CN112047998B - 一种培哚普利的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种培哚普利的制备方法。所述培哚普利的制备方法包括以下步骤：(1)将2‑酮基‑戊酸乙酯与L‑丙氨酸甲酯盐酸盐混合，在季鏻盐和钯碳的催化下进行胺化还原反应，得到N‑[(S)‑1‑乙氧羰基丁基]‑(S)‑丙氨酸甲酯；(2)将N‑[(S)‑1‑乙氧羰基丁基]‑(S)‑丙氨酸甲酯和(2S,3aS,7aS)‑八氢化吲哚‑2‑羧酸混合，进行酰胺化反应，得到培哚普利。所述培哚普利的制备方法合成路线短、生产成本低、收率和光学纯度高，更适合于工业生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种培哚普利的制备方法。
背景技术
培哚普利的化学名称为(2S,3aS,7As)-1-[2-[l-(乙氧羰基)-(S)-丁氨基]-(S)-氧代丙基]-八氢吲哚-2-羧酸，培哚普利的主要特性在于抑制血管紧张素I转化酶(或激肽酶II)，一方面能够防止十肽血管紧张素I转化为八肽血管紧张素II(血管收缩剂)，另一方面也能够防止缓激肽(血管扩张剂)降解成无活性的肽。这两种作用有利于培哚普利在心血管疾病、尤其是动脉高血压、心力衰竭和稳定型冠心病中的有益作用。
在培哚普利的分子中有五个不同的手性中心，只有五个手性碳均为S构型的异构体才具有药理活性。因此要完成培哚普利这一多手性中心药物的合成，必须解决的问题不仅仅是分子结构骨架的构建，还要解决五个不对称碳原子的构型问题。众所周知，药物的纯度直接影响其质量，对于手性药物来说，其纯度不仅指化学纯度，还包括光学纯度。而药物的合成路线和方法对药物的纯度有很的影响。因此，培哚普利的合成成功与否主要是取决于其产品的化学纯度和光学纯度，尤其是光学纯度。
因此，在本领域中期望开发一种合成路线短、生产成本低、收率和光学纯度高，更适合于工业生产的制备培哚普利的方法。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种培哚普利的制备方法。所述培哚普利的制备方法合成路线短、生产成本低、收率和光学纯度高，更适合于工业生产。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种培哚普利的制备方法，所述培哚普利的制备方法包括以下步骤：
(1)将2-酮基-戊酸乙酯与L-丙氨酸甲酯盐酸盐混合，在季鏻盐和钯碳的催化下进行胺化还原反应，得到N-[(S)-1-乙氧羰基丁基]-(S)-丙氨酸甲酯；
(2)将N-[(S)-1-乙氧羰基丁基]-(S)-丙氨酸甲酯和(2S,3aS,7aS)-八氢化吲哚-2-羧酸混合，进行酰胺化反应，得到培哚普利。
所述培哚普利的合成路线如下所示：
在本发明中，步骤(1)以在季鏻盐和钯碳的催化下，2-酮基-戊酸乙酯与L-丙氨酸甲酯盐酸盐进行胺化还原反应，进行缩合氨化反应-不对称氢化催化反应，获得制备培哚普利的重要关键中间体不对称光学活性化合物N-[(S)-乙氧羰基丁基]-(S)-丙氨酸甲酯，对应构型产品收率高，副产物少，后处理简单。步骤(2)将N-[(S)-1-乙氧羰基丁基]-(S)-丙氨酸甲酯和(2S,3aS,7aS)-八氢化吲哚-2-羧酸混合，进行酰胺化反应，一步得到培哚普利，制备简单，条件温和，步骤少，产率高，费用低。
优选地，步骤(1)中所述L-丙氨酸甲酯盐酸盐、2-酮基-戊酸乙酯和季鏻盐的摩尔比为1:(1-1.2):(0.005-0.5)；
其中，“1-1.2”例如可以是1、1.1、1.2等；
其中，“0.005-0.5”例如可以是0.005、0.08、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45等。
