HU217078B - Eljárás tio- és karbonil-amino-csoportot tartalmazó oldallánccal helyettesített heterociklusos karbonsavszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Eljárás tio- és karbonil-amino-csoportot tartalmazó oldallánccal helyettesített heterociklusos karbonsavszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU217078B
HU217078B HU9301448A HU9301448A HU217078B HU 217078 B HU217078 B HU 217078B HU 9301448 A HU9301448 A HU 9301448A HU 9301448 A HU9301448 A HU 9301448A HU 217078 B HU217078 B HU 217078B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydrogen
formula
oxo
mmol
ethyl acetate
Prior art date
Application number
HU9301448A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT68391A (en
HU9301448D0 (en
Inventor
Joel Charles Barrish
Donald Steven Karanewsky
Edward Wiliam Petrillo
Jeffrey Adam Robl
Denis Evan Ryono
Original Assignee
E.R. Squibb And Sons Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by E.R. Squibb And Sons Inc. filed Critical E.R. Squibb And Sons Inc.
Priority to HU9904088A priority Critical patent/HU218482B/hu
Publication of HU9301448D0 publication Critical patent/HU9301448D0/hu
Publication of HUT68391A publication Critical patent/HUT68391A/hu
Publication of HU217078B publication Critical patent/HU217078B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
    • C07D223/24—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/14—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

A találmány tárgya eljárás új (I) általánős képletű vegyületek,gyógyszerészetileg elfőgadható sóik és ezeket tartalmazógyógyszerkészítmények előállítására. A képletben R1 jelentésehidrőgénatőm, egy (a) vagy R18–S– általánős képletű csőpőrt, R2 és R19jelentése egymástól függetlenül hidrőgénatőm, 1–7 szénatőmős alkil-, –(CH2)m-fenil-, –(CH2)m-naftil- vagy –(CH2)m-tienil- csőpőrt, n értéke0 vagy 1, azzal a megkötéssel, hőgy n=0 abban az esetben, ha R2 és R19jelentése hidrőgénatőmtól eltérő, m értéke 1–6-ig terjedő egész szám,X1 jelentése (III), (IV), (V), (VI), (VIII), (IX), (XII) vagy (XIII)általánős képletű csőpőrt. A találmány szerint előállítőtt (I)általánős képletű vegyületek mind az angiőtenzinkőnvertáló enzimre,mind a neűtrális endőpeptidázra gátló hatást gyakőrőlnak, s ezáltalfelhasználhatók szív- és érrendszeri betegségek kezelésére. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű vegyületek, gyógyszerészetileg elfogadható sóik és ezeket tar0 talmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A képletben
R3—S — lCH2)n—C — C — x1 /\ m r19 r2 (I) ‘ íM n7 »
N-CH—(CH2)g—C
-N C
I II R
H 0
-OR (III) < K«7 6 0 (IV) y:H~(CH2)b-C-OR12
NO
-N 'C i ii
H 0 /
R10 (CH2>b— C— 0R12 (V)
HU 217 078 B
A leírás terjedelme 56 oldal (ezen belül 7 lap ábra)
HU 217 078 Β
Rj jelentése hidrogénatom, egy (a) vagy R18-S- általános képletű csoport,
R2 és R19 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, -(CH2)m-fenil-, -(CH2)mnaftil- vagy -(CH2)m-tienil-csoport, n értéke 0 vagy 1, azzal a megkötéssel, hogy n=0 abban az esetben, ha R2 és R19 jelentése hidrogénatomtól eltérő, m értéke 1 -6-ig terjedő egész szám,
X, jelentése (III), (IV), (V), (VI), (VIII), (IX), (XII) vagy (XIII) általános képletű csoport.
A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek mind az angiotenzinkonvertáló enzimre, mind a neutrális endopeptidázra gátló hatást gyakorolnak, s ezáltal felhasználhatók szív- és érrendszeri betegségek kezelésére.
A találmány tárgyát új vegyületek, amelyek inhibitor hatásúak mind az angiotenzinátalakító enzimre, mind a neutrális endopeptidázra, előállítására szolgáló eljárások képezik.
A találmány tárgyát képezi továbbá olyan gyógyszerkészítmények előállítása, amelyek ezeket a kettős inhibitor hatású vegyületeket vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikat tartalmazzák.
A találmány szerinti eljárással előállított kettős hatású inhibitorok az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, a képletben R] jelentése hidrogénatom, egy (a) vagy R18-S- általános képletű csoport, amelyben
R3 jelentése 1-7 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport és
R18 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport;
R2 és R|9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, -(CH2)m-fenil-,
-(CH2)m-naftil- vagy -(CH2)m-tienil-csoport; n értéke 0 vagy 1, azzal a megkötéssel, hogy n=0 abban az esetben, ha R2 és R19 jelentése hidrogénatomtól eltérő;
m értéke 1 -6-ig teijedő egész szám;
X, jelentése (III), (IV), (V), (VI), (VIII), (IX), (XII) vagy (ΧΠΙ) általános képletű csoport, amelyekben
1/, jelentése hidrogénatom, 1 -7 szénatomos alkil-, hidroxicsoporttal szubsztituált 2-7 szénatomos alkil-, 2-7 szénatomos alkenil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-(CH2)m- vagy fenilcsoport;
R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport;
Rg jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport;
R10 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilvagy - (CH2)m-fenil-csoport; b értéke 0 vagy 1; q értéke 1 -4-ig teijedő egész szám; v értéke 1 vagy 2; w értéke 1 vagy 2;
Y[ jelentése -CH2-, -S- vagy -O-;
Y2 jelentése -CH2-, -S- vagy -(SO)-;
Z jelentése oxigénatom vagy két hidrogénatom; R12 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilvagy -(CH2)m-fenil-csoport; és R17 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport.
Az „alkil” kifejezés legfeljebb 7 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú csoportra vonatkozik. Előnyösek az 1 -4 szénatomos alkilcsoportok.
Az „alkenil” kifejezés 3-7 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú, egy vagy két kettős kötést tartalmazó csoportra vonatkozik. Az előnyös alkenilcsoportok 3-5 szénatomos, egyenes láncú, egy kettős kötéssel rendelkező csoportok.
A „cikloalkil” kifejezés 3-7 szénatomos telített gyűrűkre vonatkozik.
A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy
a) azon (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R] jelentése egy (a) általános képletű csoport, és X] jelentésében R12 jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy -(CH2)m-fenil-csoport,
R2, R3, R19 és n jelentése a fentiekben megadott, egy (XIV) általános képletű acil-tiokarbonsavat, ahol R2, R3, R19 és n jelentése a fenti, vagy a (XIV) általános képletű acil-tiokarbonsav egy aktivált formáját egy (XV) általános képletű, ahol X] jelentésében R12 jelentése a fenti, köztitermékkel kondenzálunk, és így a (XVI) általános képletű vegyülethez jutunk, ahol R2, R3, R19, n és X] jelentése a fenti;
b) azon (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R, és/vagy X, jelentésében R12 jelentése hidrogénatom, R2, R19 és n jelentése a fentiekben megadott, egy a) eljárással kapott (I) általános képletű vegyületről eltávolítjuk az (a) általános képletű acilcsoportot és/vagy az X, csoportban található -COOR12 csoportot -COOH csoporttá alakítjuk át, majd a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben gyógyszerészetileg elfogadható sóvá átala45 kítjuk,
c) azon (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 és R19 hidrogénatomtól eltérő jelentésű, n értéke zéró és R, jelentése hidrogénatom és X] jelentésében R)2 jelentése hidrogénatom, egy (XVII) általános képletű szubsztituált tio-oldallánccal rendelkező vegyületet, ahol R2 és R19 jelentése a fenti, egy (XV) általános képletű köztitermékkel, ahol X[ jelentése a fentiekben megadott, kondenzálunk, és így egy (XVIII) általá55 nos képletű vegyülethez jutunk, ahol R2 és R19 és X] jelentése a fenti, majd a vegyületet erős savval kezelve a metoxi-benzil-védőcsoportot eltávolítjuk és az X, csoportban található -COOR[2 csoportot -COOH csoporttá alakít60 juk át, majd a kapott (I) általános képletű vegyü2
HU 217 078 Β letet kívánt esetben gyógyszerészetileg elfogadható sóvá átalakítjuk,
d) azon (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R] jelentése R18-S- csoport, melyben R18 jelentése a fentiekben megadott, R19, Xb R2 és (a) jelentése a fentiekben megadott, egy b) eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol R! jelentése hidrogénatom, X,, R2, R19 és n jelentése a fenti, vizes oldószerben egy (XXI) általános képletű, ahol R18 jelentése a fenti, szulfonilvegyülettel reagáltatunk.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Rj hidrogénatom vagy egy (a) általános képletű csoport és R19 hidrogénatom, úgy állítjuk elő, hogy egy (XIV) általános képletű vegyületet, amely acil-tiocsoportot tartalmazó oldallánccal rendelkezik, egy (XV) általános képletű köztitermékkel kapcsolunk, így egy (XVI) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben az R12 csoport X, definíciójában előnyösen könnyen eltávolítható észter-védőcsoport, így metil-, etil- vagy benzilcsoport.
A fenti reakciót elvégezhetjük egy szerves oldószerben, így dimetil-formamidban, kondenzálószer, így (1benztriazolil-oxi)-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluor-foszfát, 1 -etil-3-[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimid, diciklohexil-karbodiimid vagy karbonil-diimidazol jelenlétében. Úgy is eljárhatunk, hogy a (XIV) általános képletű acil-tiokarbonsavat aktivált formájúvá, így savkloriddá, vegyes anhidriddé, szimmetrikus anhidriddé, aktivált észterré stb. alakítjuk a kondenzációs reakció előtt.
A (XVI) általános képletű vegyületet a szakirodalomból ismert módon olyan (I) általános képletű merkaptánszármazékká alakíthatjuk, amelynek képletében R[ hidrogénatom és R12 is hidrogénatom. így például ha R3 metilcsoport és R12 metil- vagy etilcsoport, akkor a (XVI) általános képletű vegyületet metanolos nátrium-hidroxiddal kezeljük, így olyan terméket kapunk, amelyben R, és R12 hidrogénatom; és ha R3 metilcsoport és R12 terc-butilcsoport, akkor a vegyületet trífluor-ecetsawal, majd ammóniával kezeljük, így is olyan terméket kapunk, amelyben R| és R12 hidrogénatom.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében mind R2, mind R19 jelentése más, mint hidrogénatom és n=zéró, úgy állítjuk elő, hogy egy (XVII) általános képletű vegyület szubsztituált merkaptocsoportot tartalmazó oldalláncát a fentiek szerint egy (XV) általános képletű köztitermékkel kondenzáljuk, s így egy (XVIII) általános képletű vegyületet kapunk. A (XVIII) általános képletű vegyületet erős savval, így trifluor-metán-szulfonsavval kezelve a metoxi-benzil-védőcsoportot eltávolítjuk, s így olyan megfelelő (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében Rt hidrogénatom.
A szubsztituált tiocsoportot tartalmazó (XVII) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XIX) általános képletű diszubsztituált karbonsavat 11tium-diizopropilamid jelenlétében bisz[[(4-metoxi)-fenil]-metil]-diszulfiddal reagáltatunk.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Rt hidrogénatom, egy (XXa) általános képletű savhalogeniddel - a képletben hal jelentése klór- vagy brómatom - vagy egy (XXb) általános képletű savanhidriddel acilezhetjük, s így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelyek képletében R, egy (a) általános képletű csoport.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R, jelentése -S-RI8 és R]8 alkilcsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R[ hidrogénatom, vizes alkoholos oldószerben egy (XXI) általános képletű szulfonilszármazékkal reagáltatunk, s így kapjuk a kívánt terméket. A (XXI) általános képletű vegyületek a szakirodalomból ismertek vagy ismert eljárásokkal előállíthatók [v. ö. például: Smith et al., Biochemistry, 14, 766-771 (1975)].
A (XIV) általános képletű acil-tioalkánsavakat az irodalom ismertette, például a 4105 776, 4 339 600 és 4 801609 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások és más helyek.
A (XV) általános képletű köztitermékeket a szakirodalom ugyancsak ismertette vagy ezek ismert eljárások módosításaival előállíthatók. így például azokat a (XV) általános képletű köztitermékeket, amelyek képletében Xi jelentése a (III) általános képlet szerinti, a szakirodalom leírta [Thorsett et al., J. Med. Chem. 29, 251-260 (1988); és a 4587050,4587238,4629787 és 4734410 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások], Azokat a (XV) általános képletű köztitermékeket, amelyek képletében X] a (IV) általános képlet szerinti jelentésű, szintén ismertette a szakirodalom [Yanagisawa et al., J. Med. Chem. 30, 1984-1991 (1987) és 31, 422-428 (1988); és a 4460 579,4 594 341 és 4 699 905 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások]. Azokat a (XV) általános képletű köztitermékeket, amelyek képletében X, az (Vj általános képlet szerinti, a 4460579 és 4711 884 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások ismertették. Azokat a (XV) általános képletű köztitermékeket, amelyek képletében X, a (VI) általános képlet szerinti és Y| jelentése -CH2-, -(CH2)2- vagy -(CH2)3-, is ismertette a szakirodalom [Watthey et al.], J. Med. Chem., 28, 1511-1516 (1985); a 4410520, 4470988, 4473575, 4537 885 és 4575503 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások; valamint Parsons et al., Biochemical and Biophysical Research Comm., 117, 108-113 (1933); és a 4873235 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás]. Ismertette továbbá a szakirodalom azokat a (XV) általános képletű köztitermékeket, amelyek képletében X! a (VI) általános képlet szerinti jelentésű és Y] kén- vagy oxigénatom [Slade et al., J. Med. Chem. 28, 1517-1521 (1985); a 4477464 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás; Itoh et al., Chem. Pharm. Bull., 34, 1128-1147 (1986) és 34, 2078-2089 (1986); valamint a 4548932 (Y,=O) és a 4539150 (Y]=S) számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Azokat a (XV) általános képletű köztitermékeket, amelyek képletében Xj a (VII) általános képlet szerinti jelentésű, előállíthatjuk úgy,
HU 217 078 Β hogy redukálunk egy olyan megfelelő köztiterméket, amelynek képletében X] a (VI) általános képlet szerinti. Azokat a (XV) általános képletű köztitermékeket, amelyek képletében X, a (VIII) általános képlet szerinti jelentésű, a 4 973 585 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertette. Azokat a (XV) általános képletű köztitermékeket, amelyek képletében X, a (IX) általános képlet szerinti és Y2 jelentése kénatom, -SO vagy -SO2 csoport, a 4415496 és 4617301 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertette. Azokat a (XV) általános képletű köztitermékeket, amelyek képletében Xj a (XII) általános képlet szerinti jelentésű, a 4465 679 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertette. Azokat a (XV) általános képletű köztitermékeket, amelyek képletében X) a (XIII) általános képlet szerinti jelentésű, Bolos és munkatársai ismertették [Tetrahedron, 48, 9567-9576 (1992).
Azok a (XV) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X, a (III) általános képlet szerinti, és q=l vagy 2 és R7 hidrogénatom, az alábbi eljárással állíthatók elő. Az eljárás szintén a találmány részét képezi.
Egy (XXIII) általános képletű N-ftálimido-a-aminosavat és egy (XXIV) általános képletű aminosav-észtert - a képletben R12 könnyen eltávolítható észtervédőcsoport, így metil-, etil- vagy benzilcsoport - kondenzálunk, így egy (XXV) általános képletű peptidszármazékot kapunk. Ezt a reakciót előnyösen kondenzálószer, így (l-benztriazolil-oxi)-trisz(dimetil-amino)foszfónium-hexafluor-foszfát vagy etil-[3-(3-dimetilamino)-propil]-karbodiimid jelenlétében végezzük.
A (XXV) általános képletű vegyületet oxalil-kloriddal és dimetil-szulfoxiddal vagy tetra-n-propil-ammónium-perrutenáttal és N-metil-morfolin-N-oxiddal kezelve oxidáljuk, így egy (XXVI) általános képletű vegyületet kapunk.
A (XXVI) általános képletű vegyületet egy nemvizes savval, így trifluor-ecetsawal vagy trifluor-metán-szulfonsawal vagy sósawal stb. kezelve ciklizáljuk, így egy (XXVII) általános képletű vegyületet kapunk.
Azokat a (XV) általános képletű köztitermékeket, amelyek képletében X, a (III) általános képlet szerinti és q= 1 vagy 2 és R^ és R7 hidrogénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő (XXVI) általános képletű vegyületet egy szilil-hidriddel, így trietil-szilánnal, difenilmetil-szilánnal, fenil-metil-szilánnal stb. kezelünk, Lewis-sav katalizátor, így ón(IV)-klorid, titán-tetraklorid, ón(IV)-bromid, bór-trifluorid-éterát stb. jelenlétében, majd a karboxicsoportot észterezzük, és ezt követően a vegyületet hidrazin-hidráttal kezelve az N-ftaloilvédőcsoportot eltávolítjuk.
Azokat a (XV) általános képletű köztitermékeket, amelyek képletében X| a (III) általános képlet szerinti és q= 1 vagy 2, R7 hidrogénatom és R6 más, mint hidrogénatom, a (XXIV) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő. így például, ha Rg 3-7 szénatomos alkenilvagy szubsztituált alkenilcsoport, akkor egy (XXIV) általános képletű vegyületet egy fenti Lewis-sav katalizátorjelenlétében egy alkenil- vagy szubsztituált alkenilszilánnal kezelünk, majd a karboxicsoportot észterezzük, és az N-ftaloil-védőcsoportot a fentiek szerint eltávolítjuk, s így kapjuk a kívánt köztiterméket. Ha az alkenilcsoportot hidrogénezzük, akkor olyan köztiterméket kapunk, amelyben R^ 3-7 szénatomos alkil- vagy szubsztituált alkilcsoport. Ha R6 más, mint alkenil- vagy szubsztituált alkenilcsoport, akkor egy (XXVII) általános képletű vegyületet a megfelelő Ré csoportot tartalmazó alumínium- vagy titániumvegyülettel kezelünk, Lewis-sav katalizátor jelenlétében, majd a karboxicsoportot észterezzük és ezután az N-ftaloil-védőcsoportot eltávolítjuk, s így kapjuk a megfelelő köztiterméket.
Azok a (XV) általános képletű köztitermékek, amelyek képletében X, a (IX) általános képlet szerinti, Y2 —CH2— és v=2, az alábbi eljárással állíthatók elő, amely ugyancsak a találmány tárgyát képezi.
A (XXVIII) képletű N-ftálimido-a-aminosavat egy (XXIX) általános képletű α-aminosav-észterrel egy fenti katalizátor jelenlétében kondenzáljuk, így egy (XXX) általános képletű alkoholt kapunk.
A (XXX) általános képletű alkoholt oxalil-kloriddal kezelve oxidáljuk, így a megfelelő aldehidet kapjuk, amit egy sawal, így trifluor-ecetsawal vagy sósawal kezelve egy (XXXI) általános képletű karbonsav-észtert állítunk elő.
A (XXXI) általános képletű vegyületet erős sawal, így trifluor-metánszulfonsawal ciklizáljuk, majd a szokásos módon újra észterezzük és nátrium-jodiddal kezeljük. így a (XXXII) és (XXXIII) általános képletű vegyületek keverékét kapjuk.
A (XXXII) általános képletű vegyületet trisz(trimetil-szilil)-szilánnal vagy (tributil-ón)-hidriddel katalitikus mennyiségű azo-biszizobutironitril jelenlétében kezelve, a jódcsoportot eltávolítjuk. Az N-ftaloilcsoportot ezután a fentiekben leírtak szerint eltávolítjuk, így kapjuk a kívánt (XV) általános képletű vegyületet, amelynek képletében X| a (IX) általános képlet szerinti, v=2 és Y2 -CH2- csoport. Hasonló módon eljárva állíthatjuk elő azokat a megfelelő (XV) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Xj a (IX) általános képlet szerinti jelentésű, v= 1 és Y2 -CH2- csoport.
A példákban még más módszereket is ismertetünk a (XV) általános képletű köztitermékek előállítására.
Az (I) általános képletű vegyületek egy vagy több aszimmetriacentrumot tartalmaznak. így ezek a vegyületek létezhetnek diasztereomer formákban vagy ezek keverékeiként, valamennyi ilyen forma a találmány oltalmi körébe tartozik. A fent ismertetett eljárásokban kiindulási anyagokként racemátok, enantiomerek vagy diasztereomerek is használhatók. Ha diasztereomer vegyületeket állítunk elő, akkor ezek a szokásos kromatográfiás eljárásokkal vagy frakcionált kristályosítási módszerekkel szétválaszthatok.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R12 hidrogénatom, gyógyszerészetileg elfogadható sók formájában izolálhatok. Erre a célra megfelelő sók az alkálifémsók, így a nátrium- és káliumsók, az alkálifoldfémsók, így a kalcium- és magnéziumsók, továbbá az aminosavakból, így az argininből, lizinből stb. származó sók. Ezeket a sókat úgy állítjuk elő, hogy
HU 217 078 Β a vegyület savformáját a szükséges iont tartalmazó bázis ekvivalens mennyiségével reagáltatjuk olyan közegben, amelyből a só kicsapódik vagy vizes közegben, és ezt követően a terméket liofilizáljuk.
Az (I) általános képletű vegyületek kettős hatású inhibitorok, amelyek azzal a képességgel rendelkeznek, hogy inhibitorhatást gyakorolnak mind az angiotenzinátalakító enzimre, mind pedig a neutrális endopeptidázra.
A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek in vitro aktivitását az alábbi eljárásokkal határoztuk meg.
Az angiotenzinkonvertáló enzim (ACE) gátló aktivitás meghatározását Cushman és munkatársai által kidolgozott eljárás szerint végeztük [Cushman és munkatársai: Biochem. Pharmacol. 20, 1637-1648 (1971)]. ACE-forrásként nyúltüdőkivonatot alkalmaztunk, és hippuril-L-hisztidil-L-leucin (HHL) szubsztrátból a hippursav-képződés mértékét követtük nyomon. A vizsgált vegyületet 30 percig inkubáltuk az enzimmel és a szubsztráttal, majd 30 perc után a reakciót sósavval leállítottuk, és etil-acetátot adtunk hozzá. Az etil-acetátos fázist eltávolítottuk és szárazra bepároltuk; a megképződött hippursavat vízben rekonstituáltuk, és koncentrációját spektrofotometriásán meghatároztuk. Meghatároztuk a vizsgált vegyületnek azt a koncentrációját, amely ezt a reakciót 50%-ban gátolja (IC50).
A vese neutrális endopeptidáz aktivitást (kidney neutral endopeptidase activity - KNEP) tisztított patkányvese neutrális endopeptidázzal szemben határoztuk meg fluorometriás vizsgálati módszerrel. Ez a módszer azon alapszik, hogy a fluoreszcens danizlát Dns-Gly-Phe-Arg tripeptid hasításakor Dns-Gly dipeptid képződik; ez utóbbit a megsavanyított reakcióelegyből etil-acetáttal extraháltuk és erősen fluoreszkál. A vizsgált vegyületeket 10 percig az enzimkészítménnyel előinkubáltuk, mielőtt a reakciót a szubsztrát hozzáadásával beindítottuk. 30 perces inkubálás után a reakciót sósav hozzáadásával leállítottuk. A Dns-Gly dipeptidet etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktum relatív fluoreszcens intezitását egy spektrométerrel mértük. Meghatároztuk a vizsgált vegyület azon koncentrációját, amely a reakciót 50%-ban gátolja (IC50).
Az alábbi 1. táblázatban megadjuk néhány kivétellel az összes példa szerinti vegyület neutrális endopeptidázt gátló hatásának (KNEP) IC50-értékeit és az angiotenzinkonvertáló enzimet (ACE) gátló hatásának IC50-értékeit.
1. táblázat
Vizsgált vegyület (a példa száma) KNEP IC50(nM) ACE lC50(nM)
1. 1 17
2. 64 13
3. 1,9 120
4. 180 33
5. 2,1 4,1
Vizsgált vegyület (a példa száma) KNEP IC5o(nM) ACE ICS0(nM)
6. 6,6 12
7. 380 73
8. 2,7 120
9. 2 44
10. 82 22
11. 12 16
12. 1,1 5,5
13. 0,6 4,4
14. 3,1 28
15. 92 26
16. 2,4 100
17. 240 67
18. 2000 29
19. 40 22
20. 0,9 33
21. 99 40
22. 560 300
23. 68 310
24. 14 280
25. 880 24
26. 8,5 35
31. 1,2 31
32. 120 13
33. 5,2 36
34. 1100 25
35. 20 10
36. 64 7,4
37. 40 12
38. 140 23
39. 1600 17
40. 15 400
41. 32 480
42. 69 16
43. 2,2 14
44. 2,4 36
45. 1,3 36
46. 66 16
47. 480 16
48. 36 5,4
49. 32 25
50. 18 5
51. 14 12
53. 7,2 6,3
HU 217 078 Β
1. táblázat (folytatás)
Vizsgált vegyület (a példa száma) KNEP lCJ0(nM) ACE ICS0(nM)
54. 860 180
55. 2000 63
56. 260 10
Egyes találmány szerinti vegyületek in vivő ACE inhibitor aktivitását is meghatároztuk Rubin és munkatársai által leírt eljárás módosításával [Rubin és munkatársai: J. Pharmacol. Exper. Ther. 204, 271-280 (1978)]. Sprague-Dawley hím patkányok hasi aorta- és vénacavájába katétereket építettünk be. Két vagy több héttel később az aortavémyomást közvetlenül nyomon követtük a tudatos patkányokban. Az angiotension I (Al) 310 mg/kg i. v. injekciókra kapott vémyomásfokozó válaszokat rögzítettük a vizsgált vegyület i. v. beadását megelőzően (kontroll) és a beadást követően 2-30 perces intervallumokban 6 órán keresztül. Az Al vémyomásfokozó hatásának gátlását (%-os eltérés a kontrolitól) minden egyes intervallumra meghatároztuk. Egy dózis-válasz görbét szerkesztettünk felhasználva minden egyes, maximális gátlást mutató dózis utáni időpontot. Az átlag hatékony dózist (ED50) interpolálással határoztuk meg. A 2. táblázatban bemutatjuk az i. v. beadott találmány szerinti vegyületek ED50 értékeit, melyeket az i. v. beadott Al vémyomásfokozó (pressor) hatásának gátlása során kaptunk.
2. táblázat
Vizsgált vegyület (a példa száma) Al pressor i.v. ED50
1. 3,96
2. 0,143
5. 0,517
6. 0,020
9. nagyobb, mint 5
10. 0,838
11. 0,071
12. 0,799
13. 5,84
14. 0,262
15. 1,22
17. 4,4
18. 0,49
20. nagyobb, mint 1,5
21. kisebb, mint 1,5
26. 0,27
31. 1,2
32. 0,015
33. 2,14
Vizsgált vegyület (a példa száma) Al pressor i.v. ED5q
35. 0,12
36. 0,04
37. 0,06
42. 0,27
43. 0,33
44. 1,34
45. 13,3
46. 0,13 (rövid átfolyás)
48. 0,06
49. 0,08
50. 0,12
53. 0,28 (jó átfolyás)
56. 0,11
A fenti farmakológiai adatok alapján az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik felhasználhatók olyan élettani állapotok kezelésére, amelyeknél angiotenzinátalakitó enzim inhibitorok vagy neutrális endopeptidáz inhibitorok alkalmazhatónak látszanak. Ilyen állapotok például a szív- és érrendszeri betegségek, elsősorban a magas vérnyomás, pangásos szívelégtelenség, veseelégtelenség és májcirrhosis. Használhatók továbbá a vegyületek fájdalomcsillapításra is. Emlősöknél, így embereknél is fokozott vizeletkiválasztás, fokozott nátriumkiválasztás és vémyomáscsökkenés áll be körülbelül 1-100 mg/testtömeg kg/nap egy vagy több (I) általános képletű kettős hatású inhibitor vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik beadása esetén. Az (I) általános képletű kettős inhibitorokat előnyösen orálisan adjuk be, de parenterális, így szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás beadási módokat szintén alkalmazhatunk. A napi dózist beadhatjuk egyszerre vagy a nap folyamán 2-4 dózisra osztva.
Az (I) általános képletű kettős inhibitorok beadhatók humán ANF 99-126-tal (humán atrial natriuretic peptide, 99-126) kombinálva. Ez a kombináció tartalmazza az (I) általános képletű inhibitort körülbelül 1-100 mg/kg testtömeg mennyiségben és a humán ANF 99-126-ot körülbelül 0,001-0,1 mg/kg testtömeg mennyiségben.
Az (I) általános képletű kettős inhibitorok beadhatók gyógyszerészetileg hatásos vegyületek más csoportjaival kombinálva is, így például egy kalciumcsatomablokkolóval, egy káliumcsatoma-blokkolóval, egy koleszterincsökkentő szerrel stb.
A fenti gyógyszerészeti alkalmazásokra az (I) általános képletű kettős inhibitorokból, gyógyszerészetileg elfogadható sóikból és más, gyógyszerészetileg elfogadható komponensekből gyógyszerkészítmények állíthatók elő. Orális beadásra alkalmas készítmények a tabletták, kapszulák és elixírek és parenterális beadásra alkalmas készítmények a steril oldatok és szuszpenziók. Körülbelül 10-500 mg hatóanyagot keverünk fiziológiásán elfogadható oldószerrel, vivőanyaggal, töltő6
HU 217 078 Β anyaggal, kötőanyaggal, konzerválószerrel, stabilizátorral, ízanyaggal stb., egységdózis formájában, a szokásos gyógyszerészeti gyakorlat szerint.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a merkaptocsoportot tartalmazó oldalláncban:
R, hidrogénatom, egy (a) általános képletű csoport vagy
Ri8~S-;
R3 1 -4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport;
R18 1-4 szénatomos alkilcsoport; n zéró vagy 1;
R2 fenil-CH2-, naftil-CH2~, tienil-CH2- vagy 1-7 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport; és
Ri9 hidrogénatom.
A legelőnyösebbek azok a merkaptocsoportot tartalmazó oldalláncok, amelyekben:
R, hidrogénatom vagy egy (a) képletű csoport, elsősorban hidrogénatom;
R3 metilcsoport, n zéró; és
R2 benzil-, (2-tienil)-metil- vagy 1 -5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, elsősorban benzilcsoport.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben X] a (III) általános képlet szerinti, és ebben a képletben:
q 1 vagy 2;
R6 és R7 mindegyike hidrogénatom vagy mindkettő metilcsoport vagy R^ 1 -4 szénatomos alkil-, hidroxicsoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkil- vagy egy kettős kötést tartalmazó 3-5 szénatomos alkenilcsoport és R7 hidrogénatom;
R10 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; b zéró vagy 1; és
R12 hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport.
A legelőnyösebbek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben X, a (III) általános képlet szerinti, és ebben a képletben: q 2;
R6 és R7 mindegyike metilcsoport vagy Rg propil-, allilvagy 2-hidroxi-etilcsoport és R7 hidrogénatom;
b zéró;
R10 hidrogénatom vagy metilcsoport; és
R,2 hidrogénatom.
Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben X, a (IV) általános képlet szerinti, és ebben a képletben:
R8 hidrogénatom vagy fenilcsoport
R6 és R7 mindegyike hidrogénatom vagy mindkettő metilcsoport vagy Rg 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport és R7 hidrogénatom;
R)o hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; b zéró; és
R,2 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
A legelőnyösebbek azok a fenti vegyületek, amelyeknél a (IV) általános képletben
R8 hidrogénatom vagy fenilcsoport;
Rg és R7 mindegyike hidrogénatom vagy Rg fenilcsoport és R7 hidrogénatom;
Rio és R12 mindegyike hidrogénatom.
Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben X, az (V) általános képlet szerinti jelentésű, és ebben a képletben
Rg és R7 mindegyike hidrogénatom vagy mindkettő metilcsoport vagy Rg 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport és R7 hidrogénatom;
R|0 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; b zéró; és
R,2 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
A fenti vegyületek közül a legelőnyösebbek azok, amelyeknél az (V) általános képletben:
Rg fenilcsoport és R7 hidrogénatom; és
R,o és R12 mindegyike hidrogénatom.
Előnyösek azok a vegyületek, amelyekben X, a (VI) általános képlet szerinti jelentésű, és ebben a képletben: Y j oxigén- vagy kénatom vagy -CH2-;
Rg és R7 mindegyike hidrogénatom vagy Rg 1 -4 szénatomos alkilcsoport és R7 hidrogénatom;
Rio hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; b zéró; és
R,2 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
A fenti vegyületek közül a legelőnyösebbek azok, amelyeknél a (VI) általános képletben:
Y, -ch2-,
Rg és R7 mindegyike hidrogénatom; és
R10 és R12 hidrogénatomok.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek is, amelyekben X[ a (VIII) általános képlet szerinti jelentésű, és ebben a képletben:
Rg és R7 mindegyike hidrogénatom vagy az egyik hidrogénatom és a másik 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R10 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, elsősorban hidrogénatom;
b zéró; és
R12 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, elsősorban hidrogénatom.
Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben X, a (IX) általános képlet szerinti, és ebben a képletben:
v 1 vagy 2, elsősorban 2;
w 1 vagy 2;
Y2 kénatom vagy -CH2-; és
R12 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, elsősorban hidrogénatom.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben X] a (XII) általános képlet szerinti, és ebben a képletben:
Z oxigénatom vagy két hidrogénatom, elsősorban oxigénatom;
R|7 1-4 szénatomos alkil-, elsősorban metilcsoport; R10 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, elsősorban hidrogénatom; b zéró; és
R12 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, elsősorban hidrogénatom.
Végül előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben X[ a (XIII) általános képlet szerinti, és ebben a képletben:
HU 217 078 Β
Rig hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, elsősorban hidrogénatom;
b zéró; és
R12 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, elsősorban hidrogénatom.
A találmány szerinti vegyületeket és azok előállítását - az oltalmi kör korlátozása nélkül - a példák szemléltetik.
1. példa [3R(S*)]-3,4-Dihidro-3-{[2-(merkapto-metil)-loxo-3-fenil-propil]-amino}-4-oxo-1,5benzotiazepin-5-(2H)-ecetsav
a) (S)-2-[(Acetil-tio)-metil]-3-fenil-propionsav-efedrinsó
50,0 a (210 mmol) 2-[(acetil-tio)-metil]-3-fenil-propionsav 175 ml dietil-éterrel készített oldatához 17,3 g (105 mmol) (lR,2S)-(-)-efedrin 175 ml dietil-éterrel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át állni hagyjuk, a kikristályosodott efedrinsót (19,7 g) kiszűijük, olvadáspontja 114-125 °C; [a]D=40,6° (c=l; metanol). A szűrletet szobahőmérsékleten 20 órán át állni hagyjuk, ekkor még 8,9 g szilárd termék válik ki, olvadáspontja 121-126 °C; [a]D=-47,2° (c=l; metanol). A szilárd termékeket egyesítjük és 1500 ml acetonitrilből átkristályosítjuk. 16 óra után szobahőmérsékleten 20,8 g szilárd anyagot szűrünk ki, olvadáspontja 125-130 °C; [ct]D=-47,5° (c=l; metanol). Ezt az anyagot a fenti módon 300 ml acetonitrilből átkristályosítva 18,74 g anyagot kapunk, olvadáspontja 128-130 °C; [a]D=-48,9° (c=l; metanol). Egy harmadik kristályosítást is végzünk 225 ml acetonitrilből, így 17,4 g szilárd terméket kapunk, ez az (S)-2-[(acetil-tio)-metil]-3-fenil-propionsav-efedrinsó, olvadáspontja 128-129 °C; [ct]D= 150,1° (c=l; metanol).
b) [3R(S*)]-3,4-Dihidro-3-[[2-[(acetil-tio)-metil]-loxo-3-fenil-propil]-amino]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-5-(2H)-ecetsav-etil-észter (S)-2-[(acetil-tio)-metil]-3-fenil-propionsav-efedrinsót (3,34 mmol, 1,01 ekv.) 65 ml etil-acetátban szuszpendálunk, a szuszpenziót hígított sósavval (65 ml víz és
4,7 ml 1,0 n sósav keverékével, majd 31 ml víz és 1,6 ml 1,0 n sósav keverékével) és 10 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük és a szűrletet szárazra pároljuk. A színtelen szirupot vákuumban 1,0 órán át szárítjuk, így a szabad sav kvantitatív mennyiségét (836 mg) kapjuk.
A szabad savat 19 ml vízmentes dimetil-formamidban feloldjuk, jég-só fürdőben 0 °C-ra lehűtjük, 470 mg (3,48 mmol) 1-hidroxi-benztriazol-hidráttal és 690 mg (3,60 mmol) l-etil-3-[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimiddel kezeljük, és 0 °C-on argonatmoszférában 1,0 órán át keveijük. A tiszta oldatot 1,2 g (3,32 mmol) (R)-3,4-dihidro-3-amino-4-oxo-l,5-benzotiazepin-5(2H)-ecetsav-etil-észterrel [előállítva a Slade és munkatársai eljárása szerint: J. Med. Chem. 28, 1517-1521 (1985)] és 0,37 ml (3,32 mmol) 4-metilmorfolinnal kezeljük, és 0 °C-on 1,0 órán át és szobahőmérsékleten is 1,0 órán át keveijük. A reakciókeveréket 80 ml etil-acetáttal hígítjuk, egymás után 12 ml vízzel, ml 5%-os kálium-hidrogén-szulfáttal, 12 ml vízzel, 12 ml telített nátrium-hidrogén-karbonáttal és 12 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, szárazra pároljuk és vákuumban szárítjuk. A nyers terméket Merck kovasavgéloszlopon kromatografáljuk, az oszlopot etil-acetát/hexán 1:4 arányú keverékével eluálva. így 1,5 g terméket kapunk szirup alakjában, Rf=0,68 (etil-acetát: hexán, 1:1).
c) [3R(S *)]-3,4-Dihidro-3 - [ [2-(merkapto-metil)-1 oxo-3-fenil-propil]-amino]-4-oxo-1,5-benzotiazepin5(2H)-ecetsav
1,5 g (2,996 mmol) etil-észter terméket 15 ml vízmentes metanolban feloldunk, az oldatot 15 percig argonnal átfuvatjuk, jég-só fürdőben 0 °C-ra lehűtjük, majd előzetesen 30 percig argonnal átfüvatott 12 ml (4 ekv.) 1,0 n nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá, az argon buborékoltatását az egész adagolás és az egész reakcióidő alatt fenntartva. A reakcióelegyet 0 °C-on 1,0 órán át keveijük, majd 50 ml 5%-os kálium-hidrogén-szulfátoldattal 0 °C-on 1,0 pH-értékre megsavanyítjuk és 2x 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot 25 ml sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük, szárazra pároljuk és vákuumban megszárítjuk. A nyers terméket 10 ml metilén-diklorid és 5,0 ml etil-éter keverékében feloldjuk, és részletekben 30 ml hexánnal kezeljük, a keveréket megkapargatva szilárd termék válik ki. A csapadékot kiszűijük, 50 ml hexánnal mossuk és 4 χ 50 ml pentánból bepároljuk. A szilárd terméket 50 ml pentánnal elkeverve 48 órán át szobahőmérsékleten argonatmoszférában állni hagyjuk, a terméket kiszűijük és vákuumban 6 órán át szárítjuk. így 1,01 g terméket kapunk amorf szilárd anyag alakjában. Rf=0,62 (metilén-diklorid:metanol:ecetsav, 20:1:1); [a]D=-171,4° (c=0,74; metanol).
Ή-NMR (CDClj): 2,47-2,90 (m, 6H), 3,84 (dd, IH), 4,13 (d, IH, J=17 Hz), 4,71 (m, IH), 4,85 (d, IH, J=17Hz), 6,88-7,67 (m, 9H).
2. példa [R-(R*,S*)]-3,4-Dihidro-3-[(2-merkapto-l-oxo-3fenil-propil)-amino]-4-oxo-l ,S-benzotiazepin5(2H)-ecetsav
a) (S)-2-(Acetil-tio)-3-fenil-propionsav-diciklohexilammóniumsó
30,0 g (181 mmol) D-fenil-alanin és 73,5 g káliumbromid 365 ml 2,5 n kénsavval készített oldatához 10,3 g (280 mmol) nátrium-nitritet adunk 1 óra alatt, miközben a reakciókeverék hőmérsékletét 0 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet 0 °C-on még 1 órán át, majd szobahőmérsékleten is 1 órán át keverjük. A reakcióoldatot éterrel extraháljuk, az étert vízzel visszaextraháljuk és az éteres fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az étert vákuumban lepároljuk és a maradék olajat ledesztilláljuk, így 25,7 g (R)-2-bróm-3-fenil-propionsavat kapunk, amelynek forráspontja 0,07 kPa (0,55 mm Hg) nyomáson 141 °C; [a]D= + 14,5° (c=2,4; kloroform).
ml (97,9 mmol) tioecetsav és 5,48 g (97,9 mmol) kálium-hidroxid keverékét 180,5 ml acetonitrilben argonatmoszférában szobahőmérsékleten 1 3/4 órán át ke8
HU 217 078 Β verjük. A keveréket jégfurdőben lehűtjük és 10 perc alatt hozzáadjuk 20,4 g (89 mmol) (R)-2-bróm-3-fenilpropionsav 20 ml acetonitrillel készített oldatát. A reakcióelegyet argonatmoszférában szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, megszüljük és az acetonitrilt vákuumban lepároljuk. Az olajos maradékot etil-acetátban újra feloldjuk, és 10%-os kálium-hidrogén-szulfátoldattal és vízzel mossuk. Az etil-acetátot vákuumban lepároljuk, így 19,6 g nyers terméket kapunk. A nyers terméket diciklohexil-ammóniumsóján keresztül tisztítjuk, a kristályosításhoz izopropil-éter oldószert használva. Az (S)-2-(acetil-tio)-3-fenil-propionsav-diciklohexil-ammóniumsó egy mintáját készítjük el, úgy, hogy a terméket etil-acetátból átkristályosítjuk. Az olvadáspont 146-147 °C; [a]D=-39,6° (c= 1,39; kloroform).
b) [R-(R*,S*)]-3,4-Dihidro-3-[[2-(acetil-tio)-l-oxo-3fenil-propil]-amino]-4-oxo-1,5-benzotiazepin5(2H)-ecetsav-etil-észter
1,76 g (4,34 mmol, 1,01 ekv.) (S)-2-(acetil-tio)-3fenil-propionsav-diciklohexil-ammóniumsót 123 ml etil-acetátban szuszpendálunk, a szuszpenziót 5 χ 19 ml kálium-hidrogén-szulfát-oldattal és 25 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, szárazra pároljuk és vákuumban megszárítjuk.
