50 byla stanovena interpolací.

Claims (1)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Merkaptoalkanoyl- acylmerkaptoalkanoyl- a dithioalkanoyl-laktamové sloučeniny obecného vzorce I:
    O il Rl—S — (CH2)ri— C--C — xx *1/ \ (I)
    10 a jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde ve vzorci I
    15 O
    H
    Ri znamená atom vodíku, skupinu R3—C— nebo skupinu R^-S-;
    R2 a R19 navzájem na sobě nezávisle mají jednotlivě význam vybraný ze skupiny zahrnující atom 25 vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, skupinu aryl-ÍCHJm-, ve které arylová skupina obsahuje 6 až 10 atomů uhlíku, a heteroaryl-(CH2)m- skupinu, ve které je uvedenou heteroarylovou částí monocyklická pětičlenný nebo šestičlenná heteroaiylová skupina, která obsahuje jeden heteroatom zvolený ze skupiny zahrnující O, N a S;
    30 n je nula nebo jedna s tou podmínkou, že n musí být nula v případě, že R2 a R!9 jsou oba jiné než vodík;
    m je nula nebo celé číslo od 1 do 6;
    35 R3 je alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku nebo aryl-(CH2)ni skupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku;
    R]8 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku;
CZ1993936A 1992-05-18 1993-05-18 Merkaptoalkanoyl-, acylmerkaptoalkanoyl- a dithioalkanoyl-laktamy a farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny CZ289824B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US88466492A 1992-05-18 1992-05-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ93693A3 CZ93693A3 (en) 1993-12-15
CZ289824B6 true CZ289824B6 (cs) 2002-04-17

Family

ID=25385092

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1993936A CZ289824B6 (cs) 1992-05-18 1993-05-18 Merkaptoalkanoyl-, acylmerkaptoalkanoyl- a dithioalkanoyl-laktamy a farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny

Country Status (28)

Country Link
EP (2) EP0783002A3 (cs)
JP (1) JP3487611B2 (cs)
KR (2) KR100288722B1 (cs)
CN (1) CN1039008C (cs)
AT (1) ATE162800T1 (cs)
AU (2) AU659550B2 (cs)
BR (1) BR1101081A (cs)
CA (1) CA2096460C (cs)
CY (1) CY2093B1 (cs)
CZ (1) CZ289824B6 (cs)
DE (1) DE69316717T2 (cs)
DK (1) DK0599444T3 (cs)
ES (1) ES2111712T3 (cs)
FI (1) FI103337B1 (cs)
GR (1) GR3026665T3 (cs)
HK (1) HK1003597A1 (cs)
HU (1) HU217078B (cs)
IL (1) IL105729A (cs)
MX (1) MX9302876A (cs)
MY (1) MY111370A (cs)
NO (1) NO304372B1 (cs)
NZ (1) NZ247642A (cs)
PL (1) PL173036B1 (cs)
RU (1) RU2124503C1 (cs)
SG (1) SG54138A1 (cs)
SK (1) SK283556B6 (cs)
TW (1) TW290544B (cs)
ZA (1) ZA933461B (cs)

Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5430145A (en) * 1990-10-18 1995-07-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
ES2106112T3 (es) * 1991-09-27 1997-11-01 Merrell Pharma Inc Derivados de indano-2-mercaptoacetilamida con una actividad inhibidora de encefalinasa y de ace.
