KR100284247B1 - 치환티아졸로(3,2,-a)아제핀유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 안지오텐신 I 변환효소 저해작용 및 심방성 나트륨이뇨펩티드 분해효소 저해 작용을 갖는 치환 티아졸로[3,2-a]아제핀 유도체에 관한 것이다.
이 치환 티아졸로[3,2-a]아제핀 유도체는 하기 일반식(I)으로 표시된다.
(식중, R1은 수소원자 또는 티올기의 보호기를 의미한다. R2는 수소원자, 저급알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 아릴기, 치환기를 가지고 있어도 되는 헤테로 아릴기, 저급알콕시기 또는 저급알킬티오기를 의미한다. R3, R4및 R5는 동일 또는 상이한 수소원자, 저급알킬기, 저급알콕시기, 저급알킬티오기 등을 의미한다. 또, R3, R4및 R5모두가 수소원자인 경우는 제외한다.
R6및 R7은 동일 또는 상이한 수소원자 또는 저급알킬기를 의미한다. R8은 수소원자 또는 카르복실기의 보호기를 의미한다.
n 및 m은 독립적으로 0, 또는 1 또는 2를 의미한다.)
Description
[발명의 명칭]
치환 티아졸로[3,2-a]아제핀 유도체
[발명의 분야]
본 발명은 신규의 치환 티아졸로[3,2-a]아제핀 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는염 및 그 제조방법에 관한 것이다. 더 상세하게는, 의약으로서 유용한 신규 치환티아졸로[3,2-a]아제핀 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 및 그 유도체의 공업적으로 유리한 제조방법에 관한 것이다.
[관련 기술의 기술(記述)]
근년, 새로운 심부전 치료제로서 심방성(心房性) 나트륨이뇨펩티드분해효소(Neutural Endopeptidase: NEP-24, 11, 이하 NEP라 함) 저해제 및 안지오텐신 I 변환효소(이하 ACE라 함) 저해제가 주목되고 있다.
심방성 나트륨이뇨 펩티드(Atrial Natriuretic Peptide: 이하 ANP라 함)는 생체내에 존재하는 호르몬으로, 강력한 물·나트륨 이뇨작용 및 혈관확장작용 등을 나타낼 뿐만 아니라 교감신경억제에 의한 노르에피네프린유리 억제작용, 신(腎)으로부터의 레닌분비 억제작용, 부신으로부터의 알도스테론분비 억제작용, 또한 정맥에 있어서의 물투과성을 항진시킴에 따른 관류(灌流) 저하작용 등도 나타낸다. 예컨대, 전부하(前負荷)의 상승을 수반하는 울혈성 심부전 환자에 있어서의 ANP의 작용은 심부전 뿐만 아니라 고혈압증의 치료를 위해서도 바람직하다고 생각되는 것이다.
그러나, ANP는 펩티드이기 때문에 경구투여가 불가능한 데다가 대사적 안정성도 낮아, 현재 임상에서의 사용은 급성기에 한정되어 있는 문제가 있다. 또, 장기투여에 의한 작용의 약화도 보고되어 있어, 사용에는 주의를 요한다.
그래서, ANP의 상기 특징을 근거로, 경구투여형 ANP 관련제제로서 주목을 모아온 것이 상기의 ANP 분해효소 저해제(이하 NEP 저해제라 함)이다. NEP 저해제는 심부전 환자에의 투여에 의해 혈중 ANP 농도를 상승시켜 나트륨이뇨작용을 나타낸다는 것이 보고되어 있다. 그러나, 기존의 NEP 저해제는 심혈 행동태(行動態)에 대한 작용이 경미하여, 전부하 및 후부하 경감이 명확하게 나타나지 않았다.
한편, 혈관확장약의 하나인 ACE 저해제는 심부전 악화인자인 안지오텐신 II(이하 AT-II라 함)의 생성을 억제함으로써 만성 심부전에 대하여 NYHA 중증도(重症度)의 유위한 개선과 운동내용능(運動耐容能)의 향상을 나타내고, 연명(延命)효과를 포함한 그 유용성이 증명되고 있다. 그러나, 기존의 ACE 저해제의 환자에 대한 유효율은 반드시 높은 것은 아니고, 개개 환자에 따라 그 효과의 편차가 크다. 또, 저혈압증을 일으키는 등의 부작용이 있기 때문에 신기능 저하예에 있어서는 투여가 제한되는 등의 문제도 지적되고 있다.
이상 기술한 바와 같이, NEP 저해제 및 ACE 저해제가 새로운 심부전 치료약으로서 주목되고 있으나, 기존의 NEP 저해제 및 ACE 저해제는 모두 유용성점에서 한계가 있다. 그래서, NEP 저해작용 및 ACE 저해작용 양자의 장점을 함께 갖는 약제의 연구가 급해지고 있다.
일본국 특개평 6-56790호에는 이하에 나타내는 NEP 저해작용 및 ACE 저해작용을 갖는 화합물군이 개시되어 있다.
(식중, R1은 수소, R3-CO- 또는 R18-S-이고; R2및 R19는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬-(CH2)m-, 치환알킬, 아릴-(CH2)m-, 치환아릴-(CH2)m-, 또는 헤테로아릴-(CH2)m-이고; n은 0 또는 1, 단, R2와 R19가 함께 수소이외의 것일 때, n은 0이어야 하고; m은 0 또는 1-6의 정수이고; R3은 알킬, 치환알킬, 시클로알킬-(CH2)m-, 아릴-(CH2)m-, 치환아릴-(CH2)m-, 또는 헤테로아릴-(CH2)m-이고; R18은 알킬, 치환알킬, 시클로알킬-(CH2)m-, 아릴-(CH2)m-, 치환아릴-(CH2)m-, 또는 헤테로아릴-(CH2)m-을 의미하고; R12는 수소, 알킬, 치환알킬, 아릴-(CH2)m-, 치환아릴-(CH2)m-, 헤테로아릴-(CH2)m-,
그러나, 그 화합물군은 본 발명 화합물과는 구조를 달리하고, 또한 NEP 저해작용 및 ACE 저해작용 모두 종래부터 요구되고 있는 포텐시를 만족시키는 것은 아니고, 또한 경구유효성에 문제가 있기 때문에 치료현장에서의 사용에는 한계가 있다. 또, WO 94/10193호에도 일본국 특개평 6-56790호에 개시된 화합물과 동일한 화합물이 개시되어 있다.
이상과 같은 상황을 감안하여 본 발명자들은 우수한 NEP 저해작용 및 ACE 저해작용을 가지고, 또한 어떠한 투여경로에 있어서도 우수한 효과를 나타내는 약제의 탐색연구에 착수하였다. 그 결과, 이하에 제시하는 화합물군이 소기의 목적을 달성한다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
[발명의 개시]
즉, 본 발명은 이하의 일반식(I)으로 표시되는 치환 티아졸로[3,2-a]아제핀 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염이다.
(식중, R1은 수소원자 또는 티올기의 보호기를 의미한다. R2는 수소원자, 저급알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 아릴기, 치환기를 가지고 있어도 되는 헤테로아릴기, 저급알콕시기 또는 저급알킬티오기를 의미한다. R3, R4및 R5는 동일 또는 상이한 수소원자, 저급알킬기, 저급알콕시기, 저급알킬티오기, 치환기를 가지고 있어도 되는 아릴기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 헤테로아릴기를 의미한다. 또, R3, R4및 R5중 인접한 2개는 그것들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 고리를 형성할 수 있다. 단, R3, R4및 R5가 모두 수소원자인 경우는 제외한다.
R6및 R7은 동일 또는 상이한 수소원자, 저급알킬기를 의미한다. R8은 수소원자 또는 카르복실기의 보호기를 의미한다.
n 및 m은 독립적으로 0, 또는 1 또는 2를 의미한다.)
상기 정의중, R2, R3, R4, R5, R6및 R7의 정의에서 볼 수 있는 저급알킬기란 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 분지상의 알킬기를 의미하는데, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1,2-디메틸프로필, n-헥실, 이소헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필기, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필 등을 의미한다. 그 중, 바람직하게는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기를 들 수 있다.
R2, R3, R4및 R5의 정의에서 볼 수 있는 저급알콕시기란 탄소수 1-6의 알콕시기로서, 예를 들면, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기 등을 의미한다.
R2, R3, R4및 R5의 정의에서 볼 수 있는 저급알킬티오기란 탄소수 1-6의 알킬티오기로서, 예를 들면 메틸티오기, 에틸티오기, n-프로필티오기 등을 의미한다.
R2, R3, R4및 R5의 정의에서 볼 수 있는 치환기를 가지고 있어도 되는 아릴기에 있어서 아릴이란 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 안트라세닐 등을 의미한다.
R2, R3, R4및 R5의 정의에서 볼 수 있는 치환기를 가지고 있어도 되는 헤테로아릴기에 있어서 헤테로아릴이란 질소원자, 황원자 또는 산소원자 등의 헤테로원자가 1-4개 포함되어 있는 3-8원 고리, 바람직하게는 5-6원 고리를 의미한다.
또한, R2, R3, R4및 R5의 정의에서 볼 수 있는 「치환기를 가지고 있어도 되는 아릴기」, 「치환기를 가지고 있어도 되는 헤테로아릴기」에 있어서 「치환기」로는 메틸, 에틸, n-프로필, t-부틸 등의 저급알킬기, 플루오르원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자 등의 할로겐원자, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, t-부톡시 등의 저급알킬기, 니트로기, 모노- 또는 디-치환이 되어 있어도 되는 아미노기 등을 들 수 있다. 이들 치환기는 1-3개 치환된다.
R1의 정의에서 볼 수 있는 티올기의 보호기로는 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, t-부틸 등의 저급알킬기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 피발로일기, 팔미토일기, 스테아로일기 등의 지방족 포화 모노카르복실산으로부터 유도되는 기; 아크릴로일기, 프로피올로일기, 메타크릴로일기, 크로토노일기, 올레오일기 등의 지방족 불포화 카르복실산으로부터 유도되는 기; 벤조일기, 나프토일기, 톨루오일기, 아포토일기, 신나모일기 등의 탄소고리식 카르복실산으로부터 유도되는 기; 푸로일기, 테노일기, 니코티노일기, 이소니코티노일기 등의 탄소고리식 카르복실산으로부터 유도되는 기; 글리콜로일기, 락토일기, 글리세로일기, 말로일기, 타르타로일기, 벤질로일기, 살리실로일기, 아니소일기, 바닐로일기, 피페로닐로일기 등의 히드록시카르복실산 또는 알콕시카르복실산으로부터 유도되는 기를 예로 들 수 있는 아실기, 페닐, 나프틸 등의 아릴기, 푸로일, 피리딜, 티에닐 등의 헤테로아릴기, 벤질기 등의 아릴알킬기, 푸로일메틸기, 티에닐메틸기, 피리딜메틸기 등의 헤테로아릴알킬기 등을 들 수 있다.
R8의 정의에서 볼 수 있는 카르복실기의 보호기란 메틸, 에틸, n-프로필, t-부틸 등의 저급알킬이나 벤질, 1-나프틸메틸, 2-나프틸에틸 등의 아릴알킬기, 2-피리딜메틸, 3-피리딜프로필, 2-티에닐에틸 등의 헤테로아릴알킬기 등을 의미한다. 요컨대, 생체내에서 벗어나서 카르복실기가 되는 것이라면 어떤 것이라도 된다.
R3, R4및 R5의 정의 가운데 「서로 인접한 2개의 치환기는 그것들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 고리를 형성할 수 있다」에 있어서 형성된 고리로는 5-8원 고리가 바람직하다.
또, 약리학적으로 허용되는 염은 염산염, 황산염, 질산염 등의 무기산염외에 말레산염, 시트르산염, 아세트산염 등의 유기산염, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리금속과의 염, 또한 아스파르트산염, 글루탐산염 등의 아미노산과의 염 등도 포함한다.
본 발명 화합물군은 우수한 NEP 저해작용 및 ACE 저해작용을 갖지만, 이하의 일반식(I')으로 표시되는 화합물군은 생물학적 이용능력(bioavailability)도 좋고 경구에서도 우수한 효과를 나타내기 때문에 본 발명 화합물군중에서도 가장 바람직한 화합물군이다.
(식중, R1은 수소원자 또는 티올기의 보호기를 의미한다. R4및 R5는 동일 또는 상이한 수소원자, 저급알킬기, 저급알콕시기, 저급알킬티오기, 치환기를 가지고 있어도 되는 아릴기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 헤테로아릴기를 의미한다. 또, R4및 R5중 서로 인접한 2개의 치환기는 그것들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 고리를 형성할 수 있다. 단, R4및 R5가 모두 수소원자인 경우는 제외한다. 특히 R4가 수소원자이고, R5가 저급알킬기인 것이 바람직하다. 이 경우의 저급알킬기는 메틸기가 바람직하다.
R6및 R7은 동일 또는 상이한 수소원자 또는 저급알킬기를 의미하나, 모두 수소원자인 경우가 가장 바람직하다. R8은 수소원자 또는 카르복실기의 보호기를 의미한다.)
본원 발명 화합물(I)중에서 가장 바람직한 화합물군은 다음 일반식(A)으로 표시된다.
(식중, R1은 수소원자 또는 티올기의 보호기를 의미한다. R5는 저급알킬기, 저급알콕시기, 저급알킬티오기, 치환기를 가지고 있어도 되는 아릴기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 헤테로아릴기를 의미하나, 바람직하게는 저급알킬기이고, 가장 바람직하게는 메틸기이다.
R6및 R7은 동일 또는 상이한 수소원자 또는 저급알킬기를 의미하나, 모두 수소원자인 경우가 가장 바람직하다. R8은 수소원자 또는 카르복실기의 보호기를 의미하나, 가장 바람직하게는 수소원자이다.)
또한, 본 발명 화합물(A)중에서 가장 바람직한 화합물군은 다음 일반식(A')으로 표시된다.
(식중, R1은 수소원자 또는 티올기의 보호기를 의미하나, 바람직하게는 수소원자 또는 아세틸기이다. R5는 동일 또는 상이한 저급알킬기, 저급알콕시기, 저급알킬티오기, 치환기를 가지고 있어도 되는 아릴기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 헤테로아릴기를 의미한다. R6및 R7은 동일 또는 상이한 수소원자 또는 저급알킬기를 의미하나, 모두 수소원자인 경우가 가장 바람직하다. R8은 수소원자 또는 카르복실기의 보호기를 의미하나, 수소원자인 경우가 가장 바람직하다.)
또, 본 발명 화합물(A')중에서 가장 바람직한 화합물은 식(A')에 있어서 R5가 메틸기인 다음 2개의 식으로 표시되는 화합물이다.
상기 일군의 바람직한 화합물군은 티아졸로[3,2-a]아제핀 골격의 6위에 (2S,3S)-3-메틸-2-티오펜탄산아미드기를 도입한 화합물이고, 또한 티아졸로[3,2-a]아제핀 골격의 9위에 저급알킬기 등의 치환기를 갖는 화합물이다. 앞서 제시한 선행기술인 일본국 특개평 6-호 및 EP는 티아졸로[3,2-a]아제핀 골격을 갖는 화합물을 제안하고 있으나, 개시하고 있는 화합물군은 모두 티아졸로[3,2a]아제핀 골격의 6위의 치환기는 거의가 벤질기이고, 본 발명과 같은 특정 입체구조를 갖는 기, 즉
은 개시하고 있지 않다.
본 발명자들은 전혀 다른 생각으로, 티아졸로[3,2-a]아제핀 고리의 6위에 특정한 입체 배위를 갖는 (2S,3S)-3-메틸-2-티오펜탄산아미드기를 도입함으로써 상기의 종래기술에 의해 개시된 화합물과 비교하여 NEP 및 ACE 양자의 이중저해제(dual inhibitor)로서 매우 우수한 화합물인 것을 우연히 발견한 데에 의거하여 본 발명에 이른 것이다.
그리고, 본 발명은 티아졸로[3,2-a]아제핀 고리의 9위에 저급알킬기 등, 가장 바람직하게는 메틸기를 도입한 화합물이다.
따라서, 본 발명의 우수한 화합물군(I)은 티아졸로[3,2-a]아제핀 고리를 가지고, 그 6위는 특정 입체배위를 갖는
로 치환되고, 또한 9위에서 메틸기 등의 저급알킬기로 치환된다는, 아주 새로운 개념(concept)으로 본 발명을 완성한 것이다. 이러한 새로운 개념을 도입함으로써 우수한 이중 저해제인 본 발명 화합물을 얻는 데 성공한 것이다.
즉, 본 발명 화합물의 우수한 화합물군은 선행기술에 개시되어 있는 화합물과 비교하여 우수한 이중저해활성(dual inhibitory activity)을 가지고 있을 뿐만 아니라, 생물학적 이용능력이 향상되고, 경구에 있어서도 우수한 효과를 나타내는 특징을 갖는다.
이 가운데서도 이하에 나타내는 화합물이 가장 바람직한 화합물이다.
본 발명 화합물군은 기지의 방법 또는 기지의 방법의 조합에 의해 제조할 수 있으나, 원료화합물이 고가인 사실과 조작성이 좋지 않은 점 등, 문제점이 있었다. 따라서, 공업적으로 유리하게 본 발명 화합물군을 제조하는 방법의 탐색연구를 행하였는데, 그 결과 이하에 나타내는 제조방법을 발견하였다.