A szabad savat 25 ml vízmentes metilén-dikloridban feloldjuk, jég-só fürdőben 0 °C-ra lehűtjük, 611 mg (4,52 mmol) 1-hidroxi-benztriazol-hidráttal és 897 mg (4,68 mmol) l-etil-3-[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimiddel kezeljük és 0 °C-on 1,0 órán át keveijük. Az oldatot 1,55 g (4,29 mmol) (R)-3,4-dihidro-3-amino4-oxo-l,5-benzotiazepin-5-(2H)-ecetsav-etil-észterrel [előállítva Slade és munkatársai: J. Med. Chem., 28, 1517-1521 (1985) eljárása szerint] és 0,48 ml (4,37 mmol) 4-metil-morfolinnal kezeljük és 0 °C-on 1,0 órán át, majd szobahőmérsékleten is 1,0 órán át keverjük. A reakciókeveréket 104 ml etil-acetáttal hígítjuk, egymás után 16 ml vízzel, 2x16 ml 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, 16 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, és 16 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük, szárazra pároljuk és vákuumban megszárítjuk. A nyers terméket Merck kovasavgéloszlopon kromatografáljuk, az oszlopot etil-acetát: hexán 1:4 arányú keverékével eluálva. így szirup alakjában 1,347 g terméket kapunk, Rf=0,80 (etil-acetát: hexán, 1:1):
c) [R-(R*,S*)]-3,4-Dihidro-3-[(2-merkapto-l-oxo-3fenil-propil)-amino]-4-oxo-1,5-benzotiazepin5(2H)-ecetsav
A b) szerinti rész 1,347 g (2,768 mmol) etil-észter termékét 14 ml metanolban feloldjuk, az oldaton 30 percig argont buborékoltatunk át, az oldatot jég-só fürdőben 0 °C-ra lehűtjük és 11 ml (4 ekv.) 1,0 n nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá, amit előzőleg 30 percig argonnal átöblítettünk, és az argon buborékoltatását az egész adagolás és az egész reakcióidő alatt fenntartjuk. A reakcióelegyet 0 °C-on 1 órán át keveijük, 0 °C-on 46 ml 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal 2,0 pHértékre megsavanyítjuk, majd 2x100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat 25 ml sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük, szárazra pároljuk és vákuumban megszárítjuk. A nyers terméket 10 ml metilén-dikloridban feloldjuk, részletekben 50 ml hexánnal kezeljük, a keveréket megkapargatva szilárd termék képződik. A felülúszót dekantáljuk, és a szilárd terméket 50 ml hexánnal és 2 χ 100 ml pentánnal eldörzsöljük, először 100 ml pentánnal keverjük 4 órán át, majd 100 ml-rel éjszakán át argonatmoszférában. Az így kapott terméket 12 órán át vákuumban szárítjuk, így amorf szilárd anyag alakjában 1,048 g terméket kapunk. Rf= 0,57 (metilén-diklorid:metanol:ecetsav, 20:1:1); [a]D= —169,9° (c 0,61; metanol). Ή-MMR (CDC13): 1,99 (d, 1H), 2,76 (t, 1H, J=11 Hz), 3,10 (m, 2H), 3,54 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 4,10 (d, 1H, J=17 Hz) 4,65 (m, 1H), 4,36 (d, 1H, J=17Hz), 7,12-7,68 (m, 9H).
3. példa (S,S)-l,3,4,5-Tetrahidro-4-[[2-(merkapto-metil)-loxo-3-fenil-propil]-amino]-3-oxo-2H-2-benzazepin-2-ecetsav
a) N-(N-Ftaloil-L-fenil-alanil)-glicin-etil-észter
2,95 g (10,0 mmol) N-ftaloil-L-fenil-alaninamid 30 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatához 0 °C-on argonatmoszférában 1,42 g (10,5 mmol) hidroxi-benztriazol-hidrátot és 2,10 g (11,0 mmol) 1etil-3-[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimid-hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet 0 °C-on 30 percig keveijük, majd az így kapott keveréket 1,675 g (12,0 mmol) glicin-etil-észter-hidrokloriddal és 1,32 ml (12,0 mmol) N-metil-morfolinnal kezeljük. A reakcióelegyet 0 °C-on 1 órán át és szobahőmérsékleten 3 órán át keveijük, majd a keveréket etil-acetát és 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist egymás után 5%-os kálium-hidrogén-szulfátoldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A nyers terméket etil-éterrel eldörzsölve 3,542 g terméket kapunk fehér, kristályos szilárd anyag alakjában. Az olvadáspont 158-159 °C; Rf=O,33 (aceton:hexán, 2:3); [α]Γ)=-99,7° (c=0,61; kloroform).
b) (S)-l ,3-4,5-Tetrahidro-4-ftálimido-3-oxo-2H-2benzazepin-2-ecetsav-etil-észter
9,6 g (68 mmol) foszfor(V)-oxid és 6,0 ml 85%-os foszforsav keverékét addig keveijük, amíg az összes foszfor(V)-oxid feloldódik. Az így kapott viszkózus folyadékot 36 ml jégecettel felvesszük, egymás után 2,241 g (5,90 mmol) N-(N-ftaloil-L-fenil-alanil)-glicinetil-észterrel és 0,75 g (8,3 mmol) trioxánnal kezeljük, 80 °C fürdőhőmérsékletre folmelegítjük argonatmoszférában és 80 °C-on 6,5 órán át keveijük. Ezután a keveréket még 0,75 g (8,3 mmol) trioxánnal kezeljük és még 16 órán át 80 °C-on keveijük. A reakciót jég-víz keverékkel leállítjuk, és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot vízzel háromszor mossuk, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, amíg a mosófolyadék bázikus lesz, és végül telített nátrium-klorid-oldattal; vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és szárazra pároljuk. A nyers terméket kovasavgélen (Whatmann LPS-1) flash-kromatográfiával tisztítjuk,
HU 217 078 Β az eluálást etil-acetát-hexán 35:65 arányú keverékével végezve. így 1,718 g terméket kapunk színtelen hab alakjában, Rf=0,38 (etil-acetát:toluol, 3:7).
c) (S)-1,3,4,5-Tetrahidro-4-[[(benzil-oxi)-karbonil]amino]-3-oxo-2H-2-benzazepin-2-ecetsav-etilészter
1,67 g (4,26 mmol) (S)-1,3,4,5-tetrahidro-4-ftálimido-3-oxo-2H-2-benzazepin-2-ecetsav-etil-észter 9,0 ml (9,0 mmol) 1,0 M etanolos hidrazin-hidrát-oldattal készített oldatát szobahőmérsékleten argonatmoszférában 36 órán át keveijük. A keveréket azonos térfogatú etilacetáttal hígítjuk, szüljük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot toluollal felvesszük és ismét szárazra pároljuk. Az 1,81 g színtelen, félig szilárd maradékot 20 ml vízmentes metilén-dikloriddal felvesszük, jeges fürdőbe tesszük, és egymás után 0,80 ml (5,8 mmol) trietil-aminnal és 0,77 ml (5,4 mmol) benzil-klór-formiáttal kezeljük. A reakcióelegyet 0 °C-on 2 órán át keverjük, majd etil-acetát és 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist egymás után 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A nyers terméket kovasavgélen (Whatmann LPS-1) flash-kromatográfiával tisztítjuk, az eluálást etil-acetát:hexán 1:2 arányú keverékével végezve. így 1,0747 g terméket kapunk színtelen hab alakjában, Rf=0,52 (etil-acetát:toluol, 3:7). Hexánból kristályosítva egy mintát, ennek olvadáspontja 80-82 °C; [a]D=+87,2° (c=0,53; kloroform).
d) (S)-1,3,4,5-Tetrahidro-4-amino-3-oxo-2H-2benzazepín-2-ecetsav-etil-észter
1,037 g (2,62 mmol) (S)-1,3,4,5-tetrahidro-4[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-3-oxo-2H-2-benzazepin-2-ecetsav-etil-észter 20 ml vízmentes etanollal készített oldatához 20%-os palládium-hidroxid/szén katalizátort adunk, és az így kapott szuszpenziót hidrogénatmoszférában (ballon) 2 órán át keverjük. A keveréket celitrétegen megszűrjük és szárazra pároljuk. A félig szilárd maradékot hexánnal eldörzsölve 0,63 g terméket kapunk fehér, kristályos szilárd anyag alakjában, olvadáspontja 71-73 °C; Rf=0,38 (metanol:metilén-diklorid, 1:9); [a]D==77,5° (c=0,59; kloroform).
e) (S,S)-1,3,4,5-Tetrahidro-4-[[2-[(acetil-tio)-metil]-loxo-3-fenil-propil]-amino]-3-oxo-2H-2benzazepin-2-ecetsav-etil-észter (S)-2-[(acetil-tio)-metil]-3-fenil-propionsavat [a fent leírt módon az efedrinsóból előállítva] az 1. példa b) része szerint a d) rész szerinti termékkel reagáltatunk. így kapjuk a cím szerinti terméket színtelen hab alakjában, Rf=0,30 (etil-acetát:hexán, 1:1).
f) (S,S)-l,3,4,5-Tetrahidro-4-[[2-(merkapto-metil)-loxo-3-fenil-propil]-amino]-3-oxo-2H-2-benzazepin-2-ecetsav
Az e) rész szerinti termék metanolos oldatát az 1. példa c) része szerint 1 n nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük, így kapjuk a cím szerinti terméket fehér, szilárd anyag alakjában. Az olvadáspont 149-151 °C (bomlás közben); Rf=0,47 (metilén-diklorid; ecetsav; metanol, 20:1:1); [a]D= + l 12,2° (c=0,58; metanol).
4. példa (S,S)-l,3,4,5-Tetrahidro-4-[(2-merkapto-l-oxo-3-fenil-propil)-amino]-3-oxo-2H-2-benzazepin-2-ecetsav
a) (S,S)-1,3,4,5-Tetrahidro-4-[[2-(acetil-tio)-l-oxo-3fenil-propil]-amino]-3-oxo-2H-2-benzazepin-2ecetsav-etil-észter (S)-2-(acetil-tio)-3-fenil-propionsavat (előállítva a fent leírtak szerint a diciklohexil-ammóniumsóból) reagáltatunk a 3. példa d) szerinti termékével a 2. példa
b) része szerint. így kapjuk a cím szerinti terméket színtelen hab alakjában, Rf=0,35 (etil-acetát: hexán, 1:1).
b) (S,S)-1,3,4,5-Tetrahidro-4-[(2-merkapto-1 -oxo-3fenil-propil)-amino]-3-oxo-2H-2-benzazepin-2ecetsav
A a) rész szerinti termék metanolos oldatát 1 n nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük, a 2. példa c) része szerint. így kapjuk a cím szerinti terméket fehér, szilárd anyag alakjában, olvadáspontja bomlás közben 181-183 °C; Rf=0,49 (metilén-diklorid: ecetsav: metanol, 20:1:1); [a]D= +103,4° (c=0,57; metanol).
5. példa [S-(R*R*)]-2,3,4,5-Tetrahidro-3-[[2-(merkaptometil)-l-oxo-3-fenil-propil]-amino]-2-oxo-lHbenzazepin-1-ecetsav
a) [S-(R*,R*)]-2,3,4,5-Tetrahidro-3-[[2-[(acetil-tio)metil]-l-oxo-3-fenil-propil]-amino]-2-oxo-lHbenzazepin-1 -ecetsav-etil-észter
1,547 g (3,83 mmol, 1,01 ekv.) (S)-2-[(acetil-tio)metil]-3-fenil-propionsav-efedrinsót 72 ml etil-acetátban szuszpendálunk, a szuszpenziót hígított sósavval (72 ml víz + 5,4 ml 1,0 n sósav, majd 36 ml víz +
1.8 ml 1,0 n sósav) és 12 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük és szárazra pároljuk. A színtelen szirupot vákuumban 1,0 órán át szárítjuk, így 1,062 g (S)-2-[(acetil-tio)-metil]-3-fenil-propionsavat kapunk. A szabad savat
21.8 ml vízmentes dimetil-formamidban feloldjuk, az oldatot jég-só fürdőben 0 °C-ra lehűtjük, 540 mg (3,99 mmol) 1-hidroxi-benztriazol-hidráttal és 792 mg (4,13 mmol) l-etil-3-[3-(dimetil-amino)-propil]karbodiimiddel kezeljük és 0 °C-on argonatmoszférában 1,0 órán át keverjük. A tiszta oldatot 1,0 g (3,81 mmol) (S)-2,3,4,5-tetrahidro-3-amino-2-oxo-lHbenzazepin-l-ecetsav-etil-észterrel [előállítva Watthey és munkatársai: J. Med. Chem., 28, 1511-1516 (1985) eljárása szerint] kezeljük, és az elegyet 0 °C-on 1,0 órán át és szobahőmérsékleten is 1,0 órán át keverjük. A reakciókeveréket 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, egymás után 15 ml vízzel, 2x15 ml 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, 15 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 15 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, szárazra pároljuk és vákuumban megszárítjuk. A nyers terméket Merck kovasavgéloszlopon kromatografáljuk, az oszlopot etil-acetát: hexán 1:4 és 1:2 arányú keverékekkel eluálva, így 1,725 g terméket kapunk szirup alakjában, Rf=0,42 (etil-acetát: hexán, 1:1).
HU 217 078 Β
b) [S-(R*,R*)]-2,3,4,5-Tetrahidro-3-[[2-(merkaptometil)-1 -oxo-3-fenil-propil]-amino]-2-oxo-1Hbenzazepin-1 -ecetsav
1,725 g (3,574 mmol) a) rész szerinti etil-észter termék 18,0 ml metanollal készített oldatán 30 percig argont buborékoltatunk át, az oldatot jég-só fürdőben 0 °C-ra lehűtjük és 14,3 ml (4 ekv.) 1,0 n nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá, amin 30 percig előzetesen argont buborékoltatunk át, és az argonbuborékoltatást az egész adagolás és az egész reakció alatt fenntartjuk. A reakcióelegyet 0 °C-on 1,0 órán át keveijük, 0 °C-on 60 ml 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal 1,0 pH-értékre megsavanyítjuk, majd 2x120 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat 30 ml sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük és szárazra pároljuk. A nyers terméket 10 ml metilén-dikloridban feloldjuk és részletekben 50 ml hexánnal kezeljük, a keveréket megkaparva szilárd termék képződik. A felülúszót dekantáljuk, és a szilárd terméket 2 χ 50 ml hexánnal és 2 χ 100 ml pentánnal eldörzsöljük, először 100 ml pentánnal 4,0 órán át, majd még 100 ml pentánnal éjszakán át argonatmoszférában keveijük. Az így kapott terméket 12 órán át vákuumban szárítva 1,438 g terméket kapunk amorf szilárd anyag alakjában. Rf=0,53 (metilén-diklorid:metanol:ecetsav, 20:1:1); [a]D=-140,4° (c=-0,76; metanol).
Η-NMR (CDC13): 1,42 (t, 1H), 1,95 (m, 1H), 2,442,90 (m, 7H), 3,27 (m, 1H), 4,37 (d, 1H, J= 17 Hz), 4,52 (m, 1H), 4,67 (d, 1H, J= 17 Hz), 6,86- 8,00 (m, 9H).
6. példa [S-(R*,R*)]-2,3,4,5- Tetrahidro-3-[(2-merkapto-loxo-3-fenil-propil)-amino] -2-oxo-1 H-benzazepin1-ecetsav
a) [S-(R*,R*)-2,3,4,5-Tetrahidro-3-[[2-(acetil-tio)-2oxo-3-fenil-propil]-amino]-2-oxo-lH-benzazepin1 -ecetsav-etil-észter
1,70 g (4,19 mmol) (S)-2-(acetil-tio)-3-fenil-propionsav-diciklohexil-ammóniumsó 120 ml etil-acetáttal készített szuszpenzióját 5x20 ml 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal és 25 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük, szárazra pároljuk és vákuumban megszárítjuk. így 954 mg szabad savat kapunk szirup alakjában.
A szabad savat 25 ml vízmentes metilén-dikloridban feloldjuk, jég-só fürdőben 0 °C-ra lehűtjük, 594 mg (4,40 mmol) 1-hidroxi-benztriazol-hidráttal és 870 mg (4,54 mmol) l-etil-3-[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimiddel kezeljük és 0 °C-on 1,0 órán át keveijük. Az oldatot (S)-2,3,4,5-tetrahidro-3-amino-2-oxo-lH-benzazepin-1-ecetsav-etil-észter [előállítva Watthey és munkatársai: J. Med. Chem., 28, 1511-1516 (1985) eljárása szerint] 10 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatával kezeljük, és 0 °C-on 1,0 órán át és szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. A reakciókeveréket 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, egymás után 15 ml vízzel, 2x15 ml 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, 15 ml telített nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal és 15 ml sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékot vákuumban megszárítjuk. A nyers terméket Merck kovasavgéloszlopon kromatografáljuk, az oszlopot etilacetát: hexán 1:4 és 1:2 arányú keverékekkel eluálva. így 1,632 g terméket kapunk szirup alakjában. Az oszlopról még 127 mg izomerkeveréket (1:1 arány) is kapunk; Rf=0,50 (etil-acetát:hexán, 1:1).
b) [S-(R*,R*)]-2,3,4,5-Tetrahidro-3-[(2-merkapto-loxo-3-fenil-propil)-amino]-2-oxo-1 H-benzazepin1-ecetsav
1,57 g (3,35 mmol) a) rész szerinti etil-észter termék
17,0 ml metanollal készített oldatán 30 percig argont buborékoltatunk át, az oldatot 0 °C-ra jég-só fürdőben lehűtjük és 13,4 ml (4,0 ekv.) 1,0 n nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá, amin előzőleg 30 percig argont buborékoltatunk át, és az argonbuborékoltatást az egész adagolás és az egész reakcióidő alatt folytatjuk. A reakcióelegyet 0 °C-on 1,0 órán át keveijük, 60 ml 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal 0 °C-on 1,0 pHértékre megsavanyítjuk, majd 2x110 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat 30 ml sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük, a szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot vákuumban megszárítjuk. A nyers terméket 10 ml metilén-dikloridban feloldjuk és részletekben 50 ml hexánnal kezeljük, a keveréket megkaparva szilárd termék válik ki. A felülúszót dekantáljuk, és a szilárd terméket 2 χ 50 ml hexánnal és 2x100 ml pentánnal eldörzsöljük, először 100 ml pentánnal 4 órán át, majd még 100 ml pentánnal éjszakán át argonatmoszférában keveijük. Az így kapott terméket 12 órán át vákuumban szárítjuk, így 1,237 g terméket kapunk, Rf=O,58 (metilén-diklorid metanol: ecetsav, 20:1:1); [a]D=-155,5° (c=0,73 metanol). Ή-NMR (CDClj): 1,88 (m, 1H), 1,97 (d, 1H), 2,62 (m, 2H), 3,07 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 4,39 (d, 1H, J=17 Hz), 4,45 (m, 1H), 4,64 (m, 1H, J=17 Hz), 7,07-7,41 (m, 9H).
7. példa [2S-,[2a.,5a.(R*)]]-5,6-Dihidro-5-[(2-merkapto-loxo-3-fenil-propil)-amino]-4-oxo-2-fenil-2H-l,3tiazin-3 (4H)-ecetsav
a) (2 S-cisz)-5,6-Dihidro-5-ftálimido-4-oxo-2-fenil2H-1,3-tiazin-3(4H)-ecetsav-etil-észter A 4460579 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 1 .a)-1 .c) példája szerint eljárva 15,6 g diasztereomer termékkeveréket kapunk. A keveréket 4 órán át 500 ml éterben visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd jeges fürdőben lehűtjük és megszűrjük. így 5,9 g (2R-transz)-5,6-dihidro-5-ftálimido-4oxo-2-fenil-2H-l ,3-tiazin-3(4H)-ecetsav-etil-észtert kapunk, olvadáspontja 166-168 °C; Rf =0,40 (hexán:etilacetát, 1:1); [cc]D=-72,9° (c= 1; kloroform).
A termékkeverék maradékát 125 ml éterrel visszafolyatás közben kezelve egy második, 0,9 g (2R-transz)izomer terméket kapunk. A maradékot visszafolyatás közben éterrel újra kezeljük, így 0,75 g oldhatatlan anyagot kapunk [ami nagyrészt (2R-transz)-izomer] és 7,1 g (2S-cisz)-izomerben dús terméket. 6,0 a (2S-cisz)-izomerben dús anyagot két összekötött Waters Prep L C oszlopon kromatografálunk, hexán: etil-acetát 3:1 ará11
HU 217 078 Β nyú keverékével eluálva. A terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, így 4,8 g (2S-cisz)-5,6-dihidro-5-ftálimido-4-oxo-2-feníl-2H-1,3-tiazin-3 (4H)-ecetsav-etilésztert kapunk, olvadáspontja 66-68 °C; [ct]D=-101,2°. A vékonyréteg-kromatogram azonos az A izomerével.
b) (2S-cisz)-5,6-Dihidro-5-amino-4-oxo-2-fenil-2Hl,3-tiazin-3(4H)-ecetsav-etil-észter
3,03 g (7,1 mmol) a) rész szerinti (2S-cisz)-izomer termék (megközelítőleg 85%-ban diasztereomeriásan tiszta) 15 ml kloroformmal készített oldatát 736 mg (850μ1, 16,0 mmol) metil-hidrazinnal kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd etil-acetáttal és etil-éterrel hígítjuk és megszüljük. A szűrletet 0,5 n sósavval kétszer extraháljuk, a vizes extraktumokat összeöntjük és 1 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A vizes keveréket metilén-dikloriddal háromszor extraháljuk, az összeöntött metiléndikloridos extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és ledesztilláljuk. így 1,648 g terméket kapunk halványsárga olaj alakjában, Rf=0,43 (metilén-diklorid : ecetsav: metanol, 8:1:1): Az NMR-analízis azt mutatja, hogy az előállított termék körülbelül 84%-ban tiszta diasztereomer.
c) [2S-[2a,5a(R*)]]-5,6-Dihidro-5-[[2-(acetil-tio)-loxo-3-fenil-propil]-amino]-4-oxo-2-fenil-2H-1,3tiazin-3(4H)-ecetsav-etil-észter
1,318 g (3,25 mmol) (S)-2-(acetil-tio)-3-fenil-propionsav-diciklohexil-ammóniumsót megosztunk etilacetát és 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldat között. Az etil-acetátos részeket vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és ledesztilláljuk, így kapjuk a szabad savat színtelen olaj alakjában. Ennek a szabad savnak és a b) rész szerinti (2S-cisz) terméknek (84%-osan tiszta diasztereomer 960 mg, 3,26 mmol) keverékét 25 ml metilén-dikloridban feloldjuk, 622 mg (4,6 mmol) 1-hidroxi-benztriazol-hidráttal kezeljük és -10 °C-ra lehűtjük. Ezután a keveréket 687 mg (3,58 mmol) l-etil-3-[3-(dimetil-amino)propilj-karbodiimiddel kezeljük. A keveréket lassan 0 °C-ra melegítjük 1 óra alatt, majd ezt követően szobahőmérsékletre. 4 óra múlva az oldatot etil-acetáttal hígítjuk és egymást követően vízzel, 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, vízzel, telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és sóoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot Merck kovasavgélen flash-kromatografáljuk, az eluens etil-acetát: hexán, 1:1. így 804 mg terméket kapunk színtelen hab alakjában, Rf=0,33 (50% etil-acetát hexánban). Az NMR-spektrum azt mutatja, hogy az anyag 91 %-ban tiszta diasztereomer az acetil-tio-központra vonatkoztatva.
d) [2S-[2a,5a( R*)]]-5,6-Dihidro-5-[(2-merkapto-loxo-3-fenil-propil)-amino]-4-oxo-2-fenil-2H-1,3tiazin-3(4H)-ecetsav
500 mg (1,0 mmol) c) rész szerinti etil-észter termék ml, argonbuborékoltatással oxigénmentesített metanollal készített oldatát 0 °C-on 5 ml, argonbuborékoltatással oxigénmentesített jéghideg 1 n nátrium-hidroxidoldattal kezeljük, és az így kapott elegyet 0 °C-on argonatmoszférában 30 percig keveijük. Ezután az oldatot ml 10%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal megsavanyítjuk, vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük és az oldószert eltávolítjuk, így olaj/hab keveréket kapunk. Ezt az anyagot Merck kovasavgélen flash-kromatografáljuk, az eluens metilén-diklorid: metanol: ecetsav 20:1:1 arányú keveréke. A terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, az oldószert eltávolítjuk, a maradékot etil-acetáttal felvesszük, és egymás után vízzel, 0,5 n sósavval és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradék olajat kis mennyiségű etil-acetátban és etil-éterben feloldjuk és hexánnal eldörzsöljük. A keveréket szárazra pároljuk, a maradékot hexánban szuszpendáljuk, ismét szárazra pároljuk és vákuumban szárítjuk. így 392 mg terméket kapunk fehér hab alakjában, Rf=0,24 (metilén-diklorid:metanol:ecetsav, 20:1:1); [a]D=-13,2° (c=0,5; kloroform.) Nagynyomású folyadékkromatográfia: YMC S3 ODS oszlop (6,0χ 150 mm); eluálás: 44% A: 90% víz-10% metanol-0,2% foszforsav és 56% B: 10% víz-90% metanol-0,2% foszforsav; áramlási sebesség 1,5 ml/perc, kimutatás 220 nm-en; tR=26,22 perc és tR=24,64perc [9,3% 5a(S*) izomer].
8. példa [2S-[2ct.,5(J.(R*)]]-5,6-Dihidro-5-[[2-(merkaptometil)-l-oxo-3-fenil-propil]-amino]-4-oxo-2-fenil2H-1,3-tiazin-3(4H)-ecetsav
a) [2S-[2a,5a(P*)]]-5,6-Dihidro-5-[[2-[(acetil-tio)metil]-l-oxo-3-fenil-propil]-amino]-4-oxo-2-fenil2H-l,3-tiazin-3(4H)-ecetsav-etil-észter (S)-2-[(acetil-tio)-metil]-3-fenil-propionsavat (az efedrinsóból a fentiek szerint előállítva) reagáltatunk a 7. példa b) rész szerinti termékkel, az 1. példa b) rész szerinti eljárással, s így kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér hab alakjában. Rf=0,29 (50% etil-acetát hexánban). Az NMR-analízis azt mutatja, hogy a termék diasztereomeriásan tiszta.
b) [2S-[2a,5a(R*)]]-5,6-Dihidro-5-[[2-(merkapto-metil)-l-oxo-3-fenil-propil]-amino]-4-oxo-2-fenil-2H1,3-tiazin-3(4H)-ecetsav
Az a) rész szerinti tennék metanolos oldatát az 1. példa c) rész szerinti eljárással 1 n nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük, így kapjuk a cím szerinti vegyületet viszonylag kemény fehér hab alakjában. Rf=0,29 (metiléndiklorid: metanol: ecetsav, 20:1:1); [a]D=+42,9° (c=l,0; kloroform). Nagynyomású folyadékkromatográfia: YMC S3 ODS oszlop (6,0 χ 150 mm); eluálás: 44% A: 90% víz-103 metanol-0,2% foszforsav és 56% B: 10% víz-90% metanol-0,2% foszforsav; áramlási sebesség 1,5 ml/perc, kimutatás 220 nm-en; tR=33,45 perc (99,1%).
9. példa (S,S)-Hexahidro-3-[[2-(merkapto-metil)-l-oxo-3fenil-propil]-amino]-2-oxo-lH-azepin-1-ecetsav
a) N2-[(terc-butoxi)-karbonil]-N6-[(benzil-oxi)-karbonil] -L-lizin-metil-észter g (26,3 mmol) N2-[(terc-butoxi)-karbonil]-N6[(benzil-oxi)-karbonil]-L-lizin és 60 ml 20%-os vizes
HU 217 078 Β metanol keverékéhez 4,28 g (13,1 mmol) cézium-karbonátot adunk. Az oldat 5 perc alatt homogén lesz, ekkor az oldószert ledesztilláljuk, és a maradék vizet acetonitrillel háromszor azeotrop kezelve eltávolítjuk. Az így kapott olajat vákuumban szárítjuk, vízmentes dimetil-formamidban feloldjuk és 3,2 ml (2,0 ekv.) metil-jodiddal kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten argonatmoszférában 1,5 órán át keverjük, majd 200 ml etil-acetáttal hígítjuk, egymás után 2x25 ml vízzel, 25 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 25 ml sóoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, megszüljük, a szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékot vákuumban megszárítjuk. így 10,11 g terméket kapunk halványsárga szirup alakjában, Rf=0,30 (etil-acetát:hexán, 1:2).
b) (S)-3-[[(Terc-butoxi)-karbonil]-amino]-hexahidro2H-azepin-2-on
8,532 g (21,63 mmol) a) rész szerinti metil-észter termék 100 ml vízmentes metanollal készített oldatához 2,13 g 10%-os palládium/szén katalizátort adunk és 2 órán át 345 kPa (50 psi) nyomáson hidrogénezzük. A keveréket 100 ml metanollal hígítjuk és celitrétegen millipore egységben szűrjük, a celitréteget 3 χ 100 ml metanollal mosva. A tiszta szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot vákuumban szárítjuk és az így kapott olajat 70 ml vízmentes xilolban feloldjuk. Az oldatot argonatmoszférában 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, 425 ml etil-acetáttal hígítjuk, és 85 ml 5%-os káliumhidrogén-szulfát-oldattal, majd 85 ml telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és 85 ml sóoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, szárazra pároljuk, és a maradékot vákuumban megszárítjuk. A nyers terméket Merck kovasavgéloszlopon kromatografáljuk, az oszlopot etilacetát: hexán 1:1 keverékével eluálva. 2,76 g terméket kapunk fehér szilárd anyag alakjában, az olvadáspont 146-147 °C; Rf=0,58 (etil-acetát) [a]D=+4,5° (c=l,0; metanol).
c) (S)-3-[[(Terc-butoxi)-karbonil]-amino]-hexahidro2-oxo-1 H-azepin-1 -ecetsav-etil-észter
2,966 g (12,99 mmol) 2H-azepin-2-on termék [a b) részből] 21,0 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját 16,9 ml (1,3 ekv.) 1,0 M tetrahidrofurános kálium-terc-butoxiddal kezeljük, és argonatmoszférában szobahőmérsékleten 5 percig keverjük. A tiszta halványbama oldathoz 2,34 ml (1,7 ekv.) etil-brómacetátot csepegtetünk, az elegyet szobahőmérsékleten 1,0 órán át keverjük, majd 100 ml etil-acetáttal hígítjuk. A keveréket 20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, 15 ml 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal és 15 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szüljük, a szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékot vákuumban megszárítjuk. A nyers terméket Merck kovasavgéloszlopon kromatografáljuk, az oszlopot hexán és etil-acetát: hexán 1:6 és 1:3 keverékekkel eluáljuk, így 3,387 g terméket kapunk szirup alakjában, Rf=O,55 (etil-acetát:hexán, 1:1).
d) (S)-3-Amino-hexahidro-2-oxo-1 H-azepin-1 -ecetsav-etil-észter-hidrokloridsó
A c) rész szerinti 3,278 g (10,13 mmol) etil-észter termék 80 ml vízmentes dioxánnal készített oldatát 31 ml 4,0 M (0,124 mól, 12 ekv.) dioxános sósavval kezeljük és szobahőmérsékleten argonatmoszférában 20 órán át keveijük. A reakciókeveréket szárazra pároljuk, a terméket éterből többször bepároljuk, majd vákuumban szárítjuk. így 2,541 g terméket kapunk, fehér, kristályos, higroszkópos szilárd termék alakjában, Rf=0,32 (metilén-diklorid:metanol:ecetsav, 8:1:1).
e) (S,S)-3-[[2-[(Acetil-tio)-metil]-l-oxo-3-fenilpropil]-amino] -2-oxo-1 H-azepin-1 -ecetsav-etil-észter
1,625 g (4,028 mmol, 1,0 ekv.) (S)-2-[(acetil-tio)metil]-3-fenil-propionsav-efedrinsót 75 ml etil-acetátban szuszpendálunk, a szuszpenziót hígított sósavval (75 ml víz + 5,7 ml 1,0 n sósav, majd 40 ml víz + 1,9 ml 1,0 n sósav) és 15 ml sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A színtelen szirupot 1,0 órán át vákuumban szárítjuk, így 1,05 g szabad savat kapunk.
A szabad savat 25 ml vízmentes dimetil-formamidban feloldjuk, az oldatot jég-só fürdőben 0 °C-ra lehűtjük, 567 mg (420 mmol) 1-hidroxi-benztriazol-hidráttal és 832 mg (4,34 mmol) l-etil-3-[3-(dimetil-amino)propil]-karbodiimiddel kezeljük és 0 °C-on argonatmoszférában 1,0 órán át keveijük. A tiszta oldatot 3,0 ml vízmentes dimetil-formamid és 0,45 ml (1,0 ekv.) 4-metil-morfolin keverékében 1,0 g (3,988 mmol) d) rész szerinti etil-észter-hidrokloridsó termék oldatával kezeljük, és 0 °C-on 1,0 órán át és szobahőmérsékleten 2,0 órán át keveijük. A reakciókeveréket 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, egymás után 15 ml vízzel, 2x15 ml 5%-os káliumhidrogén-szulfát-oldattal, 15 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 15 ml sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük, a szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot vákuumban megszárítjuk. A nyers terméket Merck kovasavgéloszlopon kromatografáljuk, az oszlopot etil-acetát:hexán 1:4 és 1:2 keverékekkel eluálva, így 1,618 g terméket kapunk szirup alakjában, Rf= 0,030 (etil-acetát:hexán, 1:1).
f) (S,S)-Hexahidro-3-[[2-(merkapto-metil)-l-oxo-3fenil-propil]-amino]-2-oxo-1 H-azepin-1 -ecetsav 1,537 g (3,53 mmol) e) rész szerinti etil-észter termék 18 ml metanollal készített oldatán 30 percig argont vezetünk keresztül, az oldatot jég-só fürdőben 0 °C-ra lehűtjük és 14,2 ml (4 ekv.) 1,0 n nátrium-hidroxid-oldattal - amin előzőleg 30 percig argont vezettünk át kezeljük, az argon bevezetését az egész adagolás és az egész reakció ideje alatt fenntartva. A reakcióelegyet 0 °C-on 1,0 órán át keveijük, 60 ml 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal 2,0 pH-értékre megsavanyítjuk, és 2 χ 100 ml etil-acetáttal extraháljuk.
A szerves extraktumokat 25 ml sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük, szárazra pároljuk, a szűrletet, és a maradékot vákuumban megszárítjuk. A nyers terméket 5 ml metilén-dikloridban feloldjuk, és részletekben 50 ml hexánnal kezeljük, a keveréket megkaparva szilárd termék válik ki. A felülúszót dekantáljuk, és a szilárd terméket 3 χ 50 ml hexánnal eldörzsöljük és a szilárd termékről 4x40 ml pentánt
HU 217 078 Β lepárolunk. Az így kapott terméket vákuumban 12 órán át szárítjuk, ekkor 1,261 g amorf szilárd anyagot kapunk. Rf=0,43 (metilén-diklorid:metanol:ecetsav, 20:1:1); [a]D=+20, 2° (c=0,61; metanol).
1H-NMR (400 MHz, CDC13): 1,46 (t, 3H), 1,81, (m, 6H), 2,60 (m, 2H), 2,87 (m, 3H), 3,21 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 4,17 (s, 2H), 4,68 (m, 1H), 7,13-7,27 (m, 5H).
10. példa (S,S)-Hexahidro-3-[(2-merkapto-l-oxo-3-fenilpropil)-amino]-2-oxo-1 H-azepin-1-ecetsav
a) (S,S)-3-[[2-(Acetil-tio)-l-oxo-3-fenil-propil]amino]-2-oxo-1 H-azepin-1 -ecetsav-etil-észter
2,81 g (6,93 mmol, 1,01 ekv.) (S)-2-(acetil-tio)-3fenil-propionsav-diciklohexil-ammóniumsót 200 ml etil-acetátban szuszpendálunk, a szuszpenziót 5 χ 30 ml 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal és 40 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, megszüljük, a szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot vákuumban megszárítjuk. így 1,737 g szabad savat kapunk tiszta szirup formájában.
A szabad savat 30 ml vízmentes metilén-dikloridban feloldjuk, jég-só fürdőben 0 °C-ra lehűtjük, 978 mg% (7,23 mmol) 1-hidroxi-benztriazol-hidráttal és 1,435 mg (7,49 mmol) l-etil-3-[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimiddel kezeljük és 0 °C-on 1,0 órán át keveijük. Az oldatot 1,58 g (6,30 mmol) (S)-3-amino-hexahidro2-oxo-1 H-azepin-1 -ecetsav-etil-észter-hidrokloridsó 10 ml vízmentes metilén-dikloriddal és 0,77 ml (7,01 mmol) 4-metil-morfolinnal készített oldatával kezeljük és 0 °C-on 1,0 órán át és szobahőmérsékleten 1,5 órán át keveijük. A reakciókeveréket 170 ml etilacetáttal hígítjuk, egymás után 25 ml vízzel, 2x25 ml 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, 25 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 25 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, megszüljük, a szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot vákuumban megszárítjuk. A nyers terméket Merck kovasavgéloszlopon kromatografáljuk, az oszlopot etilacetát: hexán 3:7 arányú keverékével eluálva. így 2,045 g terméket kapunk szirup alakjában. Az oszlopról még 261 mg izomer-keveréket (1:1 arány) kapunk, Rf=0,45 (etil-acetát: hexán, 1:1).
b) (S,S)-Hexahidro-3-[(2-merkapto-l-οχο-3-fenilpropil)-amino]-2-oxo-1 H-azepin-1 -ecetsav
2,044 g (4,86 mmol) a) rész szerinti etil-észter termék 25 ml metanollal készített oldatán 30 percig argont vezetünk keresztül, majd az oldatot jég-só fürdőben 0 °C-ra lehűtjük, 19,55 ml (4 ekv.) 1,0 n nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá, amin előzetesen 30 percig argont vezettünk át és az argon bevezetését az egész adagolás alatt és az egész reakcióidő alatt fenntartjuk. A reakcióelegyet 0 °C-on 1,0 órán át keveijük, 0 °C-on 85 ml 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal 2,0 pHértékre megsavanyítjuk és 2x140 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat 35 ml sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűqük, a szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékot vákuumban megszárítjuk. A nyers terméket 10 ml metilén-dikloridban feloldjuk és részletekben 50 ml hexánnal kezeljük, a keveréket megkaparva szilárd termék képződik. A felülúszót dekantáljuk, és a szilárd terméket 2 χ 50 ml hexánnal és 2x100 ml pentánnal eldörzsöljük, először 100 ml pentánnal 4 órán át, majd 100 ml pentánnal éjszakán át argonatmoszférában keverve. Az így kapott terméket 12 órán át vákuumban szárítjuk, így 1,618 g terméket kapunk amorf szilárd anyag alakjában.
Rf=0,53 (metilén-diklorid:metanol:ecetsav, 10:1:1); [cc]d=8,04° (c=0,56; metanol).
'H-NMR (400 MHz, CDC13): 1,71 (m, 6H), 2,02 (d, 1H), 3,16 (m, 3H), 3,61 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 4,17 (s, 2H), 4,65 (m, 1H), 7,18-7,72 (m, 5H).
11. példa [3R-[3v.,6a(S*),9a$]]-Oktahidro-6-[(2-merkapto-l oxo-3-fenil-propil)-amino]-5-oxo-tiazolo[3,2-a]]aze pin-3-karbonsav
a) N2-Ftaloil-L-lizin
10,827 g (43,9 mmol)N6-[(terc-butoxi)-karbonil]-Llizin és 4,665 g (44,0 mmol) nátrium-karbonát keverékét 170 ml etanol:víz 1:3 arányú elegyében 2,5 órán át keverjük. Az etanolt rotációs bepárlóban eltávolítjuk, és a vizes oldatot 9,66 g (44,0 mmol) N-karbetoxi-ftálimiddel kezeljük. Az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, majd az oldatot megszüljük, 200 ml metiléndikloriddal kezeljük, és a vizes fázist 6 n sósavval
2,8 pH-értékre savanyítjuk. A fázisokat összerázzuk és szétválasztjuk.
