ES2231760T3 - Nuevo procedimiento de sintesis del acido(2s, 3as,7as)perhidroindol-2-carboxilico y de sus esteres, y su aplicacion a la sintesis de perindopril. - Google Patents
Nuevo procedimiento de sintesis del acido(2s, 3as,7as)perhidroindol-2-carboxilico y de sus esteres, y su aplicacion a la sintesis de perindopril.Info
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Abstract
Procedimiento de síntesis industrial de los compuestos de Fórmula (I): **(Fórmula)** en la cual R representa un átomo de hidrógeno o un grupo bencilo o alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, caracterizado porque se hace reaccionar 2, 7-oxepanodiona, de Fórmula (III): **(Fórmula)** con el compuesto de Fórmula (IV): **(Fórmula)** en la cual R1 representa un grupo bencilo o alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, R2 representa un grupo protector de la función amina diferente de R1, y X representa un átomo de bromo o de yodo, en presencia de zinc o de amalgama zinc/cobre, para conducir, después de desproteger la función amina, al compuesto de Fórmula (V): **(Fórmula)** en la cual R1 es tal como se ha definido anteriormente, que se cicla por reacción con un agente de cloración, tal como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, o con un agente de acoplamiento peptídico, para conducir al compuesto de Fórmula (VI): **(Fórmula)**
Description
Nuevo procedimiento de síntesis del ácido
(2S,3aS,7aS)perhidroindol-2-carboxílico
y de sus ésteres, y su aplicación a la síntesis de perindopril.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la síntesis industrial del ácido (2S, 3aS,
7aS)perhidroindol-2-carboxílico
y de sus ésteres, y a su aplicación en la síntesis industrial de
perindopril y de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Más específicamente, la presente invención se
refiere a un nuevo procedimiento para la síntesis industrial de los
derivados de Fórmula (I):
en la cual R representa un átomo de
hidrógeno o un grupo bencilo o alquilo de 1 a 6 carbonos, lineal o
ramificado,
así como de sus sales de adición de un ácido o de
una base inorgánica u orgánica.
Los compuestos de Fórmula (I) obtenidos según el
procedimiento de la invención son útiles en la síntesis de
perindopril, de Fórmula (II):
así como en la de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
El perindopril, así como sus sales, tienen
propiedades interesantes desde el punto de vista farmacológico.
Su principal propiedad es inhibir la enzima de
conversión angiotensina I (o quinasa II), lo cual permite por una
parte impedir la transformación del decapéptido angiotensina I en
octapéptido angiotensina II (vasoconstrictor), y por otra parte
prevenir la degradación de la bradiquinina (vasodilatador) en
péptido inactivo.
Estas dos acciones contribuyen a los efectos
beneficiosos del perindopril en las enfermedades cardiovasculares,
muy particularmente en la hipertensión arterial y la insuficiencia
cardiaca.
El perindopril, su preparación y su utilización
en terapéutica han sido descritos en la patente europea EP 0 049
658.
Habida cuenta del interés farmacéutico de este
compuesto, era importante poder acceder al derivado intermedio de
Fórmula (I) con un procedimiento de síntesis industrial que
proporcione un alto rendimiento, que permita la obtención selectiva
del diastereoisómero (S,S,S) con un buen rendimiento y una
excelente pureza, y a partir de materias primas económicas.
Algunos métodos de preparación de los compuestos
de Fórmula (I) son ya conocidos.
Así, la patente EP 0 037 231 utiliza como materia
prima el ácido indol-2-carboxílico,
que se somete a hidrogenación catalítica sobre rodio para
proporcionar una mezcla de los dos isómeros cis endo de
configuraciones respectivas (2S,3aS,7aS) y (2R,3aR,7aR).
Seguidamente, esta mezcla se somete a un procedimiento de separación
particularmente laborarioso: síntesis del derivado
N-benzoilo, cristalización fraccionada de la sal del
diastereoisómero con
(S)-\alpha-feniletilamina,
liberación de los dos derivados (S,S,S) y (R,R,R)
N-benzoilo, posterior eliminación del grupo
benzoilo, seguida de paso por columna intercambiadora de iones y
recristalización.
La patente EP 0 115 345 aplica, para esta misma
separación, varias etapas que necesitan de una esterificación de la
función ácido carboxílico mediante alcohol bencílico, salificación
del amino éster mediante
N-benciloxicarbonil-(S)-fenilalanina,
separación por cristalización fraccionada del isómero (S,S,S),
liberación de la función aminada opcionalmente seguida de
liberación del grupo ácido carboxílico.
