PL211509B1 - Sposób otrzymywania perindoprilu oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli - Google Patents
Sposób otrzymywania perindoprilu oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soliInfo
- Publication number
- PL211509B1 PL211509B1 PL379629A PL37962904A PL211509B1 PL 211509 B1 PL211509 B1 PL 211509B1 PL 379629 A PL379629 A PL 379629A PL 37962904 A PL37962904 A PL 37962904A PL 211509 B1 PL211509 B1 PL 211509B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- perindopril
- compound
- formula
- base
- benzyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 title claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- -1 amino acid halide Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims abstract description 3
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 5
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Substances [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical class CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- YSNIDNCLWUNTOC-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1CCC=C2NC(C(=O)O)CC21 YSNIDNCLWUNTOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- IYNMDWMQHSMDDE-MHXJNQAMSA-N perindopril erbumine Chemical compound CC(C)(C)N.C1CCC[C@@H]2N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H](C(O)=O)C[C@@H]21 IYNMDWMQHSMDDE-MHXJNQAMSA-N 0.000 description 2
- CQYBNXGHMBNGCG-FXQIFTODSA-N (2s,3as,7as)-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-indol-1-ium-2-carboxylate Chemical compound C1CCC[C@@H]2[NH2+][C@H](C(=O)[O-])C[C@@H]21 CQYBNXGHMBNGCG-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 102100026678 Carboxypeptidase N catalytic chain Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- 108010085169 Lysine carboxypeptidase Proteins 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- PKOSSINKGUYOOH-JXFKEZNVSA-N benzyl (2s)-1-[(2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoyl]-2,3,4,5,6,7-hexahydroindole-2-carboxylate Chemical compound O=C([C@H]1N(C2=C(CCCC2)C1)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C)OCC1=CC=CC=C1 PKOSSINKGUYOOH-JXFKEZNVSA-N 0.000 description 1
- HDCVJBXIISZAHS-GUYCJALGSA-N benzyl (2s)-1-[(2s)-2-aminopropanoyl]-2,3,4,5,6,7-hexahydroindole-2-carboxylate Chemical compound O=C([C@H]1N(C2=C(CCCC2)C1)C(=O)[C@@H](N)C)OCC1=CC=CC=C1 HDCVJBXIISZAHS-GUYCJALGSA-N 0.000 description 1
- FDMGPVBOWQRJCK-HNNXBMFYSA-N benzyl (2s)-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound O=C([C@H]1NC2=C(CCCC2)C1)OCC1=CC=CC=C1 FDMGPVBOWQRJCK-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- ZAOIIUSDMKVQJW-ZCFIWIBFSA-N ethyl (2r)-2-chloropentanoate Chemical compound CCC[C@@H](Cl)C(=O)OCC ZAOIIUSDMKVQJW-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- SDBQPOCLUYDXKE-YFKPBYRVSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-chloro-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound ClC(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C SDBQPOCLUYDXKE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Perindopril i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, a uściślając jego sól tert-butylaminowa, posiadają cenne właściwości farmaceutyczne.
Ich główną własnością jest to, że są inhibitorami enzymu przekształcającego angiotensynę I (lub kininazę I), co umożliwia z jednej strony ochronę dekapeptydu angiotensyny I przed przekształceniem w oktapeptyd angiotensynę II (środek zwężający naczynia krwionośne), a z drugiej strony chroni przed degradacją bradykininy (środek rozszerzający naczynia krwionośne) w nieaktywny peptyd.
Te dwa działania przyczyniają się do korzystnego działania perindoprilu w schorzeniach układu sercowo-naczyniowego, a szczególnie w nadciśnieniu tętniczym i zaburzeniach pracy serca.
Perindopril, jego otrzymywanie i jego stosowanie w terapii zostało opisane w europejskim zgłoszeniu patentowym EP 0 049 658.
