CN100439392C - 合成培哚普利及其药学可接受盐的新方法 - Google Patents

合成培哚普利及其药学可接受盐的新方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及合成式(I)的培哚普利及其药学可接受盐的方法。

Description

合成培哚普利及其药学可接受盐的新方法
本发明涉及合成式(I)的培哚普利及其药学可接受盐的方法。
Figure C20048002120800051
培哚普利及其药学可接受盐、更特别是其叔丁胺盐具有有价值的药理学特性。
它们的主要特性是抑制血管紧张素I转化酶(或激肽酶II)，这在一方面可防止十肽血管紧张素I向八肽血管紧张素II(血管收缩剂)的转化，另一方面可防止缓激肽(血管扩张剂)降解为无活性肽。
这两种作用有助于培哚普利在心血管疾病、更特别是动脉高血压和心力衰竭中的有益作用。
培哚普利、其制备和其在治疗学中的用途已在欧洲专利说明书EP0049658中述及。
鉴于该化合物的药学价值，重要的是能够通过可容易地转换至工业规模的有效合成方法获取该化合物，该方法可以从价格合理的起始物质开始生成高产率且纯度优异的培哚普利。
专利申请EP 0308341描述了通过偶联(2S，3aS，7aS)-八氢吲哚-2-羧酸苄基酯和N-[(S)-1-羧基丁基]-(S)-丙氨酸乙酯、然后通过催化氢化将杂环的羧酸基脱保护来合成培哚普利。
(2S，3aS，7aS)-八氢吲哚-2-羧酸酯非市售产品，其制备要求从吲哚-2-羧酸开始的若干合成步骤(包括拆分步骤)。
申请人现已开发出一种使用易于获得的起始物质合成培哚普利的新方法。
更具体而言，本发明涉及合成培哚普利及其药学可接受盐的方法，其特征在于：在碱存在下使式(II)化合物
Figure C20048002120800061
其中R表示氢原子或苄基或直链或支链(C1-C6)烷基，与具有(R)构型的式(III)化合物反应，
Figure C20048002120800062
其中G表示氯、溴或碘原子，或羟基、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，
生成式(IV)化合物，
Figure C20048002120800063
其中R和G如前所定义，
使式(IV)化合物与具有(S)构型的式(V)化合物反应，
生成式(VI)化合物，
Figure C20048002120800071
其中R如前所定义，
在催化剂如钯、铂、铑或镍存在下将式(VI)化合物氢化，必要时在脱保护后生成式(I)化合物。
在可用于式(II)和(III)化合物之间反应的碱中，可提及但不意味以任何方式限于有机胺，如三乙胺、吡啶和二异丙基乙基胺，和无机碱，如NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3和KHCO3。
当G表示氯、溴或碘原子，或对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基时，式(IV)和(V)化合物之间的反应优选在碱存在下进行，所述碱优选有机胺如三乙胺、吡啶或二异丙基乙基胺，或无机碱如Na2CO3、K2CO3、NaHCO3或KHCO3。
当G表示羟基时，式(IV)和(V)化合物之间的反应优选在活化试剂的存在下进行，所述活化试剂如N-甲基-N-苯基-氨基三苯基碘化鏻或六甲替磷酰三胺(hexamethylphosphorus triamide)以及高氯酸铵，或当R不为氢原子时，通过Mitsunobu反应进行。
式(IV)化合物是新产物，可用作化学或药学工业、尤其是在合成培哚普利中的合成中间体，并就此构成本发明的构件部分。
实施例1：(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(乙氧基羰基)丁基氨基]-丙酰基}八氢-1H-吲哚-2-羧酸叔丁基胺盐
步骤A：(2S)-1-[(2R)-2-溴丙酰基]-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-吲哚-2-羧酸苄基酯
将200g(2S)-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-吲哚-2-羧酸苄基酯和1.5L二氯甲烷置于反应器中，然后使反应混合物的温度为0℃并先后加入201ml二异丙基乙基胺和132g(2R)-2-溴丙酰氯。随后，使混合物的温度至环境温度。在该温度下搅拌1小时后，用水、然后用稀乙酸溶液洗涤该混合物。如此获得的(2S)-1-[(2R)-2-溴丙酰基]-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-吲哚-2-羧酸苄基酯溶液就此用于下一步骤。
步骤B：(2S)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(乙氧基羰基)丁基氨基]-丙酰基}-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-吲哚-2-羧酸苄基酯
将123g(2S)-2-氨基戊酸乙酯、160ml三乙胺和160ml乙腈置于反应器中，然后使混合物的温度为60℃，缓慢加入步骤A中获得的溶液并回流4小时。回到环境温度后，用水和稀乙酸溶液洗涤混合物，然后蒸出溶剂，得到(2S)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(乙氧基羰基)丁基氨基]-丙酰基}-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-吲哚-2-羧酸苄基酯。
步骤C：(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(乙氧基羰基)丁基氨基]-丙酰基}八氢-1H-吲哚-2-羧酸
将200g上步获得的化合物在乙酸中的溶液、然后将5g 10％Pt/C置于氢化容器中。在5巴压力下、15至30℃下氢化，直至已经吸收理论量的氢。过滤除去催化剂，然后冷却至0至5℃并过滤回收所得固体。洗涤滤饼并干燥至恒重。由此获得(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(乙氧基羰基)丁基氨基]-丙酰基}八氢-1H-吲哚-2-羧酸，产率85％，对映体纯度为98％。
步骤D：(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(乙氧基羰基)丁基氨基]-丙酰基}八氢-1H-吲哚-2-羧酸叔丁基胺盐
将上步中获得的沉淀(200g)溶于2.8L乙腈中，然后加入40g叔丁基胺和0.4L乙酸乙酯。
随后将所得悬液回流，直至完全溶解，然后将所得溶液在加热状态下过滤，搅拌的同时冷却至15至20℃的温度。
然后滤出所得沉淀，再用乙腈制成糊状，干燥，然后从乙酸乙酯中重结晶，得到期望产物，产率为95％，对映体纯度为99％。
实施例2：(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(乙氧基羰基)丁基氨基]-丙酰基}八氢-1H-吲哚-2-羧酸叔丁基胺盐
步骤A：(2S)-1-[(2R)-2-溴丙酰基]-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-吲哚-2-羧酸
向反应器中置入200g(2S)-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-吲哚-2-羧酸、75ml水和150ml甲苯，然后使混合物的温度为0-5℃，并加入250ml 5M氢氧化钠溶液，接着加入202g(2R)-2-溴丙酰氯的甲苯溶液，同时保持温度低于10℃，并加入5M氢氧化钠溶液将混合物pH保持在10。在10℃下再搅拌1小时后，加入浓盐酸，调节混合物pH至6。
分离甲苯相，然后向水相加入浓盐酸，调节pH至2。
然后过滤所形成的沉淀，干燥，得到(2S)-1-[(2R)-2-溴丙酰基]-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-吲哚-2-羧酸。
步骤B：(2S)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(乙氧基羰基)丁基氨基]-丙酰基}-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-吲哚-2-羧酸
向反应器中置入105g(2S)-2-氨基戊酸乙酯、135ml三乙胺和135ml乙腈，然后使混合物的温度为60℃，缓慢加入200g步骤A中获得的化合物在1.3L二氯甲烷中的溶液，随后回流4小时。回到环境温度后，用水和稀乙酸溶液洗涤混合物，然后蒸出溶剂，得到(2S)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(乙氧基羰基)丁基氨基]-丙酰基}-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-吲哚-2-羧酸。
步骤C和D：同实施例1的步骤C和D。
实施例3：(2S，3aS，7aS)-1-{[2S)-2-[(1S)-1-(乙氧基羰基)丁基氨基]-丙酰基}八氢-1H-吲哚-2-羧酸叔丁基胺盐
步骤A：(2S)-1-[(2R)-2-{对甲苯磺酰氧基}丙酰基]-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-吲哚-2-羧酸苄基酯
将200g(2S)-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-吲哚-2-羧酸苄基酯和1.5L二氯甲烷置于反应器中，然后使反应混合物的温度至0℃并先后加入201ml二异丙基乙基胺和202g对甲苯磺酸(1R)-2-氯-1-甲基-2-氧代乙基酯。随后，使混合物的温度至环境温度。在该温度下搅拌1小时后，用水洗涤该混合物。如此获得的(2S)-1-[(2R)-2-{对甲苯磺酰氧基}丙酰基]-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-吲哚-2-羧酸苄基酯溶液就此用于下一步骤。
步骤B和D：同实施例1的步骤B至D。