Las patentes EP 0 308 339 y EP 0 308 341 utilizan
igualmente como materia prima el ácido
indol-2-carboxílico, que se
encuentra en un primer momento reducido como ácido
indolin-2-carboxílico, para
proporcionar una mezcla de ácido indolincarboxílico 2R y 2S,
isómeros que se separan seguidamente por cristalización fraccionada.
El isómero 2S se somete posteriormente a hidrogenación catalítica
para conducir al compuesto de Fórmula (I).
La Firma solicitante ha puesto ahora a punto un
nuevo procedimiento de síntesis industrial de los derivados de
Fórmula (I) a partir de una materia prima particularmente
económica, y que permite la obtención selectiva del diastereoisómero
(S,S,S) con un buen rendimiento y una excelente pureza.
Más específicamente, la presente invención se
refiere a un procedimiento de síntesis industrial de los compuestos
de Fórmula (I), caracterizado porque se hace reaccionar
2,7-oxepanodiona, de Fórmula (III):
con el compuesto de Fórmula
(IV):
donde R_{1} representa un grupo
bencilo o alquilo de 1 a 6 carbonos, lineal o ramificado, R_{2}
representa un grupo protector de la función amina diferente de
R_{1}, y X representa un átomo de bromo o de
yodo,
en presencia de zinc o de amalgama
zinc/cobre,
para conducir, después de desproteger la función
amina, al compuesto de Fórmula (V):
donde R_{1} es tal como se ha
definido
anteriormente,
que se cicla por reacción con un agente de
cloración, tal como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, o con
un agente de acoplamiento peptídico para conducir al compuesto de
Fórmula (VI):
en la cual R_{1} es tal como se
ha definido
anteriormente,
que se somete a una reacción de acoplamiento en
presencia de titanio, para conducir al compuesto de Fórmula
(VII):
en la cual R_{1} es tal como se
ha definido
anteriormente,
que se somete a hidrogenación catalítica, en
presencia de un catalizador tal como platino, paladio, rodio o
níquel,
a una presión comprendida entre 1 y 30 bar,
preferentemente de entre 1 y 10 bar, para conducir, después de la
eventual desprotección o reprotección de la función ácido, al
compuesto de Fórmula (I).
La presente invención se refiere igualmente a una
variante del procedimiento precedente, en la cual el compuesto
intermedio de Fórmula (V) se obtiene por reacción de ácido adípico,
de Fórmula (VIII):
(VIII)HO_{2}C-(CH_{2})_{4}-CO_{2}H
con un agente de cloración, tal
como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, seguida de
acoplamiento del cloruro de ácido de Fórmula (IX) así
obtenido:
(IX)CIOC-(CH_{2})_{4}-CO_{2}H
con el compuesto de Fórmula
(IV):
donde R_{1} representa un grupo
bencilo o alquilo de 1 a 6 carbonos, lineal o ramificado, R_{2}
representa un grupo protector de la función amina diferente de
R_{1}, y X representa un átomo de bromo o de
yodo,
en presencia de zinc o de amalgama
zinc/cobre,
y eventualmente en presencia de dicloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio,
para conducir, después de desproteger la función
amina, al compuesto de Fórmula (V).
Los compuestos de Fórmula (VI) son productos
nuevos, útiles como intermedios de síntesis en la industria química
o farmacéutica, particularmente en la síntesis del compuesto de
Fórmula (I), y forman, a este respecto, parte integrante de la
invención.
El compuesto preferente de Fórmula (VI) es aquel
para el cual R representa un grupo bencilo.
Entre los grupos protectores de la función amina
que se pueden utilizar en el procedimiento de la presente invención
se pueden citar, a título no limitativo, los grupos
terc-butiloxicarbonilo y bencilo.
El compuesto de Fórmula (I) así obtenido tiene
una pureza química y enantiomérica muy buena, lo cual hace su empleo
particularmente ventajoso en la síntesis de perindopril, de Fórmula
(II).
A título ilustrativo, el acoplamiento del
compuesto de Fórmula (I) obtenido según el procedimiento de la
invención con el compuesto de Fórmula (X):
permite obtener perindopril, de
Fórmula (II), con una pureza y un rendimiento muy
satisfactorios.
Los ejemplos dados a continuación ilustran la
invención pero no la limitan en modo alguno.