CA2078759C (en) * 1991-09-27 2003-09-16 Alan M. Warshawsky Novel carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
US5455242A (en) * 1991-09-27 1995-10-03 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Carboxyalkyl tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
US5457196A (en) * 1991-09-27 1995-10-10 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 2-substituted indane-2-carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE
US5663166A (en) * 1991-10-18 1997-09-02 Genentech, Inc. Nonpeptidyl integrin inhibitors having specificity for the GPIIb IIIa receptor
US5250679A (en) * 1991-10-18 1993-10-05 Genentech, Inc. Nonpeptidyl platelet aggregation inhibitors having specificity for the GPIIb III.sub. receptor
DK0625987T3 (da) * 1992-02-14 1999-01-11 Merrell Pharma Inc Aminoacetylmercaptoacetylamid-derivater, der kan anvendes som inhibitorer af enkephalinase og ACE
US5552397A (en) * 1992-05-18 1996-09-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted azepinone dual inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutral exdopeptidase
US5420271A (en) * 1992-08-24 1995-05-30 Merrell Dow Pharmaceuticals, Inc. 2-substituted indane-2-mercaptoacetylamide tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase
US5504080A (en) * 1992-10-28 1996-04-02 Bristol-Myers Squibb Co. Benzo-fused lactams
GB9310075D0 (en) * 1993-05-17 1993-06-30 Fujisawa Pharmaceutical Co New mercapto-amide derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JP3563738B2 (ja) * 1993-06-11 2004-09-08 エーザイ株式会社 アミノ酸誘導体
ES2076096B1 (es) * 1993-07-14 1996-03-16 Squibb & Sons Inc Compuestos inhibidores de la enzima convertidora de angiotensinas y dela endopeptidasa neutra, y metodos para prepararlos.
US5525723A (en) * 1993-11-18 1996-06-11 Bristol-Myers Squibb Co. Compounds containing a fused multiple ring lactam
NZ279012A (en) * 1994-02-14 1998-03-25 Merrell Pharma Inc Condensed benzazepine derivatives and medicaments
WO1995021857A1 (en) * 1994-02-14 1995-08-17 Merrell Pharmaceuticals Inc. Novel 2-substituted indane-2-mercaptoacetylamide disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
US5530013A (en) * 1994-02-14 1996-06-25 American Home Products Corporation Venlafaxine in the inducement of cognition enhancement
AU687984B2 (en) * 1994-02-14 1998-03-05 Merrell Pharmaceuticals Inc. Novel indane-2-mercaptoacetylamide disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase
DK0750631T3 (da) * 1994-02-14 2000-10-23 Merrell Pharma Inc Mercaptoacetylamido-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[c]azepin-3-ondisulfidderivater som enkephalinase- og ACE-inhibitorer
US5484783A (en) * 1994-03-24 1996-01-16 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Hypocholesterolemic, antiatherosclerotic and hypotriglyceridemic mercaptoacetylamide and benzazapine derivatives
PT751774E (pt) * 1994-03-24 2003-11-28 Merrell Pharma Inc Derivados de dissulfureto de mercaptoacetilamida hipocolesterolemicos
EP0751783B1 (en) * 1994-03-24 2000-02-02 Merrell Pharmaceuticals Inc. Hypocholesterolemic, antiatherosclerotic and hypotriglyceridemic use of aminoacetylmercapto derivatives
EP0719779B1 (en) * 1994-07-18 2003-11-19 Eisai Co., Ltd. Substituted thiazolo [3,2-alpha]azepine derivative
US5641880A (en) * 1994-12-21 1997-06-24 Hoechst Marion Roussel, Inc. Processes for preparing intermediates of inhibitors of enkephalinase and angiotensin converting enzyme and intermediates thereof
ATE266040T1 (de) * 1994-12-21 2004-05-15 Aventis Pharma Inc Verfahren zur herstellung von zwischenprodukten von inhibitoren von enkephalinase und angiotensin konvertierendem enzym und zwischenprodukte davon
CN1049830C (zh) * 1995-01-13 2000-03-01 李勤 一种治疗癌痛的热力敷
US5587375A (en) * 1995-02-17 1996-12-24 Bristol-Myers Squibb Company Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