A vizes fázist etil-acetáttal újra extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, megszűrjük és az oldószert eltávolítjuk, így csaknem színtelen olaj/üveg keveréket kapunk (19,510 g). A maradékot 0,0 °C-ra lehűtjük, 150 ml trifluor-ecetsawal kezeljük és a keveréket szobahőmérsékleten 3 órán át keveijük. A trifluor-ecetsavat rotációs bepárlóban eltávolítjuk és a maradékot toluollal azeotrop lepároljuk kétszer. A nyers terméket vízzel felvesszük és Dowex AG 50-X2 (100-200 mesh, 300 ml, savforma) gyantaoszlopra visszük, az oszlopot egymás után 600 ml metanol: víz, 1:1, 500 ml vízzel és végül 1000 ml piridin:víz 5:95 keverékkel eluáljuk. A szükséges frakciókat egyesítjük, az oldószert eltávolítjuk, a maradékot vízzel felvesszük és liofilizáljuk. így 7,850 g terméket kapunk fehér szilárd anyag alakjában, Rf=0,57 (butanol:víz:ecetsav:etil-acetát, 1:1:1:1).
b) [2(S),4R]-4-(Metoxi-karbonil)-a-ftálimido-2tiazolidin-pentánsav
7,710 g (27,9 mmol) N2-f)aloil-L-lizin 135 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenzióját 7,320 g (26,2 mmol) 4-formil-l-metil-piridiniumbenzolszulfonáttal keverjük. Az így kapott sötét színű keverék fokozatosan homogénné válik. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 8,30 g (8,15 ml, 54,5 mmol) l,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7énnel, majd 5 perccel később 4,53 g (26,3 mmol) Lcisztein-metil-észter-hidrokloriddal kezeljük. A sötét színű oldatot 2,5 órán át keverjük, majd 300 ml (pH =1,7) vizes sósawal és 150 ml kloroformmal hígítjuk. A vizes fázis pH-értékét 0,5 n sósawal 4,3- 4,4-re beállítjuk és kloroformmal ötször extraháljuk. Az egye14
HU 217 078 Β sített kloroformos extraktumokat 50 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, megszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal felvesszük, celitrétegen megszűrjük és koncentráljuk, így 1,84 g nyers terméket kapunk mint sötét narancsvörös színű olajat. Rf=0,58 (fő folt, ecetsav: etil-acetát, 15:85). Az NMR-spektrum a diasztereomerek 2:1 arányát mutatja.
c) [3R-(3a,6a]-Oktahidro-6-flálimido-5-oxotiazolo[3.2-a]azepin-3-karbonsav-metil-észter
1,84 g (4,7 mmol) b) rész szerinti termék 70 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 1,400 g (5,67 mmol) 2-etoxi-1 -(etoxi-karbonil)-1,2-dihidrokinolinnal kezeljük, és az elegyet szobahőmérsékleten három napig keveijük. A tetrahidrofiiránt rotációs bepárlóban lepároljuk, és a maradékot etil-acetáttal felvesszük, egymás után kétszer 0,5 n sósavval, 50%-os telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradék narancsszínű olajat Merck kovasavgélen flash-kromatografáljuk, az eluens 40-50% etil-acetát hexánban. így 1,126 g terméket kapunk mint a diasztereomerek 1:1 arányú keverékét. Rf=0,22 és 0,20 (40% etil-acetát hexánban).
d) [3R-(3a,6a,9ap)]-Oktahidro-6-ftálimido-5-oxotiazolo[3.2-a]azepin-3-karbonsav-metil-észter
1,110 g c) rész szerinti metil-észter termék és 2,33 g p-toluolszulfonsav-hidrát keverékét 20 ml benzolban visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, miközben a vizet Dean-Stark készülékkel eltávolítjuk (2,5 óra). A lehűtött keveréket etil-acetáttal hígítjuk és 50%-os telített nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, megszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot Merck kovasavgélen flash-kromatografáljuk, az eluens 10-20% etil-acetát metilén-dikloridban. így csaknem tiszta terméket kapunk majdnem fehér hab alakjában. A habot etil-acetát/hexán forró keverékében feloldjuk, majd az oldatot lehűtjük és beoltjuk, így 845 mg terméket kapunk fehér tűk alakjában. Az anyalúgból még 50 mg szilárd terméket kapunk, így a tiszta termék összes mennyisége 895 mg. Az olvadáspont 154-155 °C; [a]D=-31,8° (c=0,52; kloroform); Rf=0,22 (40% etilacetát hexánban).
e) [3R-(3a,6a,9a3)]-6-Amino-oktahidro-5-oxotiazolo-[3,2-a]azepin-3-karbonsav-metil-észterhidrokloridsó
875 mg (2,34 mmol) d) rész szerinti metil-észter termék 50 ml vízmentes etanollal készített szuszpenzióját 118 mg (115 μΐ, 2,37 mmol) hidrazin-hidráttal kezeljük, és az oldatot időszakosan, az első két órára fölmelegítjük, hogy feloldódjék. Az oldatot 3 napig szobahőmérsékleten keverjük, majd még 82,6 mg (80 μΐ, 1,65 mmol) hidrazin-hidrátot adunk hozzá, és az elegyet még egy napig keveijük. Az oldatot szárazra pároljuk, és a maradék fehér szilárd anyagot 3,5 órán át 60 ml 0 °C hőmérsékletű 0,5 n sósavban keverjük. A szilárd anyagot kiszűrjük, és a szűrletet 1 n nátriumhidroxid-oldattal 11-12 pH-értékre meglúgosítjuk és metilén-dikloriddal háromszor, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, megszűrjük és bepároljuk, így körülbelül 600 mg csaknem színtelen olajat kapunk. Az olajat 10 ml vízzel és 3,0 ml 1,0 n sósavval kezeljük és addig keverjük, amíg olaj többé nincsen jelen. A keveréket liofilizálva 674 mg terméket kapunk halványsárga, szilárd anyag alakjában. Rf=0,64 (fő folt, butanol: víz: ecetsav: etil-acetát, 1:1:1:1).
f) [3R-(3a,6a(S*),9aP)]-Oktahidro-6[[2-(acetil-tio)-loxo-3-fenil-propil]-amino]-5-oxo-tiazolo[3.2-a]azepin-3-karbonsav-etil-észter
374 mg (1,33 mmol) e) rész szerinti metil-észterhidrokloridsó terméket megosztunk telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és metilén-diklorid között. A metilén-dikloridos extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, így kapjuk a szabad amint halványsárga olaj alakjában (302 mg, 1,16 mmol).
648 mg (1,60 mmol) (S)-2-(acetil-tio)-3-fenil-propionsav-diciklohexil-ammóniumsót megosztunk etilacetát és 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldat között. Az etil-acetátos fázist vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, megszűrjük és bepároljuk, így kapjuk a szabad savat színtelen olaj alakjában. A szabad amin és a szabad sav keverékét 9 ml metilén-dikloridban 550 mg (4,07 mmol) hidroxi-benztriazol-hidráttal kezeljük, 0 °C-ra lehűtjük és 313 mg (1,63 mmol) l-etil-3-[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimiddel kezeljük. A reakcióelegyet 0 °C-on 1 órán át, majd szobahőmérsékleten 3 órán át keveijük.
Az elegyhez még 100 mg l-etil-3-[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimidet adunk és éjszakán át keverjük. Az oldatot etil-acetáttal hígítjuk és egymás után vízzel, 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, vízzel, 50%-os telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, megszűrjük és bepároljuk.
Az így kapott sárga olajat Merck kovasavgélen flash-kromatografáljuk, az eluens 30% aceton hexánban. így 396 mg terméket kapunk, mint az oldalláncdiasztereomerek 87:13 arányú keverékét. Ezt a keveréket Merck kovasavgélen ismét kromatografáljuk, az eluens 35-40% etil-acetát hexánban. így 318 mg terméket kapunk, mint fehér habot (diasztereomer tisztasága 94-95%); Rf=0,29 a fő folt és 0,26 a kisebbik folt, (6 (R*) izomer), [a]D=-84,4° (c=0,36; kloroform).
g) [3R-[3a,6a(S*),9a3]]-Oktahidro-6-[(2-merkapto-loxo-3-fenil-propil)-amino]-5-oxo-tiazolo[3.2-a]azepin-3-karbonsav
308 mg (0,68 mmol) f) rész szerinti etil-észter termék 4 ml, argonnal oxigénmentesített metanollal készített oldatát 3,5 ml, argonátvezetéssel oxigénmentesített 1 n nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük, és a homogén elegyet argonatmoszférában 2 órán át keveijük. A keveréket 15 ml 10%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal megsavanyítjuk, vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátot extraktumos sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert lepároljuk, így szilárd terméket kapunk. A szilárd anyagot 1 ml dimetil-formamidban feloldjuk, etil-acetáttal hígítjuk és Merck kovasavgélen flash-kromatog15
HU 217 078 Β rafáljuk, az eluens 5% ecetsavat tartalmazó etil-acetát. így kapjuk az előállítani kívánt terméket mint fehér szilárd anyagot, amit etil-acetát és etil-éter keverékével eldöizsölünk, a terméket kiszűrjük és megszárítjuk. A kitermelés 144 mg, olvadáspontja 217-220 °C; Rf=0,52 (5% ecetsav etil-acetátban) [a]D=-64,3° (c=0,36; dimetil-formamid). Az NMR-analízis azt mutatja, hogy a termék 93 %-ban tiszta diasztereomer, 7% megfelelő 6a(R*) izomerrel. Nagynyomású folyadékkromatográfia: YMC S3 ODS oszlop (6,0 χ 150 mm); az eluens 44% A: 90% víz-10% metanol-0,2% foszforsav és 56% B: 10% víz-90% metanol-0,2% foszforsav; az áramlási sebesség 1,5 ml/perc, a kimutatás 220 nm-en; tR= 12,27 perc, ami több mint 95%-os tisztaságot jelent.
A 6a(S*) és 6a(R*) izomerek szétválását a nagynyomású folyadékkromatográfia nem mutatja ki.
12. példa [3R-[3a,6od.S*)-9a^]]-Oktahidro-6-[[2(merkapto-metil)-oxo-3-fenil-propil]-amino]-5oxo-tiazolo[3.2-a]azepin-3 -karbonsav
All. példa szerint járunk el, de az f) részben (S)-2[(acetil-tio)-metil]-3-fenil-propionsavat alkalmazunk, így a cím szerinti terméket fehér, szilárd anyag alakjában kapjuk, olvadáspontja 212-213 °C; Rf=O,55 (5% ecetsav etil-acetátban); [a]D=-36,5° (c=0,36; dimetilformamid). Nagynyomású folyadékkromatográfia: YMC S3 ODS oszlop (6,0x150 mm); az eluens 44% A: 90% víz-10% metanol-0,2% foszforsav és 56% B: 10% víz-90% metanol-0,2% foszforsav, az áramlási sebesség 1,5 ml/perc, kimutatás 220 nm-en; tR= 15,96, a tisztaság 99,2%.
13. példa [S-(R*,R*)]-3,4-Dihidro-3-[[2-(merkapto-metil)-loxo-3-fenil-propil]-amino-4-oxo-l,5benzoxazepin-5(2H)-ecetsav
a) N [(terc-Butoxi)-karbonil]-(2-nitro-fenil)-L-szerin 24,3 g (0,118 mmol) N-[(terc-butoxi)-karbonil]-Lszerin 25 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát 1,0 óra alatt 0 °C hőmérsékletű, jég-só fürdőben lehűtött 60%-os nátrium-hidrid szuszpenzióhoz (10,1 g, 0,25 mól), (200 ml vízmentes dimetilformamid) adjuk, és az elegyet 0 °C-on keverjük, amíg a habzás megszűnik (körülbelül 2,0 óra). A reakciókeverékhez 20 perc alatt 0 °C-on keverés közben argonatmoszférában 14,3 ml (0,13 mól) l-fluor-2-nitro-benzolt csepegtetünk, majd az elegyet 0 °C-on 4 órán át keveijük, eztán 750 ml jeges vízbe öntjük és 2x 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázis pHértékét 70 ml 6 n sósavval 1,0-ra beállítjuk, az egyesített szerves extraktumokat 100 ml sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük, szárazra pároljuk és vákuumban megszárítjuk. A nyers termékkeveréket Merck kovasavgéloszlopon kromatografáljuk, az oszlopot metilén-diklorid:metanol:ecetsav 100:5:0,2 arányú keverékével eluáljuk, így 27,22 g terméket kapunk sűrű, sárga szirup alakjában. Rr=0,27 (metilén-diklorid: metanol: ecetsav, 100:5:0,5).
b) N-[(terc-Butoxi)-karbonil]-O-(2-amino-fenil)-Lszerin
27,1 g (83,0 mmol) a) szerinti termék 500 ml vízmentes metanollal készített oldatához 900 mg 10%-os palládium/szén katalizátort adunk és 2,0 órán át 276 kPa (40 psi) nyomáson hidrogénezzük. A reakciókeveréket celitrétegen megszüljük (millipore egységben), a réteget 5 χ 100 ml metanollal mosva. A sötét színű szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot vákuumban megszárítjuk, így sötét színű szilárd terméket kapunk. A nyers terméket metilén-diklorid:hexán 1:4 arányú keverékével eldörzsölve 17,69 g terméket kapunk halvány sárgásbarna, szilárd anyag alakjában. Rf=0,15 (metilén-diklorid:metanol : ecetsav, 20:1:1).
c) (S)-3-[[(terc-Butoxi)-karbonil]-amino-2,3-dihidro1,5-benzoxazepin-4(5H)-on
16,69 g (56,3 mmol) b) szerinti termék 121 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát 10,64 g (55,5 mmol) l-etil-3-[3-(dimetil-amino)-propil]karbodiimiddel kezeljük, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3,0 órán át keverjük. Ezután a reakciókeveréket megosztjuk 2x492 ml etil-acetát és 492 ml 1,0 n nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között, az egyesített szerves extraktumokat 3x492 ml vízzel és 492 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, szárazra pároljuk és a maradékot vákuumban megszárítjuk. A nyers terméket Merck kovasavgéloszlopon kromatografáljuk, az oszlopot etil-acetát:hexán keverékekkel (1:4, 1:2, 1:1) eluáljuk, így 10,5 g terméket kapunk csaknem fehér kristályok alakjában. Rf=0,40 (etil-acetát:hexán, 1:4).
d) (S)-3-[[(terc-Butoxi)-karbonil]-amino]-3,4-dihidro4-oxo-1,5-benzoxazepin-5(2H)-ecetsav-etil-észter
1,0 g (3,59 mmol) c) rész szerinti termék 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát jég-só füdőben argonatmoszférában 0 °C-ra lehűtjük, és 259 mg (4,6 mmol) porított kálium-hidroxiddal és 172 mg (0,53 mmol) tetrabutil-ammónium-bromiddal kezeljük, a reakcióelegyet 5 percig keverjük, majd 0,50 ml (1,2 ekv.) etil-2-bróm-acetátot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten argonatmoszférában 19,0 órán át keveijük, majd 2x25 ml metiléndiklorid és 13 ml víz között megosztjuk, az egyesített szerves extraktumokat 2x 13 ml vízzel és 10 ml sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, szárazra pároljuk és a maradékot vákuumban megszárítjuk. A nyers termékkeveréket Merck kovasavgélen kromatografáljuk, az oszlopot etil-acetát:hexán 1:9 és 1:4 keverékekkel eluálva, így 860 mg terméket kapunk szirup alakjában. Rr=0,67 (etil-acetát: hexán, 1:1).
e) (S)-3-Amino-3,4-dihidro-4-oxo-l,5-benzoxazepin5(2H)-ecetsav-etil-észter-hidrokloridsó
4,0 g (11 mmol) d) rész szerinti termék 85 ml vízmentes dioxánnal készített oldatát 33,6 ml (0,134 mól vagy 12,2 ekv.) 4,0 M dioxános sósavval kezeljük és az elegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. A reakciókeveréket szárazra pároljuk, majd az így kapott szirupot toluolból kétszer és etanolból egyszer bepároljuk, a maradékot vákuumban szárítjuk, így 3,466 g
HU 217 078 Β terméket kapunk világos narancsszínű szirup alakjában. Rf=0,48 (metilén-diklorid:metanol, 9:1).
f) [S,(R*,R*)]-3-[[2-[(Acetil-tio)-metil]-l-oxo-3fenil-propil]-amino]-3,4-dihidro-4-oxo-l,5benzoxazepin-5(2H)-ecetsav-etil-észter (S)-2-[(acetil-tio)-metil]-3-fenil-propionsavat (az előzetesen leírt módon az efedrinsóból előállítva) az 1. példa b) része szerint az e) rész szerinti termékkel reagáltatunk, így kapjuk a cím szerinti terméket fehér szirupos hab alakjában. Rf=0,62 (etil-acetát:hexán, 1:1).
g) [S-(R*,R*)]-3,4-Dihidro-3-[[2-(merkapto-metil)-l oxo-3-fenil-propil]-amino]-4-oxo-l,5benzoxazepin-5(2H)-ecetsav
Az f) rész szerinti termék metanolos oldatát az 1. példa c) része szerint 1,0 n nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük, így kapjuk a cím szerinti terméket amorf szilárd anyag alakjában. Rf= 0,62 (metilén-diklorid metanol: ecetsav, 20:1:1); [a]D=-140,2° (c=0,61; metanol).
'H-NMR (400 MHz, CDC13): 1,43 (6, IH), 2,51 2,90 (m, 5H), 4,17 (t, IH, J=10 Hz), 4,29 (d, IH, J=17Hz), 4,69 (t, lH,J=7Hz),4,71 (d, lH,J=17Hz), 6,76 (d, IH), 7,05- 7,26 (m, 9H).
14. példa [S,(R* ,R*)]-3,4-Dihidro-3-[(2-m erkapto-l-oxo-3fenil-propiI)-amino]-4-oxo-l,5-benzoxazepin5(2H)-ecetsav
a) [S, (R*R*)-3-[[2-(Acetil-tio)-l-oxo-3-fenil-propil]amino]-3,4-dihidro-4-oxo-l,5-benzoxazepin-5(2H)ecetsav-etil-észter
1,35 g (3,81 mmol) (S)-2-(acetil-tio)-3-fenil-propionsav-diciklohexil-ammóniumsót 120 ml etil-acetátban szuszpendálunk, a szuszpenziót 5 χ 20 ml 5%-os kálíumhidrogén-szulfát-oldattal és 25 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékot vákuumban megszárítjuk, így kapjuk a szabad savat.
A szabad savat 25 ml vízmentes metilén-dikloridban feloldjuk, az oldatot jég-só fürdőben 0 °C-ra lehűtjük, 541 mg 1-hidroxi-benztriazol-hidráttal (4,0 mmol), és 792 mg (4,13 mmol) l-etil-3-[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimiddel kezeljük és argonatmoszférában 0 °C-on 1,0 órán át keveijük. Ezután az oldatot 1,47 g (3,81 mmol) (S)-3-amino-3,4-dihidro-4oxo-1,5-benzoxazepin-5(2H)-ecetsav-etil-észterrel és 0,47 ml (4,2 mmol) 4-metil-morfolinnal kezeljük, és az elegyet még 1,0 órán át 0 °C-on és 1,0 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A reakciókeveréket 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, egymás után 15 ml vízzel, 2 χ 15 ml 5%-os káliumhidrogén-szulfát-oldattal, 15 ml vízzel, 15 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 15 ml sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük, a szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot vákuumban megszárítjuk. A nyers terméket Merck kovasavgéloszlopon kromatografáljuk, az oszlopot etil-acetát:hexán 1:4 arányú keverékével eluáljuk, így 1,21 g terméket kapunk szirup alakjában. Kapunk még 409,6 mg terméket, amely 1:1 arányú izomeikeverék; Rf=0,67 (etil-acetát: hexán, 1:4, majd 1:1).
b) [S,(R*,R*)j -3,4-Dihidro-3-[(2-merkapto-l-oxo-3fenil-propil)-amino]-4-oxo-1,5-benzoxazepin5(2H)-ecetsav
1,81 g (2,51 mmol) a) rész szerinti etil-észter termék ml metanollal készített oldatán 30 percig argont vezetünk keresztül, az oldatot jég-só fürdőben 0 °C-ra lehűtjük és előzetesen argonnal 30 percig átöblített 10 ml (4,0 ekv.) 1 n nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá, az argonbuborékoltatás az egész adagolás és az egész reakcióidő alatt fenntartva. Ezután a reakcióelegyet 0 °C-on, 1,0 órán át keveijük, 0 °C-on 45 ml 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal 1,0 pH-értékre megsavanyítjuk, és 2x80 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 20 ml sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, megszüljük, a szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékot vákuumban megszárítjuk. A nyers terméket 10 ml metilén-dikloridban feloldjuk, részletekben 100 ml hexánnal kezeljük, és a keveréket megkaparva szilárd anyag képződik. A felülúszót dekantáljuk, és a szilárd anyagot 50 ml hexánnal és 2x100 ml pentánnal eldörzsöljük, először 100 ml pentánnal 4,0 órán át, majd a következő 100 ml-rel éjszakán át argonatmoszférában keverve. A terméket 6,0 órán át vákuumban szárítjuk, így
969,7 mg amorf szilárd terméket kapunk.
Rf=0,47 (metilén-diklorid:metanol:ecetsav, 20:1:1); [a]D=-143,3° (c=0,54; metanol).
‘H-NMR (400 MHz, CDC13): 2,02 (d, IH), 3,07 (m, 2H), 3,59 (m, IH), 4,09 (t, IH, J= 10 Hz), 4,24 (d, IH, J= 17 Hz), 4,63 (t, IH, J=8 Hz), 4,73 (d, IH, J= 17 Hz), 4,93 (m, IH), 7,04-7,26 (m, 9H), 7,42 (d, IH).
15. példa [3S-[l(R*),3ot.(R*)]-3-[(2-Merkapto-l-oxo-3-fenilpropil)-amino]-ct-metil-2-oxo-hexahidro-lHazepin-1-ecetsav
a)[3S-[l(R*),3a(R*)]]-3-[[2-(acetil-tio)-l-oxo-3-fenilpropil]-amino]-a-metil-2-oxo-hexahidro-1 H-azepin-1 -ecetsav-metil-észter
374 mg (1,75 mmol) [S-(R*,R*)]-3-amino-hexahidro-a-metil-2-oxo-1 H-azepin-1 -ecetsav-metil-észter [előállítva: Thorsett et al., „Peptides: Structure and Function”, Proceeding 8th American Peptide Symposium, 555 (1983)] és 393 mg (1,75 mmol) (S)-2(acetil-tio)-3-fenil-propionsav 10 ml metilén-kloriddal készített, 0 °C hőmérsékletű oldatát 245 μΐ (178 mg, 1,76 mmol) trietil-aminnal, majd 775 mg (1,75 mmol) [(l-benztriazolil-oxi)-trisz(dimetil-amino)-foszfónium][hexafluor-foszfát]-tal kezeljük. A tiszta, csaknem színtelen oldatot 0 °C-on 1 órán át, majd szobahőmérsékleten 3 órán át keveijük. A keveréket megosztjuk etil-acetát és 0,5 n sósav között, az etil-acetátos extraktumot egymás után vízzel, félig telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk. Az oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, megszüljük és bepároljuk. A maradékot Merck kovasavgélen flash-kromatografáljuk, az eluens etil-acetát:hexán 70:30 arányú keveréke. így 590 mg tiszta terméket kapunk színtelen olajos hab alakjában. Rf=0,43 (etil-acetát:hexán, 75:25).
HU 217 078 Β
b) [3S-[l(R*),3a(R*)]]-3-[(2-Merkapto-l-oxo-3-fenilpropil)-aminol]-a-metil-2-oxo-hexahidro-1Hazepin-1-ecetsav
570 mg (1,36 mmol) a) rész szerinti termék 7 ml, argonnal oxigénmentesített metanollal készített jéghideg oldatát 5,5 ml, argonnal oxigénmentesített 1 n nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük. A reakcióelegyet 0 °C-on 1,25 órán át keverjük, majd az oldatot 9 ml 1 n sósavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és lepároljuk. így olajat kapunk, amit Merck kovasavgélen flash-kromatografálunk 2% ecetsavat tartalmazó etilacetáttal. A terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük és lepároljuk, a maradékot etil-acetáttal felvesszük és egymás után vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és a szűrletet ismét bepároljuk. A maradék olajos habot először etil-éterrel, majd hexánnal eldörzsöljük, így fehér olajos habot kapunk. A keveréket szárazra pároljuk, a maradékot hexánban szuszpendáljuk, ismét szárazra pároljuk, és a maradékot vákuumban megszárítjuk. így 470 mg terméket kapunk fehér hab alakjában (az NMR-analízis szerint több mint 98%-os diasztereomer tisztaság). Rf=0,49 (5% ecetsav etil-acetátban); [a]D=-37,l° (c=0,6; kloroform).
Nagynyomású folyadékkromatográfia: YMC S3 ODS oszlop (6,0 χ 150 mm); az eluens 44% A: 90%-os víz-10% metanol-0,2% foszforsav és 56% β; 10% víz-90% metanol-0,2% foszforsav; az áramlási sebesség 1,5 ml/perc, kimutatás 220 nm-en; tR= 11,02 perc (98,0%).
16. példa [6R(S*)-2,3,6,7-Tetrahidro-6-[[2-(merkapto-metil)-l-oxo-3-fenil-propil]-amino]-5-oxo-l,4tiazepin-4(5H)-ecetsav
a) [2-[(Metil-szulfonil)-oxi]-etil]-karbaminsav-tercbutil-észter
6,1 g (100 mmol) etanol-amin 100 ml metiléndikloriddal készített oldatához 0-5 °C-on keverés közben részletekben 21,8 g (100 mmol) di-terc-butildikarbonátot adunk. Az adagolás befejezése után a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az oldatot szobahőmérsékleten 5 órán át keveijük. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és az így kapott maradékot 100 ml metiléndiklorid és 21 ml (150 mmol) trietil-amin keverékében feloldjuk, az oldatot -10 °C-ra lehűtjük és 10 perc alatt 9,25 g (150 mmol) metánszulfonil-kloridot csepegtetünk hozzá. A reakciókeveréket 200 ml etil-acetáttal hígítjuk, és 1 n sósavval és vízzel mossuk. Az etil-acetátos fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, megszűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így kapjuk a terméket viszkózus olaj alakjában, amit további tisztítás nélkül használunk.
b) S-[2-[[(terc-Butoxi)-karbonil]-amino]-etil]-N-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-cisztein-difenil-metil-észter
12,7 g (30,1 mmol) N-[(benzil-oxi)-karbonil]-Lcisztein-difenil-metil-észter és 7,20 g (30,1 mmol) a) rész szerinti termék 190 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 25 g (430 mmol) porlasztva szárított kálium-fluoriddal kezeljük és az elegyet 70-75 °C-on argonatmoszférában 20 órán át keverjük. Ezután a keveréket lehűtjük és 800 ml etil-acetát és 400 ml víz között megosztjuk. A szerves fázist 300 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban lepároljuk, így olajat kapunk. A terméket körülbelül 1000 ml Merck kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetát és hexán keverékeivel (1:4, 1:3 és 1:2) eluálva, így 9,13 g terméket kapunk. Rf=0,35 (etil-acetát:hexán, 1:2).
c) (R)-Tetrahidro-6-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]1,4-tiazepin-5(4H)-on
6,13 g (10,86 mmol) b) rész szerinti termék 30 ml anizollal és 45 ml trifluor-ecetsavval készített oldatát szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd vákuumban koncentráljuk. A maradék olajat 40 ml izopropiléterrel hígítjuk, keverjük és az izopropil-éteres fázist dekantáljuk. Ezt az eljárást még egyszer megismételjük, és a maradékot vákuumban megszárítjuk. Ennek az anyagnak és 4,4 g (16 mmol) difeníl-foszforil-azidnak a keverékét 75 ml vízmentes dimetil-formamidban argonatmoszférában jeges fürdőben lehűtjük, és keverés közben 4,45 g (44 mmol) 4-metil-morfolint csepegtetünk hozzá. Az adagolás befejezése után a keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és ezen a hőfokon 20 órán át keverjük. A keveréket megosztjuk 150 ml etil-acetát és 100 ml víz között. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist 50 ml etil-acetáttal újra extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 30 ml telített kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 50 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradék anyagot izopropil-éterrel eldörzsöljük, így 2,45 g fehér, szilárd terméket kapunk. Rf=0,27 (etil-acetát: hexán, 1:1).
d) (R)-Tetrahidro-5-oxo-6-[[(benzil-oxi)-karbonil]amino]-1,4-tiazepin-4(5H)-ecetsav-etil-észter
3,55 g (12,68 mmol) c) rész szerinti termék 40 ml desztillált tetrahidrofüránnal készített oldatát argonatmoszférában 0 °C-ra lehűtjük és 2,16 g (40 mmol) porított kálium-hidroxiddal és 420 mg (1,3 mmol) tetrabutil-ammónium-bromiddal kezeljük. Ezután a reakcióelegyhez 2,58 g (15,43 mmol) etil-bróm-acetátot csepegtetünk. A reakcióelegyet hidegen 2 órán át keverjük, majd 50 ml etil-acetáttal hígítjuk és vízmentes magnézium-szulfátot adunk hozzá. A reakciókeveréket a magnézium-szulfát rétegen keresztül megszűrjük, és a réteget néhányszor etil-acetáttal átmossuk. A szűrletet 50 ml 1 n sósavoldattal kezeljük és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban lepároljuk, így olajat kapunk. Az olajat kovasavgélen kromatográfiásan tisztítjuk, az eluens 10-30% etil-acetátot tartalmazó hexán. 3,22 g terméket kapunk viszkózus olaj alakjában, Rf=0,60 (etil-acetát:hexán, 1:1).
e) (R)-6-Amino-tetrahidro-5-oxo-l ,4-tiazepin-4(5H)ecetsav-etil-észter-hidrogén-bromidsó
3,17 g (8,65 mmol) d) rész szerinti terméket 14 ml 30%-os ecetsavas hidrogén-bromiddal kezelünk. Az
HU 217 078 Β elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 200 ml dietil-étert adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük, a kivált sót kiszűrjük és éterrel többször mossuk. A kissé gumiszerű anyagot forró etanolban feloldjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Ezt az eljárást még egyszer megismételjük, a maradék anyaghoz dietil-étert adunk, így 2,52 g hidrogén-bromidsó terméket kapunk, amit sárga, szilárd anyag alakjában kiszűrünk.
f) [6R(S*)]-2,3,6,7-Tetrahidro-6-[[2-[(acetil-tio)-metil] -1 -oxo-3-fenil-propil]-amino]-5-oxo-1,4-tiazepin-4(5H)-ecetsav-etil-észter (S)-2-[(acetil-tio)-metil]-3-fenil-propionsavat (az efedrinsóból a fentiek szerint előállítva] reagáltatunk az
e) rész szerinti termékkel az 1. példa b) része szerint, így kapjuk a cím szerinti terméket, Rf=0,40 (etil-acetát: hexán, 1:1).
g) [6R(S*)]-2,3,6,7-Tetrahidro-6-[[2-(merkapto-metil)-1 -oxo-3-fenil-propil]-amino] -5-oxo-1,4tiazepin-4(5H)-ecetsav
Az í) rész szerinti termék metanolos oldatát az 1. példa c) része szerint 1 n nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük. így kapjuk a cím szerinti terméket fehér szilárd hab alakjában, olvadáspontja 85-101 °C; Rf=0,35 [8% metanol metilén-dikloridban plusz 2 csepp ecetsav/5 ml]; [a]D=-9,5° (c=0,6; metanol).
Nagynyomású folyadékkromatográfia: RT= 13,2 perc, 0,2% foszforsavat tartalmazó 50%-os vizes metanol, 1,5 ml/perc, kimutatás 220 nm-en, YMC S-3 (ODS) oszlop, 6,0 χ 150 mm, 3 mikron méretű gömb alkú töltet, „and capped”. Η. I. (homogenitási index)=>95%.
17. példa [6R(S*)J -2,3,6,7-Tetrahidro-6-[(2-merkapto-loxo-3-fenil-propil)-amino]-5-oxo-l,4-tiazepin4(5H)-ecetsav
a) [6R(S*)]-2,3,6,7-Tetrahidro-6-[[2-(acetil-tio)-loxo-3-fenil-propil]-amino]-5-oxo-1,4-tiazepin4(5H)-ecetsav-etil-észter (S)-2-(acetil-tio)-3-fenil-propionsavat (előállítva a diciklohexil-ammóniumsóból a fentiek szerint) reagáltatunk a 16. példa e) része szerinti termékkel a 2. példa b) rész eljárásával. így kapjuk a cím szerinti terméket, Rf=0,29 (etil-acetát: hexán, 1:1).
b) [6R(S*)]-2,3,6,7-Tetrahidro-6-[(2-merkapto-l-oxo3-fenil-propil)-amino]-5-oxo-1,4-tiazepin-4(5H)ecetsav
Az a) rész szerinti tennék metanolos oldatát a 2. példa c) része szerint 1,0 n nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük. így kapjuk a cím szerinti terméket szilárd hab alakjában, olvadáspontja 69-76 °C; Rf=0,29 [8% metanol metilén-dikloridban plusz 2 csepp ecetsav/5 ml],
18. példa [3R-[3a, 6a(S*)]]-Tetrahidro-6-[(2-merkapto-loxo-3-fenil-propil)-amino]-5-oxo-3-fenil-l,4-tiazepin-4(5H)-ecetsav
a) (3R-cisz)-Tetrahidro-5-oxo-3-fenil-6-[[(benzil-oxi)karbonil]-amino]-1,4-tiazepin-4(5H)-ecetsav-etilészter
1,16 g (3,25 mmol) (3R-cisz)-tetrahidro-3-fenil-6[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-1,4-tiazepin-5(4H)-on [előállítva Yanagisawa és munkatársai eljárásával: J. Med. Chem., 30, 1984-1991 (1987)] 30 ml desztillált tetrahidrofuránnal készített oldatát argonatmoszférában 0 °C-ra lehűtjük és 540 mg (10 mmol) porított kálium-hidroxiddal és 97 mg (0,3 mmol) tetrabutil-ammónium-bromiddal kezeljük. Ezután az elegyhez 501 mg (3 mmol) etil-bróm-acetátot csepegtetünk keverés közben. A reakcióelegyet 2 órán át hidegen keverjük, majd még 501 mg (3 mmol) etil-bróm-acetátot adunk hozzá. Az elegyet hidegen még 2 órán át keverjük, majd 50 ml etil-acetáttal hígítjuk és vízmentes magnézium-szulfátot adunk hozzá. Az elegyet magnézium-szulfát rétegen megszűrjük és a réteget etil-acetáttal többször átmossuk. A szűrletet 40 ml hideg 1 n sósavoldatba öntjük, és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük, és az oldószert vákuumban lepároljuk, így olajat kapunk, amit kovasavgélen kromatografálva tisztítunk, az eluens 10-30% etil-acetátot tartalmazó hexán. 730 mg terméket kapunk, Rf=0,32 (etil-acetát : hexán, 1:2).
b) (3R-cisz)-6-Amino-tetrahidro-5-oxo-3-fenil-1,4-tiazepin-4(5H)-ecetsav-etil-észter-hidrobromidsó
1,43 g (3,23 mmol) a) rész szerinti terméket 5,5 ml
30%-os ecetsavas hidrogén-bromiddal kezelünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 100 ml dietil-étert adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük, a kivált sót kiszűrjük és éterrel többször mossuk.
így 1,08 g terméket kapunk, ez a hidrogén-bromidsó, amely bézs színű szilárd anyag.
c) [3R-[3a,6a(S*)]]-6-[[2-(Acetil-tio)-l-oxo-3-fenilpropil]-amino]-tetrahidro-5-oxo-3-fenil-1,4-tiazepin-4(5H)-ecetsav-etil-észter
736 mg (1,81 mmol) (S)-2-(acetil-tio)-3-fenilpropionsav-diciklohexil-ammóniumsó 30 ml etil-acetáttal készített szuszpenzióját 40 ml és 20 ml 0,1 n sósavval és egyszer 20 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban lepároljuk, így olaj alakjában kapjuk a szabad savat.
640 mg (1,65 mmol) b) rész szerinti hidrogén-bromidsó terméket 30 ml metilén-dikloridban feloldunk, az oldatot 2x20 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 20 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így kapjuk a szabad amint viszkózus olaj alakjában, a kitermelés 495 mg. Ezt a terméket és a fenti szabad savat 20 ml metilén-dikloridban argonatmoszférában feloldjuk és 0 °C-ra lehűtjük. Az oldathoz 256 mg (1,90 mmol) 1-hidroxi-benztriazol-hidrátot és
362,5 mg (1,90 mmol) l-etil-3-[3-(dimetil-amino)propil]-karbodiimidet adunk. A reakcióelegyet hidegen 3 órán át keverjük, majd 30 ml metilén-dikloriddal hígítjuk. Az oldatot 15 ml vízzel, 15 ml 5%-os kálium19
HU 217 078 Β hidrogén-szulfát-oldattal, 15 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 15 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradék anyagot körülbelül 150 ml Merck kovasavgélen kromatografáljuk, 25% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva. így 610 mg terméket kapunk, Rf=O,53 (etil-acetát-.hexán, 1:1).
d) [3R-[[3ct, 6a(S*)]]-Tetrahidro-6-[(2-merkapto-loxo-3-fenil-propil)-amino]-5-oxo-3-fenil-l,4-tiazepin-4(5H)-ecetsav-metil- és etil-észter-keverék 610 mg (1,185 mmol) c) rész szerinti termék 12 ml metanollal készített oldatán 15 percig argont vezetünk keresztül, majd jég-só fürdőben lehűtjük és keverés közben az argonbevezetést folytatjuk. Az elegyhez 4,75 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk, amit használat előtt 30 percig argonnal átbuborékoltatunk. A reakcióelegyet hidegen 75 percig keveijük, majd 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal 1 pH-értékre savanyítjuk. A terméket 2x40 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban lepároljuk. így 533 mg terméket kapunk, ami lassan kikristályosodik. Az NMR- és tömegspektrum azt mutatja, hogy az anyag a metil- és etil-észter keveréke. Rf=0,76 (5% metanol metilén-dikloridban plusz 2 csepp ecetsav/5 ml).
e) [3 R- [3 Ct,6a(S *)]] -Tetrahidro-6- [(2-merkapto-1 oxo-3-fenil-propil)-amino]-5-oxo-3-fenil-l,4tiazepin-4(5H)-ecetsav
480 mg (körülbelül 1,03 mmol) d) rész szerinti terméket adunk 12 ml metanolhoz. A termék kikristályosodik. Ehhez az anyaghoz 5 ml desztillált tetrahidrofuránt adunk, ekkor a keverékből tiszta oldat lesz, amin 15 percig argont vezetünk keresztül, majd jég-só fürdőben lehűtjük és keverés közben, miközben az argonbevezetést folytatjuk, 4 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá, amin használat előtt 30 percig argont vezettünk keresztül. A keveréket hidegen argonatmoszférában tartjuk 27 órán át. Ekkor a vékonyrétegkromatogram azt jelzi, hogy az észter hidrolízise teljesen végbement. A keveréket 5%-os kálium-hidrogénszulfát-oldattal 1 pH-értékre megsavanyítjuk, és a terméket 2x30 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így fehér szilárd hab marad vissza. Ezt az anyagot metilén-diklorid és hexán keverékében feloldjuk, annyi hexánt adva hozzá, amíg az oldat zavaros lesz. A keverékről az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, így szilárd anyagot kapunk, ezt 20% hexánt tartalmazó éterrel eldörzsöljük. A fehér szilárd anyagot kiszűrjük, 50% hexánt tartalmazó hideg éterrel mossuk, így 350 mg terméket kapunk. Az olvadáspont 175-182 °C; Rf=0,42 (5% metanol metiléndikloridban plusz 2 csepp ecetsav/5 ml); [a]D=+26,7° (c=0,8; metanol).
Nagynyomású folyadékkromatográfia: RT=8,0 perc, 0,2% foszforsavat tartalmazó 66,8%-os vizes metanol,
1,5 ml/perc, kimutatás 220 nm-en, YMC S-3 (ODS) oszlop, 6,0 χ 150 mm, 3 mikron méretű, gömb alku töltet, „end capped”. Η. I. = >95%.
19. példa [3R-[3a,6a(S*)]]-Tetrahidro-6-[[2-(merkaptometil)-l-oxo-3-fenil-propil]-amino]-5-oxo-3-fenil1,4-tiazepin-4 (5H)-ecetsav
a) [3R-[3a,6a(S*)]]-Tetrahidro-6-[[2-[(acetil-tio)-metil] -1 -oxo-3-fenil-propil]-amino]-5-oxo-3-fenil-1,4tiazepin-4(5H)-ecetsav-metil- és etil-észter -keverék 853 mg (2,11 mmol) (S)-2-[(acetil-tio)-metil]-3fenil-propionsav-efedrinsó 40 ml etil-acetáttal készített szuszpenzióját 40 ml, majd 20 ml 0,1 n sósavoldattal és 20 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban lepároljuk, így olaj alakjában marad vissza a szabad sav.
(3R-cisz)-6-amino-tetrahidro-5-oxo-3-fenil-1,4-tiazepin-4(5H)-ecetsav-metil- és etil-észter-keverék-hidrogén-bromid-sót („320 mg (0,82 mmol) etil-észter és 410 mg (1,09 mmol) metil-észter [előállítva a 18.b) példa szerint] 30 ml metilén-dikloridban feloldunk, az oldatot 2x20 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 20 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban lepároljuk. így kapjuk a szabad amint viszkózus olaj alakjában, a kitermelés 495 mg (98%). Ezt a terméket és a fenti szabad savat 20 ml metilén-dikloridban argonatmoszférában feloldjuk, és az oldatot 0 °C-ra lehűtjük, 285 mg (2,11 mmol) 1-hidroxi-benztriazol-hidrátot és 403 mg (2,11 mmol) l-etil-3-[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimidet adunk hozzá. A reakcióelegyet
3,5 órán át hidegen keveijük, majd 30 ml metiléndikloriddal hígítjuk. Az oldatot 15 ml vízzel, 15 ml 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, 15 ml nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és 15 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot 170 ml Merck kovasavgélen kromatografáljuk, az eluens 25% etil-acetátot tartalmazó hexán. így 535 mg terméket kapunk, Rf=0,68 és 0,63, (etil-acetát: hexán, 1:1).
b) [3R-[3a,6a(S*)]]-Tetrahidro-6-[[2-(merkapto-met il)-1 -oxo-3-fenil-propil]-amino]-5-oxo-3-fenil-1,4tiazepin-(5H)-ecetsav
493 mg (körülbelül 0,98 mmol) a) rész szerinti terméket 12 ml metanolban feloldunk és az oldaton 15 percig argont vezetünk át, jég-só fürdőben hűtve, miközben az elegyet keveijük és az argonbevezetést folytatjuk. A reakcióelegyet 4 ml, előzetesen 30 percig argonnal átöblített 1 n nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük. A reakciókeveréket hidegen argonatmoszférában tartjuk 48 órán át. Ekkor a vékonyréteg-kromatogram azt jelzi, hogy az észter hidrolízise tökéletesen végbement. A keveréket 5%-os kálium-hidrogén-szulfátoldattal 1 pH-értékre megsavanyítjuk és a terméket 2x30 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 20 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban lepároljuk. így fehér üvegszerű hab marad vissza, ehhez 20 ml, 25% hexánt tartalmazó
HU 217 078 Β étert adunk és keverjük, ekkor fehér szilárd anyag képződik. Ezt a terméket kiszűrjük, és 50% hexánt tartalmazó éterrel mossuk. így 342 mg terméket kapunk, olvadáspontja 170-174 °C; Rf=0,43 [5% metanolt tartalmazó metilén-diklorid plusz 2 csepp ecetsav/5 ml]; [a]D=+32,8°, (c=0,9; metanol).