Z punktu widzenia własności farmaceutycznych związku, ważne było uzyskanie w efektywnym procesie syntezy, który można łatwo przenieść na skalę przemysłową, i dzięki któremu uzyskuje się perindopril z dobrą wydajnością i z wybitną czystością przy wykorzystaniu na początku materiałów, które nie mają wysokiej ceny.
Opis patentowy EP 0 308 341 opisuje przemysłową syntezy perindoprilu poprzez sprzęgnięcie estru benzylowego kwasu (2S,3aS,7aS)-oktahydroindolo-2-karboksylowego z estrem etylowym N-[(S)-1-karboksybutylo]-(5)-alaniny, po uprzednim odbezpieczeniu grupy karboksylowej heterocyklu przez uwodornienie katalityczne.
Wynalazek dotyczy nowego sposobu otrzymywania perindoprilu.
Uściślając, omawiany wynalazek odnosi się do sposobu otrzymywania perindoprilu oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, w którym związek o wzorze (II), gdzie R1 oznacza atom wodoru lub benzyl, lub prostą, lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III) posiadającym konfigurację S, gdzie X oznacza atom chlorowca i R2 oznacza grupę zabezpieczającą funkcję aminową, w obecności zasady, do otrzymania, po odbezpieczeniu funkcji aminowej, związku o wzorze (IV), gdzie R1 jest jak to zdefiniowano powyżej, którą poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (V), gdzie G oznacza atom chloru, bromu lub jodu lub grupę p-toluenosulfonyloksylową, metanosulfonyloksylową lub trójfluorometanosulfonyloksylową, w obecności zasady, do otrzymania związku o wzorze (VI), gdzie R1 jest jak to zdefiniowano powyżej, którą uwodornia się w obecnoś ci katalizatora, takiego jak pallad, platyna, rod lub nikiel, do otrzymania, po odbezpieczeniu, gdy to pożądane, związku o wzorze (I).
Spośród grup zabezpieczających funkcję aminową, które można zastosować w procesie według omawianego wynalazku, można wymienić grupy tert-butoksykarbonylową i benzylową, jednak bez wprowadzania jakichkolwiek ograniczeń.
R1 korzystnie oznacza grupę benzylową. W takim przypadku grupą zabezpieczającą funkcję aminową jest korzystnie grupa tert-butoksykarbonylowa.
Spośród zasad, które można zastosować w reakcji pomiędzy związkami o wzorach (II) i (III) lub pomiędzy związkami o wzorach (IV) i (V) można wymienić, bez wprowadzania jakichkolwiek ograniczeń, aminy organiczne, takie jak trójetyloamina, pirydyna, N-metylomorfolina lub dwuizopropropyloetyloamina oraz zasady nieorganiczne, takie jak NaOH, KOH, Na2CO3, K2CO3, NaHCO3 lub KHCO3.
P r z y k ł a d 1
Sól tert-butyloaminowa kwasu (2S,3aS,7aS)-1-(2S)-2-[(1S)-1-(etoksykarbonylo)butyloaminolopropionylo}oktahydro-1H-indolo-2-karboksylowego
Etap A (2S)-1-((2S)-2-[(tert-butoksykarbonylo)amino]propionylo}-2,3,4,5,6,7-heksahydro-1H-indolo-2-karboksylan benzylowy
Do reaktora wprowadza się 200 g (2S)-2,3,4,5,6,7-heksahydro-1H-indolo-2-karboksylanu benzylowego i 1,5 litra dwuchlorometanu, a następnie doprowadza się temperaturę mieszaniny reakcyjnej do 0°C i dodaje 107 ml trójetyloaminy, a następnie 162 g chlorku (2S)-2-[(tert-butoksykarbonylo)amino]propionylowego. Następnie, mieszaninę doprowadza się do temperatury otoczenia. Po mieszaniu przez 1 godzinę w tej temperaturze, płucze się mieszaninę wodą i następnie dodaje się rozcieńczony roztwór kwasu octowego. Otrzymany w ten sposób roztwór (2S)-1-{(2S)-2-[(tert-butoksykarbonylo)PL 211 509 B1
-amino]propionylo}-2,3,4,5,6,7-heksahydro-1H-indolo-2-karboksylanu benzylowego stosuje się, jak to opisano w następującym etapie.