DE19510566A1 (de) * 1995-03-23 1996-09-26 Kali Chemie Pharma Gmbh Benzazepin-, Benzoxazepin- und Benzothiazepin-N-essigsäurederivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US5877313A (en) 1995-05-17 1999-03-02 Bristol-Myers Squibb Benzo-fused azepinone and piperidinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
US5650408A (en) * 1995-06-07 1997-07-22 Karanewsky; Donald S. Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors
US5635504A (en) * 1995-06-07 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Co. Diazepine containing dual action inhibitors
JP3662257B2 (ja) * 1995-11-13 2005-06-22 エーザイ株式会社 コレステロール低下剤組成物
US6777550B1 (en) 1996-04-12 2004-08-17 Bristol-Myers Squibb Company N-formyl hydroxylamine containing compounds useful as ACE inhibitors and/or NEP inhibitors
EP0894003A4 (en) * 1996-04-12 2000-10-04 Bristol Myers Squibb Co N-FORMYL HYDROXYLAMINE-BASED COMPOUNDS SUITABLE AS INCEPTIENTS OF THE ACE ENZYME AND / OR ENDOPEPTIDASE NEP
US6117896A (en) * 1997-02-10 2000-09-12 Molecumetics Ltd. Methods for regulating transcription factors
US6340752B1 (en) * 1998-01-06 2002-01-22 Bristol-Myers Squibb Co. Deprotection and recrystallization processes
US6248729B1 (en) 1998-06-17 2001-06-19 Bristol-Myers Squibb Co. Combination of an ADP-receptor blocking antiplatelet drug and antihypertensive drug and a method for preventing a cerebral infarction employing such combination
US6262080B1 (en) 1998-12-31 2001-07-17 Avantis Pharmaceuticals Inc. 3-(thio-substitutedamido)-lactams useful as inhibitors of matrix metalloproteinase
US6770640B1 (en) 1998-12-31 2004-08-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. 1-Carboxymethyl-2-oxo-azepan derivatives useful as selective inhibitors of MMP-12
AU1836900A (en) * 1998-12-31 2000-07-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. N-carboxymethyl substituted benzolactams as inhibitors of matrix metalloproteinase
US7094926B2 (en) 2000-01-25 2006-08-22 Kaneka Corporation Process for producing optically active carboxylic acid substituted in 2-position
US6509330B2 (en) 2000-02-17 2003-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Hydroxamic acid containing compounds useful as ACE inhibitors and/or NEP inhibotors
DE10020818A1 (de) 2000-04-28 2001-10-31 Degussa 2,6-Diamino-6-methyl-heptansäure und Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
EP1324975B1 (en) 2000-09-29 2005-11-16 Bristol-Myers Squibb Company Dynamic resolution of isomers and resolved isomers
GB0119305D0 (en) 2001-04-12 2001-10-03 Aventis Pharma Gmbh Mercaptoacetylamide derivatives,a process for their preparation and their use
WO2002094787A1 (en) 2001-05-23 2002-11-28 Ucb, S.A. 2-oxo-piperidinyl- and 2-oxo-azepanyl alkanoic acid derivativ es for the treatment of epilepsy and other neurological disorders
US6984645B2 (en) 2001-11-16 2006-01-10 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein
WO2003068237A1 (en) 2002-02-14 2003-08-21 Myriad Genetics, Inc. Beta-sheet mimetics and composition and methods relating thereto
AU2003217676B2 (en) 2002-02-22 2009-06-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US7045653B2 (en) 2002-12-23 2006-05-16 Pfizer, Inc. Pharmaceuticals
US7459474B2 (en) 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
US7371759B2 (en) 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7420059B2 (en) 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7273881B2 (en) 2004-01-16 2007-09-25 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
CA2573644A1 (en) * 2004-07-12 2006-02-16 Idun Pharmaceuticals, Inc. Tetrapeptide analogs
US7888381B2 (en) 2005-06-14 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity, and use thereof