제조방법 1
(일련의 식중, R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소원자, 저급알킬기, 저급알콕시기, 저급알킬티오기, 치환기를 가지고 있어도 되는 아릴기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 헤테로아릴기를 의미한다. 또, R3, R4및 R5는 그것들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 고리를 형성할 수 있다. 단, R3, R4및 R5가 모두 수소원자인 경우는 제외한다.
R6및 R7은 각각 독립적으로 수소원자, 저급알킬, 치환되어 있어도 되는 아릴기 또는 치환 되어 있어도 되는 아릴알킬기를 의미한다. R1a는 아실기를 의미한다. R8a는 카르복실기의 보호기를 의미한다. R12는 고리내의 질소원자와 함께 알데히드 등가체()를 형성하는 기를 의미한다. Z는 아실기 또는 카르바메이트기를 의미한다. m 및 n은 일반식(I)과 같은 의미를 갖는다.)
(제1 공정)
본 공정은 피페콜산 유도체(18)를 아실화하여 N-아실피페콜산 유도체(19)를 얻는 공정이다. 통상의 아실화법에 의해 화합물(19)을 얻을 수 있다. 예를 들면 화합물(18)과 무수아세트산 등의 산무수물을 실온-100℃에서 반응시킴으로써, 또는 화합물(18)과 아세틸클로라이드, 벤조일클로라이드 등의 산할로겐화물을, 피리딘, 디메틸아미노피리딘 등의 염기존재하에 0℃-실온에서 반응시킴으로써, 또한 화합물(18)과 산할로겐화물을 수산화나트륨 또는 탄산수소나트륨 등의 염기존재하에 반응시키는 이른바 쇼텐-보만(Schotten-Baumann)반응에 의해 화합물(19)을 얻을 수 있다.
(제 2공정)
본 공정은 제 1공정에 의해 얻어진 N-아실피페콜산 유도체(19)의 카르복실산을 에스테르화하여 에스테르체(20)를 얻는 공정이다. 에스테르기로는 t-부틸에스테르, 메톡시기 등으로 치환되어도 되는 벤질에스테르, 알킬실릴에틸에스테르 등, 탈에스테르화에 있어서 통상의 알킬에스테르가 가스분해되지 않는 조건에서 탈에스테르화할 수 있는 기가 바람직하다. t-부틸에스테르체로 할 경우는 화합물(19)을 디옥산, 테트라히드로푸란 등의 유기용매중, 황산, p-톨루엔술폰산 등의 산촉매 존재하에 이소부틸렌과 반응시킴으로써, 또 화합물(19)을 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염(DEC) 등의 축합제 존재하에 t-부탄올과 반응시킴으로써 합성할 수 있다. 또, 벤질에스테르, 메톡시벤질에스테르, 알킬실릴에틸에스테르 등의 에스테르체로 할 경우는 벤질할라이드, 메톡시벤질할라이드, 알킬실릴에틸할라이드 등의 에스테르화제를 사용하여 탄산칼륨, 탄산나트륨, 알킬아민 등의 염기존재하에 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄 등의 불활성 유기용매중에서 에스테르화하여 화합물(20)을 얻을 수 있다.
(제 3공정)
본 공정은 제 2공정에 의해 얻어진 피페콜산 유도체(20)를 전해산화하여 헤미아세탈체(21)를 얻는 공정이다. 전해산화는 여러 조건으로 행할 수 있으나, 예를 들면, 전극으로서 백금, 탄소, 스테인레스, 산화납 등을 사용하고, 지지전해질로는 테트라에틸암모늄퍼클로레이트, 테트라메틸암모늄퍼클로레이트 등의 테트라알킬암모늄퍼클로레이트, 소듐퍼클로레이트, 리튬퍼클로레이트 등의 알칼리금속염, 테트라에틸암모늄 p-톨루엔술포네이트 등의 테트라알킬암모늄술포네이트, 테트라알킬암모늄테트라플루오로보레이트, 테트라알킬암모늄헥사플루오로포스페이트 등, 수계(水系) 또는 유기용매계에서 전기를 흐르기 쉽게 하는 전해질을 사용하고, 물-아세토니트릴계, 물-알코올계, 물-아세트산계 등의 용매중에서 화합물(20)을 전해산화함으로써 헤미아세탈체(V)를 얻을 수 있다. 통상, 통전하는 전류량은 사용하는 화합물(20)의 2패러데이/몰 이상 사용한다. 특히, 백금 또는 탄소를 전극으로서 사용하고, 테트라에틸암모늄퍼클로레이트, 테트라에틸 암모늄테트라플루오로보레이트, 테트라메틸암모늄헥사플루오로포스페이트를 지지전해질로서 사용할 경우에 바람직한 결과를 준다.
(제 4공정)
본 공정은 제 3공정에서 얻어진 헤미아세탈체(22)에 시스테인의 에스테르 유도체(23)를 반응시켜 티아졸리딘체(24)를 얻는 공정이다. 실제로는 헤미아세탈체(22)를 단리하지 않고, 제 3공정 종료 후, 반응계에 시스테인의 에스테르 유도체(23)를 가하여 처리함으로써 티아졸리딘체(24)가 얻어진다. 또한, 본 반응에 사용하는 시스테인으로서 광학활성인 L-시스테인 또는 D-시스테인을 사용할 경우, 화합물(24)에 있어서의 티아졸리딘 고리의 4위의 카르복실기의 절대배치는 각각 R 또는 S가 된다.
(제 5공정)
본 공정은 제 4공정에서 얻어진 티아졸리딘 유도체(24)의 R9로 표시되는 카르복실산의 보호기를 선택적으로 탈보호하여 카르복실산 유도체(25)를 얻는 공정이다. 화합물(24)이 t-부틸에스테르체인 경우는 트리플루오로아세트산, 염산, 요오도트리메틸실란 등의 탈 t-부틸제로 처리함으로써, 또 벤질에스테르, 메톡시벤질에스테르, 알킬실릴에틸에스테르 등의 에스테르체인 경우는 접촉수소첨가, 염산, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ), 테트라알킬암모늄플루오라이드 등, 통상 대응하는 에스테르보호기만이 탈보호되는 방법에 의해 카르복실산 유도체(25)를 얻을 수 있다.
(제 6공정)
본 공정은 제 5공정에서 얻어진 티아졸리딘카르복실산 유도체(25)를 축합고리화하여 티아졸로아제핀 유도체(26)를 얻는 공정이다. 통상의 축합제에 의해 고리화할 수 있으나, 예를 들면 1-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린(EEDQ), DCC, DEC 등을 에탄올, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 등의 용매중에서 화합물(25)과 반응시킴으로써 고리화체(26)를 얻을 수 있다.
(제 7공정)
본 공정은 제 6공정에서 얻어진 티아졸로아제핀 유도체(26)의 N-아세틸기를 탈보호하여 아미노산 유도체(27)를 얻는 공정이다. N-아세틸기의 탈아세틸화는 여러가지가 알려져 있으나, 예를 들면 염산 또는 황산 등의 묽은 광산(鑛酸)의 알코올용액중에서 가열함으로써, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알코올용액으로 처리함으로써, 또는 5염화인 또는 옥살산클로라이드를 피리딘중에서 반응시키고 이어서 알코올처리함으로써 목적하는 아미노산 유도체(27)를 얻을 수 있다.
(제 8공정)
본 공정은 제 7공정에서 얻어진 아미노산 유도체(27)와 일반식(29)으로 표시되는 카르복실산 유도체 또는 그 산할로겐화물 등의 활성 유도체를 축합하여 아미드 유도체(30)를 얻는 공정이다. 이 축합반응법은 통상법에 의해 행해지는데, 예를 들면 아미노산유도체(27) 및 카르복실산 유도체(29)를 EEDQ, DCC, DEC 또는 디에틸시아노포스포네이트 등, 통상 이용되는 축합시약 존재하에서의 축합반응 등을 예시할 수 있다. 또, 반응용매는 반응에 관여하지 않는 모든 유기용매를 사용할 수 있으나, 염화메틸렌이나 테트라히드로푸란 등을 예시할 수 있다. 카르복실산 유도체(29)의 산클로라이드 등의 산할로겐화물을 경유할 경우는 카르복실산 유도체(29)를 적당한 불활성 용매중에서 염화티오닐, 옥살산클로라이드 등의 통상 사용되는 염소화제에 의해 산클로라이드로 하고, 아미노산 유도체(27)와 반응시킴으로써 화합물(30)을 얻을 수 있다.
(제 9공정)
본 공정은 제 8공정에서 얻어진α-아실티오카르복실산아미드 유도체(30)의 가수분해에 의해,α-메르캅토카르복실산아미드 유도체(31)를 얻는 공정이다.
통상의 가수분해에 의해, 즉 수산화나트륨, 수산화리튬 등의 묽은 알칼리수용액 또는 묽은 광산수용액으로 가수분해할 수 있다.
(제10공정)
본 공정은 제 9공정에서 얻어진α-메르캅토카르복실산아미드 유도체(31)의 아실화에 의해α-아실티오카르복실산아미드 유도체(32)를 얻는 공정이다.
반응은 통상법에 따라 행해지나, 예를 들면 무수아세트산 등의 산무수물, 산할로겐화물 등의 아실화제와α-메르캅토카르복실산아미드 유도체(31)를 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 등의 비수계 용매중 염화코발트 등의 촉매 존재하에서 반응시킴으로써, 또는 수계 용매중에 있어서도 탄산수소칼륨 탄산수소나트륨, 트리에틸아민 등의 염기 존재하에서 처리함으로써α-아실티오카르복실산아미드 유도체(32)를 얻을 수 있다.
아실화제로는 카르복실산에 카르보디이미다졸을 작용시킨 활성에스테르가 특히 좋은 결과를 준다.
본 제조방법에 있어서, 일반식(27)으로 표시되는 화합물은 본 발명 화합물군을 제조함에 있어서 매우 중요한 중간체이다.
제조방법 2
(일련의 식중, R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소원자, 저급알킬기, 저급알콕시기, 저급알킬티오기, 치환기를 가지고 있어도 되는 아릴기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 헤테로아릴기를 의미한다. 또, R3, R4및 R5는 그것들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 고리를 형성할 수 있다. 단, R3, R4및 R5가 모두 수소원자인 경우는 제외한다.
R6및 R7은 각각 독립적으로 수소원자, 저급알킬, 치환되어 있어도 되는 아릴기 또는 치환 되어 있어도 되는 아릴알킬기를 의미한다. R1a는 아실기를 의미한다. R8a는 카르복실기의 보호기를 의미한다. X는 할로겐원자, 메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기 등의 이탈기를 의미한다. m 및 n은 일반식(I)과 동일한 의미를 갖는다.)
(제 1공정)
본 공정은 제조방법 A에서 얻어진 아미노산 유도체(27)와 일반식(33)으로 표시되는 카르복실산 또는 그 산할로겐화물 등의 활성 유도체를 축합하여 아미드 유도체(34)를 얻는 공정이다. 이 축합반응은 제조방법 A의 제 8공정과 동일한 조작에 의해 카르복실산 유도체(29) 대신α-히드록시카르복실산 유도체(33)를 사용하여 행해진다.
(제 2공정)
본 공정은 제 1공정에서 얻어진 히드록시카르복실산아미드 유도체(34)의 할로겐화에 의해α-할로겐카르복실산아미드 유도체(35)를 얻는 공정이다. 화합물(34)의 히드록시기의 입체반응을 수반하는 할로겐화를 행하는 방법으로는, 예를 들면 (i) 테트라히드로푸란 등의 유기용매중, 아조디카르복실산디알킬, 트리페닐포스핀 및 브롬화아연 또는 요오드화아연과 반응시키는 방법, (ii) 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄 등의 유기용매중, 피리딘 등의 염기존재하 또는 비존재하에, 트리알킬포스핀, 트리페닐포스핀, 아인산트리페닐 등의 유기인 화합물 및 N-할로숙신이미드, 브롬·요오드 등의 할로겐 화합물을 반응시키는 방법, (iii) 디클로로메탄 등의 불활성 용매중 피리딘, 트리에틸아민 등의 염기 존재하에, 토실산클로리드 또는 트리플루오로메탄술폰산 무수물 등과 반응시켜 술폰산에스테르로 한 후, 리튬할라이드 등의 할로겐화시약을 반응시키는 방법 등, 여러가지가 많이 알려져 있으나, (ii)의 조건에서 특히 트리페닐포스핀 및 브롬을 사용하는 방법이 바람직하다.
(제 3공정)
본 공정은 제 2공정에서 얻어진α-할로카르복실산아미드 유도체(35)의 아실티오화에 의해α-아실티오카르복실산아미드 유도체(36)를 얻는 공정이다.
반응은 통상법에 의해 행해지나, 예를 들면α-할로카르복실산아미드 유도체(35)를 아세토니트릴, 아세톤 등의 극성 용매중, 티오아세트산칼륨, 티오아세트산나트륨 등의 티오카르복실산염과 반응시킴으로써, 또는 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 염기존재하에 티오아세트산, 티오벤조산 등의 티오카르복실산과 반응시킴으로써α-아실티오카르복실산아미드 유도체(36)를 얻을 수 있다.
(제 4공정)
본 공정은 제 3공정에서 얻어진α-아실티오카르복실산아미드 유도체(36)의 가수분해에 의해α-메르캅토카르복실산아미드 유도체(37)를 얻는 공정이다. 통상의 가수분해에 의해, 즉 수산화나트륨, 수산화리튬 등의 묽은 알칼리수용액 또는 묽은 광산수용액중에서 가수분해할 수 있다.
(제 5공정)
본 공정은 제 4공정에서 얻어진α-메르캅토카르복실산아미드 유도체(37)의 아실화에 의해α-아실티오카르복실산아미드 유도체(38)를 얻는 공정이다.
반응은 통상법에 따라 행해지나, 예를 들면 무수아세트산 등의 산무수물, 산할로겐화물 등의 아실화제와α-메르캅토카르복실산아미드 유도체(37)를, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 등의 비수계 용매중 염화코발트 등의 촉매 존재하에서 반응시킴으로써 또는 수계 용매중에서도 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨, 트리에틸아민 등의 염기 존재하에서 처리함으로써α-아실티오카르복실산아미드 유도체(38)를 얻을 수 있다.
아실화제로는 카르복실산에 카르보디이미다졸을 작용시킨 활성 에스테르가 특히 좋은 결과를 준다.
제조방법 3
(일련의 식중, R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소원자, 저급알킬기, 저급알콕시기, 저급알킬티오기, 치환기를 가지고 있어도 되는 아릴기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 헤테로아릴기를 의미한다. 또, R3, R4및 R5는 그것들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 고리를 형성할 수 있다. 단, R3, R4및 R5가 모두 수소원자인 경우는 제외한다.
R6및 R7은 각각 독립적으로 수소원자, 저급알킬, 치환되어 있어도 되는 아릴기 또는 치환 되어 있어도 되는 아릴알킬기를 의미한다. R1a는 아실기를 의미한다. R8a는 카르복실기의 보호기를 의미한다. X는 할로겐원자, 메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐 옥시기 등의 이탈기를 의미한다. m 및 n은 일반식(I)과 동일한 의미를 갖는다.)
(제 1공정)
본 공정은 제조방법 2에서 얻어진 할로겐화물(35)이 에스테르기를 가수분해하여 카르복실산 유도체(39)를 얻는 공정이다. 통상의 가수분해에 의해, 즉 수산화나트륨, 수산화리튬 등의 묽은 알칼리수용액 또는 묽은 광산수용액중에서 가수분해할 수 있다.
(제 2공정)
본 공정은 제 1공정에서 얻어진α-할로카르복실산아미드 유도체(39)의 아실티오화에 의해,α-아실티오카르복실산아미드 유도체(38)를 얻는 공정이다. 반응은 통상법에 의해 행해지나, 예를 들면α-할로카르복실산아미드 유도체(38)를 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 아세톤 등의 극성 용매중, 티오아세트산칼륨, 티오아세트산나트륨 등의 티오카르복실산염과 반응시킴으로써, 또는 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 염기 존재하에 티오아세트산, 티오벤조산 등의 티오카르복실산과 반응시킴으로써,α-아실티오카르복실산아미드 유도체(38)를 얻을 수 있다.
제조방법 4
(일련의 식중, R2및 m은 상기 의미를 갖는다.)
본 공정은 천연형 아미노산 또는 비천연형 아미노산(40)의 아미노기를 히드록시화함으로써α-히드록시카르복실산(33)을 얻는 공정이다. 히드록시화는 아미노산(40)을 묽은 황산중에서 아질산나트륨 등의 아질산제를 반응시키거나, 또는 아세트산중 아질산나트륨과 반응시켜 아세테이트로 한 후, 가수분해함으로써 행해진다.
본 발명 화합물군중 바람직한 화합물군(I')에 관하여 R4및 R5가 모두 수소원자인 경우는 화합물 (II)와 화합물 (i), (ii) 또는 (iii)
을 아미드화 반응으로 처리하여 얻는 방법이 알려져 있다. 그러나, 상기 화합물 (i), (ii) 및 (iii)은 모두 고가이고, 대량 합성하는 데 수고가 드는 D-알로이소류신을 출발원료로 하고 있기 때문에 공업적으로 유리하다고는 하기 어렵다. 이하에 제시하는 방법은 화합물(I')를 고수율로 제조하는, 조작성이 좋고 공업적으로 유리한 방법이다.