Etap B (2S)-1-{(2S)-2-aminopropionylo}-2,3,4,5,6,7-heksahydro-1H-indolo-2-karboksylan benzylowy
Do reaktora wprowadza się roztwór otrzymany w powyższym etapie, a następnie dodaje 133 g kwasu trójfluorooctowego. Po mieszaniu przez 1,5 godziny w temperaturze otoczenia, płucze się mieszaninę wodą, a następnie nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i odparowuje rozpuszczalniki do otrzymania (2S)-1-{(2S)-2-aminopropionylo}-2,3,4,5,6,7-heksahydro-1H-indolo-2-karboksylanu benzylowego.
Etap C (2S)-1-(2S)-2-[(1S)-1-(etoksykarbonylo)butylamino]propionylo)-2,3,4,5,6,7-heksahydro-1H-indolo-2-karboksylan benzylowy
Do reaktora wprowadza się 200 g związku otrzymanego w powyższym etapu, 106 ml dwuizopropropyloetyloaminy i 1,5 litra tetrahydrofuranu, a następnie 183 g pentanianu (2R)-2-p-toluenosulfonyloksyetylowego i następnie podgrzewa się do 70°C przez 2 godziny. Po przywróceniu temperatury otoczenia, mieszaninę płucze się wodą, a następnie odparowuje do suchości. Pozostałość przenosi się do dwuchlorometanu. Dodaje się roztwór kwasu solnego (2M) do uzyskania pH około 7,5. Po dekantacji, rozpuszczalniki odparowuje się do otrzymania (2S)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoksykarbonylo)butylamino]propionylo}-2,3,4,5,6,7-heksahydro-1H-indolo-2-karboksylanu benzylowego.
Etap D
Kwas (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoksykarbonylo)butylamino]propionylo}oktahydro-1H-indolo-2-karboksylowy
Do naczynia do uwodorniania wprowadza się 200 g związku otrzymanego w powyższym etapie, w roztworze kwasu octowego, a następnie dodaje się 5 g 10% PtC. Uwodornienie prowadzi się pod ciśnieniem 5 barów w temperaturze od 15 do 30°C, dopóki teoretyczna ilość wodoru nie zostanie zaabsorbowana. Katalizator usuwa się przez odsączenie i następnie schładza do temperatury od 0 do 5°C i zbiera powstał e w wyniku odsączenia ciało stał e. Placek filtracyjny płucze się i osusza do stał ej wagi. W ten sposób otrzymuje się kwas (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoksykarbonylo)butylamino]propionylo}oktahydro-1H-indolo-2-karboksylowy z wydajnością 85% i z enacjometryczną czystością 98%.
Etap E
Sól tert-butyloaminowa kwasu (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoksykarbonylo)butylamino]-propionylo}oktahydro-1H-indolo-2-karboksylowego
Osad otrzymany w powyższym etapie (200 g) rozpuszcza się w 2,8 litra acetonitrylu, a następnie dodaje się 40 g tert-butyloaminy i 0,4 litra octanu etylu. Otrzymaną zawiesinę następnie ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną do zakończenia rozpuszczania, a otrzymany roztwór następnie odsącza się na gorąco i schładza, mieszając, do temperatury od 15 do 20°C. Powstały przesącz następnie odsącza się, ponownie doprowadza do postaci pasty acetonitrylem, osusza, a następnie rekrystalizuje z octanu etylu do otrzymania pożądanego produktu z wydajnoś cią 95% i o czystoś ci enancjometrycznej 99%.
P r z y k ł a d 2
Sól tert-butyloaminowa kwasu (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoksykarbonylo)butylamino]propionylo}oktahydro-1H-indolo-2-karboksylowego
Etapy A i B: identycznie jak w etapach A i B z przykładu 1.
Etap C (2S)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoksykarbonylo)butylamino]propionylo)-2,3,4,5,6,7-heksahydro-1H-indolo-2-karboksylan benzylowy
Do reaktora wprowadza się 200 g związku otrzymanego w powyższym etapie, 106 ml dwuizopropropyloetyloaminy i 1,5 litra octanu etylu, a następnie wprowadza się 165 g (2R)-2-chloropentanianu etylowego, a następnie ogrzewa się w temperaturze 50°C przez 3 godziny. Po powrocie do temperatury otoczenia, mieszaninę płucze się wodą, a następnie odparowuje do sucha. Pozostałość przenosi się do dwuchlorometanu. Dodaje się roztwór kwasu solnego (2M) do uzyskania pH około 7,5. Po dekantacji rozpuszczalniki odparowuje się do uzyskania (2S)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoksykarbonylo)-butyloamino]propionylo}-2,3,4,5,6,7-heksahydro-1H-indolo-2-karboksylanu benzylowego.
Etapy D i E: identycznie jak w etapach D i E z przykładu 1.
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób otrzymywania perindoprilu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że związek o wzorze (II):gdzie R1 oznacza atom wodoru lub benzyl, lub prostą, lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III) posiadającym konfigurację S:gdzie X oznacza atom chlorowca i R2 oznacza grupę zabezpieczającą funkcję aminową, w obecności zasady, do otrzymania, po odbezpieczeniu funkcji aminowej, związku o wzorze (IV):gdzie R1 jest jak to zdefiniowano powyżej, który poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (V):gdzie G oznacza atom chloru, bromu lub jodu, lub grupę p-toluenosulfonyloksylową, metanosulfonyloksylową, lub trójfluorometanosulfonyloksylową, w obecności zasady, do otrzymania związku o wzorze (VI):gdzie R1 jest jak to zdefiniowano powyżej, który hydrogenizuje się w obecności katalizatora, takiego jak pallad, platyna, rod lub nikiel do otrzymania, po odbezpieczeniu, gdy to pożądane, związku o wzorze (I):PL 211 509 B1
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że grupą zabezpieczającą funkcję aminową jest grupa tert-butoksykarbonylowa lub grupa benzylowa.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że R1 oznacza grupę benzylową i grupą zabezpieczającą funkcję aminową jest grupa tert-butoksykarbonyIowa.
- 4. Sposób według zastrz. 1 albo zastrz. 2, albo zastrz. 3, znamienny tym, że zasadą stosowaną w reakcji pomiędzy związkami o wzorach (II) i (III) jest organiczna amina wybrana spośród trójetyloaminy, pirydyny, N-metylomorfoliny i dwuizopropropyloetyloaminy lub zasada nieorganiczna, taka jak NaOH, KOH, N2CO3, K2CO3, NaHCO3 lub KHCO3.
- 5. Sposób według zastrz. 1 albo zastrz. 2, albo zastrz. 3, albo zastrz. 4, znamienny tym, że zasadą stosowaną w reakcji pomiędzy związkami o wzorach (IV):jest organiczna amina wybrana spośród trójetyloaminy, pirydyny, N-metylomorfoliny i dwuizopropropyloetyloaminy lub zasady nieorganicznej, takiej jak NaOH, KOH, N2CO3, K2CO3, NaHCO3 lub KHCO3.
- 6. Sposób według zastrz. 1 albo zastrz. 2, albo zastrz. 3, albo zastrz. 4, albo zastrz. 5, znamienny tym, że perindopril otrzymuje się w postaci jego soli tert-butyloaminowej.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP03292131A EP1380590B1 (fr) | 2003-08-29 | 2003-08-29 | Nouveau procédé de synthèse du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL379629A1 PL379629A1 (pl) | 2006-10-30 |
| PL211509B1 true PL211509B1 (pl) | 2012-05-31 |
Family
ID=29724623
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL379629A PL211509B1 (pl) | 2003-08-29 | 2004-08-27 | Sposób otrzymywania perindoprilu oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7183308B1 (pl) |
| EP (1) | EP1380590B1 (pl) |
| JP (1) | JP4331205B2 (pl) |
| CN (1) | CN100395264C (pl) |
| AR (1) | AR045515A1 (pl) |
| AT (1) | ATE338766T1 (pl) |
| AU (1) | AU2004270427B2 (pl) |
| CY (1) | CY1105790T1 (pl) |
| DE (1) | DE60308102T2 (pl) |
| DK (1) | DK1380590T3 (pl) |
| EA (1) | EA008485B1 (pl) |
| ES (1) | ES2272922T3 (pl) |
| MY (1) | MY139348A (pl) |
| NZ (1) | NZ545335A (pl) |
| PL (1) | PL211509B1 (pl) |
| PT (1) | PT1380590E (pl) |
| SI (1) | SI1380590T1 (pl) |
| WO (1) | WO2005023841A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200601428B (pl) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1380591B1 (fr) * | 2003-08-29 | 2005-11-16 | Les Laboratoires Servier | Nouveau procédé de synthèse du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables |
| WO2005108365A1 (en) * | 2004-05-07 | 2005-11-17 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Processes for the preparation of alpha polymorph of perindopril erbumine |
| ATE409036T1 (de) | 2005-01-06 | 2008-10-15 | Ipca Lab Ltd | Verfahren zur synthese von (2s,3as,7as)-1-(s)- alanyl-octahydro-1h-2-carbonsäurederivaten und verwendung in der synthese von perindopril |
| WO2016178591A2 (en) | 2015-05-05 | 2016-11-10 | Gene Predit, Sa | Genetic markers and treatment of male obesity |
| PH12018502155B1 (en) | 2016-04-20 | 2024-03-27 | Servier Lab | Pharmaceutical composition comprising a beta blocker, a converting enzyme inhibitor and an antihypertensive or an nsaid |
| CN108752259A (zh) * | 2018-07-04 | 2018-11-06 | 南京方生和医药科技有限公司 | 培哚普利消旋体及其中间体的制备方法 |
| CN112047998B (zh) * | 2020-09-07 | 2024-01-09 | 上海阿达玛斯试剂有限公司 | 一种培哚普利的制备方法 |
| CN113980096A (zh) * | 2021-11-29 | 2022-01-28 | 绍兴市上虞区武汉理工大学高等研究院 | 一种吨级培哚普利叔丁胺的合成工艺方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2503155A2 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-10-08 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| SI1323729T1 (en) * | 2003-03-12 | 2005-02-28 | Les Laboratoires Servier | Method for synthesis of (2S,3aS,7aS)-perhydroindole-2-carboxylic acid and esters thereof derivatives; and use in the synthesis of perindopril |
| DK1321471T3 (da) * | 2003-03-12 | 2005-08-29 | Servier Lab | Ny syntesefremgangsmåde til perindopril og farmaceutisk acceptable salte heraf |
| ATE306496T1 (de) * | 2003-08-29 | 2005-10-15 | Servier Lab | Verfahren für die synthese von perindopril und seiner pharmazeutischen annehmbaren salzen |
-
2003
- 2003-08-29 SI SI200330457T patent/SI1380590T1/sl unknown
- 2003-08-29 EP EP03292131A patent/EP1380590B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-29 ES ES03292131T patent/ES2272922T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-29 PT PT03292131T patent/PT1380590E/pt unknown
- 2003-08-29 AT AT03292131T patent/ATE338766T1/de active
- 2003-08-29 DK DK03292131T patent/DK1380590T3/da active
- 2003-08-29 DE DE60308102T patent/DE60308102T2/de not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-08-26 MY MYPI20043493A patent/MY139348A/en unknown