Fase
A
En un reactor se colocaron 200 g de
2,7-oxepanodiona, 1 l de dimetilformamida, 204 g de
polvo de zinc y luego 758 g de
(2S)-2-[(terc-butiloxicarbonil)amino]-3-yodopropanoato
de bencilo. La temperatura de la mezcla de reacción se dejó
aumentar, bajo agitación, a 60ºC, a continuación se mantuvo a esta
temperatura durante 1 h. Seguidamente se llevó de nuevo la mezcla
de reacción a temperatura ambiente, se filtró y luego se vertió
sobre una solución helada de ácido clorhídrico al 5%, posteriormente
se extrajo con acetato de etilo y se evaporó hasta sequedad.
Se obtuvo así el ácido
(8S)-9-benciloxi-8-[(terc-butiloxicarbonil)amino]-6,9-dioxononanoico
con un rendimiento del 80%.
Fase
B
En un reactor se colocaron 200 g del compuesto
obtenido en la fase precedente, 1,5 l de diclorometano y 56 g de
ácido trifluoracético. Después de 1h 30min de agitación a
temperatura ambiente, se añadieron 2 l de una solución saturada de
hidrogenocarbonato de sodio. Se extrajo en diclorometano y se
evaporó hasta sequedad.
Se obtuvo así el ácido
(8S)-8-amino-9-benciloxi-6,9-dioxononanoico
con un rendimiento del 90%.
Fase
C
En un reactor, se colocaron 200 g del compuesto
obtenido en la fase precedente, 2 l de acetato de etilo, luego 44 g
de 1-hidroxibenzotriazol y 140 g de
diciclohexilcarbodiimida. La mezcla se llevó seguidamente a 30ºC
durante 3 horas, luego se enfrió y filtró. A continuación el
filtrado se lavó y luego se evaporó a sequedad.
Se obtuvo así el
(2S)-4,9-dioxo-2-azononacarboxilato
de bencilo con un rendimiento del 95%.
Fase
D
En un reactor se colocaron 2 l de una suspensión
de titanio sobre grafito 0,7 M en tetrahidrofurano, luego se llevó a
reflujo y se añadió lentamente una solución de 200 g del compuesto
obtenido en la fase precedente en 2 l de tetrahidrofurano.
Seguidamente, la mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente,
se filtró sobre un lecho de sílice y luego se lavó y evaporó el
filtrado hasta sequedad. Se recuperó el producto bruto en tolueno,
se añadieron 131 g de monohidrato de ácido
para-toluensulfónico, se colocó la suspensión a reflujo y se
eliminó el agua mediante destilación azeotrópica. Se enfrió el
medio a temperatura ambiente, se filtró, se lavó la sal con tolueno
y luego se secó.
Se obtuvo así el para-toluensulfonato de
(2S)-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indol-2-carboxilato
de bencilo con un rendimiento del 77%.
Fase
E
En un hidrogenador se colocaron 200 g del
compuesto obtenido en la fase precedente, en solución con ácido
acético, luego 5 g de Pt/C al 10%. Se hidrogenó a una presión de 5
bar a temperatura ambiente hasta completar la absorción de la
cantidad teórica de hidrógeno. Se eliminó el catalizador por
filtración, luego se enfrió entre 0ºC y 5ºC y se recogió el sólido
obtenido mediante filtración. Se lavó la masa y se secó hasta peso
constante.
Se obtuvo así el para-toluensulfonato de
ácido
(2S,3aS,7aS)perhidroindol-2-carboxílico
con un rendimiento del 87% y una pureza enantiomérica del 99%.
Fase
A
En un reactor se colocaron 200 g de ácido
adípico, 1 l de diclorometano, y se llevó la mezcla a
0ºC-5ºC, se añadieron lentamente 174 g de cloruro de
oxalilo. Seguidamente se agitó durante 2 horas a temperatura
ambiente, luego se evaporó hasta sequedad.
Se recuperó el residuo en 1 l de
dimetilformamida, luego se añadieron 178 g de amalgama zinc/cobre, 1
g de dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio y 666 g
de
(2S)-2-[(terc-butiloxicarbonil)amino]-3-yodopropanoato
de bencilo. Se dejó la temperatura de la mezcla de reacción subir,
bajo agitación, a 60ºC, luego se mantuvo esta temperatura durante 1
h. Se llevó seguidamente la mezcla de reacción a temperatura
ambiente, se filtró y luego se vertió sobre una solución helada de
ácido clorhídrico al 5%, posteriormente se extrajo con acetato de
etilo y se evaporó hasta sequedad.
Se obtuvo así el ácido
(8S)-9-benciloxi-8-[(terc-butiloxicarbonil)amino]-
6,9-dioxononanoico con un rendimiento del 75%.
Fase
B
La Fase B es idéntica a la Fase B del Ejemplo
1.