제조방법 5
(제 1공정)
본 공정은 L-이소류신(9)의 아미노기를 통상법에 의해 히드록시화함으로써α-히드록시카르복실산(10)을 얻는 공정이다. 히드록시화는 통상 사용되는 방법에 의해 행할 수 있으나, 바람직하게는 L-이소류신(9)을 묽은 황산중에서 아질산나트륨 등의 아질산제를 반응시키거나, 또는 아세트산중 아질산나트륨과 반응시켜 아세테이트로 한 후, 가수분해함으로써 행해진다.
(제 2공정)
본 공정은 제 1공정에서 얻어진α-히드록시카르복실산(10)과 아민 유도체(11)를 통상법에 의해 축합하여 히드록시카르복실산아미드 유도체(12)를 얻는 공정이다.
반응은 통상 사용되는 방법에 의해 행해지나, 예를 들면α-히드록시카르복실산(10) 및 아민 유도체(11)를 EEDQ, DCC, DEC 또는 디에틸시아노포스포네이트와 같은 통상 사용되는 축합시약 존재하에 염화메틸렌이나 테트라히드로푸란 등과 같은 불활성 용매중에서 반응시킴으로써 아미드 유도체(12)를 얻을 수 있다.
(제 3공정)
본 공정은 통상법에 의해 히드록시카르복실산아미드 유도체(12)를 할로겐화하여α-할로겐카르복실산아미드 유도체(13)를 얻는 공정이다.
입체반전적(立體反轉的)으로 할로겐화를 행하는 방법이면 통상 사용되는 어떠한 방법이라도 좋다. 예를 들면 (i) 테트라히드로푸란 등의 유기용매중, 아조디카르복실산디알킬, 트리페닐포스핀 및 브롬화아연 또는 요오드화아연과 반응시키는 방법, (ii) 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄 등의 유기용매중, 피리딘 등의 염기존재하, 또는 비존재하에 트리알킬포스핀, 트리페닐포스핀, 아인산트리페닐 등의 유기인화합물 및 N-할로숙신이미드, 브롬·요오드 등의 할로겐화합물을 반응시키는 방법, (iii) 디클로로메탄 등의 불활성용매중, 피리딘, 트리에틸아민 등의 염기존재하에 토실산크롤리드 또는 트리플루오로메탄술폰산 무수물 등과 반응시켜 술폰산에스테르로 한 후, 리튬할라이드 등의 할로겐화시약을 반응시키는 방법 등을 들 수 있으나, 특히 바람직하게는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄 등의 유기용매중, 피리딘등의 염기존재하 또는 비존재하에, 트리알킬포스핀, 트리페닐포스핀, 아인산트리페닐 등의 유기인화합물 및 N-할로숙신이미드, 브롬·요오드 등의 할로겐 화합물을 반응시키는 방법, 특히 시약으로서 트리페닐포스핀 및 브롬을 사용하는 방법이 바람직하다.
(제 4공정)
본 공정은 제 3공정에서 얻어진α-할로카르복실산아미드 유도체(13)의 아실티오화에 의해α-아실티오카르복실산아미드 유도체(8a)를 얻는 공정이다.
반응은 통상법에 의해 행해지나, 예를 들면α-할로카르복실산아미드 유도체(13)를 아세토니트릴, 아세톤 등의 극성용매중, 티오아세트산칼륨, 티오아세트산나트륨 등의 티오카르복실산염과 반응시킴으로써, 또는 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 염기 존재하에 티오아세트산, 티오벤조산 등의 티오카르복실산과 반응시킴으로써α-아실티오카르복실산아미드 유도체(8a)를 얻을 수 있다.
(제 5공정)
본 공정은 목적화합물이, R1및 R8이 수소원자인 경우, 또는 R1이 아실기이고 R8이 수소원자인 경우 행하는 공정이다. 즉, 제 4공정에서 얻어진α-아실티오카르복실산아미드 유도체(8a)를 통상법에 의해 가수분해함으로써 (2S,3S)-3-메틸-2-티오펜탄산 유도체(8b)를 얻는 공정이다.
통상의 가수분해에 의해, 즉 수산화나트륨, 수산화리튬 등의 묽은 알칼리수용액 또는 묽은 광산수용액중에서 가수분해할 수 있다. 목적화합물이, R1이 아실기인 경우에는 얻어진 (2S,3S)-3-메틸-2-티오펜탄산 유도체(8b)를 이용하여 이하의 제 6공정으로 진행한다.
(제 6공정)
본 공정은 목적화합물이, R1이 아실기인 경우 행하는 공정이다. 즉, 제 5공정에서 얻어진 (2S,3S)-3-메틸-2-티오펜탄산 유도체(8b)를 통상법에 의해 아실화하여α-아실티오카르복실산아미드 유도체(8c)를 얻는 공정이다.
반응은 통상 사용되는 방법에 의해 행해지나, 예를 들면 무수아세트산 등의 산무수물, 산할로겐화물 등의 아실화제와α-메르캅토카르복실산아미드 유도체(8b)를, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 등의 비수계 용매중에서 반응시킴으로써, 또는 수계 용매중에서도 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨, 트리에틸아민 등의 염기 또는 염화코발트 존재하에서 처리함으로써α-아실티오카르복실산아미드 유도체(8c)를 얻을 수 있다.
제조방법 5에서 L-이소류신을 히드록시화하여 아민 유도체(11)를 축합하여α-할로히드록시카르복실산아미드 유도체(13)를 얻은 후에는 이하의 방법에 의해서도 목적화합물을 얻을 수 있다.
제조방법 6
(제 1공정)
본 공정은 제조방법 5의 제 3공정으로 얻은α-할로카르복실산아미드 유도체(13)를 통상법으로 가수분해하여 카르복실산체(14)를 얻는 공정이다.
통상의 가수분해에 의해, 즉 수산화나트륨, 수산화리튬 등의 묽은 알칼리수용액 또는 묽은 광산수용액중에서 가수분해할 수 있다.
(제 2공정)
본 공정은 제 1공정에서 얻어진α-할로카르복실산아미드 유도체(14)의 아실티오화에 의해α-아실티오카르복실산아미드 유도체(8c)를 얻는 공정이다. 반응은 통상법에 의해 행해지나, 예를 들면α-할로카르복실산아미드 유도체(14)를 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 아세톤등의 극성용매중, 티오아세트산칼륨, 티오아세트산나트륨등의 티오카르복실산염과 반응시킴으로써, 또는 탄산칼륨, 탄산세슘등의 염기존재하에 티오아세트산, 티오벤조산 등의 티오카르복실산과 반응시킴으로써α-아실티오카르복실산아미드 유도체(8c)를 얻을 수 있다.
일반식(II)으로 표시되는 아민중 R3, R4및 R5가 모두 수소원자인 아민(II''')은 US 4415496 및 US 4617301에 개시되어 있다. 이 아민(II''')을 얻는 방법은 현재 예를 들면 US 4415496호에 기재된 (S)-2-아미노-6-히드록시헥산을 출발원료로서 사용하는 방법이나 US 4617301호 및 US 5118810호에 기재된ε-N-BOC-L-리신을 출발원료로서 사용하는 방법이 알려져 있으나, 모두 출발원료가 입수하기 어렵고, 공정수가 많으며, 이온교환수지나 대량의 라네이 니켈을 필요로 하는 등, 조작성이 좋다고는 할 수 없다. 이하에 나타낸 제조방법은 이와 같이 공업적인 제조에 있어서 조작성 및 공업면에서 현저한 제약이 있던 아민(II''') 뿐만 아니라, 아민(II''')을 제조하는 방법으로서 이제까지 개시되어 있던 제조방법으로는 제조하기가 곤란하였던 R3, R4및 R5중의 어느 하나 또는 둘 이상이 수소원자이외의 것인 아민을 조작성 좋게 저코스트 고수율로 얻을 수 있는 방법이다.
제조방법 A
(일련의 식중, R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소원자, 저급알킬기, 저급알콕시기, 저급알킬티오기, 치환기를 가지고 있어도 되는 아릴기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 헤테로아릴기를 의미한다. 또, R3, R4및 R5는 그것들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 고리를 형성할 수 있다. 단, R3, R4및 R5가 모두 수소원자인 경우는 제외한다.
R6및 R7은 각각 독립적으로 수소원자, 저급알킬, 치환되어 있어도 되는 아릴기 또는 치환 되어 있어도 되는 아릴알킬기를 의미한다. R2a는 카르복실산의 보호기를 의미한다. R12는 고리내의 질소원자와 함께 알데히드 등가체를 형성하는 기를 의미한다. Z는 아실기 또는 카르바메이트기를 의미한다.)
(제 1공정)
본 공정은 피페콜산 유도체의 2S 광학활성체(15)를 아실화하여 N-아실피페콜산 유도체(16)를 얻는 공정이다. 통상의 아실화법에 의해 화합물(16)을 얻을 수 있다. 예를 들면, 화합물(15)과 무수아세트산 등의 산무수물을 실온-100℃에서 반응시킴으로써, 또는 화합물(15)과 아세틸클로라이드, 벤조일클로라이드 등의 산할로겐화물을, 피리딘, 디메틸아미노피리딘 등의 염기존재하에 0℃-실온에서 반응시킴으로써, 또한 화합물(15)과 산무수물 또는 산할로겐화물을 수산화나트륨, 탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨 등의 염기존재하에 반응시키는 이른바 쇼텐-보만반응에 의해 화합물(16)을 얻을 수 있다.
(제 2공정)
본 공정은 제 1공정에 의해 얻어진 N-아실피페콜산 유도체(16)의 카르복실산을 에스테르화하여 에스테르체(2')를 얻는 공정이다. 에스테르기로는, t-부틸에스테르, 메톡시기 등으로 치환되어도 되는 벤질에스테르, 알킬실릴에틸에스테르 등, 탈에스테르화에 있어서 통상의 알킬에스테르가 가수분해되지 않는 조건에서 탈에스테르화할 수 있는 기가 바람직하다. t-부틸에스테르체로 할 경우는 화합물(16)을 디옥산, 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매 또는 디클로로메탄 등의 유기용매중, 황산, p-톨루엔술폰산 등의 산촉매존재하에 이소부틸렌과 반응시킴으로써, 또 화합물(16)을 디시클로헥실아조디카르복실레이트(DCC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드(DEC) 등의 축합제 존재하에 t-부탄올과 반응시킴으로써 합성할 수 있다. 또, 벤질에스테르, 메톡시벤질에스테르, 알킬실릴에틸에스테르 등의 에스테르체로 할 경우에는, 벤질할라이드, 메톡시벤질할라이드, 알킬실릴에틸할라이드 등의 에스테르화제를 사용하여 탄산칼륨, 탄산나트륨, 알킬아민 등의 염기 존재하에, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄 등의 불활성 유기용매중에서 에스테르화하여 화합물(2')을 얻을 수 있다.
(제 3공정)
본 공정은 제 2공정에 의해 얻어진 피페콜산 유도체(2')를 전해산화하여 헤미아세탈체(3')를 얻는 공정이다.
전해산화는 여러가지 조건으로 행할 수 있으나 예를 들면, 전극으로서 백금, 탄소, 스테인레스, 산화납 등을 사용하고, 지지전해질로는 테트라에틸암모늄퍼클로레이트, 테트라메틸암모늄퍼클로레이트 등의 테트라알킬암모늄퍼클로레이트, 소듐퍼클로레이트, 리튬퍼클로레이트 등의 알칼리금속염, 테트라에틸암모늄 p-톨루엔술포네이트 등의 테트라알킬암모늄술포네이트, 테트라알킬암모늄테트라플루오로보레이트, 테트라알킬암모늄헥사플루오로포스페이트 등, 수계 또는 유기용매계에서 전기를 흐르기 쉽게 하는 전해질을 사용하여, 물-아세토니트릴계, 물-알코올계, 물-아세트산계 등의 용매중에서 화합물(2')을 전해산화함으로써 헤미아세탈체(3')를 얻을 수 있다. 통상, 통전하는 전류량은 사용하는 화합물(2')에 대하여 2패러데이/몰 이상 사용한다. 특히, 백금 또는 탄소를 전극으로 사용하고, 테트라에틸암모늄 퍼클로레이트, 테트라에틸암모늄테트라플루오로보레이트, 테트라메틸암모늄헥사플루오로포스페이트 또는 테트라에틸암모늄 p-톨루엔술포네이트를 지지전해질로서 사용하는 경우에 바람직한 결과를 준다.
(제 4공정)
본 공정은 제 3공정에서 얻어진 헤미아세탈체(3')에 L-시스테인의 에스테르 유도체(4')를 반응시켜 티아졸리딘체(5')를 얻는 공정이다. 헤미아세탈체(3')를 단리하지 않고, 제 3공정 종료 후, 반응계에 L-시스테인의 에스테르 유도체(4')를 가하여 처리함으로써 티아졸리딘체(5')가 얻어진다.
(제 5공정)
본 공정은 제 4공정에서 얻어진 티아졸리딘 유도체(5')의 R11로 표시되는 카르복실산의 보호기를 선택적으로 탈보호하여 카르복실산 유도체(6')를 얻는 공정이다. 화합물(5')이 t-부틸에스테르체인 경우는 트리플루오로아세트산, 염산, 요오도트리메틸실란 등의 탈 t-부틸제로 처리함으로써, 또 벤질에스테르 메톡시벤질할라이드, 알킬실릴에틸에스테르 등의 에스테르체인 경우는 접촉수소첨가, 염산, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ), 테트라알킬암모늄플루오라이드 등, 통상 대응하는 에스테르 보호기만이 탈보호가능한 방법에 의해 카르복실산 유도체(6')를 얻을 수 있다.
(제 6공정)
본 공정은 제 5공정에서 얻어진 티아졸리딘카르복실산 유도체(6')를 축합 고리화하여 아미노산 유도체(7')를 얻는 공정이다. 통상의 축합제에 의해 고리화할 수 있으나, 예를 들면 2-에톡시-1-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린(EEDQ), DCC, DEC 등을 에탄올, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 등의 용매중에서 화합물(6')과 반응시킴으로써 고리화체로서 아미노산 유도체(7')를 얻을 수 있다.
(제 7공정)
본 공정은 제 6공정에서 얻어진 아미노산 유도체(7')의 N-아세틸기를 탈보호하여 아미노산 유도체(1')를 얻는 공정이다. N-아세틸기의 탈아세틸화는 여러가지가 알려져 있으나, 예를 들면 염산 또는 황산 등의 묽은 광산의 알코올용액중에서 가열함으로써, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알코올용액에서 처리함으로써, 또는 5염화인 또는 옥살산클로라이드를 피리딘중에서 반응시키고, 이어서 알코올처리함으로써 목적하는 아미노산 유도체를 얻을 수 있다.
제조방법 B
제조방법 A의 제 1공정에서 제 2공정까지의 공정은 이하의 방법으로 행할 수도 있다.
(일련의 식중, R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소원자, 저급알킬기, 저급알콕시기, 저급알킬티오기, 치환기를 가지고 있어도 되는 아릴기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 헤테로아릴기를 의미한다. 또, R3, R4및 R5는 그것들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 고리를 형성할 수 있다. 단, R3, R4및 R5가 모두 수소원자인 경우는 제외한다.
R11은 카르복실기의 보호기를 의미한다. Z는 아실기 또는 카르바메이트기를 의미한다.)
(제 1공정)
본 공정은 피페콜산 유도체의 2S 광학활성체(15)를 t-부틸에스테르화하여 에스테르체(17)를 얻는 공정이다. 제조방법 A의 제 2공정에서 기술한 방법과 같이 하여, 즉 화합물(15)을 디옥산, 테트라히드로푸란 등의 유기용매중, 황산, p-톨루엔술폰산 등의 산촉매 존재하에 이소부틸렌과 반응시킴으로써, 또 화합물(15)을 디시클로헥실아조디카르복실레이트(DCC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드(DEC) 등의 축합제 존재하에 t-부탄올과 반응시킴으로써 에스테르체(17)를 얻을 수 있다.
(제 2공정)
본 공정은 제 1공정에서 얻어진 에스테르체(17)의 질소원자를 아실화하여 아실피페콜산 유도체(2')를 얻는 공정이다. 제조방법 A의 제 1공정에서 기술한 방법과 같이 하여 화합물(2')을 얻을 수 있다. 즉, 화합물(17)과 무수아세트산 등의 산무수물을 실온-100℃에서 반응시킴으로써, 또는 화합물(15)과 아세틸클로라이드, 벤조일클로라이드 등의 산할로겐화물을 피리딘, 디메틸아미노피리딘 등의 염기존재하에 0℃-실온에서 반응시킴으로써, 또한 화합물(15)과 산할로겐화물을 수산화나트륨 또는 탄산수소나트륨 등의 염기 존재하에 반응시키는 이른바 쇼텐-보만 반응에 의해 화합물(2')을 얻을 수 있다.
제조방법 C
R5가 분지알킬기인 경우는 이하의 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
(제 1공정)
본 공정은 통상법에 의해 얻어지는 피페콜산 유도체(18')를 전해산화하여 헤미아세탈체(19')를 얻는 공정이다. 전해산화는 여러가지 조건으로 행할 수 있으나, 예를 들면 전극으로서 백금, 탄소, 스테인레스, 산화납 등을 사용하고 지지전해질로는 테트라에틸암모늄퍼클로레이트, 테트라메틸암모늄퍼클로레이트 등의 알칼리금속염, 테트라에틸암모늄 p-톨루엔술포네이트 등의 테트라알킬암모늄헥사플루오로포스페이트 등, 물-알코올계, 물-아세트산계 등의 용매중에서 화합물(18')을 전해산화함으로써 헤미아세탈체(19')를 얻을 수 있다. 통상, 통전하는 전류량은 사용하는 화합물(18')의 2패러데이/몰 이상 사용한다. 특히, 백금 또는 탄소를 전극으로 사용하고, 테트라에틸암모늄테트라플루오로보레이트, 테트라메틸암모늄헥사플루오로포스페이트를 지지전해질로서 사용할 경우에 바람직한 결과를 준다.
(제 2공정)
본 공정은 제 1공정에 의해 얻어진 헤미아세탈체(19')의 1,2-이탈반응에 의해 이미노체(40)를 얻는 공정이다. 산촉매, 열반응 등, 통상의 이탈반응에 의해 화합물(40)을 얻을 수 있다.
(제 3공정)
본 공정은 제 2공정에 의해 얻어진 이미노체(40)를 아실화하여 케톤체(41)를 얻는 공정이다. 통상, 이미노기에 대한 친전자 치환반응을 이용하여 여러가지 아실기를 도입할 수 있다. 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 디메틸포름아미드 등의 불활성용매중, 옥시염화인, 티오닐클로라이드 등을 사용하는 볼스메이어(Volsmeier)법이나 개터만-코프(Gattermann-Koch)법 등의 포르밀화, 염화알루미늄, 4염화티탄 등을 사용하는 프리델-크라프츠(Friedel-Crafts)형 반응 등에 의해 케톤체(41)를 얻을 수 있다.
(제 4공정)
본 공정은 제 3공정에서 얻어진 케톤체(41)의 카르보닐기를 환원시켜 메틸렌체(42)를 얻는 공정이다. 케톤의 한원은 통상법에 의존하나, 예를 들면 접촉수소첨가, 히드라진을 사용한 울프-키쉬너(Wolff-Kishner) 환원, 트리클로로실란이나 트리에틸실란 등의 히드로실란류를 이용한 환원 등에 의해 메틸렌체(42)를 얻을 수 있다.
제조방법 D
R5가 분지알킬기인 경우는 이하의 방법으로도 얻을 수 있다.
(제 1공정)
본 공정은 제조방법 C의 제 3공정에서 얻어진 아실체(43)의 카르보닐을 올레핀화하여 올레핀체(44)를 얻는 공정이다. 예를 들면, 알킬리덴·포스포란과 나트륨아미드나 n-부틸리튬 등의 감염기를 사용하여 위티히(Wittig) 반응이나, 포스폰산에스테르를 사용하는 호너(Horner)법 등의 카르보닐-올레핀화 반응에 의해 올리펜체(44)를 얻을 수 있다.
(제 2공정)
본 공정은 제 1공정에 의해 얻어진 올레핀체(44)의 이중결합을 환원하여 포화체(45)를 얻는 공정이다. 접촉수소첨가 등에 의한 통상의 이중결합의 환원반응에 의해 포화체(45)를 얻을 수 있다.
상술한 바와 같이 본 발명 화합물군은 공업적으로도 유리하게 제조할 수 있어, 이런 의미에서도 우수한 화합물군이라 할 수 있다.
다음에, 본 발명 화합물의 유용성을 상술하기 위하여 약리실험예를 든다.
[약리실험예 1]
래트(rat) 신피질을 이용한 약물의 NEP 저해활성 측정
1. 실험방법
래트의 신피질에서 Booth and Kenny의 방법 (A Rapid Method for the Purification of Microvilli from Rabbit Kidney., Andrew G. Booth and A. John Kenny, Biochem J., 1974, 142, 575-581.)에 준하여 조제한 막 분획을 이용하여 NEP 활성을 측정하였다.
NEP 활성은 Orlowsky and Wilk의 방법(Purification and Specificity of a Membrane-Bound Metalloendopeptidase from Bovine Pituitaries., Marian Orlowsky and Shrwin Wilk, Biochemistry, 1981, 20, 4942-4950.)에 준하여 이하의 방법에 의해 측정하였다.
기질로서 벤조일-글리실-아르기닐-아르기닐-2-나프틸아미드(벤조일-Gly-Arg-Arg-2-나프틸아미드(Nova Biochem, Switzerland))를 이용하여 NEP 효소샘플 및 과잉의 류신아미노펩티다제(leucine aminopeptidase(Sigma Chemical Co., U.S.A.)) 존재하, 유리하는 나프틸아민(Naphthyl amine)을 퍼스트가넷(first garnet(Sigma Chemical Co., U.S.A.))으로 발색시켜서 540nm 파장의 흡광도를 측정하였다.
NEP의 저해활성은 상기 실험계에 피검화합물의 최종농도가 1, 3, 10, 30, 100, 300 및 1000nM이 되도록 첨가하여 저해곡선을 구하고, 50% 저해를 나타내는 농도를 IC50으로서 구하였다. 또, 대조화합물은 [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산(일본국 특개평 6-56790호 개시의 화합물)을 사용하였다.
2. 실험결과
상기 실험결과를 이하의 표 1에 표시한다.
[약리실험예 2]
래트 폐를 이용한 약물의 ACE 저해활성 측정
1. 실험방법
래트의 폐에서 Wu-Wong 등의 방법(Characterization of Endothelin Converting Enzyme in Rat Lung., Junshyum R. Wu-Wong. Gerald P.Budzik. Edward M. Devine and Terry J. Opgenorth, Biophys. Res. Commun., 1990, 171, 1291-1296)에 따라 조제한 막 분획을 이용하여 ACE 저해활성을 보았다.
ACE 활성은, Cushman and Cheung (Spectrophotometric Assay and Properties of the Angiotensin-Converting Enzyme of Rabbit Lung., Cushman D.W. and Cheung H.S., 1971, 20, 1637-1648의 변법(붕산염 버퍼(borate buffer) pH 8.3으로 개변)을 이용하여 측정하였다.
ACE 존재하, 히푸릴-히스티딜-류신(Hippuryl-His-Leu(Peptide Institute Inc., Japan))으로부터 유리되는 히푸레이트(Hippurate)를 아세트산에틸에서 추출 후 228nm 파장의 흡광도를 측정하였다.
ACE의 저해활성은 상기 실험계에 피검화합물의 최종농도가 1, 3, 10, 30, 100, 300 및 1000nM이 되도록 첨가하여 저해곡선을 구하고, 50% 저해를 나타내는 농도를 IC50으로서 구하였다. 또, 대조화합물은 [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산(일본국 특개평 6-56790호에 개시된화합물)을 이용하였다.
2. 실험결과
상기 실험방법에 의해 행한 실험결과를 이하의 표 1에 나타낸다.
표 1
실험에 화합물 및 비교화의 NEP 저해활성 및 ACE 저해활성
주)
*1 비교화합물: [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산(화합물명 MDL-100, 173)
[실시예]
이하에 본 발명의 이해를 더욱 용이하게 하기 위하여 실시예를 들지만, 본 발명은 이에 한정되지 않는 것은 말할 나위 없다. 또, 실시예에 앞서 본 발명 화합물의 원료가 되는 화합물의 제조예를 합성예로서 나타낸다.
합성예 1
에틸 5-메틸피리딘-2-카르복실레이트
5-메틸피리딘-2-카르보니트릴 55.5g에 에탄올 200ml, 농황산 100ml(1.88mol)를 가하여 균일용액으로 한 후 2일간 가열환류하였다. 반응액을 빙냉하, 포화탄산수소나트륨수용액에 서서히 주입하여 황산을 중화한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하여 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압농축하여 표제화합물의 다갈색 유상물 78.1g을 조(粗) 생성물로서 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ; 8.57 (1H, m), 8.03 (1H, dt, J=8.0, 0.5Hz), 7.63 (1H, ddd, J=1.0, 2.5, 8.0Hz), 4.47 (2H, q, J=7.0Hz), 2.42 (3H, s), 1.44 (3H, t, J=7.0Hz).
합성예 2
2-카르복시-5-메틸피리디늄클로리드
합성예 1에서 얻어진 에틸 5-메틸피리딘-2-카르복실레이트의 조생성물 78.1g을 6N-염산 200ml에 용해시킨 후 16시간 가열환류하였다. 반응용액을 감압농축 후, 잔사에 아세토니트릴을 가하여 석출한 백색 결정을 여취하고 아세토니트릴로 세정하여 90℃에서 건조함으로써 표제화합물 26.3g을 얻었다. 수율 37%.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ; 8.51 (1H, m), 8.37 (1H, m), 8.21 (1H, d, J=8.0Hz), 2.42 (3H, s).
합성예 3
(2S*,5S*)-2-카르복시-5-메틸피페리디늄클로리드 및 (2S*,5R*)-2-카르복시-5-메틸피페리디늄클로리드
합성예 2에서 얻어진 2-카르복시-5-메틸피리디늄클로리드 26.3g(151mmol)을 에탄올-물(1:1) 300ml에 용해시킨 후, 산화백금 2g을 가하여 50℃, 16기압으로 하룻밤 수소첨가하였다. 촉매를 여과 후, 여액을 감압농축하여 얻어진 백색 결정을 90℃에서 건조함으로써 표제 화합물 27.0g을 혼합물(부분입체이성질체비 3:1)로서 얻었다. 수율 99%.
1H-NMR (400MHz, D2O )δ; 4.06 (3/4H, t, J=5.0Hz), 3.71 (1/4H, m), 3.24 (1/4H, ddd, J=1.5, 4.0, 13.0Hz), 3.10 (3/4H, dd, J=4.5, 13.0Hz), 2.82 (3/4H, dd, J=10.0, 13.0Hz), 2.53 (1/4H, t, J=13.0Hz), 2.22-2.04 (1H, m), 1.90-1.52 (2H, m), 1.22-1.04 (1H, m), 0.82 (3×3/4H, d, J=7.0Hz), 0.81 (3×1/4H, d, J=7.0Hz).
합성예 4
(2S*,5S*)-N-아세틸-5-메틸피페리딘-2-카르복실산
합성예 3에서 얻어진 (2S*,5S*)-2-카르복시-5-메틸피페리디늄클로리드 및 (2S*,5R*)-2-카르복시-5-메틸피페리디늄클로리드 혼합물 27.0g(150mmol)을 디클로로메탄 700ml에 현탁시킨 후 트리에틸아민 21ml(150mmol)를 가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 백색 결정을 여취하여 디클로로메탄으로 세정 후, 50℃에서 건조함으로써 (2S*,5S*)-5-메틸피페리딘-2-카르복실산 15.9g을 얻었다. 수율 74%.
상기 (2S*,5S*)-5-메틸피페리딘-2-카르복실산 15.9g(111mmol)을 디클로로메탄-물(1:1) 220ml에 용해시켜, 실온에서 탄산수소나트륨 93.3g(1.11mol), 무수아세트산 21.0ml(222mmol)를 순차 가한 후, 3일간 교반하였다. 반응용액을 빙냉 후, 6N-염산에 부어 클로로포름으로 추출 후, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 농축하여 표제화합물 20.1g을 무색 유상물로서 얻었다. 수율 98%
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ; 10.17 (1H, br), 5.41 (1H, d, J=5.5Hz), 4.54-4.44 (2×1/4H, m), 3.62 (1H, dd, J=4.5, 13.5Hz), 2.90 (1H, dd, J=12.0, 13.5Hz), 2.39-2.26 (2×3/4H, m), 2.17 (3×3/4H, s), 2.13 (3×1/4H, s), 1.96-1.52 (2H, m), 1.15-1.03 (1H, m), 0.92 (3×3/4H, d, J=6.5Hz), 0.90 (3×1/4H, d, J=7.0Hz).
합성예 5
t-부틸 (2S*,5S*)-N-아세틸-5-메틸피페리딘-2-카르복실레이트
합성예 4에서 얻어진 (2S*,5S*)-N-아세틸-5-메틸피페리딘-2-카르복실산 16.3g(88mmol)을 디클로로메탄 180ml에 용해시켜 농황산 6.1ml(0.11mol)를 가한 후, 계내에 이소부틸렌가스를 충전하여 실온에서 4일간 교반하였다. 반응액을 빙냉하, 포화탄산나트륨수용액에 부어 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화탄산수소나트륨수용액, 포화식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압농축하여 표제화합물 16.4g을 무색 유상물로서 얻었다. 수율 77%.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ; 5.26 (1H, dd, J=1.0, 6.0Hz), 4.50-4.32 (3/4H, m), 3.59 (1H, dd, J=4.5, 13.0Hz), 2.90 (1H, dd, J=12.0, 13.0Hz), 2.30-2.17 (5/4H, m), 2.13 (3×3/4H, s), 2.07 (3×1/4H, s), 1.73-1.56 (2H, m), 1.47 (9×1/4H, s), 1.46 (9×3/4H, s), 1.05-0.94 (1H, m), 0.91 (3×3/4H, d, J=6.5Hz), 0.90 (3×1/4H, d, J=7.0Hz).
합성예 6
메틸 (2RS,4R)-2-[(1S,4S)-4-아세틸아미노-4-(t-부톡시카르보닐)-1-메틸부틸]티아졸리딘-4-카르복실레이트 및
메틸 (2RS,4R)-2-[(1R,4R)-4-아세틸아미노-4-(t-부톡시카르보닐)-1-메틸부틸]티아졸리딘-4-카르복실레이트
합성예 5에서 얻어진 t-부틸 (2S*,5S*)-N-아세틸-5-메틸피페리딘-2-카르복실레이트 9.41g(39mmol)을 메탄올 150ml에 용해하여 테트라에틸암모늄 p-톨루엔 술포네이트(Et4NOTs, 1.5g, 1w/v%)를 가하였다. 탄소전극을 이용하여 실온에서 정전류(定電流)(480mA)를 11.4F/mol, 전류밀도(60mA/㎠)로 통전하였다. 반응용액을 감압농축 후, 잔사를 아세트산에틸에 용해시키고, 물 및 포화식염수로 세정하여 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압농축하여 (2S*,5S*)-N-아세틸-6-메톡시-5-메틸피페리딘-2-카르복실레이트 11.5g을 조생성물로서 얻었다.
상기 (2S*,5S*)-N-아세틸-6-메톡시-5-메틸피페리딘-2-카르복실레이트 11.5g을 아세트산물(1:1) 100ml에 용해시킨 후, N-메틸모르폴린 6.0ml (55mmol), L-시스테인메틸에스테르·염산염 8.7g(51mmol)을 가하여 질소분위기하에 실온에서 3일간 교반하였다. 반응액을 농축하여 아세트산을 제거하고, 디클로로메탄으로 추출 후, 유기층을 물, 포화식염수로 세정하여 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:에탄올=98:2로 용출)로 정제하여, 표제화합물 9.21g을 담황색 유상물로서 얻었다(부분입체이성질체비 1:1:1:1). 수율 63%.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ; 6.18-6.04 (1H, m), 4.56-4.36 (2H, m), 4.14-4.04 (2×1/4H, m), 3.82-3.68 (2×1/4H, m), 3.79 (3×2/4H, s), 3.77 (3×2/4H, s), 3.30-3.25 (2×1/4H, m), 3.20-3.16 (2×1/4H, m), 3.04-2.97 (2×1/4H, m), 2.80-2.70 (2×1/4H, m), 2.03 (3×2/4H, s), 2.02 (3×1/4H, s), 2.01 (3×1/4H, s), 2.00-1.50 (5H, m), 1.482 (9×1/4H, s), 1.478 (9×1/4H, s), 1.473 (9×1/4H, s), 1.470 (9×1/4H, s), 1.10 (3×1/4H, d, J=7.0Hz), 1.04 (3×1/4H, d, J=7.0Hz), 1.03 (3×1/4H, d, J=7.0Hz), 0.97 (3×1/4H, d, J=7.0Hz).
합성예 7
메틸 [3R-(3α,6α,9β,9aβ)]-6-아세틸아미노-9-메틸-5-옥소-옥타히드로티아졸로[3,2-a]아제핀-3-카르복실레이트 및
메틸 [3R-(3α,6α,9α,9aβ)]-6-아세틸아미노-9-메틸-5-옥소-옥타히드로티아졸로[3,2-a]아제핀-3-카르복실레이트
합성예 6에서 얻어진 메틸 (2RS,4R)-2-[(1S,4S)-4-아세틸아미노-4-(t-부톡시카르보닐)-1-메틸부틸]티아졸리딘-4-카르복실레이트 및 메틸 (2RS,4R)-2-[(1R,4R)-4-아세틸아미노-4-(t-부톡시카르보닐)-1-메틸부틸]티아졸리딘-4-카르복실레이트 혼합물 8.30g(22.2mmol)에 트리플루오로아세트산 50ml를 빙냉하에 가한 후, 서서히 실온까지 승온하였다. 6시간 교반 후, 용매를 증류제거하여 톨루엔과 공비하고 (2R,4R)-2-[(1S,4RS)-4-아세틸아미노-4-카르복시-1-메틸부틸]티아졸리딘-4-카르복실산메틸 트리플루오로아세트산염 및 (2R,4R)-2-[(1R,4RS)-4-아세틸아미노-4-카르복시-1-메틸부틸]티아졸리딘-4-카르복실산트리플루오로아세트산염 혼합물 9.84g(이성질체비 1.4:1.4:1:1)을 조생성물로서 얻었다. 이 조생성물 9.84g을 테트라히드로푸란 150ml에 용해시킨 후, N-메틸모르폴린 9.8ml(89mmol)를 가하여 pH7로 하였다. 실온에서 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린(EEDQ, 6.59g, 27mmol)을 가하여 질소분위기하, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압농축후, 잔사에 2N-염산 100ml를 가하여 pH1 이하로 하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화탄산수소나트륨수용액, 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:에탄올=98:2로 용출)로 정제하고, 재결정(아세트산에틸-헥산)에 의해 표제화합물 혼합물(이성질체비 2:1) 2.59g을 백색 결정으로서 얻었다. 수율 39%.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ; 6.83-6.74 (1H, m), 5.33 (2/3H, dd, J=3.2, 6.4Hz), 5.23 (1/3H, s), 4.96(1/3H, t, J=6.8Hz), 4.82 (2/3H, d, J=9.5Hz), 4.60-4.58 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.32 (1/3H, dd, 6.4, 11.6Hz), 3.22 (2/3H, dd, J=3.2, 11.6Hz), 3.14 (1/3H, dd, J=6.8, 11.6Hz), 3.10 (2/3H, dd, J=6.8, 11.6Hz), 2.01 (3×2/3H, s), 2.00 (3×1/3H, s), 2.10-1.89 (3H, m), 1.80-1.66 (2H, m), 1.12 (3×1/3H, d, J=7.2Hz), 1.00 (3×2/3H, d, J=6.8Hz).
합성예 8
2-아세틸-데카히드로-(4aR,8aR)-이소퀴놀린-3(S)-카르복실산
4aS, 8aS 이성질체 및 4aR, 8aR 이성질체 및 트랜스 이성질체로 이루어지는 데카히드로 이소퀴놀린-3(S)-카르복실산의 혼합물을 물 72ml에 용해시켜, 실온에서 탄산수소나트륨 60.9g(725mmol), 디클로로메탄 72ml를 첨가 후, 무수아세트산 27.4ml(290mmol)를 서서히 적하하고, 22시간 교반하였다. 불용물을 여별하여 6N-염산을 부어서 pH3으로 한 후, 식염을 가하여 포화시키고, 클로로포름으로 추출하여 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압농축하고 디클로로메탄을 가하여 표제화합물의 결정 5.45g을 얻었다. 수율 33.4%(2 행정).
합성예 9
t-부틸 2-아세틸-데키히드로-(4aR,8aR)-이소퀴놀린-3(S)-카르복실레이트
합성예 8에서 얻어진 화합물을 이용하여 합성예 5와 같이 하여 표제화합물 5.21g을 얻었다. 수율 77%.
합성예 10
메틸 (2RS,4R)-2-[(1R,2R)-2-[(2S)-2-아세틸아미노-2-(t-부톡시카르보닐)에틸]시클로헥실]티아졸리딘-4-카르복실레이트
합성예 9에서 얻어진 화합물을 이용하여 합성예 6과 같이 하여 표제화합물 1.61g을 얻었다. 수율 21%
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ; 7.28 및 6.15 (총 1H, 각각 brd), 4.57-3.75 (총 3H, m), 3.78 및 3.76 (총 3H, 각각 s), 3.30-3.20 (총 1H, m), 3.04 및 2.76 (총 1H, dd 및 t), 2.01 및 1.97 (총 3H, 각각 s), 1.50 및 1.47 (총 9H, 각각 s), 2.40-1.05 (총 12H, m).
합성예 11
메틸 (3R,6S,7aR,11aR,11bR)-6-아세틸아미노-5-옥소-2,3,5,6,7,7a,11a,11b-옥타히드로시클로헥실[c]티아졸로[3,2-a]아제핀-3-카르복실레이트
합성예 10에서 얻어진 화합물을 이용하여 합성예 7과 같이 하여 표제화합물 0.48g을 얻었다. 수율 36%, 절대구조는 NMR 스펙트럼의 NOE에 의해 결정하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ; 6.76 (1H, brd, J=6.0Hz), 5.14 (1H, s), 4.91 (1H, t, J=7.0Hz), 4.56 (1H, ddd, J=1.8, 6.0, 11.4Hz), 3.79 (3H, s), 3.29 (1H, dd, J=7.0, 11.6Hz), 3.13 (1H, dd, J=7.0, 11.6Hz), 2.35-2.30 (1H, m), 2.07-1.15 (11H, m), 2.00 (3H, s).
NOEδ; 3.29 (H2β)↓→1.70(H11)
5.14 (H11b)↓→1.85 (H11a), 2.33 (H7a), 4.56 (H6)
4.91 (H3)↓→3.13 (H2α)
4.56 (H6)↓→2.33 (H7α)
합성예 12
메틸 [3R-(3α,6α,8α,9aβ)]-6-아세틸아미노-8-메틸-5-옥소-옥타히드로티아졸로[3,2-a]아제핀-3-카르복실레이트 및 메틸 [3R-(3α,6α,8β,9aβ)[-6-아세틸아미노-8-메틸-5-옥소-옥타히드로티아졸로[3,2-a]아제핀-3-카르복실레이트의 혼합물
DL-(2S*,4S*)-2-카르복시-4-메틸피레리디늄클로리드를 이용하여 합성예 7과 같이 하여 상기 표제화합물을 약 1:1의 혼합물로서 합성하였다.
t-부틸 (S)-N-아세틸-5-포르밀-1,2,3,4-테트라히드로피리딘-2-카르복실레이트
디메틸포름아미드 137ml(1.77mol)에 옥시염화인 82ml(880mmol)를 0℃에서 가한 후, t-부틸 (S)-N-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로피리딘-2-카르복실레이트 39.8g(177mmol)의 디메틸 포름아미드 40ml 용액을 -10-0℃에서 가하여 서서히 실온까지 승온하였다. 1시간 교반한 후, 반응액을 황산나트륨 365g(4.49mol)의 수용액 2.0L에 주입하여 아세트산에테르로 추출하였다. 유기층을 포화탄산수소나트륨, 포화식염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하고 잔사를 이소프로필에테르에서 재결정하여 표제화합물 18.1g을 얻었다. 수율 40%.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ; 9.35 (1/6H, s), 9.30 (5/6H, s), 8.16 (1/6H s), 7.50 (5/6H, s), 5.13 (5/6H, s), 4.62 (1/6H, br), 2.60-2.40 (2H, m), 2.41 (3×5/6H, s), 2.22 (3×1/6H, s), 1.98-1.70 (2H, m), 1.45 (9H, s).
합성예 15
t-부틸 (2S,5S)-N-아세틸-5-메틸피레피딘-2-카르복실레이트
합성예 14에서 얻어진 t-부틸 (S)-N-아세틸-5-포르밀-1,2,3,4-테트라히드로피리딘-2-카르복실레이트 140mg(0.529mmol)을 에탄올 20ml에 용해하고, 5% Pd/C(140mg)을 가하였다. 중압접촉환원장치를 이용하여 3kg/㎠의 수소분위기하에서 수소첨가하였다. 촉매를 여벌하고 여액을 농축하여 표제화합물 140mg을 얻었다. 수율 100%.
합성예 16
t-부틸 (S)-N-아세틸-5-비닐-1,2,3,4-테트라히드로피리딘-2-카르복실레이트
메틸트리페닐포스포늄브로미드 15.2g(42.5mmol)의 디에틸에테르(80ml) 현탁용액에, 30℃이하에서 n-부틸리튬의 에테르용액(42.5ml)을 가하였다. 이 용액에 실온에서 합성예 14에서 얻은 t-부틸(S)-N-아세틸-5-포르밀-1,2,3,4-테트라히드로피리딘-2-카르복실레이트 8.98g(35.3mmol)의 THF 용액을 가하여 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 포화식염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조하였다. 실리카겔컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=2:1로 용출)로 정제하여 표제화합물 4.08g을 얻었다. 수율 46%.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ; 7.35 (1/6H, s), 6.69 (5/6H, s), 6.38 (1/6H, dd, J=10.8, 17.6Hz), 6.30 (5/6H, dd, J=10.8, 17.2Hz), 5.11 (5/6H, m), 5.05 (5/6H, d, J=17.2Hz), 5.03 (1/6H, d, J=17.6Hz), 4.95 (5/6H, d, J=10.8Hz), 4.93 (1/6H, d, J=10.8Hz), 4.53 (1H, m), 2.52-2.38 (1H, m), 2.34-2.24 (1H, m), 2.26 (3×5/6H, s), 2.14 (3×1/6H, s), 2.04-1.78 (2H, m), 1.45 (9×1/6H, s), 1.44 (9×5/6H, s).
합성예 17
t-부틸 (2S,5S)-N-아세틸-5-에틸피페리딘-2-카르복실레이트
합성예 16에서 얻은 t-부틸 (S)-N-아세틸-5-비닐-1,2,3,4-테트라히드로피리딘-2-카르복실레이트 4.08g(16.3mmol)을 에탄올 150ml에 용해하여 10% 팔라듐탄소 4.0g을 가하였다. 중앙접촉환원장치를 이용하여 3kg/㎠의 수소분위기하에서 수소첨가하였다. 촉매를 여별하고 여액을 농축하여 표제화합물 140mg을 얻었다. 수율 100%.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ; 5.27 (1H, d, J=6.0Hz), 4.52-4.35 (3/4H, m), 3.64 (1H, dd, J=4.5, 13.0Hz), 2.91 (1H, dd, J=12.0, 13.0Hz), 2.35-2.15 (5/4H, m), 2.13 (3×3/4H, s), 2.07 (3×1/4H, s), 1.80-1.50 (2H, m), 1.47 (9×1/4H, s), 1.46 (9×1/4H, s), 1.35-1.20 (2H, m), 1.05-0.95 (1H, m), 0.93 (3×3/4H, t, J=7.6 Hz), 0.90 (3×1/4H, t, J=7.6 Hz)
합성예 18
메틸 (2RS,4R)-2-[(1S,4S)-4-아세틸아미노-4-t-부톡시카르보닐)-1-에틸부틸]티아졸리딘-4-카르복실레이트
합성예 17에서 얻은 t-부틸 (2S,5S)-N-아세틸-5-에틸피페리딘-2-카르복실레이트 4.29g(16.8mmol)을 메탄올 43ml에 용해하고 테트라에틸암모늄토실레이트 0.43g을 가하였다. 탄소전극을 이용하여 실온에서 정전류 (0.33A)를 5F/mol로 통전하였다. 반응용액을 감압하에 농축하고, 잔사를 아세트산에틸에 용해하였다. 물 및 포화식염수로 세정하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 여액을 (2S,5S)-N-아세틸-6-메톡시-5-메틸피페리딘-2-카르복실레이트 5.08g을 조생성물로서 얻었다.
이어서, 이 조생성물을 아세트산-물(1:1) 60ml에 용해히고, N-메틸모르폴린 2.4ml(23.7mmol), L-시스테인메틸에스테르·염산염 3.46g(20.2mmol)을 가하여, 질소분위기하 실온에서 3일간 교반하였다. 반응액을 탄산수소나트륨 49g의 수용액(120ml)에 부어, 아세트산에틸로 추출하였다. 포화식염수로 세정하여 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과후, 여액을 농축하고, 잔사를 실리카겔컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:에탄올=100:1)로 정제하여 표제화합물 3.62g을 얻었다. 수율 55%.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ; 6.11 (2/3H, d, J=7.6Hz), 6.06 (1/3H, d, J=8.0Hz), 4.60 (1/3H, m), 4.55-4.40 (2×2/3H, m), 4.12 (1/3H, m), 3.78 (3×2/3H, s), 3.77 (3×1/3H, s), 3.85-3.70 (1H, m), 3.28 (2/3H, dd, J=7.2, 10.4Hz), 3.17 (1/3H, dd, J=7.6, 10.8Hz), 3.03 (1/3H, 1/3H, dd, J=5.6, 10.8Hz), 2.77 (2/3H, dd, 10.0, 10.4Hz), 2.02 (3H, s), 1.90-1.20 (7H, m), 1.48 (9×1/3H, s), 1.47 (9×2/3H, s), 0.92 (3×2/3H, t, J=7.6Hz), 0.90 (3×1/3H, t, J=7.6Hz)(단, 1:2의 부분입체 이성질체의 혼합물로서),
합성예 19
메틸 [3R-(3α,6α,9β,9aβ)]-6-아세틸아미노-9-에틸-5-옥소-옥타히드로티아졸로[3,2-a]아제핀-3-카르복실레이트
합성예 18에서 얻어진 메틸 (2RS,4R)-2-[(1S,4S)-4-아세틸아미노-4-t-부톡시카르보닐)-1-에틸부틸]티아졸리딘-4-카르복실레이트 3.62g(9.31mmol)에 트리플루오로아세트산 21.5ml를 빙냉하에 가한 후, 서서히 실온까지 승온하였다. 5시간 교반 후, 용매를 증류제거하여 톨루엔과 공비하고, (2R,4R)-2-[(1S,4RS)-4-아세틸아미노-4-카르복시-1-에틸부틸]티아졸리딘-4-카르복실산메틸 트리플루오로아세트산염을 조생성물로서 얻었다. 이 조생성물을 테트라히드로푸란 60ml에 용해시킨 후, N-메틸모르폴린 4.09ml(37.2mmol)를 가하여 pH7로 하였다. 실온에서 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드퀴놀린(EEDQ, 2.76g, 11.2mmol)을 가하여 질소분위기하, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압농축 후, 잔사에 2N-염산 100ml를 가하여 pH1 이하로 하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화탄산수소나트륨수용액, 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(디클로로메탄:에탄올=100:1-100:3으로 용출)로 정제하여 표제화합물 1.3g을 백색 결정으로서 얻었다. 수율 44%.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ; 6.80 (1H, br), 5.30 (1H, dd, J=3.6, 6.8Hz), 4.87 (1H, d, J=9.2Hz), 4.58 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.22 (1H, dd, 3.6, 11.6Hz), 3.10 (1H, dd, J=6.8, 11.6Hz), 2.18-2.08 (1H, m), 2.01 (3H, s), 1.84-1.56 (5H, m), 1.31 (1H, m), 0.92 (3H, t, J=7.6Hz).
[실시예 1]
메틸 [3R-(3α,6α,9β,9aβ)]-6-아미노-9-메틸-5-옥소-옥타히드로티아졸로[3,2-a]아제핀-3-카르복실레이트 및
메틸 [3R-(3α,6α,9α,9aβ)]-6-아미노-9-메틸-5-옥소-옥타히드로티아졸로[3,2-a]아제핀-3-카르복실레이트
합성예 7에서 얻어진 메틸 [3R-(3α,6α,9β,9aβ)]-6-아세틸아미노-9-메틸-5-옥소-옥타히드로티아졸로[3,2-a]아제핀-3-카르복실레이트 및 메틸 [3R-(3α,6α,9α,9aβ)]-6-아세틸아미노-9-메틸-5-옥소-옥타히드로티아졸로[3,2-a]아제핀-3-카르복실레이트 혼합물(이성질체비 2:1) 2.59g(8.6mmol)을 10% 염산 메탄올 용액(100ml)에 용해하여 26시간 가열환류 하였다. 감압하에 용매를 증류제거 후, 2N-염산을 가하고, 디클로로메탄으로 세정하였다. 수층에 암모니아수를 가하여 알칼리성으로 한 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 무수탄산칼륨으로 건조하였다. 여과 후 여액을 감압농축하여 표제화합물 혼합물(이성질체비 2:1) 2.01g을 무색 유상물로서 얻었다. 수율 90%.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ; 5.35 (2/3H, dd, J=3.2, 6.8Hz), 4.99 (1/3H, t, J=6.8Hz), 4.76 (2/3H, d, J=10.0Hz), 4.78-4.70 (1/3H, m), 3.78 (3×2/3H, s), 3.76 (3×1/3H, s), 3.55 (2/3H, dd, J=2.2, 10.6Hz), 3.49 (1/3H, dd, J=2.0, 10.8Hz), 3.30 (1/3H, dd, J=6.0, 11.6Hz), 3.21 (2/3H, dd, J=3.2, 12.0Hz), 3.11 (1/3H, dd, J=7.2, 11.6Hz), 3.09 (2/3H, dd, J=6.4, 12.0Hz), 2.12-1.50 (7H, m), 1.12 (3×1/3H, d, J=6.8Hz), 1.00 (3×2/3H, d, J=6.8Hz).
[실시예 2]
메틸 [3R-(3α,6α,9β,9aβ)]-6-[[(2S,3S)-1-옥소-아세틸티오-3-메틸펜틸]아미노]-9-메틸-5-옥소-옥타히드로티아졸로[3,2-a]아제핀-3-카르복실레이트 및
메틸 [3R-(3α,6α,9α,9aβ)]-6-[[(2S,3S)-1-옥소-2-아세틸티오-3-메틸펜틸]아미노]-9-메틸-5-옥소-옥타히드로티아졸로[3,2-a]아제핀-3-카르복실레이트
실시예 1에서 얻어진 메틸 [3R-(3α,6α,9β,9aβ)]-6-아미노-9-메틸-5-옥소-옥타히드로티아졸로[3,2-a]아제핀-3-카르복실레이트 및 메틸 [3R-(3α,6α,9α,9aβ)]-6-아미노-9-메틸-5-옥소-옥타히드로티아졸로[3,2-a]아제핀-3-카르복실레이트 혼합물 (이성질체비 2:1) 2.01g(7.8mmol)에 (2S,3S)-2-아세틸티오-3-메틸펜탄산 1.78g(9.3mmol)의 테트라히드로푸란(100ml) 용액을 빙냉하에 가하였다. 이 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(DEC·HCl) 1.79g(9.3mmol), N-메틸모르폴린 1.03ml(9.3mmol), 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 1수화물(HOBT) 1.26g(9.3mmol)을 순차 가한 후, 질소분위기하, 실온에서 18시간 교반하였다. 반응용액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 1N-염산, 포화탄산수소나트륨수용액, 포화식염수로 세정하여 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 여과후, 여액을 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=3:1로 용출)로 정제하여 제 1용출물로서 무색 유상의 메틸 [3R-(3α,6α,9β,9aβ)]-6-[[(2S,3S)-1-옥소-2-아세틸티오-3-메틸펜틸]아미노]-9-메틸-5-옥소-옥타히드로티아졸로[3,2-a]아제핀-3-카르복실레이트 837mg을 얻었다. 수율 42%. 또한, 화합물의 절대배치는 NOE 실험에 의해 결정되었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ; 7.37 (1H, d, J=6.0Hz), 5.36 (1H, dd, J=3.0, 7.0Hz), 4.80 (1H, d, J=9.5Hz), 4.53 (1H, m), 3.97 (1H, d, J=7.0Hz), 3.79 (3H, s), 3.22 (1H, dd, J=3.0, 11.5Hz), 3.10 (1H, dd, J=7.0, 11.5Hz), 2.38 (3H, s), 2.14-1.90 (3H, m), 1.78-1.62 (3H, m), 1.57 (1H, m), 1.16 (1H, m), 1.00 (3H, d, J=6.5Hz), 0.99 (3H, d, J=7.0Hz), 0.88 (3H, t, J=7.5Hz).
NOEδ; 1.00 (9-Me)↓→ 4.80 (H9a)
3.10 (H2α)↓→ 4.80 (H9a), 5.36 (H3)
3.22 (H2β)↓→ 1.95 (H9), 3.79 (3-COOMe)
4.53 (H6)↓→ 7.80 (H9a)
또한, 제 2용출물로서, 무색 유상의 메틸 [3R-(3α,6α,9α,9aβ)]-6-[[(2S,3S)-1-옥소-2-아세틸티오-3-메틸펜틸]아미노]-9-메틸-5-옥소-옥타히드로티아졸로[3,2-a]아제핀-3-카르복실레이트 532mg을 얻었다. 수율 16%. 또한, 화합물의 절대배치는 NOE 실험에 의해 결정되었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ; 7.32 (1H, brd, J=6.1Hz), 5.20 (1H, s), 5.00 (1H, dd, J=6.0, 6.4Hz), 4.48 (1H, m), 3.96 (1H, d, J=6.6Hz), 3.78 (3H, s), 3.32 (1H, dd, J=6.0, 11.7Hz), 3.13 (1H, dd, J=6.4, 11.7Hz), 2.37 (3H, s), 2.20-1.50 (7H, m), 1.15 (1H, m), 1.10 (3H, d, J=7.4Hz), 0.98 (3H, d, J=6.8Hz), 0.87 (3H, t, J=7.2Hz)
NOEδ; 1.10 (9-Me)↓→ 3.32 (H2β), 3.78 (3-COOMe)
3.13 (H2α)↓→ 5.20 (H9a), 5.00 (H3)
4.48 (H6)↓→ 5.20 (H9a)
[실시예 3]
[3R-(3α,6α,9β,9aβ)]-6-[[(2S,3S)-1-옥소-2-티오-3-메틸펜틸]아미노]-9-메틸-5-옥소-옥타히드로티아졸로[3,2-a]아제핀-3-카르복실산
실시예 2에서 얻어진 메틸 [3R-(3α,6α,9β,9aβ)]-6-[[(2S,3S)-1-옥소-2-아세틸티오-3-메틸펜틸]아미노]-9-메틸-5-옥소-옥타히드로티아졸로[3,2-a]아제핀-3-카르복실레이트 167mg(0.39mmol)을 탈기한 에탄올 5ml에 용해하고, 빙냉하에서 1N-수산화리튬수용액 2.0ml(2.0mmol)를 가하여 질소분위기하, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응용액에 빙냉하, 2N-염산 7.5ml를 가하여 산성으로 하여, 물로 희석 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하여 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압농축하여, 얻어진 비결정 물질을 재결정(디클로로메탄-헥산)하여 50℃에서 12시간 온풍건조함으로써 표제화합물 118mg을 백색 결정으로서 얻었다. 수율 81%.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ; 7.66 (1H, d, J=6.5Hz), 5.39 (1H, dd, J=3.0, 7.0Hz), 4.86 (1H, d, J=9.5Hz), 4.60 (1H, m), 3.29 (1H, dd, J=3.0, 12.0Hz), 3.22 (1H, dd, J=7.0, 9.0Hz), 3.13 (1H, dd, J=7.0, 12.0Hz), 2.10-1.90 (4H, m), 1.87 (1H, d, J=9.0Hz), 1.81-1.64 (2H, m), 1.61 (1H, m), 1.21 (1H, m), 1.03 (3H, d, J=7.0Hz), 1.00 (3H, d, J=7.0Hz), 0.90 (3H, t, J=7.0Hz).
[실시예 4]
메틸 (3R,6S,7aR,11aR,11bR)-6-아미노-5-옥소-2,3,5,6,7,7a,11a,11b-옥타히드로시클로헥실[c]티아졸로[3,2-a]아제핀-3-카르복실레이트
합성예 11에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 1과 같이 하여 표제화합물 0.23g을 얻었다. 수율 57%.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ; 5.08 (1H, s), 4.94 (1H, t, J=6.8Hz), 3.78 (3H, s), 3.54-3.52 (1H, m), 3.27 (1H, dd, J=6.8, 11.6Hz), 3.11 (1H, dd, J=6.8, 11.6Hz), 2.23-1.18 (14H, m).
[실시예 5]
메틸 (3R,6S,7aR,11aR,11bR)-6-[[(2S,3S)-1-옥소-2-아세틸티오-3-메틸펜틸]아미노]-5-옥소-2,3,5,6,7,7a,11a,11b-옥타히드로시클로헥실[c]티아졸로[3,2-a]아제핀-3-카르복실레이트
실시예 4에서 얻어진 화합물을 이용하여 실시예 2와 같이 하여 표제화합물 0.32g을 얻었다. 수율 88%.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ; 7.33 (1H, brd, J=6.0Hz), 5.14 (1H, s), 4.96 (1H, t, J=6.6Hz), 4.57-4.52 (1H, m), 3.97 (1H, d, J=6.8Hz), 3.79(3H, s), 3.30 (1H, dd, J=6.6, 11.6Hz), 3.14 (1H, dd, J=6.6, 11.6Hz), 2.38 (3H, s), 2.40-0.85 (15H, m), 0.99 (3H, d, J=6.8Hz), 0.89 (3H, t, J=7.4Hz).
[실시예 6]
(3R,6S,7aR,11aR,11bR)-6-[[(2S,3S)-1-옥소-2-티오-3-메틸펜틸]아미노]-5-옥소-2,3,5,6,7,7a,11a,11b-옥타히드로시클로헥실[c]티아졸로[3,2-a]아제핀-3-카르복실산
실시예 5에서 얻어진 화합물을 이용하여 실시예 3과 같이 하여 백색 결정의 표제화합물 0.18g을 얻었다. 수율 63%.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ; 7.33 (1H, brd, J=6.0Hz), 5.14 (1H, s), 4.96 (1H, t, J=6.6Hz), 4.57-4.52 (1H, m), 3.97 (1H, d, J=6.8Hz), 3.79 (3H, s), 3.30 (1H, dd, J=6.6, 11.6Hz), 3.14 (1H, dd, J=6.6, 11.6Hz), 2.38 (3H, s), 2.40-0.85 (15H, m), 0.99 (3H, d, J=6.8Hz), 0.89 (3H, t, J=7.4Hz).
[실시예 7]
메틸 [3R-(3α,6α,8α,9aβ)]-6-아미노-8-메틸-5-옥소-옥타히드로티아졸로[3,2-a]아제핀-3-카르복실레이트 및
메틸 [3R-(3α,6α,8β,9aβ)]-6-아미노-8-메틸-5-옥소-옥타히드로티아졸로[3,2-a]아제핀-3-카르복실레이트의 혼합물
합성예 12에서 얻어진 메틸 [3R-(3α,6α,8α,9aβ)]-6-아세틸아미노-8-메틸-5-옥소-옥타히드로티아졸로[3,2-a]아제핀-3-카르복실레이트와 메틸 [3R-(3α,6α,8β,9aβ)]-6-아세틸아미노-8-메틸-5-옥소-옥타히드로티아졸로[3,2-a]아제핀-3-카르복실레이트의 약 1:1의 혼합물 940mg(3.12mmol)을 10% 염산메탄올용액 24ml에 용해하여 24시간 가열환류하였다. 감압하에 용매를 증류제거한 후, 물을 가하여 디클로로메탄으로 세정하였다. 얻어진 수층에 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하여 알칼리성으로 한 후에, 디클로로메탄으로 추출하여 무수황산나트륨으로 건조하였다. 이것을 농축하여 얻어지는 잔사를 실리카겔컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올:암모니아수=98:2:0.2)로 정제하여 2가지의 표제화합물의 약 1.4:1의 혼합물 220mg을 얻었다. 수율 27%.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ; 5.29 (1H×1.4/2.4, dd, J=2.4, 6.4Hz), 5.00 (1H×1.4/2.4, d, J=10.4Hz), 3.78 (3H×1.4/2.4, s), 3.54 (1H×1.4/2.4, dd, J=1.2, 10.8Hz), 3.26 (1H×1.4/2.4, dd, J=2.4, 11.6Hz), 3.17 (1H×1.4/2.4, dd, J=6.4, 11.6Hz), 1.43-2.05 (7H×1.4/2.4, m), 1.00 (3H×1.4/2.4, d, J=6.8Hz) 및
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ; 5.21 (1H×1.0/2.4, dd, J=3.2, 6.4Hz), 5.15 (1H×1.0/2.4, dd, J=2.2, 10.2Hz), 3.78 (3H×1.0/2.4, s), 3.71 (1H×1.0/2.4, dd, J=3.2, 10.8Hz), 3.27 (1H×1.0/2.4, dd, J=3.2, 12.0Hz), 3.18 (1H×1.0/2.4, dd, J=6.4, 12.0Hz), 1.60-2.33 (7H×1.0/2.4, m), 1.16 (3H×1.0/2.4, d, J=7.2Hz).
[실시예 8]
메틸 [3R-(3α,6α,8β,9aβ)]-6-[[(2S,3S)-1-옥소-아세틸티오-3-메틸펜틸]아미노]-8-메틸-5-옥소-옥타히드로티아졸로[3,2-a]아제핀-3-카르복실레이트 및
메틸 [3R-(3α,6α,8α,9aβ)]-6-[[(2S,3S)-1-옥소-2-아세틸티오-3-메틸펜틸]아미노]-8-메틸-5-옥소-옥타히드로티아졸로[3,2-a]아제핀-3-카르복실레이트
실시예 7에서 얻어진 메틸 [3R-(3α,6α,8β,9aβ)]-6-아미노-8-메틸-5-옥소-옥타히드로티아졸로[3,2-a]아제핀-3-카르복실레이트와 메틸 [3R-(3α,6α,8α,9aβ)]-6-아미노-8-메틸-5-옥소-옥타히드로티아졸로[3,2-a]아제핀-3-카르복실레이트의 혼합물(이성질체비:1:1.4) 215mg(0.83mmol)에 (2S,3S)-2-아세틸티오-3-메틸펜탄산 214mg(1.12mmol)의 테트라히드로푸란(17ml)용액을 빙냉하에 가하였다. 이 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(DEC·HCl) 207mg(1.08mmol), N-메틸모르폴린 0.12ml(1.08mmol), 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 1수화물(HOBT) 166mg(1.08mmol)을 순차 가한 후, 질소 분위기하, 실온에서 18시간 교반하였다. 반응용액을 농축하여 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출후, 유기층을 1N-염산, 포화탄산수소나트륨수용액, 포화식염수로 세정하여 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=3:1로 용출)로 정제하여 표제화합물의 혼합물(이성질체비 1:1.3) 254mg을 얻었다. 또한, 이 혼합물을 분취(分取) 컬럼 YMC-Pack SIL(SH-043-5)(헥산:아세트산에틸=4:1로 용출)로 분리정제하여 제 1용출에서 무색 유상물의 메틸 [3R-(3α,6α,8β,9aβ)]-6-[[(2S,3S)-1-옥소-2-아세틸티오-3-메틸펜틸]아미노]-8-메틸-5-옥소-옥타히드로티아졸로[3,2-a]아제핀-3-카르복실레이트를 97mg 얻었다. 수율 27%. 또한, 화합물의 절대배치는 NOE 실험에 의해 결정되었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ; 7.26 (1H, brd, J=6.1Hz), 5.21 (1H, dd, J=2.9, 6.6Hz), 5.20 (1H, dd, J=1.5, 10.6Hz), 4.75 (1H, ddd, J=5.0, 6.1, 9.0Hz), 3.95 (1H, d, J=7.1Hz), 3.79 (3H, s), 3.28 (1H, dd, J=2.9, 12.0Hz), 3.20 (1H, dd, J=6.6, 12.0Hz), 2.37 (3H, s), 2.30-1.10 (8H, m), 1.26 (3H, d, J=7.1Hz), 0.99 (3H, d, J=6.6Hz), 0.88 (3H, t, J=7.4Hz).
NOEδ; 1.26 (8-Me)↓→ 4.75 (H6α), 5.20 (H9aα), 1.68 (H9α)
5.20 (H9aα)↓→ 1.68 (H9α), 4.75 (H6α)
2.28 (H8β)↓→ 1.68 (H9α)
제 2용출액으로서 무색 결정의 메틸 [3R-(3α,6α,8α,9aβ)]-6-[[(2S,3S)-1-옥소-2-아세틸티오-3-메틸펜틸]아미노]-8-메틸-5-옥소-옥타히드로티아졸로[3,2-a]아제핀-3-카르복실레이트를 136mg 얻었다. 수율 38%. 또한, 화합물의 절대배치는 NOE 실험에 의해 결정되었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ; 7.38 (1H, brd, J=6.0Hz), 5.27 (1H, dd, J=2.4, 6.4Hz), 5.03 (1H, d, J=10.4Hz), 4.55 (1H, dd, J=6.4, 10.0Hz), 3.97 (1H, d, J=6.8Hz), 3.79 (3H, s), 3.27 (1H, dd, J=2.4, 11.8Hz), 3.19 (1H, dd, J=6.4, 11.8Hz), 2.38 (3H, s), 2.15-1.11 (8H, m), 0.99 (6H, d, J=6.8Hz), 0.89 (3H, t, J=7.4Hz).
NOEδ; 2.09 (H8)↓→ 1.88 (H9α), 1.92 (H7α), 4.55 (H6), 5.03 (H9a)
5.03 (H9a)↓→ 1.88 (H9α), 4.55 (H6)
4.55 (H6)↓→ 1.92 (H7α)
[실시예 9]
[3R-(3α,6α,8α,9aβ)]-6-[[(2S,3S)-1-옥소-2-티오-3-메틸펜틸]아미노]-8-메틸-옥타히드로-5-옥소티아졸로[3,2-a]아제핀-3-카르복실산
실시예 8에서 얻어진 메틸 [3R-(3α,6α,8α,9aβ)]-6-[[(2S,3S)-1-옥소-2-아세틸티오-3-메틸펜틸]아미노]-8-메틸-옥타히드로-5-옥소티아졸로[3,2-a]아제핀-3-카르복실레이트 130mg(0.30mmol)을 탈기한 EtOH 4.3ml에 용해하였다. 다음에, 빙냉하에서 1N-수산화리튬 수용액 2.1ml를 가하여 질소분위기하 실온에서 1시간 교반하였다. 여기에 빙냉하에서 2N-염산 1.5ml를 가하여 산성으로 한 후에 물을 가하여 디클로로메탄으로 추출하고, 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하여 감압농축하였다. 얻어진 비결정 물질을 재결정하여(아세트산에틸-헥산), 50℃에서 24시간 온풍건조시켜 표제화합물 90mg을 얻었다. 수율 80%.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ; 7.61 (1H, brd, J=6.4Hz), 5.29 (1H, dd, J=2.4, 6.4Hz), 5.07 (1H, d, J=10.4Hz), 4.62 (1H, dd, J=6.8, 11.2Hz), 3.37 (1H, dd, J=2.4, 12.0Hz), 3.22 (1H, dd, J=64, 8.8Hz), 3.21 (1H, dd, J=6.4, 12.0Hz), 2.19-1.18 (8H, m), 1.87 (1H, d, J=8.8Hz), 1.01 (3H, d, J=6.4Hz), 1.00 (3H, d, J=6.8Hz), 0.91 (3H, t, J=7.4Hz)
[실시예 10]
[3R-(3α,6α,8β,9aβ)]-6-[[(2S,3S)-1-옥소-2-티오-3-메틸펜틸]아미노]-8-메틸-옥타히드로-5-옥소티아졸로[3,2-a]아제핀-3-카르복실산
실시예 8에서 얻어진 메틸 [3R-(3α,6α,8β,9aβ)]-6-[[(2S,3S)-1-옥소-2-아세틸티오-3-메틸펜틸]아미노]-8-메틸-옥타히드로-5-옥소티아졸로[3,2-a]아제핀-3-카르복실레이트 93mg(0.216mmol)을 탈기한 EtOH 3.1ml에 용해하였다. 다음에 빙냉하에서 1N-수산화리튬수용액 1.5ml를 가하여 질소분위기하 실온에서 1시간 교반하였다. 여기에 빙냉하에서 2N-염산 1.1ml를 가하여 산성으로 한 후에 물을 가하여 디클로로메탄으로 추출하고 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하여 감압농축하였다. 얻어진 비결정 물질을 재결정하고 (디클로로메탄-헥산), 50℃에서 24시간 온풍건조시켜 표제화합물 66mg을 얻었다. 수율 82%.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ; 7.49 (1H, brd, J=6.0Hz), 5.27-5.21 (2H, m), 4.84-4.77(1H, m), 3.37 (1H, dd, J=2.4, 12.0Hz), 3.22 (1H, dd, J=7.0, 12.0Hz), 3.19 (1H, dd, J=7.2, 8.8Hz), 1.88 (1H, d, J=8.8Hz), 2.33-1.58 (7H, m), 1.28 (3H, d, J=7.2Hz), 1.30-1.18 (1H, m), 1.00 (3H, d, J=6.8Hz), 0.90 (3H, t, J=7.2Hz).