- 2004-08-27 NZ NZ545335A patent/NZ545335A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-08-27 EA EA200600456A patent/EA008485B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-08-27 AU AU2004270427A patent/AU2004270427B2/en not_active Ceased
- 2004-08-27 ZA ZA200601428A patent/ZA200601428B/en unknown
- 2004-08-27 WO PCT/FR2004/002196 patent/WO2005023841A1/fr not_active Ceased
- 2004-08-27 PL PL379629A patent/PL211509B1/pl unknown
- 2004-08-27 CN CNB2004800241924A patent/CN100395264C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-08-27 JP JP2006524394A patent/JP4331205B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-08-27 US US10/570,566 patent/US7183308B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-08-27 AR ARP040103078A patent/AR045515A1/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-11-16 CY CY20061101672T patent/CY1105790T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA008485B1 (ru) | 2007-06-29 |
| DE60308102T2 (de) | 2007-06-21 |
| DK1380590T3 (da) | 2007-01-08 |
| US20070043103A1 (en) | 2007-02-22 |
| DE60308102D1 (de) | 2006-10-19 |
| SI1380590T1 (sl) | 2006-12-31 |
| EA200600456A1 (ru) | 2006-08-25 |
| CN1839147A (zh) | 2006-09-27 |
| NZ545335A (en) | 2009-08-28 |
| HK1096409A1 (en) | 2007-06-01 |
| PT1380590E (pt) | 2006-12-29 |
| AU2004270427B2 (en) | 2008-08-21 |
| ZA200601428B (en) | 2007-05-30 |
| AR045515A1 (es) | 2005-11-02 |
| ATE338766T1 (de) | 2006-09-15 |
| CY1105790T1 (el) | 2011-02-02 |
| MY139348A (en) | 2009-09-30 |
| PL379629A1 (pl) | 2006-10-30 |
| JP2007526901A (ja) | 2007-09-20 |
| EP1380590B1 (fr) | 2006-09-06 |
| EP1380590A1 (fr) | 2004-01-14 |
| CN100395264C (zh) | 2008-06-18 |
| ES2272922T3 (es) | 2007-05-01 |
| US7183308B1 (en) | 2007-02-27 |
| JP4331205B2 (ja) | 2009-09-16 |
| AU2004270427A1 (en) | 2005-03-17 |
| WO2005023841A1 (fr) | 2005-03-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL211491B1 (pl) | Sposób otrzymywania perindoprilu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli | |
| PL210769B1 (pl) | Sposób otrzymywania perindoprilu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli oraz związek przejściowy | |
| PL211509B1 (pl) | Sposób otrzymywania perindoprilu oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli | |
| PL211161B1 (pl) | Sposób wytwarzania perindoprilu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli | |
| AU2004270429B2 (en) | Novel method for the synthesis of perindopril and the pharmaceutically-acceptable salts thereof | |
| CN100383160C (zh) | 合成培哚普利及其药学上可接受盐的新方法 | |
| PL211506B1 (pl) | Sposób otrzymywania związków kwasu (2S, 3aS, 7aS)-1-[(S)-alanilo]-oktahydro-1H-indolo-2-karboksylowego i ich zastosowanie w syntezie perindoprilu oraz związek przejściowy | |
| CN100439392C (zh) | 合成培哚普利及其药学可接受盐的新方法 | |
| PL211892B1 (pl) | Sposób otrzymywania perindoprilu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli oraz związek przejściowy | |
| HK1096409B (en) | Novel method for the synthesis of perindopril and the pharmaceutically-acceptable salts thereof | |
| HK1096407B (en) | Novel method for the synthesis of perindopril and the pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| HK1097852B (en) | Novel method for the synthesis of perindopril and the pharmaceutically-acceptable salts thereof | |
| ZA200604368B (en) | Method for the synthesis of derivatives of (2S, 3AS, 7AS)-1-[(S)-alanyl]-octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid and use thereof for the synthesis of perindopril | |
| HK1096408B (en) | Novel method for the synthesis of perindopril and the pharmaceutically-acceptable salts thereof |