ES2272922T3 - Nuevo procedimiento de sintesis de perindopril y de sus sales farmaceuticamente aceptables. - Google Patents

Nuevo procedimiento de sintesis de perindopril y de sus sales farmaceuticamente aceptables. Download PDF

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Abstract

Procedimiento de síntesis de compuestos de fórmula (I): y de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque se hace reaccionar el compuesto de fórmula (II): donde R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo bencilo o alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, con un compuesto de fórmula (III) de configuración S: donde X representa un átomo de halógeno y R2 representa un grupo protector de la función amino, en presencia de una base, para conducir, después de desprotección de la función amino, al compuesto de fórmula (IV): donde R1 es como se ha definido anteriormente, que se hace reaccionar con el compuesto de fórmula (V): donde G representa un átomo de cloro, bromo o yodo o un grupo p-toluensulfoniloxi, metanosulfoniloxi o trifluorometanosulfoniloxi, en presencia de una base, para conducir al compuesto de fórmula (VI): donde R1 es como se ha definido anteriormente, que se hidrogena en presencia de un catalizador tal como paladio, platino, rodio o níquel, para conducir, después de desprotección si es el caso, al compuesto de fórmula (I).

Description

Nuevo procedimiento de síntesis de perindopril y de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis de perindopril, de fórmula (I):
1
y de sus sales farmacéuticamente aceptables.
El perindopril, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, y más en particular su sal de terc-butilamina, presenta propiedades farmacológicas interesantes.
Su principal propiedad es inhibir la enzima de conversión de la angiotensina I (o quininasa II), lo cual permite por una parte impedir la transformación del decapéptido angiotensina I en el octapéptido angiotensina II (vasoconstrictor) y, por otra parte, prevenir la degradación de la bradiquinina (vasodilatador) en un péptido inactivo.
Estas dos acciones contribuyen a los efectos beneficiosos del perindopril en enfermedades cardiovasculares, muy en particular en la hipertensión arterial y la insuficiencia cardiaca.
El perindopril, su preparación y su utilización en terapéutica han sido descritos en la patente europea EP 0 049 658.
Habida cuenta del interés farmacéutico por este compuesto, era importante poder acceder a él con un procedimiento de síntesis que diese un buen rendimiento, que fuese fácilmente trasladable a escala industrial, que condujese al perindopril con un alto rendimiento y una excelente pureza, a partir de materias primas a buen precio.
La patente EP 0 308 341 describe la síntesis de perindopril por acoplamiento del bencil éster del ácido (2S,3aS,7aS)-octahidroindol-2-carboxílico con el etil éster de N-[(S)-1-carboxibutil]-(S)-alanina, seguido de desprotección del grupo carboxílico del heterociclo por hidrogenación catalítica.
La Firma solicitante ha puesto ahora a punto un nuevo procedimiento de síntesis de perindopril.
Más específicamente, la presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis de perindopril, y de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque se hace reaccionar el compuesto de fórmula (II):
2
donde R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo bencilo o alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
con un compuesto de fórmula (III) de configuración S:
3
donde X representa un átomo de halógeno y R_{2} representa un grupo protector de la función amino,
en presencia de una base,
para conducir, después de desprotección de la función amino, al compuesto de fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
4
donde R_{1} es como se ha definido anteriormente,
que se hace reaccionar con el compuesto de fórmula (V):
\vskip1.000000\baselineskip
5
donde G representa un átomo de cloro, bromo o yodo o un grupo p-toluensulfoniloxi, metanosulfoniloxi o trifluorometanosulfoniloxi,
en presencia de una base,
para conducir al compuesto de fórmula (VI):
\vskip1.000000\baselineskip
6
donde R_{1} es como se ha definido anteriormente,
que se hidrogena en presencia de un catalizador tal como paladio, platino, rodio o níquel,
para conducir, después de desprotección si es el caso, al compuesto de fórmula (I).
Entre los grupos protectores de la función amino a utilizar en el procedimiento de la presente invención se pueden citar, a título no limitativo, los grupos terc-butiloxicarbonilo y bencilo.
R_{1} representa preferentemente un grupo bencilo. En este caso, el grupo protector de la función amino es preferentemente un grupo terc-butiloxicarbonilo.
Entre las bases a utilizar en la reacción entre los compuestos de fórmulas (II) y (III) o entre los compuestos de fórmulas (IV) y (V) se pueden, citar a título no limitativo, aminas orgánicas tales como trietilamina, piridina, N-metilmorfolina o diisopropiletilamina y bases inorgánicas como NaOH, KOH, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, NaHCO_{3} ó KHCO_{3}.