Fase
C
En un reactor se colocaron 200 g del compuesto
obtenido en la fase precedente, 2 l de diclorometano, luego se llevó
la mezcla a 0ºC-5ºC y se añadieron lentamente 93 g
de cloruro de tionilo. Seguidamente se agitó durante 2 horas a
reflujo, a continuación, después de retorno a temperatura ambiente,
se lavó la fase orgánica con agua y luego se evaporó hasta
sequedad.
Se obtuvo así el
(2S)-4,9-dioxo-2-azononacarboxilato
de bencilo con un rendimiento del 85%.
Las Fases D y E son idénticas a las Fases D y E
del Ejemplo 1.
En un reactor se calentaron a reflujo 200 g del
compuesto del Ejemplo 1, 9 g de monohidrato de ácido
para-toluensulfónico, 59 g de alcohol bencílico y 700 ml de
tolueno, eliminándose el agua formada con ayuda de un decantador
continuo. Cuando ya no se decanta más agua, se refrigera, se escurre
el precipitado formado y se seca.
Se obtuvo así el para-toluensulfonato de
(2S,3aS,7aS)perhidroindol-2- carboxilato de
bencilo con un rendimiento del 91% y una pureza enantiomérica del
99%.
Claims (8)
1. Procedimiento de síntesis industrial de los
compuestos de Fórmula (I):
en la cual R representa un átomo de
hidrógeno o un grupo bencilo o alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o
ramificado,
caracterizado porque se hace reaccionar
2,7-oxepanodiona, de Fórmula (III):
con el compuesto de Fórmula
(IV):
en la cual R_{1} representa un
grupo bencilo o alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
R_{2} representa un grupo protector de la función amina diferente
de R_{1}, y X representa un átomo de bromo o de
yodo,
en presencia de zinc o de amalgama
zinc/cobre,
para conducir, después de desproteger la función
amina, al compuesto de Fórmula (V):
en la cual R_{1} es tal como se
ha definido
anteriormente,
que se cicla por reacción con un agente de
cloración, tal como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, o con
un agente de acoplamiento peptídico, para conducir al compuesto de
Fórmula (VI):
en la cual R_{1} es tal como se
ha definido
anteriormente,
que se somete a una reacción de acoplamiento en
presencia de titanio,
para conducir al compuesto de Fórmula (VII):
en la cual R_{1} es tal como se
ha definido
anteriormente,
que se somete a hidrogenación catalítica, en
presencia de un catalizador tal como platino, paladio, rodio o
níquel,
bajo una presión comprendida entre 1 y 30 bar,
para conducir, después de la eventual desprotección o reprotección
de la función ácido, al compuesto de Fórmula (I).
2. Procedimiento de síntesis según la
reivindicación 1, caracterizado porque la presión de
hidrógeno se encuentra comprendida entre 1 y 10 bar.
3. Procedimiento de síntesis según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque el
compuesto intermedio de Fórmula (V) se obtiene por reacción de ácido
adípico, de Fórmula (VIII):
(VIII)HO_{2}C-(CH_{2})_{4}-CO_{2}H
con un agente de cloración tal como
cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, seguida de acoplamiento
del cloruro de ácido de Fórmula (IX) así
obtenido:
(IX)CIOC-(CH_{2})_{4}-CO_{2}H
con el compuesto de Fórmula
(IV):
en la cual R_{1} representa un
grupo bencilo o alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
R_{2} representa un grupo protector de la función amina diferente
de R_{1}, y X representa un átomo de bromo o de
yodo,
en presencia de zinc o de amalgama
zinc/cobre,
y eventualmente en presencia de dicloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio,
para conducir, después de desproteger la función
amina, al compuesto de Fórmula (V).
4. Compuesto de Fórmula (VI):
en la cual R_{1} representa un
grupo bencilo o alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o
ramificado.
5. Compuesto de Fórmula (VI) según la
reivindicación 4, caracterizado porque R_{1} representa un
grupo bencilo.
\newpage
6. Procedimiento de síntesis según una cualquiera
de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, que permite la obtención del
derivado de Fórmula (I) en el cual R representa un átomo de
hidrógeno.
7. Procedimiento de síntesis según una cualquiera
de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, que permiten la obtención del
derivado de Fórmula (I) en el cual R representa un grupo
bencilo.
8. Procedimiento de síntesis de perindopril o de
sus sales farmacéuticamente aceptables a partir de un compuesto de
Fórmula (I), caracterizado porque el citado compuesto de
Fórmula (I) se obtiene según el procedimiento de la reivindicación
1.
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