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7795291B2 (en) 2006-07-07 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as anti-atherosclerotic, anti-dyslipidemic, anti-diabetic and anti-obesity agents and method
CN101573340A (zh) 2006-11-01 2009-11-04 百时美施贵宝公司 糖皮质激素受体AP-1和/或NF-κB活性的调节剂及其用途
EP2089355A2 (en) 2006-11-01 2009-08-19 Brystol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf- kappa b activity and use thereof
US7994190B2 (en) 2006-11-01 2011-08-09 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
AU2008261102B2 (en) 2007-06-04 2013-11-28 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
JP4718534B2 (ja) * 2007-11-09 2011-07-06 カルピス株式会社 Ｆｉｓｃｈｅｒ比低下抑制剤
EP2328910B1 (en) 2008-06-04 2014-08-06 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
JP2011525537A (ja) 2008-06-24 2011-09-22 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー グルココルチコイド受容体、ＡＰ−１、および／またはＮＦ−κＢ活性のシクロペンタチオフェン調節剤およびその使用
EP3241839B1 (en) 2008-07-16 2019-09-04 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US9468637B2 (en) 2009-05-13 2016-10-18 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US8993631B2 (en) 2010-11-16 2015-03-31 Novartis Ag Method of treating contrast-induced nephropathy
EP2956141A4 (en) 2013-02-17 2016-10-26 Intra Cellular Therapies Inc NEW USES
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
BR112015030326A2 (pt) 2013-06-05 2017-08-29 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de fabricar e usar os mesmos
US9593113B2 (en) 2013-08-22 2017-03-14 Bristol-Myers Squibb Company Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor
TWI686394B (zh) 2014-08-07 2020-03-01 美商內胞醫療公司 有機化合物
WO2017109724A1 (en) 2015-12-21 2017-06-29 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as kinase inhibitors
US10682354B2 (en) 2016-03-28 2020-06-16 Intra-Cellular Therapies, Inc. Compositions and methods
CN106674228B (zh) * 2016-12-09 2018-12-04 河南农业大学 多元杂环化合物及其制备方法和用途
JP7401442B2 (ja) 2018-01-31 2023-12-19 イントラ－セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 新規使用

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4105776A (en) 1976-06-21 1978-08-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Proline derivatives and related compounds
US4339600A (en) 1976-05-10 1982-07-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Compounds for alleviating angiotensin related hypertension
US4629787A (en) 1980-08-18 1986-12-16 Merck & Co., Inc. Substituted caprolactam derivatives as antihypertensives
US4587050A (en) 1980-08-18 1986-05-06 Merck & Co., Inc. Substituted enantholactam derivatives as antihypertensives
US4415496A (en) 1981-03-23 1983-11-15 Merck & Co., Inc. Bicyclic lactams
US4587238A (en) 1981-07-06 1986-05-06 Merck & Co., Inc. Substituted caprylolactam derivatives as anti-hypertensives
DE3361275D1 (en) 1982-05-04 1986-01-02 Lipha Sustained-release theophyllin drug formulation
US4873235A (en) 1982-06-01 1989-10-10 Merck & Co., Inc. Benzofused lactams as antihypertensives
US4473575A (en) 1982-07-19 1984-09-25 Ciba-Geigy Corporation 3-Amino-(1)-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids
US4465679A (en) 1983-01-31 1984-08-14 Usv Pharmaceutical Corporation 1,2-Diaza-3-one compounds, their use in treating hypertension and pharmaceutical compositions thereof
US4470988A (en) 1983-02-10 1984-09-11 Ciba-Geigy Corporation Benzazocinone and benzazoninone derivatives, and their pharmaceutical use
US4477464A (en) 1983-02-10 1984-10-16 Ciba-Geigy Corporation Hetero-benzazepine derivatives and their pharmaceutical use
US4460579A (en) 1983-02-28 1984-07-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Thiazine and thiazepine containing compounds
US4711884A (en) 1983-02-28 1987-12-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Thiazine and thiazepine containing compounds