优选地，步骤(1)中所述季鏻盐包括四苯基溴化磷、四苯基甲基溴化磷、苄基三苯基氯化磷或苄基三苯基溴化磷中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，步骤(1)中所述钯碳的的添加量为2-酮基-戊酸乙酯质量的5-10％，例如可以是5％、6％、7％、8％、9％、10％等。
优选地，步骤(1)中所述胺化还原反应在氢气氛围下进行，所述氢气的流量为0.2-0.5mL/min，例如可以是0.2mL/min、0.3mL/min、0.4mL/min、0.5mL/min等。
优选地，步骤(1)中所述胺化还原反应需以有机碱调节反应液pH至7.5-8，例如可以是7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8等。
优选地，所述有机碱包括乙二胺、三乙胺、叔丁醇钠或叔丁醇钾中的任意一种或至少两种的组合，优选为乙二胺和/或三乙胺。
优选地，步骤(1)中所述胺化还原反应的温度为0-20℃，例如可以是0℃、5℃、10℃、15℃、20℃等，所述胺化还原反应的时间为6-8h，例如可以是6h、6.5h、7h、7.5h、8h等。
优选地，步骤(1)中所述胺化还原反应后还包括后处理，所述后处理依次包括以下步骤：调酸、洗涤和重结晶。
优选地，所述调酸为：使用盐酸将反应液调至pH为2.5-3.0后过滤，例如可以是2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0等。
优选地，所述盐酸的浓度为2-4M，例如可以是2M、2.5M、3M、3.5M、4M等。
优选地，所述洗涤为：将调酸得到的固体置于有机溶剂中进行打浆后过滤。
优选地，所述打浆用溶剂为正庚烷、正己烷或甲基叔丁基醚中的任意一种或至少两种的组合，优选为甲基叔丁基醚。
优选地，所述重结晶为：将洗涤过滤得到的固体加热溶解，添加成核剂后，冷却静置析出晶体后过滤。
优选地，所述加热溶解的温度为30-40℃，例如可以是30℃、32℃、34℃、36℃、38℃、40℃等。
优选地，所述加热溶解用溶剂为醇的水溶液。
优选地，所述醇的水溶液中醇和水的摩尔比为1:(3-5)，例如可以是1:3、1:3.5、1:4、1:4.5、1:5等。
优选地，所述醇包括甲醇、乙醇或异丙醇中的任意一种或至少两种的组合，优选为甲醇。
优选地，所述成核剂包括酮戊二酸、乙酰丙酸、D-缬氨酸甲酯或D乳酸中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述成核剂的添加量为所述二次过滤得到的固体质量的1-2％，例如可以是1％、1.2％、1.4％、1.6％、1.8％、2％等
优选地，所述冷却静置的温度为10-20℃，例如可以是10℃、12℃、14℃、16℃、18℃、20℃等。
优选地，步骤(2)中所述N-[(S)-1-乙氧羰基丁基]-(S)-丙氨酸甲酯和(2S,3aS,7aS)-八氢化吲哚-2-羧酸的摩尔比为1:(1-1.2)，例如可以是1:1、1:1.1、1:1.2等。
优选地，步骤(2)中所述酰胺化反应在金属盐催化剂和相转移催化剂的催化下进行。
优选地，所述N-[(S)-1-乙氧羰基丁基]-(S)-丙氨酸甲酯和金属催化剂的摩尔比为1:(0.005-0.1)，例如可以是1:0.005、1:0.006、1:0.008、1:0.01、1:0.02、1:0.04、1:0.06、1:0.08、1:0.1等。
优选地，所述N-[(S)-1-乙氧羰基丁基]-(S)-丙氨酸甲酯和相转移催化剂的摩尔比为1:(0.005-0.1)，例如可以是1:0.005、1:0.006、1:0.008、1:0.01、1:0.02、1:0.04、1:0.06、1:0.08、1:0.1等。