Nagynyomású folyadékkromatográfia: RT=8,6perc, 0,2% foszforsavat tartalmazó 66,8%-os vizes metanol,
1,5 ml/perc, kimutatás 220 nm-en, YMC S-3 (ODS) oszlop, 6,0 χ 150 mm, 3 mikron méretű gömb alakú töltet, „end capped”. H. I. = >95%.
20. példa [2R-(2a,6$(S*))]-Tetrahidro-6-[[2-(merkapto-metil)-l-oxo-3-fenil-propil]-amino]-5-oxo-2-fenil1,4-tiazepin-4(5H)-ecetsav
a) (2R-transz)-Tetrahidro-2-fenil-6-[[(benzil-oxi)karbonil]-amino]-l,4-tiazepin-5(4H)-on
5,82 g (2R-transz)-6-amino-tetrahidro-l,4-tiazepin5(4H)-on [előállítva Yanagisawa és munkatársai eljárásával: J. Med. Chem., 30, 1984-1991 (1987)] 125 ml metilén-diklorid és 11 ml trietil-amin keverékével készített szuszpenzióját 6 g di-terc-butil-dikarbonáttal kezeljük és szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. A keveréket 100 ml metilén-dikloriddal hígítjuk és vízzel mossuk. A metilén-dikloridos oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban lepároljuk, így halványsárga, szilárd anyag marad vissza. Ezt az anyagot kovasavgélen kromatografáljuk, a terméket etil-acetát:hexán 1:1 arányú keverékével, majd etil-acetáttal eluálva, így fehér szilárd anyag alakjában 2,01 g terméket kapunk.
b) (2R-transz)-Tetrahidro-5-oxo-2-fenil-6-[[(benziloxi)-karbonil]-amino]-l,4-tiazepin-4(5H)-ecetsavmetil-észter
1,95 g (6,05 mmol) a) rész szerinti termék desztillált tetrahidrofuránnal készített oldatát argonatmoszférában 0 °C-ra lehűtjük és 1,10 g (18,15 mmol, 3 ekv.) porított kálium-hidroxiddal és 195 mg tetrabutil-ammóniumbromiddal kezeljük. Az elegyhez 30 perc alatt 800 μΐ (7,26 mmol, 1,2 ekv.) etil-bróm-acetátot csepegtetünk. A reakcióelegyet hidegen keveijük két órán át, majd 300 ml metilén-dikloriddal és 50 ml vízzel hígítjuk. Ezután 75 ml hígított sósavoldatot adunk az elegyhez és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist 100 ml metiléndikloriddal újra extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így fehér hab marad vissza. A habot etil-acetát és metilén-diklorid keverékében feloldjuk és feleslegben vett diazometán éteres oldatával kezeljük. A kapott metil-észtert kovasavgélen kromatografálva tisztítjuk, az eluens etil-acetát: hexán 1:1 arányú keveréke. így 2,193 g terméket kapunk, Rf=0,49 (etil-acetát:hexán, 1:1).
c) (2R-transz)-6-Amino-tetrahidro-5-oxo-2-fenil-1,4tiazepin-4(5H)-ecetsav-metil-észter-hidrokloridsó 2,19 g (5,56 mmol) b) rész szerinti terméket jeges fürdőben lehűtünk, és 15 ml dioxános 4 n sósavoldattal kezeljük. A reakcióelegyet 1 órán át hidegen keverjük, ezalatt gél képződik. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékhoz toluolt adunk és vákuumban lepároljuk. így 1,84 g terméket kapunk szilárd alakban.
d) [2R-[2a,63(S*)]]-Tetrahidro-6-[[2-[(acetil-tio)-metil]-1 -oxo-3-fenil-propil]-amino]-1 -οχο-2-fenil-1,4tiazepin-4(5H)-ecetsav-metil-észter (S)-2-[(Acetil-tio)-metil]-3-fenil-propionsavat (az efedrinsóból a fentiek szerint előállítva) a c) szerinti termékkel reagáltatunk az 1. példa b) része szerinti módon. így kapjuk a cím szerinti terméket, Rf=0,51. (etilacetát: hexán, 1:1).
e) [2R-[2a,63(S*)]]-Tetrahidro-6-[[2-(merkapto-metil)-1 -oxo-3-fenil-propil]-amino]-5-oxo-2-fenil-1,4tiazepin-4(5 H)-ecetsav
A d) rész szerinti termék metanolos oldatát az 1. példa c) része szerint 1 n nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük. így kapjuk a cím szerinti terméket, az olvadáspont 197-199 °C; Rf=0,41 (5% metanol metiléndikloridban plusz 2 csepp ecetsav/5 ml); [a]D=+27,l° (c=0,5; metanol).
21. példa [2R-[2a, 6$(S*)]]-Tetrahidro-6-[(2-merkapto-loxo-3-fenil-propil)-amino]-5-oxo-2-fenil-1,4tiazepin-4(5H)-ecetsav
a) [2R-[2a,6|3(S*)]]-Tetrahidro-6-[[2-(acetil-tio)-loxo-3-fenil-propil]-amino]-5-oxo-2-fenil-l,4-tiazepin-4(5H)-ecetsav-metil-észter
1,13 g (2,8 mmol) (S)-2-(acetil-tio)-3-fenil-propionsav-diciklohexil-ammóniumsó 50 ml etil-acetáttal készített szuszpenzióját 50 ml, majd 25 ml 0,1 n sósavval és 25 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban lepároljuk. így a szabad sav marad vissza olaj alakjában, ezt 15 ml metilén-dikloridban argonatmoszférában feloldjuk és 0 °C-ra lehűtjük. Az oldathoz 405 mg (3,0 mmol) 1-hidroxi-benztriazol-hidrátot és 592 mg (3,1 mmol) l-etil-3-[3-(dimetil-amino)-propil]karbodiimidet adunk. A reakcióelegyet hidegen 1 órán át keveijük, majd hozzáadunk 920 mg (2,79 mmol) 20.c) példa szerinti amin-hidrokloridsó terméket, és ezután 306 μΐ (2,79 mmol) 4-metil-morfolint. A reakcióelegyet 1 órán át hidegen keverjük, majd 1 órán át szobahőmérsékleten, és 70 ml metilén-dikloriddal hígítjuk. Az oldatot 15 ml vízzel, 15 ml 5%-os kálium-hidrogén-szulfátos oldattal, 15 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 15 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot 160 ml Merck kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetát/hexán 1:3, majd 1:2 arányú keverékeivel kromatografálva. így 800 mg terméket kapunk, Rf=0,57 (etil-acetát: hexán, 1:1).
b) [2R-[2a,63(S*)]]-Tetrahidro-6-[(2-merkapto-1 oxo-3-fenil-propil)-amino]-5-oxo-2-fenil-l,4tíazepin-4(5H)-ecetsav
880 mg (1,75 mmol) a) rész szerinti termék 12 ml metanollal készített oldatán 15 percig argont vezetünk keresztül, az oldatot jég-só fürdőben lehűtve, majd az
HU 217 078 Β argonbevezetést folytatva 7,0 ml 1 n nátrium-hidroxidoldatot csepegtetünk hozzá, amin a felhasználás előtt 30 percig argont vezettünk át. A reakcióelegyet hidegen 70 percig keverjük, majd 5%-os kálium-hidrogénszulfát-oldattal 1 pH-ra megsavanyítjuk. A terméket 2 χ 40 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így fehér, részben szilárd anyagot kapunk. Az anyaghoz étert adunk és fehér terméket szűrünk ki, amit éterrel mosunk. A kitermelés 494 mg, a termék olvadáspontja 181-183 °C; Rf=0,43 [5% metanol metilén-dikloridban plusz 2 csepp ecetsav/5 ml]; [cc]D= +6,7° (c=0,7; metanol).
Nagynyomású folyadékkromatográfia: RT=9,6perc, 0,2% foszforsavat tartalmazó 66,8%-os vizes metanol,
1,5 ml/perc, kimutatás 220 nm-en, YMC 3-3 (ODS) oszlop, 6,0 χ 150 mm, 3 mikron méretű gömb alku töltet, „end capped”. H. 1.=98%. Az NMR-spektrum körülbelül 0,1 M bezárt etil-acetátot mutat ki.
22. példa [R-(R*, S*)]-2,3,4,5-Tetrahidro-3-[(2-merkapto-l oxo-3-fenil-propil)-amino]-2-oxo-lH-benzazepin1-ecetsav
a) (R)-2,3,4,5-Tetrahidro-3-amino-2-oxo-lH-benzazepin- i -ecetsav-etil-észter
14,8 g (56,4 mmol) 2,3,4,5-tetrahidro-3-amino-2oxo-1 H-benzazepin-1 -ecetsav-etil-észtert [előállítva: Watthey és munkatársai: J. Med. Chem., 28, 1511-1516 (1985) L-borkősav sóján keresztül feloldunk a fenti referenciában leírt módon, így 3,927 g S-amint kapunk, olvadáspontja 105-107 °C; [a]D=277° (c=0,99; etanol). Az egyesített anyalúgokból kapott maradékot (21,5 g, 52,1 mmol) 340 ml etil-acetátban szuszpendáljuk, 41 ml, majd 30 ml 10%-os ammónium-hidroxidoldattal és 25 ml sóoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, és az így kapott terméket vákuumban szárítjuk. 7,01 g aminkéveréket kapunk, amely az R-izomerben dús. 2,285 g (8,71 mmol) izomerkeverék 18 ml vízmentes etanollal készített oldatát 1,31 g (8,73 mmol) D-borkősawal kezeljük, és gőzfürdőn melegítjük, amíg feloldódik. A tiszta oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük, 2 napig állni hagyjuk, majd jég-só fürdőben 0 °C-ra lehűtjük és megkaparjuk, amíg kristályok képződnek.
A 2,585 g nyers sót 14 ml vízmentes etanolból egyszer átkristályosítjuk, így 2,158 g előállítani kívánt sót kapunk. [a]D= +154,1° (c=0,6; metanol). A sót 35 ml etil-acetátban szuszpendáljuk, 2x4 ml 10%-os ammónium-hidroxid-oldattal és 6 ml sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük, szárazra pároljuk, és a terméket vákuumban megszárítjuk. így 1,31 g terméket kapunk, Rf=0,60 (metilén-diklorid'.metanol, 9:1); [cc]D=+273,l° (c=0,677; metanol).
b) [R-(R*,S*)]-2,3,4,5-Tetrahidro-3-[[2-(acetil-tio)-loxo-3-fenil-propil]-amino]-2-oxo-1 H-benzazepin1 -ecetsav-etil-észter (S)-2-(Acetil-tio)-3-fenil-propionsavat [előállítva a diciklohexil-ammóniumsóból a fentiekben leírtak szerint] reagáltatunk az a) rész szerinti termékkel a 2.
példa b) része szerint. így kapjuk a cím szerinti terméket szirup alakjában, Rf=0,57 (etil-acetát:hexán, 1:1).
c) [R-(R*,S*)]-2,3,4,5-Tetrahidro-3-[(2-merkapto-loxo-3 -fenil-propil)-amino] -2-oxo-1 H-benzazepin1-ecetsav
A b) rész szerinti termék metanolos oldatát a 2. példa
c) része szerint 1 n nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük, így kapjuk a cím szerinti terméket, mint amorf szilárd anyagot, Rf=0,57 (metilén-diklorid:metanol:ecetsav, 20:1:1); [a]D=+230,9° (c=0,57; metanol).
•H-NMR (400 MHz, CDC13). δ 1,65 (m, 1H), 2,06 (d, 1H), 2,51 (m, 2H), 2,94 (dd, 1H, J=7,13 Hz), 3,17 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 4,39 (d, 1H, J= 17 Hz), 4,45 (m, 1H), 4,67 (d, 1H, J= 17 Hz), 7,05-7,31 (m, 9H).
23. példa [R-(R*,S*)]-2,3,4,5-Tetrahidro-3-[[2-(merkaptometil)-l-oxo-3-fenil-propil]-amino]-2-oxo-lHbenzazepin-1 -ecetsav
A 22. példa szerint járunk el, de a b) részben (S)-2[(acetil-tio)-metil]-3-fenil-propionsavat alkalmazunk, így kapjuk a cím szerinti terméket, amorf szilárd anyag alakjában. Rf=0,53 (metilén-diklorid:metanol:ecetsav, 20:1:1); [a]D=+253,9° (c=0,38; metanol).
•H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,51 (m, 2H), 2,32-2,52 (m, 4H), 2,77 (m, 3H), 3,17 (m, 1H), 4,36 (d, 1H, J=17Hz), 4,48 (m, 1H), 4,70 (d, 1H, J=17Hz), 6,53 (d, 1H), 7,11-7,30 (m, 9H).
24. példa [S-(R*,S*)]-2,3,4,5-Tetrahidro-3-[(2-merkapto-loxo-3-fenil-propil)-amino]-2-oxo-IH-l-benzazepin-l-ecetsav
a) (S)-a-Bróm-3-fenil-propionsav
30,0 g (0,175 mól) L-fenil-alanin és 73,5 g (0,618 mól) kálium-bromid 365 ml 2,5 n kénsavval készített oldatát jég-só fürdőben 0 °C-ra lehűtjük és 1,0 óra alatt, részletekben 19,3 g (0,28 mól) nátrium-nitrittel kezeljük. Az elegyet 1,0 órán át 0 °C-on és 1,0 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd a reakcióelegyet 3x250 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 100 ml vízzel és 50 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük, szárazra pároljuk és vákuumban megszárítjuk. így 34,46 g terméket kapunk, Rf=0,45 (toluol: ecetsav, 95:5).
b) (R)-a-(Acetil-tio)-3-fenil-propionsav-diciklohexilammóniumsó
19,25 g (0,168 mól) kálium-tioacetát 300 ml vízmentes acetonitrillel készített szuszpenzióját jég-só fürdőben 0 °C-ra lehűtjük és 34,462 g (0,15 mól) a) rész szerinti tennék 35 ml vízmentes acetonitrillel készített oldatát csepegtetjük hozzá 15 perc alatt. A reakciókeveréket fólmelegítjük szobahőmérsékletre, argonatmoszférában 5,0 órán át keveijük, majd megszűrjük, és a szilárd terméket 125 ml acetonitrillel alaposan átmossuk. A tiszta szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékot vákuumban szárítjuk. Az így kapott 39,717 g narancsszínű szirupot, ami a szabad sav, 400 ml éterben feloldjuk, 30,2 ml (1,0 ekv.) diciklohexil-aminnal kezeljük,
HU 217 078 Β és az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten argonatmoszférában keverjük. A fehér csapadékot kiszűrjük, 2x100 ml etil-éterrel alaposan átmossuk, és vákuumban éjszakán át szárítjuk. így 41,0 g terméket kapunk, [a]D=+31,8° (c= 1,4; metanol).
c) [S-(R*,S*)]-2,3,4,5-Tetrahidro-3-[[2-(acetil-tio)-loxo-3-fenil-propil]-amino]-2-oxo-1 Η-1benzazepin-1 -ecetsav-etil-észter
850 mg (2,1 mmol) (R)-a-(acetil-tio)-3-fenil-propionsav-diciklohexil-ammóniumsó 60 ml etil-acetáttal készített szuszpenzióját 5x 10 ml 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal és 10 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, megszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékot vákuumban megszárítjuk. így kapjuk a szabad savat, mint tiszta szirupot, a termék kvantitatív kitermeléssel 497 mg.
A szabad savat 12 ml vízmentes metilén-dikloridban feloldjuk, az oldatot jég-só fürdőben 0 °C-ra lehűtjük és 297 mg (2,20 mmol) 1-hidroxi-benztriazol-hidráttal és 435 mg (2,27 mmol) l-etil-3-[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimiddel kezeljük. A reakcióelegyet argonatmoszférában 1,0 órán át 0 °C-on keveijük, majd 500 mg (1,91 mól) (S)-2,3,4,5-tetrahidro-3-amino-2oxo-1 H-benzazepin-1 -ecetsav-etil-észterrel [előállítva Watthey és munkatársai eljárása szerint: J. Med. Chem., 28, 1511-1516 (1985)] kezeljük, és 0 °C-on még 1,0 órán át, majd szobahőmérsékleten is 1,0 órán át keveijük. Az így kapott oldatot 50 ml etil-acetáttal hígítjuk, egymás után 8,0 ml vízzel, 2 χ 8 ml 5%-os káliumhidrogén-szulfát-oldattal, 8,0 ml vízzel, 8,0 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 8,0 ml sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, megszüljük, a szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékot vákuumban szárítjuk. A nyers terméket Merck kovasavgéloszlopon kromatografáljuk, az oszlopot etil-acetát: hexán 1:4 arányú keverékével eluálva. 714 mg terméket kapunk tiszta szirup alakjában, Rr=0,62 (etil-acetát:hexán, 1:1).
d) [S-(R*,S*)]-2-3,4,5-Tetrahidro-3-[(2-merkapto-loxo-3-fenil-propil)-amino] -2-oxo-1 Η-1 -benzazepin-1 -ecetsav
714 mg (1,52 mmol) c) rész szerinti termék 9,0 ml metanollal készített oldatán 30 percig argont vezetünk keresztül, 0 °C-ra jég-só fürdőben lehűtve, majd hozzácsepegtetünk 6,0 ml (4 ekv.) előzetesen átöblített 1,0 n nátrium-hidroxid-oldatot, miközben az argon buborékoltatását az egész adagolás és az egész reakcióidő alatt fenntartjuk. A reakcióelegyet 0 °C-on 1,0 órán át keverjük, majd 26 ml 5%-os kálium-hidrogén-szulfátoldattal 2,0 pH-értékre megsavanyítjuk, és 2x50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 14 ml sóoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szárazra pároljuk, és a maradékot vákuumban megszárítjuk. A nyers terméket 5,0 ml metilén-dikloridban feloldjuk és részletekben 50 ml hexánnal kezeljük, megkaparva, így szilárd termék képződik. A felülúszót dekantáljuk, és a szilárd terméket 50 ml hexánnal és 2 χ 100 ml pentánnal eldörzsöljük, először 100 ml pentánnal 4,0 órán át, majd a második 100 ml pentánnal éjszakán át argonatmoszférában keverve. Az így kapott terméket vákuumban szárítjuk, a termék amorf szilárd anyag. Rf=0,47 (metilén-diklorid: metanol: ecetsav, 20:1:1); [a]D=-228° (c=0,51; metanol).
'H-MMR (400 MHz, CDC13):5 1,65 (m, ÍH), 2,06 (d, ÍH), 2,51 (m, 2H), 2,95 (dd, ÍH, J=7,14 Hz), 3,17 (m, 2H), 4,39 (d, ÍH, J= 17 Hz), 4,46 (m, ÍH), 4,67 (d, ÍH, J=17Hz), 7,02-7,31 (m, 9H).
25. példa [S-(R*,R*)]-Hexahidro-3-[(2-merkapto-l-oxo-3fenil-propil)-amino]-2-oxo-l(2H)-azocin-ecetsav
a) [S-(R*,R*)]-Hexahidro-3-[[(2-acetil-tio)-l-oxo-3fenil-propil]-amino]-2-oxo-1 (2H)-azocin-ecetsavterc-butil-észter
263 g (6,6 mmol) (S)-2-(acetil-tio)-3-fenil-propionsav-diciklohexil-ammóniumsó 50 ml etil-acetáttal készített szuszpenzióját 50 ml, majd 25 ml 0,1 n sósavval és 25 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, megszűrjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. így kapjuk a szabad savat olaj alakjában. Ezt a szabad savat és 1,66 g (6,5 mmol) (S)3-amino-hexahidro-2-oxo-1 (2H)-azocin-ecetsav-tercbutil-észtert [előállítva: Thorsett és munkatársai eljárása szerint: J. Med. Chem. 29, 251-60 (1986)] 30 ml metilén-dikloridban argonatmoszférában feloldjuk és az oldatot 0 °C-ra lehűtjük, majd 891 mg (6,6 mmol) 1hidroxi-benztriazol-hidrátot és 1,26 g (6,6 mmol) 1-etil3-[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimidet adunk hozzá. A reakcióelegyet hidegen 4 órán át keverjük, majd 100 ml metilén-dikloriddal hígítjuk. Az oldatot 50 ml vízzel, 50 ml 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, 50 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 50 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradék habot 500 ml Merck kovasavgélen kromatografáljuk, az eluens 25-50% etil-acetátot tartalmazó hexán. így 2,252 g terméket kapunk, Rf=0,35 (etil-acetát: hexán, 1:1).
b) [S-(R*,R*)]-Hexahidro-3-[[(2-acetil-tio)-l-oxo-3fenil-propil]-amino]-2-oxo-1 (2H)-azocin-ecetsav Az a) rész szerinti terméket 20 ml trifluor-ecetsavban feloldjuk és argonatmoszférában szobahőmérsékleten 1,75 órán át keveijük. A trifluor-ecetsavat vákuumban eltávolítjuk, a maradékhoz kétszer toluolt adunk és lepároljuk, így a savtermék fehér hab alakjában marad vissza.
e) [S-(R* ,R*)]-Hexahidro-3-[(2-merkapto-1 -oxo-3fenil-propil)-amino]-2-oxo-1 (2H)-azocin-ecetsav 5,45 mmol b) rész szerinti termék 30 ml metanollal készített oldatán 15 percig argont vezetünk keresztül, majd jég-só fürdőben lehűtjük és az argonbevezetést folytatva keveijük, majd 2,0 ml tömény ammóniumhidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet
6,5 órán át hidegen keveijük, majd még 1,0 ml ammónium-hidroxid-oldatot adunk hozzá és a keveréket lefedve, hűtőben 18 órán át állni hagyjuk. A keveréket ezután 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal 2 pH-értékre megsavanyítjuk és 3x50 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat víz23
HU 217 078 Β mentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így fehér hab marad vissza. Ehhez a habhoz étert és hexánt adunk, és a szuszpenziót argonatmoszférában 1 órán át keverjük. A képződött fehér szilárd anyagot kiszűijük, éterrel és hexánnal mossuk és vákuumban szárítjuk. így 1,531 g terméket kapunk fehér hab alakjában, olvadáspontja 71-90 °C; Rf=0,41 (10% metanol metilén-dikloridban plusz 2 csepp ecetsav/5 ml); [a]D=+3,5° (c=0,75; metanol).
Nagynyomású folyadékkromatográfia: RT=6,1 perc, 0,2% foszforsavat tartalmazó 62%-os vizes metanol,
1,5 ml/perc, kimutatás 220 nm-en, YMC S-3 (ODS), 6,0 χ 150 mm oszlop, 3 mikron átmérőjű szférikus „end capped” töltet. H. I. = >95%.
26. példa (3S)-2,3,4,5-Tetrahidro-3-[[(2-merkapto-3-lnaftil)-l-oxo-propil]-amino]-2-oxo- 1Hbenzazepin-1-ecetsav
a) (Acetil-amino)-( 1 -naftil-metil)-propándisav-dietilészter
4,613 g (67,8 mmol) nátrium-etoxid 100 ml etanollal készített oldatához (21%-os oldat) 14,74 g (67,8 mmol) (dietil)-(acetil-amino-malonát)-ot és 10,0 g (45,2 mmol 1-(bróm-metil)-nafíalint adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a reakciókeveréket koncentráljuk, így narancsszínű olajat kapunk. Az olajat etil-acetátban feloldjuk, és 50%-os telített ammónium-klorid-oldattal, és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, így narancsszínű, szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot etil-acetátból és hexánból átkristályosítjuk, így malonáttal szennyezett bézs színű kristályokat kapunk. A szilárd terméket 50% etil-acetátot tartalmazó hexánban feloldjuk, és Merck kovasavgélen flash-kromatografáljuk 50%-os etil-acetátot tartalmazó hexánban. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és koncentráljuk, így 10,225 g terméket kapunk fehér szilárd anyag alakjában. Az olvadáspont 105-108 °C; Rf=0,57 (50% etil-acetát hexánban).
b) a-Amino-l-naftil-propionsav
16,182 g (47,5 mmol) a) rész szerinti termék oldatát 100 ml 48%-os hidrogén-bromidban szuszpendáljuk, és az elegyet argonatmoszférában, visszafolyató hűtő alkalmazásával 14 órán át forraljuk. A termék hidrogén-bromid-sóját kiszűijük az oldatból mint fehér szilárd anyagot, ezt 50 °C hőmérsékletű 500 ml vízzel felvesszük, és az oldatot tömény ammónium-hidroxiddal semlegesítjük. A termék az oldatból mint finom fehér szilárd anyag válik ki. Ezt kiszűrjük és nagyvákuumban éjszakán át (18 óra) szárítjuk. 8,335 g terméket kapunk pelyhes fehér szilárd anyag alakjában, olvadáspontja 264 °C.
c) a-Bróm-l-naftil-propionsav
4,000 g (18,6 mmol) b) rész szerinti termék és 7,63 g (63,2 mmol) kálium-bromid 35 ml 2,5 n kénsavval készített, 0 °C-on tartott oldatához 1 óra alatt 1,92 g (27,8 mmol) nátrium-nitritet adagolunk. A reakcióelegyet 1 órán át 0 °C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítve még 2,5 órán át keveijük. A reakciókeveréket éterrel háromszor extraháljuk, az éteres fázisokat egyesítjük, vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük és bepároljuk, így narancsszínű olajat kapunk. Az olajat Merck kovasavgélen flash-kromatografáljuk, az eluens 70% etil-acetát hexánban, és az elhúzódás csökkentésére 1% ecetsavat adunk az oldószerhez. A bromidot tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk, így kissé szennyezett terméket kapunk narancsszínű olaj alakjában, ami éjszakán át állva megszilárdul. Rf=0,40 (40% etil-acetát hexánban plusz 1% ecetsav).
d) a-(Acetil-tio)-1 -naftil-propionsav
0,912 g (8,00 mmol) kálium-tioacetát 300 ml acetonitrillel készített szuszpenziójához 0 °C-on hozzáadjuk a c) szerinti terméket (2,030 g, 7,27 mmol) 3 ml acetonitrilben oldva. Az oldatot 1 órán át 0 °C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítve még 15 órán át keverjük. A kálium-bromidot kiszűijük a reakciókeverékből, és a szűrletet koncentráljuk, így narancsszínű olajat kapunk. Az olajat etil-acetátban feloldjuk, 10%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal és sóoldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük és koncentráljuk, így narancsszínű olajat kapunk.
Az olajat Merck kovasavgélen flash-kromatografáljuk, az eluens 50% etil-acetátot tartalmazó hexán, amihez az elhúzódás csökkentése céljából 1% ecetsavat adunk. A terméket tartalmazó frakciók szennyezve vannak egy vegyülettel, amelynek Rrértéke 0,43. A frakciókat összeöntjük és bepároljuk, így narancsszínű olajat kapunk. A nyers terméket diciklohexil-ammónium sója útján tisztítjuk, úgy, hogy a narancsszínű olajat éterben feloldjuk és 1 ekv. (18,13 g, 100 mmol) diciklohexil-amint adunk az oldathoz. A diciklohexilammóniumsót barna kristályok alakjában két kitermelésben kapjuk (1,450 g), a termék még kissé szennyezett. A kristályokat etil-acetátban szuszpendáljuk, és 10%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal háromszor kirázzuk. A szerves fázist vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük és koncentráljuk, így 875 mg terméket kapunk sárga olaj alakjában. Rf=0,40 (40% etil-acetát hexánban plusz 1% ecetsav).
e) (3S)-2,3,4,5-Tetrahidro-3-[[2-(acetil-tio)-3-(lnaftil)-1 -oxo-propil]-amino]-2-oxo-1 Η-1 benzazepin-1 -ecetsav
338 mg (1,23 mmol) d) rész szerinti racém savterméket és 321 mg (1,23 mmol) (S)-2,3,4,5-tetrahidro-3amino-2-oxo-1 Η-1 -benzazepin-1 -ecetsav-etil-észtert [előállítva Watthey és munkatársai eljárása szerint; J. Med. Chem., 28, 1511-1516 (1985)] 11 ml metilén-dikloridban szobahőmérsékleten feloldunk argonatmoszférában. A reakciókeveréket 0 °C-ra lehűtjük és 166 mg (1,23 mmol) hidroxi-benztriazol-hidráttal és 259 mg (1,35 mmol) l-etil-3-[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimiddel kezeljük. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük és még 4 órán át keverjük. Az illóanyagokat lepároljuk, a maradékot etil-acetátban feloldjuk és egymás után 1 n sósavval, vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton
HU 217 078 Β szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, és a maradékot Merck kovasavgélen flash-kromatografáljuk, 50% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva. így 510 mg terméket kapunk olaj alakjában (a diasztereomerek 1:1 arányú keveréke). Rf=0,40 (5% ecetsav etil-acetátban).
f) (3 S)-2,3,4,5-Tetrahidro-3-[[2-merkapto-3-( 1 -naftil)-1 oxo-propil]-amino]-2-oxo-1 Η-1 -benzazepin-1 -ecetsav
508 mg (0,98 mmol) e) rész szerinti termék 6 ml metanollal készített oldatát argon átvezetésével oxigénmentesítjük, 0 °C-ra lehűtjük és 6 ml, argonnal oxigénmentesített 1 n nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük. Az így kapott elegyet argonatmoszférában 1 órán át keverjük, majd az oldatot 10%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szüljük és bepároljuk, így tiszta olajat kapunk. Ezt az olajat Merck kovasavgélen flashkromatografáljuk, az eluálást 1% ecetsavat tartalmazó hexán/etil-acetát 1:1 arányú keverékével végezve. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk, etil-acetáttal azeotrop lepároljuk és vízzel mosva az ecetsavat eltávolítjuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal felvesszük, és etil-éterrel és hexánnal eldörzsöljük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot hexánban szuszpendáljuk, az oldószert lepároljuk, és a maradékot vákuumban szárítjuk. így 327 mg terméket kapunk fehér, porszerű hab alakjában, Rf=0, 64 (5% ecetsav etil-acetátban); [a]D=-187,3° (c=0,43; kloroform). Nagynyomású folyadékkromatográfía: tR= 12,3 perc (48,1%) és 14,4 perc (51,8%), (λ=220 nm), YMC S3 ODS (C-18), 6,0x150 mm-es oszlop; 68% (10% víz-90% metanol-0,2% foszforsav) és 32% (90% víz-10% metanol-0,2% foszforsav), áramlási sebesség =1,5 ml/perc, izokratikus.
27. példa [S-(R* ,R*)]-3-[[2-(Acetil-tio)-l -οχο-3-fenilpropil]-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-l Hbenzazepin-1-ecetsav
799 mg (2,0 mmol) 6. példa szerinti terméket adunk 378 mg (3,8 mmol) kálium-hidrogén-karbonát 25 ml vízzel készített és argonátbuborékoltatással oxigénmentesített oldatához. Amikor a kiindulási anyag feloldódott, 1,5 ml (1,62 g, 15,9 mmol) ecetsavanhidridet adunk az oldathoz. Fehér tejszerű oldatot kapunk, ami esetleg gumiszerűvé válik. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten néhány percig keverjük, majd 10%-os sósavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot vízzel háromszor és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük és az oldószert bepároljuk. A maradékot Merck kovasavgélen flash-kromatografáljuk, az eluens 1% ecetsavat tartalmazó etil-acetát, a szükséges frakciókat bepároljuk, etil-acetáttal háromszor azeotrop bepároljuk, a maradékot kevés etil-acetáttal felvesszük és hexánnal eldörzsöljük. Az oldószert lepároljuk, a maradékot hexánban kétszer szuszpendáljuk és bepároljuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet kemény, fehér hab alakjában. Vékonyréteg-kromatogram (1% ecetsav etil-acetátban, Rf=0,41; [a]D=-190,8° (c=0,68; kloroform).
28. példa
A 27. példa szerint járunk el, de acilezőszerként benzoil-kloridot alkalmazunk, így kapjuk az [S(R*,R*)]- [3-[[2-(benzoil-tio)-l-oxo-3-fenil-propil]amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-benzazepin-l-ecetsavat, olvadáspontja 170-171 °C; [a]D=-244° (c=0,30; kloroform; vékonyréteg-kromatogram (hexán-.etil-acetát: ecetsav, 40:60:1), Rf=0,31.
29. példa
A 27. példa szerint járunk el, de acilezőszerként propionsavanhidridet alkalmazunk, így kapjuk az [S(R*,R*)]-2,3,4,5-tetrahídro-3-[[l-oxo-2-[(l-oxo-propil)-tio]-3-fenil-propil]-amino]-2-oxo-lH-benzazepin1-ecetsavat, olvadáspontja 156-157 °C; [ct]D=-210° (c=0,31; kloroform); vékonyréteg-kromatogram: (hexán : etil-acetát: ecetsav, 40:60:1), Rf= 0,34.
30. példa
A 27. példa szerint járunk el, de acilezőszerként trimetil-ecetsavanhidridet alkalmazunk, így kapjuk az [S-(R*,R*)]-3-[[2-[(2,2-dimetil-l-oxo-propil)-tio]-loxo-3-fenil-propil]-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lHbenzazepin-l-ecetsavat, olvadáspontja 86-90 °C; [a]D=-190° (c=3,06; kloroform); vékonyréteg-kromatogram: (hexán:etil-acetát: ecetsav,30:70:1),Rf=0,42.
31. példa [S-(R*,R*)]-3,4-Dihidro-3-[(2-merkapto-l-oxo-3fenil-propil)-amino]-4-oxo-l,5-benzoxazepin5(2H)-propionsav
a) (S)-3-[[(terc-Butoxi)-karbonil]-amino]-3,4-dihidro-4oxo-1,5-benzoxazepin-5(2H)-propionsav-etil-észter 1,49 g (5,35 mmol) (S)-3-[[(terc-butoxi)-karbonil]amino]-2,3-dihidro-1,5-benzoxazepin-4(5H)-on [előállítva a 13.c) példa szerint] 21 ml 2:1 arányú tetrahidrofurán és terc-butanollal készített oldatát 0 °C-ra lehűtjük és 0,81 ml (7,50 mmol, 1,4 ekv.) etil-akriláttal, majd 535 μΐ (0,1 ekv.) 1,0 n terc-butanol-káliumsóval kezeljük. A reakcióelegyet argonatmoszférában 0 °C-on 15 percig és szobahőmérsékleten 2,5 órán át keveijük. Ezután még 270 μΐ (0,05 ekv.) 1,0 n terc-butanol-káliumsót adunk tetrahidrofuránban az elegyhez. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 45 percig keveijük, majd 60 °C-ra melegítve még 2 órán át. A reakciót 50 ml 25%-os ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítjuk, és a keveréket 2 χ 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 50 ml 25%-os ammónium-klorid-oldattal, 50 ml vízzel és 50 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük és bepároljuk, így tiszta szirupot kapunk. A maradék vékonyrétegkromatogramja két foltot mutat.
A reakciót újra elvégezzük, úgy, hogy a keverék (1,42 g, 5,10 mmol) tetrahidrofurán és terc-butanol keverékével (2:1, 15 ml) készített oldatát 0 °C-ra lehűtjük és 0,77 ml (7,14 mmol, 1,4 ekv.) etil-akriláttal, majd
HU 217 078 Β
510 μΐ (0,1 ekv.) 1,0 η terc-butanol-káliumsóval tetrahidrofuránban kezeljük. A reakcióelegyet 0 °C-on 15 percig és szobahőmérsékleten 3 órán át keveijük. A reakciót 50 ml 25%-os ammónium-klorid-oldattal leállítjuk, és az elegyet 2 χ 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 50 ml 25%-os ammónium-klorid-oldattal, 50 ml vízzel és 50 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük és bepároljuk, így sárga szirupot kapunk. A maradékot 5x15 cm-es kovasavgéloszlopon kromatografáljuk, az oszlopot 2 liter 30% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva. A szükséges frakciókat egyesítjük és bepároljuk, így tiszta szirup alakjában 1,40 g cím szerinti vegyületet kapunk. Vékonyréteg-kromatogram (5% metanol kloroformban), Rf=0,63.
b) (S)-3-Amino-3,4-dihidro-4-oxo-l ,5-benzoxazepin5(2H)-propionsav-etil-észter-hidrokloridsó
1,4 g (3,7 mmol) a) rész szerinti termékhez 20 ml (80 mmol) 4,0 M dioxános sósavat adunk és az elegyet 0 °C-ra lehűtjük. Az így kapott oldatot 0 °C-on 30 percig, majd szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakciókeveréket koncentráljuk, etil-éterrel kétszer lepároljuk, toluollal háromszor azeotrop lepároljuk, és a maradékot vákuumban 4 órán át szárítjuk, így 1,05 g cím szerinti vegyületet kapunk.
c) [S-(R*,R*)]-3-[[2-(Acetil-tio)-l-oxo-3-fenil-propil]-amino]-3,4-dihidro-4-oxo-l,5-benzoxazepin5(2H)-propionsav-etil-észter
1,8 g (4,40 mmol) (S)-2-(acetil-tio)-3-fenil-propionsav-diciklohexil-ammóniumsót 100 ml etil-acetátban szuszpendálunk, a szuszpenziót 5 χ 25 ml 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal és 30 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük, szárazra pároljuk és a maradékot vákuumban megszárítjuk, így kapjuk a szabad savat.
A szabad savat 10 ml vízmentes metilén-dikloridban feloldjuk, az oldatot jég-só fürdőben 0 °C-ra lehűtjük és 1,05 g (3,33 mmol) b) szerinti termék 25 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatával, majd 0,62 ml (4,44 mmol, 1,3 ekv.) trietil-aminnal és 1,96 g (4,44 mmol, 1,3 ekv.) (l-benztriazolil-oxi)-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluor-foszfáttal kezeljük. A reakcióelegyet 0 °C-on 1 órán át és szobahőmérsékleten éjszakán át keveijük. A reakciókeveréket szárazra pároljuk, 150 ml etil-acetáttal hígítjuk, 2x50 ml 5%-os kálium-hidrogén-szulfáttal, 2x50 ml vízzel és 50 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A nyers terméket 5x15 cm-es kovasavgéloszlopon kromatografáljuk, az oszlopot 30% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva. A szükséges frakciókat egyesítjük és bepároljuk, így 740 mg tiszta terméket kapunk. Vékonyréteg-kromatogram (10% metanol kloroformban), Rf=0,74.
d) [S-(R* ,R*)] -3,4-Dihidro-3- [(2-merkapto-1 -oxo-3 fenil-propil)-amino]-4-oxo-1,5-benzoxazepin5(2H)-propionsav
740 mg (1,53 mmol) c) rész szerinti termék 15 ml metanollal készített oldatát jég-só fürdőben 0 °C-ra lehűtjük, 30 percig argont buborékoltatunk át rajta, majd előzetesen 30 percig argonnal átbuborékoltatott 6,1 ml (4 ekv.) 1,0 n nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá, az argonbuborékoltatást az egész adagolás és az egész reakcióidő alatt fenntartva. A reakcióelegyet 0 °C-on órán át keveijük, majd 0 °C-on 150 ml 5%-os káliumhidrogén-szulfát-oldattal 1,5 pH-értékre megsavanyítjuk és 3 χ 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 100 ml sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük, szárazra pároljuk és a maradékot vákuumban megszárítjuk. így 612 mg fehér habot kapunk, ezt a maradékot oszlop-kromatográfiával 5x15 cm-es kovasavgéloszlopon tisztítjuk, az eluálást 0,5% ecetsavat tartalmazó etil-acetáttal végezve. A maradékot 5 ml metilén-dikloridban feloldjuk és rotációs bepárlóban hexánnal ötször bepároljuk. A keveréket megkaparva fehér szilárd hab képződik. A szilárd anyagot vákuumban éjszakán át szárítva 590 mg terméket kapunk. Vékonyréteg-kromatogram (1% ecetsav etil-acetátban), Rf=0,42; [a]D=-127,6° (c= 1,12; metanol).
32. példa [2R-[2a.,3a(S*)]]-3,4-Dihidro-3-[(2-merkapto-loxo-3-fenil-propil)-amino]-2-metil-4-oxo-l,5benzoxazepin-5 (2H)-ecetsav
a) N- [(terc-Butoxi)-karbonil]-O-(2-nitro-fenil)-Ltreonin
5,02 g (22,9 mmol) N-[(terc-butoxí)-karbonil]-Ltreonin 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát 30 perc alatt 60%-os nátrium-hidrid-szuszpenziójához (1,93 g, 48,25 mmol, 2,11 ekv.) adjuk, 40 ml vízmentes dimetil-formamidban, 0 °C-ra lehűtve. A reakcióelegyet 0 °C-on keveijük, amíg a habzás megszűnik (körülbelül 3,5 óra).