US4617301A (en) * 1983-06-22 1986-10-14 Merck & Co., Inc. Sulfoxide and sulfone derivatives of bicyclic lactams as antihypertensives
US4539150A (en) 1983-06-29 1985-09-03 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Benzothiazepine derivatives and their methods of preparation
IL72523A (en) 1983-08-12 1988-06-30 Takeda Chemical Industries Ltd 3-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them
DE3402310A1 (de) 1984-01-24 1985-07-25 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Harte, geschlossenzellige, flammfeste polyurethanschaumstoffe
US4699905A (en) 1984-04-10 1987-10-13 Sankyo Company, Limited Perhydrothiazepine derivatives, their preparation and their therapeutic use
JPH0637473B2 (ja) 1985-10-11 1994-05-18 三共株式会社 ラクタム化合物
US4801609B1 (en) 1987-03-27 1993-11-09 Mercapto-acylamino acid antihypertensives
CA2053340C (en) * 1990-10-18 2002-04-02 Timothy P. Burkholder Mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0656790A (ja) 1994-03-01
ATE162800T1 (de) 1998-02-15
SG54138A1 (en) 1998-11-16
DK0599444T3 (da) 1998-09-21
IL105729A (en) 1998-01-04
CN1084849A (zh) 1994-04-06
EP0599444B1 (en) 1998-01-28
DE69316717D1 (de) 1998-03-05
FI103337B (fi) 1999-06-15
SK49993A3 (en) 1994-08-10
ZA933461B (en) 1993-12-14
HU9301448D0 (en) 1993-09-28
PL173036B1 (pl) 1998-01-30
DE69316717T2 (de) 1998-08-27
NO931795D0 (no) 1993-05-18
CY2093B1 (en) 2002-04-05
NO304372B1 (no) 1998-12-07
AU659550B2 (en) 1995-05-18
AU3862793A (en) 1993-11-25
AU2852595A (en) 1995-10-19
EP0783002A2 (en) 1997-07-09
ES2111712T3 (es) 1998-03-16
HU217078B (hu) 1999-11-29
BR1101081A (pt) 2000-03-28
EP0783002A3 (en) 1997-07-30
CA2096460A1 (en) 1993-11-19
MX9302876A (es) 1993-12-01
RU2124503C1 (ru) 1999-01-10
CZ93693A3 (en) 1993-12-15
SK283556B6 (sk) 2003-09-11
MY111370A (en) 1999-12-31
TW290544B (cs) 1996-11-11
CN1039008C (zh) 1998-07-08
NO931795L (no) 1993-11-19
KR100288722B1 (ko) 2001-05-02
HK1003597A1 (en) 1998-10-30
PL298988A1 (en) 1994-01-24
HUT68391A (en) 1995-06-28
IL105729A0 (en) 1993-09-22
NZ247642A (en) 1995-09-26
FI932249A (fi) 1993-11-19
CA2096460C (en) 2004-03-16
GR3026665T3 (en) 1998-07-31
KR100277453B1 (ko) 2000-12-15
EP0599444A1 (en) 1994-06-01
AU674629B2 (en) 1997-01-02
FI932249A0 (fi) 1993-05-18
KR930023349A (ko) 1993-12-18
FI103337B1 (fi) 1999-06-15
JP3487611B2 (ja) 2004-01-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ289824B6 (cs) Merkaptoalkanoyl-, acylmerkaptoalkanoyl- a dithioalkanoyl-laktamy a farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny
US5552397A (en) Substituted azepinone dual inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutral exdopeptidase
US5731306A (en) Mercaptoacetylamido 1,3,4,5-tetrahydro-benzo c!azepin-3-one disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
SK282529B6 (sk) Merkaptoalkanoylový a acylmerkaptoalkanoylový derivát oxazepínu, tiazínu a tiazepínu, spôsob jeho výroby, medziprodukt na jeho výrobu a farmaceutický prípravok, ktorý ho obsahuje
AU758160B2 (en) Novel amide derivatives
HUT71243A (en) Mercaptoacetylamide bicyclic lactam derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions of enkephalinase and ace inhibitor activity containing said compounds
US5654294A (en) Spiro lactam dual action inhibitors
EP0728746B1 (en) Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
CA2183320C (en) Novel mercaptoacetylamide disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
HU218482B (hu) Tio- és karbonil-amino-csoportot tartalmazó oldallánccal helyettesített heterociklusos karbonsavszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
AU1401195A (en) Novel 2-substituted indane-2-mercaptoacetylamide disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
NZ278501A (en) Pyridobenzazepines and analogs with dipeptide structure; medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20080518