[실시예 11]
[3R-(3α,6α,9α,9aβ)]-6-[[(2S,3S)-1-옥소-2-티오-3-메틸펜틸]아미노]-9-메틸-5-옥소-옥타히드로티아졸로[3,2-a]아제핀-3-카르복실산
실시예 2에서 얻어진 메틸 [3R-(3α,6α,9α,9aβ)]-6-[[(2S,3S)-1-옥소-2-아세틸티오-3-메틸펜틸]아미노]-9-메틸-5-옥소-옥타히드로티아졸로[3,2-a]아제핀-3-카르복실레이트 1.43g(3.33mmol)을 탈기한 에탄올 30ml에 용해하여 빙냉하에서 1N-수산화리튬수용액 20ml(20mmol)를 가하고, 질소분위기하, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응용액에 빙냉하, 2N-염산 50ml를 가하여 산성으로 하고, 물로 희석 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하여 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압농축하여 얻어진 비결정물질을 재결정(디클로로메탄-헥산)하고, 50℃에서 12시간 온풍건조함으로써 표제화합물 1.10g을 백색 결정으로서 얻었다. 수율 89%.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ; 7.57 (1H, brd, J=6.4Hz), 5.25 (1H, s), 5.08 (1H, dd, J=3.2, 6.8Hz), 4.60 (1H, m), 3.48 (1H, dd, J=3.2, 11.6Hz), 3.25 (1H, dd, J=6.4, 8.4Hz), 3.13 (1H, dd, J=6.8, 11.6Hz), 2.16-1.54 (7H, m), 1.85 (1H, d, J=8, 4Hz), 1.24 (1H, m), 1.03 (3H, d, J=6.4Hz), 1.01 (3H, d, J=6.4Hz), 0.91 (3H, t, J=7.2Hz).
[실시예 12]
[3R-(3α,6α,9β,9aβ)]-6-[[(2S,3S)-1-옥소-2-아세틸티오-3-메틸펜틸]아미노]-9-메틸-5-옥소-옥타히드로티아졸로[3,2-a]아제핀-3-카르복실산
실시예 3에서 얻어진 메틸 [3R-(3α,6α,9β,9aβ)]-6-[[(2S,3S)-1-옥소-2-티오-3-메틸펜틸]아미노]-9-메틸-5-옥소-옥타히드로티아졸로[3,2-a]아제핀-3-카르복실산 522mg(1.39mmol)을 아세토니트릴(15ml)-테트라히드로푸란(15ml)에 용해하고, 질소분위기하, 실온에서 무수염화코발트 54mg(0.42mmol), 무수아세트산 170ml(1.81mmol)를 가하여 5시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 가한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정하여 무수황산 마그네슘으로 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압농축하여 얻어진 비결정 물질을 재결정(아세트산에틸-헥산)하고, 50℃에서 18시간 온풍건조함으로써 표제화합물 439mg을 백색 결정으로서 얻었다. 수율 76%.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ; 7.38 (1H, brd, J=6.0Hz), 5.39 (1H, dd, J=2.8, 6.4Hz), 4.83 (1H, d, J=9.6Hz), 4.56 (1H, m), 3.96 (1H, d, J=6.8Hz), 3.29 (1H, dd, J=2.8, 11.6Hz), 3.12 (1H, dd, J=6.4, 11.6Hz), 2.38 (3H, s), 2.14-1.88 (4H, m), 1.77-1.64 (2H, m), 1.58 (1H, m), 1.16 (1H, m), 1.01 (3H, d, J=7.2Hz), 1.00 (3H, d, J=6.8Hz), 0.88 (3H, t, J=7.2Hz).
[실시예 13]
[3R-(3α,6α,9β,9aβ)]-6-[[(2S,3S)-1-옥소-2-프로피오닐티오-3-메틸펜틸]아미노]-9-메틸-5-옥소-옥타히드로티아졸로[3,2-a]아제핀-3-카르복실산
실시예 12의 방법과 같이 하여 실시예 3에서 얻어진 [3R-(3α,6α,9β,9aβ)]-6-[[(2S,3S)-1-옥소-2-티오-3-메틸펜틸]아미노]-9-메틸-5-옥소-옥타히드로티아졸로[3,2-a]아제핀-3-카르복실산 60mg(0.16mmol), 염화프로피오닐 17ml(0.19mmol), 무수염화코발트 6mg(0.05mmol)으로부터 표제화합물 30mg이 백색 결정으로서 얻어졌다. 수율 44%.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ; 7.40 (1H, brd, J=6.4Hz), 5.39 (1H, dd, J=2.4, 6.8Hz), 4.83 (1H, d, J=9.6Hz), 4.56 (1H, m), 3.98 (1H, d, J=6.8Hz), 3.29 (1H, dd, J=2.8, 11.6Hz), 3.11 (1H, dd, J=6.8, 11.6Hz), 2.63 (2H, q, J=7.6Hz), 2.16-1.88 (4H, m), 1.76-1.64 (2H, m), 1.57 (1H, m), 1.19 (3H, t, J=7.6Hz), 1.17 (1H, m), 1.01 (3H, d, J=6.8Hz), 1.00 (3H, d, J=6.8Hz), 0.88 (3H, t, J=7.2Hz).
[실시예 14]
[3R-(3α,6α,9β,9aβ)]-6-[[(2S,3S)-1-옥소-2-벤조일티오-3-메틸펜틸]아미노]-9-메틸-5-옥소-옥타히드로티아졸로[3,2-a]아제핀-3-카르복실산
실시예 12의 방법과 같이 하여 실시예 3에서 얻어진 [3R-(3α,6α,9β,9aβ)]-6-[[(2S,3S)-1-옥소-2-티오-3-메틸펜틸]아미노]-9-메틸-5-옥소-옥타히드로티아졸로[3,2-a]아제핀-3-카르복실산 43mg(1.16mmol), 무수벤조산 300mg(1.33mmol), 무수염화코발트 45mg(0.35mmol)으로부터 표제화합물 490mg이 백색 결정으로서 얻어졌다. 수율 88%.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ; 8.00-7.96 (2H, m), 7.62-7.42 (4H, m), 5.38 (1H, dd, J=2.4, 6.4Hz), 4.84 (1H, d, J=9.6Hz), 4.59 (1H, m), 4.20 (1H, d, J=7.2Hz), 3.27 (1H, dd, J=2.4, 11.6Hz), 3.10 (1H, dd, J=6.4, 11.6Hz), 2.22-1.60 (7H, m), 1.25 (1H, m), 1.06 (3H, d, J=6.8Hz), 1.00 (3H, d, J=6.8Hz), 0.92 (3H, t, J=7.2Hz).
[실시예 15]
[3R-(3α,6α,9β,9aβ)]-6-[[(2S,3S)-1-옥소-2-(1,1-디메틸프로피오닐)티오-3-메틸펜틸]아미노]-9-메틸-5-옥소-옥타히드로티아졸로[3,2-a]아제핀-3-카르복실산
실시예 12의 방법과 같이 하여 실시예 3에서 얻어진 [3R-(3α,6α,9β,9aβ)]-6-[[(2S,3S)-1-옥소-2-티오-3-메틸펜틸]아미노]-9-메틸-5-옥소-옥타히드로티아졸로[3,2-a]아제핀-3-카르복실산 54mg(0.14mmol), 염화피발로일 27ml(0.22mmol), 무수염화코발트 6mg(0.05mmol)으로부터 표제화합물 58mg이 백색 결정으로서 얻어졌다. 수율 88%.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ; 7.41 (1H, brd, J=6.0Hz), 5.39 (1H, dd, J=2.4, 6.4Hz), 4.83 (1H, d, J=9.6Hz), 4.56 (1H, m), 3.92 (1H, d, J=6.8Hz), 3.29 (1H, dd, J=2.4, 11.6Hz), 3.10 (1H, dd, J=6.4, 11.6Hz), 2.18-1.52 (7H, m), 1.25 (9H, s), 1.20 (1H, m), 1.01 (3H, d, J=6.8Hz), 1.00 (3H, d, J=6.8Hz), 0.87 (3H, t, J=7.2Hz).
[실시예 16]
[3R-(3α,6α,9β,9aβ)]-6-[[(2S,3S)-1-옥소-2-(4-모르폴린일)아세틸티오-3-메틸펜틸]아미노]-9-메틸-5-옥소-옥타히드로티아졸로[3,2-a]아제핀-3-카르복실산
질소분위기하, 4-모르폴린일아세트산 염산염 44mg(0.24mmol)을 탈기한 무수 N,N-디메틸 포름아미드(1.2ml)에 용해한 후, 빙냉하에서 N,N'-카르보디이미다졸 27.3mg(1.68mmol)을 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 실시예 3에서 얻어진 [3R-(3α,6α,9β,9aβ)]-6-[[(2S,3S)-1-옥소-2-티오-3-메틸펜틸]아미노]-9-메틸-5-옥소-옥타히드로티아졸로[3,2-a]아제핀-3-카르복실산 60mg(0.16mmol)의 탈기무수테트라히드로푸란(1.6ml)용액을 빙냉하에 가하여, 실온에서 다시 2일간 교반하였다. 반응용액을 농축 후, 아세트산에틸과 포화 식염수를 가하여 분액하고, 유기층을 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압농축하여 얻어진 비결정 물질을 재결정(아세트산에틸-에테르-헥산)하고, 50℃에서 하룻밤 온풍건조함으로써 표제화합물 68mg을 백색 결정으로서 얻었다. 수율 85%.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ; 7.40 (1H, brd, J=6.0Hz), 5.35 (1H, dd, J=2.4, 6.8Hz), 4.82 (1H, d, J=9.2Hz), 4.55 (1H, m), 3.92 (1H, d, J=6.8Hz), 3.77 (4H, t, J=4.4Hz), 3.31 (2H, s), 3.28 (1H, dd, J=2.4, 11.6Hz), 3.12 (1H, dd, J=6.8, 11.6Hz), 2.62 (4H, m), 2.14-1.52 (7H, m), 1.17 (1H, m), 1.01 (3H, d, J=6.4Hz), 1.00 (3H, d, J=6.8Hz), 0.87 (3H, t, J=7.6Hz).
[실시예 17]
[3R-(3α,6α,9β,9aβ)]-6-[[(2S,3S)-1-옥소-2-(4-티오모르폴린일)아세틸티오-3-메틸펜틸]아미노]-9-메틸-5-옥소-옥타히드로티아졸로[3,2-a]아제핀-3-카르복실산
실시예 16의 방법과 같이 하여 실시예 3에서 얻어진 [3R-(3α,6α,9β,9aβ)]-6-[[(2S,3S)-1-옥소-2-티오-3-메틸펜틸]아미노]-9-메틸-5-옥소-옥타히드로티아졸로[3,2-a]아제핀-3-카르복실산 70mg(0.19mmol), 4-티오모르폴린일아세트산 염산염 55mg(0.28mmol), N,N'-카르보디이미다졸 33mg(0.21mmol)으로부터 표제화합물 81mg을 백색 결정으로서 얻었다. 수율 84%.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ; 7.40 (1H, brd, J=6.4Hz), 5.33 (1H, m), 4.83 (1H, d, J=9.6Hz), 4.56 (1H, m), 3.89 (1H, d, J=7.2Hz), 3.32-3.26 (1H, m), 3.30 (2H, s), 3.12 (1H, dd, J=6.4, 11.2Hz), 2.88-2.82 (2H, m), 2.76-2.70 (2H, m), 2.14-1.90 (4H, m), 1.78-1.54 (3H, m), 1.18 (1H, m), 1.01 (3H, d, J=6.8Hz), 1.00 (3H, d, J=6.4Hz), 0.90 (3H, t, J=7.6Hz).
[실시예 18]
[3R-(3α,6α,9β,9aβ)]-6-[[(2S,3S)-1-옥소-2-(4-디옥소티오모르폴린일)아세틸티오-3-메틸펜틸]아미노]-9-메틸-5-옥소-옥타히드로티아졸로[3,2-a]아제핀-3-카르복실산
실시예 16의 방법과 같이 하여 실시예 3에서 얻어진 [3R-(3α,6α,9β,9aβ)]-6-[[(2S,3S)-1-옥소-2-티오-3-메틸펜틸]아미노]-9-메틸-5-옥소-옥타히드로티아졸로[3,2-a]아제핀-3-카르복실산 70mg(0.19mmol), 4-디옥소티오모르폴린일아세트산 54mg(0.28mmol), N,N'-카르보디이미다졸 33mg(0.21mmol)으로부터 표제화합물 73mg을 백색 결정으로서 얻었다. 수율 71%.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ; 7.50 (1H, brd, J=6.4Hz), 5.27 (1H, dd, J=3.2, 6.8Hz), 4.81 (1H, d, J=9.6Hz), 4.55 (1H, m), 3.96 (1H, d, J=6.4Hz), 3.46 (2H, s), 3.27 (1H, dd, J=3.2, 12.0Hz), 3.24-3.10 (5H, m), 2.18-1.92 (4H, m), 1.76-1.63 (2H, m), 1.55 (1H, m), 1.17 (1H, m), 1.01 (3H, d, J=6.8Hz), 1.00 (3H, d, J=6.8Hz), 0.90 (3H, t, J=7.6Hz).
[실시예 19]
[3R-(3α,6α,9β,9aβ)]-6-[[(2S,3S)-1-옥소-2-니코티노일티오-3-메틸펜틸]아미노]-9-메틸-5-옥소-옥타히드로티아졸로[3,2-a]아제핀-3-카르복실산
실시예 12의 방법과 같이 하여 실시예 3에서 얻어진 [3R-(3α,6α,9β,9aβ)]-6-[[(2S,3S)-1-옥소-2-티오-3-메틸펜틸]아미노]-9-메틸-5-옥소-옥타히드로티아졸로[3,2-a]아제핀-3-카르복실산 50mg(0.13mmol), 니코틴산 18mg(0.15mmol), N,N'-카르보디이미다졸 23mg(0.14mmol)으로부터 표제화합물 28mg을 백색 결정으로서 얻었다. 수율 44%.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ; 9.17 (1H, br), 8.80 (1H, br), 8.22 (1H, brd, J=8.4Hz), 7.58 (1H, br), 7.43 (1H, m), 5.27 (1H, br), 4.82 (1H, br), 4.60 (1H, br), 4.23 (1H, brd, J=7.2Hz), 3.34 (1H, br), 3.12 (1H, br), 2.24-1.92 (4H, m), 1.80-1.58 (3H, m), 1.24 (1H, m), 1.06 (3H, d, J=6.8Hz), 1.00-0.84 (6H, m).
[실시예 20]
[3R-(3α,6α,9α,9aβ)]-6-[[(2S,3S)-1-옥소-2-아세틸티오-3-메틸펜틸]아미노]-9-메틸-5-옥소-옥타히드로티아졸로[3,2-a]아제핀-3-카르복실산
실시예 12의 방법과 같이 하여 실시예 11에서 얻어진 [3R-(3α,6α,9α,9aβ)]-6-[[(2S,3S)-1-옥소-2-티오-3-메틸펜틸]아미노]-9-메틸-5-옥소-옥타히드로티아졸로[3,2-a]아제핀-3-카르복실산 212mg(0.57mmol), 무수아세트산 64ml(0.68mmol), 무수염화코발트 22mg(0.17mmol)으로부터 표제화합물 163mg을 백색 결정으로서 얻었다. 수율 69%.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ; 7.30-7.20 (1H, m), 5.28 (1H, s), 5.08 (1H, dd, J=2.4, 6.4Hz), 4.59 (1H, m), 3.95 (1H, d, J=7.2Hz), 3.48 (1H, dd, J=2.4, 11.6Hz), 3.12 (1H, dd, J=6.4, 11.6Hz), 2.40 (3H, s), 2.16-1.52 (7H, m), 1.18 (1H, m), 1.01 (3H, d, J=6.4Hz), 1.00 (3H, d, J=7.2Hz), 0.91 (3H, t, J=7.2Hz).
[실시예 21]
[3R-(3α,6α,9α,9aβ)]-6-[[(2S,3S)-1-옥소-2-벤조일티오-3-메틸펜틸]아미노]-9-메틸-5-옥소-옥타히드로티아졸로[3,2-a]아제핀-3-카르복실산
실시예 12의 방법과 같이 하여 실시예 11에서 얻어진 [3R-(3α,6α,9α,9aβ)]-6-[[(2S,3S)-1-옥소-2-티오-3-메틸펜틸]아미노]-9-메틸-5-옥소-옥타히드로티아졸로[3,2-a]아제핀-3-카르복실산 265mg(0.71mmol), 무수벤조산 176mg(0.78mmol), 무수염화코발트 28mg(0.21mmol)으로부터 표제화합물 163mg을 백색 결정으로서 얻었다. 수율 48%.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ; 7.99 (2H, m), 7.60-7.40 (4H, m), 5.22 (1H, s), 5.03 (1H, br), 4.60 (1H, m), 4.08 (1H, br), 3.42 (1H, br), 3.03 (1H, br), 2.20-1.60 (7H, m), 1.24 (1H, m) 1.10-0.90 (9H, m).
[실시예 22]
메틸 [3R-(3α,6α,9β,9aβ)]-6-아미노]-9-에틸-5-옥소-옥타히드로티아졸로[3,2-a]아제핀-3-카르복실레이트
합성예 19에서 얻어진 메틸 [3R-(3α,6α,9β,9aβ)]-6-아세틸아미노-9-에틸-5-옥소-옥타히드로티아졸로[3,2-a]아제핀-3-카르복실레이트 1.3g(4.13mmol)을 10% 염산 메탄올용액(50ml)에 용해하여 2일간 가열환류하였다. 감압하에 용매를 증류제거한 후, 물을 가하고, 디클로로메탄으로 세정하였다. 얻어진 수층에 포화탄산수소나트륨수용액을 가하여 알칼리성으로 한 후에, 디클로로메탄으로 추출하여 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압농축하여 표제화합물 0.83g을 무색 유상물로서 얻었다. 수율 74%.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ; 5.32 (1H, dd, J=3.5, 6.8Hz), 4.89 (1H, d, J=9.2Hz), 3.78 (3H, s), 3.55 (1H, dd, J=2.0, 10.5Hz), 3.21 (1H, dd, J=3.5, 11.6Hz), 3.09 (1H, dd, J=6.8, 11.6Hz), 2.20-1.40 (9H, m), 0.92 (3H, t, J=76Hz).
[실시예 23]
메틸 [3R-(3α,6α,9β,9aβ)]-6-[[2S,3S)-1-옥소-2-아세틸티오-3-메틸펜틸]아미노]-9-에틸-5-옥소-옥타히드로티아졸로[3,2-a]아제핀-3-카르복실레이트
실시예 22에서 얻어진 메틸 [3R-(3α,6α,9β,9aβ)]-6-아미노-9-에틸-5-옥소-옥타히드로티아졸로[3,2-a]아제핀-3-카르복실레이트 0.83g(3.05mmol)에 (2S,3S)-2-아세틸티오-3-메틸펜탄산 0.70g(3.66mmol)의 테트라히드로푸란(50ml)용액을 빙냉하에 가하였다. 이 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(DEC·HCl) 0.70g(3.66mmol), N-메틸모르폴린 0.4ml(3.66mmol), 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 1수화물(HOBT) 0.50g(9.3mmol)을 순차 가한 후, 질소분위기하 실온에서 18시간 교반하였다. 반응용액에 물을 가하여 아세트산에틸로 추출한 후 유기층을 1N-염산, 포화탄산수소나트륨수용액, 포화식염수로 세정하여 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 여과후, 여액을 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=3:1로 용출)로 정제하여 무색 유상의 표제화합물 476mg을 얻었다. 수율 35%.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ; 7.36 (1H, d, J=6.0Hz), 5.34 (1H, dd, J=3.2, 6.4Hz), 4.86 (1H, d, J=9.6Hz), 4.54 (1H, m), 3.97 (1H, d, J=6.8Hz), 3.78 (3H, s), 3.21 (1H, dd, J=3.2, 12.0Hz), 3.11 (1H, dd, J=6.4, 12.0Hz), 2.38 (3H, s), 2.16-2.04 (2H, m), 1.82-1.52 (6H, m), 1.31 (1H, m), 1.16 (1H, m), 0.99 (3H, d, J=6.4Hz), 0.91 (3H, t, J=7.2Hz), 0.88 (3H, t, J=7.2Hz).
[실시예 24]
메틸 [3R-(3α,6α,9β,9aβ)]-6-[[2S,3S)-1-옥소-2-티오-3-메틸펜틸]아미노]-9-에틸-5-옥소-옥타히드로티아졸로[3,2-a]아제핀-3-카르복실산
실시예 23에서 얻어진 메틸 [3R-(3α,6α,9β,9aβ)]-6-[[(2S,3S)-1-옥소-2-아세틸티오-3-메틸펜틸]아미노-9-에틸-5-옥소-옥타히드로티아졸로[3,2-a]아제핀-3-카르복실레이트 476mg(1.07mmol)을 탈기한 에탄올 10.7ml에 용해하여 빙냉하에서 탈기한 1N-수산화리튬수용액 5.36ml을 가하고, 질소분위기하, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응용액에 빙냉하, 2N-염산을 가하여 산성으로 하고, 물로 희석 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압농축하여 얻어진 비결정 물질을 헥산으로 분쇄하여 여취하였다. 이것을 50℃에서 12시간 온풍건조함으로써 표제화합물 300mg을 얻었다. 수율 72%.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ; 7.66 (1H, d, J=6.4Hz), 5.36 (1H, dd, J=3.2, 6.4Hz), 4.91 (1H, d, J=9.2Hz), 4.61 (1H, m), 3.28 (1H, dd, J=3.2, 12.0Hz), 3.22 (1H, dd, J=6.8, 8.8Hz), 3.13 (1H, dd, J=6.4, 12.0Hz), 2.16-2.08 (2H, m), 1.98 (1H, m), 1.87 (1H, d, J=8.8Hz), 1.84-1.56 (5H, m), 1.38-1.18 (2H, m), 0.99 (3H, d, J=6.4Hz), 0.93 (3H, t, J=7.2Hz), 0.90 (3H, t, J=7.6Hz).
Claims (19)
- 일반식(I')(식중, R1은 수소원자 또는 아세틸기를 의미한다. R4는 수소원자 또는 메틸기를 의미한다. R5는 수소원자, 메틸기 또는 에틸기를 의미한다. 단, R4및 R5가 모두 수소원자인 경우는 제외한다. R6, R7및 R8은 수소원자를 의미한다.)으로 표시되는 치환 티아졸로[3,2-a]아제핀 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
- 제 1항에 있어서, 일반식(I')(식중, R1은 수소원자 또는 아세틸기를 의미한다. R5는 메틸기 또는 에틸기를 의미한다. 단, R6, R7및 R8은 수소원자를 의미한다.)으로 표시되는 치환 티아졸로[3,2-a]아제핀 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
- 제 1항에 있어서, 일반식(I'')(식중, R1은 수소원자 또는 아세틸기를 의미한다. R4는 수소원자 또는 메틸기를 의미한다. R5는 수소원자, 메틸기 또는 에틸기를 의미한다. 단, R4및 R5가 모두 수소원자인 경우는 제외한다. R6, R7및 R8은 수소원자를 의미한다.)으로 표시되는 치환 티아졸로[3,2-a]아제핀 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
- 제 1항, 제 2항 또는 제 3항에 있어서, 식으로 표시되는 치환 티아졸로[3,2-a]아제핀 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
- 제 1항, 제 2항 또는 제 3항에 있어서, 식으로 표시되는 치환 티아졸로[3,2-a]아제핀 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
- 일반식(II)(식중, R3은 수소원자를 의미한다. R4는 수소원자 또는 메틸기를 의미한다. R5는 수소원자, 메틸기 또는 에틸기를 의미한다. 단, R4및 R5가 모두 수소원자인 경우는 제외한다. R6, R7및 R8은 수소원자를 의미한다.)으로 표시되는 치환 티아졸로[3,2-a]아제핀 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
- 제 6항에 있어서, 일반식(II'')(식중, R3은 수소원자를 의미한다. R4는 수소원자 또는 메틸기를 의미한다. R5는 수소원자, 메틸기 또는 에틸기를 의미한다. 단, R4및 R5가 모두 수소원자인 경우는 제외한다. R6, R7및 R8은 수소원자를 의미한다.)으로 표시되는 치환 티아졸로[3,2-a]아제핀 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
- 일반식(2)(식중, R3은 수소원자를 의미한다. R4는 수소원자 또는 메틸기를 의미한다. R5는 수소원자, 메틸기 또는 에틸기를 의미한다. 단, R4및 R5가 모두 수소원자인 경우는 제외한다. R11은 카르복실산의 보호기를 의미한다. Z는 아실기 또는 카르바메이트기를 의미한다.)으로 표시되는 피페콜산 유도체를 전해산화하여 일반식(3)(R3, R4, R5및 R11은 상기 의미를 갖는다. 식중 R12는 고리내의 질소원자와 함께 알데히드 등가체를 형성하는 기를 의미한다.)으로 표시되는 헤미아세탈체를 얻는 것을 특징으로 하는 아미노산 유도체의 제조방법.
- 일반식(3)(식중, R3은 수소원자를 의미한다. R4는 수소원자 또는 메틸기를 의미한다. R5는 수소원자, 메틸기 또는 에틸기를 의미한다. 단, R4및 R5가 모두 수소원자인 경우는 제외한다. R11은 카르복실산의 보호기를 의미한다. 식중 R12는 고리내의 질소원자와 함께 알데히드 등가체를 형성하는 기를 의미한다.)으로 표시되는 헤미아세탈체에 일반식(4)(식중, R6, R7및 R8은 수소원자를 의미한다.)으로 표시되는 시스테인 유도체를 반응시켜 티아졸리딘 유도체(5)를 얻는 것을 특징으로 하는 아미노산 유도체의 제조방법.
- 일반식(5)(식중, R3, R6, R7및 R8은 수소원자를 의미한다. R4는 수소원자 또는 메틸기를 의미한다. R5는 수소원자, 메틸기 또는 에틸기를 의미한다. 단, R4및 R5가 모두 수소원자인 경우는 제외한다. R11은 카르복실산의 보호기를 의미한다. Z는 아실기 또는 카르바메이트기를 의미한다.)으로 표시되는 티아졸리딘 유도체를 탈보호하여, 일반식(6)(식중, R3, R4, R5, R6, R7, R8및 Z는 상기 의미를 갖는다.)으로 표시되는 티아졸리딘 유도체로 하고, 이것을 고리화하여 일반식(7)(식중, R3, R4, R5, R6, R7, R8및 Z는 상기 의미를 갖는다.)으로 표시되는 아미노산 유도체를 얻고, 일반식(1)(식중, R3, R4, R5, R6, R7, R8및 Z는 상기 의미를 갖는다.)으로 표시되는 아미노산 유도체로 하는 것을 특징으로 하는 아미노산 유도체의 제조방법.
- 일반식(2a)으로 표시되는 피페콜산 유도체를 전해산화하여 일반식(3a)(식중, R3은 수소원자를 의미한다. R4는 수소원자 또는 메틸기를 의미한다. R5는 수소원자, 메틸기 또는 에틸기를 의미한다. 단, R4및 R5가 모두 수소원자인 경우는 제외한다. R11은 카르복실산의 보호기를 의미한다. 식중 R12는 고리내의 질소원자와 함께 알데히드 등가체를 형성하는 기를 의미한다.)으로 표시되는 헤미아세탈체를 얻는 것을 특징으로 하는 아미노산 유도체의 제조방법.
- 일반식(3a)(식중, R3은 수소원자를 의미한다. R4는 수소원자 또는 메틸기를 의미한다. R5는 수소원자, 메틸기 또는 에틸기를 의미한다. 단, R4및 R5가 모두 수소원자인 경우는 제외한다. R11은 카르복실산의 보호기를 의미한다. 식중 R12는 고리내의 질소원자와 함께 알데히드 등가체를 형성하는 기를 의미한다.)으로 표시되는 헤미아세탈체에 일반식(4a)(식중, R6, R7및 R8은 수소원자를 의미한다.)으로 표시되는 시스테인 유도체를 반응시켜 티아졸리딘 유도체(5a)를 얻는 것을 특징으로 하는 아미노산 유도체의 제조방법.
- 일반식(5a)(식중, R3, R6, R7및 R8은 수소원자를 의미한다. R4는 수소원자 또는 메틸기를 의미한다. R5는 수소원자, 메틸기 또는 에틸기를 의미한다. 단, R4및 R5가 모두 수소원자인 경우는 제외한다. R11은 카르복실산의 보호기를 의미한다. Z는 아실기 또는 카르바메이트기를 의미한다.)으로 표시되는 티아졸리딘 유도체를 탈보호하여 일반식(6a)(식중, R3, R4, R5, R6, R7, R8및 Z는 상기 의미를 갖는다.)으로 표시되는 티아졸리딘 유도체로 하고, 이것을 고리화하여 일반식(7a)(식중, R3, R4, R5, R6, R7, R8및 Z는 상기 의미를 갖는다.)으로 표시되는 아미노산 유도체를 얻고, 일반식(1a)으로 표시되는 아미노산 유도체로 하는 것을 특징으로 하는 아미노산 유도체의 제조방법.
- 제8항, 제9항 또는 제10항에 있어서, 일반식(2a)으로 표시되는 피페콜산 유도체를 전해산화하여 일반식(3a)(식중, R3은 수소원자를 의미한다. R4는 수소원자 또는 메틸기를 의미한다. R5는 수소원자, 메틸기 또는 에틸기를 의미한다. 단, R4및 R5가 모두 수소원자인 경우는 제외한다. R11은 카르복실산의 보호기를 의미한다. 식중 R12는 고리내의 질소원자와 함께 알데히드 등가체를 형성하는 기를 의미한다.)으로 표시되는 헤미아세탈체를 얻고, 얻어진 헤미아세탈체(3a)에 일반식(4a)(식중, R6, R7및 R8은 수소원자를 의미한다.)으로 표시되는 시스테인 유도체를 반응시켜 일반식(5a)(식중, R3, R6, R7및 R8은 수소원자를 의미한다. R4는 수소원자 또는 메틸기를 의미한다. R5는 수소원자, 메틸기 또는 에틸기를 의미한다. 단, R4및 R5가 모두 수소원자인 경우는 제외한다. R11은 카르복실산의 보호기를 의미한다. Z는 아실기 또는 카르바메이트기를 의미한다.)으로 표시되는 티아졸리딘 유도체를 얻고, 또한 이것을 탈보호하여 얻은 일반식(6a)(식중, R3, R4, R5, R6, R7, R8및 Z는 상기 의미를 갖는다.)으로 표시되는 티아졸리딘 유도체를 고리화하여 일반식(7a)으로 표시되는 아미노산 유도체를 얻고, 이것을 탈보호하여 일반식(1a)으로 표시되는 아미노산 유도체를 얻는 것을 특징으로 하는 아미노산 유도체의 제조방법.
- L-이소류신(9)을 히드록시화하여α-히드록시카르복실산(10)을 얻는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 일반식(8)[식중, R1은 수소원자 또는 아세틸기를 의미한다.]으로 표시되는 (2S,3S)-3-메틸-2-티오펜탄산 유도체의 제조방법.
- α-히드록시카르복실산(10)과 일반식(11)[식중, R3은 수소원자를 의미한다. R4는 수소원자 또는 메틸기를 의미한다. R5는 수소원자, 메틸기 또는 에틸기를 의미한다. 단, R4및 R5가 모두 수소원자인 경우는 제외한다. R6및 R7은 수소원자를 의미한다. R8a는 저급알킬기를 의미한다.]으로 표시되는 아민 유도체를 커플링시켜 일반식(12)으로 표시되는α-히드록시카르복실산 아미드 유도체를 합성하는 것을 특징으로 하는 공정을 포함하는 일반식(8)[식중, R1은 수소원자 또는 아세틸기를 의미한다.]으로 표시되는 (2S,3S)-3-메틸-2-티오펜탄산 유도체의 제조방법.
- 제15항 또는 제16항에 있어서, L-이소류신(9)을 히드록시화하여α-히드록시카르복실산(10)을 얻고, 이것과 일반식(11)[식중, R3은 수소원자를 의미한다. R4는 수소원자 또는 메틸기를 의미한다. R5는 수소원자, 메틸기 또는 에틸기를 의미한다. 단, R4및 R5가 모두 수소원자인 경우는 제외한다. R6및 R7은 수소원자를 의미한다. R8a는 저급알킬기를 의미한다.]으로 표시되는 아민 유도체를 커플링시켜 일반식(12)으로 표시되는α-히드록시카르복실산의 유도체를 얻고, 이것을 아실티오화 및 가수분해시킴으로써 일반식(8)[식중, R1은 수소원자 또는 아세틸기를 의미한다.]으로 표시되는 (2S,3S)-3-메틸-2-티오펜탄산 유도체를 얻는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 (2S,3S)-3-메틸-2-티오펜탄산 유도체의 제조방법.
- 제 1항 기재의 치환 티아졸로[3,2-a]아제핀 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 NEP 저해제.
- 제 1항 기재의 치환 티아졸로[3,2-a]아제핀 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 ACE 저해제.
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