A reakciókeverékhez 20 perc alatt 2,67 ml (25,2 mmol, 1,1 ekv.) l-fluor-2-nitro-benzolt csepegtetünk, és az elegyet 0 °C-on argonatmoszférában 2 órán át keveijük. Ezután a reakciókeveréket 5 °C hőmérsékletű helyiségbe tesszük, és éjszakán át keverjük. Ezután a reakciókeveréket 500 ml jéghideg vízbe öntjük és χ 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázis pH-értékét 200 ml 6 n sósavval 1,0-ra beállítjuk és 3x300 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat 2 χ 300 ml vízzel és 300 ml sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük, szárazra pároljuk és a maradékot vákuumban megszárítjuk. A nyers maradékot celitrétegre visszük és 10x20 cm-es kovasavgéloszlopon kromatografálva tisztítjuk. Az eluens 31 metilén-diklorid; 2 1 metilén-diklorid:metanol, 99:1; metilén-diklorid:metanol, 95:5 és 5 1 metilén-diklorid: metanol: ecetsav, 100:5:0,5. így 6,07 g cím szerinti vegyületet kapunk. Vékonyréteg-kromatogram (metilén-diklorid : metanol: ecetsav, 100:5:0,5), Rf= 0,16.
b) N-[(terc-Butoxi)-karbonil]-O-(2-amino-fenil)-Ltreonin
1,0 g (2,94 mmol) a) rész szerinti tennék 20 ml vízmentes metanollal készített oldatához 35 mg 10%-os palládium/szén katalizátort adunk és 276 kPa (40 psi) nyomáson 5,5 órán át hidrogénezzük. A reakció nem megy tökéletesen végbe, így még 50 mg 10%-os palládium/szén katalizátort adunk a reakciókeverékhez és még 1,5 órán át hidrogénezzük. A reakciókeveréket
HU 217 078 Β millipore egységben celitrétegen megszűrjük, a celitet metanollal mossuk. A sötét színű szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot vákuumban megszárítjuk. így 0,856 g tiszta terméket kapunk sötét színű szilárd anyag alakjában. Vékonyréteg-kromatogram (metilén-diklorid : metanol: ecetsav, 20:1:1), Rf = 0,16.
c) (2R-cisz)-3-[[(terc-Butoxi)-karbonil]-amino]-2,3dihidro-2-metil-1,5-benzoxazepin-4(5H)-on
0,8 g (2,58 mmol) b) rész szerinti termék 6 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát 495 mg (2,58 mmol) l-etil-3-[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimiddel kezeljük és szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A reakciókeveréket megosztjuk 50 ml etil-acetát és 50 ml 50%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. A vizes fázist elválasztjuk és 2 χ 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 3x50 ml vízzel és 50 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és a maradékot vákuumban szárítjuk. így sárga, szilárd nyers terméket kapunk, ezt a terméket 5x15 cm-es kovasavgéloszlopon kromatografáljuk, az eluálást 25% etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezve. 568 mg cím szerinti vegyületet kapunk csaknem fehér szilárd anyag alakjában. Vékonyréteg-kromatogram (etil-acetát: hexán, 1:1), Rf=0,47.
d) (2R-cisz)-3-[[(terc-Butoxi)-karbonil]-amino]-3,4dihidro-2-metil-4-oxo-1,5-benzoxazepin-5(2H)ecetsav-etil-észter
319 mg (1,09 mmol) c) rész szerinti termék és
151,3 μΐ (1,36 mmol, 1,25 ekv.) etil-bróm-acetát 3 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát 2 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített, 60%-os nátrium-hidrid 0 °C-ra lehűtött szuszpenziójához (53 mg, 1,32 mmol, 1,21 ekv.) adjuk 5 perc alatt. A reakcióelegyet 0 °C-on 1 órán át, majd szobahőmérsékleten 30 percig keveijük. A reakciókeverékhez 5 ml 25%-os ammónium-klorid-oldatot adva a reakciót leállítjuk és 2x20 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 10 ml 25%-os ammónium-klorid-oldattal és 10 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, és a maradékot vákuumban megszárítjuk. így 400 mg cím szerinti terméket kapunk. Vékonyréteg-kromatogram (etil-acetát: hexán, 1:1), Rf=0,55.
e) (S)-3-Amino-3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-l ,5-benzoxazepin-5(2H)-ecetsav-etil-észter-hidrokloridsó 400 mg (1,06 mmol) d) rész szerinti termékhez °C-on 5,5 ml (22 mmol, 20,8 ekv.) 4,0 M dioxános sósavat adunk. Az így kapott oldatot 0 °C-on 30 percig, majd szobahőmérsékleten 3 órán át keveijük. A reakciókeveréket rotációs bepárlóban bepároljuk, etil-éterrel (3x10 ml) lepároljuk, és a maradékot vákuumban nátrium-hidroxid pasztillákon éjszakán át szárítjuk. így 350 mg cím szerinti terméket kapunk. Vékonyrétegkromatogram (metilén-diklorid: metanol, 9:1), Rf=0,49.
f) [2R-[2a,3a(S*)]]-3-[[2-(Acetil-tio)-l-oxo-3-fenilpropil]-amino]-2-metil-4-oxo-1,5-benzoxazepin5(2H)-ecetsav
495 mg (1,22 mmol; 1,1 ekv.) (S)-2-(acetil-tio)-3-fenil-propionsav-diciklohexil-ammóniumsó 30 ml etil-acetáttal készített szuszpenzióját 5 χ 5 ml 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal és 10 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük, szárazra pároljuk, és a maradékot vákuumban szárítjuk. így
278 mg szabad savat kapunk kvantitatív kitermeléssel mint tiszta szirupot.
A szabad savat 10 ml vízmentes metilén-dikloridban feloldjuk, az oldatot jég-só fürdőben 0 °C-ra lehűtjük és 350 mg (1,11 mmol) e) rész szerinti termék 2 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatával, majd 163 μΐ (1,17 mmol, 1,05 ekv.) trietil-aminnal és 515,5 mg (1,17 mmol, 1,05 ekv.) [(l-benztriazolil-oxi)-trisz(dimetil-amino)-foszfónium]-[hexafluor-foszfát]-tal kezeljük. A reakcióelegyet 0°-on 1 órán át és szobahőmérsékleten
3,5 órán át keveijük. A reakció a vékonyréteg-kromatogram szerint nem ment tökéletesen végbe, ezért még 54 μΐ (0,389 mmol) trietil-amint és 172 mg (0,389 mmol) [(1 -benztriazolil-oxi)-trisz(dimetü-amino)-foszfónium][hexafluor-foszfátj-ot adunk hozzá és az elegyet még órán át keveijük. A reakciókeveréket szárazra pároljuk, χ 10 ml 0,5 n sósavval, 10 ml vízzel és 10 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A nyers terméket 3x16 cm-es kovasavgéloszlopon kromatografáljuk, az oszlopot 20% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva. A szükséges frakciókat egyesítjük és bepároljuk, így 378 mg tiszta, cím szerinti terméket kapunk. Vékonyréteg-kromatogram (etil-acetát: hexán, 1:1), Rf=0,48.
g) [2R-[2a,3a(S*)]]-3,4-Dihidro-3-[(2-merkapto-loxo-3-fenil-propil)-amino]-2-metil-4-oxo-1,5benzoxazepin-5 (2H)-ecetsav
297 mg (0,61 mmol) f) rész szerinti termék 4 ml metanollal készített oldatán 30 percig argont vezetünk keresztül, az oldatot jég-só fürdőben 0 °C-ra lehűtjük és előzetesen 30 percig argonnal átöblített 2,45 ml (4 ekv.) 1,0 n nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá, az argon buburékoltatását az adagolás és a reakció egész ideje alatt fenntartva. A reakcióelegyet 0 °C-on 1 órán át keverjük, majd 0 °C-on 20 ml 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal 1,5 pH-értékre megsavanyítjuk és 2 χ 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 25 ml sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük, szárazra pároljuk, és a maradékot vákuumban megszárítjuk.
így 351 mg üvegszerű olajat kapunk, ezt a nyers maradékot 5 ml metilén-dikloridban feloldjuk és részletekben 50 ml hexánnal kezeljük, majd a keveréket megkaparjuk, így szilárd anyag képződik. A felülúszót dekantáljuk, és a szilárd anyagot 50 ml hexánnal és 2 χ 100 ml pentánnal eldörzsöljük, a terméket először 100 ml pentánnal 4 órán át, majd a következő 100 ml-rel éjszakán át argonatmoszférában keveijük.
A pentánt dekantáljuk, és az így kapott fehér, amorf szilárd anyagot vákuumban éjszakán át szárítjuk, így 240 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Vékonyrétegkromatogram (2% ecetsav etil-acetátban), Rf=0,48; [a]D=-101,l°, (c=l; metanol).
33. példa
A 32. példa szerint járunk el, de allo-L-treoninból indulunk ki, igy kapjuk a [2S-[2a,P(R*)]]-3,4-dihidro-327
HU 217 078 Β [(2-merkapto-1 -oxo-3-fenil-propil)-amino] -2-metil-4-o xo-1,5-benzoxazepin-5(2H)-ecetsavat, [a]D= -174,3° (c=0,89; metanol); vékonyréteg-kromatogram (1% ecetsav etil-acetátban), Rf=0,43.
34. példa (2S)-3-[(2-Merkapto-l-oxo-3-fenil-propil)-amino]3,4,5,6-tetrahidro-2-oxo-l-benzazocin-l (2H)-ecetsav
a) 1-Benzoszuberon-oxim
4,67 ml (31,21 mmol) 1-benzoszuberon 9,0 ml piridinnel és 16 ml etanollal készített oldatához hidroxilamin-hidroklorid (2,39 g, 34,33 mmol, 1,1 ekv.) 16 ml vízzel készített oldatát adjuk, A reakcióelegyet 105 °C fürdőhőmérsékleten visszafolyató hűtővel 35 percig melegítjük. A reakciókeveréket lehűtjük, 100 ml etilacetáttal hígítjuk, 40 ml vizet adunk hozzá, és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist 2x50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 3 χ 100 ml 1 n sósavval mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, így 5,60 g nyers, csaknem fehér szilárd terméket kapunk. Ezt a maradékot 10x20 cm-es kovasavgéloszlopon kromatografáljuk, először 21 hexánnal, majd 5110% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluáljuk, így 4,40 g cím szerinti vegyületet kapunk mint csaknem fehér szilárd terméket. Vékonyréteg-kromatogram (10% etil-acetát hexánban), Rf=0,35.
b) 3,4,5,6-Tetrahidro-1 -benzazocin-2( 1 H)-on
4,33 g (24,71 mmol) a) szerinti termék 4,4 ml jégecettel készített szuszpenziójához egy részletben 8,8 ml tömény kénsavat adunk. A hőmérséklet 83 °C-ra emelkedik, és a reakciókeveréket olaj fürdőben 10 percre 160 °C-ra felmelegítjük. Ezután a reakciókeveréket hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, majd 100 ml jeges vízbe öntjük. A reakciókeverék pH-értékét 10 n nátrium-hidroxid-oldattal 11-re beállítjuk. A reakciókeveréket 250 ml etil-acetáttal és 100 ml vízzel hígítjuk, és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist 3x100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat 150 ml vízzel és 150 ml sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük és a szűrletet bepároljuk. így 2,8 g cím szerinti vegyületet kapunk. Vékonyréteg-kromatogram (etil-acetát), Rf=0,33.
c) 3,4,5,6-Tetrahidro-3-bróm-1 -benzazocin-2( 1 H)-on
8,31 g (47,42 mmol) b) rész szerinti termék 115 ml kloroformmal készített oldatát 0 °C-ra lehűtjük, 11,36 g (54,53 mmol, 1,15 ekv.) foszfor(V)-kloridot és 114 mg jódot adunk hozzá és argonatmoszférában 0 °C-on 30 percig keveijük. A sárga reakciókeverékhez 2,92 ml (56,90 mmol, 1,2 ekv.) brómot adunk, az elegyet szobahőmérsékletre fölmelegítjük és argonatmoszférában visszafolyató hűtővel 3,5 órán át melegítjük. Ezután a reakciókeveréket hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni és 100 ml jeges vízhez adjuk. A fázisokat szétválasztjuk, a kloroformos fázist 100 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A nyers terméket forró etil-acetátból átkristályosítva 8,69 g cím szerinti terméket kapunk. Vékonyréteg-kromatogram (etil-acetát:hexán, 1:1), Rf=0,36.
d) 3,4,5,6-Tetrahidro-3-azido-1 -benzazocin-2( 1 H)-on
6,87 g (27,03 mmol) c) rész szerinti termék és 2,28 g (35,14 mmol, 1,3 ekv.) nátrium-azid 130 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatát 60 °C-on olaj fürdőben argonatmoszférában 5 órán át keveijük. Ezután a reakciókeveréket szobahőmérsékletre lehűtjük, 400 ml hideg vízbe öntjük és 15 percig keveijük. A képződött csapadékot kiszűrjük, a szilárd terméket 1 1 vízzel mossuk és éjszakán át vákuumban vagy drieriten szárítjuk, így kapjuk a cím szerinti terméket. Vékonyréteg-kromatogram (etil-acetát: hexán, 1:1), Rf=0,63.
e) 3-Azido-3,4,5,6-tetrahidro-2-oxo-l-benzazocin1 (2H)-ecetsav-etil-észter
5,454 g (25,22 mmol) d) rész szerinti termék és
3,5 ml (31,53 mmol, 1,25 ekv.) etil-bróm-acetát 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát 0 °C-ra lehűtött 60%-os nátrium-hidrid-szuszpenzióhoz (1,23 g, 30,77 mmol, 1,22 ekv., 3 χ 10 ml hexánnal mosva) adjuk 15 perc alatt 15 ml vízmentes tetrahidrofuránban. Az elegyet 0 °C-on 1 órán át keveijük, majd szobahőmérsékleten még 30 percig. A reakciót 100 ml 25%-os ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítjuk, és az elegyet 2x250 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat 100 ml 25%-os ammóniumklorid-oldattal és 100 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A cím szerinti vegyületet sárga olaj alakjában kapjuk. Vékonyréteg-kromatogram (35% etil-acetát hexánban), Rf=0,35.
f) 3-Amino-3,4,5,6-tetrahidro-2-oxo-1 -benzazocin1 (2H)-ecetsav-etil-észter
9,0 g (29,83 mmol) e) rész szerinti termék 50 ml vízmentes etanollal készített oldatához 900 mg 10%-os palládium/szén katalizátort adunk és 310 kPa (45 psi) nyomáson 5 órán át hidrogénezzük, a Parr-palackot az első másfél órában kétszer kiszellőztetve. A keveréket millipore egységen megszűrjük és a szűrőt etanollal alaposan átmossuk. A tiszta szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékot vákuumban megszárítjuk. így 7,59 g cím szerinti terméket kapunk sűrű, sárga szirup alakjában. Vékonyréteg-kromatogram (10% metanol metilén-dikloridban), Rf=0,29.
g) (2S)-3-[[2-(Acetil-tio)-l-oxo-3-fenil-propil]amino]-3,4,5,6-tetrahidro-2-oxo-l-benzazocin1 (2H)-ecetsav-etil-észter
2,1 g (5,18 mmol, 1,1 ekv.) (S)-2-(acetil-tio)-3-fenilpropionsav-diciklohexil-ammóniumsó 100 ml etil-acetáttal készített szuszpenzióját 5x25 ml 5%-os káliumhidrogén-szulfát-oldattal és 30 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, megszüljük, a szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot vákuumban megszárítjuk. így 1,24 g szabad savat kapunk tiszta szirup alakjában kvantitatív kitermeléssel.
Ezt a szabad savat 45 ml vízmentes metiléndikloridban feloldjuk, az oldatot jég-só fürdőben 0 °C-ra lehűtjük és először 1,3 g (4,71 mmol) f) rész szerinti termék 10 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatával, majd 723 μΐ (5,18 mmol, 1,1 ekv.) trietil-aminnal és 2,29 g (5,18 mmol, 1,1 ekv.) (1-benztriazolil-oxi)trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluor-foszfáttal
HU 217 078 Β kezeljük. A reakcióelegyet 0 °C-on 1 órán át és szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. Ezután a reakciókeveréket szárazra pároljuk, a maradékot 125 ml etilacetáttal hígítjuk, 2 χ 25 ml 0,5 n sósavval 25 ml vízzel és 25 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A nyers terméket kovasavgéloszlopon (3x16 cm) kromatografáljuk, az oszlopot 30% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva. A szükséges frakciókat egyesítjük és bepároljuk, így 1,77 g tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, amely a diasztereoizomereknek 1:1 arányú keveréke. Vékonyréteg-kromatogram (etil-acetát: hexán, 1:1), Rf=0,39.
h) (2S)-3-[(2-Merkapto-l-oxo-3-fenil-propil)-amino]3,4,5,6-tetrahidro-2-oxo-1-benzazocin-1 (2H)-ecetsav
1,75 g (3,62 mmol) g) szerinti termék 25 ml metanollal készített oldatán 30 percig argont vezetünk keresztül, az oldatot jég-só fürdőben 0 °C-ra lehűtjük és előzetesen 30 percig argonnal átöblített 14,5 ml (4 ekv.) 1,0 n nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá, miközben az argon bevezetését az egész adagolás és az egész reakcióidő alatt fenntartjuk. A reakcióelegyet 0 °C-on 1 órán át keverjük, 0 °C-on 200 ml 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal 1,5 pH-értékre megsavanyítjuk és 2x200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 200 ml sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük, szárazra pároljuk, és a maradékot vákuumban megszárítjuk, így
1,67 g fehér habot kapunk. Ezt a nyers maradékot 10 ml metilén-dikloridban feloldjuk, részletekben 50 ml hexánnal kezeljük, a keveréket megkaparva szilárd anyag képződik. A felülúszót dekantáljuk, és a szilárd terméket 50 ml hexánnal és 2 χ 100 ml pentánnal eldörzsöljük, a terméket először 100 ml pentánnal 4 órán át, majd a következő 100 ml-rel éjszakán át argonatmoszférában keveijük. A pentánt dekantáljuk, és a fehér amorf szilárd terméket vákuumban éjszakán át szárítjuk. így 1,388 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely a diasztereoizomereknek 1:1 arányú keveréke. A termék olvadáspontja 107-111 °C; [a]D=+28,3° (c=l,0; metanol); vékonyréteg-kromatogram (metilén-diklorid: metanol: ecetsav, 20:1:1), Rf=0,44.
35. példa [4S[4u, 7a.(R*)10a$]]-Dekahidro-7-[(2-merkaptol-oxo-3-fenil-propil)-amino]-6-oxo-pirido[l,2a]azepin-4-karbonsav
a) (S)-2-Ftálimido-4-penténsav-diciklohexilammóniumsó
2,988 g (25,9 mmol) (S)-2-amino-4-penténsav és 2,600 g (24,5 mmol) nátrium-karbonát 55 ml vízzel készített homogén oldatát 5,677 g (25,9 mmol) szilárd N-(etoxi-karbonil)-ftálimiddel kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, majd 10%-os sósavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, megszűrjük és az oldószert lepároljuk. A maradékot flash-kromatografáljuk kétszer (2% ecetsav etil-acetátban), és a szükséges termékfrakciókat egyesítjük, az oldószert lepároljuk, és a terméket toluollal azeotrop lepároljuk. A maradékot etil-éterben feloldjuk, 5,3 ml diciklohexil-aminnal kezeljük és beoltjuk. Az így kapott fehér csapadékot kiszűrjük, etil-éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. így 7,620 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 196-197 °C; [cc]D= —13,9° (c=0,8; metanol). Vékonyréteg-kromatogram (5% ecetsav etilacetátban), Rf=0,57.
b) [S-(R*,R*)]-2-[(2-Ftálimido-l-oxo-4-pentenil)amino]-6-hidroxi-hexánsav-metil-észter
2,42 g (16,4 mmol) (S)-2-amino-6-hidroxi-hexánsav [más néven: 6-hidroxi-norlencin szintézisét Mauerer és munkatársai közölték: J. Org. Chem. 46. 2835-2836 (1981)] 60 ml vízmentes metanollal készített szuszpenzióját sósavgázzal kezeljük, amíg a keverék visszafolyatása megindul. A homogén oldatot szobahőmérsékleten 2,5 órán át keveijük. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot toluollal háromszor azeotróp bepároljuk. így kapjuk a nyers (S)-2-amino-6-hidroxihexánsav-metil-észter-hidrokloridsót mint olajat. Ezt az olajat 20 ml dimetil-formamid és 50 ml metilén-diklorid keverékében feloldjuk és 3,20 ml (2,94 g, 29,1 mmol) 4metil-morfolinnal kezeljük. A keveréket 0 °C-ra lehűtjük és (S)-2-ftálimido-4-penténsawal [előállítva az a) rész szerinti sótermék 7,0 g (16,4 mmol) mennyiségéből, megosztva 10%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldat és etil-acetát között] kezeljük 10 ml metilén-kloridban, majd 2,22 g (16,4 mmol) szilárd hidroxi-benztriazollal és 3,458 g (18,0 mmol) etil-3-[3-(dimetil-amino)propilj-karbodiimid-hidrokloridsóval. Az elegyet 0 °Con 0,5 órán át és szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet etil-acetát és 0,5 n sósav között megosztjuk. Az etil-acetátos extraktumot egymás után vízzel, 50%-os telített nátrium-hidrogén-karbonáttal és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és lepároljuk. A maradékot Merck kovasavgélen flash-kromatografáljuk, etil-acetáttal eluálva, így kapjuk a tiszta, cím szerinti terméket olaj alakjában, amely állás közben megszilárdul. A szilárd terméket etil-éterrel és hexánnal eldörzsöljük, a terméket kiszűrjük, így 5,149 g analitikailag tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk. Az olvadáspont 90-92 °C; [cc]d=+25,6° (c=1,1; kloroform); vékonyréteg-kromatogram (etil-acetát); Rf=0,36.
c) [S-(R*,R*)]-2-[(2-Ftálimido-1 -οχο-4-pentenil)amino]-6-oxo-hexánsav-metil-észter
1,38 ml (0,95 g, 7,5 mmol) oxalil-klorid 70 ml metilén-dikloriddal készített, -78 °C-ra lehűtött oldatához 2 ml metilén-dikloridban 2,20 ml (2,00 g, 25,6 mmol) vízmentes dimetil-szulfoxidot csepegtetünk. 10 perc múlva a keveréket 5,04 g (13,0 mmol) b) szerinti tennék 15 ml metilén-dikloriddal készített oldatával kezeljük. További 10 perc múlva 9,0 ml trietil-amint adunk az elegyhez, -78 °C-on 5 percig keveijük, majd fokozatosan hagyjuk 0 °C-ra melegedni. A keveréket megosztjuk etil-acetát/etil-éter és 0,5 n sósav között. A szerves extraktumot 50%-os telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és lepároljuk. A maradékot etil-ace29
HU 217 078 Β tát/etil-éter keverékéből kristályosítjuk, így 4,567 g cím szerinti terméket kapunk fehér szilárd anyag alakjában. Az anyalúgot Merck kovasavgélen flash-kromatografáljuk, az eluens etil-acetát és hexán 6:4 arányú keveréke. Kristályosítással még 184 mg terméket kapunk, így az összes kitermelés 4,751 g. Az olvadáspont 74-76 °C; [a]D=+25,2° (c=l,3; kloroform); vékonyréteg-kromatogram (etil-acetát:hexán, 6:4); Rf=0,22.
d) [S-(R*,R*)-1,2,3,4-Tetrahidro-( 1 -oxo-2-ftálimido4-pentenil)-2-piridin-karbonsav-metil-észter 3,657 g (9,46 mmol) c) rész szerinti termék és 190 μΐ triflour-ecetsav 70 ml metilén-dikloriddal készített oldatát argonatmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával másfél óráig melegítjük. A keveréket lehűtjük és vizes hígított nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük és az oldószert lepároljuk. A maradékot Merck kovasavgélen flash-kromatografáljuk, az eluens etil-acetát: hexán 1:1 arányú keveréke. így 3,417 g cím szerinti vegyületet kapunk olajos hab alakjában. Végkonyréteg-kromatogram (etil-acetát: hexán) Rr=0,50.
e) [4S-(4a,7a, 10aP)]-Dekahidro-9-jód-6-oxo-7-ftálimido-pirido[ 1,2-a]azepin-4-karbonsav-metil-észter 1,427 g (3,87 mmol) d) rész szerinti termék 8,8 ml metilén-dikloriddal készített oldatához szobahőmérsékleten 2,2 ml trifluor-metánszulfonsav és 210 μΐ triflour-metán-szulfonsavanhidrid keverékét csepegtetjük. Az élénksárga oldatot 5,5 órán át keveijük, majd jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumot sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert lepároljuk. A nyers maradékot, amely főleg karbonsavak keverékéből áll, 3 ml metanol és 20 ml metilén-diklorid keverékében feloldjuk és 25 percig éteres diazometán-oldattal kezeljük. A diazometán feleslegét eltávolítjuk, úgy, hogy az oldaton argont buborékoltatunk keresztül, és az oldószert lepároljuk. A maradékot 40 ml metil-etil-ketonban feloldjuk és 2,48 g nátriumjodiddal kezeljük. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd etil-acetát és kis mennyiségű nátrium-hidrogén-szulfitot tartalmazó víz között megosztjuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot Merck kovasavgélen flash-kromatografáljuk, az eluens etil-acetát: 1:1, majd etil-acetát: hexán 6:4 arányú keveréke. így 1,125 g cím szerinti terméket kapunk fehér hab alakjában, [ot]D= —17,1° (c = 0,7; kloroform); vékonyréteg-karomatogram (etilacetát: hexán, 6:4), Rf=0,43.
Kapunk még 206 mg [4S-(4a,7ct,10a3)]-l,2,3,4,6,
7,8,10a-oktahidro-6-oxo-7-ftálimído-pirido-[l,2-a]azepin-4-karbonsav-metil-észtert, ezt etil-éterrel eldörzsöljük, így fehér, szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 162 166 °X; [a]D=-106,0° (c=0,8; kloroform); vékonyréteg-kromatogram: (etil-acetát: hexán, 6:4), Rf=0,36.
f) [4S-(4a,7a,10a3)]-Dekahidro-6-oxo-7-ftálimidopirido[ 1,2-a]azepin-4-karbonsav-metil-észter 1,068 g (2,15 mmol) e) rész szerinti termék és 1,0 ml (806 mg, 3,2 mmol) trisz(trimetil-szilil)-szilán 10 ml vízmentes benzollal készített oldatát 50 °C-ra melegítjük és minden 30 percben katalitikus mennyiségű (2-3 mg) 2,2’-azo-biszizobutironitrillel kezeljük. 3,5 óra múlva még 400 μΐ szilánt adunk az elegyhez és tovább reagáltatjuk. 5 óra múlva a kissé opálos oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük és koncentráljuk. A maradékot etiléterrel eldörzsöljük, és az így kapott szilárd anyagot kiszűrjük, etil-éterrel mossuk, így 522 mg lényegileg tiszta cím szerinti terméket kapunk. Az anyalúgot Merck kovasavgélen flash-kromatografáljuk, az eluens etil-acetát: hexán 1:1 arányú keveréke. így még 261 mg tiszta terméket kapunk, az összes kitermelés 783 mg. Az olvadáspont 179-181 °C; [a]D=-10,6° (c=0,9; kloroform); vékonyréteg-kromatogram (etil-acetát: hexán, l:l)Rr=0,25.
g) [4S-[4a,7a(R*),10aP]]-Dekahidro-7-[[2-(acetiltio)-l -oxo-3-fenil-propil]-amino]-6-oxo-pirido[l ,2a]azepin-4-karbonsav-metil-észter
786 mg (2,12 mmol) f) rész szerinti termék 10 ml metanol és 2 ml metilén-diklorid keverékével készített oldatát 135 μΐ (2,8 mmol) hidrazin-monohidráttal kezeljük, és az oldatot szobahőmérsékleten 66 órán át keverjük. A keveréket megszüljük és a szilárd terméket metanollal mossuk. A szűrletet bepároljuk, a maradékot metilén-dikloriddal kezeljük és újra megszüljük. A szűrletet vízzel mossuk, és a vizes fázist metilén-dikloriddal újra extraháljuk. Az összeöntött metilén-dikloridos extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük és bepároljuk, így színtelen olaj alakjában 479 mg nyers [4S-(4a,7 a, 10a3)]-dckahidro-7-amino-6-oxo-pirido[ 1,2a]azapin-4-karbonsav-metil-észtert kapunk. Vékonyréteg-kromatogram (10% metanol-metilén-dikloridban) Pf=0,18.
524 mg (2,33 mmol) (S)-2-(acetil-tio)-3-fenil-propionsav (előállítva a diciklohexil-ammóniumsóból a fentiek szerint), 295 μΐ (214 mg, 2,11 mmol) trietilamin és a fenti nyers amin 15 ml metilén-dikloriddal készített 0 °C hőmérsékletű oldatát 940 mg (2,12 mmol) l-benztriazolil-oxi-trisz(dimetil-amino)foszfónium-hexafluor-foszfáttal kezeljük. Az oldatot 0 °C-on 1 órán át, majd szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot megosztjuk etil-acetát és 1 n sósav között. A szerves fázist egymás után vízzel, 50%-os telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot Merck kovasavgélen flash-kromatografáljuk, az eluens etil-acetát: hexán, 1:1, így 770 mg tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk fehér hab alakjában. Vékonyréteg-kromatogram (etil-acetát: hexán), Rf=0,27.
h) [4S-[4a,7a(R*), 10ap]]-Dekahidro-7-[(2-merkaptol-oxo-3-fenil-propil)-amino]-6-oxo-pirido[l,2-a]azepin-4-karbonsav
755 mg (1,70 mmol) g) rész szerinti termék 8 ml metanollal készített oldatán szobahőmérsékleten argont buborékoltatunk át és így az oldatot oxigénmentesítjük, majd az oldatot 10 ml, argonnal oxigénmentesített 1 n nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük, a keveréket 10%-os sósavval megsavanyítjuk, vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk.
HU 217 078 Β
Az etil-acetátos extraktumot sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot Merck kovasavgélén flash-kromatografáljuk, az eluens 1% ecetsavat tartalmazó etil-acetát. A szükséges terméket tartalmazó frakciókat lepároljuk, etil-acetáttal háromszor azeotrop bepároljuk, a maradékot kis mennyiségű etil-acetáttal felvesszük és hexánnal eldörzsöljük. Az oldószereket rotációs bepárlóban eltávolítjuk, a maradékot hexánnal újra eldörzsöljük, bepároljuk, és a maradékot vákuumban megszárítjuk. így 654 mg cím szerinti terméket kapunk fehér amorf por alakjában. [a]D=-31,0° (c=0,8; kloroform); vékonyréteg-kromatogram (2% ecetsavat tartalmazó etil-acetát), Rf=0,51.
36. példa [3S-[3a(R*), 7$]]-Hexahidro-3-[(2-merkapto-loxo-3-fenil-propil)-amino]-2-oxo-7-allil-1Hazepin-1-ecetsav
a) (S)-N-(2-Ftálimido-1 -oxo-hexil)-glicin-etil-észter
2,718 g (19,5 mmol) glicin-etil-észter-hidrokloridsó ml dimetil-formamiddal készített szuszpenzióját 2,60 ml (2,39 g, 23,6 mmol) 4-metil-morfolinnal kezeljük, és az elegyet szobahőmérsékleten 5 percig keveijük. Ezután a keveréket 4,50 g (16,2 mmol) (S)-2-ftálimido6-hidroxi-hexánsawal és 2,225 g (16,5 mmol) hidroxibenztriazollal kezeljük, a reakcióelegyet 0 °C-ra lehűtjük és 3,438 g (17,9 mmol) etil-3-[3-(dimetil-amino)propilj-karbodiimid-hidrokloridsóval kezeljük. Az elegyet 0 °C-on 1 órán át és szobahőmérsékleten 2 órán át keveijük, majd a keveréket etil-acetát és 0,5 n sósav között megosztjuk és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat egymás után vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük és bepároljuk. így 577 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában. Vékonyréteg-kromatogram (etil-acetát), Rf=0,34.
b) (S)-N-(2-Ftálimido-1,6-dioxo-hexil)-glicin-etil-észter
1,67 ml (2,43 g, 19,1 mmol) oxalil-klorid 50 ml metilén-dikloriddal készített, -78 °C-ra lehűtött oldatához 2,70 ml (2,97 g, 38,0 mmol) vízmentes dimetil-szulfoxid 2 ml metilén-dikloriddal készített oldatát csepegtetjük. 15 perc múlva a fenti keverékhez adjuk 5,770 g (15,9 mmol) a) rész szerinti termék 25 ml metiléndikloriddal készített oldatát. További 15 perc múlva a keveréket 10,0 ml trietil-aminnal kezeljük, és -78 °C-on 5 percig keveijük, majd 0 °C-ra hagyjuk felmelegedni. Az így kapott keveréket 1 n sósavval és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot Merck kovasavgélén flashkromatografáljuk, az eluens etil-acetát:hexán 80:20 arányú keveréke. így 5,170 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
c) (6S-transz)-Tetrahidro-6-ftálimido-oxazolo [3,2-b] azepin-2,5(3H,6H)-dion
5,16 g (14,3 mmol) b) rész szerinti termék 40 ml trifluor-ecetsav és 160 ml kloroform keverékével készített oldatát argonatmoszférában visszafolyató hűtővel órán át melegítjük. Ezután a keveréket szobahőmérsékletre lehűtjük és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük. A fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és rövid kovasavgélrétegen átszűrjük, a kovasavgélt etil-acetát: metilén-diklorid 1:1 arányú keverékével mosva. A szűrletet bepárolva szilárd maradékot kapunk, ezt a maradékot metilén-dikloridban szuszpendáljuk és etil-éterrel eldörzsöljük. így 3,437 g cím szerinti terméket kapunk fehér, szilárd anyag alakjában. Az olvadáspont 234-240 °C; vékonyréteg-kromatogram (aceton:hexán, 1:1), Rf=0,51.
d) (3S-transz)-Hexahidro-3-ftálimido-2-oxo-7-allil1 H-azepin-1 -ecetsav
2,6 g (8,27 mmol) c) rész szerinti termék és 10,0 ml (7,19 g, 62,9 mmol) allil-trimetil-szilán 75 ml metiléndikloriddal készített oldatát szobahőmérsékleten
16,5 ml (16,5 mmol) 1,0 M metilén-dikloridos ón(IV)bromiddal kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 9 órán át, majd -20 °C-on 14 órán át keveijük, a reakciót vízzel leállítjuk és a keveréket etil-acetát és etil-éter keverékével extraháljuk. Az extraktumot sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, így kissé opálos fehér olajat kapunk. Az olajat Merck kovasavgélén flash-kromatografáljuk, az eluens 2% ecetsavat tartalmazó etil-acetát. így 2,810 g diasztereomerikusan tiszta cím szerinti vegyületet kapunk fehér hab alakjában. Vékonyrétegkromatogram (5% ecetsavat tartalmazó etil-acetát), Rf=0,55.
e) (3 S-transz)-Hexahidro-3-ftálimido-2-oxo-7-allil1 H-azepin-1 -ecetsav-metil-észter
2,50 g (7,0 mmol) d) rész szerinti termék 20 ml metanol és 30 ml etil-éter keverékével készített 0 °C hőmérsékletű oldatát 10 percig feleslegben vett éteres diazometán-oldattal kezeljük. Ezután a feleslegben lévő diazometánt ecetsav hozzáadásával elbontjuk, és az oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk, így sárga olajat kapunk. Az olajat Merck kovasavgélén flash-kromatografáljuk, az eluens etil-acetát: hexán 1:1 arányú keveréke, így a terméket hab alakjában kapjuk. Ezt a habot kevés metilén-dikloridot tartalmazó, forró etil-éterben feloldjuk, majd lehűtjük és beoltjuk, így 2,072 g kristályos cím szerinti terméket kapunk. Az anyalúgból még 262 mg terméket kapunk, így az összes kitermelés 2,334 g. Az olvadáspont 107-109 °C; vékonyréteg-kromatogram (etil-acetát: hexán, 1:1), Rf=0,29.
f) [3S-[3a(P*),73]]-Hexahidro-3-[[2-(acetil-tio)-loxo-3-fenil-propil]-amino]-2-oxo-7-allil-lHazepin-1 -ecetsav-metil-észter
492 mg (1,33 mmol) e) rész szerinti kristályos termék ml metanollal készített szuszpenzióját 142 μΐ (147 mg, 2,93 mmol) hidrazin-monohidráttal kezeljük, az oldatot gyorsan fölmelegítjük, így a kiindulási anyagot feloldjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keveijük, a keveréket metilén-dikloriddal hígítjuk és megszűrjük. A szűrletet bepároljuk, a maradékot metiléndikloridban szuszpendáljuk, újra megszüljük és bepároljuk, így 270 mg nyers amint kapunk színtelen olaj alakjá31
HU 217 078 Β bán. Az amin és 287 mg (1,28 mmol) (S)-2-(acetil-tio)-3fenil-propionsav (előállítva a fentiek szerint a diciklohexil-ammóniumsóból) 12 ml metilén-dikloriddal készített 0 °C hőmérsékletű oldatát 172 μΐ (125 mg, 1,23 mmol) trietil-aminnal, majd 547 mg (1,24 mmol) [(1benztriazolil-oxi)-trisz(dimetil-amino)-foszfónium]-[hexafluor-foszfátj-tal kezeljük. A tiszta, csaknem színtelen oldatot 0 °C-on 1 órán át, majd szobahőmérsékleten 2 órán át keveqük. A keveréket bepároljuk, a maradékot megosztjuk etil-acetát és 1 n sósav között. Az etil-acetátos extraktumot egymás után vízzel, 50%-os telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk. Az oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot Merck kovasavgélen flashkromatografáljuk, az eluens hexán:aceton:etil-észter 6:3:1 arányú keveréke, így 352 mg cím szerinti vegyületet kapunk, mint a diasztereomerek 84:16 arányú keverékét. Ezt az anyagot összeöntjük a termék egy hasonlóan szennyezett adagjával, és az egyesített anyagot preparatív fordított fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiával tisztítjuk (YMC SH-365-10 S-10120A ODS, 30x400 ml oszlop, izokratikus, 66% metanol/34% víz, 50 ml/perc, kimutatás 220 nm-en, a cím szerinti termék tR=22,6 perc, a szennyeződés tR=28,7 perc).
A cím szerinti terméket színtelen olaj alakjában 98,2% tisztaságban kapjuk. Vékonyréteg-kromatogram (aceton:hexán, 4:6), Rf=0,38.
g) [3S-[3a(P*),7P]]-Hexahidro-3-[(2-merkapto-l-oxo3-fenil-propil)-amino]-2-oxo-7-allil-1 H-azepin-1 ecetsav
720 mg (1,61 mmol) f) rész szerinti termék 12 ml metanollal készített szobahőmérsékletű oldatán argont buborékoltatunk át, majd az oldatot 10 ml, argonnal oxigénmentesített 1 n nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük. A reakcióelegyet 20 percig keverjük, majd az oldatot 5 ml 10%-os sósavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így olajat kapunk, ezt az anyagot Merck kovasavgélen flash-kromatografáljuk, az eluens 2-5% ecetsav etil-acetátban. A szükséges terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük és bepároljuk, és a maradékot etil-acetáttal háromszor azeotrop lepároljuk. A maradék olajos habot kis mennyiségű etil-acetátban feloldjuk és hexánnal eldörzsöljük, így fehér olajos habot kapunk. A keveréket szárazra pároljuk, a maradékot hexánban szuszpendáljuk, szárazra pároljuk és a maradékot vákuumban megszárítjuk. így 616 mg cím szerinti vegyületet kapunk kemény fehér hab alakjában. [a]D=-48,5°, (c = 0,63; kloroform); vékonyrétegkromatogram (5% ecetsav etil-acetátban), Rf=0,56.
7. példa [3S-[3a,(R*), 7$]]-Hexahidro-3-[(2-merkapto-loxo-3-fenil-propil)-amino]-2-oxo-7-propil-lHazepin-1 -ecetsav
a) (3 S-transz)-Hexahidro-3-ftálimido-2-oxo-7-propil1 H-azepin-1 -ecetsav-metil-észter
767 mg (2,07 mmol) 36.e) példa szerinti termék 10 ml metanol és 10 ml etil-acetát keverékével készített oldatát 62 mg 10%-os paliádium/szén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten 1 órán át hidrogénezzük (ballon). A keveréket celitrétegen megszűrjük, bepároljuk, a maradékot etil-acetátban újra feloldjuk, kovasavgél rétegen megszűrjük és újra bepároljuk. így 780 mg cím szerinti vegyületet kapunk mint színtelen olajat, vékonyréteg-kromatogram (etil-acetát: hexán, 1:1), Rf=0,29.
b) [3S-[3a(R*),7P]]-Hexahidro-3-[[2-(acetil-tio)-loxo-3-fenil-propil]-amino]-2-oxo-7-propil-lHazepin-1 -ecetsav-metil-észter
774 mg (2,07 mmol) a) rész szerinti termék 8 ml metanollal készített oldatát 222 μΐ (229 mg, 4,58 mmol) hidrazin-monohidráttal kezeljük, és az oldatot szobahőmérsékleten 23 órán át keveqük. A keveréket 20 ml 0,5 n sósavval hígítjuk és 0 °C-on 2 órán át keveqük. Ezután az oldatot megszűrjük, és a szűrletet etil-acetáttal mossuk. Az etil-acetátos extraktumot visszaextraháljuk egyszer vízzel, és az egyesített vizes fázisokat 1 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Az oldatot metilén-dikloriddal háromszor extraháljuk, az extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert lepároljuk, így kapjuk a nyers amint színtelen olaj alakjában, a kitermelés 354 mg.