Claims (9)

1.合成式(I)化合物及其药学可接受盐的方法，
Figure C2004800212080002C1
其特征在于：在碱存在下使式(II)化合物
Figure C2004800212080002C2
其中R表示氢原子或苄基或直链或支链C1-C6烷基，
与具有R构型的式(III)化合物反应，
Figure C2004800212080002C3
其中G表示氯、溴或碘原子，或羟基、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，
生成式(IV)化合物，
Figure C2004800212080002C4
其中R和G如前所定义，
使式(IV)化合物与具有S构型的式(V)化合物反应，
Figure C2004800212080003C1
生成式(VI)化合物，
Figure C2004800212080003C2
其中R如前所定义，
在催化剂存在下将式(VI)化合物氢化，生成式(I)化合物，当R表示苄基或直链或支链C1-C6烷基时在脱保护后生成式(I)化合物。
2.根据权利要求1的合成方法，其特征在于：用于式(II)和(III)化合物之间反应的碱为选自三乙胺、吡啶和二异丙基乙基胺的有机胺或选自NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3和KHCO3的无机碱。
3.根据权利要求1的合成方法，其特征在于：G表示氯或溴原子，或对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基。
4.根据权利要求3的合成方法，其特征在于：式(IV)和(V)化合物之间的反应在选自三乙胺、吡啶和二异丙基乙基胺的有机胺或选自Na2CO3、K2CO3、NaHCO3和KHCO3的无机碱存在下进行。
5.根据权利要求1的合成方法，其特征在于：G表示羟基。
6.根据权利要求5的合成方法，其特征在于：式(IV)和(V)化合物之间的反应在活化试剂存在下进行，所述活化试剂选自N-甲基-N-苯基-氨基三苯基碘化鏻和六甲替磷酰三胺以及高氯酸铵，或当R不为氢原子时，通过Mitsunobu反应进行。
7.根据权利要求1的合成方法，其中的催化剂选自钯、铂、铑和镍。
8.式(IV)化合物，
Figure C2004800212080004C1
其中R表示氢原子或苄基或直链或支链C1-C6烷基，G表示氯或溴原子，或羟基、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基。
9.根据权利要求1至7任一项的方法，用于合成叔丁基胺盐形式的培哚普利。
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