Ejemplo 1 Sal de terc-butilamina del ácido (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoxicarbonil)butilamino]propionil}octahidro-1H-indol-2-carboxílico
Fase A
(2S)-1-{(2S)-2-[(terc-butiloxicarbonil)amino]propionil}-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indol-2-carboxilato de bencilo
En un reactor se cargaron 200 g de (2S)-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indol-2-carboxilato de bencilo, 1,5 l de diclorometano, luego se llevó la temperatura de la mezcla de reacción a 0ºC y se añadieron 107 ml de trietilamina, a continuación 162 g de cloruro de (2S)-2-[(terc-butiloxicarbonil)amino]propionilo. Seguidamente la mezcla se llevó a temperatura ambiente. Después de 1 h de agitación a esta temperatura, se lavó con agua y luego con una disolución diluida de ácido acético. La solución de (2S)-1-{(2S)-2-[(terc-butiloxicarbonil)amino]propionil}-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indol-2-carboxilato de bencilo así obtenida se utilizó tal cual en la etapa siguiente.
Fase B
(2S)-1-{(2S)-2-aminopropionil}-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indol-2-carboxilato de bencilo
En un reactor se cargó la solución obtenida en la fase precedente, luego se añadieron 133 g de ácido trifluoroacético. Después de 1h 30 min de agitación a temperatura ambiente, la mezcla se lavó con agua, a continuación con una disolución saturada de bicarbonato sódico y se evaporaron los disolventes, lo que condujo a (2S)-1-{(2S)-2-aminopropionil}-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indol-2-carboxilato de bencilo.
Fase C
(2S)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoxicarbonil)butilamino]propionil}-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indol-2-carboxilato de bencilo
En un reactor se cargaron 200 g del compuesto obtenido en la fase precedente, 106 ml de diisopropiletilamina y 1,5 l de tetrahidrofurano, luego 183 g de (2R)-2-p-toluensulfoniloxipentanoato de etilo, a continuación se calentó a 70ºC durante 2 h. Después de retorno a temperatura ambiente, el medio se lavó con agua y luego se llevó a sequedad. El residuo se recuperó en diclorometano. Se añadió una disolución de ácido clorhídrico (2M) hasta un pH de aproximadamente 7,5. Después de decantación se evaporaron los disolventes para conducir a (2S)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoxicarbonil)butilamino]propionil}-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indol-2-carboxilato de bencilo.
Fase D
Ácido (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoxicarbonil)butilamino]propionil}octahidro-1H-indol-2-carboxílico
En un hidrogenador se colocaron 200 g del compuesto obtenido en la fase precedente, en solución en ácido acético, luego 5 g de Pt/C al 10%. Se hidrogenó bajo presión de 5 bar entre 15 y 30º C hasta absorción de la cantidad teórica de hidrógeno.
Se eliminó el catalizador por filtración, a continuación se refrigeró a entre 0 y 5ºC y se recogió el sólido obtenido por filtración. Se lavó la torta y se secó hasta obtener un peso constante.
Se obtuvo así el ácido (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoxicarbonil)butilamino]propionil}octahidro-1H-indol-2-carboxílico con un rendimiento de un 85% y una pureza enantiomérica del 98%.
Fase E
Sal de terc-butilamina del ácido (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1- (etoxicarbonil)butilamino]propionil}-octahidro-1H-indol-2-carboxílico
El precipitado obtenido en la fase precedente (200 g) se puso en solución en 2,8 l de acetonitrilo, a continuación se añadieron 40 g de terc-butilamina y 0,4 l de acetato de etilo.
Seguidamente la suspensión obtenida se llevó a reflujo hasta disolución total, entonces la solución obtenida se filtró en caliente y se refrigeró bajo agitación hasta una temperatura de 15-20ºC. El precipitado obtenido se filtró, se reempastó con acetonitrilo, se secó y luego recristalizó en acetato de etilo para conducir al producto esperado con un rendimiento del 95% y una pureza enantiomérica del 99%.
Ejemplo 2 Sal de terc-butilamina de ácido (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoxicarbonil)butilamino]propionil}octahidro-1H-indol-2-carboxílico
Fases A y B
Idénticas a las Fases A y B del Ejemplo 1.
Fase C
(2S)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoxicarbonil)butilamino]propionil}-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indol-2-carboxilato de bencilo
En un reactor se cargaron 200 g del compuesto obtenido en la fase precedente, 106 ml de diisopropiletilamina y 1,5 l de acetato de etilo, luego 165 g de (2R)-2-cloropentanoato de etilo, a continuación se calentó a 50ºC durante 3 h. Después de retorno a temperatura ambiente, el medio se lavó con agua y luego se puso a secar. El residuo se recuperó en diclorometano. Se le añadió una disolución de ácido clorhídrico (2M) hasta un pH de aproximadamente 7,5. Después de decantación los disolventes se evaporaron para conducir a (2S)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoxicarbonil)butilamino]propionil}-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indol-2-carboxilato de bencilo.
Fases D y E
Idénticas a las Fases D y E del Ejemplo 1.

Claims (6)

1. Procedimiento de síntesis de compuestos de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
7
y de sus sales farmacéuticamente aceptables,
caracterizado porque se hace reaccionar el compuesto de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
8
donde R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo bencilo o alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
con un compuesto de fórmula (III) de configuración S:
\vskip1.000000\baselineskip
9
donde X representa un átomo de halógeno y R_{2} representa un grupo protector de la función amino,
en presencia de una base,
para conducir, después de desprotección de la función amino, al compuesto de fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
10
donde R_{1} es como se ha definido anteriormente,
\newpage
que se hace reaccionar con el compuesto de fórmula (V):
11
donde G representa un átomo de cloro, bromo o yodo o un grupo p-toluensulfoniloxi, metanosulfoniloxi o trifluorometanosulfoniloxi,
en presencia de una base,
para conducir al compuesto de fórmula (VI):
12
donde R_{1} es como se ha definido anteriormente,
que se hidrogena en presencia de un catalizador tal como paladio, platino, rodio o níquel,
para conducir, después de desprotección si es el caso, al compuesto de fórmula (I).
2. Procedimiento de síntesis según la reivindicación 1, caracterizado porque el grupo protector de la función amino es un grupo terc-butiloxicarbonilo o bencilo.
3. Procedimiento de síntesis según la reivindicación 2, caracterizado porque R_{1} representa un grupo bencilo y el grupo protector de la función amino es un grupo terc-butiloxicarbonilo.
4. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la base utilizada para la reacción entre los compuestos de fórmulas (II) y (III) es una amina orgánica seleccionada de entre trietilamina, piridina, N-metilmorfolina y diisopropiletilamina, o una base inorgánica como NaOH, KOH, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, NaHCO_{3} ó KHCO_{3}.
5. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la base utilizada para la reacción entre los compuestos de fórmulas (IV) y (V) es una amina orgánica seleccionada de entre trietilamina, piridina, N-metilmorfolina y diisopropiletilamina, o una base inorgánica como NaOH, KOH, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, NaHCO_{3} ó KHCO_{3}.
6. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 de perindopril en su forma de sal de terc-butilamina.
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