JP2007526901A - ペリンドプリルおよびその薬学的に許容され得るその塩の、新規な合成方法 - Google Patents
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Abstract
Description
ここに、本出願人は、ペリンドプリル合成の新規な方法を開発した。
で示される化合物を、S立体配置を有する式(III):
で示される化合物と、塩基の存在下で反応させて、アミノ官能の脱保護化の後に、式(IV):
で示される化合物を得て、これを、式(V):
で示される化合物と、塩基の存在下で反応させて、式(VI):
で示される化合物を得て、これを、パラジウム、白金、ロジウムまたはニッケルのような触媒の存在下で水素化して、必要な場合は脱保護化した後に、式(I)で示される化合物を得ることを特徴とする方法に関するものである。
(2S,3aS,7aS)−1−{(2S)−2−[(1S)−1−(エトキシカルボニル)ブチルアミノ]プロピオニル}オクタヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸 tert−ブチルアミン塩
工程A:(2S)−1−{(2S)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロピオニル}−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸ベンジル
(2S)−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸ベンジル200gおよびジクロロメタン1.5Lを反応器に導入し、次いで、反応混合物の温度を0℃にさせ、トリエチルアミン107ml、次いで、(2S)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロピオニル クロリド162gを加える。次いで、混合物を周囲温度にする。この温度で1時間撹拌した後、混合物を、水、次いで、希酢酸溶液で洗浄する。そうして得られる、(2S)−1−{(2S)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロピオニル}−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸ベンジル溶液を、そのまま、次の工程に用いる。
上記工程で得られる溶液を、反応器に導入し、次いで、トリフルオロ酢酸133gを加える。周囲温度で1時間30分撹拌した後、混合物を、水次いで炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、溶媒を蒸発させ、除去して、(2S)−1−{(2S)−2−アミノプロピオニル}−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸ベンジルを得る。
反応器に、上記工程で得られる化合物200g、ジイソプロピルエチルアミン106mlおよびテトラヒドロフラン1.5L、次いで、(2R)−2−p−トルエンスルホニルオキシペンタン酸エチル183gを導入し、次いで、70℃で2時間加熱する。周囲温度に戻し、混合物を、水洗し、次いで、濃縮乾固する。残渣をジクロロメタンに溶解する(take up)。塩酸溶液(2M)を、約7.5のpHが得られるまで加える。傾瀉洗浄後、溶媒を蒸発し、除去して、(2S)−1−{(2S)−2−[(1S)−1−(エトキシカルボニル)ブチルアミノ]プロピオニル}−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸ベンジルを得る。
酢酸溶液中の、上記工程で得られる化合物200g、次いで、10%Pt/C5gを水素化容器に導入する。5バールの圧力下、15〜30℃で、理論量の水素が吸収されるまで、水素化する。濾過によって触媒を除去し、次いで0〜5℃まで冷却し、得られる固体を濾過によって捕集する。ケーキを洗浄し、これを、一定の重量になるまで、乾燥する。これによって、(2S,3aS,7aS)−1−{(2S)−2−[(1S)−1−(エトキシカルボニル)ブチルアミノ]プロピオニル}オクタヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸を、85%の収率および98%の鏡像異性体純度で得る。
上記工程で得られる沈澱(200g)を、アセトニトリル2.8Lに溶解し、次いで、tert−ブチルアミン40gおよび酢酸エチル0.4Lを加える。次いで、得られる懸濁液を、溶解が完了するまで還流し、次いで、得られる溶液を、熱間濾過し、15〜20℃の温度まで、撹拌しつつ冷却する。次いで、得られる沈澱を濾取し、アセトニトリルで再びペーストにさせ、乾燥し、次いで、酢酸エチルから再結晶させて、予期される生成物を、95%の収率および99%の鏡像異性体純度で得る。
(2S,3aS,7aS)−1−{(2S)−2−[(1S)−1−(エトキシカルボニル)ブチルアミノ]プロピオニル}オクタヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸 tert−ブチルアミン塩
工程AおよびB:実施例1の工程AおよびBに同じ。
工程C:(2S)−1−{(2S)−2−[(1S)−1−(エトキシカルボニル)ブチルアミノ]プロピオニル}−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸ベンジル
上記工程で得られる化合物200g、ジイソプロピルエチルアミン106mlおよび酢酸エチル1.5L、次いで、(2R)−2−クロロペンタン酸エチル165gを、反応器に導入し、次いで、50℃で3時間加熱する。周囲温度に戻し、混合物を、水洗し、次いで、濃縮乾固する。残渣をジクロロメタンに溶解する。塩酸溶液(2M)を、約7.5のpHが得られるまで、加える。傾瀉洗浄後、溶媒を蒸発し、除去して、(2S)−1−{(2S)−2−[(1S)−1−(エトキシカルボニル)ブチルアミノ]プロピオニル}−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸ベンジルを得る。
Claims (6)
- 式(I):
で示される化合物およびその薬学的に許容され得る塩の合成方法であって、
式(II):
(式中、R1は、水素原子、またはベンジルまたは直鎖もしくは分枝鎖C1〜C6アルキル基を表す)
で示される化合物を、S立体配置を有する式(III):
(式中、Xは、ハロゲン原子を表し、R2は、アミノ官能の保護基を表す)
で示される化合物と、塩基の存在下で反応させて、アミノ官能の脱保護化の後に、式(IV):
(式中、R1は、上記に定義されるとおりである)
で示される化合物を得て、これを、式(V):
(式中、Gは、塩素、臭素またはヨウ素原子、またはp−トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表す)
で示される化合物と、塩基の存在下で反応させて、式(VI):
(式中、R1は、上記に定義されるとおりである)
で示される化合物を得て、これを、パラジウム、白金、ロジウムまたはニッケルのような触媒の存在下で水素化して、必要な場合は脱保護化した後に、式(I)で示される化合物を得ることを特徴とする方法。 - アミノ官能の保護基が、tert−ブトキシカルボニルまたはベンジル基であることを特徴とする、請求項1記載の合成方法。
- R1が、ベンジル基を表し、アミノ官能の保護基が、tert−ブトキシカルボニル基であることを特徴とする、請求項2記載の合成方法。
- 式(II)および(III)で示される化合物間の反応に用いられる塩基が、トリエチルアミン、ピリジン、N−メチルモルホリンおよびジイソプロピルエチルアミンから選ばれる有機アミン、またはNaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3またはKHCO3のような無機塩基であることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載の合成方法。
- 式(IV)および(V)で示される化合物間の反応に用いられる塩基が、トリエチルアミン、ピリジン、N−メチルモルホリンおよびジイソプロピルエチルアミンから選ばれる有機アミン、またはNaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3またはKHCO3のような無機塩基であることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一項に記載の合成方法。
- そのtert−ブチルアミン塩の形態におけるペリンドプリルの合成のための、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
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