A nyers amin és 344 mg (1,53 mmol) (S)-(acetiltio)-3-fenil-propionsav (előállítva a fentiek szerint a diciklohexil-ammóniumsóból) 12 ml metilén-dikloriddal készített, 0 °C-ra lehűtött oldatát 214 μΐ (154 mg, 1,53 mmol) trietil-aminnal, majd 679 mg (1,54 mmol) [(1 -benztriazolil-oxr)-trisz(dimetil-amino)-foszfónium][hexafluor-foszfát]-tal kezeljük. A tiszta csaknem színtelen oldatot 0 °C-on 1 órán át és szobahőmérsékleten 1 órán át keveqük. A keveréket bepároljuk, és a maradékot etil-acetát és 0,5 n sósav között megosztjuk. Az etilacetátos extraktumot egymás után vízzel, 50%-os telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot Merck kovasavgélen flashkromatografáljuk, az eluens hexán: aceton 6:4 arányú keveréke. így 510 mg tiszta, cím szerinti terméket kapunk színtelen olaj alakjában, vékonyréteg-kromatogram (aceton: hexán, 4:6), Rf= 0,31.
c) [3S-[3a(P*),7β]] -Hexahidro-3-[(2-merkapto-1 -oxo3-fenil-propil)-amino]-2-oxo-7-propil-1 H-azepin-1 ecetsav
502 mg (1,12 mmol) b) rész szerinti termék 8 ml, argonnal oxigénmentesített metanollal készített oldatát 6 ml, argonnal oxigénmentesített 1 n nátrium-hidroxidoldattal kezeljük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 25 percig keveqük, az oldatot 10%-os sósavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, így olajat kapunk. Ezt az olajat Merck kovasavgélen flashkromatografáljuk, az eluens 2% ecetsav etil-acetátban. A terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük és bepároljuk, és a maradékot etil-acetáttal azeotrop kétszer bepároljuk. Az így kapott olajos habot kis mennyiségű metilén-dikloridban feloldjuk, majd hexánnal kezeljük, így fehér olajos habot kapunk. A keveréket szárazra pá32
HU 217 078 Β roljuk, a maradékot hexánban szuszpendáljuk, a szuszpenziót szárazra pároljuk, és a maradékot vákuumban megszárítjuk. így 394 mg cím szerinti terméket kapunk kemény fehér hab alakjában. [a]D=-51,2° (c=0,65; kloroform); vékonyréteg-kromatogram (2% ecetsav etilacetátban), Rf=0,47.
38. példa [3S-[3a(R*)7^]]-7-(Ciklopropil-metil)-hexahidro3-[(2-merkapto-l-oxo-3-fenil-propil)-amino]-2oxo-1 H-azepin-1-ecetsav
a) (3 S-transz)-7-(Ciklopropil-metil)-hexahidro-3-ftálimido-2-oxo-1 H-azepin-1 -ecetsav-metil-észter 700 mg (1,89 mmol) 36.e) példa szerinti termék 5 ml metilén-dikloriddal készített, 0 °C-ra lehűtött oldatához 75 ml etil-éteres diazometán-oldatot (előállítva Fieser and Fieser, Vol. I, p. 192. eljárása szerint) adunk, majd 7 mg (0,03 mmol) palládium(II)-acetátot. A reakciókeverék élénken buborékol és kitisztul. A reakcióelegyet 10 percig keverjük, majd még 25 ml etil-éteres diazometán-oldatot adunk hozzá. Ezután az elegyet 0 °C-on 50 percig keveijük, celitrétegen megszűrjük és vákuumban koncentráljuk. így nyers olajat kapunk, ezt Merck kovasavgélen flash-kromatografáljuk, az oszlop 50 χ 150 mm, az eluens etil-acetát: hexán 1:2 arányú keveréke. Fehér hab alakjában 717 mg cím szerinti terméket kapunk.
b) [3S-[a(R*),73]]-7-(Ciklopropil-metil)-hexahidro-3[[2-(acetil-tio)-l-oxo-3-fenil-propil]-amino]-2-oxo1 H-azepin-1 -ecetsav-metil-észter
697 mg (1,81 mmol) a) rész szerinti termék 8 ml metanollal készített oldatához szobahőmérsékleten keverés közben 92 μΐ (1,90 mmol) hidrazin-monohidrátot csepegtetünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük, majd megszüljük, és így a szilárd melléktermékeket eltávolítjuk. A szűrletet vákuumban koncentráljuk, a maradékot metilén-dikloridban feloldjuk, újra megszüljük és újra koncentráljuk, így nyers olajat kapunk. Ezt az olajat vákuumban megszárítjuk, így 441 mg nyers amint kapunk fehér hab alakjában. Ezt a nyers habot használjuk a következő reakcióhoz további tisztítás nélkül.
420 mg (1,64 mmol) nyers amin és 384 mg (1,81 mmol) (S)-2-(acetil-tio)-3-fenil-propionsav (előállítva a diciklohexil-ammóniumsóból a fentiek szerint) 10 ml kloroformmal készített 0 °C hőmérsékletű oldatához 280 μΐ (1,97 mmol) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet 30 percig keveijük, majd 799 mg (1,81 mmol) [(1 -benztriazolil-oxi)trisz(dimetil-amino)-foszfónium][hexafluor-foszfát]-ot adunk hozzá. A reakcióelegyet 0 °C-on 48 órán át keverjük, majd még 399 mg (0,904 mmol) [(l-benztriazolil-oxi)-trisz(dimetil-amino)-foszfónium]-[hexafluor-foszfát]-ot és 4 csepp trietilamint adunk hozzá. A reakcióelegyet 0 °C-on még 24 órán át keverjük, majd 50 ml etil-acetát és 50 ml 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldat között megosztjuk. A vizes fázist elkülönítjük, és 2x25 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített etil-acetátos fázisokat 25 ml 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, 40 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 40 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így nyers olajat kapunk, ezt az olajat Merck kovasavgélen flash-kromatografáljuk, az oszlop 5x200 mm, az eluens etil-acetát:hexán 1:3, majd etil-acetát:hexán 1:2 arányú keveréke. így 678 mg cím szerinti terméket kapunk fehér hab alakjában.
• e) [3S-/3a(R*),737]- 7-(Ciklopropil-metil)-hexahidro3-[(2-merkapto-l-oxo-3-fenil-propil)-amino]-2oxo-1 H-azepin-1-ecetsav
658 mg (1,43 mmol) b) rész szerinti termék 10 ml metanollal készített oldatát argonnal 30 percig átöblítjük, majd 0 °C-ra lehűtjük. Az oldathoz 6 ml, argonnal ugyancsak 30 percig átöblített és 0 °C-ra lehűtött 1 n nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet 0 °C-on 1 órán át keveijük, miközben argont vezetünk át folyamatosan rajta, ezután 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal 1 pH-értékre megsavanyítjuk. A keveréket 3 χ 80 ml etil-acetáttól extraháljuk, az egyesített etil-acetátos fázisokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így nyers olajat kapunk, ezt az olajat Merck kovasavgélen flash-kromatografáljuk, az oszlop 50 χ 150 mm, az eluens 0,2% ecetsavat tartalmazó etil-acetát. így fehér habot kapunk, ezt metilén-diklorid és hexán keverékével eldörzsöljük, így 490 mg cím szerinti terméket kapunk kemény, fehér szilárd anyag alakjában. [a]D=-78,9° (c= 1,0; CDC13); vékonyréteg-kromatogram (5% metanol metilén-dikloridban plusz 3 csepp ecetsav), Rf=0,41.
39. példa [3S-[3tt(R*),7$]]-7-(Ciklopentil)-hexahidro-3-[(2merkapto-l-oxo-3-fenil-propil)-amino]-2-oxo-lHazepin-1 -ecetsav
a) (3S-transz)-7-(2-Ciklopentenil)-hexahidro-3-ftálimido-2-oxo-1 H-azepin-1 -ecetsav-metil-észter 800 mg (2,55 mmol) 36.e) példa szerinti termék és
2,85 g (20,4 mmol) (2-ciklopentenil)-trimetil-szilán 60 ml metilén-dikloriddal készített oldatához 5,1 ml (5,1 mmol) 1 M metilén-dikloridos ón-tetraklorid-oldatot csepegtetünk. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keveijük, majd a reakciót 100 ml víz hozzáadásával leállítjuk. A keveréket 3 χ 100 ml etil-acetáttal és 2 χ 100 ml etil-éterrel extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat 100 ml sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így nyers olajat kapunk, ezt az olajat Merck kovasavgélen flash-kromatografáljuk, az oszlop 5 χ 100 mm, az eluens etil-acetát:hexán 1:1, majd 2% ecetsavat tartalmazó etil-acetát. így 788 mg (3S-transz)-7-(2-ciklopentenil)hexahidro-3-ftálimido-2-oxo-1 H-azepin-1 -ecetsavat kapunk fehér hab alakjában.
768 mg (2,01 mmol) fenti sav 7 ml metanol és 10 ml etil-éter keverékével készített oldatához szobahőmérsékleten keverés közben etii-éteres diazometán-oldatot [előállítva: Fieser and Fieser, Vol. I., p. 192] adunk. Az etil-éteres diazometán-oldatot addig adagoljuk, amíg a reakciókeverék sárga marad és a buborékolás megszűnik. Az elegyet 10 percig keveijük, majd a feleslegben lévő diazometánt 0,3 ml ecetsavval elbontjuk. A színtelen oldatot vákuumban koncentráljuk, így nyers olajat
HU 217 078 Β kapunk. Ezt az olajat Merck kovasavgélen (50 χ 100 mm) flash-kromatografáljuk, az eluens etil-acetát:hexán 1:2 arányú keveréke. így 640 mg cím szerinti terméket kapunk fehér hab alakjában.
b) (3S-transz)-7-(Ciklopentil)-hexahidro-3-fiálimido2-oxo-1 H-azepin-1 -ecetsav-metil-észter
700 mg (1,89 mmol) a) rész szerinti termék 5 ml metanollal készített oldatán 15 percig argont buborékoltatunk át, majd 150 mg (25 tömeg%) 10%-os palládium/szén katalizátort adunk hozzá. A reaktort evakuáljuk és hidrogénnel háromszor megtöltjük és hidrogénatmoszférában 101 kPa (1 atm) nyomáson hidrogénezzük (ballon) 5 órán át. Ezután a reakciókeveréket celitrétegen megszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, így 594 mg cím szerinti terméket kapunk fehér hab alakjában.
c) [3S-[3a(R*),7P]]-7-(Ciklopentil)-hexahidro-3-[[2(acetil-tio)-1 -oxo-3-fenil-propil]-amino]-2-oxo-1Hazepin-1 -ecetsav-metil-észter
A b) rész szerinti termék metanolos oldatát a 38. példa b) része szerint hidrazin-monohidráttal kezeljük, így fehér hab alakjában kapjuk a nyers (3S-transz)-7(ciklopentil)-hexahidro-3-amino-2-oxo-1 H-azepin-1 ecetsav-metil-észtert.
Ezt a fehér habot a 38.b) példa szerint (S)-(acetiltio)-3-fenil-propionsawal kezeljük, így kapjuk a cím szerinti terméket tiszta olaj alakjában.
d) [3S-[3a(R*),7P]]-7-(Ciklopentil)-hexahidro-3-[(2merkapto-1 -oxo-3-fenil-propil)-amino]-2-oxo-1Hazepin-1-ecetsav
A c) rész szerinti termék metanolos oldatát a 38. példa c) része szerint 1 n nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük, így kapjuk a cím szerinti terméket mint fehér, kemény, szilárd anyagot. [a]D=-78,l° (c= 1; CDC13); vékonyréteg-kromatogram (5% metanol metilén-dikloridban plusz 3 csepp ecetsav), Rf=0,39.
40. példa [S-(R*,R*)]-Hexahidro-3-[(2-merkapto-l-oxo-3fenil-propil)-amino]-2-oxo-lH-azepin-lpropionsav
a) (S)-3-[[(terc-Butoxi)-karbonil]-amino]-hexahidro-2oxo-1 H-azepin-1 -propionsav-etil-észter 1,75 g (7,67 mmol) 9. példa b) rész szerinti termék tetrahidrofürán és terc-butanol 2:1 arányú keverékével (30 ml) készített oldatát 0 °C-ra lehűtjük és 1,16 ml (10,74 mmol, 1,4 ekv.) etil-akriláttal, majd 767 μΐ (0,1 ekv.) 1,0 n terc-butanol-káliumsóval kezeljük. A reakcióelegyet 0 °C-on 15 percig és szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakciót 50 ml 2 5%-os ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítjuk, és az elegyet 2 χ 125 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 50 ml 25%-os ammóniumklorid-oldattal, 100 ml vízzel és 100 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és koncentráljuk, így tiszta szirupot kapunk. A maradékot 5x15 cm-es kovasavgéloszlopon kromatografáljuk, 30% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva. A szükséges frakciókat egyesítjük és bepároljuk, így 2,18 g cím szerinti vegyületet kapunk tiszta szirup alakjában. Vékonyréteg-kromatogram (etil-acetát: hexán, 1:1), Rf=0,38.
b) [S-(R*,R*)]-Hexahidro-3-[[2-(acetil-tio)-l-oxo-3fenil-propil]-amino]-2-oxo-1 -azepin-1 -propionsavetil-észter
2,15 g (6,55 mmol) a) rész szerinti terméket 0 °C-on percig, majd szobahőmérsékleten 2 órán át 30 ml (120 mmol) 4 n dioxános sósavval kezelünk. A reakciókeveréket koncentráljuk, etil-éterrel kétszer bepároljuk, majd toluollal háromszor azeotrop bepároljuk, és a maradékot vákuumban 5 órán át szárítjuk. így kapjuk az (S)-3 -amino-hexahidro-2-oxo-1 H-azepin-1 -propionsav -etil-észt er-hidrokloridsót.
Az amint (S)-(acetil-tio)-3-fenil-propionsawal kondenzáljuk trietil-amin és [(l-benztriazolil-oxi)-trisz(dimetil-amino)-foszfónium]-[hexafluor-foszfát] jelenlétében a 31. példa c) része szerint. így kapjuk a cím szerinti terméket, vékonyréteg-kromatogram (etil-acetát:hexán, 1:1), Rf=0,19.
c) [S-(R*,R*)-Hexahidro-3-[(2-merkapto-l-oxo-3-fenil-propil)-amino]-2-oxo-1 H-azepin-1 -propionsav A b) rész szerinti terméket metanolban 1 n nátriumhidroxid-oldattal kezeljük a 31. példa d) része szerint, így kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér hab alakjában. [ö]d=+4,44° (c=l,24; metanol); vékonyrétegkromatogram (1% ecetsav etil-acetátban), Rf=0,27.
41. példa [S-(R*,R*)]-Hexahidro-3-[(2-merkapto-l-oxo-3fenil-propil)-amino]-2-oxo-Ct,-benzil-l H-azepin-1ecetsav
a) (R*)-N-(2-Ftálimido-6-hidroxi-l-oxo-hexil)-Lfenil-alanin-etil-észter
998 mg (4,3 mmol) L-fenil-alanin-etil-észter-hidrokloridsó 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 575 μΐ (529 mg, 5,2 mmol) 4-metil-morfolint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 percig keveijük, majd az oldatot 0 °C-ra lehűtjük és egymás után 1,002 g (6 mmol) (S)-2-ftálimido-6-hidroxi-hexánsavval, 582 mg (4,3 mmol) hidroxi-benztriazollal és 270 mg (4,0 mmol) etil-3-[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimid-hidrokloridsóval kezeljük.
Az így kapott elegyet 0 °C-on 0,5 órán át és szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. Az oldatot megosztjuk etil-acetát és víz között és a szerves extraktumokat egymás után 0,5 n sósavval, vízzel, 50%-os telített nátrium-hidrogén-karbonáttal és sóoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, megszűrjük és bepároljuk. így 1,63 g lényegileg tiszta cím szerinti vegyületet kapunk olajos hab alakjában. Vékonyréteg-kromatogram (aceton:hexán, 1:1), Rf=0,30.
b) (R*)-N-(2-Ftálimido-1,6-dioxo-hexil)-L-fenilalanin-etil-észter
370 μΐ (538 mg, 4,2 mmol) oxalil-klorid 10 ml metilén-dikloriddal készített, -78 °C-ra lehűtött oldatához
1.5 ml metilén-dikloridban oldott 610 μΐ (672 mg,
8.6 mmol) vízmentes dimetil-szulfoxidot csepegtetünk. 10 perc múlva ehhez az oldathoz adunk 1,616 g (3,6 mmol) a) rész szerinti terméket 10 ml metilén-dikloridban oldva. További 15 perc múlva a reakció34
HU 217 078 Β elegyet 4,0 ml trietil-aminnal kezeljük és -78 °C-on 5 percig keverjük, majd hagyjuk 0 °C-ra fölmelegedni. Az így kapott fehér szuszpenziót megosztjuk 0,5 n sósav és etil-acetát között. A szerves extraktumot sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot Merck kovasavgélen flash-kromatografáljuk, az eluens aceton: hexán 40:60 arányú keveréke. így 1,474 g cím szerinti vegyületet kapunk olajos hab alakjában. Vékonyréteg-kromatogram (aceton: hexán, 1:1), Rf=0,45.
c) [3 S-(3 a,63,9aa)]-Tetrahidro-3 -benzil-6-ftálimidooxazol[3,2-a]azepin-2,5(3H,6H)-dion
6,11 g (13,6 mmol) b) rész szerinti termék és 34 ml trifluor-ecetsav keverékét 205 ml kloroformban visszafolyató kiütő alkalmazásával 6 napig forraljuk. Ezután az oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük. A fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így sötét narancssárgás olajat kapunk. A maradékot Merck kovasavgélen flash-kromatografáljuk, az eluens 40-60% etil-acetát hexánban. így 3,075 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér hab alakjában.
d) [S-(R*,R*)]-Hexahidro-2-oxo-3-ftálimido-a-benzil
-1 H-azepin-1 -ecetsav-metil-észter
1,40 g (3,46 mmol) c) rész szerinti termék és 4,4 ml (3,20 g, 27,5 mmol) trietil-szilán 42 ml metilén-dikloriddal készített oldatához szobahőmérsékleten 7,0 ml (7,0 mmol) 1,0 M metilén-dikloridos titán-tetrakloridoldatot csepegtetünk. A színtelen tiszta oldat világossárga lesz a titán-tetraklorid hozzáadására, de csapadék nem képződik. A reakcióelegyet 66 órán át keveijük, a reakciót vízzel leállítjuk, és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, így olajat kapunk. Ezt az olajat Merck kovasavgélen flash-kromatografáljuk, az eluens etil-acetát, majd 2% ecetsavat tartalmazó etil-acetát. így 870 mg [S-(R*,R*)]-hexahidro-2-oxo-3-ftálimido-a-benzil-lHazepin-1-ecetsavat kapunk fehér hab alakjában.
898 mg (2,21 mmol) fenti sav 8 ml metanollal és 12 ml metilén-dikloriddal készített, 0 °C-ra lehűtött oldatát 5 percig feleslegben vett éteres diazometán-oldattal kezeljük. A feleslegben lévő diazometánt ecetsav hozzáadásával elbontjuk, és az oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk. így sárga olajat kapunk, ezt a maradékot Merck kovasavgélen flash-kromatografáljuk, az eluens 50-60% etil-acetátot tartalmazó hexán. 850 mg cím szerinti terméket kapunk fehér hab alakjában. Vékonyrétegkromatogram (etil-acetát: hexán, 1:1), Rf=0,30.
e) [S-(R*,R*)]-Hexahidro-3-[[2-(acetil-tio)-l-oxo-3fenil-propil] -amino]-2-oxo-a-benzil-1 H-azepin-1 ecetsav-metil-észter
A d) rész szerinti termék metanolos oldatát a 36. példa f) része szerint hidrazin-monohidráttal kezeljük, így halványsárga olaj alakjában kapjuk az [S-(R*,R*)jhexahidro-3-amino-2-oxo-a-benzil-1 H-azepin-1 -ecetsavmetil-észtert. Vékonyréteg-kromatogram (metilén-diklorid: ecetsav: metanol, 8:1:1), Rf=0,60.
A fenti amin 0 °C hőmérsékletű oldatát trietil-amin és [(1 -benztriazolil-oxi)-trisz(dimetil-amino)-foszfónium]-[hexafluor-foszfát] jelenlétében a 36. példa f) része szerint (S)-2-(acetil-tio)-3-fenil-propionsawal reagáltatjuk, így kapjuk a cím szerinti terméket színtelen olajos hab alakjában. Vékonyréteg-kromatogram (aceton: hexán, 1:1), Rf=0,54.
f) [S-(R*,R*)]-Hexahidro-3-[(2-merkapto-l-oxo-3fenil-propil)-amino]-2-oxo-a-benzil-1 H-azepin-1 ecetsav
Az e) rész szerinti termék metanolos oldatát a 36. példa g) része szerint 1 n nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük, így kapjuk a cím szerinti terméket viszonylag kemény fehér hab alakjában. [a]D=-64,2° (c=0,54; kloroform); vékonyréteg-kromatogram (5% ecetsav etil-acetátban), Rf=0,60.
42. példa [6(S)]-Hexahidro-6-[(2-merkapto-l-oxo-3-fenilpropil)-amino]-2,2 -dimetil-7-οχο-1 H-azepin-1 -ecetsav
a) 2,2-Dimetil-ciklohexanon-oxim
8,960 g (65 mmol) 2,2-dimetil-ciklohexanon, 12,0 ml (12,27 g, 155 mmol) piridin és 10,30 g (148 mmol) hidroxil-amin-hidroklorid 50 ml vízmentes etanollal készített oldatát 2 órán át 85 °C-on tartjuk. Ezután a keveréket lehűtjük és etil-éter és víz között megosztjuk. Az éteres fázist egymás után 1 n sósavval és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A szilárd maradékot kevés forró hexánban feloldjuk és lehűtjük 0 °C-ra, így 6,801 g cím szerinti terméket kapunk fehér pikkelyek alakjában. Az olvadáspont 91-93 °C; vékonyréteg-kromatogram (etil-acetát: hexán, 4:6), Rf=0,60.
b) Hexahidro-3,3-diklór-7,7-dimetil-2-oxo-2H-azepin
32,50 g (156,1 mmol) foszfor(V)-klorid 250 ml metilén-dikloriddal készített, 0-10 °C-ra lehűtött szuszpenzióját 10 perc alatt 7,353 g (52,1 mmol) a) rész szerinti termék 50 ml metilén-dikloriddal készített oldatával kezeljük. Az elegyet fölmelegítjük szobahőmérsékletre, és az oldaton klórgázt buborékoltatunk át az oxim beadagolása után 0,5 és 1,5 órával. Összesen 3 óra múlva a keverékhez 70 ml tört jeget, majd 150 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldatot adva a reakciót leállítjuk. Időközben hűtés válik szükségessé. A kétfázisú elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át erélyesen keveijük, majd a fázisokat szétválasztjuk, és a metilén-dikloridos extraktumot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk.
A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot Merck kovasavgélen etil-acetát és metilén-diklorid 2:8 arányú keverékével flash-kromatografáljuk. A szükséges terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, és a maradékot forró metilén-diklorid/etil-acetát keverékben feloldjuk, majd lehűtjük. így 5,152 g tiszta, cím szerinti terméket kapunk. Az anyaglúgot Merck kovasavgélen etil-acetát/metiléndiklorid 1:9 arányú keverékével újra kromatografáljuk, így további 2,054 g tiszta terméket kapunk. Az összes kitermelés 7,206 g, az olvadáspont 148-155 °C (elhúzódó). Vékonyréteg-kromatogram (etil-acetát: metiléndiklorid, 1: 9), Rf=0,36.
HU 217 078 Β
c) Hexahidro-3-klór-7,7-dimetil-2H-azepin
7,180 g (34,2 mmol) b) rész szerinti termék 150 ml jégecettel készített oldatát 2,5 g 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében 1,75 órán át hidrogénezzük (ballon). A keveréket ezután celitrétegen megszüljük és az oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk. A maradékot Merck kovasavgélen etil-acetát/metilén-diklorid 3:7 arányú keverékével flash-kromatografáljuk, így kapjuk a szennyezett terméket olajos szilárd anyag alakjában. A maradékot etil-éterrel kezeljük és hexánnal eldörzsöljük, így 2,845 g tiszta, cím szerinti terméket kapunk fehér, szilárd anyag alakjában. Az anyalúgot Merck kovasavgélen etil-acetát/metilén-diklorid 3:7 arányú keverékével újra kromatografáljuk, így 1,93 g további szilárd tiszta terméket kapunk. A szilárd anyagok együttesen 4,775 g tiszta cím szerinti terméket adnak. Az olvadáspont 115-117 °C; vékonyréteg-kromatogram (etilacetát: metilén-diklorid, 3:7) Rf=0,41.
d) Hexahidro-3-azido-7,7-dimetil-2-oxo-2H-azepin
4,670 g (26,6 mmol) c) rész szerinti termék és
4,360 g (67,0 mmol) nátrium-azid 100 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készített szuszpenzióját 6 órán át 80 °C-on tartjuk. Ezután az oldatot 0 °C-ra lehűtjük és 175 ml jeges vízzel kezeljük. Az így kapott hófehér csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk, így 2,37 g tiszta, cím szerinti terméket kapunk. A szűrletet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves extraktumot vízzel kétszer és sóoldattal egyszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot etil-éterrel és hexánnal eldörzsölve 1,637 g terméket kapunk. Az izolált szilárd anyagokat egyesítjük, így összesen 4,007 g tiszta, cím szerinti terméket kapunk. Az olvadáspont 98-100 °C; vékonyréteg-kromatogram (etil-acetát: hexán, 75:25), Rf=0,51.
e) Hexahidro-3-[[(terc-Butoxi)-karbonil]-amino]-7,7dimetil-2-oxo-2H-azepin
3,469 g (19,0 mmol) d) rész szerinti termék 80 ml metanollal készített oldatát 850 mg 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében 1,5 órán át hidrogénezzük (ballon). A keveréket celitrétegen megszűrjük, és az oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk. A maradékot metilén-dikloridból egyszer bepároljuk, így fehér szilárd anyag alakjában kapjuk a nyers amint. A szilárd terméket kloroformban újra feloldjuk és egymás után 2,65 ml (1,92 g, 19,0 mmol) trietil-aminnal és 5,000 g (22,9 mmol) di(terc-butil)-dikarbonáttal kezeljük. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük, az oldatot bepároljuk, és a maradékot etil-acetát és etil-éter keverékével eldörzsöljük. így 2,668 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában. A szűrletet Merck kovasavgélen flash-kromatografáljuk az eluens etil-acetát: metilén-diklorid 2:8 arányú keveréke. így még kapunk tiszta terméket, amit a fenti szilárd anyaggal egyesítünk, így az összes kitermelés 4,082 g tiszta cím szerinti vegyület. Az olvadáspont 156-158,5 °C; vékonyréteg-kromatogram (etil-acetát: metilén-diklorid, 2:8), Rf=0,26.
f) Hexahidro-3-[[(terc-Butoxi)-karbonil]-amino-7,7dimetil-2-οχο-1 H-azepin-1 -ecetsav-etil-észter 3,512 g (13,7 mmol) e) rész szerinti termék 110 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szobahőmérsékletű oldatát 21 ml (21 mmol) 1,0 M tetrahidrofurános lítium-hexametil-diszilazánnal, majd 3,0 ml (4,52 g, 27,0 mmol) etil-bróm-acetáttal kezeljük. 20 perc múlva még 21 ml lítium-hexametil-diszilazánt, majd 1,5 ml etil-bróm-acetátot adunk az elegyhez. A sötét narancsszínű oldatot szobahőmérsékleten még 30 percig keverjük, majd a reakciót telített ammónium-klorid-oldat és víz hozzáadásával leállítjuk. A keveréket etil-acetáttal extraháljuk, a szerves extraktumot sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük és bepároljuk, így sötét színű olajat kapunk. Ezt az olajat Merck kovasavgélen flash-kromatografáljuk, az eluens 35-50% etil-acetátot tartalmazó hexán. 1,363 g tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga olaj alakjában. Vékonyréteg-kromatogram (etil-acetát: hexán, 1:1), Rf=0,48.
g) [6(S)]-Hexahidro-6-[[2-(Acetil-tio)-l-oxo-3-fenilpropil]-amino]-2,2-dimetil-7-oxo-1 H-azepin-1 ecetsav-etil-észter
1,349 g f) rész szerinti termék 3 ml dioxánnal készített oldatát 12 ml 4,0 M dioxános sósavval kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, majd az oldószert lepároljuk, és a maradékot metilén-diklorid és 26 ml 0,2 n nátrium-hidroxid-oldat között megosztjuk. A fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist etil-éter és etil-acetát keverékével extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, megszüljük és bepároljuk, így 982 mg nyers szabad amint kapunk sárga olaj alakjában. Vékonyréteg-kromatogram (metanol: metilén-diklorid, 1:9), Rf= 0,16.
973 mg (4,3 mmol) (S)-2-(acetil-tio)-3-fenil-propionsav (előállítva a fentiek szerint a diciklohexilammóniumsóból) és a fenti nyers amin 30 ml metiléndikloriddal készített oldatát 1,15 ml (835 mg, 8,2 mmol) trietil-aminnal kezeljük, és a keveréket 0 °C-ra lehűtjük. Ezután a reakciókeverékhez szilárd alakban 1,915 g (4,3 mmol) (l-benztriazolil-oxi)-trisz(dimetil)-amino)-foszfónium-hexafluor-foszfátot adunk. Az oldatot 0 °C-on 1 órán át, majd szobahőmérsékleten
1,5 órán át keverjük, az oldószert lepároljuk, és a maradékot etil-acetát és 0,5 n sósav között megosztjuk. A szerves fázist egymás után vízzel, 50%-os telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot Merck kovasavgélen aceton: hexán 3:7 arányú keverékével kromatografáljuk, így 1,564 g cím szerinti terméket kapunk olaj alakjában, amely a diasztereomereknek 1:1 arányú keveréke. Vékonyréteg-kromatogram (aceton: hexán, 3:7), Rf=0,30.
h) [6(S)]-Hexahidro-6-[(2-merkapto-l-oxo-3-fenilpropil)-amino]-2,2-dimetil-7-oxo-1 H-azepin-1 ecetsav
1,548 g (3,45 mmol) g) rész szerinti termék 20 ml, argonnal oxigénmentesített metanollal készített oldatát szobahőmérsékleten 15 ml, argonátvezetéssel oxigénmentesített 1 n nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük. Az elegyet 30 percig keverjük, majd még 15 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá keverés és argonbe36
HU 217 078 Β vezetés közben. Összesen 3 óra után az oldatot 6 n sósavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük és bepároljuk, így olajat kapunk. Ezt az anyagot Merck kovasavgélen flash-kromatografáljuk, az eluens etil-acetát, majd 1,5% ecetsavat tartalmazó etil-acetát. A lényegileg tiszta, cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat összeöntjük, az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetáttal kétszer azeotrop bepároljuk. A keveréket kevés etil-acetátban feloldjuk és hexánnal eldörzsöljük, így habot kapunk. Az illóanyagokat lepároljuk, a maradékot hexánban szuszpendáljuk, szárazra pároljuk, és a maradékot vákuumban megszárítjuk. így 863 mg cím szerinti vegyületet kapunk viszonylag kemény, fehér hab alakjában, amely a diasztereomereknek 45:55 arányú keveréke. Vékonyréteg-kromatogram (24 ecetsav etil-acetátban), Rf=0,40.
43. példa [S-(R*,S*)]-3,4-Dihidro-3-[(2-merkapto-l-oxo-3fenil-propil)-amino] -4-oxo-1,5-benzotiazepin5(2H) -propionsav
a) 2,3-Dihidro-3-amino-4-oxo-1,5-benzotiazepin5(4H)-propionsav-etil-észter 2,04 g (6,21 mmol) 2,3-Dihidro-3-[[(benzil-oxi)karbonil]-amino]-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ont [előállítva Slade és munkatársai eljárása szerint: J. Med. Chem., 28, 1517-1521 (1985)] metilén-diklorid és toluol keverékével háromszor azeotrop bepárolunk és a maradékot vákuumban egy órán át szárítjuk. Ezt a vegyületet 21 ml tetrahidrofurán)-terc-butanol (2:1) keverékével szuszpendáljuk, a szuszpenziót 0 °C-ra lehűtjük, 1,08 ml (9,94 mmol, 1,6 ekv.) etil-akriláttal, majd 621 μΐ (0,1 ekv.) 1,0 n tetrahidrofurános terc-butanol-káliumsóval kezeljük. A reakcióelegyet 0 °C-on 15 percig és szobahőmérsékleten 20 órán át argonatmoszférában keverjük. Ezután a reakciót 50 ml 50%-os ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítjuk és a reakcióelegyet 2x 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 75 ml telített ammónium-klorid-oldattal, 75 ml vízzel és 100 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, így tiszta sárga szirupot kapunk. A maradékot 5x20 cm-es kovasavgéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluens 20% etilacetátot tartalmazó hexán 2 liter keveréke. A szükséges frakciókat egyesítjük és bepároljuk, így 2,33 g terméket kapunk tiszta szirup alakjában, amely a 2,3dihidro-3-[(3-etoxi-3-oxo-propil)-[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-4-oxo-1,5-benztiazepin-5(4H)-propionsav-etil-észter (25%) és a 2,3-dihidro-3-[[(benzil-oxi)karbonil]-amino]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-5(4H)-propionsav-etil-észter (75%) keveréke.
A fenti keverék (698 mg, 1,32 mmol első vegyület és
1,698 g, 3,96 mmol második vegyület) és 8,71 ml (41,98 mmol) 30%-os ecetsavas hidrogén-bromid-oldat elegyét argonatmoszférában szobahőmérsékleten
1,5 órán át keveijük. A reakciókeveréket 200 ml etil-acetáttal hígítjuk, és addig keveijük, amíg csaknem fehér csapadék képződik, ezt a csapadékot kiszűrjük, és a narancsszínű szilárd anyagot 4x50 ml etil-éterrel mossuk. A nyers maradékot 100 ml 1 n sósavval feloldjuk és 2 χ 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázis pH-értékét 1 n nátrium-hidroxiddal 9-re beállítjuk, és az elegyet 3x100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 75 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, így 1,50 g nyers, sárga olajat kapunk. Ezt a maradékot 50x20 cm-es kovasavgéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, az oszlopot 2 liter 1% metanolt tartalmazó, 1 liter 2% metanolt tartalmazó és végül 1 liter 5% metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva. A szükséges frakciókat bepároljuk, és a maradékot vákuumban szárítjuk, így 1,163 g cím szerinti terméket kapunk. Vékonyréteg-kromatogram (metilén-diklorid-.metanol, 9:1), Rf=0,40.
b) [S-(R*,S*)]3,4-Dihidro-3-[[2-(acetil-tio)-l-oxo-3fenil-propil] -amino]-4-oxo-1,5-benzotiazepin5(2H)-propionsav-etil-észter (S)-2-(Acetil-tio)-3-fenil-propionsavat (a diciklohexil-ammóniumsóból a fentiek szerint előállítva) vízmentes metilén-dikloridban feloldunk, az oldatot 0 °C-ra lehűtjük és az a) rész szerinti termék vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatával, majd trietilaminnal és [(l-benztriazolil-oxi)-trisz(dimetil-amino)foszfónium]-[hexafluor-foszfát]-tal kezeljük a 36. példa f) része szerint, így kapjuk a cím szerinti terméket. Vékonyréteg-kromatogram (etil-acetát: hexán, 1:1), Rf=0,39.
c) [S-(R* ,R*)a-3,4-Dihidro-3- [(2-merkapto-1 -oxo-3fenil-propil)-amino]-l,5-benztiazepin-5(2H)propionsav
A b) rész szerinti termék metanolos oldatát a 36. példa g) része szerint 1 n nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük, így kapjuk a cím szerinti terméket fehér hab alakjában. [a]D=-161,6° (c= 1,16; metanol); vékonyrétegkromatogram (1% ecetsav etil-acetátban), Rf=0,45.
44. példa [3(S)]-2,3,4,5-Tetrahidro-3-[(2-merkapto- l-oxo-3fenil-propil)-amino]-2-oxo-lH-l-benzazepin-lpropionsav
a) 3-Amino-2,3,4,5-Tetrahidro-2-oxo-lH-lbenzazepin-1 -propionsav-etil-észter
3-azido-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1 -benzazepin-2-on [előállítva Watthey és munkatársai eljárása szerint: J. Med. Chem., 28, 1511-1515 (1985)] tetrahidrofurán és terc-butanol keverékével készített oldatát 0 °C-ra lehűtjük, és a 40. példa a) része szerint etil-akriláttal és 1 n tetrahidrofurános terc-butanol-káliumsóval kezeljük, így kapjuk a 3-azido-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-l-propionsav-etil-észtert szirup alakjában. Vékonyréteg-kromatogram (etil-éter: hexán, 1:1), Rf=0,45.
2,258 g (6,94 mmol) fenti vegyület vízmentes etanollal készített oldatához 10%-os palládium/szén katalizátort adunk és 276 kPa (40 psi) nyomáson 4 órán át hidrogénezzük, a Parr-palackot az első óra után kiszellőztetve. A keveréket 50 ml etanollal hígítjuk, celitrétegen megszüljük, a celitréteget 2x50 ml etanollal alaposan átmossuk, a tiszta szűrletet szárazra pároljuk,
HU 217 078 Β és a maradékot vákuumban szárítjuk. így 2,098 g cím szerinti vegyületet kapunk tiszta halványsárga szirup alakjában. Vékonyréteg-kromatogram (metilén-diklorid:metanol, 9:1), Rf=0,32.
b) [3(S)]-2,3,4,5-Tetrahidro-3-[[2-(acetil-tio)-l-oxo-3fenil-propil]-amino]-2-oxo-1 Η-1 -benzazepin-1 propionsav (S)-2-(Acetil-tio)-3-fenil-propionsavat (előállítva a fentiek szerint a diciklohexil-ammóniumsóból) metiléndikloridban feloldunk, az oldatot 0 °C-ra lehűtjük és egymás után az a) rész szerinti termék vízmentes metiléndikloriddal készített oldatával, trietil-aminnal és (1-benztriazolil-oxi)-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluorfoszfáttal kezeljük a 36. példa f) része szerint, így a cím szerinti vegyületet szirup alakjában kapjuk. Vékonyrétegkromatogram (etil-acetát: hexán, 1:1), Rf=0,56 és 0,52.
c) [3(S)]-2,3,4,5-Tetrahidro-3-[(2-merkapto-l-oxo-3fenil-propil)-amino]-2-oxo-1 Η-1 -benzazepin-1 propionsav
A b) rész szerinti termék metanolos oldatát 0 °C-ra lehűtjük és a 36. példa g) része szerint 1 n nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük, így kapjuk a cím szerinti vegyületet szilárd hab alakjában. [a]D= +41,8° (c=0,608; metanol); vékonyréteg-kromatogram (metilén-diklorid metanol: ecetsav, 20:1:1), Rf=0,47.
45. példa [3(S)]-2,3,4,5- Tetrahidro-3-[[2-(merkapto-metil)1 -oxo-3-fenil-propil]-amino]-2-oxo- 1H-1benzazepin-1 -propionsav
a) [3(S)]-2,3,4,5-Tetrahidro-3-[[2-[(acetil-tio)-metil]1 -oxo-3-fenil-propil]-amino]-2-oxo-1 Η-1 benzazepin-1 -propionsav (S)-2-[(Acetil-tio)-metil]-3-fenil-propionsavat (az efedrinsóból a fentiek szerint előállítva) vízmentes metilén-dikloridban feloldunk, az oldatot 0 °C-ra lehűtjük és 1-hidroxi-benztriazol-hidráttal, l-etil-3-[3-(dimetilamino)-propil]-karbodiimiddel és a 44.a) példa szerinti termék vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatával kezeljük a 8. példa a) része szerint, így a cím szerinti vegyületet szirup alakjában kapjuk. Vékonyréteg-kromatogram (etil-acetát:hexán, 1:1), Rf=0,58.
b) [3(S)]-2,3,4,5-Tetrahidro-3-[[2-(merkapto-metil)-loxo-3-fenil-propil-amino]-2-oxo-1 Η-1 -benzazepin1-propionsav
Az a) rész szerinti termék metanolos oldatát 0 °C-ra lehűtjük és a 8. példa b) része szerint 1 n nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük, így kapjuk a cím szerinti terméket amorf szilárd anyag alakjában. [ct]D=+46,9° (c=0,608; metanol); vékonyréteg-kromatogram (kloroform: metanol: ecetsav, 20:1:1), Rf=0,42.
46. példa [S-(R*,R*)]-Hexahidro-6-[(2-merkapto-l-oxo-3fenil-propil)-amino]-2-metil-3,7-dioxo-l H-l ,2diazepin-1-ecetsav
a) [2-[(terc-butoxi)-karbonil]-hidrazino]-ecetsav-etilészter
13,216 g (0,1 mól) hidrazin-karbonsav-terc-butilészter 100 ml benzollal készített oldatához 13,94 ml (0,1 mól) trietil-amint, majd 11,09 ml (0,1 mól) etilbróm-acetátot adunk. A reakciókeveréket olajfurdőben, 95-100 °C-on visszafolyató hűtő alkalmazásával Mórán át melegítjük, majd még 1,4 ml (0,01 mól) trietil-amint és 1,1 ml (0,01 mól) etil-bróm-acetátot adunk hozzá. A reakcióelegyet még 8 órán át visszafolyató hűtővel melegítjük, majd 2 ml (0,015 mól) trietilamint és 1,4 ml (0,013 mól) etil-bróm-acetátot adunk hozzá. A reakcióelegyet még 14 órán át (összesen 36 órán át) visszafolyató hűtővel melegítjük. Ezután a reakciókeveréket szobahőmérsékletre lehűtjük, megszűrjük és a szilárd trietil-amin-hidrokloridsót etil-acetát : hexán 1:1 arányú keverékével mossuk. Az egyesített szűrleteket etil-acetáttal hígítjuk, telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és megszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, így 19,38 g nyers terméket kapunk sárga szirup alakjában, amit tisztítás nélkül használunk a következő reakcióhoz.
b) [2-(terc-Butoxi)-karbonil]-1 -[(benzil-oxi)karbonil]-hidrazino-ecetsav-etil-észter
19,38 g a) rész szerinti nyers termék 120 ml benzollal készített oldatához 12,4 ml (89 mmol) trietil-amint adunk, majd 30 ml benzolban 13,4 ml (89 mmol) ((benzil-oxi)-karbonil)-kloridot 30 perc alatt hozzácsepegtetünk. Az így kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten argonatmoszférában 20 órán át keverjük, majd 500 ml etil-acetát és 1 molos kálium-hidrogén-szulfátoldat között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és megszűrjük. A szűrletet vákuumban koncentráljuk és a maradékot etil-acetát és hexán keverékéből kristályosítjuk. A terméket foszfor-pentoxid felett vákuumban szárítjuk, így 15,736 g cím szerinti terméket kapunk, mint fehér kristályos anyagot, olvadáspontja 117-119 °C.
c) [2-[[(terc-Butoxi)-karbonil]-l-[(benzil-oxi)-karbonil]-2-metil]-hidrazino]-ecetsav-etil-észter
6,0 g (17,03 mmol) b) rész szerinti termék 30 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához 11,8 g (85,15 mmol) porított és szárított kálium-karbonátot, majd 5,3 ml (85,15 mmol) metil-jodidot adunk. Az elegyet 40 °C-on 17 órán át keverjük, majd még 64 mmol metil-jodidot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 40 °C-on 28 órán át keverjük. A szuszpenziót megszűrjük, és a szűrlethez 6,0 g friss, porított és szárított kálium-karbonátot és 5,0 ml metil-jodidot adunk. A szuszpenziót 40 °C-on 21 órán át keverjük, majd még 1,2 ml metil-jodidot adunk hozzá, és a reakcióelegyet még 17 órán át keveijük, amíg a vékonyréteg-kromatogramról a kiindulási anyag eltűnik. A reakciókeveréket megszűrjük, és a kiszűrt szilárd anyagot etil-acetáttal mossuk. A szűrletet vákuumban koncentráljuk, így a dimetil-formamid legnagyobb részét eltávolítjuk, ezután 500 ml etil-acetáttal hígítjuk, vízzel, 1 molos kálium-hidrogén-szulfát-oldattal és sóoldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. A szűrletet bepároljuk és a maradékot vákuumban szárítjuk, így 6,285 g nyers terméket kapunk színtelen olaj alakjában.