优选地，所述金属盐催化剂包括NiCl2、DPPE·NiCl2、(CH3COO)2Ni、TiCl4或TiCp2Cl2中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述相转移催化剂包括四苯基溴化磷、四苯基甲基溴化磷、苄基三苯基氯化磷或苄基三苯基溴化磷中的任意一种或至少两种的组合。
有下面的，步骤(2)中所述酰胺化反应在溶剂中进行。
优选地，所述溶剂的添加量为所述反应中固体原料总质量的8-12倍，了例如可以是8倍、9倍、10倍、11倍、12倍等。
优选地，所述溶剂包括二氯甲烷和/或甲基叔丁基醚。
优选地，步骤(2)中所述酰胺化反应需以有机碱调节反应液pH至8-10，例如可以是8、8.5、9、9.5、10等。
优选地，所述有机碱包括乙二胺、三乙胺、叔丁醇钠或叔丁醇钾中的任意一种或至少两种的组合，优选为叔丁醇钠和/或叔丁醇钾。
优选地，步骤(2)中所述酰胺化反应的温度为10-20℃，例如可以是10℃、12℃、14℃、16℃、18℃、20℃等，所述酰胺化反应的时间为20-60min，例如可以是20min、30min、40min、50min、60min等。
优选地，步骤(2)中所述酰胺化反应反应后还包括后处理，所述后处理依次包括以下步骤：调酸、萃取和浓缩。
优选地，所述调酸为：使用盐酸将反应液调至pH为2.5-3.0后过滤，例如可以是2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0等。
优选地，所述盐酸的浓度为2-4M，例如可以是2M、2.5M、3M、3.5M、4M等。
优选地，所述萃取采用溶剂包括二氯甲烷、甲基叔丁基醚或异丙醚中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述浓缩为减压浓缩，所述浓缩的温度为20-30℃，例如可以是20℃、22℃、24℃、26℃、28℃、30℃等。
优选地，所述培哚普利的制备方法包括以下步骤：
(1)将2-酮基-戊酸乙酯与L-丙氨酸甲酯盐酸盐混合，在季鏻盐和钯碳的催化下，在氢气氛围下进行胺化还原反应，所述L-丙氨酸甲酯盐酸盐、2-酮基-戊酸乙酯和季鏻盐的摩尔比为1:(1-1.2):(0.005-0.5)，钯碳的的添加量为2-酮基-戊酸乙酯质量的5-10％，所述氢气的流量为0.2-0.5mL/min，所述胺化还原反应的温度为0-20℃，所述胺化还原反应的时间为6-8h，反应完成后进行后处理，得到N-[(S)-1-乙氧羰基丁基]-(S)-丙氨酸甲酯；
(2)以摩尔比为1:(1-1.2)将N-[(S)-1-乙氧羰基丁基]-(S)-丙氨酸甲酯和(2S,3aS,7aS)-八氢化吲哚-2-羧酸混合，在金属盐催化剂和相转移催化剂的催化下进行酰胺化反应，所述N-[(S)-1-乙氧羰基丁基]-(S)-丙氨酸甲酯和金属催化剂的摩尔比为1:(0.005-0.1)，所述N-[(S)-1-乙氧羰基丁基]-(S)-丙氨酸甲酯和相转移催化剂的摩尔比为1:(0.005-0.1)，反应完成后进行后处理，得到培哚普利。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明提供的合成方法使用的原料成本低、廉价易得，简化了反应步骤，缩短了反应时间，且没步骤中间产物性质稳定，副产物和杂质少，且易于除去，减少了纯化等操作步骤，简化工艺；
(2)本发明提供的合成方法反应条件安全、温和，有利于工业放大生产；
(3)本发明提供的合成方法使反应的总收率提高到了75％以上，ee值在95％以上。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
本实施例提供一种培哚普利的制备方法，所述培哚普利的制备方法具体包括以下步骤：
(1)向高压反应釜中，加入2-酮戊酸乙酯(28g，0.2mol)和L-丙氨酸甲酯盐酸盐(30g，0.21mol)、四苯基溴化磷(2.5g，0.006mol)和10％钯碳(2g)，以三乙胺调节pH至7.8，合上釜盖，以氩气置换3次后，进行胺化还原反应，所述胺化还原反应的温度为10℃，所述胺化还原反应的时间为7h，同时，所述胺化还原反应在氢气氛围下进行，所述氢气的流量为0.3mL/min；反应结束后，以3M的盐酸调节至pH至2.8后过滤，将过滤得到的固体置于100mL的甲基叔丁基醚中进行打浆后过滤，将过滤得到的固体在35℃下溶于甲醇水溶液(n甲醇:n水＝1:4)后，添加1g D-缬氨酸甲酯溶解后，15℃下冷却静置，析出晶体后过滤，真空干燥，得N-[(S)-1-乙氧羰基丁基]-(S)-丙氨酸甲酯(油状固体，41.58g，收率90％，ee值为98％)；
(2)在四口烧瓶中，加入N-[(S)-1-乙氧羰基丁基]-(S)-丙氨酸甲酯(23.1g，0.1mol)、(2S,3aS,7aS)-八氢化吲哚-2-羧酸(17g，0.1mol)、DPPE·NiCl2(3.1g，0.006mol)、四苯基溴化磷(2.5g，0.006mol)、二氯甲烷(500mL)，以叔丁醇钠调节至pH至9后，以氩气置换3次后，进行酰胺化反应，所述酰胺化反应的温度为15℃，所述酰胺化反应的时间为30min；反应结束后，以3M的盐酸调节至pH至2.6后过滤，采用100mL二氯甲烷萃取3次后合并有机相，25℃下减压浓缩，得到培哚普利(油状固体，35g，收率95％，ee值为98％)。
实施例2
本实施例提供一种培哚普利的制备方法，所述培哚普利的制备方法具体包括以下步骤：
(1)向高压反应釜中，加入2-酮戊酸乙酯(28g，0.2mol)和L-丙氨酸甲酯盐酸盐(30g，0.21mol)、四苯基溴化磷(2.5g，0.006mol)和10％钯碳(2g)，以三乙胺调节pH至8，合上釜盖，以氩气置换3次后，进行胺化还原反应，所述胺化还原反应的温度为5℃，所述胺化还原反应的时间为8h，同时，所述胺化还原反应在氢气氛围下进行，所述氢气的流量为0.4mL/min；反应结束后，以4M的盐酸调节至pH至2.5后过滤，将过滤得到的固体置于100mL的甲基叔丁基醚中进行打浆后过滤，将过滤得到的固体在30℃下溶于甲醇水溶液(n甲醇:n水＝1:4)后，添加1g D乳酸溶解后，10℃下冷却静置，析出晶体后过滤，真空干燥，得N-[(S)-1-乙氧羰基丁基]-(S)-丙氨酸甲酯(油状固体，42.5g，收率92％，ee值为97％)；
(2)在四口烧瓶中，加入N-[(S)-1-乙氧羰基丁基]-(S)-丙氨酸甲酯(23.1g，0.1mol)、(2S,3aS,7aS)-八氢化吲哚-2-羧酸(17g，0.1mol)、NiCl2(1g，0.008mol)、四苯基溴化磷(2.5g，0.006mol)、二氯甲烷(500mL)，以叔丁醇钠调节至pH至9后，以氩气置换3次后，进行酰胺化反应，所述酰胺化反应的温度为20℃，所述酰胺化反应的时间为30min；反应结束后，以4M的盐酸调节至pH至3.0后过滤，采用100mL二氯甲烷萃取3次后合并有机相，25℃下减压浓缩，得到培哚普利(油状固体，35.3g，收率96％，ee值为97％)。
实施例3
本实施例提供一种培哚普利的制备方法，与实施例1的区别在于，步骤(1)反应前以20wt％NaH2PO4水溶液调节pH至7.8。
实施例4
本实施例提供一种培哚普利的制备方法，与实施例1的区别在于，步骤(1)不在反应过程中以0.3mL/min逐渐通入氢气。而以氮气置换3次后直接充氢气至高压反应釜压力为0.5MPa。
实施例5
本实施例提供一种培哚普利的制备方法，与实施例1的区别在于，步骤(1)后处理中，调酸时以12M的盐酸调节至pH至2.8后过滤。
实施例6
本实施例提供一种培哚普利的制备方法，与实施例1的区别在于，步骤(1)后处理中，重结晶时将过滤得到的固体在35℃下溶于甲醇水溶液(n甲醇:n水＝1:3)。
实施例7
本实施例提供一种培哚普利的制备方法，与实施例1的区别在于，步骤(1)后处理中，重结晶时将过滤得到的固体在35℃下溶于甲醇水溶液(n甲醇:n水＝1:5)。
实施例8
本实施例提供一种培哚普利的制备方法，与实施例1的区别在于，与实施例1的区别在于，步骤(1)后处理中，重结晶时不添加成核剂D-缬氨酸甲酯。
实施例9
本实施例提供一种培哚普利的制备方法，与实施例1的区别在于，步骤(2)将DPPE·NiCl2(3.1g，0.006mol)替换为ZnCl2(6.8g，0.05mol)。
实施例10
本实施例提供一种培哚普利的制备方法，与实施例1的区别在于，步骤(2)将四苯基溴化磷(2.5g，0.006mol)替换为四丁基氯化铵(2.8g，0.01mol)。
实施例11
本实施例提供一种培哚普利的制备方法，与实施例1的区别在于，步骤(2)反应前以三乙胺调节至pH至9。
实施例12
本实施例提供一种培哚普利的制备方法，与实施例1的区别在于，步骤(2)后处理中，调酸时以12M的盐酸调节至pH至2.6后过滤。
对比例1
本实施例提供一种培哚普利的制备方法，与实施例1的区别在于，步骤(1)将四苯基溴化磷(2.5g，0.006mol)替换为四丁基氯化铵(2.8g，0.01mol)。
产品纯度和收率
产品纯度采用液质积分面积表示其纯度，而反应总收率是指通过化学反应所产出的产品的数额，理论产量是指在完美平衡的反应中所能产出的最大的产品量，但实际产量往往会低于理论产量。为体现反应效率，可以使用下面的公式来计算总收率：总收率％＝(实际产量/理论产量)×100％。根据以上公式，计算实施例1-12和对比例1的总收率，结果如表1所示。
表1
| 项目 | 培哚普利光学纯度(ee值，％) | 反应总收率/％ |
| 实施例1 | 98 | 85.5 |
| 实施例2 | 96 | 88.0 |
| 实施例3 | 98 | 82.8 |
| 实施例4 | 97 | 80.4 |
| 实施例5 | 96 | 82.2 |
| 实施例6 | 96 | 81.7 |
| 实施例7 | 96 | 82.6 |
| 实施例8 | 95 | 80.4 |
| 实施例9 | 97 | 78.5 |
| 实施例10 | 97 | 77.4 |
| 实施例11 | 97 | 79.0 |
| 实施例12 | 96 | 80.2 |
| 对比例1 | 95 | 69.4 |
由表1测试数据可知，本发明提供的合成方法使反应的总收率均提高到了75％以上，且选取合适的后处理方法使得最终产品培哚普利的光学纯度达到95％以上，说明本发明提供的合成方法使用的原料成本低、廉价易得，简化了反应步骤，缩短了反应时间，且没步骤中间产物性质稳定，副产物和杂质少，且易于除去，减少了纯化等操作步骤，简化工艺；本发明提供的合成方法反应条件安全、温和，在提高了收率的基础上，降低了生产成本，有利于工业放大生产。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明所述培哚普利的制备方法，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (28)
1.一种培哚普利的制备方法，其特征在于，所述培哚普利的制备方法包括以下步骤：
（1）将2-酮基-戊酸乙酯与L-丙氨酸甲酯盐酸盐混合，在季鏻盐和钯碳的催化下进行胺化还原反应，得到N-[(S)-1-乙氧羰基丁基]-(S)-丙氨酸甲酯；
（2）将N-[(S)-1-乙氧羰基丁基]-(S)-丙氨酸甲酯和(2S,3aS,7aS)-八氢化吲哚-2-羧酸混合，进行酰胺化反应，得到培哚普利；
步骤（1）中所述胺化还原反应在氢气氛围下进行，所述氢气的流量为0.2-0.5 mL/min；
步骤（1）中所述胺化还原反应需以有机碱调节反应液pH至7.5-8；
步骤（1）中所述季鏻盐为四苯基溴化磷；
步骤（1）中所述胺化还原反应后还包括后处理，所述后处理依次包括以下步骤：调酸、洗涤和重结晶，所述调酸为：使用盐酸将反应液调至pH为2.5-3.0后过滤；
所述重结晶为：将洗涤过滤得到的固体加热溶解，添加成核剂后，冷却静置析出晶体后过滤，所述加热溶解用溶剂为醇的水溶液，所述醇的水溶液中醇和水的摩尔比为1:(3-5)；
步骤（2）中所述酰胺化反应需以有机碱调节反应液pH至8-10；
步骤（2）中所述酰胺化反应在金属盐催化剂和相转移催化剂的催化下进行，所述金属盐催化剂包括NiCl2或DPPE·NiCl2，所述相转移催化剂为四苯基溴化磷；
步骤（2）中所述酰胺化反应反应后还包括后处理，所述后处理依次包括以下步骤：调酸、萃取和浓缩，所述调酸为：使用盐酸将反应液调至pH为2.5-3.0后过滤。
2.根据权利要求1所述的培哚普利的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述L-丙氨酸甲酯盐酸盐、2-酮基-戊酸乙酯和季鏻盐的摩尔比为1:(1-1.2):(0.005-0.5)。
3.根据权利要求1所述的培哚普利的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述钯碳的的添加量为2-酮基-戊酸乙酯质量的5-10%。
4.根据权利要求1所述的培哚普利的制备方法，其特征在于，步骤（1）所使用的有机碱包括乙二胺、三乙胺、叔丁醇钠或叔丁醇钾中的任意一种或至少两种的组合。
5.根据权利要求4所述的培哚普利的制备方法，其特征在于，步骤（1）所使用的有机碱为乙二胺和/或三乙胺。
6.根据权利要求1所述的培哚普利的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述胺化还原反应的温度为0-20℃，所述胺化还原反应的时间为6-8 h。
7.根据权利要求1所述的培哚普利的制备方法，其特征在于，所述盐酸的浓度为2-4 M。
8.根据权利要求1所述的培哚普利的制备方法，其特征在于，所述洗涤为：将调酸得到的固体置于有机溶剂中进行打浆后过滤。
9.根据权利要求8所述的培哚普利的制备方法，其特征在于，所述打浆用溶剂为正庚烷、正己烷或甲基叔丁基醚中的任意一种或至少两种的组合。
10.根据权利要求9所述的培哚普利的制备方法，其特征在于，所述打浆用溶剂为甲基叔丁基醚。
11.根据权利要求1所述的培哚普利的制备方法，其特征在于，所述加热溶解的温度为30-40℃。
12.根据权利要求1所述的培哚普利的制备方法，其特征在于，所述醇包括甲醇、乙醇或异丙醇中的任意一种或至少两种的组合。
13.根据权利要求12所述的培哚普利的制备方法，其特征在于，所述醇为甲醇。
14.根据权利要求1所述的培哚普利的制备方法，其特征在于，所述成核剂包括酮戊二酸、乙酰丙酸、D-缬氨酸甲酯或D乳酸中的任意一种或至少两种的组合。
15.根据权利要求1所述的培哚普利的制备方法，其特征在于，所述成核剂的添加量为所述洗涤过滤得到的固体质量的1-2%。
16.根据权利要求1所述的培哚普利的制备方法，其特征在于，所述冷却静置的温度为10-20℃。
17.根据权利要求1所述的培哚普利的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述N-[(S)-1-乙氧羰基丁基]-(S)-丙氨酸甲酯和(2S,3aS,7aS)-八氢化吲哚-2-羧酸的摩尔比为1:(1-1.2)。
18.根据权利要求1所述的培哚普利的制备方法，其特征在于，所述N-[(S)-1-乙氧羰基丁基]-(S)-丙氨酸甲酯和金属催化剂的摩尔比为1:(0.005-0.1)。
19.根据权利要求1所述的培哚普利的制备方法，其特征在于，所述N-[(S)-1-乙氧羰基丁基]-(S)-丙氨酸甲酯和相转移催化剂的摩尔比为1:(0.005-0.1)。
20.根据权利要求1所述的培哚普利的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述酰胺化反应在溶剂中进行。
21.根据权利要求20所述的培哚普利的制备方法，其特征在于，所述溶剂的添加量为所述反应中固体原料总质量的8-12倍。
22.根据权利要求20所述的培哚普利的制备方法，其特征在于，所述溶剂包括二氯甲烷和/或甲基叔丁基醚。
23.根据权利要求1所述的培哚普利的制备方法，其特征在于，步骤（2）所使用的有机碱包括乙二胺、三乙胺、叔丁醇钠或叔丁醇钾中的任意一种或至少两种的组合。
24.根据权利要求23所述的培哚普利的制备方法，其特征在于，步骤（2）所使用的有机碱为叔丁醇钠和/或叔丁醇钾。
25.根据权利要求1所述的培哚普利的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述酰胺化反应的温度为10-20℃，所述酰胺化反应的时间为20-60 min。
26.根据权利要求1所述的培哚普利的制备方法，其特征在于，所述萃取采用溶剂包括二氯甲烷、甲基叔丁基醚或异丙醚中的任意一种或至少两种的组合。
27.根据权利要求1所述的培哚普利的制备方法，其特征在于，所述浓缩为减压浓缩，所述浓缩的温度为20-30℃。
28.根据权利要求1所述的培哚普利的制备方法，其特征在于，所述培哚普利的制备方法包括以下步骤：
（1）将2-酮基-戊酸乙酯与L-丙氨酸甲酯盐酸盐混合，在季鏻盐和钯碳的催化下，在氢气氛围下进行胺化还原反应，所述L-丙氨酸甲酯盐酸盐、2-酮基-戊酸乙酯和季鏻盐的摩尔比为1:(1-1.2):(0.005-0.5)，钯碳的的添加量为2-酮基-戊酸乙酯质量的5-10%，所述氢气的流量为0.2-0.5 mL/min，所述胺化还原反应的温度为0-20℃，所述胺化还原反应的时间为6-8 h，反应完成后进行后处理，得到N-[(S)-1-乙氧羰基丁基]-(S)-丙氨酸甲酯；
（2）以摩尔比为1:(1-1.2)将N-[(S)-1-乙氧羰基丁基]-(S)-丙氨酸甲酯和(2S,3aS,7aS)-八氢化吲哚-2-羧酸混合，在金属盐催化剂和相转移催化剂的催化下进行酰胺化反应，所述N-[(S)-1-乙氧羰基丁基]-(S)-丙氨酸甲酯和金属催化剂的摩尔比为1:(0.005-0.1)，所述N-[(S)-1-乙氧羰基丁基]-(S)-丙氨酸甲酯和相转移催化剂的摩尔比为1:(0.005-0.1)，反应完成后进行后处理，得到培哚普利。
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| CN1839147A (zh) * | 2003-08-29 | 2006-09-27 | 瑟维尔实验室 | 合成培哚普利及其药学上可接受盐的新方法 |
| CN107098949A (zh) * | 2017-04-20 | 2017-08-29 | 上药东英（江苏）药业有限公司 | 一种制备培哚普利叔丁胺盐的绿色合成新工艺 |
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Non-Patent Citations (1)
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| 谌英武,陈静.培哚普利合成路线图解.中国医药工业杂志.1999,第30卷(第8期),第382-384页. * |
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