HU 217 078 Β
d) [2-[[(terc-Butoxi)-karbonil]-2-metil]-hidrazino]ecetsav-etil-észter
6,285 g (17,03 mmol) c) rész szerinti termék és 800 mg palládium-hidroxid 75 ml etanollal készített szuszpenzióját hidrogénatmoszférában (ballon) 4 órán át erélyesen keverjük.
Ezután a szuszpenziót megszűrjük Millipore szűrőegységet használva. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot vákuumban megszárítjuk, így 4,3 g cím szerinti terméket kapunk halványsárga olaj alakjában.
e) (S)-2-Ftálimido-1,5 -pentándisav-5-benzil-észter
10,0 g (42,14 mmol) L-glutaminsav-5-benzil-észter és 4,47 g (42,14 mmol) nátrium-hidrogén-karbonát 80 ml vízzel és 40 ml dioxánnal készített szuszpenziójához 9,7 g (44,24 mmol, 1,05 ekv.) N-(etoxi-karbonil)ftálimidet adunk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd még 4,4 g (0,1 ekv.) N-(etoxi-karbonil)-ftálimidet adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át keveijük, majd a pH-értékét szilárd kálium-hidrogén-szulfáttal 1-2-re beállítjuk és 3x150 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat 1 molos káliumhidrogén-szulfát-oldattal és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és szüljük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, az olajos maradékot etil-acetáttal felvesszük, és 8,40 ml (42,14 mmol) diciklohexilaminnal kezeljük. A nyers sót etil-acetát és hexán keverékéből kristályosítjuk, a terméket vákuumban szárítjuk, így 13 g cím szerinti terméket kapunk, mint diciklohexil-ammóniumsót. Az anyalúgot 1 molos kálium-hidrogén-szulfát-oldattal kétszer, majd vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és megszüljük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot kromatografáljuk, mozgó fázisként 0,5% ecetsavat tartalmazó heptán: etil-acetát 3:7 arányú keverékét használva. A szükséges frakciókat összeöntjük és bepároljuk, az olajos maradékot vákuumban szárítjuk, így 9,644 g cím szerinti terméket kapunk.
f) (S)-4-Ftálimido-5-oxo-5-[2-[(terc-butoxi)-karbonil]l-(2-etoxi-2-oxo-etil)-2-metil-hidrazino]-pentánsav-benzil-észter
Körülbelül 17,10 mmol e) rész szerinti termék 80 ml éterrel készített 0 °C hőmérsékletű oldatához 5,10 g (24,5 mmol) foszfor-pentakloridot adunk. Az elegyet 0 °C-on 30 percig és szobahőmérsékleten 30 percig keveijük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot toluollal háromszor lepároljuk és vákuumban 2 órán át szárítjuk, így olajos vegyületet kapunk, amit azonnal felhasználunk a következő reakcióhoz.
A d) rész szerinti termék 40 ml toluollal készített, 0 °C hőmérsékletű oldatához 46 ml vízben 4 g nátriumhidrogén-karbonátot adunk. Erélyes keverés közben a fenti elegyhez adjuk a 30 ml toluolban készített fenti vegyületet, kanüllel hozzácsepegtetve. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten, argonatmoszférában 19 órán át keverjük. A reakciókeveréket 300 ml etil-acetáttal hígítjuk, vízzel, 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, és sóoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A szűrletet bepároljuk és a maradékot vákuumban szárítjuk, így a cím szerinti vegyületet olaj alakjában kapjuk.
g) (S)-4-Ftálimido-5-oxo-5-[ 1 -(2-etoxi-2-oxo-etil)-2metil-hidrazinoj-pentánsav-benzil-észter
Az f) rész szerinti nyers termék 55 ml metiléndikloriddal készített és -10 °C-ra lehűtött oldatához
7,4 ml anizolt, majd 13,10 ml (170 mmol) trifluor-ecetsavat csepegtetünk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet -10 °C-on 1 órán át keverjük. Ezután a reakciókeveréket hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és még 14 órán át keverjük. Az illóanyagokat vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 200 ml etil-acetáttal felvesszük, elővigyázatosan telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A szűrletet vákuumban koncentráljuk, és a maradékot kromatografáljuk, mozgó fázisként 20-40% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. A szükséges frakciókat összeöntjük és bepároljuk, és a maradékot vákuumban szárítjuk. így 7,254 g cím szerinti terméket kapunk halványsárga olaj alakjában.
h) (S)-4-Ftálimido-5-oxo-5-[l-(2-etoxi-3-oxo-etil)-2metil-hidrazinoj-pentánsav
6,436 g (13,38 mmol) g) rész szerinti termék 100 ml meleg etanollal készített oldatához 1,0 g palládium-hidroxidot adunk. A szuszpenziót hidrogénatmoszférában (ballon) 4 órán át erélyesen keveijük. Ezután a szuszpenziót megszűrjük és a katalizátort etanollal mossuk. Az egyesített szűrleteket bepároljuk, a maradékot toluollal kétszer lepároljuk és vákuumban éjszakán át szárítjuk. így 5,86 g terméket kapunk színtelen olaj alakjában, amit a következő reakcióhoz tisztítás nélkül használunk.
i) (S)-Hexahidro-2-metil-3,7-dioxo-6-ftálimido-lH1,2-diazepin-1 -ecetsav-etil-észter
5,86 g (13,38 mmol) h) rész szerinti termék 120 ml metilén-dikloriddal készített, 0 °C-ra lehűtött oldatához
1,1 ml szulfinil-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet 0 °C-on 15 percig, majd szobahőmérsékleten 3 órán át keveijük. Ezután még 0,3 ml szulfinil-kloridot adunk az elegyhez (összesen 1,4 ml), és a reakcióelegyet még 3 órán át keveijük, majd a reakciót 27 ml vízben oldott
2,7 g kálium-hidrogén-karbonáttal leállítjuk. A szerves fázisokat elkülönítjük, telített nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, és a vizes fázist metilén-dikloriddal kétszer extraháljuk. Az egyesített metilén-dikloridos fázisokat vízzel és sóoldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. A szűrletet bepároljuk és a maradékot vákuumban szárítjuk, így 4,70 g előállítani kívánt terméket kapunk.
j) (S)-Hexahidro-2-metil-3,7-dioxo-6-amino-1 Η-1,2diazepin- 1 -ecetsav-etil-észter
1,867 g (5,0 mmol) i) rész szerinti termék 30 ml etanollal és 10 ml metilén-dikloriddal készített szuszpenziójához 255 μΐ (5,25 mmol) hidrazin-monohidrátot adunk. A reakcióelegyet 2 órán át keveijük, majd az illó anyagokat vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot toluolból kétszer bepároljuk és vákuumban szárítjuk. A maradékot 20 ml 2 M vizes ecetsavval felvesszük, és az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 14 órán át keveijük. A szuszpenziót megszüljük, a szűrletet szilárd nátriumhidrogén-karbonáttal 10 pH-értékre meglúgosítjuk és metilén-dikloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített
HU 217 078 Β metilén-dikloridos fázisokat 50%-os sóoldattal, majd sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot kromatografáljuk, mozgó fázisként 2,5% metanolt tartalmazó metiléndikloridot használva. így 568 mg cím szerinti terméket kapunk halványsárga olaj alakjában.
k) [S-(R*,R*)-Hexahidro-6-[[2-(acetil-tio)-l-oxo-3fenil-propil]-amino]-2-metil-3,7-dioxo-1 Η-1,2diazepin-1 -ecetsav-etil-észter
486 mg (2,17 mmol) (S)-2-(acetil-tio)-3-fenilpropionsav [előállítva a diciklohexil-ammóniumsóból a fentiek szerint] oldatához 0 °C-on 302 μΐ (2,171 mmol) trietil-amint, majd 480 mg (1,973 mmol) j) rész szerinti termék 3 ml metilén-dikloriddal készített oldatát és 960 mg (2,171 mmol) (l-benztriazolil-oxi)-trisz(dimetilaminoj-foszfónium-hexafluor-foszfátot adunk. A reakcióelegyet 0 °C-on 1 órán át, majd szobahőmérsékleten 2 órán át keveijük. Az illóanyagokat vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 100 ml etil-acetáttal felvesszük, 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, 50%-os telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük és szárazra pároljuk. A nyers terméket flash-kromatografáljuk, mozgó fázisként 50-70% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva, így 824 mg cím szerinti terméket kapunk fehér habszerű anyag alakjában.
l) [S-(R* ,R*)]-Hexahidro-6-[(2-merkapto-1 -oxo-3fenil-propil)-amino]-2-metil-3,7-dioxo-1 Η-1,2diazepin-1 -ecetsav
800 mg (1,78 mmol) k) rész szerinti termék 9 ml metanollal készített oldatát 0 °C-ra lehűtjük, az oldaton 30 percig argont vezetünk keresztül, majd 7,12 ml (4,0 ekv.), előzetesen argonnal átöblített 1 M nátriumhidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 0 °C-on keverjük, miközben az argon bevezetését
1,5 órán át fenntartjuk. Ezután az elegyet 1 M káliumhidrogén-szulfát-oldattal 1-2 pH-értékre megsavanyítjuk és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumot sóoldattal kétszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és flash-kromatografáljuk, mozgó fázisként 2% ecetsavat tartalmazó etil-acetátot használva. 668 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér habszerű vegyület alakjában. Az oszlopnak a terméket tartalmazó frakcióit kloroformmal gyűjtjük össze, [a] = -54,8° (c=0,8; metanol); vékonyrétegkromatogram (3% ecetsav etil-acetátban), Rf=0,12.
47. példa [S-(R*,R*)]-Hexahidro-6-[(2-merkapto-l-oxo-3fenil-propil)-amino]-2-metil-7-oxo-lH-l ,2-diazepin-l-ecetsav
a) (S/-Hexahidro-2-metil-7-oxo-6-ftálimido-lH-l,2diazepin-1 -ecetsav-etil-észter 375 mg (1,0 mmol) 46. példa i) rész szerinti termék
2,4 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát 0 °C-ra lehűtjük és 1 M tetrahidrofurános diborán-oldatot csepegtetünk hozzá. Az adagolás befejezése után a reakcióoldatot 0 °C-on 30 percig keveijük (ekkor gél képződik). A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a félig szilárd keveréket szobahőmérsékleten még 1 órán át keveijük, mielőtt 2 ml metilén-dikloriddal és 2 ml 2 M vizes sósavval hígítjuk. Az elegyet 15 percig keveijük, majd 20 ml metilén-dikloriddal hígítjuk és elővigyázatosan telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A vizes fázist elkülönítjük, és metilén-dikloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített metilén-dikloridos extraktumokat 50%-os sóoldattal, majd sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és megszűrjük. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, így 344 mg nyers terméket kapunk olaj alakjában, amit a következő reakcióhoz további tisztítás nélkül használunk.
b) (S)-Hexahidro-2-metil-7-oxo-6-amino-lH-l,2diazepin-1 -ecetsav-etil-észter
344 mg (0,958 mmol) a) rész szerinti termék 3 ml etanollal készített oldatát a 46. példa j) része szerint 54,8 μΐ (1,13 mmol) hidrazin-monohidráttal kezeljük, így 169 mg cím szerinti terméket kapunk halványsárga olaj alakjában.
c) [S-(R* ,R*)]-Hexahidro-6-[[2-(acetil-tio)-1 -oxo-3fenil-propil]-amino] -2-metil-7-oxo-1 Η-1,2-diazepin-1 -ecetsav-etil-észter
198 mg (0,885 mmol) (S)-2-(acetil-tio)-3-fenil-propionsav (előállítva a fentiek szerint a diciklohexil-ammóniumsóból) 1 ml metilén-dikloriddal készített 0 °C hőmérsékletű oldatát 123 μΐ (0,88 mmol) trietil-aminnal, 169 mg (0,738 mmol) b) rész szerinti termék 2 ml metilén-dikkloriddal készített oldatával és 392 mg (0,885 mmol) [(l-benztriazolil-oxi)-trisz(dimetil-amino)-foszfónium]-[hexafluor-foszfát]-tal kezeljük.
A reakcióelegyet 0 °C-on 1 órán át, majd szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Az illóanyagokat vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 50 ml etil-acetáttal felvesszük, 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 50%-os sóoldattal és sóoldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és megszüljük. A szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékot flash-kromatografáljuk, mozgó fázisként 40-50% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. így színtelen olaj alakjában 260,5 mg cím szerinti terméket kapunk.
d) [S-(R*,R*)]-Hexahidro-6-[(2-merkapto-l-oxo-3fenil-propil)-amino]-2-metil-7-oxo-1 Η-1,2-diazepin-1-ecetsav
235 mg (0,54 mmol) c) rész szerinti termék 3 ml metanollal készített oldatát 0 °C-ra lehűtjük, 30 percig argont vezetünk át rajta, majd 2,20 ml (4,0 ekv.), előzetesen argonnal átöblített 1 M nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 0 °C-on keverjük, miközben az argonátvezetést 2 órán át fenntartjuk, majd az elegyet 1 M kálium-hidrogén-szulfát-oldattal 1 -2 pH-értékre megsavanyítjuk és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat sóoldattal kétszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük és szárazra pároljuk. A maradékot flash-kromatografáljuk, mozgó fázisként 2% ecetsavat tartalmazó etil-acetátot használva. így 182,2 mg előállítani kívánt terméket kapunk fehér, habszerű vegyület alakjában. [a]D=-9,6° (c=0,3; metanol); vékonyréteg-kromatogram (3% ecetsav etilacetátban), Rr=0,26.
HU 217 078 Β
48. példa [S-(R*,R*)]-2,3,4,5-Tetrahidro-3-[(2-merkapto-loxo-hexil)-amino]-2-oxo-lH-benzazepin-l-ecetsav
a) (S)-2-Bróm-hexánsav
5,0 g (38 mmol) D-norleucin 77 ml 2,5 n kénsavval készített oldatához szobahőmérsékleten keverés közben 15,9 g (133 mmol) kálium-bromidot adunk. A reakciókeveréket -10 °C-ra lehűtjük és részletekben 3,94 g (57 mmol) szilárd nátrium-nitritet adunk hozzá, a hőmérsékletet -(10-5) °C-on tartva. Az adagolás befejezése után a habos reakcióelegyet 1 órán át keveijük, majd szobahőmérsékletre fölmelegítjük és még 1 órán át keveijük. A reakciókeveréket éterrel kétszer extraháljuk, az éteres extraktumokat vízzel egyszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük és bepároljuk, így 3,3 g nyers, cim szerinti terméket kapunk.
b) (S)-2-(acetil-tio)-hexánsav-diciklohexilammóniumsó
2,11 g (18,5 mmol) kálium-tioacetát 50 ml vízmentes acetonitrillel készített oldatához szobahőmérsékleten argonatmoszférában keverés közben 3,27 g (16,8 mmol) a) rész szerinti termék 26 ml acetonitrillel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 5 órán át keveijük, a kapott szuszpenziót megszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot etil-éterben újra feloldjuk, egyszer 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal és egyszer sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 64 ml éterben feloldjuk és
3,4 ml (16,8 mmol) diciklohexil-aminnal kezeljük. Az éteres oldatot vákuumban koncentráljuk, hexánnal eldörzsöljük, így fehér szilárd anyagot kapunk, amit etiléter és hexán keverékéből átkristályosítunk. így kapjuk a cím szerinti terméket. Az anyalúgot bepároljuk és kétszer átkristályosítjuk, így összesen 2,2 g cím szerinti terméket kapunk. Az olvadáspont 145-147 °C; [a]D=-33,8° (c= 1,08; kloroform).
c) [S-(R*,R*)]-2,3,4,5-Tetrahidro-3-[(2-merkapto-loxo-hexil)-amino]-2-oxo-1 H-benzazepin-1 -ecetsavetil-észter
295 mg (0,795 mmol) b) rész szerinti termék 5 ml etil-acetáttal készített szuszpenzióját keverés közben χ 5 ml 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal mossuk. A szerves extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot vákuumban 20 percig szárítjuk. Az így kapott olajat ml metilén-dikloridban feloldjuk és argonatmoszférában 0 °C-on keverjük. Ehhez az oldathoz 149 mg (0,57 mmol) (S)-2,3,4,5-tetrahidro-3-amino-2-oxo-lHbenzazepin-1- ecetsav-etil-észter [előállítva Watthey és munkatársai eljárása szerint: J. Med. Chem., 28, 1511-1516 (1985)] 3 ml metilén-dikloriddal készített oldatát adjuk, majd 83 μΐ (0,60 mmol) trietil-amint és végül 264 mg (0,60 mmol) [(l-benztriazolil-oxi)-trisz(dimetil-amino)-foszfónium]-[hexafluor-foszfát]-ot adunk. 1 óra múlva a reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegítjük és 90 percig keveijük. Az így kapott oldatot 30 °C alatti hőmérsékleten bepároljuk, és a maradékot etil-acetátban újra feloldjuk.
Az oldatot egyszer 1 n sósavval, egyszer vízzel, egyszer telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és egyszer sóoldattal mossuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot flash-kromatográfiával tisztítjuk, az eluens etil-acetát: hexán 1:3 arányú keveréke. így 193 mg cím szerinti terméket kapunk. [a]D=-284,3° (c=0,21; kloroform),
d) [S-(R*,R*)]-2,3,4,5-Tetrahidro-3-[(2-merkapto-loxo-hexil)-amino]-2-oxo-1 H-benzazepin-1 -ecetsav
183 mg (0,42 mmol) c) rész szerinti termék 3,8 ml metanollal készített oldatán 5 percig nitrogéngázt vezetünk keresztül és 0 °C-ra lehűtjük. Ehhez az oldathoz
3,8 ml, nitrogénnel átöblített 1 n nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk. A reakció egész ideje alatt lassan nitrogént buborékoltatunk az elegyen keresztül. 1 óra múlva a reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegítjük és 1 órán át keveijük. Ezután a reakcióelegyet 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot hexánból újra bepároljuk, így fehér szilárd anyagot kapunk. A szilárd terméket etil-éterben kissé melegítjük és hexánnal kristályosítjuk. így 117 mg cím szerinti terméket kapunk fehér szilárd anyag alakjában. Az olvadáspont 151-153 °C; [cí]d=—214,1° (c=0,46; kloroform); vékonyréteg-kromatogram (etil-acetát:hexán: ecetsav, 4:4:0,1), Rf= 0,23.
49. példa [3S-[3tx(R*), 7$]]-Hexahidro-7-(2-hidroxi-etil)-3[(2-merkapto-l-oxo-3-fenil-propil)-amino]-2-oxoIH-azepin-l -ecetsav
a) (3S-transz)-Hexahidro-3-[[(terc-butoxi)-karbonil]-amino]-2-oxo-7-allil-1 H-azepin-1 -ecetsav-metil-észter 609 mg (2,45 mmol) (3S-transz)-hexahidro-3-ftálimido-2-oxo-7-allil-lH-ecetsav-metil-észter [előállítva a 36. példa e) része szerint] oldatához 133 μΐ (270 mmol) hidrazin-monohidrátot csepegtetünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 64 órán át keverjük, majd megszűrjük, és így a szilárd melléktermékeket eltávolítjuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot metilén-dikloridban feloldjuk, újra megszüljük és újra bepároljuk, így nyers olajat kapunk. Ezt az olajat vákuumban szárítva 656 mg nyers (3S-transz)-hexahidro-3-amino-2οχο-7-allil-1 H-azepin-1 -ecetsav-metil-észtert kapunk sárga olaj alakjában.
589 mg (2,45 mmol) nyers amin 10 ml, argonnal átöblített metilén-dikloriddal készített oldatához 510 μΐ (3,68 mmol) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet 10 percig keveijük, majd 642 mg (2,94 mmol) di(tercbutil)-dikarbonátot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keveijük, majd még egy második részlet, 170 μΐ (1,23 mmol) trietil-amint és 160 mg (0,74 mmol) di(terc-butil)-dikarbonátot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten még 16 órán át keveijük, majd 20 ml metilén-dikloriddal hígítjuk. A szerves fázist 2-10 ml részletekben vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk.
így nyers olajat kapunk, ezt az olajat Merck kovasavgéloszlopon (25 χ 120 mm) flash-kromatografáljuk, az
HU 217 078 Β eluens etil-acetát:hexán 1:6, majd etil-acetát:hexán 1:4 arányú keveréke. így 651 mg cím szerinti terméket kapunk mint tiszta olajat.
b) (3S-transz)-Hexahidro-3- [[(terc-butoxi)-karbonil]amino]-2-oxo-7-(hidroxi-etil)-1 H-azepin-1 -ecetsavmetil-észter
554 mg (1,63 mmol) a) rész szerinti termék 3 ml víz és 3 ml dioxán keverékével készített oldatához 731 mg (3,42 mmol) nátrium-peijodátot adunk, majd 10 perc múlva 400 μΐ (0,98 mmol) ozmium-tetroxidot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keveijük, majd megszüljük és etil-acetáttal leöblítjük. Az így kapott szűrletet vákuumban melegítés nélkül koncentráljuk, és a maradékot Merck kovasavgélen (25 χ 120 mm) flash-kromatografáljuk, az eluens etil-acetát: hexán 1:4 arányú keveréke (nyomás nélkül), így 309 mg (3S-transz)-hexahidro-3-[[(terc-butoxi)-karbonil] -amino]- 2-oxo-7-acet-aldehid-1 H-azepin-1 -ecetsav-metil-észtert kapunk tiszta olaj alakjában.
309 mg (0,90 mmol) fenti aldehid 5 ml metanollal készített, 0 °C-ra lehűtött oldatához részletekben 68 mg (1,80 mmol) nátrium-bór-hidridet adunk. A reakcióelegyet 0 °C-on 1,5 órán át keveijük, majd a reakciót 0,5 ml víz hozzáadásával leállítjuk, és az elegyet szobahőmérsékletre felmelegítjük. A reakcióelegyet megosztjuk 25 ml etil-acetát és 25 ml 1 n sósav között. A vizes fázist
2-20 ml részletekben etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos fázisokat 10 ml telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és 10 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, így nyers olajat kapunk. Az olajat Merck kovasavgéloszlopon (25x90 mm) flash-kromatografáljuk, az eluens etil-acetát .hexán 2:1 arányú keveréke, majd etil-acetát. így 292 mg cím szerinti terméket kapunk mint tiszta olajat.
c) [3S-[3a(R*),73]]-Hexahidro-3-[[2-(acetil-tio)-loxo-3-fenil-propil]-amino]-7-(2-hidroxi-etil)-2oxo-1 H-azepin-1 -ecetsav-metil-észter
292 mg (0,85 mmol) b) rész szerinti termék 1 ml dioxánnal készített, 0 °C-ra lehűtött oldatához részletekben 2,5 ml (9,34 mmol) 4 M dioxános sósavat adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegítjük és 16 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot toluollal azeotrop lepároljuk. így 248 mg (3S-transz)-hexahidro-3-amino-2-oxo-7-(2-hidroxi-etil)1 H-azepin-1 -ecetsav-metil-észter-hidrokloridsót kapunk mint nyers olajat.
189 mg (0,67 mmol) fenti amin-hidrokloridsó és 157 mg (0,74 mmol) (S)-2-(acetil-tio)-3-fenil-propionsav (előállítva a diciklohexil-ammóniumsóból a fentiek szerint) 10 ml metilén-dikloriddal készített, 0 °C-ra lehűtött oldatához 230 μΐ (1,68 mmol) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet 20 percig keveijük, majd hozzáadunk 327 mg (0,74 mmol) (l-benztriazolil-oxi)-trisz(dimetilaminoj-foszfónium-hexafluor-foszfátot. A reakcióelegyet 0 °C-on 1 órán át, majd szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A reakciókeveréket megosztjuk 20 ml etilacetát és 20 ml 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldat között. A vizes fázist elválasztjuk és 2-20 ml részletekben etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos fázisokat 20 ml 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, 20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 2-20 ml részletekben sóoldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, így nyers olajat kapunk. Ezt az olajat Merck kovasavgéloszlopon (25 χ 80 mm) flash-kromatografáljuk, az eluens etil-acetát: hexán 1:4 arányú keveréke. így 84 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér hab alakjában.
d) [3S-[3a(R*),7P]]-Hexahidro-7-(2-hidroxi-etil)-3-[(2merkapto-1 -oxo-3-fenil-propil)-amino]-2-oxo-1Hazepin-1-ecetsav mg (0,19 mmol) c) rész szerinti tennék 2 ml metanollal készített oldatán 30 percig argont vezetünk keresztül, és 0 °C-ra lehűtjük. Az oldathoz 2 ml, argonnal 30 percig átöblített 1 n nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk és az oldatot 0 °C-ra lehűtjük és ezen a hőmérsékleten keverjük 1 órán át, miközben az argonbevezetést folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal 2 pH-értékre megsavanyítjuk. A keveréket 3-20 ml részletekben etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített etil-acetátos fázisokat vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban koncentráljuk, így nyers habot kapunk. Ezt a habot Merck-kovasavgélen (15x60 ml) flash-kromatografáljuk, az eluens ecetsav:metanol:metilén-diklorid 0,5:5:95 arányú keveréke. így fehér habot kapunk, amit toluollal azeotrop lepárolunk. A maradékot vákuumban szárítjuk, így 48 mg cím szerinti terméket kapunk fehér hab alakjában. [a]D=-42,9° (c= 1,0; CDC13); vékonyréteg-kromatogram (ecetsav: metanol: metilén diklorid, 1:10:90), Rf=0,25.
50. példa [3S-[l(R*),3a(R*),7$J]-Hexahidro-a-metíl-3-[(2merkapto-l-oxo-3-fenil-propil)-amino]-2-oxo-7propil-1 H-azepin-1-ecetsav
a) [3S-[1 (R*),3a,7P]]-Hexahidro-a-metil-3-ftálimido2-oxo-7-allil-1 H-azepin-1 -ecetsav-metilészter
485 mg (1,48 mmol) [S-(R*,R*)]-hexahidro-a-metil-3-ftálimido-2-oxo-1 H-azepin-1 -ecetsav-metil-észter 20 ml metilén-dikloriddal készített oldatához szobahőmérsékleten argonatmoszférában 1,53 ml (9,6 mmol) allil-trimetil-szilánt adunk. Ezután 2,52 ml (2,52 mmol) 1,0 M metilén-dikloridos ón(IV)-bromidot adunk a reakciókeverékhez és 4 órán át keveijük, majd még 1,48 ml ón(IV)-bromidot adunk az elegyhez és még 48 órán át keveijük. A reakciót vizes ammónium-klorid hozzáadásával leállítjuk, és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szüljük és bepároljuk, így 1,2 g sárga színű maradékot kapunk. A nyers savat metanolban feloldjuk, az oldatot 0 °C-ra lehűtjük és diazo-metánnal kezelve képezzük a metil-észtert. Az illóanyagokat lepároljuk, és a maradékot Merck kovasavgélen flashkromatografáljuk, az eluálást etil-acetát: hexán 1:3, majd etil-acetát: hexán 1:1 arányú keverékekkel végezve. 283 mg cím szerinti terméket kapunk fehér hab alakjában. [a]D=-13,7° (c=0,54; meúlén-diklorid); vékonyréteg-kromatogram (etil-acetát:hexán, 1:1), Rf=0,50.
HU 217 078 Β
b) [3S-[l(R*),3aT),73]]-Hexahidro-a-metil-3-ftálimido-2-oxo-7-propil-1 H-azepin-1 -ecetsav-metilészter
463 mg (1,24 mmol) a) rész szerinti termék 14 ml metanol: etil-acetát 1:1 arányú keverékével készített oldatát 10%-os palládium/szén katalizátor (41 mg) jelenlétében 3 órán át hidrogénezzük. A keveréket celitrétegen megszüljük és az illóanyagokat lepároljuk, így 483 mg cím szerinti terméket kapunk sárga olaj alakjában.
c) [3S-[l(R*),3a(R*),7p]]-Hexahidro-a-metil-3-[[2(acetil-tio)-l-oxo-3-fenil-propil]-amino]-2-oxo-7propil-1 H-azepin-1 -ecetsav-metil-észter
483 mg b) rész szerinti terméket szobahőmérsékleten argonatmoszférában 7 ml metanolban szuszpendálunk. A keveréket 0,07 ml (1,45 mmol) hidrazinmonohidráttal kezeljük, ekkor homogén lesz, és az elegyet 18 órán át keverjük. A keveréket megszűrjük, így a fehér csapadékot eltávolítjuk, a szűrletet bepároljuk, a maradékot metilén-dikloriddal kezeljük, megszüljük és újra bepároljuk. így 282 mg [3S-[l(R*),3a,73]]-hexahidro-a-metil-3-amino-2-oxo-7-propil-1 H-azepin-1 ecetsav-metil-észtert kapunk sárga olaj alakjában.
(S)-2-(acetil-tio)-3-fenil-propionsavat [491 mg diciklohexil-ammóniumsóból a fentiek szerint előállítva] 15 ml metilén-dikloridban feloldunk szobahőmérsékleten argonatmoszférában. Ezután az oldathoz adjuk a 282 mg (1,10 mmol) fenti amint, a keveréket 0 °C-ra lehűtjük és 0,17 ml (1,21 mmol) trietil-aminnal és 511 mg (1,16 mmol) [(l-benztriazolil-oxi)-trisz(dimetilamino)-foszfónium]-[hexafluor-foszfát]-tal kezeljük a 36. példa f) része szerint.
így 385 mg cím szerinti terméket kapunk fehér hab alakjában. Vékonyréteg-kromatogram (etil-acetát: hexán, 1:1), Rf=0,43.
d) [3S-[l(R*),3a(R*),7P]]-Hexahidro-a-metil-3-[(2merkapto-1 -oxo-3-fenil-propil)-amino]-2-oxo-7propil-1 H-azepin-1 -ecetsav
385 mg (0,83 mmol) c) rész szerinti termék 10 ml metanollal készített oldatát a 36. példa g) része szerint 8 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük. így 142 mg cím szerinti terméket kapunk fehér, porszerű hab alakjában. [a]D=51,6° (c=0,48; metilén-diklorid); vékonyréteg-kromatogram (1% ecetsav etil-acetát és hexán 2:1 arányú keverékében), Rf=0,60.
51. példa [S-(R*,R*)]-2,3,4,5-Tetrahidro-3-[(2-merkapto-1oxo-3-fenil-propil)-amino]-2-oxo-lH-pirrolo[l ,2b] [1,2]diazepin-l-ecetsav
a) [S-(R*,R*)]-2,3,4,5-Tetrahidro-3-[[2-(acetil-tío)-loxo-3-fenil-propil]-amino]-2-oxo-1 H-pirrolo[ 1,2b]-[ 1,2]diazepin-1 -ecetsav-etil-észter (S)-3-amino-2-oxo-1 H-pirrolo[ 1,2-b] [ 1,2]diazepin1-ecetsav-etil-észtert [előállítva Bolos és munkatársai eljárása szerint: J. Org. Chem., 57, 3535-3539 (1992)] trietil-amin és [(l-benztriazolil-oxi)-trisz(dimetil-amino)-foszfónium]-[hexafluor-foszfát] jelenlétében (S)-2(acetil-tio)-3-fenil-propionsavval reagáltatunk a 36. példa f) részében leírtak szerint, így kapjuk a cím szerinti terméket színtelen olaj alakjában.
b) [S-(R*,R*)]-2,3,4,5-Tetrahidro-3-[(2-merkapto-loxo-3-fenil-propil)-amino]-2-oxo-1 H-pirrolo[ 1,2b] [l,2]-diazepin-l-ecetsav
135 mg (0,30 mmol) a) rész szerinti termék 2 ml metanol, 1 ml tetrahidrofurán és 1 ml víz keverékével készített oldatán 30 percig argont vezetünk át. Ezután az oldathoz szobahőmérsékleten 50 mg (1,2 mmol) lítium-hidroxid-monohidridet adunk. A reakcióelegyet 2 órán át folyamatos argonbevezetés mellett keverjük, majd 1,4 ml 1 n vizes sósavoldat hozzáadásával megsavanyítjuk, 20 ml vízhez adjuk és 2 χ 15 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban koncentráljuk, így olajat kapunk. A nyers terméket Merck kovasavgélen (12x 1,5 cm) flash-kromatográfiával tisztítjuk, az eluens ecetsav: etil-acetát 1:99 arányú keveréke. így 115 mg cím szerinti terméket kapunk fehér, szilárd hab alakjában. [cc]D=-67° (c=0,26; metanol); vékonyréteg-kromatogram (ecetsav: metanol: metiléndiklorid, 1:10:90), Rf= 0,43.
52. példa ]S-(R*,R*)]-2,3,4,5-Tetrahidro-3-[[2-(metil-ditio)1-oxo-fenil-propil]-amino]-2-oxo-lH-benzazepin1-ecetsav
100 mg (0,235 mmol) 6. példa szerinti terméket
1,2 ml etanol és 0,112 ml víz keverékében feloldunk, az oldatot 0 °C-ra lehűtjük és 29 μΐ (35,6 mg, 0,282 mmol) metil-metán-tioszulfonáttal kezeljük. Az elegyet 1 órán át 0 °C-on, majd 8 órán át szobahőmérsékleten és éjszakán át hűtőben tartjuk. A reakciókeveréket vízzel hígítjuk és etil-acetát és etil-éter keverékével extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 123 mg nyers terméket kapunk, ezt Merck kovasavgélen (9 g) flash-kromatografáljuk, az eluálást hexánnal, majd hexán: etil-acetát 1:1 arányú keverékével, végül hexán: etil-acetát: ecetsav 4:4:0,1 arányú keverékével végezzük. így 108 mg cím szerinti terméket kapunk, ezt etil-acetát:hexán keverékével eldöizsöljük, így 97 mg cím szerinti terméket kapunk fehér, szilárd anyag alakjában. Az olvadáspont 83-95 °C; [a]D=-185,17° (c=0,3; kloroform); vékonyréteg-kromatogram (hexán: etil-acetát : ecetsav, 4:4:0,1), Rf= 0,16°.
53. példa [S-(R*,R*)]-2,3,4,5-Tetrahidro-3-[(2-merkapto-loxo-4-metil-pentil)-amino]-2-oxo-lH-benzazepin1-ecetsav
a) (S)-2-Bróm-4-metil-pentánsav
3,0 g (23 mmol) D-leucin 47 ml 2,5 n kénsawal készített oldatához szobahőmérsékleten keverés közben
9,5 g (80 mmol) kálium-bromidot adunk. A reakcióelegyet -10 °C-ra lehűtjük és részletekben 2,4 g (34 mmol) szilárd nátrium-nitritet adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet -(10-5) °C-on tartjuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 órán át keveijük, majd szobahőmérsékletre felmelegítjük és még 1 órán át keveijük. A reakciókeveréket ezután éterrel kétszer extraháljuk, az éteres extraktumokat vízzel egyszer mossuk, vízmentes
HU 217 078 Β magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük és a szűrletet bepároljuk, így 2,7 g nyers, cím szerinti terméket kapunk.
b) (S)-2-(acetil-tio)-4-metil-pentánsav-diciklohexilammóniumsó
1,7 g (15,0 mmol) kálium-tioacetát 50 ml vízmentes acetonitrillel készített szuszpenziójához keverés közben szobahőmérsékleten argonatmoszférában 2,6 g (13 mmol) a) rész szerinti termék 17 ml acetonitrillel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 4 órán át keverjük, majd a szuszpenziót megszüljük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot etil-éterben újra feloldjuk, az oldatot egyszer 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal és egyszer sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 64 ml éterben feloldjuk és 2,7 ml (14 mmol) diciklohexil-aminnal kezeljük. Az oldatból azonnal fehér csapadék válik ki, az oldatot megszüljük, és a fehér szilárd anyagot kiszűijük. így 2,0 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 153-158 °C; [a]D=-54,5° (c=0,61; kloroform.
c) [S-(R*,R*)]-2,3,4,5-Tetrahidro-3-[[2-(acetil-tio)-loxo-4-metil-pentil]-amino]-2-oxo-1 H-benzazepin1 -ecetsav-etil-észter
312 mg (0,840 mmol) b) rész szerinti terméket 5 ml etil-acetátban szuszpendálunk, a szuszpenziót keverés közben 2 χ 5 ml 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal mossuk. A szerves extraktumot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, megszüljük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot vákuumban 20 percig szárítjuk. Az így kapott olajat 2,5 ml metilén-dikloridban feloldjuk és argonatmoszférában 0°-on keveijük. Ehhez az oldathoz hozzáadjuk 142 mg (0,54 mmol) (S)-2,3,4,5-tetrahidro3-amino-2-oxo-1 H-benzazepin-1 -ecetsav-etil-észter [előállítva Watthey és munkatársai eljárása szerint: J. Med. Chem., 28, 1511-1516 (1985)] 3 ml metilén-dikloriddal készített oldatát, majd 80 μΐ (0,57 mmol) trietil-amint és végül 251 mg (0,57 mmol) [(1-benz-triazolil-oxi)-trisz(dimetil-amino)-foszfónium]-[hexafluorfoszfát]-ot. Egy óra múlva a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük és 90 percig keveijük. Az így kapott színtelen oldatot 30 °C alatti hőmérsékleten bepároljuk, és az olajos maradékot etil-acetátban újra feloldjuk. Az oldatot egyszer 1 M sósavoldattal, egyszer vízzel, egyszer telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és egyszer sóoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A terméket flash-kromatográfiával tisztítjuk, az eluens etil-acetát: hexán 2:5 arányú keveréke. így 223 mg cím szerinti terméket kapunk, [a]D =-243,9° (c=0,62; kloroform).
d) [S-(R*,R*)]-2,3,4,5-Tetrahidro-3-[(2-merkapto-loxo-4-metil-pentil)-amino]-2-oxo-lH-benzazepin1-ecetsav
190 mg (0,44 mmol) c) rész szerinti termék 4 ml metanollal készített oldatán 5 percig nitrogéngázt vezetünk keresztül, és az oldatot 0 °C-ra lehűtjük. Ehhez az oldathoz 4 ml, nitrogénnel átöblített 1 M nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk. A nitrogéngázt lassan buborékoltatjuk az oldaton át, a reakció egész ideje alatt. Egy óra múlva a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük és 1 órán át keverjük.
A rekcióelegyet 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot hexánból újra bepároljuk, így fehér szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot etil-éterrel gyengén melegítjük, megszüljük, így az oldhatatlan olajat eltávolítjuk, és hexánból kristályosítjuk. így 117 mg cím szerinti terméket kapunk fehér szilárd anyag alakjában, olvadáspontja 143-144 °C; [a]D=-224,3° (c=0,46; kloroform); vékonyréteg-kromatogram (etil-acetát:hexán : ecetsav, 4:4:0,1), Rf= 0,19.
54. példa [R-(R*, S*)]-2,3,4,5- Tetrahidro-3-[(2-merkapto-2metil- 1-oxo- 3-fenil-propil)-amino]-2-oxo-lHbenzazepin-1 -ecetsav
a) S,S ’-Bisz(4-metoxi-a-toluol-tiol)
44,8 g (0,32 mól) kálium-karbonát 200 ml vízzel készített oldatához 200 ml benzolban oldott 25 g (0,16 mól) 4-metoxi-a-toluol-tiolt adunk, és az így kapott keveréket részletekben gyors keverés közben 23,6 g jóddal kezeljük, amíg a jód színe megmarad. A reakcióelegyet 15 percig keveijük, majd a jód feleslegét 10 g szilárd nátrium-szulfid hozzáadásával elbontjuk. A reakciókeveréket 200 ml benzollal hígítjuk és a vizes fázist még 100 ml benzollal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 100 ml vízzel, 100 ml 5%-os nátriumszulfit-oldattal és 50 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük, a szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékot vákuumban megszárítjuk. A nyers terméket 200 ml etil-acetátból átkristályosítjuk, megszűrjük és a krémszínű csapadékot 25 ml etil-acetáttal mossuk. így 16,596 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 99-100 °C; vékonyréteg-kromatogram (metilén-diklorid:metanol, 9:1), Rf=0,57.
b) a-Metil-hidrofahéjsav
10,0 g (61,7 mmol) a-metil-fahéjsav 250 ml vízmentes metanollal készített oldatához 10%-os palládium/szén katalizátort adunk és szobahőmérsékleten 16 órán át hidrogénezzük (ballont használva). A reakciókeveréket 250 ml metanollal hígítjuk, millipore egységben celitrétegen megszűrjük, a celitet 2 χ 100 ml metanollal mossuk, és a tiszta szűrletet szárazra pároljuk, így 10,225 g cím szerinti terméket kapunk sűrű szirup alakjában.
c) a-Metil-a-[[(4-metoxi-fenil)-metil]-tio]hidrofahéjsav
1,69 ml (12,2 mmol) diizopropil-amin 9,0 ml vízmentes tetrahidrofüránnal készített oldatát acetonitrilszárazjég fürdőben -30 °C-ra lehűtjük, 4,84 ml (12,1 mmol) 2,5 M butil-lítium-oldattal kezeljük és 20 percig -30 °C-on keveijük. Az így kapott lítiumdiizopropilamid-oldatot 1,0 g (6,1 mmol) a-metil-hidrofahéjsav 1,0 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatával kezeljük, a reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegítjük, és argonatmoszférában 1,5 órán át keverjük. Ezután a reakciókeveréket jég-só fürdőben 0 °C-ra lehűtjük, 6,0 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 1,869 g (6,1 mmol) S,S’-bisz(4-metoxi)-a-toluol-tiollal
HU 217 078 Β kezeljük és 45 percig 0 °C-on argonatmoszférában keverjük. A keveréket lassan 19,0 ml 1 n sósavhoz adjuk, és a vizes keveréket 2 χ 50 ml etil-acetáttal extraháljuk.
Az egyesített szerves extraktumokat 15 ml vízzel és 15 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, szárazra pároljuk, és a maradékot vákuumban megszárítjuk. A nyers termékkeveréket Merck kovasavgéloszlopon kromatografáljuk, az oszlopot etil-acetát:hexán 1:4 és 1:2 arányú keverékekkel, majd etil-acetát:ecetsav 100:2 arányú keverékével eluáljuk. így 1,45 g cím szerinti terméket kapunk.
d) [R-(R*,S*)]-2,3,4,5-Tetrahidro-3-[[2-[[(4-metoxifenil)-metil]-tio]-2-metil-l-oxo-3-fenil-propil]-amino]-2-oxo-1 H-benzazepin-1 -ecetsav-terc-butil-észter és [S-(R*,R*)]-2,3,4,5-tetrahidro-3-[[2-[[(4-metoxi-fenil)-metil-tio]-2 -metil-1 -oxo-3-fenil-propil]amino]-2-oxo-1 H-benzazepin-1 -ecetsav-terc-butilészter
497 mg (1,57 mmol, 1,09 ekv.) c) rész szerinti termék oldatát jég-só fürdőben 0 °C-ra lehűtjük és 2,9 ml vízmentes metilén-dikloridban oldott 417 mg (1,44 mmol) (S)-2,3,4,5-tetrahidro-3-amino-2-oxo-lH-benzazepin1-ecetsav-terc-butil-észterrel [előállítva Watthey és munkatársai eljárása szerint: J. Med. Chem. 28, 1511-1516 (1985)], majd 0,2 ml (1,45 mmol) trietilaminnal és 642 mg (1,45 mmol) [(1-benztriazolil-oxi)trisz(dimetil-amino)-foszfónium]-[hexafluor-foszfát]-tal kezeljük. A reakcióelegyet 0 °C-on 1,0 órán át, majd szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük és szárazra pároljuk. Az így kapott szirupot 50 ml etil-acetátban újra feloldjuk, és az oldatot 2x8,3 ml 0,5 n sósavoldattal,
8,3 ml vízzel és 8,3 ml sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékot vákuumban megszárítjuk. A nyers terméket Merck kovasavgéloszlopon kromatografáljuk, az oszlopot etil-acetát:hexán 1:4 arányú keverékével eluálva, így 709 mg izomerkeveréket kapunk.
Az izomerkeveréket kovasavgéloszlopon újra kromatografáljuk, az oszlopot etil-acetát: metilén-diklorid 1:99 és 2:98 arányú keverékekkel eluálva. így 340 mg [R(R*,S*)] cím szerinti terméket kapunk, [a]D=-72° (c=0,66; metanol); vékonyréteg-kromatogram (etil-acetát:hexán, 1:1), Rf=0,70; és 316 mg [S-(R*,R*) cím szerinti terméket kapunk, [a]D=-142° (c=0,5; metanol); vékonyréteg-kromatogram (etil-acetát:hexán, 1:1) Rf=0,87.
e) [R-(R*,S*)]-2,3,4,5-Tetrahidro-3-[(2-merkapto-2metil-1 -oxo-3-fenil-propil)-amino]-2-oxo-1 H-benzazepin-1 -ecetsav
300 mg (0,51 mmol) d) rész szerinti [1R-(R*,S*)] termék 2,5 ml trifluor-ecetsawal készített oldatát jég-só fürdőben 0 °C-ra lehűtjük, 0,25 ml (2,3 mmol) anizollal és 0,13 ml (1,47 mmol) trifluor-metánszulfonsawal kezeljük és 2,5 órán át 0 °C-on argonatmoszférában keverjük. A reakciókeveréket szárazra pároljuk és a maradék szirupot 2 χ 15 ml etil-acetátból bepároljuk, majd a terméket vákuumban szárítjuk. A nyerstermék-keveréket Merck kovasavgéloszlopon kromatografáljuk. Az oszlopot etil-acetáttal és etil-acetát:ecetsav 100:2 arányú keverékével eluálva. Az első frakciókat, amelyek a szükséges terméket tartalmazzák, egyesítjük és megosztjuk etil-acetát és 1,0 a sósav között. Ebből 91,0 mg nyers terméket kapunk, ezt a frakciók egy második sorozatával egyesítjük, amelyeket egy másik kovasavgéloszlopon külön kromatografáltunk, így összesen 301 mg még szennyezett terméket kapunk. Ezt a terméket egy harmadik kovasavgéioszlopra visszük, az oszlopot toluol-ecetsav 6:1 arányú keverékével eluálva. így 156 mg tiszta, cím szerinti terméket kapunk fehér hab alakjában. [a]D=248,3° (c=0,73; metanol); vékonyréteg-kromatogram (toluol: ecetsav, 5:1), Rf=0,28.
55. példa [S-(R*,R*)J-2,3,4,5-Tetrahidro-3-[(2-merkapto-2metil-l-oxo-3-fenil-propil)-amino]-2-oxo-lHbenzazepin-1-ecetsav
316 mg (0,54 mmol) 60. példa d) rész szerinti [S(R*,R*)] terméket 2,63 ml difluor-ecetsavban feloldunk, az oldatot 0 °C-ra lehűtjük és 0,26 ml (2,30 mmol) anizollal és 0,14 ml (1,58 mmol) trifluor-metánszulfonsavval kezeljük a 60. példa e) része szerint. így 209,8 mg cím szerinti terméket kapunk. [a]D=-123° (c=0,48; metanol); vékonyréteg-kromatogram (toluol: ecetsav, 5:1), Rf=0,35.
56. példa [3R-[3a,6a(S*),9et$]]-Oktahidro-6-[(2-merkaptol-oxo-3-fenil-propil)-amino]-5-oxo-tiazolo[3,2a]azepin-3-karbonsav-l-oxid
a) [3R-[3a,6a(S*),9a3]]-Oktahidro-6-[[(2-(acetil-tio)l-oxo-3-fenil-propil]-amino]-5-oxo-tiazolo[3,2-a]azepin-3 -karbonsav-1 -oxid-metil-észter
301 mg (0,67 mmol) 11. példa f) rész szerinti termék 9,5 ml kloroformmal készített oldatát 0-5 °C-ra lehűtjük. Ehhez az oldathoz 137 mg (0,79 mmol) metaklór-peroxi-benzoesav 7 ml kloroformmal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 0 °C-on keverjük. Egy óra múlva a vékonyréteg-kromatogram azt mutatja, hogy kiindulási anyag már nincsen jelen. A reakcióelegyet 66 ml kloroformmal hígítjuk, 2x13 ml hígított nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (pH= 10) és 27 ml vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot megszűrjük és vákuumban koncentráljuk, így habszerű szilárd anyagot kapunk. Ezt a habszerű szilárd anyagot 30 ml Merck kovasavgélen kromatografáljuk, az eluens etil-acetát: acetonitril 95:5 arányú keveréke (400 ml). így 263 mg cím szerinti terméket kapunk mint a diasztereomerek 55:45 arányú keverékét (a szulfoxid R,S keveréke). Vékonyréteg-kromatogram (etil-acetát: acetonitril, 95:5), Rf=0,23.
b) [3R-[3a,6a(S*),9a3]]-Oktahidro-6-[(2-merkaptol-oxo-3-fenil-propil)-amino]-5-oxo-tiazolo[3,2-a]azepin-3-karbonsav-1 -oxid
263 mg (0,56 mmol) a) rész szerinti termék 3,4 ml, argonnal oxigénmentesített metanollal készített oldatát
2,8 ml (2,8 mmol), argonnal oxigénmentesített 1 n nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük, és a tiszta oldatot argonatmoszférában szobahőmérsékleten keverjük. Két
HU 217 078 Β óra múlva a vékonyréteg-kromatogram azt mutatja, hogy kiindulási anyag már nincsen jelen. Az oldatot
12,5 ml 10%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal megsavanyítjuk, 17 ml vízzel hígítjuk és 3 χ 60 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot 25 ml vízzel, 50 ml sóoldattal mossuk és vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. Az extraktumot szűrjük és koncentráljuk, így olajos maradékot kapunk, ezt a maradékot hexánnal és etil-éterrel kezelve 230 mg szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot 50 ml Merck kovasavgélen flash-kromatografáljuk, eluensként etil-acetát: acetonitril: ecetsav 50:50:6-7 arányú 600 ml keverékét haszválva. így 142 mg szilárd terméket kapunk, ezt 2 ml metanolban feloldjuk és 25 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az oldatot 3 ml 10%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal mossuk, amit 8 ml vízzel hígítunk (pH=2). A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 3 χ 10 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat 5 ml vízzel és 5 ml sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük és koncentráljuk, így olajos maradékot kapunk. Ezt a maradékot etil-acetát és etil-éter keverékével eldörzsöljük, így 102 mg cím szerinti vegyületet kapunk egyetlen izomer formájában. Az olvadáspont habzás közben 129-132 °C; [a]D=-89,3° (c=0,3; dimetil-formamid); vékonyréteg-kromatogram (etil-acetát:acetonitril: ecetsav), Rf=0,26.
57. példa
1000 tablettát készítünk, mindegyik tabletta össze-
tétele a következő:
[S-(R*,R*)-2,3,4,5-Tetrahidro3 [(2-merkapto-1 -οχο-3-fenilpropil)-amino]-2-oxo-1 H-benzazepin-2-ecetsav 200 mg
Gabonakeményítő 100 mg
Zselatin 20 mg
Avicel (mikrokristályos cellulóz) 50 mg
Magnézium-sztearát 5 mg
375 mg
Előállítási eljárás: a 6. példa szerinti tennék és gabonakeményítő elegendő mennyiségét összekeverjük a zselatin vizes oldatával. A keveréket megszárítjuk és finom porrá őröljük. Granulálás közben a keverékhez adjuk az Avicelt, majd a magnézium-sztearátot. A keverékből tablettákat préselünk, 1000 tablettát kapunk, amelyek mindegyike 200 mg hatóanyagot tartalmaz.
Hasonló módon állíthatunk elő 200 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat az 1-5. és 7-56. példák szerinti termékekkel.
Hasonló módon eljárva, készíthetünk 50-500 mg hatónyagot tartalmazó tablettákat vagy kapszulákat is.

Claims (9)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - a képletben
    R[ jelentése hidrogénatom, egy (a) vagy R18-S- általános képletű csoport, amelyben
    R3 jelentése 1-7 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport és
    R18 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport;
    R2 és R19 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
    1-7 szénatomos alkil-, -(CH2)m-fenil-, -(CH2)mnaftil- vagy -(CH2)m-tienil-csoport;
    n értéke 0 vagy 1, azzal a megkötéssel, hogy n=0 abban az esetben, ha R2 és R19 jelentése hidrogénatomtól eltérő;
    m értéke 1 -6-ig terjedő egész szám;
    X, jelentése (III), (IV), (V), (VI), (VIII), (IX), (XII) vagy (XIII) általános képletű csoport, amelyekben
    R(; jelentése hidrogénatom, 1 -7 szénatomos alkil-, hidroxicsoporttal szubsztituált 2—7 szénatomos alkil-, 2—7 szénatomos alkenil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-(CH2)m- vagy fenilcsoport;
    R7 jelentése hidrogénatom vagy 1 -7 szénatomos alkilcsoport;
    R8 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport;
    R10 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilvagy -(CH2)m-fenil-csoport; b értéke 0 vagy 1; q értéke 1—4-ig terjedő egész szám; v értéke 1 vagy 2; w értéke 1 vagy 2;
    Y] jelentése -CH2-, -S- vagy -O-;
    Y2 jelentése -CH2-, -S- vagy -(SO)-;
    Z jentése oxigénatom vagy két hidrogénatom;
    R12 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilvagy -(CH2)m-fenil-csoport; és R17 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) azon (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R, jelentése egy (a) általános képletű csoport és X[ jelentésében R]2jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy -(CH2)m-fenil-csoport, R2, R3, R19 és n jelentése a tárgyi körben megadott, egy (XIV) általános képletű acil-tiokarbonsavat, ahol R2, R3, R)9 és n jelentése a fenti, vagy a (XIV) általános képletű acil-tiokarbonsav egy aktivált formáját egy (XV) általános képletű, ahol X! jelentésében R12 jelentése a fenti, köztitermékkel kondenzálunk, és így a (XVI) általános képletű vegyülethez jutunk, ahol R2, R3, R19, n és Xf jelentése a fenti;
    b) azon (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R[ és/vagy X[ jelentésében R12 jelentése hidrogénatom, R2, R19 és n jelentése a tárgyi körben megadott, egy a) eljárással kapott vegyületről eltávolítjuk az (a) általános képletű acilcsoportot és/vagy az X[ csoportban található -COOR12 csoportot -COOH csoporttá alakítjuk át, majd a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben gyógyszerészetileg elfogadható sóvá átalakítjuk;
    c) azon (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 és R19 a tárgyi körben megadott, hidrogénatomtól eltérő jelentésű, n értéke zéró és Rt je46
    HU 217 078 Β lentése hidrogénatom és Xj jelentésében R12 jelentése hidrogénatom, egy (XVII) általános képletű szubsztituált tio-oldallánccal rendelkező vegyületet, ahol R2 és RI9 jelentése a fenti, egy (XV) általános képletű köztitermékkel, ahol X[ jelentése a tárgyi körben megadott, kondenzálunk, és így egy (XVIII) általános képletű vegyülethez jutunk, ahol R2, R[9 és X[ jelentése a fenti, majd a vegyületet erős savval kezelve a metoxi-benzil-védőcsoportot eltávolítjuk és az X[ csoportban található -COOR]2 csoportot -COOH csoporttá alakítjuk át, majd a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben gyógyszerészetileg elfogadható sóvá átalakítjuk;
    d) azon (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R| jelentése R18-S- csoport, melyben R,8 jelentése a tárgyi körben megadott, R19, X|; R2 és n jelentése a tárgyi körben megadott, egy b) eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol R, jelentése hidrogénatom és R2, Xb Rl9 és n jelentése a fenti, vizes oldószerben egy (XXI) általános képletű, ahol R18 jelentése a fenti, szulfonilvegyülettel reagáltatunk.
    Elsőbbsége: 1993. 05. 18.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben
    Rí jelentése hidrogénatom, egy (a) vagy R18-S- általános képletű csoport, amelyben Rj jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport és
    R18 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    R2 jelentése fenil-CH2-, naflil-CH2-, tienil-CH2- vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport és
    R19jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
    Elsőbbsége: 1993.05. 18.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben
    X! jelentése (III) általános képletű csoport, ahol q jelentése 1 vagy 2,
    R^ és R7 mindegyike hidrogénatom vagy metilcsoport, vagy R6 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 3-5 szénatomos alkenil vagy 2-hidroxi-etilcsoport és R7 jelentése hidrogén, b értéke zéró,
    R10 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és
    R12 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy
    Xi jelentése (IV) általános képletű csoport, ahol R8 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport,
    R6 és R7 mindegyike hidrogénatom vagy metilcsoport, vagy R^ jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport és R7 jelentése hidrogénatom,
    Rl0 jelentése hidrogén vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, b jelentése zéró és
    R,2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy
    X[ jelentése (V) általános képletű csoport, ahol
    R6 és R7 mindegyike hidrogénatom vagy metilcsoport, vagy R^ jelentése 1 -4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport és R7 jelentése hidrogénatom,
    R]0 jelentése hidrogén vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, b jelentése zéró és
    R12 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy
    Xj jelentése (VI) általános képletű csoport, ahol Y3 jelentése -0-, -S- vagy -CH2-,
    Rg és R7 mindegyike hidrogénatom, vagy R; jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és R7 jelentése hidrogénatom,
    R10 jelentése hidrogén vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, b jelentése zéró és
    R!2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy
    Xi jelentése (VIII) általános képletű csoport, ahol Rg és R7 mindegyike hidrogénatom vagy ha az egyik hidrogén, a másik 1 -4 szénatomos alkilcsoport,
    R]0 jelentése hidrogén vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, b jelentése zéró és
    R12 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy
    X, jelentése (IX) általános képletű csoport, ahol Y2 jelentése -S- vagy -CH2- és Rt2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy
    X! jelentése (XII) általános képletű csoport, ahol
    R10 jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport, b értéke zéró és
    R12 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
    Elsőbbsége: 1993. 05. 18.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben
    R, jelentése hidrogénatom, n értéke zéró és
    R2 jelentése benzil-, (2-tienil)-metil- vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport.
    Elsőbbsége: 1993. 05. 18.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben
    X! jelentése (III) általános képletű csoport, ahol q értéke 2,
    R6 és R7 mindegyike metilcsoport, vagy Rg jelentése propil-, allil- vagy 2-hidroxi-etilcsoport és R7 jelentése hidrogénatom, b értéke zéró,
    R10 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és R12 jelentése hidrogénatom; vagy
    X[ jelentése (IV) általános képletű csoport, ahol
    Rfi és R7 mindegyike hidrogénatom vagy Rfi jelentése fenilcsoport és R7 jelentése hidrogénatom,
    HU 217 078 Β
    R10 és R12 jelentése hidrogénatom; vagy X, jelentése (V) általános képletű csoport, ahol
    R6 jelentése fenilcsoport és R7 jelentése hidrogénatom,
    R10 és R12 jelentése hidrogénatom; vagy Xj jelentése (VI) általános képletű csoport, ahol
    Yj jelentése -CH2- és
    R^, R7, Rio és R12 jelentése hidrogénatom; vagy Χ, jelentése (IX) általános képletű csoport, ahol v értéke 2 és
    R12 jelentése hidrogénatom, azzaljellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
    Elsőbbsége: 1993.05. 18.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás az alábbi vegyületek előállítására:
    [S-(R*,R*)]-2,3,4,5-tetrahidro-3-[(2-merkapto-loxo-hexil)-amino]-2-oxo-1 H-benzazepin-1 -ecetsav;
    [S-(R*,R*)]-2,3,4,5-tetrahidro-3-[(2-merkapto-l-oxo4-metil-pentil)-amino]-2-oxo-1 H-benzazepin-1 -ecetsav;
    [S-(R*,R*)]-2,3,4,5-tetrahidro-3-[(2-merkapto-loxo-3 -fenil-propil)-amino]-2-oxo-1 H-benzazepin-1 ecetsav;
    [4S-[4a,7a(R*), 10aP]]-dekahidro-7-[(2-merkapto1 -oxo-3-fenil-propil)-amino]-6-oxo-pirido[ 1,2-a]azepin-4-karbonsav;
    [3R-[3a,6a(S*),9aP]]-oktahidro-6-[(2-merkapto-loxo-3-fenil-propil)-amino]-5-oxo-tiazolo[3,2-a]azepin3-karbonsav;
    [3S-[1(R*), 3a(R*),7P]]-hexahidro-a-metil-3-[(2merkapto-1 -oxo-3-fenil-propil)-amino]-2-oxo-7-propil1 H-azepin-1 -ecetsav;
    [6(S)]-hexahidro-6-[(2-merkapto-l-oxo-3-fenil-propil)-amino]-2,2-dimetil-7-oxo-lH-azepin-l-ecetsav;
    [3S-[3ö.(R*),7P]]-hexahidro-3-[(2-merkapto- 1-oxo3-fenil-propil)-amino]-2-oxo-7-propil-1 H-azepin-1 ecetsav; és [3S-[3a(R*),7P]]-hexahidro-3-[(2-merkapto-l-oxo3-fenil-propil)-amino]-2-oxo-7-(2-propenil)-1 H-azepin1-ecetsav, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
    Elsőbbsége: 1993.05. 18.
  7. 7. Eljárás az (I) képletű vegyületek előállítására, a képletben
    R] jelentése hidrogénatom vagy egy (a) általános képletű csoport, amelyben
    R3 jelentése 1-7 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport;
    R2 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-,
    -(CH2)m-fenil-, -(CH2)m-naftil- vagy -(CH2)mtienil-csoport;
    R19 jelentése hidrogénatom;
    n értéke 0 vagy 1;
    m értéke 1-6-ig terjedő egész szám;
    X, jelentése (III), (IV), (V), (VI) vagy (IX) általános képletű csoport, amelyekben
    R6 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-,
    3-7 szénatomos cikloalkil-(CH2)m- vagy fenilcsoport;
    R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport;
    R8 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport;
    R10 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilvagy -(CH2)m-fenil-csoport; b értéke 0 vagy 1; q értéke 1 -4-ig terjedő egész szám; v értéke 2;
    w értéke 1 vagy 2;
    Yi jelentése -CH2-, -S- vagy -O-;
    Y2 jelentése -CH2-, -S- vagy -(SO)-;
    R12 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilvagy -(CH2)m-fenil-csoport; és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) azon (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R[ jelentése egy (a) általános képletű csoport és Xj jelentésében R12 jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy -(CH2)m-fenil-csoport, R2, R3, R19 és n jelentése a tárgyi körben megadott, egy (XTV) általános képletű acil-tiokarbonsavat, ahol R2, R3, R19 és n jelentése a fenti, vagy ennek egy aktivált származékát egy (XV) általános képletű, ahol Xi jelentésében Rl2 jelentése a fenti, köztitermékkel kondenzálunk, és így egy (XVI) általános képletű vegyülethez jutunk, ahol R2, R3, R19, n és Xj jelentése a fenti;
    b) azon (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R, jelentése hidrogénatom és/vagy Xj jelentésében R12 jelentése hidrogénatom, R2, R19 és n jelentése a tárgyi körben megadott, egy a) eljárással kapott (I) általános képletű vegyületről eltávolítjuk az (a) általános képletű acilcsoportot és/vagy az X) csoportban található -COOR12 csoportot -COOH csoporttá alakítjuk át, majd az így kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben gyógyszerészetileg elfogadható sóvá átalakítjuk.
    Elsőbbsége: 1992.05. 18.
  8. 8. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet a gyógyszerkészítésben szokásosan alkalmazott segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
    Elsőbbsége: 1993. 05. 18.
  9. 9. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, a 7. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet a gyógyszerkészítésben szokásosan alkalmazott segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
HU9301448A 1992-05-18 1993-05-18 Eljárás tio- és karbonil-amino-csoportot tartalmazó oldallánccal helyettesített heterociklusos karbonsavszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására HU217078B (hu)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9904088A HU218482B (hu) 1992-05-18 1993-05-18 Tio- és karbonil-amino-csoportot tartalmazó oldallánccal helyettesített heterociklusos karbonsavszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US88466492A 1992-05-18 1992-05-18

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9301448D0 HU9301448D0 (en) 1993-09-28
HUT68391A HUT68391A (en) 1995-06-28
HU217078B true HU217078B (hu) 1999-11-29

Family

ID=25385092

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9301448A HU217078B (hu) 1992-05-18 1993-05-18 Eljárás tio- és karbonil-amino-csoportot tartalmazó oldallánccal helyettesített heterociklusos karbonsavszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

Country Status (28)

Country Link
EP (2) EP0783002A3 (hu)
JP (1) JP3487611B2 (hu)
KR (2) KR100288722B1 (hu)
CN (1) CN1039008C (hu)
AT (1) ATE162800T1 (hu)
AU (2) AU659550B2 (hu)
BR (1) BR1101081A (hu)
CA (1) CA2096460C (hu)
CY (1) CY2093B1 (hu)
CZ (1) CZ289824B6 (hu)
DE (1) DE69316717T2 (hu)
DK (1) DK0599444T3 (hu)
ES (1) ES2111712T3 (hu)
FI (1) FI103337B (hu)
GR (1) GR3026665T3 (hu)
HK (1) HK1003597A1 (hu)
HU (1) HU217078B (hu)
IL (1) IL105729A (hu)
MX (1) MX9302876A (hu)
MY (1) MY111370A (hu)
NO (1) NO304372B1 (hu)
NZ (1) NZ247642A (hu)
PL (1) PL173036B1 (hu)
RU (1) RU2124503C1 (hu)
SG (1) SG54138A1 (hu)
SK (1) SK283556B6 (hu)
TW (1) TW290544B (hu)
ZA (1) ZA933461B (hu)

Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5430145A (en) * 1990-10-18 1995-07-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
US5457196A (en) * 1991-09-27 1995-10-10 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 2-substituted indane-2-carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE
US5455242A (en) * 1991-09-27 1995-10-03 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Carboxyalkyl tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
ZA927211B (en) * 1991-09-27 1993-03-24 Merrell Dow Pharma Novel carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE.
DE69220744T2 (de) * 1991-09-27 1997-11-13 Merrell Pharma Inc 2-Substituierte Indan-2-Mercaptoacetylamid-Verbindungen mit Enkephalinase und ACE-Hemmwirkung
US5565449A (en) * 1991-10-18 1996-10-15 Genentech, Inc. Nonpeptidyl integrin inhibitors having specificity for the GPIIb IIIa receptor
US5250679A (en) * 1991-10-18 1993-10-05 Genentech, Inc. Nonpeptidyl platelet aggregation inhibitors having specificity for the GPIIb III.sub. receptor
DK0625987T3 (da) * 1992-02-14 1999-01-11 Merrell Pharma Inc Aminoacetylmercaptoacetylamid-derivater, der kan anvendes som inhibitorer af enkephalinase og ACE
US5552397A (en) * 1992-05-18 1996-09-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted azepinone dual inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutral exdopeptidase
US5420271A (en) * 1992-08-24 1995-05-30 Merrell Dow Pharmaceuticals, Inc. 2-substituted indane-2-mercaptoacetylamide tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase
US5504080A (en) * 1992-10-28 1996-04-02 Bristol-Myers Squibb Co. Benzo-fused lactams
GB9310075D0 (en) * 1993-05-17 1993-06-30 Fujisawa Pharmaceutical Co New mercapto-amide derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
CN1110865A (zh) * 1993-06-11 1995-10-25 卫材株式会社 氨基酸衍生物
ES2076096B1 (es) * 1993-07-14 1996-03-16 Squibb & Sons Inc Compuestos inhibidores de la enzima convertidora de angiotensinas y dela endopeptidasa neutra, y metodos para prepararlos.
US5525723A (en) * 1993-11-18 1996-06-11 Bristol-Myers Squibb Co. Compounds containing a fused multiple ring lactam
US5530013A (en) * 1994-02-14 1996-06-25 American Home Products Corporation Venlafaxine in the inducement of cognition enhancement
HUT76479A (en) * 1994-02-14 1997-09-29 Merrell Pharma Inc Novel fused benzazepinone derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical composition containing them
KR100357354B1 (ko) * 1994-02-14 2003-01-30 메렐 파마슈티칼스 인크. 엔케팔리나제및안지오텐신전환효소(ace)의억제제로서유용한신규의머캅토아세틸아미드디설파이드유도체
HUT74584A (en) * 1994-02-14 1997-01-28 Merrell Pharma Inc Novel heterocycle fused benzazepine-2-mercaptoacetylamide disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
WO1995021854A1 (en) * 1994-02-14 1995-08-17 Merrell Pharmaceuticals Inc. Novel mercaptoacetylamido 1,3,4,5-tetrahydro-benzo[c]azepin-3-one disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
US5484783A (en) * 1994-03-24 1996-01-16 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Hypocholesterolemic, antiatherosclerotic and hypotriglyceridemic mercaptoacetylamide and benzazapine derivatives
JPH10503468A (ja) * 1994-03-24 1998-03-31 メリル・フアーマシユウテイカルズ・インコーポレイテツド 低コレステロール血性、抗アテローム性動脈硬化性および低トリグリセライド血性のメルカプトアセチルアミドジスルフィド誘導体
ATE189392T1 (de) * 1994-03-24 2000-02-15 Merrell Pharma Inc Hypocholesterolemische, antiatherosklerotische und hypotriglyceridemische verwendung von aminoacetylmercapto derivaten
KR100284247B1 (ko) * 1994-07-18 2001-10-24 다니구치 미즈오 치환티아졸로(3,2,-a)아제핀유도체
US5641880A (en) * 1994-12-21 1997-06-24 Hoechst Marion Roussel, Inc. Processes for preparing intermediates of inhibitors of enkephalinase and angiotensin converting enzyme and intermediates thereof
DE69515517T2 (de) * 1994-12-21 2000-07-06 Hoechst Marion Roussel Inc Verfahren zur herstellung von zwischenprodukten von inhibitoren der enkephalinase und des angiotensin konvertierenden enzyms und zwischenprodukte davon
CN1049830C (zh) * 1995-01-13 2000-03-01 李勤 一种治疗癌痛的热力敷
US5587375A (en) * 1995-02-17 1996-12-24 Bristol-Myers Squibb Company Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
DE19510566A1 (de) * 1995-03-23 1996-09-26 Kali Chemie Pharma Gmbh Benzazepin-, Benzoxazepin- und Benzothiazepin-N-essigsäurederivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US5877313A (en) 1995-05-17 1999-03-02 Bristol-Myers Squibb Benzo-fused azepinone and piperidinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
US5650408A (en) * 1995-06-07 1997-07-22 Karanewsky; Donald S. Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors
US5635504A (en) * 1995-06-07 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Co. Diazepine containing dual action inhibitors
AU7586796A (en) * 1995-11-13 1997-06-05 Eisai Co. Ltd. Cholesterol-lowering composition
WO1997038705A1 (en) * 1996-04-12 1997-10-23 Bristol-Myers Squibb Company N-formyl hydroxylamine containing compounds useful as ace inhibitors and/or nep inhibitors
US6777550B1 (en) 1996-04-12 2004-08-17 Bristol-Myers Squibb Company N-formyl hydroxylamine containing compounds useful as ACE inhibitors and/or NEP inhibitors
US6117896A (en) * 1997-02-10 2000-09-12 Molecumetics Ltd. Methods for regulating transcription factors
US6340752B1 (en) * 1998-01-06 2002-01-22 Bristol-Myers Squibb Co. Deprotection and recrystallization processes
WO1999065500A1 (en) 1998-06-17 1999-12-23 Bristol-Myers Squibb Company Preventing cerebral infarction through administration of adp-receptor antiplatelet and antihypertensive drugs in combination
US6262080B1 (en) 1998-12-31 2001-07-17 Avantis Pharmaceuticals Inc. 3-(thio-substitutedamido)-lactams useful as inhibitors of matrix metalloproteinase
CA2358955A1 (en) * 1998-12-31 2000-07-13 Aventis Pharmaceuticals Inc. N-carboxymethyl substituted benzolactams as inhibitors of matrix metalloproteinase
US6770640B1 (en) 1998-12-31 2004-08-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. 1-Carboxymethyl-2-oxo-azepan derivatives useful as selective inhibitors of MMP-12
AU2001228808A1 (en) 2000-01-25 2001-08-07 Kaneka Corporation Process for producing optically active carboxylic acid substituted in 2-position
US6509330B2 (en) 2000-02-17 2003-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Hydroxamic acid containing compounds useful as ACE inhibitors and/or NEP inhibotors
DE10020818A1 (de) * 2000-04-28 2001-10-31 Degussa 2,6-Diamino-6-methyl-heptansäure und Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US7388098B2 (en) 2000-09-29 2008-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Dynamic resolution of isomers and resolved isomers
GB0119305D0 (en) 2001-04-12 2001-10-03 Aventis Pharma Gmbh Mercaptoacetylamide derivatives,a process for their preparation and their use
EP1395560A1 (en) 2001-05-23 2004-03-10 Ucb, S.A. 2-oxo-piperidinyl- and 2-oxo-azepanyl alkanoic acid derivativ es for the treatment of epilepsy and other neurological disorders
US6984645B2 (en) 2001-11-16 2006-01-10 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein
AU2003219809A1 (en) 2002-02-14 2003-09-04 Myriad Genetics, Inc. Beta-sheet mimetics and composition and methods relating thereto
JP4625637B2 (ja) 2002-02-22 2011-02-02 シャイア エルエルシー 活性物質送達系及び活性物質を保護し投与する方法
US7045653B2 (en) 2002-12-23 2006-05-16 Pfizer, Inc. Pharmaceuticals
US7459474B2 (en) 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
US7371759B2 (en) 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7420059B2 (en) 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7273881B2 (en) 2004-01-16 2007-09-25 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
WO2006017295A2 (en) * 2004-07-12 2006-02-16 Idun Pharmaceuticals, Inc. Tetrapeptide analogs
US7888381B2 (en) 2005-06-14 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity, and use thereof
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7795291B2 (en) 2006-07-07 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as anti-atherosclerotic, anti-dyslipidemic, anti-diabetic and anti-obesity agents and method
WO2008057862A2 (en) 2006-11-01 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company MODULATORS OF GLUCOCORTICOID RECEPTOR, AP-1, AND/OR NF-&kappav;B ACTIVITY AND USE THEREOF
EP2089389A2 (en) 2006-11-01 2009-08-19 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds as modulators of glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf-kappa-b activity
JP2010508358A (ja) 2006-11-01 2010-03-18 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー グルココルチコイド受容体、ＡＰ−１、および／またはＮＦ−κＢ活性の調節剤、並びにその使用
EA020466B1 (ru) 2007-06-04 2014-11-28 Синерджи Фармасьютикалз Инк. Агонисты гуанилатциклазы, пригодные для лечения желудочно-кишечных нарушений, воспаления, рака и других заболеваний
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
JP4718534B2 (ja) * 2007-11-09 2011-07-06 カルピス株式会社 Ｆｉｓｃｈｅｒ比低下抑制剤
CA2726917C (en) 2008-06-04 2018-06-26 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
JP2011525537A (ja) 2008-06-24 2011-09-22 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー グルココルチコイド受容体、ＡＰ−１、および／またはＮＦ−κＢ活性のシクロペンタチオフェン調節剤およびその使用
CA2730603C (en) 2008-07-16 2019-09-24 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
JP2012526810A (ja) 2009-05-13 2012-11-01 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 有機化合物
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US8993631B2 (en) 2010-11-16 2015-03-31 Novartis Ag Method of treating contrast-induced nephropathy
JP6549040B2 (ja) 2013-02-17 2019-07-24 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 新規使用
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
CN113388007A (zh) 2013-06-05 2021-09-14 博士医疗爱尔兰有限公司 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法
WO2015027021A1 (en) 2013-08-22 2015-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor
ES2745819T3 (es) 2014-08-07 2020-03-03 Intra Cellular Therapies Inc Derivados de imidazo[1,2-a]-pirazolo[4,3-e]-pirimidin-4-ona con actividad inhibidora de la PDE1
US10961258B2 (en) 2015-12-21 2021-03-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as kinase inhibitors
EP3436083A4 (en) 2016-03-28 2019-11-27 Intra-Cellular Therapies, Inc. NEW COMPOSITIONS AND METHODS
CN106674228B (zh) * 2016-12-09 2018-12-04 河南农业大学 多元杂环化合物及其制备方法和用途
JP7401442B2 (ja) 2018-01-31 2023-12-19 イントラ－セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 新規使用

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4105776A (en) 1976-06-21 1978-08-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Proline derivatives and related compounds
US4339600A (en) 1976-05-10 1982-07-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Compounds for alleviating angiotensin related hypertension
US4587050A (en) 1980-08-18 1986-05-06 Merck & Co., Inc. Substituted enantholactam derivatives as antihypertensives
US4629787A (en) 1980-08-18 1986-12-16 Merck & Co., Inc. Substituted caprolactam derivatives as antihypertensives
US4415496A (en) 1981-03-23 1983-11-15 Merck & Co., Inc. Bicyclic lactams
US4587238A (en) 1981-07-06 1986-05-06 Merck & Co., Inc. Substituted caprylolactam derivatives as anti-hypertensives
DE3361275D1 (en) 1982-05-04 1986-01-02 Lipha Sustained-release theophyllin drug formulation
US4873235A (en) 1982-06-01 1989-10-10 Merck & Co., Inc. Benzofused lactams as antihypertensives
US4473575A (en) 1982-07-19 1984-09-25 Ciba-Geigy Corporation 3-Amino-(1)-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids
US4465679A (en) 1983-01-31 1984-08-14 Usv Pharmaceutical Corporation 1,2-Diaza-3-one compounds, their use in treating hypertension and pharmaceutical compositions thereof
US4470988A (en) 1983-02-10 1984-09-11 Ciba-Geigy Corporation Benzazocinone and benzazoninone derivatives, and their pharmaceutical use
US4477464A (en) 1983-02-10 1984-10-16 Ciba-Geigy Corporation Hetero-benzazepine derivatives and their pharmaceutical use
US4711884A (en) 1983-02-28 1987-12-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Thiazine and thiazepine containing compounds
US4460579A (en) 1983-02-28 1984-07-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Thiazine and thiazepine containing compounds
US4617301A (en) 1983-06-22 1986-10-14 Merck & Co., Inc. Sulfoxide and sulfone derivatives of bicyclic lactams as antihypertensives
US4539150A (en) 1983-06-29 1985-09-03 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Benzothiazepine derivatives and their methods of preparation
IL72523A (en) 1983-08-12 1988-06-30 Takeda Chemical Industries Ltd 3-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them
DE3402310A1 (de) 1984-01-24 1985-07-25 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Harte, geschlossenzellige, flammfeste polyurethanschaumstoffe
SU1435151A3 (ru) 1984-04-10 1988-10-30 Санкио Компани Лимитед (Фирма) Способ получени производных пергидротиазепина или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей
JPH0637473B2 (ja) 1985-10-11 1994-05-18 三共株式会社 ラクタム化合物
US4801609B1 (en) 1987-03-27 1993-11-09 Mercapto-acylamino acid antihypertensives
CA2053340C (en) * 1990-10-18 2002-04-02 Timothy P. Burkholder Mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace

Also Published As

Publication number Publication date
FI932249A (fi) 1993-11-19
CN1084849A (zh) 1994-04-06
PL173036B1 (pl) 1998-01-30
CA2096460C (en) 2004-03-16
HK1003597A1 (en) 1998-10-30
CY2093B1 (en) 2002-04-05
FI932249A0 (fi) 1993-05-18
EP0783002A2 (en) 1997-07-09
ATE162800T1 (de) 1998-02-15
PL298988A1 (en) 1994-01-24
IL105729A0 (en) 1993-09-22
DK0599444T3 (da) 1998-09-21
NO931795D0 (no) 1993-05-18
BR1101081A (pt) 2000-03-28
EP0783002A3 (en) 1997-07-30
RU2124503C1 (ru) 1999-01-10
KR930023349A (ko) 1993-12-18
FI103337B1 (fi) 1999-06-15
NO304372B1 (no) 1998-12-07
DE69316717D1 (de) 1998-03-05
KR100288722B1 (ko) 2001-05-02
CZ93693A3 (en) 1993-12-15
EP0599444A1 (en) 1994-06-01
MX9302876A (es) 1993-12-01
JPH0656790A (ja) 1994-03-01
AU3862793A (en) 1993-11-25
CA2096460A1 (en) 1993-11-19
AU674629B2 (en) 1997-01-02
KR100277453B1 (ko) 2000-12-15
JP3487611B2 (ja) 2004-01-19
CZ289824B6 (cs) 2002-04-17
NZ247642A (en) 1995-09-26
ZA933461B (en) 1993-12-14
FI103337B (fi) 1999-06-15
AU2852595A (en) 1995-10-19
TW290544B (hu) 1996-11-11
HUT68391A (en) 1995-06-28
ES2111712T3 (es) 1998-03-16
IL105729A (en) 1998-01-04
EP0599444B1 (en) 1998-01-28
HU9301448D0 (en) 1993-09-28
SG54138A1 (en) 1998-11-16
SK49993A3 (en) 1994-08-10
SK283556B6 (sk) 2003-09-11
MY111370A (en) 1999-12-31
NO931795L (no) 1993-11-19
AU659550B2 (en) 1995-05-18
CN1039008C (zh) 1998-07-08
GR3026665T3 (en) 1998-07-31
DE69316717T2 (de) 1998-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU217078B (hu) Eljárás tio- és karbonil-amino-csoportot tartalmazó oldallánccal helyettesített heterociklusos karbonsavszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
US5552397A (en) Substituted azepinone dual inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutral exdopeptidase
US5672599A (en) Compounds containing a fused bicycle ring
EP0657453B1 (en) Angiotensin converting enzyme (ace) inhibitors containing a fused multiple ring lactam
HU210008B (en) Process for producing pyrrolo-, pyrido- and oxazinobenzazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPH05294963A (ja) エンケファリナ−ゼ及びａｃｅの阻害剤として有用な新規な２−置換インダン−２−メルカプトアセチルアミド誘導体類
JPH08502746A (ja) エンケファリナーゼ及びａｃｅの阻害剤として有用な新規なメルカプトアセチルアミド二環式ラクタム誘導体類
EP0747393A1 (en) Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors
US4585768A (en) 1,5-benzothiazepine derivatives and processes for preparing the same
US5654294A (en) Spiro lactam dual action inhibitors
EP0728746B1 (en) Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
HU218482B (hu) Tio- és karbonil-amino-csoportot tartalmazó oldallánccal helyettesített heterociklusos karbonsavszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HUT68710A (en) Process for preparing benzoxazepine and benzothiazepine derivatives
US5616775A (en) Process for preparing homocystein analogs useful as intermediates for compounds containing a fused bicyclic ring
HU225916B1 (en) Thiazolo[3,2-a]azepine derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees